PT1466912E - Derivado de 2-aciloaminotiazol ou seu sal - Google Patents

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PT1466912E
PT1466912E PT37005717T PT03700571T PT1466912E PT 1466912 E PT1466912 E PT 1466912E PT 37005717 T PT37005717 T PT 37005717T PT 03700571 T PT03700571 T PT 03700571T PT 1466912 E PT1466912 E PT 1466912E
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PT37005717T
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Fukushi Hirayama
Keizo Sugasawa
Yuji Koga
Susumu Watanuki
Hiroshi Nagata
Kazuyoshi Obitsu
Ryutaro Wakayama
Ken-Ichi Suzuki
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Astellas Pharma Inc
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Description

1
DESCRIÇÃO "DERIVADO DE 2-ACILOAMINOTIAZOL OU SEU SAL" Área Técnica A presente invenção relaciona-se com um novo derivado de 2-aciloaminotiazol ou um seu sal, o qual é útil como um medicamento particularmente no tratamento da trombocitopenia, e composição farmacêutica compreendendo o composto como um ingrediente ativo. Técnica Antecedente
Uma plaqueta é uma célula sanguínea anuclear que desempenha um papel importante na hemostasia fisiológica e na trombose patológica, e é continuamente produzida a partir dos megacariócitos num organismo vivo. A plaqueta tem origem em células estaminais pluripotentes como outras células sanguíneas. Especificamente, a célula estaminal pluripotente torna-se uma célula progenitora megacariocítica, a partir da qual são formados megacarioblastos, promegacariócitos, e megacariócitos. Durante a maturação de um megacariócito, os megacariócitos prematuros somente levam a cabo a síntese do ADN sem envolver divisão celular para se tornarem um poliploide. Subsequentemente, o citoplasma começa a maturar para formar uma membrana de separação de plaquetas, e uma plaqueta é liberta pela fragmentação do citoplasma.
Adicionalmente, uma vez que a diminuição no número de plaquetas devida a várias disfunções hematopoiéticas na anemia aplástica, na síndrome mielodisplástica, ou na quimioterapia ou radioterapia para tumores malignos e similares causa sintomas sérios tais como tendências hemorrágicas, têm havido muitas tentativas de 2 desenvolvimento de várias tecnologias para aumento do número de plaquetas com o propósito de tratamento de tais disfunções. Presentemente, embora a transfusão de plaquetas seja um meio poderoso para tratamento da trombocitopenia, não pode ser proporcionada uma quantidade suficiente de plaquetas, e é dificil melhorar suficientemente a trombocitopenia devido a um tempo de vida curto das plaquetas transfundidas e similares. Adicionalmente, as transfusões de plaquetas envolvem problemas incluindo infeção virai, produção de aloanticorpos, Doença do Enxerto Contra o Hospedeiro (DECH), e similares. Assim sendo, exista uma procura para o desenvolvimento de um medicamento para mitigação da supressão hematopoiética causada por várias condições ou terapias para promover desse modo a recuperação do número de plaquetas.
Entretanto, foi relatado que a trombopoietina (doravante referida como "TPO") , a qual é um ligando de c-Mpl que desempenha um papel importante na diferenciação em megacariócitos, foi clonada, e que estimula a diferenciação e proliferação dos megacariócitos para promover a produção de plaquetas (Kaushansky K. et al., Nature, 369, 568-571, 19 94: Documento não de Patente 1). Foram levados a cabo testes clínicos na TPO como um agente para o aumento do número de plaquetas, e foi confirmada a sua disponibilidade e admissibilidade em humanos. No entanto, porque um anticorpo neutralizante foi confirmado num teste clinico de PEG-rHuMGDF, um tipo de TPO (163 aminoácidos N-terminais de TPO nativa modificada com polietilenoglicol) (Li J. et al., Blood, 98, 3241-3248, 2001: Documento não de patente 2, e Basser R. L. et al., Blood, 99, 2599-2602, 2002: Documento não de patente 3) , existe uma preocupação sobre a imunogenicidade da TPO. E, porque a TPO é uma proteína, ela 3 é decomposta no trato digestivo, e assim não é prática como um agente para administração oral. Pela mesma razão, considera-se que um péptido de baixo peso molecular não é também prático como um agente para administração oral. Sob estas circunstâncias, o desenvolvimento de um ligando de c-Mpl não de péptido, que tenha baixa imunogenicidade e possa ser oralmente administrado, para o propósito de tratamento da trombocitopenia, está em andamento.
Como tais compostos, derivados de benzazepina são divulgados na Publicação de Patente Aberta Japonesa No. Hei 11-152276 (Documento de Patente 1), derivados de acilohidrazona na WO 99/11262 (Documento de Patente 2), derivados de diazonaftaleno na WO 00/35446 (Documento de Patente 3), derivados de pirrolocarbazol na WO 98/09967 (Documento de Patente 4), derivados de pirrolofenantridina na Publicação de Patente Aberta Japonesa No. Hei 101-212289, e derivados de pirroloftalimida na Publicação de Patente Aberta Japonesa No. 2000-44562. de Patente 7) Fórmula geral de plaquetas: E, está descrito na WO 01/07423 (Documento que um composto representado pela seguinte (VII) tem uma atividade de aumento do número
(em que os simbolos são como definidos na publicação acima). 4
Adicionalmente, a publicação acima divulga um composto em que X1 é um tiazol opcionalmente substituído; e Y1 compreende -NHCO-. No entanto, Ar1 ou Ar2 do composto da presente invenção não está substituído por um grupo substituinte tendo um grupo A1 tal como um grupo tiazolilo como na publicação acima. Igualmente, a publicação acima não divulga concretamente nos Exemplos e nas outras partes um composto em que a posição-5 do tiazol esteja diretamente substituída por um átomo de nitrogénio.
Está também descrito na WO 01/53267 (Documento de Patente 8) que um composto representado pela seguinte Fórmula geral (VIII) tem uma atividade de aumento do número de plaquetas: (V í i I) X1-Y1-Z1-W1 (em que os simbolos são como definidos na publicação). A publicação acima descreve um composto em que X1 é um tiazol opcionalmente substituído, e Y1 compreende -NHCO-. No entanto, Ar1 ou Ar2 do composto da presente invenção não está substituído por um grupo substituinte tendo um grupo W1. E, a publicação acima não divulga concretamente nos Exemplos e nas outras partes um composto em que a posição-5 do tiazol esteja diretamente substituída por um átomo de nitrogénio.
Adicionalmente aos Documentos de Patente 7 e 8 está descrito na Publicação de Patente Japonesa No. 3199451 (Documento de Patente 9) que um composto de 2-aciloaminotiazol tem os efeitos de um agonista do recetor da colecistoquinina e da gastrina, e está descrito no 5
Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 25, 9, 2292-2299, 1977 (Documento não de patente 4) que um composto de 2- aciloaminotiazol tem efeitos anti-inflamatórios. No entanto, não existe nenhuma descrição sobre atividade para aumento do número de plaquetas.
Sob estas circunstâncias, existe uma procura para o desenvolvimento de um ligando de c-Mpl não de péptido, que tenha baixa imunogenicidade e possa ser oralmente administrado, para o propósito de tratamento da trombocitopenia.
[Documento de Patente 1] Publicação de Patente Aberta
Japonesa No. Hei 11-152276 [Documento de Patente 2] panfleto da WO 99/11262 [Documento de Patente 3] panfleto da WO 00/35446 [Documento de Patente 4] panfleto da WO 98/09967 [Documento de Patente 5] Publicação de Patente Aberta
Japonesa No. Hei 10-212289 [Documento de Patente 6] Publicação de Patente Aberta
Japonesa No. 2000-44562 [ Documento de Patente 7] panfleto da WO 01/07423 [Documento de Patente 8] panfleto da WO 01/53267 [ Documento de Patente 9] Publicação de Patente Japonesa No. 3199451 [ Documento não de Patente 1] Nature, 1994, , 369, p. 568- 571 [Documento não de Patente 2] Blood, 2001 , Vol. 98, p. 3241-3248 [Documento não de Patente 3] Blood, 2002 , Vol. 99, p. 2599-2602 [Documento não de Patente 4] Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1977, . Vol. 25, 9, p . 2292-2299 6
Adicionalmente à técnica prévia acima, a EUA 5,314,889 descreve 2-aciloamino-5-tiazóis heterociclicos que interagem com o recetor da colecistoquinina e da gastrina e são assim supostamente úteis em composições farmacêuticas para tratamento de desordens fisiológicas resultando de uma hipersecreção da colecistoquinina ou da gastrina ou de uma desregulação dos sistemas hormonais nos quais a colecistoquinina ou a gastrina estejam envolvidas.
Divulgação da Invenção
Os presentes inventores, como resultado de estudos assiduos em compostos tendo atividade de aumento das plaquetas, descobriram que novos derivados de 2-aciloaminotiazol têm excelente efeito no aumento do número de plaquetas, e completaram a invenção. A presente invenção relaciona-se com os seguintes aspetos (1) a (9). (1) Um derivado de 2-aciloaminotiazol representado pela seguinte Fórmula (V) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
em que os símbolos têm os seguintes significados: 7
Ar2: fenilo ou piridilo, cada um dos quais pode estar substituído; R3: tienilo, o qual pode estar substituído; R4: um grupo representado pela Fórmula geral (II) : X-(CR20R2l)n
em que os símbolos têm os seguintes significados: n : é 2; m: é 2 ;
Cr2°r21 e qr22r23 podem ser idênticos ou diferentes; X: um grupo representado por NR26 ou C(R27)R28; e R20, R21, R22, R23, R26, R27, e R28: os quais podem ser idênticos ou diferentes, -H; -OH; -O-alquilo inferior; alquilo inferior opcionalmente substituído; cicloalquilo opcionalmente substituído; arilo opcionalmente substituído; ariloalquilo opcionalmente substituído; heterociclo aromático opcionalmente substituído; alquilo heterocíclico aromático opcionalmente substituído; heterociclo não aromático opcionalmente substituído; alquenilo inferior opcionalmente substituído; alquilideno inferior opcionalmente substituído; -COOH; -COO-alquilo inferior; -COO-alquenilo inferior; -COO-alquileno inferior-arilo; -COO-alquileno inferior-heterociclo aromático; carbamoílo ou amino, cada um dos quais pode estar substituído por um ou mais grupos selecionados do 8 grupo consistindo em alquilo inferior e cicloalquilo, cada um dos quais pode estar substituído por halogéneo, -OH, -O-alquilo inferior, ou -O-arilo; -NHCO-alquilo inferior; e oxo; em que alquilo inferior significa alquilos tendo 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo inferior significa alquenilos tendo 2 a 6 átomos de carbono, alquilideno inferior significa alquilidenos tendo 1 a 6 átomos de carbono e alquileno inferior significa alquilenos tendo 1 a 6 átomos de carbono. (2) 0 composto de acordo com (1), em que R3 é tienilo substituído por 1 a 3 átomos de halogéneo, os quais podem ser idênticos ou diferentes. (3) 0 composto de acordo com (2) , em que R4 é 4-(piperidin-l-ilo)piperidin-l-ilo, 4-propilopiperidin-l-ilo, 4-ciclohexilopiperazin-l-ilo, ou 4-propilopiperazin-1-ilo. (4) 0 composto de acordo com (3), em que Ar2 é fenilo que não está substituído nas posições 2 e 6, está substituído por -H, -F, -Cl, ou -Br na posição 3, está substituído por -F, - Cl, ou -Br na posição 5, e está substituído na posição 4; ou piridin-3-ilo que não está substituído nas posições 2 e 4, está substituído por -F, -Cl, ou -Br na posição 5, e está substituído na posição 6. (5) 0 composto de acordo com (4), em que Ar2 é fenilo que está substituído na posição 4 por um grupo selecionado do grupo consistindo em -0-R , -NH-R , piperidin-l-ilo opcionalmente substituído e piperazin-1- 9 ilo opcionalmente substituído; ou piridin-3-ilo que está substituído na posição 6 por um grupo selecionado do grupo consistindo em -0RY, -NHRY, piperidin-l-ilo opcionalmente substituído e piperazin-l-ilo opcionalmente substituído, em que RY é alquilo inferior que pode estar substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em -OH, -O-alquilo inferior, amino que pode estar substituído por um ou dois alquilos inferiores, -CO2H, -CO-alquilo inferior, carbamoílo que pode estar substituído por um ou dois alquilos inferiores, ciano, arilo, heterociclo aromático, heterociclo não aromático e halogéneo. (6) 0 composto de acordo com qualquer um de (1) a (5) em que o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de maleato. (7) Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compostos de (1) a (6) e um transportador farmaceuticamente aceitável. (8) A composição farmacêutica de acordo com (7), em que a composição farmacêutica é formulada para administração oral. (9) A composição farmacêutica de acordo com (7) ou (8) para uso num método de tratamento ou prevenção da trombocitopenia.
Os compostos da invenção incluem, por exemplo, um composto mencionado abaixo ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis: 10 Ν-[4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]-3-fluoro-4-hidroxibenzamida, 3-cloro-N-[4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]-4-(2-hidroxietoxi)benzamida, N- [4- (4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4-propilopiperidino)tiazol- 2- ilo]-2-metoxiisonicotinamida, 3- cloro-N-[4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4-propilopiperazin-1-ilo)tiazol-2-ilo]-4-(2-hidroxietoxi)benzamida, 5-cloro-N-[4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]-6-(3-hidroxipropoxi)nicotinamida, 5-cloro-N-[4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]-6-[(3-hidroxipropilo)amino)]nicotinamida, Ácido 1- (3-cloro-5-{ [4- (4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4- ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]carbamoilo}-2-piridilo)piperidina-4-carboxílico, Ácido 1- (3-cloro-5-{ [4- (4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4- propilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]carbamoilo}-2-piridilo)piperidina-4-carboxílico, N-[4- (4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]-4-(4-cianopiperidino)-3, 5-difluorobenzamida, Ácido 1- (2-cloro-4-{ [4- (4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4- ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2- ilo]carbamoilo}fenilo)piperidina-4-carboxilico, Ácido 1- (2-cloro-4-{ [4- (4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4- ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]carbamoilo}-6-fluorofenilo)piperidina-4-carboxilico, 1- (2-cloro-4-{ [4 - (4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4- propilopiperazin-l-ilo)tiazol-2- ilo]carbamoilo}fenilo)piperidina-4-carboxamida, 11 5-cloro-N-[4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]-6-(4-hidroximetilopiperidino)nicotinamida, Ácido l-(3-cloro-5-{[5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)-4-(4-fluorofenilo)tiazol-2-ilo]carbamoilo}-2-piridilo)piperidina-4-carboxílico, Ácido l-(3-cloro-5-{[5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)-4-(3-trifluorometilofenilo)tiazol-2-ilo]carbamoílo}-2-piridilo)piperidina-4-carboxilico, 5-cloro-N-[4-(4-clorotiofen-2-ilo) -5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]— 6—{4 —[(2-metoxietilo)carbamoilo]piperidino}nicotinamida, 5-cloro-N-[4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]-6-{4-[(3-metoxipropilo)carbamoilo]piperidino}nicotinamida, e 5-cloro-N-[4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]-6-[4-(morfolinocarbonilo)piperidino]nicotinamida. N-[4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo) tiazol-2-ilo]-2-metoxiisonicotinamida, 3-cloro-N-[4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]-4-(2-metoxietoxi)benzamida, N-[4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo) tiazol-2-ilo]quinolina-6-carboxamida, 3-cloro-N-[4-(5-clorotiofen-2-ilo)-5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]-4-(2-hidroxietoxi)benzamida, 3-cloro-N-[4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]-5-fluoro-4-(2-hidroxietoxi)benzamida, 12 3-cloro-N-[4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]-4-(3-hidroxipropoxi)benzamida, 3,5-dicloro-N-[4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]-4-(2-hidroxietoxi)benzamida, 3-bromo-N-[4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]-4-(2-hidroxietoxi)benzamida, N-[4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]-2-oxo-2,3-diidrobenzoxazol-6-carboxamida, 3-cloro-N-[4-(4-clorotiofen-2-ilo) -5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]-4-hidroxibenzamida, (+)-5-cloro-N-[4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]-6-(3-hidroxipirrolidin-l-ilo)nicotinamida, 5-cloro-N-[4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]-6-(4-hidroxipiperidino)nicotinamida, 5-cloro-N-[4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4-propilopiperazin-1-ilo)tiazol-2-ilo]-6-[(2-hidroxietilo)amino]nicotinamida, 5-cloro-N-[4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4-propilopiperazin-1-ilo)tiazol-2-ilo]-6-(4-hidroxipiperidino)nicotinamida, 5- cloro-N-[4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo] -6-(3-oxopiperazin-l-ilo)nicotinamida, 6- (4-carbamoilopiperidino)-5-cloro-N-[4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2- ilo]nicotinamida, 13 (6)-5-cloro-N-[4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]-6-[(2,3— diidroxipropilo)amino]nicotinamida, (6)-5-cloro-N-[4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]-6-[(tetraidro-3-furilo)metoxi]nicotinamida, 6-(4-carbamoilopiperidino)-5-cloro-N-[4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4-propilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]nicotinamida, 3-cloro-N-[4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]-4-(4-hidroxipiperidino)benzamida, Ácido 1-(2-bromo-4-{ [4- (4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4- ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2- ilo]carbamoilo}fenilo)piperidina-4-carboxilico, 1-(2-bromo-4-{[4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4- ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2- ilo]carbamoilo}fenilo)piperidina-4-carboxamida, Ácido 1- (4-{ [4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4- ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]carbamoilo-2,6-difluorofenilo)piperidina-4-carboxílico, 3-cloro-N-[4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]-4-(4-cianopiperidino)benzamida, 1- (4-{[4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4-ciclohexilopiperazin- l-ilo)tiazol-2-ilo]carbamoilo}-2, 6- difluorofenilo)piperidina-4-carboxamida, 3-cloro-N-[4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4-propilopiperazin-l-ilo) tiazol-2-ilo]-4-(4-hidroxipiperidino)benzamida, 1- (2-cloro-4-{ [4- (4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4- ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2- ilo]carbamoilo}fenilo)piperidina-4-carboxamida, 14 Ácido 1- (2-cloro-4-{ [4- (4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4- propilopiperazin-l-ilo)tiazol-2- ilo]carbamoilo}fenilo)piperidin-4-carboxílico, 3-cloro-N-[4-(4-clorotifoen-2-ilo)-5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]-4-(4-cianopiperidino)-5-fluorobenzamida, 1- (2-cloro-4-{[4-(4-clorotiofen-2-ilo) -5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]carbamoilo} -6-fluorofenilo)piperidina-4-carboxamida, Ácido 1- (3-cloro-5-{[4-(3-clorofenilo)-5-(4- ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]carbamoilo} - 2-piridilo)piperidina-4-carboxilico, 5-cloro-N-[4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]-6-(5-oxo-l,4-diazepan-l-ilo)nicotinamida, Ácido [1- (3-cloro-5-{[4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4- ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]carbamoilo} - 2-piridilo)piperidin-4-ilo]acético, 5-cloro-N-[4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]— 6 —{4 — [(dimetiloamino)carbonilo]piperidino}nicotinamida, 5- cloro-N-[4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4-ciclohexilo-piperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]— 6—{4 — [(metiloamino)carbonilo]piperidino}nicotinamida, Ácido [4- (3-cloro-5-{[4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4- ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]carbamoilo}-2-piridilo)piperazin-l-ilo]acético, 6- [4-(acetiloamino)piperidino]-5-cloro-N-[4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]nicotinamida, 3-cloro-N-[4-(4-clorotiofen-2-ilo) -5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]-5-fluoro-4-[4-(metoxiacetilo)piperazin-l-ilo]benzamida, 15 Ácido [4- (2-cloro-4-{ [4- (4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4- ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]carbamoílo} -6-fluorofenilo)piperazin-l-ilo]acético, 3- cloro-N-[4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]-5-fluoro-4-(4-sulfamoílopiperazin-l-ilo)benzamida, 4- [4-(carbamoilometilo)piperazin-l-ilo]-3-cloro-N-[4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4-ciclohexilopiperazin-l- ilo)tiazol-2-ilo]-5-fluorobenzamida, 5- cloro-N-[4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]-6-[4-(propilocarbamoílo)piperidino]nicotinamida, e 5-cloro-N-[4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]-6-{4-[(2-etoxietilo)carbamoílo]piperidino}nicotinamida. 0 composto da presente invenção é um derivado de 2-aciloaminotiazol caracterizado estruturalmente por um grupo aciloamino estar substituído na sua posição 2 e por um átomo de nitrogénio de um heterociclo contendo nitrogénio estar diretamente ligado à sua posição 5. Igualmente tem características farmacológicas de mostrar os efeitos de proliferação de células c-mpl Ba/F3 humanas e de promoção da diferenciação de CD34+ humanas em megacariócitos, e bons efeitos em testes de administração oral em camundongos, e assim tendo a atividade de aumento do número de plaquetas. A presente invenção irá ser explicada com mais detalhe aqui abaixo.
Na definição da fórmula geral para o composto da presente invenção, o termo "inferior" significa uma cadeia de 16 carbonos linear ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono, a não ser que se indique de outro modo.
Assim sendo, o "alquilo inferior" significa alquilos tendo 1 a 6 átomos de carbono, e seus exemplos incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, neopentilo, hexilo, e similares, dos quais são preferenciais aqueles tendo 1 a 3 átomos de carbono tais como metilo, etilo, propilo, e isopropilo. 0 "alquenilo inferior" significa alquenilos tendo 2 a 6 átomos de carbono, e seus exemplos incluem etenilo, propenilo, butenilo, hexenilo e similares, dos quais são preferenciais aqueles tendo 2 a 3 átomos de carbono tais como etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, e 3-propenilo. 0 "alquilideno inferior" significa alquilidenos tendo 1 a 6 átomos de carbono, e seus exemplos incluem metilideno, etilideno, propilideno, butilideno, pentilideno, hexilideno, e similares, dos quais são preferenciais aqueles tendo 1 a 3 átomos de carbono tais como metilideno, etilideno, 1-propilideno, e 2-propilideno. 0 "alquileno inferior" significa um grupo divalente de alquilos tendo 1 a 6 átomos de carbono, dos quais são preferenciais aqueles tendo 1 a 4 átomos de carbono tais como metileno, etileno, trimetileno, metiloetileno, tetrametileno, dimetilometileno, e dimetiloetileno. 0 "cicloalquilo" significa um anel de carbonos tendo 3 a 8 átomos de carbono, os quais podem ter insaturação parcial. Seus exemplos incluem ciclopropilo, ciclobutilo, 17 ciclopentilo, ciclohexilo, ciclooctilo, ciclobutenilo, ciclohexenilo, ciclooctadienilo, e similares. 0 "arilo" significa um anel aromático mono a triciclico tendo 6 a 14 átomos de carbono, dos quais são preferenciais fenilo e naftilo, e fenilo é mais preferencial. 0 "ariloalquilo" significa o "alquilo inferior" substituído pelo "arilo", e seus exemplos incluem benzilo, 1-fenetilo, 2-fenetilo, naftilometilo, 1-naftiloetilo, 2-naftiloetilo e similares. 0 "heterociclo aromático monocíclico" significa um grupo monovalente de heterociclo aromático com 5 a 6 membros ou o seu anel parcialmente hidrogenado, o qual pode compreender um átomo de nitrogénio, de oxigénio, ou de enxofre, e seus exemplos incluem tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo e similares. 0 "heterociclo condensado bicíclico" significa um grupo monovalente de um heterociclo aromático condensado com um arilo ou heterociclo aromático monocíclico, ou o seu anel parcialmente hidrogenado, qual pode compreender um átomo de nitrogénio, de oxigénio, ou de enxofre, e seus exemplos incluem indolilo, isoindolilo, indolizinilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinolidinilo, ftalazinilo, naftilidinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, benzimidazolilo, imidazopiridilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, 1,2-benzoisoxazolilo, benzotienilo, benzotiazolilo, xazolopiridilo, tiazolopiridilo, 18 indolinilo, isoindolinilo, 1,2-diidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetraidroquinolinilo, 3,4-diidro-2H-l,4-benzoxazinilo, 1,4-diidro-2H-3,1-benzoxazinilo, cromanilo, isocromanilo, benzoxolanilo, benzodioxolanilo, benzodioxanilo, e similares. 0 "heterociclo aromático" significa o "heterociclo aromático monociclico" combinado com o "heterociclo condensado biciclico". 0 "alquilo heterociclico aromático" significa o "alquilo inferior" substituído pelo "heterociclo aromático", e seus exemplos incluem tienilometilo, furilometilo, piridilometilo, tiazolilometilo, oxazoilometilo, imidazolilometilo, tieniloetilo, furiloetilo, piridiloetilo, e similares. 0 "heterociclo não aromático" significa um grupo monovalente de um heterociclo não aromático, o qual pode estar condensado com um arilo ou heterociclo aromático monociclico, e tem um ou mais heteroátomos, que são idênticos ou diferentes, selecionados do grupo consistindo num nitrogénio, num oxigénio, e num enxofre, e seus exemplos incluem azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidinilo, azepinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, indolinilo, isoindolinilo, e similares. 0 "halogéneo" inclui átomos de flúor, de cloro, de bromo, e de iodo. 19 0 "ligando" significa uma substância com baixo peso molecular que se liga a uma enzima, recetor, proteína, e similares, e inclui um agonista e antagonista, dos quais é preferencial um agonista.
Como grupos substituintes que podem ser usados para o termo "opcionalmente substituído" ou "o qual pode estar substituído", podem ser usados aqueles comummente usados como grupos substituintes para cada grupo, e cada grupo pode ter um ou mais grupos substituintes.
Como os grupos substituintes que podem ser usados para "arilo ou heterociclo aromático monocíclico, cada um dos quais pode estar substituído" na definição de R1, "cicloalquilo opcionalmente substituído", "arilo opcionalmente substituído", "ariloalquilo opcionalmente substituído", "heterociclo aromático opcionalmente substituído", "alquilo heterocíclico aromático opcionalmente substituído", e "heterociclo não aromático opcionalmente substituído" nas definições de R , R , R , R23, R26, R27, e R28 e os "cicloalquilo opcionalmente substituído" e "heterociclo não aromático opcionalmente substituído" nas definições de R24 e R26, os seguintes grupos (a) a (h) podem ser exemplificados. Em que, "rz" é um alquilo inferior que pode estar substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em -OH, -0-alquilo inferior, amino que pode estar substituído por um ou dois alquilos inferiores, carbamoílo que pode estar substituído por um ou dois alquilos inferiores, arilo, heterociclo aromático, e halogéneo. (a) halogéneo; (b) -OH, -0-Rz, -0-arilo, -OCO-R2, exo (=0) ; 20 (c) -SH, -S-Rz, -S-arilo, -SO-R2, -SO-arilo, S02-Rz, -S02-arilo; sulfamoílo que pode estar substituído por um ou dois Rz; (d) amino que pode estar substituído por um ou dois Rz, -NHCO-R2, -NHCO-arilo, -NHC02-Rz, -NHC0NH2, -NHS02-Rz, -NHS02-arilo, -NHS02NH2, nitro; (e) -CHO, -C0-R2, -C02H, -C02-Rz, carbamoílo que pode estar opcionalmente substituído por um ou dois Rz, ciano; (f) arilo ou cicloalquilo, cada um dos quais pode estar substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em -OH, -O-alquilo inferior, amino que pode estar substituído por um ou dois alquilos inferiores, halogéneo e Rz; (g) heterociclo aromático ou heterociclo não aromático, cada um dos quais pode estar substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em -OH, -0-alquilo inferior, amino que pode estar substituído por um ou dois alquilos inferiores, halogéneo e Rz; (h) alquilo inferior que pode estar substituído por um ou mais grupos selecionados dos grupos substituintes descritos em (a) a (g).
Como os grupos substituintes que podem ser usados para "alquilo inferior opcionalmente substituído", "alquenilo inferior opcionalmente substituído", e "alquilideno inferior opcionalmente substituído" nas definições de R20, R21, R22, R23, R26, R27, e R28 e o "alquilo inferior opcionalmente substituído" na definição de R24 e R25, o grupo descrito em (a) a (g) pode ser exemplificado.
Como os grupos substituintes que podem ser usados para "arilo, heterociclo aromático monocíclico, ou heterociclo condensado bicíclico, cada um dos quais pode estar 21 21 oxo (contanto que oxo heterociclo condensado pela Fórmula geral (VI) substituído" na definição de Ar1, possa ser usado somente para um bicíclico); e um grupo representado pode ser exemplificado.
“A“B“OD“E significados,
Em que os símbolos têm os seguintes -A-: uma ligação simples, ou aminadiilo cíclico opcionalmente substituído (contanto que o aminadiilo cíclico esteja ligado ao Ar1 com o átomo de nitrogénio da sua amina cíclica), -B-: uma ligação simples, -0-, -NH-, -N(-Rz)-, -NHCO-, - C0-, -CONH-, ou - C0N(-Rz)-, -C-: uma ligação simples; ou, alquileno inferior ou alquenileno inferior, cada um dos quais pode estar substituído por um ou mis grupos selecionados do grupo consistindo em halogéneo e -OH, -D-: uma ligação simples, -NHCO-, -NHSO2-, -C0-, ou -SO2- r -E: -H; halogéneo; -OH; -0-Rz; -O-CO-R2; amino que pode estar substituído por um ou dois Rz; -Rz; ciano; arilo, cicloalquilo, heterociclo aromático ou heterociclo não aromático, cada um dos quais pode estar substituído, contanto que -CH2-heterociclo não aromático, e CH=heterociclo não aromático (contanto que o átomo de carbono do heterociclo não aromático esteja substituído com metino) sejam excluídos do grupo representado pela Fórmula geral (VI); e 22 caso Ar1 seja um arilo ou heterociclo aromático monociclico, cada um dos quais pode estar substituído, os seguintes grupos estão excluídos: um grupo em que -A- e -B- formam uma ligação simples, -C-é uma ligação simples, ou etileno ou vinileno, cada um dos quais pode estar substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em halogéneo e -OH, e -D- é -C0-, um grupo em que -A- e -B- formam uma ligação simples, -C-é uma ligação simples, ou etileno ou vinileno, cada um dos quais pode estar substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em halogéneo e -OH, -D-é -SO2-, e -E- é amino que pode estar substituído por um ou dois Rz, um grupo em que -A- e -B- formam uma ligação simples, -C-é uma ligação simples, ou etileno ou vinileno, cada um dos quais pode estar substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em halogéneo e -OH, -D-é uma ligação simples, -E- é um grupo monovalente de arilo, heterociclo aromático monociclico parcialmente não hidrogenado, ou um anel condensado com heterociclo aromático monociclico parcialmente não hidrogenado, cada um dos quais pode estar substituído, um grupo em que -A- é uma ligação simples, e -B- é -C0-, um grupo em que -A-, -B-, -C- e -D- formam uma ligação simples, e -E é um grupo monovalente de arilo, heterociclo aromático monociclico parcialmente não hidrogenado, ou um anel condensado com heterociclo aromático monociclico parcialmente não hidrogenado. E, o "aminadiilo cíclico (contanto que o aminadiilo cíclico esteja ligado ao Ar1 com o átomo de nitrogénio da sua amina 23 cíclica)" na definição de -A- significa um grupo divalente de aminas cíclicas aromáticas ou não aromáticas com três a oito membros (no caso de um anel condensado ou anel de espiro, com cinco a quinze membros) , as quais têm pelo menos um átomo de nitrogénio, e podem ter um ou mais heteroátomos, idênticos ou diferentes, selecionados do grupo consistindo em nitrogénio, oxigénio, e enxofre, incluindo um anel condensado e anel de espiro, e Ar1 está diretamente substituído por pelo menos um átomo de nitrogénio. Seus exemplos incluem grupos divalentes de azepina, de pirrolidina, de piperidina, de piperazina, de N-metilopiperazina, de azepano, de diazepano, de N-metilodiazepano, de morfolina, de tiomorfolina, de isoindolina, de 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano, de 1-oxa-de 8-azaespiro-[4,5]decano, de l-oxa-8- azaespiro[4,5]undecano, e similares.
Como os grupos substituintes que podem ser usados para "aminadiilo cíclico opcionalmente substituído" na definição -A- e o "arilo, cicloalquilo, heterociclo aromático, ou heterociclo não aromático, cada um dos quais pode estar substituído" na definição de -E-, os grupos descritos em (a) a (h) , e alquilideno inferior que pode estar substituído pelos grupos (a) a (h) podem ser exemplificados. 0 composto da presente invenção representado pela Fórmula geral (V) pode compreender átomos de carbono assimétricos dependendo dos tipos de grupos substituintes, e podem existir isómeros óticos baseados no átomo de carbono assimétrico. 0 composto da presente invenção inclui uma mistura destes isómeros óticos ou isómeros isolados. E, podem existir tautómeros no composto da presente invenção, 24 e o composto da presente invenção inclui estes isómeros como uma mistura ou um isómero isolado. Como o tautómero, 2-hidroxipiridina e 2-piridona podem ser exemplificados. E, compostos marcados, i.e., compostos em que um ou mais átomos estão marcados com radioisótopos ou isótopos não de rádio, estão também incluídos na presente invenção.
Adicionalmente, o composto da presente invenção pode formar um sal, o qual está incluido na presente invenção desde que farmaceuticamente aceitável. Exemplos do sal incluem sais de adição com um ácido mineral tal como ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido iodridico, ácido sulfúrico, ácido nitrico, ácido fosfórico, e similares, ou um ácido orgânico tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succinico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido citrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido aspártico, ácido glutâmico, e similares; sais com uma base inorgânica tal como sódio, potássio, magnésio, cálcio, e similares, ou uma base orgânica tal como metiloamina, etiloamina, etanolamina, lisina, ornitina, e similares; e sais de amónio, e similares. E, um hidrato e um solvato do composto e o seu sal farmaceuticamente aceitável da presente invenção, e aqueles tendo polimorfismo estão também incluídos na presente invenção. Adicionalmente, o composto da presente invenção inclui também um composto que é metabolizável num corpo vivo a ser convertido no composto da Fórmula geral (I) ou (VI) ou seu sal, um assim chamado pró-fármaco. Como grupos formando o pró-fármaco, aqueles descritos em Prog. Med., 5; 2157-2161, 1985; e Hirokawa-Shorten, 1990, "Deveiopment of medicine" Vol. 7, Molecular Design, pp 163-198 podem ser exemplificados. 25 <Método de Produção> 0 composto e o seu sal farmaceuticamente aceitável da presente invenção podem ser preparados por vários métodos de sintese conhecidos, usando caracteristicas baseadas na sua coluna vertebral ou nos tipos de grupos substituintes. 0 seguinte descreve métodos de preparação representativos. E, de acordo com os tipos de grupos funcionais, é vantajoso em alguns casos em termos de técnica de preparação substituir um grupo funcional por um grupo de proteção adequado, i.e., um grupo que possa ser facilmente convertido no grupo funcional, na matéria-prima ou no passo intermediário. Depois, se necessário, o grupo de proteção é removido para obter um composto desejado. Exemplos do grupo funcional incluem grupos hidroxilo, carboxi, e amino, e exemplos do grupo de proteção incluem aqueles descritos em "Protective Groups in Organic Synthesis”, terceira edição, editado por Greene e Wuts. É preferencial usá-los adequadamente dependendo das condições de reação. 26 (Primeiro Método de Produção) 26
R2H(1c) o
o 0) ™ (V)
Ar’-CO,H(1e) h seu derivado reativo
2 (1d) (em que R1, R2, Ar1 são como definidos anteriormente).
Neste método, um composto da Fórmula geral (I) ou (V) é preparado pela amidação de um composto (ld) ou seu sal com um composto (le) ou seu derivado reativo por um método geral, e depois, se necessário, remoção de um grupo de proteção.
Como os derivados reativos do composto (le), um éster comum tal como metilo éster, etiloéster, tert-butiloéster, e similares; um haleto de ácido tal como cloreto de ácido, brometo de ácido, e similares; uma azida de ácido; um éster ativo com N-hidroxibenzotriazol, p-nitrofenol, ou N-hidroxisuccinimida, ou similar; um anidrido de ácido simétrico; uma mistura de anidridos de ácido com carbonato de alquilo, ácido p-toluenosulfónico, ou similares podem ser exemplificados. 27
No caso de o composto (le) ser feito reagir na sua forma ácida livre, ou éster ativo ou haleto de ácido sem isolamento, e similares, é preferencial levar a cabo a reação usando um agente condensante tal como diciclohexilocarbodiimida, carbonilodiimidazol, difenilofosforiloazida, dietilofosforilocianida, ou hidrocloreto de l-etilo-3-(3-dimetiloaminopropilo)carbodiimida (WSC-HC1), e oxicloreto de fósforo em solvente de piridina.
Esta reação, embora varie dependendo dos derivados reativos ou do agente condensante, é levada a cabo num solvente orgânico inerte tal como um hidrocarboneto halogenado incluindo diclorometano, dicloroetano, clorofórmio e similares; um hidrocarboneto aromático incluindo benzeno, tolueno, xileno e similares; éter incluindo éter, tetrahidrofurano (THF) e similares; um éster incluindo acetato de etilo; N,N-dimetiloformamida (DMF) ou dimetilosulfóxido (DMS), e similares, sob arrefecimento, arrefecimento até temperatura ambiente, ou temperatura ambiente até aquecimento.
De modo a que a reação progrida suavemente, é vantajoso em alguns casos que se empregue uma quantidade em excesso do composto (le) ou que se leve a cabo a reação na presença de uma base tal como N-metilomorfolina, trimetiloamina, trietiloamina, N,N-dimetiloanilina, piridina, 4-(N,N-dimetiloamino)piridina, picolina, lutidina, e similares. E, pode ser usado um sal consistindo num ácido forte e base fraca tal como hidrocloreto de piridina, p-toluenosulfonato de piridina, hidrocloreto de N,N-dimetiloanilina e similares. Pode ser também usada piridina como um solvente. 28
Particularmente é vantajoso levar a cabo a reação num solvente tal como acetonitrilo ou DMF usando uma base tal como piridina ou N,N-dimetiloanilina, ou usando piridina como um solvente. 0 material de partida (ld) usado na reação pode ser preparado pela síntese de um composto (lb) por halogenação da posição 5 de um composto (la) e depois reação do composto (lb) com um composto (lc) . 0 composto (lb) pode ser também usado na reação subsequente sem isolamento.
Como um agente de halogenação, podem ser usados agueles compostos comummente usados para uma reação de substituição de halogéneo num anel aromático. Um átomo de halogéneo tal como cloro, bromo e similares, dioxanodibrometo, tribrometo de fenilotrimetiloamónio, uma piridina tal como perbrometo de hidrobrometo de piridínio, pirrolidonahidrotribrometo e similares, um perbrometo tal como α-pirrolidona, amónio quaternário, dioxano e similares são apropriados. Pode ser também usado um agente de halogenação tipo imida tal como N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida e similares, um haleto de hidrogénio tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico e similares, um agente metálico tal como haleto de cobre (II) incluindo brometo de cobre (II), cloreto de cobre (II), e similares.
No caso de ser usado um halogéneo ou perbrometo, o composto (la) pode ser feito reagir com um solvente orgânico inerte tal como hidrocarboneto halogenado; éter; álcool incluindo metanol (MeOH), etanol (EtOH), 2-propanol, etilenoglicol e similares; hidrocarboneto aromático; ácido acético; éster incluindo acetato de etilo (EtOAc) e similares. Se necessário, a reação pode ser levada a cabo na presença de 29 uma pequena quantidade de um catalisador tal como haleto de hidrogénio. É preferencial levar a cabo a reação a -30°C até à temperatura de refluxo do solvente usado.
No caso de ser usado um haleto de hidrogénio como um agente de halogenação, o composto (la) pode ser feito reagir com ele numa solução ácida ou solução básica tal como solução aquosa de hidróxido de sódio, e a reação é preferencialmente levada a cabo de -30°C até à temperatura de refluxo do solvente usado. E, no caso de ser usado um agente metálico como um agente de halogenação, o composto (la) é geralmente dissolvido num solvente orgânico inerte tal como hidrocarboneto halogenado, éter, álcool, hidrocarboneto aromático, ácido acético, éster, e similares, ou água, ou uma sua mistura para reagir com o agente, e se necessário, é vantajoso que se leve a cabo a reação na presença de uma pequena quantidade de um catalisador tal como haleto de hidrogénio, sob temperatura ambiente até arrefecimento. 0 composto (lb) assim obtido é feito reagir com o composto (lc) num solvente polar não protónico tal como DMF, N-metilo-2-pirrolidona, DMSO e similares, um solvente orgânico inerte tal como hidrocarboneto halogenado, éter, hidrocarboneto aromático, ou água, ou uma sua mistura para preparar um composto (ld) . A reação é preferencialmente levado a cabo à temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente usado.
De modo a que a reação progrida suavemente, é vantajoso em alguns casos que se empregue uma quantidade em excesso do composto (le) ou que se leve a cabo a reação na presença de uma base tal como N-metilomorfolina, trimetiloamina, 30 trietiloamina, N,N-dimetiloanilina, piridina, 4-(N,N-dimetiloamino)piridina, picolina, lutidina e similares. (Segundo Método de Produção)
Halogéneo
R 1 (1b)
Ar1-C02H (1e) ou seu derivado reativo
Haiocfétieo
R
1
Neste método, é sintetizado um composto (2a) pela amidação do composto (lb) sintetizado pelo primeiro método de produção com um composto (le) ou seu derivado reativo, e depois reação com um composto (lc), e se necessário um grupo de proteção é removido para preparar o composto (I) ou (V) da presente invenção.
Qualquer passo pode ser levado a cabo de acordo com os passos do primeiro método de produção. E, os compostos assim obtidos podem ser sujeitos a um processo comummente usado na técnica tal como alquilação, acilação, substituição, oxidação, redução, hidrólise, e 31 similares para preparar alguns dos compostos da Fórmula geral (V). 0 composto assim produzido da presente invenção é isolado e purificado como a sua forma livre ou como um seu sal. Um sal do composto (I) pode ser produzido pela sua sujeição a uma reação de formação de sal usual. 0 isolamento e purificação são levados a cabo por manipulações quimicas usuais tais como extração, concentração, evaporação, cristalização, filtração, recristalização, vários tipos de cromatografia e similares. Vários tipos de isómeros podem ser separados por métodos usuais usando a diferença nas propriedades fisico-quimicas entre os isómeros. Por exemplo, uma mistura racémica pode ser separada por um método de resolução de mistura racémica geral, e.g., um método no qual a mistura racémica seja convertida em sais de diastereómero com um ácido oticamente ativo tal como ácido tartárico e similares e depois sujeita a resolução ótica. E, os diastereómeros podem ser separados por cristalização fracionada ou vários tipos de cromatografia ou similares. Igualmente podem ser preparados compostos oticamente ativos usando materiais de partida oticamente ativos apropriados.
Aplicabilidade Industrial 0 composto e o seu sal da presente invenção têm excelentes efeitos no aumento do número de plaquetas. Assim sendo, o composto da presente invenção é útil no tratamento e/ou prevenção da trombocitopenia devido a anema aplástica, sindrome mielodisplástica, quimioterapia ou radioterapia em tumores malignos, púrpura trombocitopénica idiopática, doença do figado, VIH, e similares. No caso de ser provável 32 que a trombocitopenia seja causada por quimioterapia ou radioterapia, é possivel administrar o composto da presente invenção antes de levar a cabo a terapia. A eficácia farmacêutica do composto da presente invenção foi confirmada pelos seguintes testes. (i) Teste de proliferação das células c-mpl-Ba/F3 humanas
Numa microplaca com 96 poços, foram cultivadas 2 x 105 células/mL de células c-mpl-Ba/F3 humanas a 37°C durante 24 horas com soro bovino fetal a 10% contendo um meio RMPI 1640 (100 pL/poço) ao qual concentrações variáveis dos compostos testados foram respetivamente adicionadas. Após o cultivo, foram adicionados 10 pL/poço de WST-l/l-metoxi PMS (conjunto de contagem de células, Dojindo). Imediatamente após a adição e após 2 horas, a absorvância de A450/A650 foi medida com um leitor de microplacas (Modelo 3350:Bio-Rad) , e o aumento da absorvância após 2 horas foi considerada como atividade de proliferação de cada composto testado. Os resultados são apresentados na Tabela 1.
Cada termo na Tabela tem o seguinte significado. pot.: Concentração do composto testado para promover a proliferação das células do composto do Exemplo 9 (composto do Exemplo 9 e rhTPO em rhTPO) até 30% do valor máximo de atividade de proliferação.
Eficácia: O valor máximo de atividade de proliferação celular do composto testado quando o valor máximo de atividade de proliferação celular do composto do Exemplo 9 33 (composto do Exemplo 9 e rhTPO em rhTPO) é definido como 100%. (Tabela 1)
Atividade de proliferação das células c-mpl-Ba/F3 humanas do composto da presente invenção Composto testado pot. [nM] Eficácia [%] Exemplo 9 10 87 Exemplo 16 2,4 93 Exemplo 66 14 99 Exemplo 103 18 97 Exemplo 214 15 106 Exemplo 250 6,7 87 Exemplo 272 3,3 96 Exemplo 276 8,7 100 Exemplo 280 4,9 107 Exemplo 328 9,0 88 Controlo 1 4,4 101 Controlo 2 2,1 96 Controlo 3 6,9 96 rhTPO 0, 012 100
Como Controlo 1, foi empregue o composto A-l do Documento de Patente 7; como o Controlo 2, foi empregue o composto A-14 do Documento de Patente 8; e como Controlo 3, foi empregue o composto J-14 do Documento de Patente 8. As estruturas dos compostos de controlo são mostradas abaixo. 34
A partir dos resultados acima, foi verificado que o composto da invenção tem uma atividade de proliferação das células c-Mpl Ba/F3 humanas. (ii) Teste para medição dos efeitos de promoção da formação de colónias megacariociticas Células CD34+ humanas foram cultivadas a 37°C durante 10-14 dias na presença dos materiais testados numa lâmina de câmara com 2 poços, usando MegaCult™-C (Stem Cell Technologies). De acordo com as instruções anexadas, foram levadas a cabo desidratação, fixação, e coloração com anticorpo anti-humano de glicoproteina Ilb/IIIa. Um grupo de 3 ou mais megacariócitos corados foi considerado como 1 colónia, e o número de colónias por poço foi medido com um microscópio. Foram calculados valores de CE30 de cada composto testado a partir de uma curva de capacitação.
Como resultados, o composto do Exemplo 9 teve um valor de CE30 de 12 nM, o composto do Exemplo 66 foi de 47 nM, e o composto do Exemplo 250 foi de 26 nM. 35 A partir destes resultados, foi confirmado que o composto da presente invenção tem excelentes efeitos de promoção da formação de colónias megacariocíticas. (iii) Teste de Administração Oral para Camundongos A camundongos ICR machos, foi oralmente administrado um composto testado dissolvido ou suspenso em solução aquosa de metilocelulose a 0,5% numa quantidade de 100 mg/kg ou de 10 mg/kg. Após 2 horas, foi tirado sangue da veia cava inferior do abdómen usando capacidade 1/10 de citrato de sódio a 3,8% como um anticoagulante. O plasma obtido por centrifugação a 12,000 rpm durante 3 minutos foi aquecido até 56°C durante 30 minutos, e adicionado ao sistema de proliferação de células c-mpl-Ba/F3 humanas descrito em (i) tal que a concentração de plasma final se tornou 10%, e depois a atividade de proliferação celular foi medida. Foi calculada a atividade de proliferação celular (%) de cada lote de plasma, quando a atividade máxima de proliferação celular foi definida como 100%. Os resultados são como mostrados na Tabela 2. (Tabela 2)
Atividade de proliferação das células c-mpl-Ba/F3 humanas do plasma após o composto testado ter sido administrado Composto testado dose [mg/kg p.o.] Atividade de proliferação celular [%] Exemplo 16 10 > 80% Exemplo 66 10 61% Exemplo 214 10 > 80% Exemplo 250 10 > 80% Exemplo 272 10 > 80% Exemplo 276 10 > 80% Exemplo 280 10 > 80% 36
Exemplo 328 10 > 80% Controlo 1 100 < 10% Controlo 2 100 < 10% Controlo 3 100 < 10% A partir dos resultados acima, foi verificado que o composto da presente invenção tem atividade oral em camundongos. Particularmente é muito surpreendente que o controlo não tivesse mostrado atividade oral a 100 mg/kg, enquanto o composto da presente invenção mostrou atividade oral mesmo a 10 mg/kg, o que é considerado como sendo alcançado pela introdução de um átomo de nitrogénio diretamente ligado na posição 5 do tiazol. E, os controlos 2 e 3 mostraram < 10% de atividade de proliferação celular com a mesma dose (10 mg/kg p.o.) do que os compostos dos Exemplos. Foi também confirmado que, num camundongo no qual a produção de plaquetas humanas é reconhecida após transplante de células estaminais hematopoiéticas humanas, os efeitos de aumento do número de plaquetas são reconhecidos pela administração oral do composto da presente invenção.
Uma composição farmacêutica da presente invenção pode ser preparada por métodos geralmente usados usando um ou mais tipos do composto da presente invenção da Fórmula geral (V) e transportadores farmacêuticos, enchimentos, e outros aditivos geralmente usados na preparação de medicamentos. Pode ser administrada quer por administração oral através de comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, soluções e similares, ou quer por administração parenteral através de injeções tais como injeção intravenosa, injeção intramuscular e similares, ou através de supositórios, ou 37 preparações pernasais, permucosais, ou percutâneas e similares. A composição sólida para uso na administração oral de acordo com a presente invenção é usada nas formas de comprimidos, pós, grânulos e similares. Numa tal composição sólida, uma ou mais substâncias ativas são misturadas com pelo menos um tipo de diluente inerte tal como lactose, manitol, glucose, hidroxipropilocelulose, celulose microcristalina, amido, polivinilo pirrolidona, metasilicato, ou aluminato de magnésio. No modo usual, a composição pode conter aditivos sem ser o diluente inerte, os quais incluem um lubrificante tal como estearato de magnésio, um agente desintegrante tal como glicolato de celulose de cálcio, um agente estabilizante tal como lactose, e um agente assistente da solubilização tal como ácido glutâmico ou ácido aspártico. Conforme a ocasião exigir, os comprimidos ou pílulas podem ser revestidos com um revestimento de açúcar ou um filme de substância gastrosolúvel ou enterosolúvel tal como sacarose, gelatina, hidroxipropilocelulose, ftalato de hidroxipropilometilocelulose, ou similares. A composição líquida para administração oral inclui emulsões, soluções, suspensões, elixires farmaceuticamente aceitáveis e similares, e contém um diluente inerte geralmente usado tal como água purificada ou etanol. Adicionalmente ao diluente inerte, esta composição pode também conter agentes auxiliares tais como um agente de humedecimento e um agente de suspensão, bem como um agente adoçante, de sabor, aromático, e antissético. 38
As injeções para administração parenteral incluem soluções, suspensões, e emulsões aquosas e não aquosas asséticas. Exemplos das soluções e suspensões aquosas incluem água destilada para uso por injeção, e salino fisiológico. Exemplos das soluções e suspensões não aquosas incluem óleo vegetal tal como propileno glicol, polietileno glicol, azeite ou similares; um álcool tal como etanol, polisorbato 80 (nome comercial) e similares. Uma tal composição pode adicionalmente conter agentes auxiliares tais como um antissético, um agente de humedecimento, um agente emulsificante, um agente dispersante, um agente estabilizante (e.g., lactose), e um agente assistente da solubilização (e.g., ácido glutâmico ou ácido aspártico). Estas composições são esterilizadas por exemplo por filtração através de um filtro que retém as bactérias, combinação de um germicida, ou irradiação. Alternativamente, elas podem ser usadas fazendo primeiramente composições sólidas estéreis e dissolvendo-as em água estéril ou um solvente estéril para uso por injeção antes do seu uso.
No caso de administração oral, uma dose diária é aproximadamente 0,0001-50 mg/kg de peso corporal, preferencialmente aproximadamente 0,001-10 mg/kg, e mais preferencialmente aproximadamente 0,01-1 mg/kg, e a dose diária é administrada uma vez por dia ou pela sua divisão em 2 a 4 doses por dia. No caso de administração intravenosa, uma dose diária é aproximadamente 0,0001-1 mg/kg de peso corporal, preferencialmente aproximadamente 0, 0001-0, 1 mg/kg, e a dose diária é administrada uma vez por dia ou pela sua divisão em doses plurais por dia. A dose é apropriadamente decidida tomando em consideração 39 sintomas, idade, e sexo do paciente a ser tratado e similares.
Melhor Modo de Levar a Cabo a Invenção 0 seguinte descreve a invenção mais ilustrativamente com referências a exemplos, mas a presente invenção não está limitada a estes exemplos. Nesta ligação, são incluídos novos materiais nos materiais de partida a ser usados nos exemplos, e são descritos métodos de produção dos materiais de partida a partir de materiais conhecidos como exemplos de referência.
Exemplo de Referência 1 A uma solução de 4,18 g de 4-cloro-2-acetilotiofeno em 30 mL de dietiloéter, foram adicionados 1,5 mL de bromo sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Foi adicionada água à solução reacional, e a fase orgânica foi extraída. A camada orgânica obtida foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter um composto bromado. A uma solução do composto bromado em 30 mL de EtOH, foram adicionados 2,1 g de tioureia à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 80°C durante a noite. 0 precipitado foi filtrado, e a solução obtida foi evaporada sob pressão reduzida. Foi adicionado clorofórmio e depois uma camada orgânica foi lavada com carbonato de potássio aquoso e salmoura, e seca sobre sulfato de sódio. O resíduo obtido pela evaporação do solvente sob pressão reduzida foi lavado com hexano:EtOAc = 1:1 para se obterem 2,57 g de 2-amino-4-(4-clorotiofen-2-ilo)tiazol. 40
Os compostos dos Exemplos de Referência 2-8 como mostrados na Tabela 3 foram sintetizados empregando cada um material de partida correspondente, da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 1.
Cada simbolo na Tabela tem o seguinte significado.
Rf: número do Exemplo de Referência
Dados: dados fisicos (ME: BAR-ΜΕ (M+H)+; MN: BAR-ΜΕ (M-H)~; MM: BAR-ΜΕ (M)+; RMN: δ (ppm) dos picos em 1H-RMN empregando DMSO-d6 como um solvente medidor, a não ser que seja indicado de outro modo, e (CER^Si como um padrão interno)
Estrutura: estrutura química R1, R2, Ar: grupo substituinte na Fórmula geral (Me: metilo, Et: etilo, nPr: propilo normal, nBu: butilo normal, tBu: tert-butilo, cHex: ciclohexilo, cHep: cicloheptilo, alilo: alilo, Ph: fenilo, Bn: benzilo, ciano: ciano, Ac: acetilo, Boc: tert-butilooxicarbonilo, Fur: furanilo, The: tienilo, azet: azetidin-l-ilo, pirr: pirrolidin-l-ilo, pipe: piperidin-l-ilo, pipa: piperazin-l-ilo, mor: morfolin-4-ilo, tmor: tiomorfolin-4-ilo, imid: imidazol-1-ilo, TBS: tert-butilodimetilosililo, o número antes do grupo substituinte indica a posição da substituição, e como exemplos, 5-Cl-3-The indica 5-clorotiofen-3-ilo, e 4-cHex-pipa 4-ciclohexilopiperazin-l-ilo). 41 (Tabela 3) f-S [1 —NH, R^N Rf R1 Dados 1 4-Cl-2-The EM; 217. 2 5-Cl-3-The EM; 217. 3 5-F-2-The EM; 201. 4 3-F-2-The EM; 201. 5 5-Me-2-The EM; 197. 6 4-Me-2-The EM; 197. 7 4-F-5-Cl-2-The EM; 235. 8 4-F-2-The EM; 201.
Exemplo de Referência 9 A uma solução de 6,0 g de 2-amino-4-(4 — fluorofenilo)tiazol em 100 mL de THF, foram adicionados 1,60 mL de bromo gota a gota, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 90 minutos. Após evaporação do solvente, foram adicionados 100 mL de DMF, 10,4 g de 1- ciclohexilopiperazina, e 17,2 mL de trietiloamina, e a mistura foi agitada a 90°C durante 31 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi misturado com NaHCC>3 aquoso saturado e extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e seca sobre sulfato de sódio. O resíduo obtido pela evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: clorofórmio-MeOH = 100:1 - 100:3) para se obterem 11,26 g de 2-amino-5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)-4-(4- fluorofenilo)tiazol. 42
Os compostos dos Exemplos de Referência 10-40 como mostrados na Tabela 4 foram sintetizados empregando cada um material de partida correspondente, da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 9.
Exemplo de Referência 41 A uma solução de 0,5 g do composto do Exemplo de Referência 1 em 5 mL de DMF, foram adicionados 0,45 g de N-bromosuccinimida sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 50 minutos. À mistura reacional, foram sequencialmente adicionados 0,6 g de ciclohexilopiperazina e 0,6 mL de trietiloamina, e a mistura foi agitada a 70°C durante 3 dias. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, foi adicionado clorofórmio ao resíduo, e depois a camada orgânica foi lavada com carbonato de potássio aquoso e salmoura, e seca sobre sulfato de sódio. 0 resíduo obtido pela evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: hexano-EtOAc = 1:1) para se obterem 300 mg de 2-amino-4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol.
Os compostos dos Exemplos de Referência 42-71 como mostrados na Tabela 4 foram sintetizados empregando cada um material de partida correspondente, da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 41. (Tabela 4) rVa 1 /}—nh2 Rf R1 R2 Dados 9 4-F-Ph 4-cHex-pipa EM; 316. 10 4-F-Ph 4-nPr-pipe EM; 320. 11 4-F3C-Ph 4-cHex-pipa M; 411. 12 4-02N-Ph 4-cHex-pipa EM; 388. 13 4-Me2N-Ph 4-cHex-pipa EM; 386. 14 4-ciano-pH 4-cHex-pipa EM; 368. 15 4-Et02C-Ph 4-cHex-pipa EM; 415. 16 3-Fe3C-Ph 4-cHex-pipa MM; 410. 17 3-ciano-Ph 4-cHex-pipa EM; 368. 18 4-F-Ph 4-nPrO-pipe EM; 336. 19 4-F-Ph 4-mor-pipe EM; 363. 20 5-Cl-2-The “Οι, MM; 339. 21 5-Me-2-Fur 4-cHex-pipa EM; 347. 22 3-Cl-2-The 4-cHex-pipa EM; 383. 23 5-Cl-3-The 4-cHex-pipa EM; 383. 24 5-Cl-2-The 4-cHex-pipa EM; 383. 25 5-Br-2-The 4-cHex-pipa EM; 427, 429. 26 5-Me-2-The 4-cHex-pipa EM; 363. 27 3-F-2-The 4-cHex-pipa EM; 367. 28 5-Cl-2-The 4-nPr-pipe EM; 342. 29 4-F-Ph (MeO (CH2) 2) (Me) N- EM; 282. 30 4-F-Ph ( (cHex) (Me) N (CH2) 2) (Me) N- EM; 363. 31 4-F-Ph (Me2N(CH2)2) (Me) N- EM; 295. 32 4-F-Ph (Me2N (CH2) 3) (Me) N- EM; 309. 33 4-F-Ph (pipe-(CH2)2) (Me)N- EM; 335. 34 4-F-Ph 4-AcHN-4-Ph-pipe EM; 411. 35 4-F-Ph imid EM; 261. ο* RVSx J| tf—NH2 ri/^N Rf R1 R2 Dados 36 4-F-Ph 4-Ph-imid EM; 337. 37 4-F-Ph 4-Bn02C-pipa EM; 413. 38 4-F-Ph 4-nBu-2,5-diMe-pipa MM; 362. 39 4-F-Ph 3-(1-pipe)-azet EM; 333. 40 3-Cl-Ph 4-cHex-pipa EM; 377. 41 4-Cl-2-The 4-cHex-pipa EM; 383. 42 5-F-2-The 4-cHex-pipa EM; 367. 43 4-Br-2-The 4-cHex-pipa EM; 427, 429. 44 4-Me-2-The 4-cHex-pipa EM; 363. 45 4-Cl-2-The 4-nPr-pipe EM; 342. 4 6 4-Cl-2-The (l-nBu-piperidin-4-ilo)(Me)N- EM; 385. 47 4-Cl-2-The 4-(alilo02C)-pipa EM; 385. 48 4-Cl-2-The 3-(4-nPr-l-pipe)-azet EM; 397. 49 4-Cl-2-The 4-mor-pipe EM; 385. 50 4-Cl-2-The (l-nBu-pirrolidin-3-ilo)(Me)N- EM; 371. 51 4-Cl-2-The (quinuclidin-3-ilo)(Me)N- EM; 355. 52 4-F-5-Cl-2-The 4-cHex-pipa EM; 401. 53 4-Cl-2-The 4-nPr-pipa EM; 343. 54 4-Cl-2-The mor EM; 302. 55 4-F-2-The 4-cHex-pipa EM; 367. 56 4-Cl-2-The (mor- (CH2) 3) (Me) N- EM; 373. 57 4-Cl-2-The (mor- (CH2) 2) (cHex)N EM; 427. 58 4-Cl-2-The 4-tmor-pipe EM; 401. 59 4-Cl-2-The tmor EM; 318. 60 4-Cl-2-The 3-oxo-pipa EM; 315. 61 4-Cl-2-The 4-(cHex)(Me)N-pipe EM; 411. 62 4,5-diCil-2-The 4-cHex-pipa EM; 417. 63 4-Cl-2-The 4-pipe-pipe EM; 383. 45 | \— ri/Sm Rf R1 Dados 64 4-Cl-2-The 4-(F3C-CH2) (Me) N-pipe EM; 411. 65 4-Cl-2-The (3R*,5S*)-3,5-diMe-4-nPr-pipa EM; 371. 66 4-Cl-2-The 4-cHep-pipa EM; 397. 67 4-Cl-2-The 4-(nPr)(Me)N-pipe EM; 371. 68 4-Cl-2-The 4- (F3C- (CH2) 2) (Me) N-pipe EM; 425. 69 4-Cl-2-The 3-Et02C-pipe EM; 372. 70 4-Cl-2-The 2-Et02C-pipe EM; 372. 71 4-Cl-2-The 4- (3-F-pirr)-pipe EM; 387
Exemplo de Referência 72 A uma solução de 830 mg do composto do Exemplo de Referência 69 em 2 mL de EtOH, foram adicionados 6 mL de NaOH aq. a 1 M, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. 0 solvente foi evaporado, e o resíduo foi misturado com água e extraído com dietiloéter. Foram adicionados 6,5 mL de HC1 aq. a 1 M à restante camada aquosa, e o precipitado resultante foi recolhido por filtração e seco sob pressão reduzida para se obterem 726 mg de ácido 1-[2-amino-4-(4-clorotiofen-2-ilo)tiazol-5-ilo]piperidina-3-carboxílico.
Os compostos do Exemplo de Referência 73 como mostrados na Tabela 5 foram sintetizados empregando cada um material de partida correspondente, da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 72. 46
Exemplo de Referência 74 A uma solução de 683 mg do composto do Exemplo de Referência 72 em 20 mL de DMF, foram adicionados 359 mg de 1-hidroxi-benzotriazol (HOBt), 506 mg de WSC HCL, 432 mg de hidrocloreto de dimetiloamina, e 1,1 mL de trietiloamina, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e foi adicionado NaHC03 aq. saturado ao resíduo. O precipitado produzido foi recolhido por filtração e dissolvido em clorofórmio, e a solução reacional foi misturada com NaHC03 aq. saturado e extraída com clorofórmio. Após secagem sobre MgS04, o solvente foi evaporado, e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando clorofórmio:MeOH (100:1 ~ 50:1) como um eluente para se obterem 628 mg de 1-[2-amino-4-(4-clorotiofen-2-ilo)]-N,N-dimetilopiperidina-3-carboxamida. O composto do Exemplo de Referência 75 como mostrado na Tabela 6 foi sintetizado empregando material de partida correspondente, da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 74. 47 (Tabela 6)
Rys Tj β—NH2 ri/^N Rf R1 R2 Dados 74 4-Cl-2-The 3-Me2NOC-pipe EM; 371. 75 4-Cl-2-The 2-Me2NOC-pipe EM; 371.
Exemplo de Referência 76
Uma solução de 608 mg do composto do Exemplo de Referência 74 em 20 mL de THF foi adicionada a uma suspensão de 143 mg de HAL em 10 mL de THF, e a mistura foi aguecida sob refluxo durante a noite. A solução reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente, e foram-lhe adicionados 0,14 mL de água, 0,14 mL de NaOH aq. a 2 M, e 0,42 mL de água. O precipitado assim produzido foi removido por filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o residuo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel usando clorofórmio:MeOH (20:1) como um eluente para se obterem 156 mg de 2-amino-4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-{3-[(dimetiloamino)metilo]piperidin-l-ilo}tiazol. O composto do Exemplo de Referência 77 como mostrado na Tabela 7 foi sintetizado empregando material de partida correspondente, da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 76. 48 (Tabela 7) rva 1 w—MH* Rf R1 R2 Dados 76 4-Cl-2-The 3-(Me2N-CH2) -pipe EM; 357. 77 4-Cl-2-The 2-(Me2N-CH2) -pipe EM; 357.
Exemplo de Referência 78 A uma solução de 2,50 g de éster de metilo do ácido 3-cloro-4-hidroxibenzoico em 25 mL de DMF, foram adicionados 2,78 g de carbonato de potássio e 4,31 mL de brometo de 2-(tert-butilodimetilosililoxi)etilo, e a mistura foi agitada a 50°C durante 15 horas. O solvente foi evaporado, foi adicionado EtOAc ao resíduo, e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. Após a evaporação do solvente, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: hexano-EtOAc = 10:1 ~ 5:1) para se obterem 4,88 g de éster de metilo do ácido 4-[2-(tert-butilodimetilosililoxi)etoxi]-3-clorobenzoico.
Os compostos dos Exemplos de Referência 79-89 foram sintetizados empregando cada um material de partida correspondente, da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 78. 49
Exemplo de Referência 90 A uma solução de 1,5 g de éster de metilo do ácido 3-cloro-4-hidroxibenzoico em 20 mL de THF, foram adicionados 1,8 mL de 1-tert-butoxi-2-propanol, 3,16 g de trifenilofosfina, e 1,9 mL de dietiloazodicarboxilato, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o residuo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (eluente: hexano-EtOAc = 100:1 ~ 5:1) para se obterem 2,3 g de éster de metilo do ácido 4-(l-tert-butoxi-2-propoxi)-3-clorobenzoico.
Os compostos dos Exemplos de Referência 91-93 como mostrados na Tabela 8 foram sintetizados empregando cada um material de partida correspondente, da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 90.
Exemplo de Referência 94 4,0 g de ácido β-quinolinocarboxilico foram suspensos em 30 mL de MeOH, 2,0 mL de sulfato conc. foram adicionados sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada a 70°C durante 22 horas. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o residuo foi misturado com água e neutralizado com carbonato de potássio. O sólido assim precipitado foi filtrado e seco para se obterem 4,28 g de éster de metilo do ácido 6-quinolinacarboxilico. 0,5 g do corpo de éster obtido foram dissolvidos em 5 mL de formamida, 0,15 mL de sulfato conc., foram-lhe adicionados sequencialmente 0,05 g de sulfato ferroso heptaidratado, e 0,4 mL de peróxido de hidrogénio a 31%, e a mistura foi agitada a 80°C durante 50 minutos. A solução reacional foi 50 misturada com água e alcalinizada com carbonato de potássio. Foi adicionado MeOH-clorofórmio a 10%; e a matéria insolúvel foi filtrada usando celite. O filtrado obtido foi separado, a camada orgânica obtida foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada, e o residuo obtido foi lavado com EtOH para se obterem 0,15 g de 6-metoxicarbonilo-2-quinolinacarboxamida.
Exemplo de Referência 95 A uma solução de 1,96 g de éster de metilo do ácido 5-metilopirazol-3-carboxí lico em 40 mL de DMF, foram adicionados 2,64 g de carbonato de potássio e 3,53 mL de brometo de 3-(tert-butilodimetilosililoxi)propilo, e a mistura foi agitada a 50°C durante 18 horas. O solvente foi evaporado, foi adicionado EtOAc ao residuo, e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. Após a evaporação do solvente, o residuo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (eluente: hexano-EtOAc = 15:1 ~ 5:1) para se obterem 1,39 g de éster de metilo do ácido 1-[3-(tert-butilodimetilosililoxi )propoxi]-5-metilopirazol-3-carboxílico.
Exemplo de Referência 96
A uma solução de 0,50 g de éster de metilo do ácido 3-cloro-4-formilobenzoico em 10 mL de cloreto de metileno, foram adicionados 0,5 mL de ácido acético, 0,3 mL de 2-metoxietiloamina, e 0,85 g de triacetoxiboroidreto, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 dia. A solução reacional foi misturada com água e neutralizada com carbonato de potássio, e depois foi-lhe adicionado EtOAc. A 51 camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca sobre sulfato de sódio. 0 solvente foi evaporado para se obterem um corpo de amina de benzilo. A uma solução do corpo de amina de benzilo em 10 mL de THF, foram adicionados 0,7 g de di-tert-butilodicarbonato, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após a evaporação do solvente, o residuo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (eluente: hexano-EtOAc = 10:1 ~ 8:1) para se obterem 0,87 g de tert-butiloéster do ácido N-(2-cloro-4-metoxicarbonilobenzilo)-N-(2-metoxietilo)carbâmico. 0 composto do Exemplo de Referência 97 como mostrado na Tabela 8 foi sintetizado empregando material de partida correspondente, da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 96.
Exemplo de Referência 98 A uma solução de 1,52 g de ácido 3,4,5-trifluorobenzoico em 15 mL de diclorometano, foram adicionados 0,92 mL de cloreto de oxalilo sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos e à temperatura ambiente durante 80 minutos. Após DMF ter sido adicionado gota a gota, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Ao residuo obtido pela evaporação do solvente sob pressão reduzida, foram adicionados 20 mL de piridina, 3,40 mL de 2-tert-butoxietanol, e 1 porção de espátula de DMAP sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após a evaporação do solvente sob pressão reduzida, o residuo foi misturado com NaHC03 aq. saturado, extraído com EtOAc, 52 lavado com água e salmoura, e seco sobre MgSCq. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida para se obterem 2,10 g de éster de 2-tert-butoxietilo do ácido 3,4,5-trif luorobenzoico em bruto. A uma solução de 1,03 g de tert-butóxido de potássio em 15 mL de THF, foram adicionados 1,50 mL de 2-tert-butoxietanol, e a mistura foi agitada durante 40 minutos. A solução reacional foi arrefecida até -78°C, foi-lhe adicionada uma solução de 2,10 g do éster de 2-tert-butoxietilo do ácido 3,4,5-trifluorobenzoico em bruto em 5 mL de THF, e a mistura foi agitada sob arrefecimento com gelo durante 1 hora e à temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução reacional foi agitada com cloreto de amónio aquoso saturado, extraída com EtOAc, e lavada com água e salmoura, e depois seca sobre MgSCb. O resíduo obtido pela evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: hexano-EtOAc = 100:1 ~ 20:1) para se obterem 2,24 g de éster de 2-tert-butoxietilo do ácido 4-(2-tert-butoxietoxi)-3,5-difluorobenzoico.
Exemplo de Referência 99 A uma solução de 1,15 g de ácido 3-cloro-4-flourobenzoico em 20 mL de DMSO, foram adicionados 1,3 g de carbonato de potássio e 1,4 g de éster de etilo do ácido isonipecótico, e a mistura foi aquecida enquanto se agitava a 80°C durante 2 dias. Foi adicionado EtOAc à solução reacional, e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura e depois seca sobre sulfato de sódio. Após a evaporação do solvente, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: hexano-EtOAc = 20:1 ~ 10:1) para se 53 obterem 1,42 g de éster de etilo do ácido N-(4-tert-butoxicarbonilo-2-clorofenilo)isonipecótico.
Os compostos do Exemplos de Referência 100-108 como mostrados na Tabela 8 foram sintetizados empregando cada um material de partida correspondente, da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 99.
Exemplo de Referência 109 A uma solução de 0,70 g de ácido 3-cloro-4-(4- hidroxipiperidino)benzoico em 15 mL de cloreto de metileno, foram adicionados 1,5 mL de 2,6-lutidina e 2,7 g de tert-butilodimetilosililotriflato, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 semanas. À solução reacional, foi adicionado EtOAc, e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura e depois seca sobre sulfato de sódio. Após a evaporação do solvente, o residuo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (eluente: hexano-EtOAc = 5:1 ~ 4:1) para se obterem 0,90 g de éster de metilo do ácido 4-(4-tert-butilodimetilosililoxipiperidino)-3-clorobenzoico.
Exemplo de Referência 110 A uma solução de 1,50 g de 1-(4-etoxicarbonilo-2-fluorofenilo)piperidina-4-carboxamida em 20 mL de THF, foram adicionados 2 mL de trietiloamina e 0,9 mL de anidrido do ácido trifluoroacético, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. O solvente foi evaporado, foi adicionado EtOAc, e depois a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca sobre sulfato de sódio. Após a evaporação do solvente, o residuo foi 54 purificado por cromatografia em coluna de silica gel (eluente: hexano-EtOAc = 5:1 ~ 4:1) para se obterem 1,43 g de éster de etilo do ácido 4-(4-cianopiperidino)-3-fluorobenzoico.
Exemplo de Referência 111 A uma solução de 0,50 g de éster de etilo do ácido N-(4-tert-butoxicarbonilo-2-fluorofenilo)isonipecótico em 5 mL de DMF, foram adicionados 0,21 g de N-clorosuccinimida, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 dia. Após a evaporação do solvente, o residuo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (eluente: hexano-EtOAc = 5:1 ~ 1:1) para se obterem 0,51 g de éster de etilo do ácido N-(4-tert-butoxicarbonilo-2-cloro-6-fluorofenilo)isonipecótico.
Os compostos do Exemplos de Referência 112-113 como mostrados na Tabela 8 foram sintetizados empregando cada um material de partida correspondente, da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 111. (Tabela 8)
Rf Estrutura Dados 78 cr /ÍViVul- MeOgC-"^ /"Q JDTBS EM; 345, 79 p ®OfC-^7Vo OMe * .¾9 V J EM; 243, 55
56 87 rV'0·^ /9 L // ^4. $ OtBu EM; 343. 88 P» EtO£-^% Jf OTBS EM; 339. 89 ^OTBS MeOX-^VJC. 3==?ο O EM; 339. 90 Cl MeQ^C-^ jQtBu EM; 301. 91 rv-Q EM; 285. 92 Cí Et02C—^ V-<3 X^o EM; 271. 57
58 101 , Cl , , EM; 312. 102 Cl He02C-\ /—H VcONH2 EM; 297. 103 Cl MeOjC—4 \—N V-OH EM; 269. 104 • F tBuOjC—<( >-N V-COjEt EM; 352. 105 / B0,C—L V-N V-CONKj EM; 295. 106 Ψ fr=\ / \ MeOtC-\ f~\ EM; 239. 107 F Ai i loO /5=*C / \ ^111^ V^COgEt F EM; 354. 108 P ÍLLiloO /“^X /""""'\ Jr*HÍ V“GONH2 EM; 325. 59 109 Cl Me02C—k ' V-N V-OTBS EM; 384. 110 F EK)jC—4 V-CN EM; 277. 111 ' F ' /==\ t—1 tsu02c—4 ff—Ú }—COjEt Cl EM; 386. 112 F ^^ ^~~ΟΝ Cl EM; 311. 113 / /=\ y \ MeOjC—Boc Cl EM; 373.
Exemplo de Referência 114 A uma solução de 2,16 g do composto do Exemplo de Referência 78 em 20 mL de MeOH e 15 mL de THF, foram adicionados 7,5 mL de NaOH aq a 1 M, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. 0 solvente foi evaporado, e o resíduo foi acidificado com hidrogenossulfato de potássio aq. a 5% e extraído com clorofórmio-2-propanol (3:1). A camada orgânica foi lavada 60 com salmoura, e seca sobre sulfato de sódio, e depois o solvente foi evaporado para se obterem 1,17 g de ácido 4-[2-(tert-butilodimetilosililoxi)etoxi]-3-clorobenzoico.
Os compostos do Exemplos de Referência 115-138 como mostrados na Tabela 9 foram sintetizados empregando cada um material de partida correspondente, da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 114.
Exemplo de Referência 139 A 1,56 g de 3,4,5-trifluorobenzoílocloreto, foram adicionados 6,32 mL de 2-metoxietanol e 6,53 g de carbonato de césio, e a mistura foi agitada a 100°C durante 20 horas. A solução reacional foi misturada com 50 mL de THF e filtrada, e o filtrado foi evaporado para se obterem 4,36 g de sólido incolor. O sólido foi dissolvido em 15 mL de THF, foram-lhe adicionados 3,16 mL de 2-metoxietanol, e 1,35 g de tert-butóxido de potássio, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 dias. A solução reacional foi misturada com hidrogenossulfato de potássio aq. a 5% e extraida com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e seca sobre sulfato de sódio, e depois o solvente foi evaporado para se obterem 1,76 g de ácido 3,5-difluoro-4-(2-metoxietoxi)benzoico .
Exemplo de Referência 140 0,3 g do composto do Exemplo de Referência 94 foram dissolvidos em 10 mL de um solvente misto de THF-MeOH (1:1), foram adicionados 1,5 mL de NaOH aq. a 1 M à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 3 dias. A solução reacional foi 61 concentrada sob pressão reduzida, misturada com água, e neutralizada com 1,5 mL de HC1 aq. a 1 M. 0 sólido assim obtido foi filtrado e seco para se obterem 0,29 g de ácido 2-carbamoíloquinolina-6-carboxílico.
Exemplo de Referência 141 A uma solução de 410 mg do composto do Exemplo de Referência 130 em 10 mL de piridina, foram adicionados 0,24 mL de anidrido de ácido acético, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. O solvente foi evaporado, foi adicionado EtOAc ao resíduo, e a camada orgânica foi lavada com HCl a 1 M, água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. Após a evaporação do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: clorofórmio-MeOH = 100:1 ~ 50:1) para se obterem 351 mg de ácido 4-[2-(acetiloxi)etoxi]-3-metilobenzoico. O composto do Exemplo de Referência 142 como mostrado na Tabela 9 foi sintetizado empregando material de partida correspondente, da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 141.
Exemplo de Referência 143 A 2,00 g de ácido 2-cloroisonicótico, foram adicionados 15 mL de etilenoglicol e 4,28 g de tert-butóxido de potássio, e a mistura foi agitada a 150°C durante 6 dias. A solução reacional foi vertida em hidrogenossulfato de potássio aq. a 5% e extraída com EtOAc, e depois a camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre MgS04. O solvente foi 62 evaporado para se obterem 0,54 g de ácido 2 — (2 — hidroxietoxi)isonicótico.
Exemplo de Referência 144 A uma solução de 4,74 g de éster de etilo do ácido 1 — {4 — [ (aliloxi)carbonilo]fenilo}piperidina-4-carboxílico em 75 mL de THF, foram adicionados 2,10 mL de morfolina e 390 mg de tetraquis(trifenilofosfina)paládio, e a mistura foi agitada a 60°C durante 1,5 horas. Após o solvente ter evaporado sob pressão reduzida, EtOAc foi adicionado ao resíduo, e a solução reacional foi lavada com NaHCC>3 aq. três vezes. Ao NaHCC>3 aq. saturado recolhido, foi adicionado HCl conc., e o precipitado produzido foi recolhido por filtração e seco sob pressão reduzida para se obterem 2,73 g de ácido 4-[4-(etoxicarbonilo)piperidin-1-ilo]benzoico. O composto do Exemplo de Referência 145 como mostrado na Tabela 9 foi sintetizado empregando material de partida correspondente, da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 144.
Exemplo de Referência 146 1,42 g do composto do Exemplo de Referência 99 foram dissolvidos em 5 mL de cloreto de metileno, foram adicionados 5 mL de ácido trifluoroacético sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 dia. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, misturada com água, e neutralizada com NaOH aq. . O sólido obtido foi filtrado e 63 seco para se obterem 1,16 g de ácido 3-cloro-4-(4-etoxicarbonilopiperidino)benzoico. 0 composto do Exemplo de Referência 147 como mostrado na Tabela 9 foi sintetizado empregando material de partida correspondente, da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 146.
Exemplo de Referência 148 A uma solução de 1,12 g do composto do Exemplo de Referência 144 em 20 mL de DMF, foram adicionados 775 mg de N-bromosuccinimida, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 70 minutos e a 50°C durante 2 horas. Após o solvente ter evaporado sob pressão reduzida, foi adicionada água ao residuo, e o precipitado produzido foi recolhido por filtração. Após adição de NaHCCb aq. saturado, EtOAc, e HC1, a solução reacional foi extraída com clorofórmio, e seca sobre MgSCg. O residuo obtido pela evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (eluente: clorofórmio-metanol = 100:1 ~ 30:1) para se obterem 1,29 g de ácido 3-bromo-4-[4-(etoxicarbonilo(piperidin-1- ilo)benzoico. (Tabela 9)
Rf estrutura Dados 114 ,CI HO,C-<>0 OTBS MN; 329. 64
65
66 129 Cf h°*c^CVa Soe '—'ΟΜθ MN; 342. 130 H02C—OH RMN (CD3OD); 2,17 (3 H, s), 3,77- 3,85 (2 H, m), 3,97-4,06 (2 H, m), 6,86 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,68-7,78 (2 H, m) 131 F HO =/ )r~\_r\......../0lBu > MN; 273. 132 OTBS / HO EM; 338. 133 Cl HO.C^OÕ MN; 296. 134 Cl HOjC-h( V"N V-QTBS MN; 368. 135 Gí H02C-““^ V“N V-GONHj MN; 281. 67 136 F HÚ2C — CONHj V EM; 285. 137 F \ H02C—^-~-CN Cl MN; 281. 138 F /={ /-\ HQgC—^ r yN-Bôc • -Cl EM; 359. 139 F HOX-^TVo OMe F MN; 231. 140 /==/>-CONH, H02C-HÍà-N MN; 215. 141 PH, /^y.0 0Ac EM; 239. 142 0—s. jwweaÈÈÈÈÈÇ Λΐΐ^^τ i> A jl* / mmuiu V WílW «A / EM; 226. 68 143 p—V /==/ \—OH η°2°~Λ^ RMN; 3,72 (2 H, t, J = 5,0 Hz), 4,31 (2 H, t, J = 5,0 Hz), 4,82 (1 H, sla), 7,18 (1 H, d, J = 1,3 Hz), 7,38 (1 H, dd, J = 5,1, 1,3 Hz), 8,31 (1 H, d, J = 5, 1 Hz) , 13,56 (1 H, sla) 144 HO^C—y~COaEt EM; 278. 145 F no2c—— ^"""^)— co2a F EM; 314. 146 Cl MOjC—4 y—COjEt MN; 310. 147 ' / H02C £ /—COaEt \ ‘ Cl MN; 328. 148 Br HOjC—4 m—N V—COjEt MN; 354, 356.
Exemplo de Referência 149 A uma solução de 2,00 g do composto do Exemplo de Referência 9 e 1,14 g de ácido 4-formilobenzoico em 30 mL de DMF, foram adicionados 992 mg de N-hidroxibenzotriazol 69 (HOBt) e 1,39 g de WSC-HC1, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após a evaporação do solvente sob pressão reduzida, o residuo foi misturado com NaHCCb aq. saturado e extraído com clorofórmio, e depois a camada orgânica foi seca sobre MgSCg. 0 resíduo obtido pela evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel duas vezes usando clorofórmio: metanol (100:1 ~ 30:1) e hexano:EtOAc (5:1 ~ 1:1) como eluente para se obterem 1,32 g de N—[5— (4 — ciclohexilopiperazin-l-ilo)-4-(4 — fluorofenilo)tiazol-2-ilo]-4-formilobenzamida. O composto do Exemplo de Referência 150 como mostrado na Tabela 10 foi sintetizado empregando material de partida correspondente, da mesma maneira como descrito no Exemplo de Referência 149. (Tabela 10)
Rf estrutura Dados 149 Qp, I />-N /sasy N 0K_)~CH0 EM; 493. 150 Cu Η O Ub II /b=s( fj N 0K^N EtOjC EM; 550. 70
Exemplo 1 A uma solução de 300 mg do composto do Exemplo de Referência 9 em 5 mL de piridina, foram adicionados 280 mg de 4-cianobenzoílocloreto sob arrefecimento com gelo, a temperatura foi elevada até à temperatura ambiente, e depois a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 3 dias e depois a 50°C durante 1 dia. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o residuo foi misturado com clorofórmio, e a camada orgânica foi lavada com NaHCC>3 aquoso saturado e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. Após a evaporação do solvente sob pressão reduzida, o residuo obtido foi recristalizado a partir do EtOAc para se obterem 230 mg de N-[5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)-4-(4-fluorofenilo)tiazol-2-ilo]-4-cianobenzamida. A uma solução de 8 0 mg do composto obtido em 5 mL de EtOAc, foram adicionados 0,4 mL de uma solução de HCl-EtOAc a 4 M, e a mistura foi agitada durante a noite e filtrada para se obterem 57 mg de hidrocloreto de N-[5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)-4-(4 — fluorofenilo)tiazol-2-ilo]-4-cianobenzamida.
Exemplo 2 8:1 A uma solução de 500 mg do composto do Exemplo de Referência 24 em 30 mL de DMF, foram adicionados 300 mg de ácido 2-metoxiisonicotinico, 376 mg de WSC-HC1, e 265 mg de HOBt, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 dias. O solvente foi evaporado, e o residuo foi misturado com EtOAc e lavado com NaHC03 aquoso saturado e depois seco sobre sulfato de sódio. Após a evaporação do solvente, o residuo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (hexano-EtOAc = 8:1 ~ 2:1) e 71 dissolvido em 10 mL de EtOAc, foram-lhe adicionados 0,46 mL de solução de HCl-EtOAc a 0,4 M, e a mistura foi agitada durante um bocado, e depois o precipitado produzido foi recolhido por filtração para se obterem 72 mg de hidrocloreto de N-[4-(5-clorotiofen-2-ilo)-5-(4- ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]-2-metoxiisonicotinamida.
Exemplo 3 A uma solução de 342 mg do composto do Exemplo de Referência 28 em 10 mL de DMF, foram adicionados 306 mg de ácido 2-metoxiisonicotinico, 383 mg de WSC-HC1, 270 mg de HOBt, e 244 mg de 4-(dimetiloamino)piridina, e a mistura foi agitada a 50°C durante 3 dias. O solvente foi evaporado, e o residuo foi misturado com EtOAc, lavado com NaHC03 aquoso saturado e salmoura, e seco sobre sulfato de sódio. Após a evaporação do solvente, o residuo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (hexano-EtOAc =8:1) e dissolvido em 30 mL de EtOAc, foram-lhe adicionados 4,1 mL de solução de HCl-EtOAc a 0,1 M, e a mistura foi agitada durante um bocado, e depois o precipitado produzido foi recolhido por filtração para se obterem 120 mg de hidrocloreto de N-[4-(5-clorotiofen-2-ilo)-5- (4-propilopiperidin-l-ilo)tiazol-2-ilo]-2-metoxiisonicotinamida.
Exemplo 4 A uma solução de 1,72 g do composto do Exemplo de
Referência 78 num solvente misto de 17 mL de MeOH e 10 mL de THF, foram adicionados 6 mL de NaOH aq. saturado a 1 M, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 72 dias. À solução reacional, foram adicionados 5,5 mL de HC1 aq. a 1 M, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para se obterem um produto em bruto de ácido 4-[2-(tert-butilodimetilosililoxi)etoxi]-3-clorobenzoico. Ao produto em bruto obtido, foram adicionados 720 mg do composto do Exemplo de Referência 78, 20 mL de DMF, 959 mg de WSC HC1, 676 mg de HOBt, e 611 mg de 4-(dimetiloamino) piridina, e a mistura foi agitada a 50°C durante 22 horas e depois a 90°C durante 20 horas. O solvente foi evaporado, o residuo foi misturado com NaHCCh aquoso saturado e extraido com EtOAc, e a camada orgânica foi lavada com NaHCCh aquoso saturado e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. Após a evaporação do solvente, o residuo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel usando clorofórmio-MeOH (100:1 ~ 10:1) como um eluente e cromatografia em coluna de silica gel usando hexano: EtOAc (2:1 ~ 1:1) como um eluente para se obterem 38 mg de 3-cloro-4-{2-[3-cloro-4-(2-hidroxietoxi)benzoiloxi]etoxi}-N-[5-(4- ciclohexilopiperazin-l-ilo)-4-(4 — fluorofenilo)tiazol-2-ilo]benzamida. Ao composto obtido, foram adicionados 0,5 mL de MeOH, 1 mL de THF, e 225 pL de NaOH aq. a 1 M, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 dias. A solução reacional foi misturada com EtOAc, lavada com NaHC03 aquoso saturado e salmoura, e seca sobre sulfato de sódio. Após a evaporação do solvente, o residuo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio-MeOH = 100:0 ~ 100:2) e o produto obtido foi dissolvido em 5 mL de EtOAc, foi adicionado 1 mL de solução de HCl-EtOAc a 0,1 M, a mistura foi agitada durante um bocado, e o precipitado produzido foi recolhido por filtração para se obterem 18 mg de hidrocloreto de 3-cloro-N- [5- (4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)-4-(4-fluorofenilo)tiazol-2-ilo]-4-(2-hidroxietoxi)benzamida. 73
Exemplo 5 A uma solução de 1,0 g do composto do Exemplo de Referência 41 em 30 mL de piridina, foram adicionados 602 mg de ácido 5,6-dicloronicotinico, foram adicionados 0,27 mL de oxicloreto de fósforo a -25°C, e a temperatura foi elevada até à temperatura ambiente, e depois a mistura foi agitada durante 4 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o residuo foi misturado com água e carbonato de potássio e extraido com clorofórmio, e a camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. Após a evaporação do solvente, o residuo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (hexano-EtOAc = 200:1 ~ 100:1) para se obterem 1,21 g de 5,6-dicloro-N-[4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]nicotinamida.
Exemplo 6 A uma solução de 100 mg do composto do Exemplo 246 em 5 mL de EtOH, foram adicionados 0,2 mL de solução de HCl-EtOAc a 4 M, e a mistura foi agitada durante 27 horas. À solução reacional, foi adicionado clorofórmio, e a camada orgânica foi lavada com NaHCCb aquoso saturado e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. Após a evaporação do solvente, o residuo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (clorofórmio-MeOH = 100:1 ~ 5:1) e o produto obtido foi dissolvido em 15 mL de MeOH, foram-lhe adicionados 10 mL de solução de HCl-EtOAc a 4 M, e a mistura foi agitada durante um bocado. Depois, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o residuo foi lavado com dietiloéter para se obterem 28 mg de hidrocloreto de 5- 74 cloro-N-[4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4-ciclohexilopiperazin-1-ilo)tiazol-2-ilo]-6-hidroxinicotinamida.
Exemplo 7 A 183 mg do composto do Exemplo 233, foram adicionados 5 mL de ácido trifluoroacético, e a mistura foi agitada durante 40 horas. Depois, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio-MeOH = 100:1 ~ 20:1) para se obterem 50 mg de trifluoroacetato de 3-cloro-N- [4- (4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4- ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]-4-(l-hidroxi-2-propoxi)benzamida.
Exemplo 8
0,34 g do composto do Exemplo 218 foram suspensos em 5 mL de MeOH, foi-lhe adicionado 1 mL de HC1 conc. sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada a 50 °C durante a noite. À solução reacional, foram novamente adicionados 0,5 mL de HC1 conc., e a mistura foi agitada a 50°C durante 5 horas e a 60°C durante a noite. A solução reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente, e o sólido assim precipitado foi filtrado e seco para se obterem 0,33 g de hidrocloreto de N-[4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5 - (4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]-3-fluoro-4-hidroxibenzamida.
Exemplo 9 187 mg do composto do Exemplo 230 foram dissolvidos em 10 mL de MeOH, foram adicionados 3,5 mL de HC1 conc., e a 75 mistura foi agitada durante 18 horas. Depois, o precipitado assim produzido foi filtrado e lavado com dietiloéter para se obterem 90 mg de hidrocloreto de 3-cloro-N-[4-(4- clorotiofen-2-ilo)-5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]-4-(2-hidroxietoxi)benzamida.
Exemplo 10 A uma solução de 5,23 g do composto do Exemplo 101 em 100 mL de THF, foram adicionados 17,0 g de hidreto de tributiloestanho a 0°C, e a mistura foi arrefecida até -78°C. E, foram-lhe adicionados 670 mg de tetraquis(trifenilofosfina)paládio, a temperatura foi lentamente elevada até à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 1,5 horas. A solução reacional foi misturada com 1,6 mL de ácido acético e agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. Depois, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, foi adicionado hexano ao resíduo obtido, e o precipitado assim formado foi recolhido por filtração e seco sob pressão reduzida para se obterem 4,30 g de acetato de N-[4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(piperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]-2-metoxiisonicotinamida.
Exemplo 11 0,15 g do composto do Exemplo 136 foram dissolvidos em 5,0 mL de THF, foi-lhes adicionado um total de 1,3 mL de lítio de butilo (1,55 M) a -78°C, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 4,5 horas para confirmar a perda do material de partida. Foram adicionados 0,5 mL de ácido acético à solução reacional para parar a reação, e a temperatura foi elevada até à temperatura ambiente. A solução reacional foi misturada com água, alcalinizada com 76 carbonato de potássio, e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para se obterem 0,12 g de N-[5-(4- ciclohexilopiperazin-l-ilo)-4-(tiofen-2-ilo)tiazol-2-ilo]-2-metoxiisonicotinamida. 0 composto obtido foi dissolvido em 2 mL de EtOAc, foram-lhe adicionados 0,25 mL de solução de HCl-EtOAc a 1 M sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O sólido assim precipitado foi filtrado e seco para se obterem 98 mg de hidrocloreto de N-[5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)-4- (tiofen-2-ilo)tiazol-2-ilo]-2-metoxiisonicotinamida.
Exemplo 12 A uma solução de 48 mg de hidreto de sódio a 40% em 1 mL de etilenoglicol, foram adicionados 100 mg do composto do Exemplo 5 à temperatura ambiente, a temperatura foi elevada até 50°C, e a mistura foi agitada durante 4 dias. À solução reacional, foi adicionado clorofórmio, e a camada orgânica foi lavada com NaHCCb aquoso saturado e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. Após a evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio-MeOH = 200:1 -20:1) e o composto obtido foi dissolvido em 5 mL de EtOAc, foram-lhe adicionados 0,8 mL de solução de HCl-EtOAc a 0,1 M, e a mistura foi agitada durante um bocado. Depois, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi lavado com dietiloéter para se obterem 34 mg de hidrocloreto de 5-cloro-N-[4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4- 77 ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]-6-(2-hidroxietoxi)nicotinamida.
Exemplo 13 A uma solução de 750 mg do composto do Exemplo 5 em 10 mL de THF, foram adicionados 2,1 mL de isonipecotato de etilo à temperatura ambiente, a temperatura foi elevada até 50°C, e a mistura foi agitada durante 5 horas. À solução reacional, foi adicionado clorofórmio, e a camada orgânica foi lavada com NaHCCy aquoso saturado e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. Após a evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio-MeOH = 200:1 ~ 100:1) para se obterem 881 mg de éster de etilo do ácido 1- (3-cloro-5-{ [4- (4-clorotiofen-2-ilo)-5- (4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]carbamoílo}-2-piridilo)pipedirina-4-carboxílico.
Exemplo 14 231 mg do composto do Exemplo 10 e 80 yL de benzaldeído foram dissolvidos em 9 mL de 1,2-dicloroetano e 9 mL de ácido acético, foram-lhe adicionados 210 mg de triacetoxiboroidreto de sódio a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos e à temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução reacional foi alcalinizada com NaHC03 aquoso saturado e NaOH aquoso a 1 M, e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre MgSCU, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Depois, ao resíduo obtido foram adicionados 5 mL de ácido acético, um total de 160 yL de benzaldeído, e um total de 404 mg de triacetoxiboroidreto de sódio, e a mistura foi agitada a 78 50°C durante 4 horas. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, foi adicionado NaHCCb aquoso saturado ao resíduo obtido, e a matéria insolúvel foi recolhida por filtração. Foi-lhe adicionado clorofórmio para o dissolver, e a solução foi misturada com NaHCCb aquoso saturado e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre MgSC>4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-EtOAc =4:1) e o composto obtido foi dissolvido em EtOAc, e depois foi-lhe adicionada solução de HCl-EtOAc a 0,5 M, e o precipitado assim produzido foi recolhido por filtração para se obterem 64 mg de hidrocloreto de N-[5-(4-benzilopiperazin-l-ilo)-4-(4-clorotiofen-2-ilo)tiazol-2-ilo]-2-metoxiisonicotinamida.
Exemplo 15 A uma solução de 0,35 g do composto do Exemplo 243 em 5 mL de EtOAc, foi adicionado HCl-EtOAc a 4 M sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O sólido assim precipitado foi filtrado para se obterem 345 mg de hidrocloreto de 4-aminometilo-N-[4- (4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]benzamida.
Exemplo 16 A uma solução de 30 mg do composto do Exemplo 13 em 1 mL de MeOH, foram adicionados 0,12 mL de NaOH aq. a 1 M à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 24 horas. Após o solvente ter evaporado sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi dissolvido em 5 mL de EtOAc, foram-lhe adicionados 0,2 mL de HC1 a 1 M, e a mistura foi agitada 79 durante um bocado. Depois, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e lavado com dietiloéter para se obterem 20 mg de hidrocloreto do ácido 1-(3-cloro-5-{ [4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]carbamoilo}piridin-2-ilo)piperidina-4-carboxílico.
Exemplo 17 A uma suspensão de 180 mg do composto do Exemplo 143 em 5 mL de DMF, foram adicionados 100 mg de 1,1'- carbonilodimidazol, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Depois, foi adicionado 1 mL de água de amónia a 28%, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. A solução reacional foi misturada com água e extraida com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre MgSCg, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O residuo obtido foi lavado com etanol, e suspenso em EtOH. Depois, foram-lhe adicionados 0,35 mL de solução de HCl-EtOAc a 1 M, a mistura foi agitada durante a noite, e o precipitado assim produzido foi recolhido por filtração para se obterem 151 mg de hidrocloreto de N-[4-(4-fluorofenilo)-5-(4- ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]-4-carbamoílometilobenzamida.
Exemplo 18 A 138 mg do composto do Exemplo 147, foram adicionados 3 mL de água e 3 mL de HC1 conc., e a mistura foi agitada a 80°C durante 17 horas. A solução reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente, e o precipitado assim produzido foi recolhido por filtração e lavado com água. Foram-lhe adicionados NaOH aquoso a 1 M, MeOH, e dietiloéter, e a 80 matéria insolúvel foi removida por filtração. 0 filtrado obtido foi extraido com dietiloéter, e foi adicionado HC1 conc. à camada aquosa, e o precipitado assim produzido foi recolhido por filtração e seco sob pressão reduzida para se obterem 101 mg de hidrocloreto de N-[5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)-4-(4-fluorofenilo)tiazol-2-ilo] -4-(3, 4-dioxo-2-hidroxiciclobut-l-eno-l-ilo)amino]benzamida.
Exemplo 19 A 430 mg do composto do Exemplo 198, foram adicionados 15 mL de água, e 15 mL de HC1 conc., e a mistura foi agitada a 80°C durante 3,5 horas. A solução reacional foi arrefecida até 0°C, foram-lhe adicionados 50 mL de água, e o precipitado assim produzido foi recolhido por filtração e seco sob pressão reduzida para se obterem 101 mg de hidrocloreto de N-[5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)-4-(4-fluorofenilo)tiazol-2-ilo]-2,3-diidroxiquinoxalina-6-carboxamida.
Exemplo 20 A uma solução de 100 mg do composto do Exemplo de Referência 14 9 em 5 mL de MeOH, foram adicionados 24 mg de boroidreto de sódio a 0°C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Foram-lhe adicionados 2 mL de DMF, e a mistura foi agitada durante 1 hora, e foram adicionados 36 mg do boroidreto de sódio e a mistura foi agitada durante 1 hora novamente. A solução reacional foi vertida em HC1 aquoso a 1 M, alcalinizada com NaHCCb aquosa saturada, e extraída com clorofórmio, e a camada orgânica foi seca sobre MgSCú. O solvente foi evaporado sob 81 pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio-MeOH = 100:1 -20:1) e o composto obtido foi dissolvido em EtOAc, e depois foi-lhe adicionada solução de HCl-EtOAc a 0,5 Me o precipitado assim produzido foi recolhido por filtração para se obterem 73 mg de hidrocloreto de N-[5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)-4-(4 — fluorofenilo)tiazol-2-ilo]-4-hidroximetilobenzamida.
Exemplo 21 A uma suspensão de 279 mg do composto do Exemplo 141 em 10 mL de tolueno, foram adicionados 1,81 g de azida de tributiloestanho, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 14 horas. E, foram-lhe adicionados NaOH aquoso a 1 M, EtOAc, e HC1 conc.. O precipitado assim produzido foi recolhido por filtração e seco sob pressão reduzida, e depois dissolvido em NaOH aquoso a 1 M e MeOH, e lavado com dietiloéter. À camada aquosa foi adicionado HC1 conc. a 0°C, e o precipitado assim produzido foi recolhido por filtração para se obterem 138 mg de N-[5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)-4-(4 — fluorofenilo)tiazol-2-ilo]-4-(lH-tetrazol-5-ilometilo)benzamida.
Exemplo 22 0,15 g do composto do Exemplo 149 foram dissolvidos em 10 mL de THF, foram-lhe adicionados sequencialmente 0,1 mL de trietiloamina e uma solução de 40 mg de cloroformato de metilo em 2 mL de THF sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A solução reacional foi concentrada, misturada com água, e extraída com EtOAc. A camada orgânica obtida foi lavada com 82 salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo assim obtido foi recristalizado a partir do EtOAc para se obterem 0,12 g de N-[5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)-4-(4-fluorofenilo)tiazol-2-ilo]-4- (metoxicarboniloaminometilo)benzamida. O composto obtido foi suspenso em 5 mL de EtOAc, foram-lhe adicionados 0,6 mL de solução de HCl-EtOAc a 0,4 M sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada durante a noite. O sólido assim precipitado foi filtrado e seco para se obterem 115 mg de hidrocloreto de N-[5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)-4-(4-fluorofenilo)tiazol-2-ilo]-4-(metoxicarboniloaminometilo)benzamida.
Exemplo 23 0,15 g do composto do Exemplo 149 foram dissolvidos em 5 mL de THF, foram-lhes adicionados sequencialmente 0,2 mL de trietiloamina e uma solução de 35 mg de cloreto de metanosulfonilo em 2 mL de THF sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A solução reacional foi concentrada, misturada com água, e extraída com EtOAc. A camada orgânica obtida foi lavada com salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo assim obtido foi recristalizado a partir de solvente misto de EtOAc-hexano para se obterem 0,12 g de N-[5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)-4-(4—fluorofenilo)tiazol-2-ilo]-4-(metanosulfoniloaminometilo)benzamida. O composto obtido foi suspenso em 5 mL de EtOAc, foram-lhe adicionados 0,2 mL de solução de HCl-EtOAc a 1 M sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada durante a noite. O sólido assim precipitado foi filtrado e seco para se obterem 111 83 mg de hidrocloreto de N-[5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)-4- (4-fluorofenilo)tiazol-2-ilo]-4-(metanosulfoniloaminometilo)benzamida.
Exemplo 24 A uma solução de 57 mg do composto do Exemplo 168 em 2 mL de piridina, foram adicionados 18 yL de clorooxoacetato de metilo, e a mistura foi agitada de 0°C à temperatura ambiente durante 2 horas. Após o solvente ter evaporado sob pressão reduzida, o residuo foi misturado com NaHCCb aquoso saturado e extraido com clorofórmio, e a camada orgânica foi seca sobre MgSCg. Depois, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o residuo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (eluente: clorofórmio-MeOH = 100:1). E, foi-lhe adicionado éter de diisopropilo, e o precipitado assim produzido foi recolhido por filtração para se obterem 19 mg de N—(4—{[5—(4— ciclohexilopiperazin-l-ilo)-4-(4-fluorofenilo) tiazol-2-ilo]carbamoilo}fenilo)oxamato de metilo.
Exemplo 25 A uma suspensão de 71 mg do composto do Exemplo 168 em 5 mL de DMF, foram adicionados 71 mg de ácido 3-metoxipropiónico, 120 mg de HOBt, e 180 mg de WSC HC1, e a mistura foi agitada da temperatura ambiente até 50°C durante 29 dias consecutivos. Após o solvente ter evaporado sob pressão reduzida, o residuo foi misturado com NaHCCd aquoso saturado e extraido com clorofórmio, e a camada orgânica foi seca sobre MgSCp. Depois, o residuo obtido pela evaporação do solvente foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (clorofórmio-MeOH = 84 100:1 ~ 50:1). Ε, ο composto obtido foi dissolvido em MeOH e HC1 aquoso a 1 M, e purificado por cromatograf ia em coluna de ODS (HC1 aq-MeOH a 0,001 M = 2:1 ~1:1), e depois misturado com NaHCCq aquoso saturado e extraído com clorofórmio. Após a camada orgânica ter secado sobre MgSCq, o solvente foi evaporado, foi-lhe adicionado éter de diisopropilo, e o precipitado assim produzido foi recolhido por filtração para se obterem 20 mg de N-[5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)-4-(4-fluorofenilo)tiazol-2-ilo]-4-[(3-metoxipropanoílo)amino]benzamida.
Exemplo 26 A uma solução de 1,00 g do composto do Exemplo 83 em 15 mL de ácido acético, foi adicionado um total de 886 mg de hidróxido de paládio-carbono (20 p%) , e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio durante 2 dias consecutivos. Após filtração da solução reacional com celite, o ácido acético foi evaporado e foi adicionado NaHCCh aquoso saturado ao resíduo obtido. O precipitado assim produzido foi recolhido por filtração, e seco sob pressão reduzida para se obterem 505 mg de N—[4—(4— fluorofenilo)-5-(piperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]-2-metoxiisonicotinamida.
Exemplo 27 A uma suspensão de 202 mg do composto do Exemplo 26 e 207 mg de carbonato de potássio em 15 mL de DMF, foram adicionados 46 yL de brometo de alilo a 0°C, a temperatura foi lentamente elevada, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após a evaporação do solvente sob pressão reduzida, a solução reacional foi 85 misturada com água, extraída com clorofórmio, e a camada orgânica foi seca sobre MgSCg. Depois, o resíduo obtido pela evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio-MeOH = 300:0 ~ 100:1) e o composto obtido foi dissolvido em EtOAc, foi-lhe adicionada uma solução de HC1-EtOAc a 0,5 M, e o precipitado assim produzido foi recolhido por filtração para se obterem 165 mg de hidrocloreto de N-[5-(4-alilopiperazin-l-ilo)-4-(4- fluorofenilo)tiazol-2-ilo]-2-metoxiisonicotinamida.
Exemplo 28 A uma solução de 17 8 mg do composto do Exemplo 5 6 em 4 mL de clorofórmio, foram adicionados 90 mg de ácido m-cloroperbenzoico (AmCPB) sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. E, foram-lhe adicionados MeOH, NaHC03 aquoso saturado, e clorofórmio, e a matéria insolúvel foi removida por filtração, e depois a solução reacional foi extraída com clorofórmio. Após secagem sobre MgSCh, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio-MeOH = 300:1 ~ 100:1) e o composto obtido foi suspenso em EtOAc, foi-lhe adicionada solução de HCl-EtOAc a 0,5 M, e o precipitado assim produzido foi recolhido por filtração para se obterem 39 mg de hidrocloreto de N—[4—(4— cloro-2-tienilo)-5-(1-oxidotiomorfolino)tiazol-2-ilo]-2-metoxiisonicotinamida. 86
Exemplo 29 A uma solução de 185 mg do composto do Exemplo 75 em 4 mL de ácido acético, foram adicionados 100 yL de peróxido de hidrogénio (30%), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. E, foram-lhe adicionados NaHCC>3 aquoso saturado, NaOH aquoso a 1 M, e HCL aquoso a 1 M, e o precipitado assim produzido foi recolhido por filtração. Foram-lhe adicionados clorofórmio e MeOH para o dissolver, e a solução foi misturada com NaHCC>3 aquoso saturado e extraída com clorofórmio. Após secagem sobre MgSCq, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio-MeOH = 300:1 ~ 100:1) e o composto obtido foi suspenso em EtOAc, foi-lhe adicionada uma solução de HCl-EtOAc a 0,5 M, e o precipitado assim produzido foi recolhido por filtração para se obterem 47 mg de hidrocloreto de N-{4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-[4-(1-oxidotiomorfolino)piperidino]tiazol-2-ilo}-2-metoxiisonicotinamida.
Exemplo 30 A uma solução de 268 mg do composto do Exemplo de Referência 41 em 8 mL de piridina, foram adicionados 241 mg do composto do Exemplo de Referência 127, foram adicionados 72 pL de oxicloreto de fósforo a -25°C, a temperatura foi elevada até à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 1,5 horas. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi misturado com água e carbonato de potássio e extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O resíduo obtido pela evaporação do solvente sob pressão 87 reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (clorofórmio-MeOH = 200:1 ~ 100:1) e o composto obtido foi dissolvido em EtOAc, foi-lhe adicionada uma solução de HCl-EtOAc a 0,1 M, e o precipitado assim produzido foi recolhido por filtração para se obterem 137 mg de hidrocloreto de 3-cloro-N-[4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]-4-(2,3-diidroxipropoxi)benzamida.
Exemplo 31 A uma solução de 132 mg do composto do Exemplo 244 em 5 mL de MeOH, foram adicionados 61 mg de carbonato de potássio, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o residuo foi misturado com água e extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O residuo obtido pela evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (clorofórmio-MeOH = 200:1 ~ 50:1) e o composto obtido foi dissolvido em EtOAc, foi-lhe adicionada uma solução de HCl-EtOAc a 0,1 M, e o precipitado assim produzido foi recolhido por filtração para se obterem 77 mg de hidrocloreto de N-[4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]-4-(2-hidroxietoxi)-3-metilobenzamida.
Exemplo 32 A uma solução de 255 mg do composto do Exemplo 56 em 10 mL de clorofórmio, foram adicionados 303 mg de AmCPB, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. E, foram-lhe adicionados MeOH, NaHC03 aquoso saturado, e 88 clorofórmio, a matéria insolúvel foi removida por filtração, e depois a solução reacional foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre MgSC>4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio-MeOH = 300:1) e o composto obtido foi suspenso em EtOAc, foi-lhe adicionada uma solução de HC1-EtOAc a 0,5 M, e o precipitado assim produzido foi recolhido por filtração para se obterem 130 mg de hidrocloreto de N-[4-(4-cloro-2-tienilo)-5-(1,1- dioxidotiomorfolino)tiazol-2-ilo]-2-metoxiisonicotinamida.
Exemplo 33 A uma solução de 0,35 g do composto do Exemplo 210 em 15 mL de DMF, foram adicionados 0,2 mL de trietiloamina, 32 mg de difenilofosfinoferroceno, e 13 mg de acetato de paládio à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de monóxido de carbono a 70°C durante 1 dia. Após o solvente ter evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi misturado com água e extraído com clorofórmio, e a camada orgânica foi seca sobre MgSCg. O resíduo obtido pela evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio-MeOH = 100:0 ~ 98:2) e o composto obtido foi dissolvido em 5 mL de MeOH, foram-lhe adicionados 0,1 mL de solução de HC1-EtOAc a 4 M, e o precipitado assim produzido foi recolhido por filtração para se obterem 102 mg de hidrocloreto de N-[4- (4-cloro-2-tienilo)-5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]-2-metoxicarboniloquinolina-6-carboxamida. 89
Exemplo 34 A uma solução de 0,27 g do composto do Exemplo 213 em 10 mL de ácido trifluoroacético, foram adicionados 0,36 g de pentametilobenzeno à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 dias. Após o solvente ter evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi misturado com água, neutralizado com carbonato de potássio, e extraído com clorofórmio, e a camada orgânica foi seca sobre MgSCt. O resíduo obtido pela evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio-MeOH = 100:0 ~ 97:3) e o composto obtido foi dissolvido em 5 mL de MeOH, foram-lhe adicionados 0,47 mL de solução de HCl-EtOAc a 1 M, e o precipitado assim produzido foi recolhido por filtração para se obterem 148 mg de hidrocloreto de N-[4-(4-cloro-2-tienilo)-5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo] -7-hidroxiquinolina-3-carboxamida.
Exemplo 35 A uma solução de 0,30 g do composto do Exemplo 217 em 5 mL de MeOH, foram adicionados 2,0 mL de HC1 conc. à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 70°C durante 3 dias. A solução reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente, e o precipitado assim produzido foi recolhido por filtração para se obterem 122 mg de hidrocloreto de 4-amino-3-cloro-N-[4-(4-cloro-2-tienilo)-5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]benzamida. 90
Exemplo 36 A 350 mg do composto do Exemplo 5, foram adicionados 5 mL de DMF, 0,5 mL de éster de etilo do ácido piperidin-4-iloacético, e 1,0 mL de trietiloamina, e a mistura foi agitada a 80°C durante 8,5 horas. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi misturado com 40 mL de água e extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio para evaporar o solvente. Foram-lhe adicionados 10 mL de EtOH para a dissolver, foram adicionados 0,5 mL de NaOH aquoso a 1 M à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias, e depois foram-lhe adicionados 0,5 mL de NaOH aquoso a 1 M e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. À solução reacional, foram adicionados 3 mL de HC1 aquoso a 1 M à temperatura ambiente, a mistura foi agitada durante um bocado, e o sólido assim precipitado foi filtrado e seco para se obterem 58 mg de hidrocloreto do ácido [1-(3-cloro-5-{[4-(4-cloro-2-tienilo)-5-(4-ciclohexilopiperidin-l-ilo)tiazol-2-ilo]carbamoílo}-2-piridilo)-4-piperidilo]acético.
Exemplo 37 A 272 mg do composto do Exemplo 356, foram adicionados 10 mL de THF, 10 mL de 1,4-dioxano, 50,5 mg de cianato de potássio, e 0,5 mL de HCl a 1 M, e a mistura foi agitada a 40°C durante 5 horas e a 80°C durante 13 horas. Depois, foram-lhe adicionados 2 mL de HCl a 1 M à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 80°C durante 10 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi misturado com 40 mL de NaHCC>3 aquoso saturado, e extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi 91 lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio para evaporar o solvente. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio-MeOH = 5:1 ~ 1:1) e o composto obtido foi dissolvido em 60 mL de MeOH, 80 mL de clorofórmio, e 10 mL de 1,4-dioxano. E, foram-lhe adicionados 4 mL de HC1 a 4 M, e a mistura foi agitada durante um bocado, e depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi lavado com dietiloéter para se obterem 102 mg de hidrocloreto de 4-(3-cloro-5-{ [4-(4-cloro-2-tienilo)-5-(4-ciclohexilopiperazin-1-ilo)tiazol-2-ilo]carbamoílo}-2-piridilo)piperazin-1-carboxamida.
Exemplo 38 A uma solução de 1,20 g do composto do Exemplo 331 em 40 mL de THF, foram adicionados 1,29 g de trietiloamina, foram adicionados 0,25 mL de anidrido de ácido trifluoroacético sob arrefecimento com gelo, a temperatura foi elevada até à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 3 dias. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi misturado com NaHCCh aquoso saturado, e extraído com clorofÓrmio-MeOH (7:3). A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O resíduo obtido pela evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-EtOAc = 6:1 ~ 1:1, hexano-THF = 1:1 ~ 0:1) e o composto obtido foi lavado com clorofórmio para se obterem 882 mg de 5-cloro-N-[4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]-6-(4-cianopiperidin-l-ilo)nicotinamida. 92 120 mg do composto obtido foram suspensos em THF-MeOH, foi-lhe adicionada solução de HCl-EtOAc a 0,1 M, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Depois, foi adicionado EtOH-dietiloéter ao residuo, e o precipitado assim produzido foi recolhido por filtração para se obterem 106 mg de hidrocloreto de 5-cloro-N-[4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4-ciclohexilopiperazin- l-ilo) tiazol-2-ilo]-6- (4-cianopiperidin-l-ilo)nicotinamida. Exemplo 39 A uma solução de 300 mg do composto do Exemplo 16 em 6 mL de THF, foram adicionados 56 yL de N-metilomorfolina, foram adicionados 60 yL de cloroformato de isobutilo a -15°C, e a mistura foi agitada durante 2 horas. A uma solução de 219 mg de metanosulfonamida em 4 mL de THF, foram adicionados 74 mg de hidreto de sódio, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas para preparar uma suspensão. A suspensão preparada foi adicionada à solução reacional, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e a 50°C durante 20 horas. A solução reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente, e o sólido assim precipitado foi recolhido por filtração, lavado com THF, purificado por cromatografia em coluna de silica gel (clorofórmio-MeOH = 100:0 ~ 5:1) e o composto obtido foi suspenso em EtOH. Depois, foi-lhe adicionada uma solução de HCl-EtOAc a 0,4 M, e o precipitado assim produzido foi recolhido por filtração para se obterem 119 mg de hidrocloreto de 5-cloro-N-[4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]-6-[4-(N-metanosulfonilocarbamoílo)piperidin-l-ilo]nicotinamida. 93
Exemplo 40 A uma solução de 300 mg do composto do Exemplo 16 em 6 mL de THF, foram adicionados 56 pL de N-metilomorfolina, foram adicionados 60 pL de cloroformato de isobutilo a -15°C, e a mistura foi agitada durante 1,5 horas. E, a uma solução de 96 mg de metanosulf onamida em 4 mL de THF, foram adicionados 348 pL de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 19 horas e a 50°C durante 2 dias. A solução reacional foi misturada com NaHCCh aquoso saturado e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O resíduo obtido pela evaporação do solvente sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-THF = 2:1 ~ 0:1) e depois por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio-MeOH = 100:0 ~ 100:3), e o composto obtido foi dissolvido em clorofórmio-EtOH. Foi-lhe adicionada uma solução de HCl-EtOAc a 0,1 Μ, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, foi-lhe adicionado EtOH-dietiloéter, e o precipitado assim produzido foi recolhido por filtração para se obterem 30 mg de hidrocloreto de 5-cloro-N-[4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo) tiazol-2-ilo]-6-(4-(3-[2-(metanosulfoniloimino)azepin-1-ilo]propiloaminocarbonilo)piperidin-l-ilo)nicotinamida.
Exemplo 41 A 1,8 mL de uma solução do composto do Exemplo 16 em THF (0,0856 mM) , foram adicionados 70 mg de hidrocloreto de éster de etilo de sarcosina, 342 mg de PS-DCC (1,35 mmol/g) , 0,2 mL de uma solução de HOBt em THF (0,77 mM) , e 60 pL de trietiloamina, e a mistura foi agitada à 94 temperatura ambiente durante a noite. À solução reacional, foram adicionados 2 mL de THF, 370 mg de PS-isocianato (1,25 mmol/g) , e 205 mg de PS-trisamina (3,75 mmol/g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A solução reacional foi filtrada, e o residuo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (clorofórmio-MeOH = 99:1 - 97:3) e o composto obtido foi dissolvido em 2 mL de EtOAc. E, foi-lhe adicionado 1 mL de HCl-AcOEt a 4 M à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 15 minutos. O sólido assim precipitado foi recolhido por filtração e dissolvido em 2 mL de EtOH, foram-lhe adicionados 0,2 mL de NaOH aquoso a 1 M, e a mistura foi agitada a 50°C durante 160 minutos, e depois foram-lhe adicionados 0,6 mL de HC1 aquoso a 1 M à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante a noite. O sólido assim precipitado foi recolhido por filtração para se obterem 49 mg de hidrocloreto do ácido [{ [l-(3-cloro-5-{ [4-(4-cloro-2-tienilo)-5- (4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]carbamoilo}-2-piridilo)-4-piperazilo]carbonilo}(metilo)amino]acético.
Exemplo 42 A uma solução do composto do Exemplo 16 em 1,8 mL de THF (0,0856 mM) , foram adicionados 39 mg de morfolina, 342 mg de PS-DCC (1,35 mmol/g), e 0,2 mL de uma solução de HOBt em THF (0,77 mM) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. À solução reacional, foram adicionados 2 mL de THF, 370 mg de PS-isocianato (1,25 mmol/g), e 205 mg de PS-trisamina (3,75 mmol/g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A solução reacional foi filtrada, e o residuo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel 95 (clorofórmio-MeOH = 99:1 ~ 97:3), e o composto obtido foi dissolvido em 2 mL de EtOAc. E, foi-lhe adicionado 1 mL de HCl-AcOEt a 4 M à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 15 minutos. 0 sólido assim precipitado foi recolhido por filtração para se obterem 84 mg de hidrocloreto de 5-cloro-N-[4-(4-clorotiofen-2-ilo)-5-(4-ciclohexilopiperazin-l-ilo)tiazol-2-ilo]-6- [4- (morfolinocarbonilo)piperidino]nicotinamida.
As estruturas e propriedades fisicas dos compostos dos Exemplos são mostradas nas Tabelas 11-21. Os símbolos nas Tabelas têm o seguinte significado.
Ex: número do Exemplo (No caso de somente o número do Exemplo estar descrito na coluna dos Ex., o composto é hidrocloreto, e no caso de uma linha de inclinação (/) e o símbolo estarem descritos após o número do Exemplo, /AcOH: indica acetato; /TFA indica trifluoroacetato; e /livre indica um corpo livre).
Sin: método de Síntese (0 número indica o número do Exemplo usado para a síntese).
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1: grupos substituintes na Fórmula geral (nPen: pentilo normal, cPen: ciclopentilo, vinilo: vinilo, naf: naftilo, Ms: metanosulfonilo, oxo: oxo, Pi: piridilo, pra: pirazol-3-ilo, ttrz: tetrazol-5-ilo, bimid: benzoimidazol-l-ilo, oxido: oxido, di e tri: respetivamente di e tri (indicando que 2 ou 3 grupos substituintes substituem). 96 (Tabela 11) oÇ R\r$ H rb 0 Ex Ra; Rb; Rc Dados 2 Ra: 2-MeO-4-pi ; RB: 5-Cl-2-The ; Rc: 4-cHex-pipa 518 . 3 Ra: 2-MeO-4-pi ; RB: 5-Cl-2-The ; Rc: 4-nPr-pipe 477 . 5/livre Ra: 5, 6-diCl-3-pi ; RB: 4-Cl-2-The ; Rc: 4-cHex-pipa 556. 6 Ra: 5-Cl-6-HO-3-pi ; RB: 4-Cl-2-The ; Rc: 4-cHex-pipa 538 . 7/TFA Ra: 3-Cl-4-HOCH2CH(Me)O-Ph ; RB: 4-Cl-2-The ; Rc: 4-cHex-pipa 595. 8 Ra: 3-F-4-HO-Ph ; RB: 4-Cl-2-The ; Rc: 4-cHex-pipa 521. 9 Ra: 3-C1-4-HO(CH2) 20-Ph ; RB: 4-Cl-2-The ; Rc: 4-cHex-pipa 581. 10/AcOH Ra: 2-MeO-4-pi ; RB: 4-Cl-2-The ; Rc: pipa 436. 11 Ra: 2-MeO-4-pi ; RB: 2-The ; Rc: 4-cHex-pipa 484 . 12 Ra: 5-C1-6-HO(CH2) 20-3-pi ; RB: 4-Cl-2-The ; Rc: 4-cHex-pipa 582 . 13/livre Ra: 5-C1-6-(4-(Et02C)-pipe)-3-pi ; RB: 4-C1-2-The ; Rc: 4-cHex-pipa 677 . 14 Ra: 2-Me04-pi ; RB: 4-Cl-2-The ; Rc: 4-Bn-pipa 526. 15 Ra: 4-H2NCH2-Ph ; RB: 4-Cl-2-The ; Rc: 4-cHex-pipa 516. 16 Ra: 5-C1-6-(4-(H02C)-pipe)-3-pi ; RB: 4-C1-2-The ; Rc: 4-cHex-pipa 649. 29 Ra: 2-MeO-4-pi ; RB: 4-Cl-2-The ; Rc: 4-(1-oxido-tmor)-pipe 552 . 30 Ra: 3-C1-4-(HOCH2CH(OH)CH20)-Ph ; RB: 4-C1-2-The ; Rc: 4-cHex-pipa 611. 31 Ra: 3-Me-4-HO (CH2) 20-Ph ; RB: 4-Cl-2-The ; Rc: 4-cHex-pipa 561. 97 35 Ra: 3-Cl-4-H2N-Ph ; RB: 4-Cl-2-The ; Rc: 4-cHex-pipa 536. 36 Ra: 5-C1-6-(4-( (H02C)-CH2)-pipe)-3-pi ; RB: 4-Cl-2-The ; Rc: 4-cHex-pipa 663. 37 Ra: 5-C1-6-(4-(H2NOC)-pipa)-3-pi ; RB: 4-C1-2-The ; Rc: 4-cHex-pipa 64 9. 38 Ra: 5-C1-6-(4-ciano-pipe)-3-pi ; RB: 4-C1-2-The ; Rc: 4-cHex-pipa 630 . 39 Ra: 5-C1-6-(4-(MsHN-OC)-pipe)-3-pi ; RB: 4-Cl-2-The ; Rc: 4-cHex-pipa 726. 40 Ra; o R#:4«a«2*The; /Η /™\ P AN /h*H ( ) RRá-ÍS-isx-piipa 878 . 41 Ra: 5-C1-6-(4-((H02C) -CH2-(Me)NOC)-pipe)-3-pi ; Rb: 4-Cl-2-The ; Rc: 4-cHex-pipa 720 . 42 Ra: 5-C1-6-(4-(mor-OC)-pipe)-3-pi ; RB: 4-C1-2-The ; Rc: 4-cHex-pipa 718 . (Tabela 14) VA, rÇJT i2 Jl rb^N )>—Ra 0 Ex Ra Rb Rd EM Sin 6 4 3-F-4-HO-Ph 4-Cl-2-The 4-nPr 480 . 8 65/livre 3-F-4-Me0CH20-Ph 4-Cl-2-The 4-nPr 524 . 5 66 2-MeO-4-pi 4-Cl-2-The 4-nPr 477 . 5 68 2-MeO-4-pi 4-Cl-2-The 2-((Me2N) -CH2) 492 . 5 69 2-MeO-4-pi 4-Cl-2-The 2-((Me2N) -CH2) 492 . 5 70 2-MeO-4-pi 4-Cl-2-The 4-(Me)(nPr)N 506. 5 71 2-MeO-4-pi 4-Cl-2-The 4-(Me)(cHex)N 546. 5 72 2-MeO-4-pi 4-Cl-2-The 4-(Me) ((F3C) -(CH2) N 546. 5 73 2-MeO-4-pi 4-Cl-2-The 4-(Me) ((F3C) -(CH2)2)N 560 . 5 98 74 2-MeO-4-pi 4-Cl-2-The 4-mor 520 . 5 75 2-MeO-4-pi 4-Cl-2-The 4-tmor 536. 5 76 2-MeO-4-pi 4-Cl-2-The 4-pipe 518 . 5 77/livre 5, 6-diCl-3-pi 4-Cl-2-The 4-pipe 556, 558. 5 78/livre 5, 6-diCl-3-pi 4-Cl-2-The 4-(3-f-pirr) 560. 5 (Tabela 15) 4 J c HhrN2 6 bX rb/^n V-r* 0 Ex Ra Rb Re EM Sin 87 2-MeO-4-pi 4-Cl-2-The 3-oxo 450 . 5 88 2-MeO-4-pi 4-Cl-2-The 4-nPr 478 . 5 89 2-MeO-4-pi 4-Cl-2-The 4-nBu 492 . 14 90 2-MeO-4-pi 4-Cl-2-The (3R*,5S*)-3,5-diMe-4-nPr 506. 5 91/livre 2-MeO-4-pi 4-Cl-2-The 4-((H02C) -CH2) 494 . 16 92 2-MeO-4-pi 4-Cl-2-The 4-((Et02C)-CH2) 522 . 14 93 2-MeO-4-pi 4-Cl-2-The 4-((Me2N0C)-CH2) 521. 25 94 2-MeO-4-pi 4-Cl-2-The 4-((pipe-OC)-CH2) 561. 25 95 2-MeO-4-pi 4-Cl-2-The 4-((2-pi)-CH2) 527 . 14 96 2-MeO-4-pi 4-Cl-2-The 4-((2-The)-CH2) 532 . 14 97 2-MeO-4-pi 4-Cl-2-The 4-((2-oxo-pirr)-(CH2)2) 547 . 27 98 2-MeO-4-pi 4-Cl-2-The 4-cPen 504 . 14 99 2-MeO-4-pi 4-Cl-2-The 4- (4-Et-cHex) 546. 14 100 2-MeO-4-pi 4-Cl-2-The 4-cHept 532 . 5 101 2-MeO-4-pi 4-Cl-2-The 4-(alilo-02C) 519. 5 102 2-MeO-4-pi 4-Cl-2-The 4- (tetraidro-2H-piran-4-ilo) 520 . 14 103 3-C1-4-HO (CH2) 20-Ph 4-Cl-2-The 4-nPr 541. 9 104/livre 5,6-diCl-3-pi 4-Cl-2-The 4-nPr 516. 5 99 105 1 ΚΩ 1 1-1 CJ 1 LO 4-Cl-2-The 4-nPr 541. 13 HO (CH2) 2HN-3-pi (Tabela 16) X A 0 Ex Ra Rb EM Sin 117 2-MeO-4-pi 3-F-2-The 502 . 5 118 2-MeO-4-pi 4-F-2-The 502. 5 119 2-MeO-4-pi 5-F-2-The 502 . 5 120 2-MeO-4-pi 3-Cl-2-The 518 . 5 121 3-F-4-HO-Ph 5-Cl-2-The 521. 8 122/livre 3-F-4-Me0CH20-Ph 5-Cl-2-The 5 123 3-F-4- MeO(CH2)20-Ph 5-Cl-2-The 579. 3 124 3,5-diF-4-MeO (CH2) 20-Ph 5-Cl-2-The 597 . 3 125 3-C1-4-HO (CH2) 20-Ph 5-Cl-2-The 581. 9 126 3-C1-4-MeO (CH2) 20-Ph 5-Cl-2-The 595. 3 127/livre 3-C1-4-TBSO (CH2) 20-Ph 5-Cl-2-The 695. 5 128 2-Cl-6-Me-4-pi 5-Cl-2-The 536. 3 129 2-Cl-6-MeO-4-pi 5-Cl-2-The 552 . 3 130 5-MeO-3-pi 5-Cl-2-The 518 . 3 131 2-MeO-6-Me-4-pi 5-Cl-2-The 532. 3 134 2-MeO-4-pi 5-Cl-3-The 518 . 5 135 2-MeO-4-pi 4-Br-2-The 562, 564. 5 136 2-MeO-4-pi 5-Br-2-The 562, 564, 2 137 2-MeO-4-pi 4-F-5-Cl-2-The 536. 5 138 2-MeO-4-pi 4,5-diCl-2-The 552 . 5 100 139 2-MeO-4-pi 4-Me-2-The 498 . 5 140 2-MeO-4-pi 5-Me-2-The 498 . 2 (Tabela 18)
Cl ^ ^NVSx H 11 /)—N /w-^n V-r* ò' Ex Ra EM Sin 216 imidazo[1,2-a]piridin-7-ilo 527 . 5 217 3-C1-4-((1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-ilo)-Ph) 662 . 5 218/livre 3-F-4-Me0CH20-Ph 565. 5 219 3,5-diF-4-HO (CH2) 20-Ph 583. 7 220 3,5-diF-4-tBuO (CH2) 20-Ph 639. ~5 221 3,4,5-triF-Ph 541. 5 222 3-C1-5-F-4-HO(CH2) 20-Ph 599. 9 223/livre 3-C1-5-F-4-TBSO(CH2) 20-Ph 713. 5 224 3-Cl-4-MeO(CH2) 2HNCH2-Ph 608. 15 225/livre 3-Cl-4-MeO(CH2) 2N(Boc)CH2-Ph 708 . 5 226 3-Cl-4-HO-Ph 537 . 8 227/livre 3-Cl-4-Me0CH20-Ph 581. 5 228 3-C1-4-((tetraidro-2-fur)-CH20) -Ph 621. 5 229 3-Cl-4-MeO (CH2) 20-Ph 595. 5 230/livre 3-C1-4-T-BSO (CH2) 20-Ph 695. 5 231 3-Cl-4-H2N (CH2) 20-Ph 580 . 15 232/livre 3-Cl-4-BocHN (CH2) 20-Ph 680. 5 233 3-Cl-4-tBuOCH2CH(Me)O-Ph 651. 5 234 3-C1-4-HO (CH2) 30-Ph 595. 9 235/livre 3-C1-4-TBSO(CH2) 30-Ph 709. 5 236 3-C1-4-(tetraidro-3-fur-O)-Ph 607 . 5 237 3,5-diCl-4-HO-Ph 571 5 238 3,5-diCl-4-HO(CH2) 20-Ph 615. 9 239/livre 3,5-diCl-4-TBSO(CH2) 20-Ph 729. 5 101 240 3-Br-4-HO (CH2) 20-Ph 625, 627. 9 241/livre 3-Br-4-TBSO (CH2) 20-Ph 739, 741. 5 242 4-((Me2N) -CH2) -Ph 544 . 14 243/livre 4-BocHNCH2-Ph 616. 5 244 3-Me-4-AcO (CH2) 20-Ph 603. 5 245 2-MeO-4-pi 518 . 5 246 5-Cl-6-MeO-3-pi 552 . 5 247 2-EtO-4-pi 532. 5 248 5-C1-6-(HO(CH2) 2) (Me)Ν-3-pi 595. 13 249 5-C1-6-HO(CH2) 2HN-3-pi 581. 13 250 5-C1-6-HO(CH2)30-3-pi 596. 12 251 2-AcO(CH2) 20-4-pi 590 . 5 252 2-HO(CH2) 20-4-pi 548 . 31 253 5-C1-6-HO(CH2) 3HN-3-pi 595. 13 254 5-Cl-6-MeO(CH2) 3HN-3-pi 609. 13 255 5-C1-6-(l-Me-pirrolidin-2-ilo-(CH2) 20)-3-pi 649. 12 256 5-C1-6- (HO (CH2) 2) 2N-3-pi 625. 13 257 5-C1-6-HOCH (Me) CH2HN-3-pi 595. 13 258 5-C1-6-((4-(4-F-Bn)-morfolin-2-ilo)CH2HN) - 3-Pi 744 . 13 259 5-C1-6- ( (Me02C) -CH2HN) -3-pi 609. 13 260 5-Cl-6-H2N (CH2) 3HN-3-pi 594 . 13 261 5-C1-6- (4-HO-cHex)ΗΝ-3-pi 635. 13 262 5-Cl-6-H2NCH2CH (OH) CH2HN-3-pi 610 . 13 263 5-C1-6- (2-HO-cHex)ΗΝ-3-pi 635. 13 264 5-Cl-6-HOCH2CH(OH)CH2HN-3-pi 611. 13 265 5-C1-6- ( (H02C) -CH2HN) -3-pi 595. 16 266 5-C1-6-(3-Me-oxetan-3-ilo-CH20) -3-pi 622 . 12 267 5-C1-6-(tetraidro-3-Fur-CH20) -3-pi 622 . 12 268 5-Cl-6-MeO (CH2) 2HN-3-pi 595. 13 (Tabela 19)
102
Ex X Rf Rb Rc EM Sin 269 CH 4-ciano-pipe 4-Cl-2-The 4-nPr-pipa 589. 5 270 CH 4-H02C-pipe 4-Cl-2-The 4-nPr-pipa 608 . 16 271 CH 4-Et02C-pipe 4-Cl-2-The 4-nPr-pipa 636. 5 272 CH 4-H2NOC-pipe 4-Cl-2-The 4-nPr-pipa 607. 7 273/livre CH 4-(PhC(Me)2-(HNOC))-pipe 4-Cl-2-The 4-nPr-pipa 725. 25 274 CH 4-HO-pipe 4-Cl-2-The 4-nPr-pipa 580. 9 275/livre CH 4-TBSO-pipe 4-Cl-2-The 4-nPr-pipa 694 . 5 282 N 4-H02C-pipe 4-Cl-2-The 4-nPr-pipa 609. 16 283/livre N 4-Et02C-pipe 4-Cl-2-The 4-nPr-pipa 637 . 13 284 N 4-H2NOC-pipe 4-Cl-2-The 4-nPr-pipa 608 . 13 285 N 4-HO-pipe 4-Cl-2-The 4-nPr-pipa 581. 13 286 N 4-H02C-pipe 4-Cl-2-The 4-(3-F-pirr)-pipe 653. 16 287/livre N 4-Et02C-pipe 4-Cl-2-The 4-(3-F-pirr)-pipe 681. 13 288 N 4-H2NOC-pipe 4-Cl-2-The 4-pipe-pipe 648. 13 (Tabela 20)
Ho u Rô jT \ h—d /V-N V i Ex Rg Rh Y EM Sin 289 Cl H CH-ciano 629. 5 290 Cl H ch-co2h 648 . 16 291 Cl H CH-C02Et 67 6. 5 292 Cl H ch-conh2 647 . 17 293 Cl H CH-OH 620 . 9 294/livre Cl H CH-OTBS 734 . 5 295 Br H ch-co2h 694 . 16 296/livre Br H CH-C02Et 722 . 5 297 Br H ch-conh2 693. 25 103 298 F F CH-ciano 631. 5 299 F F ch-co2h 650 . 16 300/livre F F CH-C02Et 678 . 5 301 F F ch-conh2 649. 25 302 F Cl CH-ciano 647 . 5 303 F Cl ch-co2h 666. 16 304 F Cl CH-C02Et 694 . 5 305 F Cl ch-conh2 664 . 7 306/livre F Cl CH-CONH-C(Me)2Ph 783. 25 307/livre F Cl NH 623. 15 308 F Cl N- (2-HO-Bn) 729. 14 309 F Cl n-ch2-co2h 681. 16 310/livre F Cl N-CH2-C02Et 709. 14 311 F Cl n-ch2-conh2 680 . 25 312/livre F Cl N-Boc 723. 5 313 F Cl N-CO-CH2OMe 695. 24 314 F Cl n-co-co2h 695. 16 315/livre F Cl N-C0-C02Et 723. 24 316 F Cl n-so2nh2 702 . 15 317/livre F Cl N-S02NHBoc 802. 23 (Tabela 21)
Cf’ o ^Vsv » p ][ ,)—N —( ^—4 $—1¾1 o Ex R1 EM Sin 318 3-HO-azet 593. 13 319 3-F-pirr 609. 13 320 (S)-2-HOCH2-pirr 621. 13 321 (R)-2-HOCH2-pirr 621. 13 322 3-HO-pirr 607 . 13 323 (R)-3-HO-pirr 607 . 13 324 3-Me2N-pirr 634 . 13 325 4-ttrz-ppe 673. 21 326 4-F-pipe 623. 13 327 3-HOCH2-pipe 635. 13 328 4-HOCH2-pipe 635. 13 329 2-HO (CH2) 2-pipe 64 9. 13 330 —N )=\ x—/ * 'COjEt 689. 13 331 4-H2NOC-pipe 648 . 13 332 4-(MeHNOC)-pipe 662 . 25 333 4-(nPrHNOC)-pipe 690 . 42 334 4-(nPenHNOC)-pipe 718 . 42 335 4- (cHexHNOC)-pipe 730. 42 336 4-(BnHNOC)-pipe 738 . 42 337 4-((cHex-CH2) -(HNOC) )-pipe 744 . 42 338 4- (MeO (CH2) 2- (HNOC) ) -pipe 706. 42 339 4-(EtO(CH2) 2- (HNOC))-pipe 720 . 42 340 4-(MeO(CH2) 3-(HNOC))-pipe 720 . 42 341 4- (Me2N (CH2) 3- (HNOC) ) -pipe 733. 42 342 4- (Me2N (CH2) 4- (HNOC) ) -pipe 747 . 42 343 4- (Me2N (CH2) 6- (HNOC) ) -pipe 775 . 42 344 4-Me2NOC-pipe 67 6. 25 345 4-((Me)(nPr)N-OC)-pipe 704 . 42 346 4-(MeO(CH2) 2- ( (Me)NOC)) -pipe 720 . 42 347 4-(pipe-OC)-pipe 716. 42 348 4-(tmor-OC)-pipe 734 . 42 349 3-HO-pipe 621. 13 350 4-HO-pipe 621. 13 351 4-H2N-pipe 620 . 15 352 4-BnHN-pipe 710 . 13 353 4-AcHN-pipe 662 . 24 354/livre 4-BocHN-pipe 720 . 13 355 4-MsHN-pipe 698 . 23 356 pipa 606. 13 105 357 3-HOCH2-4-Me-pipa 650 . 13 358 4-((H02C)-CH2) -pipa 664. 16 359/livre 4-((Et02C)-CH2) -pipa 692 . 13 360 4-HO (CH2) 2-pipa 650 . 13 361 4-MeO (CH2) 2-pipa 664. 13 362 3-oxo-pipa 620 . 13 363 3,5-dioxo-pipa 634 . 13 364 4-Ac-pipa 648. 13 365/livre 4-Et02C-pipa 678 . 13 366 4-((4-Me-pipa)-OC)-pipe 731. 25 367 4-Ms-pipa 684 . 23 368 mor 607 . 13 368 tmor 623. 13 370 1,4-diazepan-l-ilo 620 . 13 371 4-Ac-l,4-diazepan-l-ilo 662 . 13 372 5-oxo-l,4-diazepan-l-ilo 634 . 13 373 5-H02C-isoindolin-2-ilo 683. 16 374 5-Me02C-isoindolin-2-ilo 697 . 13
Os dados da RMN de alguns dos compostos dos Exemplos são mostrados na seguinte Tabela 22. (Tabela 22)
Ex RMN 8 1,05 - 1,20 (1 H, m) , 1,21 - 1,36 (2 H, m) , 1,38 - 1,55 (2 H, m) , 1,58 - 1,68 (1H, m) , 1,82 - 1,91 (2 H, m), 2,14 - 2,25 (2 H, m), 3,20 - 3,40 (7 H, m), 3,55 - 3,65 (2 H, m), 7,11 (1 H, dd, J = 8,3, 8,8 Hz), 7,49 (1 H, s), 7,56 (1 H, s), 7,83 (1 H, dd, J = 1,4, 8,3 Hz), 8,21 (1 H, dd, J = 1,4, 12,6 Hz), 10,95 (1 H, sla) , 12,50 (1 H, sla) . 9 1,06 - 1,20 (1 H, m), 1,22 - 1,36 (2 H, m), 1,43 - 1,56 (2 H, m) , 1,59 - 1, 68 (1 H, m) , 1, 80 - 1, 92 (2 H, m), 2,17 - 2,27 (2 H, m), 3,20 - 3,44 (7 H, m), 3,54 -3,63 (2 H, m), 3,78 (2 H, t, J = 4,9 Hz), 4,21 (2 H, t, J = 4,9 Hz), 7,33 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,50 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,57 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 8,08 (1 H, dd, J = 2,0, 8,8 Hz), 8,24 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 10,89 (1 H, sla), 12,61 (1 H, sla) . 106 16 1, 06 - 1,20 d H, m) , 1,22 - 1,36 (2 H, m) , 1,40 - 1, 55 (2 H, m) , 1, 58 - 1 ,70 (3 Η, m) , 1,78 - 2,00 (4 H, m) , 2,15 - 2,25 (2 H, m) , 2 50 - 2,58 (1 H , m) , 2,98 - 3, 09 (2 H, m) , 3,23 - 3,40 (7 H, m) , 3,54 - 3, 66 (2 H , m) , 3,93 - 4, 02 (2 H, m) , 7, 48 d H, d, J = 1,5 Hz) , 7,57 (1 H, d, J = 1,5 Hz) , 8, 40 d H, d, J = 1, 9 Hz) , 8, 83 d H, d, J = 1, 9 Hz), 10,98 (1 H , sla), 12,28 (1 H, sla), 12,68 d H, s) . 36 1, 08 - 1,20 (1 H, m) , 1,21 - 1,38 (4 H, m) , 1,38 - 1, 55 (2 H, m) , 1, 60 - 1 ,68 (1 Η, m) , 1,74 2,00 (4 H, m) , 2,16 - 2,22 (5 H, m), 2,87 (2 H, t, J = 12, 2 Hz) , 3, 20 - 3,34 (9 H, m) , 4,04 (2 H, d, J = 13, 2 Hz) , 7, 50 d H, s), 7, 57 d H, s), 8, 39 d H, d, J = 2,0 Hz) , 8,83 (1 H, d, J = 2,0 Hz) , 10 ,34 (1 H, sla), 12 ,09 (1 Η, sla), 12 , 66 (1 H, sla) . 42 1, 14 - 1,20 (1 H, m) , 1,21 - 1,32 (2 H, m) , 1,38 - 1, 53 (2 H, m) , 1, 60 - 1 ,77 (5 Η, m) , 1,81 - 1,92 (2 H, m) , 2,14 - 2,25 (2 H, m) , 2 88 - 3,08 (3 H , m) , 3,30 - 3, 37 (2 H, m) , 3,42 - 3,50 (2 H, m) , 3,52 - 3, 64 (4 H , m) , 3,76 - 3, 88 (9 H, m) , 4, 05 - 4,12 (2 H, m) , 7,49 (1 H, d, J = 1,5 Hz) , 7,58 d H, d, J = 1 ,5 Hz) , 8,40 (1 H, d, J = -, 9 Hz) , 8,83 d H, d, J = 1, 9 Hz) , io 77 d H, sla), 12 ,67 d H, sla) . 66 0, 90 (3 H, t, J = 6,8 Hz) , 1,22 - 1 ,49 (7 H, m , 1, 75 1,85 (2 H m) , 2,63 - 2, 71 (2 H, m) , 3,06 - 3, 16 (2 H, m) , 3, 92 (3 H, s) , 7,42 d H, d, J = 2, 0 Hz) , 7, 43 d H, s) , 7,51 (1 H, d , J = 2,0 Hz) , 7 ,54 (1 H, d, J = 5,4 Hz) , 8 , 36 d H, d, J = 5,4 Hz) 12,80 d H, sla) . 103 0, 95 (3 H, t, J = 7,3 Hz) , 1,71 - 1, 82 (2 H, m) , 3,11 - 3 ,36 (8 H, m) , 3 ,60 (2 Η, d, J = 10,3 Hz) , 3 78 (2 H, t, J = 5,2 Hz) , 4,21 (2 H, t, J = 4 ,9 Hz) , 7,33 (1 H, d, J = 8 ,8 Hz), 7,50 (1 H, d, J = 1, 9 Hz) , 7,58 d H, d, J = 2 ,0 Hz) , 8,08 (1 H, dd, J 2,0 Hz, J = 8 ,8 Hz), 8 ,24 (1 H, d, J = 2, 0 Hz), 10,73 d H, sla) , 12 ,62 d H, s) 105 0, 90 (3 H, t, J = 7.3 Hz) , 1,72 - 1 , 82 (2 H, m , 3, 11 3,33 (8 H m) , 3,55 - 3, 61 (6 H, m) , 7,22 (1 H, sla), 7,49 (1 H, d, J = 1,5 Hz) , 7,57 (1 H , d , J = 1,5 Ηζ) , 8,28 1 H, d, J = 1,9 Hz), 8,74 (1 H f d, J = 2,0 Hz), 10,88 d H, sla) , 12 ,48 d H, s) 125 1, 07 - 1,20 d H, m) , 1,22 - 1,36 (2 H, m) , 1,42 - 1, 55 (2 H, m) , 1, 60 - 1 ,68 (1 Η, m) , 1,81 - 1,91 (2 H, m) , 2,16 - 2,26 (2 H, m) , 3 ,20 - 3,29 (7 H , m) , 3,56 - 3, 65 (2 H, m) , 3,78 (2 H, t , J = 4,9 Hz) , 4 ,21 (2 H, t, J = 4,9 Hz) , 7 ,12 d H, d, J = 3,9 Hz) , 7,33 (1 H, d, J = 8, Hz), 7,47 d H, d, J = 3,9 Hz) , 8 ,08 d H, dd , J = 8,E , 2 ,0 Hz), 8,23 d H, d, J = 2, 0 Hz) , io, 93 d H, sla), 12 , 63 d H, sla) . 107 222 1, 07 - 1,20 d H, m) , 1,21 - 1,36 (2 H, m) , 1,41 - 1, 54 (2 H , m) , 1, 58 - 1,68 (1 Η, m) f 1,80 - 1,92 (2 H, m) , 2, 14 - 2,25 (2 H, m) , 3 ,25 - 3 ,37 (7 H , m) , 3,56 - 3, 6 4 (2 H, m) , 3,73 (2 H, t, J = 4, 9 Hz), 4, 24 (2 H, t, J = 4,9 Hz) , 7, 50 (1 H, d, j = 1,0 Hz , 7,58 d H, d, J L, 0 Hz), 8,01 d H, dd, J = 2, 0, 11,7 Hz), 8, 11 (1 H, sla , 10,77 d H, sla) , 12 ,77 (1 H, sla) 226 1, 06 - 1,20 (1 H, m) , 1,21 - 1,36 (2 H, m) , 1,42 - 1, 56 (2 H , m) , 1, 59 - 1,68 d Η, m) f 1,81 - 1,91 (2 H, m) , 2,16 - 2,26 (2 H, m) , 3 ,20 - 3 ,45 (7 H , m) , 3,54 - 3, 63 (2 H, m) , 7,17 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7, 49 (1 H, d, J = 1,4 Hz) , 7, 56 (1 H, d, J = 1,4 Hz), 7,94 d H, dd, J = 2,4, 8 ,8 Hz) 3,19 d H, d, J = 2,4 Hz), 11 ,26 d H, sla), 12,51 (1 H, sla) 229 1, 06 - 1,20 d H, m) , 1,22 - 1,36 (2 H, m) , 1,44 - 1, 56 (2 H , m) , 1, 58 - 1,68 d Η, m) f 1,80 1,92 (2 H, m) , 2,15 -2,26 (2 H, m) , 3, 17 - 3, 47 (7 H, m) , 3,35 (3 Η, s) f 3,56 3,63 (2 H, m) , 3,73 (2 H, t, J = 3, 9 Hz) f 4, 31 (2 H t, J = 3,9 Ηζ) , 7, 33 (1 H , d, J — 8,8 Hz), 7 49 (1 H, d , J = 0,9 Hz) , 7 ,56 (1 H , d, J = 0,9 Ηζ) , 8, 08 (1 H, dd, J = 1,9 , 8,8 Hz), 8,24 d H, d J = 1 ,9 Hz), 11, 31 (1 H, sla) , 12,61 d H, sla) 234 1, 08 - 1,20 d H, m) , 1,22 - 1,36 (2 H, m) , 1,41 - 1, 55 (2 H , m) , 1, 58 - 1,68 d Η, m) f 1,82 - 1,90 (2 H, m) 1,92 (2 H, t, J = 6 3 Hz) f 2, 19 - 2, 22 (2 H, m) , 3, 21 - 3,37 (7 H, m) , 3,55 - 3, 63 (4 H, m) , 4,25 (2 H, t, J = 6,3 Hz) , 7,32 d Η, d, J = 8,8 Hz), 7, 50 (1 H, s) , 7,57 (1 H, s) , 8 ,09 (1 H, dd, J = 2,0, 8,8 Ηζ) , 8, 24 (1 H d, J = 2,0 Hz), 10 , 83 (1 H, sla), 12,62 (1 H, sla) . 238 1, 07 - 1,20 d H, m) , 1,22 - 1,36 (2 H, m) , 1,44 - 1, 56 (2 H , m) , 1, 60 - 1,68 d Η, m) f 1,83 - 1,91 (2 H, m) , 2, 17 - 2,26 (2 H, m) , 3 ,20 - 3 ,42 (7 H , m) , 3,56 - 3, 63 (2 H, m) , 3,78 (2 H, t, J = 4, 9 Hz), 4, 13 (2 H, t, J = 4,9 Hz) , 7, 49 (1 H, S) , 7 ,57 (1 H, s), 8,21 (2 H, s) , 11, 18 (1 H, sla) , 12,79 (1 H, sla) 240 1, 07 - 1,20 d H, m) , 1,22 - 1,36 (2 H, m) , 1,42 - 1, 56 (2 H , m) , 1, 60 - 1,67 d Η, m) f 1,81 - 1,90 (2 H, m) , 2,18 - 2,25 (2 H, m) , 3 ,17 - 3 ,43 (7 H , m) , 3,55 - 3, 65 (2 H, m) , 3,78 (2 H, t, J = 4, 9 Hz), 4, 20 (2 H, t, J = 4,9 Hz) , 7, 29 (1 H, d, J = 8,8 Hz) 7,49 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7 ,56 (1 H, d, J = 1,5 Hz) , 8, 12 (1 H, dc , J 2,4 , 8 ,8 Hz), 8,39 (1 H, d, J = 2,4 Hz) , 11 19 (1 H, sla) , 12, 61 (1 H, sla) . 245 1, 08 - 1,20 d H, m) , 1,21 - 1,34 (2 H, m) , 1,40 - 1, 53 (2 H , m) , 1, 60 - 1,68 d Η, m) f 1,82 - 1,89 (2 H, m) , 2, 14 - 2,24 (2 H, m) , 3 . 22 - 3 ,45 (7 H , m) , 3,55 - 3, 65 (2 H, m) , 3,95 (3 H, s) , 7,44 d H, s) , 7,50 d H f s) , 7,54 d H d, J = 4, 9 Hz) , 7, 56 d H, s) , 8,37 d H, d, J = 4, 9 Hz) , 10 ,61 (1 H, sla), 12, 95 (1 H, sla) . 108 250 1, 06 - 1,20 (1 H, m) , 1,22 - 1,36 (2 H, m), 1,41 - 1, 54 (2 H, m) f 1,60 - 1, 68 d Η, m) f 1,82 - 1,95 (2 H, m), 1,92 (2 H, t, J = 6, 4 Hz) f 2,15 2,24 (2 H , m) , 3, 22 - 3,36 (7 H, m) , 3,55 - 3, 63 (2 H, m) , 3,58 (2 H, t, J = 6, 4 Hz) , 4, 51 (2 Η, t, J = 6,4 Hz) , 7,49 (1 H, d, J = 1,5 Hz) , 7,57 d H, d , J = 1, 5 Hz) , 8, 53 d Η, d, J = 2,0 Hz) , 8,82 (1 H, d, J = 2,0 Hz) , 10,83 d H, sla), 12, 78 (1 H , s) . 253 1, 05 - 1,20 (1 H, m) , 1,22 - 1,36 (2 H, m), 1,42 - 1, 54 (2 H, m) f 1,60 - 1, 68 d Η, m) f 1,70 - 1,77 (2 H, m , 1,82 - 1,92 (2 H, m) , 2 ,15 - 2,25 (2 H, m) , 3 ,20 - 3, 40 (7 H, m) , 3, 45 - 3, 65 (4 H, m) , 3,49 (2 H, t, J = 6 ,3 Hz) , 7, 39 (1 H f sla) , 7, 48 d H, d, J = 1,5 Hz) , 7,56 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 8, 27 d H, d , J = 2 ,0 Hz) , 8, 74 d H, d, J = 2,0 Hz) , 10,98 (1 H, sla), 12,45 d H, s) 264 1, 06 - 1,20 (1 H, m) , 1,22 - 1,36 (2 H, m), 1,40 - 1, 54 (2 H, m) r 1,59 - 1, 68 d Η, m) f 1,80 - 1,91 (2 H, m , 2,13 - 2,24 (2 H, m) , 3 ,24 - 3,33 (9 H, m) , 3 , 55 - 3, 45 (2 H, m) , 3, 54 - 3, 65 (2 H, m) , 3,68- 3,75 (1 H , m) , 7,01 - 7,07 (1 H , m) , 7, 49 d H, d, J = 1,5 Hz) , 7,56 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 8, 29 d H, d , J = 1 ,9 Hz) , 8, 74 d H, d, J = 1,9 Hz) , 10,68 (1 H, sla), 12,48 (1 H, s) 267 1, 07 - 1,20 (1 H, m) , 1,22 - 1,36 (2 H, m), 1,39 - 1, 54 (2 H, m) r 1,60 - 1, 75 (2 Η, m) f 1,82 - 1,92 (2 H, m , 1,98 - 2,08 (1 H, m) , 2 ,13 - 2,24 (2 H, m) , 2 , 68 - 2, 78 d H, m) , 3, 22 - 3,37 (4 H, m) , 3,41 - 3,51 (4 H , m) , 3,54 - 3,71 (3 H , m) , 3, 76 - 3,82 (2 H, m) , 4,32 - 4,45 (2 H, m) , 7,50 d H, d, J = 1, 5 Hz) , 7, 58 d Η, d, J = 1,5 Hz) , 8, 55 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,82 d H, d, J = 2,0 Hz) f 10, 60 (1 H, sla), 12 , 80 d H , s) . 270 0, 93 (3 H, t, J = 7,3 Hz) , 1,42 - 1,81 (4 H, m) , 1, 90 - 2,00 (2 H, m) , 2 ,40 - 2, 48 d H, m) 2 72 - 2,86 (2 H, m), 2,80 - 3,70 (12 H f m) , 7 24 d H, d J = 8, 8 Hz) , 7,48 d H, sla), 7,55 (1H, sla), 8 ,03 (1 H, dd, J = 1, 9, 8,8 Hz), 8, 18 (1 H, d , J = 1 ,9 Hz) , 10,68 (1 H, sla), 12,25 (1 H, sla) , 12,58 (1 H, s) . 272 0, 95 (3 H, t, J = 7,8 Hz) , 1,68 - 1,88 (6 H, m) , 2, 23 - 2,34 (1 H, m) , 2 ,70 - 2, 79 (2 H, m) , 3, 10 - 3, 19 (2 H, m) , 3,20 - 3,35 (5 H , m) , 3,40 - 3,53 (3 H , m) , 3, 56 - 3,64 (2 H , m) , 6, 8C d H, sla), 7,24 (1 H f d, J = 8,3 Hz), 7,33 d H, sla) , 7 ,50 (1 H, d, J = 1, 5 Hz), 7 ,58 (1 H, d, J = , 5 Hz), 8, 03 d H, dd , J = 2, o, 8, 3 Hz) , 8,18 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 10, 86 (1 H , sla) f 12,61 d H, s) . 274 0, 94 (3 H, t, J = 7,3 Hz) , 1,51 - 1,63 (2 H, m) , 1, 71 - 1,82 (2 H, m) , 1 , 83 - 1, 92 (2 H, m) , 2, 81 - 2,90 (2 H, m) , 3,10 - 3,17 (2 H , m) , 3, 17 - 3,37 (8 H , m) , 3, 55 - 3,63 (2 H, m) , 3, 63 - 3,72 (1 H, m) , 7,24 d H, d, J = 8, 3 Hz) , 7, 50 d Η, d, J = 1,5 Hz) , 7, 58 (1 H, d, J = 1,5 Hz) , 8,03 d H, dd, J = 1,9, 8 ,3 Hz) , 8, 18 (1 H, d, J = 1,9 Hz) , 10,92 (1 H, sla), 12,61 (1 H, s) 282 0, 90 (3 H, t, J = 7,3 Hz) , 1,51 (2 H, sla), 1,64 - 1, 73 (2 H, m) f 1,91 - 1, 99 (2 Η, m) f 2,33 - 3,38 (13 H, m), 3,97 (2 H, d, J = 13 ,2 Hz , 7,45 d H, d, J = 1 , 5 Ηζ) , 7, 53 (1 H , d , J = 1,0 Hz), 8,40 (1 H, d, J = , 9 Hz) , 8,83 (1 H, d, J = 2 ,0 Ηζ) , 12 ,00 - 12,50 (1 H, la), 12,58 (1 H, sla). 109 284 0, 95 (3 H, t, J = 7,3 Hz) , 1,63 - 1, 83 (6 H, m) , 2 ,33 - 2,41 (1 H, m) , 2 ,95 (2 Η, t, J = 11,5 Hz), 3, 13 - 3,42 (8 H, m) , 3, 60 (2 H t d, J = 10,8 Hz), 4, 07 (2 H, d, J = 13,2 Hz), 6,80 d H s) , 7 ,32 (1 H , s) , 7,50 (1 H, d, J = 1,5 Hz) , 7, 58 d Η, d, J = 1,5 Hz) 8,40 (1 H, d r · J = 1,9 Hz) , 8,84 d H, d, J = 1, 9 Hz) , 10 , 65 d H, sla), 12,68 (1 H, s). 285 0, 95 (3 H, t, J = 7,3 Hz) , 1,47 - 1 ,55 (2 H, m) , 1,72 - 1,91 (4 H, m) f 3, 12 - 3, 34 (10 H, m) , 3,59 - 3, 86 (5 H, m) 7 , 50 (1 H, d, J = 1, 5 Hz) , 7 ,58 (1 H t d, J = 1,5 Hz) , 8,39 (1 H, d, J = 1,9 Hz) , 8, 82 1 H, d, J = 1,9 Hz) , io, 80 d H, sla) , 12,66 d H, s) . 289 1, 10 - 1,20 d H, m) , 1,22 - 1,36 (2 H, m) , 1, 40 - 1,55 (2 H, m) f 1,59 - 1 , 68 d Η, m) , 1,81 - 1,94 (4 H, m) , 2,00 - 2,09 (2 H m) , 2,15 - 2,24 (2 H, m) f 2,98 - 3, 07 (2 H, m) , 3,07 - 3, 16 (1 H, m) , 3, 18 - 3, 35 (4 H, m) , 3,55 - 3,74 (7 H, m) , 7, 28 d H, d, J = 8,3 Hz) , 7,49 (1 H, d , J = 1 ,5 Hz), 7,57 d H, d , J = 1, 5 Hz) , 8, 04 d H, dd, J = 1, 9, 8, 3 Hz) , 8, 18 (1 H, d, J = 1,9 Hz), 10,82 (1 H, sla) , 12 , 63 d H, s) 290 1, 06 - 1,20 (1 H, m) , 1,22 - 1,50 (4 H, m) , 1, 56 - 2,30 (9 H, m) r 2,39 - 2 ,48 d Η, m) , 2,75 - 2,86 (2 H, m), 2,80 - 3, 80 (11 H, m) , 7,23 d H, d J = 8, 3 Hz) , 7, 48 d H, sla), 7,56 d H, sla) , 8,03 (1 H, dd, J = 1,9, 8,3 Hz), 8,18 d H, d, J = 1 ,9 Hz) , 10,50 (1 H, sla), 12, 28 d H, sla , 12, 68 (1 H, s) . 292 1, 08 - 1,20 d H, m) , 1,21 - 1,35 (2 H, m) , 1, 38 - 1,55 (2 H, m) f 1,58 - 1 , 90 (7 Η, m) , 2,10 - 2,25 (2 H, m) , 2,22 - 2,36 d H m) , 2,68 - 2,79 (2 H, m) f 3,20 - 3, 37 (7 H, m) , 3,42 - 3,49 (2 H, m) , 3, 50 - 3, 70 (2 H, m) , 6,82 d H, sla) , 7, 25 d Η, d, J = 8 ,8 Hz), 7,33 (1 H, sla) f 7,49 (1 H, sla), 7, 56 (1 H, sla) , 8 , 03 d Η, dd , J = 1,9 , 8, 8 Hz), 8 ,18 (1 H, d, J = 1, 9 Hz) , 10,62 (1 H f sla) , 12 ,61 d Η, s) 293 1, 08 - 1,20 d H, m) , 1,20 - 1,36 (2 H, m) , 1, 36 - 1,53 (2 H, m) f 1,53 - 1 , 68 (3 Η, m) , 1,80 - 1,93 (4 H, m) , 2,15 - 2,25 (2 H m) , 2,80 - 2,91 (2 H, m) f 3,20 - 3, 40 (9 H, m) , 3,55 - 3, 63 (2 H, m) , 3, 63 - 3, 71 (1 H, m) , 7,24 d H, d, J = 8 ,3 Ηζ) , 7,49 (1 H, d, J = 1,5 Hz) , 7 ,57 (1 H, d J = 1,5 Hz), 8,02 d H, dd, J = 1, 9, 8,3 Hz), 3,18 (1 H, d, J = 1, 9 Hz) 10,98 d H, sla) , 12,60 d H, s) 295 1, 11 - 1,20 d H, m) , 1,22 - 1,36 (2 H m , 1 ,38 - 1,50 (2 H, m), 1,64 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 1,69 - 1,80 (2 H, m) , 1, 87 (2 H, d, J = 12 2 Hz) f 1,91 - 2 , 00 (2 Η, m) , 2,17 (2 H, d, J = 10,3 Hz) 2 ,42 - 3,42 (12 H, m) , 3, 62 (2 H, d, J = 9 ,7 Ηζ) , 7,24 (1 H t d t J “ 8,3 Hz), 7, 50 d H, d, J = 1 ,9 Hz) , 7,58 d H, d, J = 1 ,4 Ηζ) , 8,08 (1 H, dd, T = 1 ,9, 8,3 Hz) , 8, 36 d H, d, J = 1,9 Hz), 9, 99 (1 H, sla) , 12,27 d H, sla) , 12, 65 (1 H s) . 110 297 1, 06 - 1,19 d H, m) , 1,29 (2 H, q, J = 13,2 Hz), 1,48 (2 H, q, J = H,2 Hz) , 1, 6 4 d H, d, J = 12, 7 Hz) 1,71 - 1,91 6 H, m) , 2,19 - 2,33 (3 H , m) , 2 ,67 - 2, 83 (2 H, m) , 3,22 - 3,46 (9 H, m), 3,60 (2 H, d J = 7,4 Hz , 6, 81 (1 H , s) , 7, 25 d H, d, J = 8,3 Hz) , 7,34 (1 H, s), 7,50 (1 H, d, J = 1, 5 Hz) , 7, 57 d H, d, J = 1,5 Hz) , 8,08 d H dd, J = 2,2, 8,6 Hz), 8,36 d H, d, 0 = 1,9 Hz) , 10 , 86 d H, sla), 12,64 (1 H, s). 298 1, 14 - i,is d H, m) 1,29 (2 H, q, J = 11,7 Hz) , 1,48 (2H, q, J = H,2 Hz) , 1, 6 4 d H, d, J = 12, 7 Hz) , 1,78 - 1,91 (4 H, m), 1,96 - 2,01 (2 H, m) , 2, 20 (2 Η, d, J = 10,2 Hz) , 3 09 - 3,35 (12 H, m), 3,60 (2 H, d, J = 8, 8 Hz) , 7, 49 d H, d, J = 1,5 Hz) , 7,57 d H, d, J = 1,5 Hz), 7,80 - 7,86 (2 H, m) , 10, 96 d H, sla) , 12,68 d H, s) . 299 1, 07 - 1,18 d H, m) , 1,29 (2 H, q, J = 12,8 Hz), 1,47 (2 H, q, J = H,2 Hz) , 1, 59 - 1,72 (3 H, m) , 1,82 - 1,94 (4 H, m), 2,19 (2 H, d, J = 10,2 Hz) , 2 ,42 - 2, 4 6 d H, m) , 3, 13 (2 H, d, J = 11,3 Hz), 3,26 - 3,41 (9 H , m) , 3, 60 (2 H, sla) , 7,49 d H, d, J = 1, 5 Hz) , 7,57 (1 H, d, J = 1,5 Hz) , ,77 - 7, 86 (2 H, m) , 10,72 (1 H, sla) , 12,27 d H, sla), 12 ,65 (1 H, s) . 301 1, 07 - 1,19 d H, m) , 1,29 (2 H, q, J = 12, 9 Hz), 1,47 (2 H, q, J = 11,0 Hz) , 1, 57 - 1,72 (3 H, m) , 1,72 - 1,81 (2 H, m), 1,86 (2 H, d, J = 13, 1 Hz) , 2 ,18 - 2, 33 (3 H, m) , 3,09 (2 H, t, J = 11,7 Hz), 3,22 - 3,44 (9 H , rn) , 3, 59 (2 H, sla) , 6, 81 (1 H, s), 7,31 (1 H, s) , 7,50 (1 H, d, J = 1, 5 Hz) , 7,57 (1 H, d , J = 1, 4 Hz), 7, 77 - 7,86 (2 H, m), 10, 70 (1 H, sla), 12 ,66 (1 H, s) . 302 1, 08 - 1,20 d H, m) , 1,21 - 1,36 (2 H, m) , 1,40 - 1,55 (2 H, m) , 1, 59 - 1, 68 (1 H, m) , 1,78 1,91 (4 H, m) , 1,95 - 2,05 (2 H, m) , 2, 14 - 2,26 (2 H , m) , 3 ,09 - 3, 21 (3 H, m) , 3,21 - 3,45 (9 H, m), 3,55 - 3,65 (2 H, m), 7,50 d H t d t J = 1,5 Hz) , 7,57 (1 H t d f J = 1,5 Hz) , 7,93 (1 H, dd, J = 2, 0, 12,7 Hz) 8, 07 d H, sla) , 10,81 d H, sla) , 12,73 (1 H , s) . 303 1, 08 - 1,20 d H, m) , 1,22 - 1,37 (2 H, m) , 1,42 - 1,55 (2 H, m) , 1, 59 - 1, 76 (3 H, m) , 1,81 1,95 (4 H, m) , 2,16 - 2,25 (2 H, m) , 2,40 - 2,48 d H , m) , 3 ,08 - 3, 17 (2 H, m) , 3,24 - 3,36 (7 H, m), 3,46 - 3,65 (4 H, m), 7,49 d H t d t J = 1,4 Hz) , 7,57 (1 H d, J = 1,4 Hz) , 7 ,89 (1 H , dd, J = 2,0, 13,2 Hz), 8 ,06 (1 H, d, J = 2 , 0 Hz) ic ,90 (1 H, sla), 12, 25 (1 H, sla), 12 ,72 (1 H, s) . 305 1, 08 - 1,20 d H, m) , 1,20 - 1,35 (2 H, m) , 1,38 - 1,52 (2 H, m) , 1, 58 - 1, 90 (7 H, m) , 2,10 2,24 (2 H, m) , 2,25 - 2,36 (1 H, m) , 3,03 - 3, 14 (2 H , m) , 3 ,15 - 3, 35 (9 H, m) , 3,50 - 3,70 (2 H, m) , 6,8C (1 H, sla), 7 ,30 (1 H, sla), 7, 48 (1 H, sla), 7, 56 (1 H, sla) , 7,90 (1 H, dd, J = 2,0, 1 3, 8 Hz) , 8,06 d H, sla) , 10 , 80 d H, sla), 12,69 (1 H, s). 111 309 1, 07 - 1,20 d H, m) , 1, 21 - 1,35 (2 H, m) , 1,38 - 1, 53 (2 H, m) , 1,58 - 1, 67 (1 Η, m) , 1,80 - 1,92 (2 H, m) , 2,08 - 2,24 (2 H, m) , 2 ,75 - 2,88 (4 H, m) , 3 ,16 - 3, 92 (15 H, m) , 7,49 d H, d, J = 1, 4 Hz) , 7,53 (1 H t d J = 1,4 Hz) , 7 ,92 (1H, dd , J = 2,0 , 13,2 Hz), 8 ,06 d H, s) 12,7 (1 H, s). 311 1, 08 - 1,18 d H, m) , 1, 22 - 1,35 (2 H, m) , 1,42 - 1, 56 (2 H, m) , 1,58 - 1, 68 (1 Η, m) , 1,82 - 1,92 (2 H, m) , 2,18 - 2,26 (2 H, m) , 3 ,24 - 3,50 (9 H, m) , 3 ,51 - 3, 68 (8 H, m) , 4,04 (2 H, s), 7,50 d H, d, J = 1,5 Hz) f 7,58 (1 H, d, J = 1 ,5 Hz) , 7,72 (1 H , s) , 7 ,95 d H, dd, J = 1,9, 12,7 Hz) , 8 05 (1 H, s) , 8, 10 d H, s) , 8 ,32 (1 H, s), 10, 33 d H, sla) f 11,10 (1 H, sla) 12 ,8 d H, s) . 313 1, 05 - 1,08 d H, m) , 1, 24 - 1,35 (2 H, m) , 1,43 - 1, 52 (2 H, m) , 1,60 - 1, 69 d Η, m) , 1,82 - 1,92 (2 H, m) , 2,12 2,22 (2 H, m) , 3, 13 3,24 (4 H, m) , 3, 31 (3 Η, s) , 3,26 - 3,35 (3 H, m) , 3,46 3,64 (10 H, m), 4 ,14 (2 H, s) , 7,50 (1 H, d, J = 1 ,4 Hz) , 7 ,58 (1 H, d, J = 1, 4 Hz), 7,94 (1 H, dd, J = 2,2, 12, 9 Hz), 8, 09 (1 Η, s), 10,11 (1 H, sla) , 12,76 1 H, sla) 316 1, 01 - 1,20 d H, m) , 1, 21 - 1,37 (2 H, m) , 1,41 - 1, 57 (2 H, m) , 1,58 - 1, 67 (1 Η, m) , 1,75 - 1,92 (2 H, m) , 2,14 - 2,28 (2 H, m) , 3 , 03 - 3,15 (4 H, m) , 3 ,21 - 3, 44 (11 H, m) , 3,55 - Ξ , 64 (2 H, m) , 6, 88 (2 H, m) , 7,49 (1 H, d , J = 1,4 Hz) , 7, 57 d H, d, J = 1,4 Hz) , 7,95 (1 H, dd, 5 = 2,0, 1 2, 7 Hz), 8, 08 (1 H, sla) , 11 ,2 d H, sla), 12,7 d H, sla) . 322 1, 06 - 1,20 d H, m) , 1, 22 - 1,36 (2 H, m) , 1,40 - 1, 54 (2 H, m) , 1,58 - 1, 68 (1 Η, m) , 1,81 - 2,00 (4 H, m) , 2,14 - 2,24 (2 H, m) , 3 ,20 - 3,38 (7 H, m) , 3 ,54 - 3, 6 4 (3 H, m) , 3,73 - 3, 81 (1 H, m) , 3,82 - 3, 91 (2 H , m) , 4,33 - 4,39 (1 H , m) , 7, 49 d H, d, J = 1,5 Hz) , 7,56 (1 H f d, J — 1,5 Hz), 8, 29 (1 H, d , J = 2,0 Hz) , 8, 74 d H, d, J = 2,0 Hz), 10,70 (1 H, sla), 12,51 (1 H, s) 328 1, 05 - 1,20 d H, m) , 1, 22 - 1,36 (4 H, m) , 1,41 - 1, 55 (2 H, m) , 1,58 - 1, 70 (2 Η, m) , 1,73 1,81 (2 H , m), 1,82 -1-1, 91 (2 H, m) f 2,17 - 2,26 (2 H , m) , 2, 90 (2 H, t, J = 11 ,2 Hz) , 3,23 - 3,36 (9 H, m) , 3, 60 (2 H, d, J = 9,8 Hz) , 4, 08 (2 H, d, J = 12 ,7 Hz) , 7,49 d H, d, J = 1,4 Hz) 7,56 (1 H, d, J = 1 ,4 Ηζ) , 8,38 (1 H, d, J = 2,0 Hz) , 3, 82 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 11,03 (1 H, sla) , 12 , 65 d H, sla) . 331 1, 05 - 1,20 (1 H, m) , 1, 22 - 1,36 (2 H, m) , 1,41 - 1, 54 (2 H, m) , 1,58 - 1, 74 (3 Η, m) , 1,77 - 1,92 (4 H, m) , 2,16 2,24 (2 H, m) , 2, 34 2,42 (1 H, m) , 2, 95 (2 Η, t, J = 12,2 Hz) , 3 ,25 3,36 (7 H, m) , 3 ,52 - 3, 64 (2 H, m), 4 ,07 (2 H, d, J = 12, 2 Hz) , 6, 80 (1 H , s) , 7,32 (1 H, s), 7 ,49 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7, 57 (1 H, d, J = 1,5 Hz) , 8,40 (1 H, d, J = 2 ,4 Hz), 8,83 (1 H, d, J = 2,4 Hz) , 10, 73 d Η, sla), 12 ,67 d H, s) . 112 332 1, 08 - 1,19 (1 H m) , 1,29 (2 H, q, J = 13,0 Hz), 1,47 (2 H, q, J = 11,2 Hz) , 1, 60 - 1,82 (5 H m) , 1,87 (2 H, d, J = 13,2 Hz), 2,19 (2 H, d, J = 10,7 Hz) , 2, 32 - 2,41 (1 H , m) , 2,58 (3 H, d, J = 4,4 Hz), 2,94 (2 H, t, J = 11,5 Hz) , 3, 24 - 3,66 (9 H , m) , 4,08 (2 H, d, J = 12,7 Hz), 7,49 (1 H, d, k 7 = 1,5 Hz) , 7, 57 (1 H, d, J = 1,5 Hz) , 7,79 (1 H, q, J = 4,6 Hz), 8,40 (1 H , d f J = 1,9 Hz) , 8, 83 d H, d, J = 1,9 Hz) , 10, S8 (1 H , sla), 12,67 (1 H, s). 333 0, 84 (3 H, t, J = 7, 3 Hz) , 1, 08-1 ,21 (1 H, m) , 1,22 - 1,34 (2 H m) , 1 , 35 - 1, 54 (4 H, m) , 1, 59 - 1,82 (5 H, m) , 1,83 - 1,92 (2 H, m), 2,14 - 2, 23 (2 H , m) , 2, 34 - 2,43 (1 H m) , 2,90 - 2,99 (2 H m) , 3,01 (2 H, q, J = = 6 ,9 Hz) , 3 ,20 - 3, 60 (7 H, m) , 3, 55 - 3, 65 (2 H, m) , 4,04 - 4,12 (2 H, m), 7,50 (1 H , d , J = 1,5 Hz) , 7, 58 (1 H, d , J = 1,5 Hz) , 7,83 d H, t, J = 5,8 Hz), 8,40 (1 H , d , J = 2,4 Hz) , 8, 83 (1 H, d , J = 2,4 Hz) 10,53 d H, sla), 12,68 (1 H, sla). 338 1, 13 - 1,20 (1 H, m) , 1,21 - 1 ,35 (2 H, m) , 1,42 - 1,55 (2 H, m), 1, 58 - 1, 74 (7 H, m) f 2,16 - 2,23 (2 H, m) , 2,38 - 2,46 (1 H, m), 2,88 - 3,00 (2 H , m) , 3 ,18 - 3, 36 (7 H, m) , 3, 25 (3 H, s) , 3,48 - 3, 68 (6 H, m), 4,08 - 4, L3 (2 H, m) , 7,49 d H, d , J = 1,4 Hz) , 7,56 d H, d, J Γ = 1,4 Hz), 7,94 (1 H, t, J = C ,8 Hz) , 8,39 d H, d , J = 2,0 Hz) 8,83 d H, d, J = 2,0 Hz), 10,81 (1 H, sla) , 12 , 66 d H, sla) . 339 1, 11 (3 H, t, J = 6, 9 Hz) , 1, 07-1 ,21 (1 H, m) , 1,23 - 1,36 (2 H m) , 1 ,42 - 1, 52 (2 H, m) , 1, 60 - 1,91 (7 H, m) , 2,14 - 2,27 (2 H, m), 2,35 - 2, 48 d H , m) , 2, 87 - 3,00 (2 H, m) 3,20 (2 H, q, J = 5,8 Hz), 3,20- 3,42 (9 H, m) , 3, 43 (2 H, q, J = 6,9 Hz) , 3, 54-3 , 66 (2 H, m) , 4,00 - 4,14 (2 H, m) , 7,49 d H, d , J = 1, 4 Hz) , 7,58 (1 H, d , J = 1,4 Hz) , 7 , 92 (1 H, t, J = 5, 8 Hz) , 8,40 d H, d , J = 1, 9 Hz) , 8,82 (1 H, d , J = 1,9 Hz), 11,00 (1 H, sla), 12,67 (1 H, sla). 340 1, 04 - 1,20 (1 H, m) , 1,23 - 1 ,36 (2 H, m) , 1,46 - 1,56 (2 H, m), 1, 57 - 1, 92 (7 H, m) f 1,63 (2 H t, J = 6 ,9 Hz) , 2 ,16 - 2,28 (2 H, m) , 2,32 2, 42 d H , m) , 2, 85 - 2,98 (2 H, m) , 3,06 - 3 ,13 (2 H, m), 3,22 (3H, s), 3,21 - 3, 45 (9 H , m) , 3, 54 - 3,67 (2 H, m) 4,02 4,20 (2 H, m), 7,49 (1 H, d, J = 1, 5 Hz) , 7, 56 (1 H, d, J = 1,5 Hz) , 7, 88 (1 H, t, J = 5,5 Hz), 8,39 (1 H, d, J = 2, 0 Hz) , 8, 82 (1 H, d, J = 2,0 Hz) , 11 ,27 (1 H, sla) , 12, 65 (1 H, sla). 344 1, 07 - 1,19 (1 H m) , 1,29 (2 H, q, J = 12,1 Hz), 1,48 (2 H, q, J = 11,2 Hz) , 1, 60 - 1,78 (5 H m) , 1,86 (2 H, d, J = 12,7 Hz), 2,20 (2 H, d, J = 10,2 Hz) , 2, 83 (3 H, s), 2, 89 - 3,06 (3 H, m) , 3, 07 (3 H, s), 3,22 - 3,38 (7 H, m) , 3, 60 (2 H, d, J = 7, 8 Hz) , 4,09 (2 H, d, J = 13,2 Hz), 7,49 (1 H, d, k J = 1,4 Hz) , 7, 57 (1 H, d, J = 1,4 Hz) , 8,39 (1 H, d, J = 2,5 Hz), 8,83 (1 H , d f J = 2,4 Hz) , 10 , 88 (1 H, sla), 12, 66 (1 H, 3) . 113 350 1, 07 - 1,20 (1 H, m) , 1, 22 - 1,36 (2 H, m) , 1,41 - 1, 56 (4 H, m) f 1,60 - 1,67 (1 H, m) r 1,80 - 1,92 (4 H, m) , 2,15 - 2,24 (2 H, m) , 3 ,13 - 3, 37 (9 H, m) , 3,55 - 3, 63 (2 H, m) , 3,68 - 3, 76 d H, m) , 3,79 - 3,87 (2 H , m) , 7, 49 (1 H, d, J = 1,4 Hz) , 7, 57 (1 H , d, J = 1 ,4 Hz), 8, 38 d H, d, J = 2,4 Hz) , 8, 82 d H, d, J = 2,4 Hz) , 10 ,92 (1 H, sla) 12,66 d H, s) - 353 1, 06 - 1,20 (1 H, m) , 1, 22 - 1,37 (2 H, m) , 1,42 - 1, 57 (4 H, m) f 1,59 - 1,68 (1 H, m) r 1,81 (3 H, s), 1, 82 - 1,90 (4 H, m) , 2,16-2 ,26 (2 H , m) , 3,07 (2 H, t, J = 11, 2 Hz) , 3,21 - 3,41 (7 H, m) t 3,54 - 3,64 (2 H , m) , 3, 82 - 4,08 (3 H, m) , 7, 49 d H, d, J = 1,4 Hz) , 7, 57 (1 H, d, J =1,4 Hz), 7, 90 d H, d , J = 7,8 Hz), 8, 40 d H, d, J = 1, 9 Hz) , 8, 84 (1 H, d, J = 1,9 Hz) , 11 ,06 (1 H t sla) t 12,67 (1 H, s) 358 1, 05 - 1,20 (1 H, m) , 1, 21 - 1,36 (2 H, m) , 1,42 - 1, 55 (2 H, m) t 1,57 - 1,67 (1 H, m) r 1,81 - 1,92 (2 H, m) , 2,18 - 2,24 (2 H, m) , 2 ,94 - 3, 03 (4 H, m) , 3,18 - 3, 80 (15 H, m) , 7,49 d H, d, J = 1,4 Hz), 7,57 (1 H, d, J = 1,4 Hz) , 8, 42 (1 H, d, J = 2,2 Hz) , 8,88 d H, d, J = 2,2 Hz) , 11,16 (1 H sla) , 12,71 d H, sla) . 362 1, 06 - 1,20 (1 H, m) , 1, 22 - 1,36 (2 H, m) , 1,40 - 1, 54 (2 H, m) t 1,58 - 1,69 (1 H, m) f 1,81 - 1,92 (2 H, m) , 2,13 - 2,24 (2 H, m) , 3 ,23 - 3, 38 (9 H, m) , 3,57 - 3, 63 (2 H, m) , 3,77 (2 H , t, J = 5 ,4 Hz) , 4,05 (2 H, sla) , 7, 49 (1 H, d, J = 1,5 Hz) , 7, 57 (1 H, d, J = 1, 5 H z) , 8, 05 (1 H, sla), 8,45 d H, d, J 1,9 Hz), 8, 86 d H, d, J = 1,9 Hz) , 10 ,62 (1 H , sla , 12,73 (1 H, s) • 372 1, 07 - 1,21 (1 H, m) , 1, 20 - 1,37 (2 H, m) , 1,37 - 1, 52 (2 H, m) r 1,60 1,77 (1 H, m) f 1,83 - 1,92 (2 H, m) , 2,10 - 2,23 (2 H, m) , 2 , 53 - 2, 54 (2 H, m) , 3,15 - 3, 37 (9 H, m) , 3,57 - 3 68 (6 H, m) , 7,50 d H, s), 7,57 d H, s), 7 ,63 - 7,70 d H, m) , 8,43 d H, s), 8, 82 d H s) , 10 26 (1 H, sla), 12,68 (1 H, sla).
As estruturas dos compostos da invenção são mostradas nas seguintes tabelas 23-33. Estes compostos podem ser facilmente preparados pelos métodos de produção acima, pelos métodos descritos nos Exemplos, ou por métodos que são evidentes por si mesmos a uma pessoa ordinariamente perita, ou suas variações.
Nas Tabelas, No indica o número do composto, e RJ, RK, RL, rm, r\ r°, rp, rq, Rr, rs, rt, rm, rbb, rcc, rdd, ree, rff, rgg indicam grupos substituintes na Fórmula geral. Assim sendo, por exemplo, na Tabela 23, "(No: RJ) = (A0001 : HO-CH2-0) " 114indica que "o composto de A0001 tem um grupo hidroximetoxi como um grupo substituinte RJ na Fórmula geral". (Tabela 23)
(No: RJ) = (A0001: H0-CH2-0), (A0002: MeO-CH2-0), (A0003: Et02C-CH2-0) , (A0004: H02C-CH2-0), (A0005: H2N0C-CH2-0), (A0006: ciano-CH2-0), (A0007: MeHN0C-CH2-0) , (A0008: Me2N0C-CH2-0) , (A0009: F3C-CH2-0) , (A0010: HO-(CH2)2-0), (A0011 : MeO-(CH2) 2-0) , (A0012: Et02C-(CH2) 2-0) , (A0013: H02C- (CH2) 2-0) , (A0014 : H2NOC-(CH2)2-0) , (A0015: ciano-(CH2) 2-0) , (A0016: MeHNOC-(CH2) 2-0) , (A0017 : Me2NOC- (CH2) 2-0) , (A0018: F3C- (CH2) 2-0) , (A0019 : HO-(CH2) 3-0) , (A0020 : MeO-(CH2) 3-0) , (A00021: Et02C-(CH2) 3-0) , (A0022 : H02C- (CH2) 3-0) , (A0023: H2NOC- (CH2) 3-0) , (A0024: ciano-(CH2) 3-0) , (A0025 : MeHNOC-(CH2) 3-0) , (A0026: Me2NOC= (CH2) 3-0) , (A0027: F3C-(CH2) 3- 0), (A0028: 1-HO-cHex-O), (A0029: 1-MeO-cHex-O), (A0030: l-Et02C-cHex- 0) , (A0031 :l-H02CcHex-0), (A0032: l-H2N0C-cHex-0), (A0033: 1-ciano- cHex-O), (A0034: 1-MeHNOC-cHex-O) , (A0035: l-Me2N0CcHex-0), (A0036: 1- F3C-cHex-0), (A0037: 2-HO-cHex-O), (A0038: 2-MeO-cHex-O) , (A0039: 2- Et02C-cHex-0), (A0040: 2-H02C-cHex-0), (A0041: 2-H2N0C-cHex-0), (A0042: 2-ciano-cHex-O), (A0043: 2-MeHNOC-cHex-O), (A0044: 2-Me2N0C-cHex-0), (A0045: 2-F3C-cHex-0), (A0046: 3-HO-cHex-O), (A0047: 3-MeO-cHex-O), (A0048: 3-Et02C-cHex-0), (A0049: 3-H02C-cHex-0), (A0050: 3-H2NOC-cHex- 0), (A0051: 3-ciano-cHex-O), (A0052: 3-MeHNOC-cHex-O), (A0053: 3- Me2N0C-cHex-0), (A0054: 3-F3C-cHex-0), (A0055: 4-HO-cHex-O), (A0056: 4-MeOcHex-O), (A0057: 4-Et02C-cHex-0), (A0058: 4-H02C-cHex-0), (A0059: 4-H2N0C-cHex-0), (A0060: 4-ciano-cHex-O), (A0061: 4-MeHNOC-cHex-O), (A0062: 4-Me2N0C-cHex-0), (A0063: 4-F3C-cHex-0), (A0064: 3-HO-cPen-O), (A0065: 3-MeO-cPen-O), (A0066: 3-Et02C-cPen-0), (A0067: 3-H02C-cPen- 0) , (A0068: 3-H2N0C-cPen-0), (A0069: 3-cianocPen-O), (A0070: 3-MeHNOC- 115 cPen-O), (A0071: 3-Me2N0C-cPen-0) , (A0072: 3-F3C-cPen-0), (A0073: 3- HO-cBu-O) , (A0074 : 3-MeO-cBu-O) , (A0075: 3-Et02C-cBu-0), (A0076: 3- H02C-cBu-0), (A0077: 3-H2N0C-cBu-0), (A0078: 3-ciano-cBu-O), (A0079: 3-MeHNOC-cBu-O), (A0080: 3-Me2N0C-cBu-0), (A0081: 3-F3C-cBu-0), (AO 0 82: 2-HO-cPr-O), (AO 083: 2-MeO-cPr-O), (AO 084: 2-Et02C-cPr-0), (A0085: 2-H02C-cPr-0), (AO 0 8 6: 2-H2N0C-cPr-0), (A0087: 2-ciano-cPr-O), (AO 0 8 8: 2-MeHNOC-cPr-O), (AO 089: 2-Me2N0C-cPr-0), (A0090: 2-F3C-cPr- 0), (AO 0 91: HO-CH2-HN), (A0092: MeO-CH2-HN), (A0093: Et02C-CH2-HN), (A0094: H02C-CH2-HN), (A0095: H2N0C-CH2-HN), (A0096: ciano-CH2-HN), (A0097: MeHNOC-CH2-HN) , (A0098: Me2NOC-CH2-HN) , (A0099: F3CCH2-HN) , (A0100 : HO-(CH2)2-HN) , (A0101: MeO- (CH2) 2-HN) , (A0102: Et02C-(CH2) 2-HN) , (A0103 : H02C- (CH2) 2-HN) , (A0104: H2NOC- (CH2) 2-HN) , (A0105: ciano-(CH2) 2- HN) , (A0106 : MeHNOC- (CH2) 2-HN) , (A0107: Me2NOC-(CH2) 2-HN) , (A0108: F3C- (CH2)2-HN), (A0109: HO- (CH2) 3-HN) , (A0110: MeO-(CH2) 3-HN) , (A0111: Et02C- (CH2) 3-HN) , (A0112 : H02C-(CH2) 3-HN) , (A0113: H2NOC-(CH2) 3-HN) , (A0114: ciano-(CH2) 3-HN) , (A0115: MeHNOC-(CH2) 3-HN) , (A0116: Me2NOC- (CH2)3-HN), (A0117: F3C-(CH2) 3-HN) , (A0118: 1-HO-cHex-HN) , (A0119: 1- MeO-cHex-HN), (A0120: l-Et02C-cHex-HN), (A0121: l-H02C-cHex-HN), (A0122: l-H2NOC-cHex-HN), (A0123: 1-ciano-cHex-HN), (A0124: 1-MeHNOC- cHex-HN), (A0125: l-Me2NOC-cHex-HN), (A0126: l-F3C-cHex-HN), (A0127: 2-HO-cHex-HN), (AO 12 8: 2-MeO-cHex-HN), (A0129: 2-Et02C-cHex-HN), (A0130: 2-H02C-cHex-HN), (A0131: 2-H2NOCcHex-HN), (A0132: 2-ciano- cHex-HN), (A0133: 2-MeHNOC-cHex-HN), (A0134: 2-Me2NOC-cHex-HN),(A0135: 2- F3CcHex-HN), (A0136: 3-HO-cHex-HN), (A0137: 3-MeO-cHex-HN), (A0138: 3- Et02C-cHex-HN), (A0139: 3-H02C-cHex-HN), (A0140: 3-H2NOC-cHex-HN), (A0141: 3-ciano-cHex-HN), (A0142: 3-MeHNOC-cHex-HN), (A0143: 3- Me2NOCcHex-HN), (A0144: 3-F3C-cHex-HN) , (A0145: 4-HO-cHex-HN), (A0146: 4- MeO-cHex-HN), (A0147: 4-Et02C-cHex-HN), (AO 14 8: 4-H02C-cHex-HN), (A0149: 4-H2NOC-cHex-HN), (A0150: 4-ciano-cHex-HN), (A0151: 4-MeHNOC- cHex-HN), (A0152: 4-Me2NOC-cHex-HN), (A0153: 4-F3C-cHex-HN), (A0154: 3-HO-cPen-HN), (A0155: 3-MeO-cPen-HN) , (A0156: 3-Et02C-cPen-HN), (A0157: 3-H02C-cPen-HN), (A0158: 3-H2N0C-cPen-HN), (A0159: 3-ciano- cPen-HN), (A0160: 3-MeHNOC-cPen-HN), (AO 161: 3-Me2NOC-cPen-HN), (AO 162: 3-F3C-cPen-HN), (A0163: 3-HO-cBu-HN), (A0164: 3-MeO-cBu-HN), (A0165: 3-Et02C-cBu-HN), (AO 166: 3-H02C-cBu-HN), (AO 167: 3-H2NOC-cBu-HN), (AO 168: 3-cianocBu-HN), (AO 169: 3-MeHNOC-cBu-HN), (A0170: 3- Me2NOC-cBu-HN), (A0171: 3-F3C-cBu-HN), (A0172: 2-HO-CPr-HN), (A0173: 2-MeO-cPr-HN), (A0174: 2-Et02C-cPr-HN), (A0175: 2-H02C-cPr-HN), (A0176: 2-H2NOC-cPr-HN), (A0177: 2-ciano-cPr-HN), (A0178: 2-MeHNOC- 116 cPr-HN), (A0179: 2-Me2NOC-cPr-HN), (A0180: 2-F3C-cPr- CH2-MeN), (AO 182: MeO-CH2-MeN), (A0183: Et02C-CH2-MeN), (A0184: H02C- CH2-MeN), (A0185: H2NOC-CH2-MeN), (A0186: ciano-CH2-MeN), (A0187: MeHNOC-CH2-MeN), (AO 18 8: Me2NOC-CH2-MeN), (AO 189: F3C-CH2-MeN), (A0190: HO-(CH2)2-MeN) , (A0191: MeO- (CH2) 2-MeN) , (A0192: Et02C- (CH2) 2-MeN) , (AO 193: H02C- (CH2) 2-MeN) , (A0194: H2NOC- (CH2) 2-MeN) , (A0195: ciano- (CH2) 2-MeN), (AO 196: MeHNOC- (CH2) 2-MeN) , (A0197: Me2NOC- (CH2) 2-MeN) , (A0198 : F3C- (CH2) 2-ΜθΝ) , (A0199: HO- (CH2) 3-MeN) , (A0200: MeO- (CH2) 3- MeN) , (A0201: Et02C- (CH2) 3-MeN) , (A0202: H02C- (CH2) 3-MeN) , (A0203: H2NOC- (CH2) 3-MeN) , (A0204: ciano-(CH2) 3-MeN) , (A0205: MeHNOC- (CH2) 3- MeN) , (A0206: Me2NOC- (CH2) 3-MeN) , (A0207: F3C- (CH2) 3-MeN) , (A0208: 1-HO- cHex-MeN), (A0209: 1-MeO-cHex-MeN), (A0210: l-Et02C-cHex-MeN), (A0211: l-H02C-cHex-MeN), (A0212: l-H2NOC-cHex-MeN), (A0213: 1-ciano-cHex- MeN) , (A0214: 1-MeHNOC-cHex-MeN), (A0215: l-Me2NOCcHex-MeN), (A0216: l-F3C-cHex-MeN), (A0217: 2-HO-cHex-MeN), (A0218: 2-MeO-cHex-MeN), (A0219: 2-Et02CcHex-MeN), (A0220: 2-HOzC-cHex-MeN), (A0221: 2-H2NOC- cHex-MeN), (A0222: 2-ciano-cHex-MeN), (A0223: 2-MeHNOC-cHex-MeN), (A0224: 2-Me2NOC-cHex-MeN), (A0225: 2-F3C-cHex-MeN), (A0226: 3-HO- cHex-MeN), (A0227: 3-MeO-cHex-MeN), (A0228: 3-Et02C-cHex-MeN), (A0229: 3-H02C-cHex-MeN), (A0230: 3-H2NOC-cHex-MeN), (A0231: 3-ciano-cHex- MeN) , (A0232: 3-MeHNOC-cHex-MeN), (A0233: 3-Me2NOC-cHex-MeN), (A0234: 3-F3CcHex-MeN), (A0235: 4-HO-cHex-MeN), (A0236: 4-MeO-cHex-MeN), (A0237: 4-Et02C-cHex-MeN), (A0238: 4-H02CcHex-MeN), (A0239: 4-H2NOC- cHex-MeN), (A0240: 4-ciano-cHex-MeN), (A0241: 4-MeHNOC-cHex-MeN), (A0242: 4-Me2NOC-cHex-MeN), (A0243: 4-F3C-cHex-MeN), (A0244: 3-HO-cPen-MeN), (A0245: 3-MeO-cPen-MeN), (A0246: 3-Et02C-cPen-MeN), (A0247: 3-H02C-cPen-MeN), (A0248: 3-H2NOC-cPen-MeN), (A0249: 3-ciano-cPen-MeN) , (A0250: 3-MeHNOC-cPen-MeN), (A0251: 3-Me2NOC-cPen-MeN), (A0252: 3-F3C-cPen-MeN), (A0253: 3-HO-cBu-MeN), (A0254: 3-MeO-cBu-MeN), (A0255: 3-Et02C-cBu-MeN), (A0256: 3-H02C-cBu-MeN), (A0257: 3-H2NOC-cBu-MeN) , (A0258: 3-ciano-cBu-MeN), (A0259: 3-MeHNOC-cBu-MeN), (A0260: 3-Me2NOC-cBu-MeN), (A0261: 3-F3CcBu-MeN), (A0262: 2-HO-cPr-MeN), (A0263: 2-MeO-cPr-MeN), (A0264: 2-Et02C-cPr-MeN), (A0265: 2-H02C-cPr-MeN), (A0266: 2-H2N0C-cPr-MeN), (A0267: 2-ciano-cPr-MeN), (A0268: 2-MeHNOC-cPr-MeN), (A0269: 2-Me2NOCcPr-MeN), (A0270: 2-F3C-cPr-MeN), (A0271: (oxetan-3-ilo)-Ο), (A0272: (tetraidrofuran-3-ilo)-Ο), (A0273: (tetraidro-2H-piran-3-ilo)-Ο), (A0274 (A0275: (oxetan-2-ilo)-CH2-0) , (A0276 (tetraidrofuran-2-ilo)-CH2-0) , (A0278 (tetraidro-2H-piran-4-ilo)-O), (oxetan-3-ilo)-CH2-0) , (A0277: (tetraidrofuran-3-ilo) -CH2-0) , 117 (Α0279: (tetraidro-2H-piran-2-ilo)-CH2-0) , (A0280: (tetraidro-2H- piran-3-ilo)-CH2-0) , (A0281: (tetraidro-2H-piran-4-ilo)-CH2-0) , (A0282: (morfolin-2-ilo)-CH2-0) , (AO2 83: (morfolin-3-ilo)-CH2-0) , (A0284: mor-CH2-0) , (A0285: (1,4-dioxan-2-ilo)-CH2-0) , (A0286: (oxetan-2-ilo) -(CH2) 2-0), (AO2 87: (oxetan-3-ilo)-HN), (AO288: (tetraidrofuran-3-ilo)-HN), (AO 2 8 9: (tetraidro-2H-piran-3-ilo)-HN), (A0290: (tetraidro-2H-piran-4-ilo)-HN) , (A0291: (oxetan-2-ilo)-CH2- HN) , (A0292: (oxetan-3-ilo)-CH2-HN) , (A0293: (tetraidrofuran-2-ilo)- CH2-HN), (A0294: (tetraidrofuran-3-ilo)-CH2-HN) , (A0295: (tetraidro- 2H-piran-2-ilo)-CH2-HN), (A0296: (tetraidro-2H-piran-3-ilo)-CH2-HN) , (A0297: (tetraidro-2H-piran-4-ilo)-CH2-HN) , (A0298: (morfolin-2-ilo)- CH2-HN) , (A0299 : (morfolin-3-ilo) -CH2-HN) , (A0300: mor-CH2-HN) , (A0301: (1,4-dioxan-2-ilo)-CH2-HN) , (A0302: (oxetan-3-ilo)-MeN), (A0303: (tetraidrofuran-3-ilo)-MeN), (A0304: (tetraidro-2H-piran-3-ilo)-MeN), (A0305: (tetraidro-2H-piran-4-ilo)-MeN), (A0306: (oxetan-2-ilo)-CH2- MeN) , (A0307: (oxetan-3-ilo)-CH2-MeN) , (A0308: (tetraidrofuran-2-ilo)- CH2-MeN), (A0309: (tetraidrofuran-3-ilo)-CH2-MeN) , (A0310: (tetraidro- 2H-piran-2-ilo)-CH2-MeN) , (A0311: (tetraidro-2H-piran-3-ilo)-CH2-MeN) , (A0312: (tetraidro-2H-piran-4-ilo)-CH2-MeN) , (A0313: (morfolin-2-ilo)- CH2-MeN) , (A0314 : (morfolin-3-ilo) =CHz-MeN) , (A0315: mor-CH2-MeN) , (A0316 : (1,4-dioxan-2-ilo)-CH2-MeN) , (A0317: H02C-CH2CH (OH)-Ο) , (A0318: H2NOC-CH2CH(OH)-Ο), (A0319 : ciano-CH2CH(OH)-Ο), (A0320: H02C- CH2CH(OMe)-Ο), (A0321: H2NOC-CH2CH(OMe)-Ο), (A0322: ciano-CH2CH(OMe)- Ο), (A0323 : HO-CH2CH(OH)CH2-0), (A0324: MeO-CH2CH(OH)CH2-0), (A0325: H02C-CH2CH(OH)CH2-0), (AO326 : H2NOC-CH2CH(OH)CH2-0), (A0327: ciano- CH2CH(0H)CH2-0), (A0328 : HO-CH2CH(OMe)CH2-0), (A0329: MeO-CH2CH(OMe)CH2- 0) , (A0330 : H02C-CH2CH (OMe) CH2-0) , (A0331: H2NOC-CH2CH (OMe) CH2-0) , (A0332: ciano-CH2CH(OMe)CH2-0), (A0333: H02C-CH2CH(OH)-HN), (A0334: H2NOC-CH2CH (OH) -HN) , (A0335: ciano-CH2CH (OH)-HN) , (A0336: H02C- CH2CH(OMe)-HN) , (A0337: H2NOC-CH2CH (OMe)-HN) , (A0338: ciano-CH2CH(OMe)-HN) , (A0339 : HO-CH2CH(OH)CH2-HN) , (A0340 : MeO-CH2CH (OH) CH2-HN) , (A0341: H02C-CH2CH(0H)CH2-HN), (A0342: H2NOC-CH2CH(OH)CH2-HN), (A0343: ciano- CH2CH(OH)CH2-HN), (A0344 : HO-CH2CH(OMe)CH2-HN), (A0345: MeO- CH2CH (OMe) CH2-HN) , (A0346: H02C-CH2CH (OMe) CH2-HN) , (A0347: H2NOCCH2CH(OMe)CH2-HN), (A0348: ciano-CH2CH(OMe)CH2-HN), (A0349: H02C- CH2CH(OH)-MeN), (A0350: H2NOCCH2CH(OH)-MeN), (A0351: ciano-CH2CH(OH)- MeN), (A0352 : H02C-CH2CH (OMe)-MeN) , (A0353: H2NOC-CH2CH (OMe)-MeN) , (A0354 : ciano-CH2CH (OMe) -MeN) , (A0355: HO-CH2CH (OH) CH2-MeN) , (A0356: MeO-CH2CH(OH)CH2-MeN), (A0357: H02C-CH2CH(OH)CH2-MeN), (A0358: H2NOC- 118 CH2CH(OH)CH2-MeN), (A0359: ciano-CH2CH(OH)CH2-MeN), (A0360: HO- CH2CH (OMe) CH2-MeN) , (A0361: MeO-CH2CH (OMe) CH2-MeN) , (A0362: H02C- CH2CH(OMe)CH2-MeN), (A0363: H2NOC-CH2CH(OMe)CH2-MeN), (A0364: ciano- CH2CH (OMe) CH2-MeN) , (A0365: HO- (CH2) 2- (HO (CH2) 2) N) , (A0366: MeO-(CH2)2- (HO(CH2)2 )N) , (A0367: H02c- (CH2) 2- (HO (CH2) 2) N) , (A0368: H2NOC- (CH2)2- (HO(CH2)2 )N) , (A0369: ciano- (CH2) 2- (HO (CH2) 2) N) , (A0370: : HO-(CH2)3- (HO(CH2)2 ) N) , (A0371: MeO- (CH2) 3- (HO (CH2) 2) N) , (A0372: ho2c- (CH2) 3- (HO(CH2)2 )N) , (A0373: H2NOC- (CH2) 3- (HO (CH2) 2) N) , (A0374: ciano- (CH2) 3- (HO(CH2)2 )N) , (A0375: HO- (CH2) 2- (MeO (CH2) 2) N) , (A0376: MeO- (CH2) 2- (MeO(CH2) 2)N) , (A0377: H02C- (CH2) 2- (MeO (CH2) 2) N) , (A0378: H2NOC- (CH2)2- (MeO (CH2) 2)N) , (A0379: ciano- (CH2) 2~ (MeO (CH2) 2) N) , (A0380 : HO-(CH2)3- (MeO (CH2) 2)N) , (A0381: MeO- (CH2) 3- (MeO (CH2) 2) N) , (A0382: ho2c- (CH2) 3- (MeO(CH2) 2)N) , (A0383: H2NOC-(CH2)3-(MeO(CH2)2)N) , (A0384: ciano- (CH2) 3- (MeO (CH2) 2) N) . (Tabela 24)
Cl
(No: RK) = (A0385: 3-HO-pirr), (A0386: 3-MeO-pirr), (A0387: 3-H02C-pirr), (A0388: 3-H2N0C-pirr), (AO 38 9: 3-ciano-pirr), (A0390: 3-MeHNOC-pirr), (A0391: 3-Me2NOC-pirr), (A0392: 3-F3C-pirr), (A0393: 3-F-pirr), (A0394: 3-oxo- pirr), (A0395: 3-H2N02S-pirr), (A0396: 3-H03S-pirr), (A0397: 3-ttrz- pirr), (A0398: 3-HOCH2-pirr), (A0399: 3-MeOCH2-pirr), (A0400: 3- H02CCH2-pirr), (A0401: 3-H2NOCCH2-pirr), (A0402: 3-(ciano-CH2)-pirr), (A0403: 3-H02CCH20-pirr), (A0404: 3-H2N0CCH20-pirr), (A0405: 3-ΗΟ- pipe), (A0406: 3-MeO-pipe), (A0407: 3-H02C-pipe), (A0408: 3- H2NOCpipe), (A0409: 3-ciano-pipe), (A0410: 3-MeHNOC-pipe), (A0411: 3- Me2NOC-pipe), (A0412: 3-F3C-pipe), (A0413: 3-Fpipe), (AO 414: 3-oxo- pipe), (A0415: 3-H2N02S-pipe), (A0416: 3-H03S-pipe), (A0417: 3-ttrz- pipe), (A0418: 3-H0CH2-pipe), (A0419: 3-MeOCH2-pipe), (A0420: 3- 119 H02CCH2-pipe) , (A0421: 3-H2NOCCH2-pipe) , (A0422: 3-(ciano-CH2)-pipe) , (A0423: 3-H02CCH20-pipe) , (A0424: 3-H2N0CCH20-pipe), (A0425: 4-HO- pipe), (A0426: 4-MeO-pipe), (A0427: 4-H02C-pipe), (A0428: 4-H2NOC- pipe), (A0429: 4-ciano-pipe), (A0430: 4-MeHNOC-pipe), (A0431: 4- Me2NOCpipe), (AO 4 32: 4-F3C-pipe), (AO 433: 4-F-pipe), (AO 434: 4-oxo-pipe), (A0435: 4-H2N02S-pipe), (A0436: 4-H03S-pipe), (A0437: 4-ttrz- pipe), (A0438: 4-HOCH2-pipe), (A0439: 4-MeOCH2-pipe), (A0440: 4- H02CCH2-pipe), (A0441: 4-H2NOCCH2-pipe), (A0442: 4-(ciano-CH2) -pipe), (A0443: 4-H02CCH20-pipe), (A0444: 4-H2N0CCH20-pipe) . (Tabela 25)
(NO: Rl) = (A0445: H0-CH2-0), (A0446: Me0-CH2-0), (A0447: Et02C-CH2-0), (A0448: H02C-CH2-0), (A0449: H2N0C-CH2-0), (A0450: ciano-CH2-0), (A0451: HO- (CH2)2-0), (A0452 : MeO- (CH2) 2-0) , (A0453: Et02C- (CH2) 2-0) , (A0454: H02C- (CH2)2-0), (A0455 : H2NOC- (CH2) 2-0) , (A0456: ciano- (CH2) 2-0) , (A0457: HO- (CH2)3-0), (A0458 : MeO- (CH2) 3-0) , (A0459: Et02C- (CH2) 3-0) , (A0460: H02C- (CH2)3-0), (A0461: H2NOC- (CH2) 3-0) , (A0462: ciano- (CH2) 3-0) , (A0463: HO- CH2-HN), (A0464: MeO-CH2-HN), (A0465: Et02C-CH2-HN), (A0466: H02C-CH2- HN) , (A0467: H2NOC-CH2-HN), (A0468: ciano-CH2-HN), (A0469: HO-(CH2)2- HN) , (A0470 : MeO-(CH2) 2-HN) , (A0471: Et02C- (CH2) 2-HN) , (A0472: H02C- (CH2)2-HN), (A0473 : H2NOC- (CH2) 2-HN) , (A0474: ciano-(CH2) 2-HN) , (A0475: HO- (CH2) 3-HN) , (A0476: MeO- (CH2) 3-HN) , (A0477: Et02C- (CH2) 3-HN) , (A0478: H02C- (CH2) 3-HN) , (A0479: H2NOC-(CH2) 3-HN) , (A0480: ciano- (CH2) 3-HN) , (AO4 81: HO-CH2-MeN) , (A0482: MeO-CH2-MeN) , (A0483: Et02CCH2-MeN) , (A0484: H02C-CH2-MeN), (A0485: H2NOC-CH2-MeN), (A0486: ciano-CH2-MeN), (AO4 87: HO- (CH2)2-MeN), (A0488: MeO-(CH2)2-MeN), (A0489: Et02C-(CH2) 2- MeN) , (A0490 : H02C- (CH2) 2-MeN) , (A0491: H2NOC- (CH2) 2-MeN) , (A0492: ciano-(CH2) 2-MeN) , (A0493: HO- (CH2) 3-MeN) , (A0494: MeO-(CH2) 3-MeN) , 120 (AO4 95: Et02C- (CH2) 3-MeN) , (A0496: H02C- (CH2) 3-MeN) , (A0497: H2NOC- (CH2)3-MeN), (A0498: ciano- (CH2) 3-MeN) . (Tabela 26)
(No: Rm) = (A0499: 2-H02C-azet), (A0500: 2-H2NOC-azet), (A0501: 2-ciano-azet) , (A0502: 2-MeHNOC-azet), (A0503: 2-Me2NOCazet), (A0504: 2-(MeO (CH2) 2- (HNOC))-azet), (A0505: 2-(MeO(CH2) 3- (HNOC) ) -azet), (A0506: 2-(mor-OC)- azet), (A0507: 2-F3C-azet), (A0508: 2-oxo-azet), (A0509: 2-H2N02S- azet), (A0510: 2-H03S-azet) , (A0511: 2-ttrz-azet), (A0512: 2-HOCH2- azet), (A0513: 2-MeOCH2-azet), (A0514: 2-H02CCH2-azet), (A0515: 2- H2NOCCH2-azet), (A0516: 2-(ciano-CH2)-azet), (A0517: 2-HO (CH2)2-azet), (A0518: 2-MeO (CH2) 2-azet) , (A0519: 2-H02C (CH2) 2-azet) , (A0520: 2- H2NOC(CH2) 2-azet), (A0521: 2-(ciano-(CH2) 2)-azet), (A0522: 3-HO-azet), (A0523: 3-MeO-azet), (A0524: 3-H02Cazet), (A0525: 3-H2NOC-azet), (A0526: 3-ciano-azet), (A0527: 3-MeHNOC-azet), (A0528: 3-Me2NOC-azet), (A0529: 3-(MeO(CH2) 2-(HNOC))-azet), (A0530: 3-(MeO(CH2) 3-(HNOC))-azet), (A0531: 3-(mor-OC)-azet) , (A0532: 3-F3Cazet), (A0533: 3-F-azet), (A0534: 3-oxo-azet), (A0535: 3-H2N02S-azet), (A0536: 3-H03S-azet), (A0537: 3-ttrz-azet), (A0538: 3-HOCH2-azet), (A0539: 3-MeOCH2-azet), (A0540: 3-H02CCH2-azet), (A0541: 3-H2NOCCH2-azet), (A0542: 3-(ciano- CH2)-azet), (A0543: 3-HO(CH2) 2-azet), (A0544: 3-MeO(CH2) 2-azet), (A0545: 3-H02C (CH2) 2-azet) , (A0546: 3-H2NOC (CH2) 2-azet) , (A0547: 3- (ciano-(CH2) 2)-azet), (A0548: 3-H02CCH20-azet), (A0549: 3-H2N0CCH20- azet), (A0550: 2-H02C-pirr), (A0551: 2-H2NOC-pirr), (A0552: 2-ciano- pirr), (A0553: 2-MeHNOC-pirr) , (A0554: 2-Me2NOCpirr), (A0555: 2- (MeO(CH2) 2-(HNOC))-pirr), (A0556: 2-(MeO(CH2) 3-(HNOC))-pirr), (A0557: 2-(mor-OC)-pirr), (A0558: 2-F3C-pirr), (A0559: 2-oxo-pirr), (A0560: 2- H2N02S-pirr), (A0561: 2-H03S-pirr), (A0562: 2-ttrz-pirr), (A0563: 2- 121 HOCH2-pirr), (A0564: 2-MeOCH2-pirr), (A0565: 2-H02CCH2-pirr), (A0566: 2- H2NOCCH2-pirr), (A0567: 2-(ciano-CH2) -pirr), (AO568: 3-HO-pirr), (A0569: 3-MeO-pirr), (A0570: 3-H02C-pirr), (A0571: 3-H2NOC-pirr), (A0572: 3-cianopirr), (A0573: 3-MeHNOC-pirr), (A0574: 3-Me2NOC-pirr), (A0575 : 3-(MeO (CH2) 2-(H NOC) ) -pirr) , (AO576 : 3-(MeO (CH2)3-(HNOC)) - pirr), (A0577: 3-(mor-OC)-pirr) , (A0578: 3-F3C-pirr), (A0579: 3-F- pirr), (A0580: 3-oxo-pirr), (A0581: 3-H2N02S-pirr), (A0582: 3-H03S- pirr), (A0583: 3-ttrz-pirr), (A0584: 3-HOCH2-pirr), (A0585: 3-MeOCH2- pirr), (A0586: 3-H02CCH2-pirr), (A0587: 3-H2NOCCH2-pirr), (A0588: 3- (ciano-CH2)-pirr), (AO58 9: 3-H02CCH20-pirr), (AO590: 3-H2N0CCH20-pirr), (A0591: 2-H02C-pipe), (A0592: 2-H2NOC-pipe), (A0593: 2-ciano-pipe), (A0594 : 2-MeHNOC-pipe), (A0595: 2-Me2NOC-pipe), (A0596: 2-(MeO (CH2) 2- (HNOC))-pipe) , (A0597: 2-(MeO(CH2) 3-(HNOC))-pipe) , (A0598: 2-(mor-OC)- pipe), (A0599: 2-F3C-pipe), (A0600: 2-oxo-pipe), (A0601: 2-H2N02S- pipe), (AO602: 2-H03S-pipe), (A0603: 2-ttrz-pipe), (A0604: 2-HOCH2- pipe) , (A0605: 2-Me0CH2-pipe) , (A0606: 2-H02CCH2-pipe) , (A0607: 2- H2N0CCH2-pipe) , (A0608: 2-(ciano-CH2)-pipe) , (A0609: 2-HO (CH2) 2-pipe) , (A0610: 3-HOpipe), (A0611: 3-MeO-pipe), (A0612: 3-H02C-pipe), (A0613: 3- H2N0C-pipe), (A0614: 3-ciano-pipe), (A0615: 3-MeHNOC-pipe), (A0616: 3-Me2NOC-pipe) , (A0617: 3-(MeO(CH2) 2- (HNOC))-pipe) , (A0618: 3- (MeO(CH2) 3-(HNOC))-pipe), (AO619: 3-(mor-OC)-pipe), (A0620: 3-F3C- pipe), (AO 621: 3-F-pipe), (A0622: 3-oxo-pipe), (A0623: 3-H2N02S-pipe), (A0624: 3-H03S-pipe), (A0625: 3-ttrz-pipe), (A0626: 3-H0CH2-pipe) , (A0627: 3-Me0CH2-pipe), (A0628: 3-H02CCH2-pipe), (A0629: 3-H2NOCCH2- pipe), (AO 630: 3-(ciano-CH2)-pipe), (A0631: 3-H02CCH20-pipe), (A0632: 3- H2N0CCH20-pipe), (AO633: 4-HO-pipe), (A0634: 4-MeO-pipe), (A0635: 4- H02C-pipe), (A0636: 4-H2N0Cpipe), (A0637: 4-ciano-pipe), (A0638: 4- MeHNOC-pipe), (A0639: 4-Me2N0C-pipe), (A0640: 4-(MeO(CH2) 2-(HNOC))- pipe), (A0641: 4-(MeO(CH2) 3-(HNOC))-pipe) , (A0642: 4-(mor-OC)-pipe) , (A0643: 4-F3C-pipe), (A0644: 4-F-pipe), (AO 64 5: 4-oxo-pipe), (AO 64 6: 4- H2N02S-pipe), (A0647: 4-H03S-pipe), (A0648: 4-ttrz-pipe), (A0649: 4- HOCH2-pipe), (A0650: 4-MeOCH2-pipe), (A0651: 4=H02CCH2-pipe), (A0652: 4-H2NOCCH2-pipe), (A0653: 4-(ciano-CH2)-pipe), (A0654: 4-H02CCH20- pipe) , (A0655: 4-H2N0CCH20-pipe) , (A0656: 2-H02C-pipa) , (A0657: 2- H2NOCpipa), (A0658: 2-ciano-pipa), (A0659: 2-MeHNOC-pipa), (A0660: 2- Me2NOC-pipa), (A0661: 2-(MeO(CH2) 2-(HNOC))-pipa), (A0662: 2-(MeO (CH2) 3- (HNOC))-pipa) , (A0663: 2-(mor-OC)-pipa) , (A0664: 2-F3C-pipa), (A0665: 2-oxo-pipa) , (AO666: 2-H2N02S-pipa) , (A0667: 2-H03S-pipa) , (A0668: 2- ttrz—pipa), (A0669: 2—HOCH2—pipa), (A0670: 2—MeOCH2—pipa), (A0671. 2 — 122 H02CCH2-pipa) , (A0672: 2-H2NOCCH2-pipa), (A0673: 2-(ciano-CH2)-pipa) , (AO 67 4: 3-H02C-pipa), (A0675: 3-H2NOC-pipa), (A0676: 3-ciano-pipa), (A0677: 3-MeHNOC-pipa), (AO678: 3-Me2NOCpipa), (A0679: 3-(MeO (CH2) 2- (HNOC))-pipa), (A0680: 3-(MeO (CH2)3-(HNOC))-pipa), (AO681: 3-(mor-OC)-pipa), (AO 682: 3-F3C-pipa), (AO 683: 3-oxo-pipa), (AO 684: 3-H2N02S- pipa), (A0685: 3-H03S-pipa), (A0686: 3-ttrz-pipa), (A0687: 3-HOCH2- pipa), (AO 68 8: 3-MeOCH2-pipa), (A0689: 3-H02CCH2-pipa), (A0690: 3- H2NOCCH2-pipa), (AO6 91: 3-(ciano-CH2) -pipa), (A0692: 4-H2NOC-pipa), (A0693: 4-MeHNOC-pipa), (AO694: 4-Me2NOC-pipa), (A0695: 4-(MeO(CH2) 2- (HNOC))-pipa) , (A0696: 4-(MeO(CH2) 3-(HNOC))-pipa) , (AO697: 4-(mor-OC)-pipa), (A0698: 4-F3C-pipa), (A0699: 4-H2N02S-pipa), (A0700: 4-Et02C- pipa), (A0701: 4-H02CCH2-pipa), (A0702: 4-H2NOCCH2-pipa), (A0703: 4- (ciano-CH2) -pipa) , (A0704: 2-HOzC-mor), (A0705: 2-H2NOC-mor), (A0706: 2- ciano-mor), (A0707: 2-MeHNOC-mor) , (A0708: 2-Me2NOC-mor), (A0709: 2- (MeO(CH2) 2-(HNOC))-mor), (A0710: 2-(MeO(CH2) 3-(HNOC))-mor), (A0711: 2- (mor-OC)-mor), (A0712: 2-F3C-mor), (A0713: 2-oxo-mor), (A0714: 2- H2N02S-mor), (A0715: 2-H03S-mor) , (A0716: 2-ttrz-mor) , (A0717: 2-HOCH2- mor) , (A0718: 2-MeOCH2-mor) , (A0719: 2-H02CCH2-mor) , (A0720: 2- H2NOCCH2-mor), (A0721: 2-(ciano-CH2)-mor), (A0722: 3-H02C-mor), (A0723: 3- H2NOCmor), (A0724: 3-ciano-mor), (A0725: 3-MeHNOC-mor), (A0726: 3- Me2NOC-mor), (A0727: 3-(MeO(CH2) 2- (HNOC))-mor), (A0728: 3-(MeO(CH2) 3-(HNOC))-mor), (A0729: 3-(mor-OC)-mor) , (A0730: 3-F3C-mor), (A0731: 3- oxo-mor), (A0732: 3-H2N02S-mor), (A0733: 3-H03S-mor), (A0734: 3-ttrz- mor) , (A0735: 3-HOCH2-mor), (A0736: 3-Me0CH2-mor), (A0737: 3-H02CCH2- mor) , (A0738 : 3-H2NOCCH2-mor), (A0739: 3-(ciano-CH2)-mor), (A0740: 2- H02C-tmor), (A0741: 2-H2NOC-tmor), (A0742: 2-ciano-tmor), (A0743: 2- MeHNOC-tmor) , (A0744: 2-Me2NOC-tmor) , (A0745: 2-(MeO (CH2) 2-(HNOC) ) - tmor), (A0746: 2-(MeO(CH2) 3-(HNOC))-tmor) , (A0747: 2-(mor-OC)-tmor) , (A0748: 2-F3C-tmor), (A0749: 2-oxo-tmor), (A0750: 2-H2N02S-tmor), (AO 751: 2-H03S-tmor), (AO 752: 2-ttrz-tmor), (A0753: 2-HOCH2-tmor), (A0754: 2-MeOCH2-tmor), (A0755: 2-H02CCH2-tmor), (A0756: 2-H2NOCCH2- tmor), (A0757: 2-(ciano-CH2)-tmor), (A0758: 3-H02C-tmor), (A0759: 3- H2NOC-tmor), (A0760: 3-ciano-tmor), (A0761: 3-MeHNOC-tmor), (A0762: 3- Me2NOC-tmor), (A0763: 3-(MeO(CH2) 2-(HNOC) )-tmor), (A0764: 3=(MeO(CH2) 3-(HNOC))-tmor), (A0765: 3-(mor-OC)-tmor) , (A0766: 3-F3C-tmor), (A0767: 3-oxo-tmor), (AO 7 68: 3-H2N02S-tmor), (A0769: 3-H03S-tmor), (A0770: 3- ttrz-tmor), (A0771: 3-HOCH2-tmor), (A0772: 3-MeOCH2-tmor), (A0773: 3- H02CCH2-tmor), (A0774: 3-H2NOCCH2-tmor), (A0775: 3-(ciano-CH2)-tmor), (A0776: 1-oxido-tmor), (A0777: 1, 1-dioxido-tmor) , (A0778: 4-HOcHex), 123 (AO 7 7 9: 4-MeO-cHex), (A0780: 4-H02C-cHex), (A0781: 4-H2NOC-cHex) , (A0782: 4-ciano-cHex), (A0783: 4-MeHNOC-cHex), (A0784: 4-Me2NOC-cHex), (A0785: 4-(MeO(CH2) 2-(HNOC))-cHex), (AO7 8 6: 4-(MeO(CH2) 3-(HNOC))-cHex), (A0787: 4-(mor-OC)-cHex), (AO7 8 8: 4-F3C-cHex) , (A0789: 4-F-cHex), (A0790: 4-oxo-cHex), (A0791: 4-H2N02S-cHex), (A0792: 4-H03S-cHex) , (A0793: 4-ttrz-cHex), (A0794: 4-HOCH2-cHex), (A0795: 4-MeOCH2-cHex), (A0796: 4-H02CCH2-cHex), (A0797: 4-H2NOCCH2-cHex), (A0798: 4-(ciano- CH2) -cHex), (A07 99: 4-H02CCH20-cHex), (A0800: 4-H2N0CCH20-cHex), (A0801: l-H2NOC-piperidin-4-ilo), (A0802: l-MeHNOC-piperidin-4-ilo), (A0803: l-Me2NOC-piperidin-4-ilo) , (A0804: 1-(MeO (CH2)2-(HNOC)) - piperidin-4-ilo), (A0805: 1-(MeO(CH2) 3-(HNOC))-piperidin-4-ilo) , 1-(mor-OC)-piperidin-4-ilo) , (A0807: l-F3C-piperidin-4-ilo), l-H2N02Spiperidin-4-ilo), (A0809: l-Et02C-piperidin-4-ilo), l-H02CCH2-piperidin-4-ilo) , (AO811: l-H2NOCCH2-piperidin-4- (A0812: 1-(ciano-CH2) -piperidin-4-ilo), (A0813: 2-H02C-4-H0- (AO 814: 2-H2NOC-4-HO-pipe), (A0815: 2-ciano-4-HO-pipe), (AO 816: 2-HOCH2-4-HO-pipe), (A0817: 3-HO-4-HO-pipe), (AO 818: 3-MeO-4-HO-pipe), (A0819: 3-H02C-4-H0-pipe), (A0820: 3-H2NOC-4-HO-pipe), (A0821: 3- ciano-4-HO-pipe), (A0822: 3-HOCH2-4-HO-pipe), (A0823: 4-HO-4-HOpipe), (A0824: 4-MeO-4-HO-pipe), (A0825: 4-H02C-4-H0-pipe), (A0826: 4-H2N0C- 4-HO-pipe), (A0827: 4-ciano-4-HOpipe), (A0828: 2-H02C-4-Me0-pipe), (A0829: 2-H2NOC-4-MeO-pipe), (A0830: 2-ciano-4-MeO-pipe), (A0831: 2- HOCH2-4-MeO-pipe), (A0832: 3-H0-4-Me0-pipe), (A0833: 3-MeO-4-MeO- pipe), (A0834: 3-H02C-4-Me0-pipe), (A0835: 3-H2NOC-4-MeO-pipe), (AO 836: 3-ciano-4-MeO-pipe), (AO 837: 3-HOCH2-4-MeO-pipe), (AO 838: 4- H0-4-MeO-pipe), (AO 839: 4-MeO-4-MeO-pipe), (A0840: 4-H02C-4-Me0-pipe), (A0841: 4-H2NOC-4-MeO-pipe), (A0842: 4-ciano-4-Me0-pipe), (A0843: 2- H02C-4-H02C-pipe), (A0844: 2-H2N0C-4-H02C-pipe), (A0845: 2-ciano-4- H02Cpipe), (A0846: 2-H0CH2-4-H02C-pipe), (A0847: 3-H0-4-H02C-pipe) , (A0848: 3-Me0-4-H02C-pipe) , (A0849: 3-H02C-4-H02C-pipe) , (A0850: 3- H2N0C-4-H02C-pipe), (A0851: 3-ciano-4-H02C-pipe), (A0852: 3-HOCH2-4- H02C-pipe), (A0853: 4-H0-4-H02C-pipe), (A0854: 4-Me0-4-H02C-pipe), (A0855: 4-H02C-4-H02C-pipe), (A0856: 4-H2N0C-4-H02C-pipe), (A0857: 4- ciano-4-H02C-pipe), (A0858: 2-H02C-4-H2N0C-pipe), (A0859: 2-H2NOC-4- H2NOC-pipe), (AO8 60: 2-ciano-4-H2NOC-pipe), (AO8 61: 2-HOCH2-4-H2NOC- pipe), (A0862: 3-HO-4-H2NOC-pipe), (A0863: 3-MeO-4-H2NOC-pipe), (A0864: 3-H02C-4-H2N0C-pipe) , (A0865: 3-H2NOC-4-H2NOC-pipe) , (A0866: 3- ciano-4-H2NOCpÍpe) , (A0867: 3=HOCH2-4-H2NOC-pípe) , (A0868: 4-HO-4- H2NOC-pipe), (A0869: 4-MeO-4-H2NOC-pipe), (A0870: 4-H02C-4-H2N0C-pipe), (A0806 (A0808 (A0810 ilo) , pipe), 124 (Α0871: 4-H2NOC-4-H2NOC-pipe), (A0872: 4-ciano-4-H2NOC-pipe), (A0873: 2- H02C-4-ciano-pipe), (A0874: 2-H2NOC-4-ciano-pipe), (A0875: 2-ciano- 4-ciano-pipe), (A0876: 2-HOCH2-4-ciano-pipe), (A0877: 3-HO-4-ciano- pipe), (A0878: 3-MeO-4-ciano-pipe), (A0879: 3-H02C-4-ciano-pipe), (AO 8 80: 3-H2NOC-4-ciano-pipe), (AO 881: 3-ciano-4-ciano-pipe), (AO 882: 3- HOCH2-4-ciano-pipe), (AO 8 83: 4-HO-4-ciano-pipe), (AO 884: 4-MeO-4- ciano-pipe), (A0885: 4-H02C-4-ciano-pipe), (AO 8 8 6: 4-H2NOC-4-ciano- pipe), (A0887: 4-ciano-4-cianopipe), (A0888: 2-H02C-4-(HOCH2)-pipe) , (AO8 8 9: 2-H2NOC-4-(HOCH2)-pipe) , (A0890: 2-ciano-4-(HOCH2)-pipe), (AO8 91: 2-HOCH2-4-(HOCH2)-pipe), (AO8 92: 3-HO-4-(HOCH2)-pipe), (AO8 93: 3- MeO-4-(HOCH2)-pipe), (A0894: 3-H02C-4-(HOCH2)-pipe), (A0895: 3-H2NOC- 4- (HOCH2)-pipe), (AO8 96: 3-ciano-4-(HOCH2)-pipe), (A0897: 3-HOCH2-4- (HOCH2)-pipe) , (A0898: 4-HO-4-(HOCH2)-pipe), (AO8 99: 4-MeO-4-(HOCH2) -pipe), (A0900: 4-H02C-4-(HOCH2)-pipe), (A0901: 4-H2NOC-4-(HOCH2)-pipe), (AO902: 4-ciano-4-(HOCH2)-pipe), (A0903: 2-H02C-4-H0pirr), (A0904: 2- H2NOC-4-HO-pirr), (A0905: 2-ciano-4-HO-pirr), (A0906: 2-HOCH2-4-HO- pirr), (A0907: 3-HO-4-HOpirr), (A0908: 3-MeO-4-HO-pirr), (A0909: 3- H02C-4-H0-pirr), (A0910: 3-H2NOC-4-HO-pirr), (A0911: 3-ciano-4- HOpirr), (A0912: 3-HOCH2-4-HO-pirr), (A0913: 2-H02C-4-Me0-pirr), (A0914: 2-H2NOC-4-MeO-pirr), (A0915: 2-ciano-4-MeO-pirr), (A0916: 2- HOCH2-4-MeO-pirr), (A0917: 3-HO-4-MeO-pirr), (A0918: 3-MeO-4-MeOpirr), (A0919: 3-H02C-4-Me0-pirr), (A0920: 3-H2NOC-4-MeO-pirr) , (A0921: 3- ciano-4-MeO-pirr), (A0922: 3-HOCH2-4-MeO-pirr), (A0923: 2-H02C-4-H02C- pirr), (A0924: 2-H2N0C-4-H02C-pirr), (A0925: 2-ciano-4-H02C-pirr), (AO 92 6 : 2-H0CH2-4-H02C-pirr), (AO 927: 3-H0-4-H02C-pirr), (A0928: 3-MeO- 4-H02C-pirr), (A0929: 3-H02C-4-H02C-pirr), (A0930: 3-H2N0C-4-H02C- pirr), (A0931: 3-ciano-4-H02C-pirr), (A0932: 3-H0CH2-4-H02C-pirr), (A0933: 2-H02C-4-H2N0C-pirr) , (A0934: 2-H2NOC-4-H2NOC-pirr) , (A0935: 2- ciano-4-H2NOC-pírr) , (A0936: 2-HOCH2-4-H2NOC-pirr) , (A0937: 3-HO-4- H2NOC-pirr), (A0938: 3-MeO-4-H2NOC-pirr), (A0939: 3-H02C-4-H2N0Cpirr), (A0940: 3-H2NOC-4-H2NOC-pirr), (A0941: 3-ciano-4-H2NOC-pirr) , (A0942: 3-HOCH2-4-H2NOC-pirr) , (A0943: 2-H02C-4-ciano-pirr) , (A0944: 2-H2NOC-4- ciano-pirr), (A0945: 2-ciano-4-ciano-pirr), (A0946: 2-HOCH2-4- cianopirr), (A0947: 3-HO-4-ciano-pirr), (A0948: 3-MeO-4-ciano-pirr) , (AO94 9: 3-H02C-4-ciano-pirr) , (A0950: 3-H2NOC-4-ciano-pirr), (A0951: 3- ciano-4-ciano-pirr) , (A0952: 3-HOCH2-4-ciano-pirr), (A0953: 2-H02C- 4- (HOCH2)-pirr), (A0954: 2-H2NOC-4-(HOCH2)-pirr), (A0955: 2-ciano-4- (HOCH2)-pirr), (A0956: 2-HOCH2-4-(HOCH2)-pirr), (A0957: 3-HO-4-(HOCH2)- pirr), (A0958 : 3-MeO-4-(HOCH2) -pirr), (A0959: 3-H02C-4-(HOCH2) -pirr), 125 (A0960: 3-H2NOC-4-(HOCH2) -pirr), (A0961: 3 ciano 4 (HOCH2) pirr), (A0962: 3-HOCH2-4-(HOCH2)-pirr), (A0963: 2-H02C-3-H0pirr), (A0964: 2- H2NOC-3-HO-pírr), (A0965: 2-ciano-3-HO-pirr), (A0966: 2-HOCH2-3-HO- pirr), (A0967: 3-HO-3-HOpirr), (A0968: 3-MeO-3-HO-pirr), (A0969: 3- (A0970: 3-H2NOC-3-HO-pirr), (AO 971: 3-ciano-3- 2-H02C-3-Me0-pirr), (A0973: 2-H2NOC-3-MeO-pirr), (A0974: 2-ciano-3-MeO-pirr), (A0975: 2-HOCH2-3-MeO-pirr), (A0976: 3- HO-3-MeO-pirr), (A0977: 3-MeO-3-MeO-pirr), (A0978: 3-H02C-3-Me0-pirr), (AO 97 9: 3-H2NOC-3-MeO-pirr), (A0980: 3-ciano-3-MeO-pirr), (A0981: 2- H02C-3-H02C-pirr) , (A0982: 2-H2N0C-3-H02C-pirr) , (A0983: 2-ciano-3- H02C-pirr), (A0984: 2-H0CH2-3-H02C-pirr), (A0985: 3-H0-3-H02C-pirr), (A0986: 3-Me0-3-H02C-pirr) , (A0987: 3-H02C-3-H02C-pirr) , (A0988: 3- H2N0C-3-H02C-pirr), (A0989: 3-ciano-3-H02C-pirr), (A0990: 2-H02C-3- H2NOC-pirr), (A0991: 2-H2NOC-3-H2NOC-pirr), (A0992: 2-ciano-3-H2NOC- pirr) , (A0993: 2-HOCH2-3-H2NOC-pirr) , (A0994: 3-HO-3-H2NOC-pirr) , (A0995: 3-MeO-3-H2NOC-pirr) , (A0996: 3-H02C-3-H2N0C-pirr) , (A0997: 3- H2NOC-3-H2NOC-pirr), (A0998: 3-ciano-3-H2NOC-pirr),(A0999: 2-H02C-3- ciano-pirr), (A1000: 2-H2NOC-3-ciano-pirr), (A1001: 2-ciano-3-ciano-pirr), (A1002: 2-HOCH2-3-ciano-pirr), (A1003: 3-HO-3-ciano-pirr), (A1004: 3-MeO-3-ciano-pirr), (A1005: 3-H02C-3-ciano-pirr), (AI006: 3- H2NOC-3-ciano-pirr), (A1007: 3-ciano-3-ciano-pirr), (A1008: 2-H02C-3- (HOCH2)-pirr) , (A1009: 2-H2NOC-3-(HOCH2)-pirr) , (A1010: 2-ciano-3- (HOCH2)-pirr), (A1011: 2-HOCH2-3-(HOCH2)-pirr), (A1012: 3-HO-3-(HOCH2)- pirr), (A1013 : 3-MeO-3-(HOCH2)-pirr), (A1014: 3-H02C-3-(HOCH2)-pirr), (A1015: 3-H2NOC-3-(HOCH2) -pirr), (A1016: 3-ciano-3-(HOCH2)-pirr), (A1017: 8-azaespiro[4.5]dec-8-ilo), (A1018: l-oxa-8-azaespiro[4,5]dec- 8-ilo), (A1019: 2' -oxo-(piperidina-4-espiro-3'-pirrolidina)-1-ilo), (A1020: 1'-metilo-2'-oxo-(piperidina-4-espiro-3'-pirrolidina)-1-ilo), (A1021: l-fenilo-4-oxo-l,3,8-triazaespiro[4.5]dec-8-ilo), (A1022: (piperidina-4-espiro-5'-hidantoina)-1-ilo), (A1023: (1,3- diidroisobenzofuran-l-espiro-4'-piperidina)-1' -ilo) , (A1024: 3-oxo- (1,3-diidroisobenzofuran-l-espiro-4'-piperidina)-1'-ilo). H02C-3-H0-pirr), HOpirr), (A0972 : (Tabela 27) 126
R° (No: Rn, R°, Rp) = (A1025: H, HO, Η) , (A1026: H, H0-(CH2)2-0, Η) , (A1027: H, H0-(CH2)3-0, Η) , (A1028: H, 4-HO-pipe, Η) , (A1029: H, 3-HOpirr, Η) , (A1030: H, 4- H02C-pipe, Η) , (A1031: H, 4-(ciano)-pipe, Η) , (A1032: H, 4-Ac-pipa, Η) , (A1033: H, 3-oxo-pipa, Η) , (A1034: F, HO, Η) , (A1035: F, HO- (CH2)2-0,H), (A1036: F, HO-(CH2) 3-0,Η), (A1037: F, 4-HO-pipe, Η), (A1038: F, 3-HOpirr, Η) , (A1039: F, 4-H02C-pípe, Η) , (A1040: F, 4- (ciano)-pipe, Η) , (A1041: F, 4-Ac-pipa, Η) , (A1042: F, 3-oxo-pipa, Η) , (A1043: F, HO, F) , (A1044: F, H0-(CH2)2-0, F) , (A1045: F, HO-(CH2)3-0, F), (A1046: F, 4-HO-pipe, F), (A1047: F, 3-HO-pirr, F), (A1048: F, 4- H02C-pipe, F) , (A1049: F, 4-(ciano)-pipe, F) , (A1050: F, 4-Ac-pipa, F) , (AI0 51: F, 3-oxo-pipa, F) , (AI0 5 2: F, HO, Cl), (A1053: F, HO- (CH2) 2-0, Cl), (A1054: F, H0-(CH2)3-0, Cl), (A1055: F, 4-HO-pipe, Cl), (A1056: F, 3-HO-pirr, Cl), (A1057: F, 4-H02C-pipe, Cl), (A1058: F, 4- (ciano)-pipe, Cl), (A1059: F, 4-Ac-pipa, Cl), (A1060: F, 3-oxo-pipa, Cl), (A1061: F, HO, Br) , (A1062: F, H0-(CH2)2-0, Br) , (A1063: F, HO- (CH2) 3-0, Br), (AIO 64: F, 4-HO-pipe, Br) , (A1065: F, 3-HO-pirr, Br) , (A1066: F, 4-H02C-pipe, Br) , (A1067: F, 4-(ciano)-pipe, Br) , (A1068: F, 4-Ac-pipa, Br) , (A1069: F, 3-oxo-pipa, Br) , (A1070: F, HO, Me), (A1071: F, H0-(CH2)2-0, Me), (A1072: F, H0-(CH2)3-0, Me), (A1073: F, 4- HO-pipe, Me), (A1074: F, 3-HO-pirr, Me), (A1075: F, 4-H02C-pipe, Me), (A1076: F, 4-(ciano)-pipe, Me), (A1077: F, 4-Ac-pipa, Me), (A1078: F, 3-oxo-pipa, Me), (A1079: F, HO, HO), (A1080: F, H0-(CH2)2-0, HO), (A1081: F, H0-(CH2)3-0, HO), (A1082: F, 4-HO-pipe, HO), (A1083: F, 3- HO-pirr, HO), (A1084: F, 4-H02C-pipe, HO), (A1085: F, 4-(ciano)-pipe, HO), (A1086: F, 4-Ac-pipa, HO), (A1087: F, 3-oxo-pipa, HO), (A1088: F, HO, MeO) , (A1089: F, H0-(CH2)2-0, MeO) , (A1090: F, HO-(CH2) 3-0, MeO) , (A1091: F, 4-HO-pipe, MeO), (A1092: F, 3-HO-pirr, MeO), (A1093: F, 4- H02c-pipe, MeO), (A1094: F, 4-(ciano)-pipe, MeO), (A1095: F, 4-Ac- 127 pipa, MeO), (AIO 96: F, 3-oxo-pipa, MeO), (A1097: Cl, HO, Cl), (A1098: Cl, H0-(CH2)2-0, Cl), (A1099: Cl, H0-(CH2)3-0, Cl), (A1100: Cl, 4-HO-pipe, Cl), (A1101: Cl, 3-HO-pirr, Cl), (A1102: Cl, 4-H02C-pipe, Cl), (A1103: Cl, 4-(ciano)-pipe, Cl), (A1104: Cl, 4-Ac-pipa, Cl), (A1105: Cl, 3-oxo-pipa, Cl), (A1106: Cl, HO, Br) , (AI 10 7: Cl, H0-(CH2)2-0, Br), (A1108: Cl, HO-(CH2) 3-0, Br), (A1109: Cl, 4-HO-pipe, Br) , (A1110: Cl, 3-HO-pirr, Br), (Allll: Cl, 4-H02C-pipe, Br), (A1112: Cl, 4- (ciano)-pipe, Br), (A1113: Cl, 4-Ac-pipa, Br), (A1114: Cl, 3-oxo-pipa, Br) , (A1115: Cl, HO, Me), (A1116: Cl, H0-(CH2)2-0, Me), (A1117: Cl, HO-(CH2) 3-0, Me), (Al118: Cl, 4-HO-pipe, Me), (AI119: Cl, 3-HO-pirrMe), (A1120: Cl, 4-H02C-pipe, Me), (A1121: Cl, 4-(ciano)-pipe, Me), (A1122: Cl, 4-Ac-pipa, Me), (A1123: Cl, 3-oxo-pipa, Me), (A1124: Cl, HO, HO), (A1125: Cl, H0-(CH2)2-0, HO), (Al 12 6: Cl, H0-(CH2)3-0, HO), (A1127: Cl, 4-HO-pipe, HO), (A1128: Cl,3-HO-pirr, HO), (A1129: Cl, 4-H02C-pipe, HO), (A1130: Cl, 4-(ciano)-pipe, HO), (A1131: Cl, 4-Ac-pipa, HO), (A1132: Cl, 3-oxo-pipa, HO), (A1133: Cl, HO, MeO), (A1134: Cl , HO-(CH2) 2-0, MeO), (A1135: Cl, H0-(CH2)3-0, MeO), (A1136: Cl, 4-HO-pipe, MeO), (A1137: Cl, 3-HOpirr, MeO), (A1138: Cl, 4-H02C-pipe, MeO), (A1139: Cl,4-(ciano)-pipe, MeO), (A1140: Cl, 4-Ac-pipa, MeO), (A1141: Cl, 3-oxo-pipa, MeO), (A1142: Br, HO, Η) , (A1143: Br, H0-(CH2)2-0, Η) , (A1144: Br, H0-(CH2)3-0, Η) , (A1145: Br, 4-HO-pipe, Η) , (A1146: Br, 3-HO-pirr, Η) , (A1147: Br, 4-H02C-pipe, Η) , (A1148: Br, 4-(ciano)-pipe, Η), (A1149: Br, 4-Ac-pipa, Η), (A1150: Br, 3-oxo-pipa, Η), (A1151: Me, HO, Η), (A1152: Me, H0-(CH2)2-0, Η), (A1153: Me, H0-(CH2)3-0, Η), (Al154: Me, 4-HOpipe, Η), (A1155: Me, 3-HO-pirr, Η), (A1156: Me, 4-H02C-pipe, Η) , (A1157: Me, 4-(ciano)-pipe, Η) , (A1158: Me, 4-Ac-pipa, Η) , (A1159: Me, 3-oxo-pipa, Η) , (A1160: HO, HO, Η) , (Al 161: HO, H0-(CH2)2-0, Η) , (A1162: HO, H0-(CH2)3-0, Η) , (A1163: HO, 4-HO-pipe, Η), (Al164: HO, 3-HO-pirr, Η), (A1165: HO, 4-H02C-pipe, Η), (A1166: HO, 4-(ciano)-pipe, Η), (A1167: HO, 4-Ac-pipa, Η), (A1168: HO, 3-oxo-pipa, Η) , (A1169: MeO, HO, Η) , (A1170: MeO, H0-(CH2)2-0, Η) , (A1171: MeO, H0-(CH2)3-0, Η), (A1172: MeO, 4-HO-pipe, Η), (A1173: MeO, 3- HO-pirr, Η) , (A1174: MeO, 4-H02C-pipe, Η) , (A1175: MeO, 4-(ciano)- pipe, Η) , (A1176: MeO, 4-Ac-pipa, Η) , (A1177: MeO, 3-oxo-pipa, Η) , (A1178: Η, H, HO), (A1179: Η, H, HO-(CH2) 2-0) , (A1180: Η, H, HO-(CH2)3- O) , (A1181: Η, H, 4-HO-pipe), (A1182: Η, H, 3-HO-pirr), (A1183: Η, H, 4- H02Cpipe), (A1184: Η, H, 4-(ciano)-pipe) , (A1185: Η, H, 4-Ac-pipa), (A1186: Η, H, 3-oxo-pipa), (A1187: F, H, HO), (A1188: F, H, HO-(CH2)2-O) , (A1189: F, H, HO-(CH2) 3-0) , (A1190: F, H, 4-HO-pipe), (A1191: F, 128 H, 3-HO-pirr), (AI192: F, H, 4-H02Cpipe), (A1193: F, H, 4-(ciano)- pipe), (AI194: F, H, 4-Ac-pipa), (A1195: F, H, 3-oxo-pipa), (AI196: Cl, H, HO), (A1197: Cl, H, HO-(CH2) 2-0) , (A1198: Cl, H, HO-(CH2) 3-0) , (A1199: Cl, H, 4-HO-pipe) , (A1200: Cl, H, 3-HO-pirr), (A1201: Cl, H, 4-H02C-pipe), (A1202: Cl, H, 4-(ciano)-pipe), (A1203: Cl, H, 4-Ac- pipa) , (A1204: Cl, H, 3-oxo-pipa), (A1205: Br, H, HO), (A1206: Br, H, HO-(CH2)2-0) , (A1207: Br, H, HO- (CH2) 3-0) , (A1208: Br, H, 4-HO-pipe), (A1209: Br, H, 3-HO-pirr), (A1210: Br, H, 4-H02C-pipe), (A1211: Br, H, 4-(ciano)-pipe), (A1212: Br, H, 4-Acpipa), (A1213: Br, H, 3-oxo-pipa), (A1214: Me, H, HO), (A1215: Me, H, HO-(CH2) 2-0) , (A1216: Me, H, H0- (CH2)3-0), (A1217: Me, H, 4-HO-pipe), (A1218: Me, H, 3-HO-pirr), (A1219: Me, H, 4-H02C-pipe), (A1220: Me, H, 4-(ciano)-pipe), (A1221: Me, H, 4-Ac-pipa), (A1222: Me, H, 3-oxo-pipa), (A1223: HO, H, HO), (A1224: HO, H, HO- (CH2) 2-0) , (A1225: HO, H, HO- (CH2) 3-0) , (A1226: HO, H, 4-HO-pipe), (A1227: HO, H, 3-HO-pirr), (A1228: HO, H, 4-H02C-pipe) , (A1229: HO, H, 4-(ciano)-pipe), (A1230: HO, H, 4-Ac-pipa), (A1231: HO, H, 3-oxo-pipa), (A1232: MeO, H, HO), (A1233: MeO, H, HO-(CH2) 2-0), (A1234: MeO, H, HO-(CH2) 3-0), (A1235: MeO, H, 4-HO-pipe), (A1236: MeO, H, 3-HO-pirr), (A1237: MeO, H, 4-H02C-pipe) , (A1238: MeO, H, 4- (ciano)-pipe), (A1239: MeO ,H, 4-Ac-pipa), (A1240: MeO, H, 3-oxo-pipa) . (Tabela 28)
129 H02Cpipe), (A1256: F, 4-(ciano)-pipe) , (A1257: F, 4-Ac-pipa), (A1258: F, 3-oxo-pipa), (A1259: Br, HO), (A1260: Br, HO-(CH2) 2-0) , (A1261: Br, HO-(CH2) 3-O), (A1262: Br, 4-HO-pipe), (A1263: Br, 3-HO-pirr), (A1264: Br, 4-H02C-pipe), (A1265: Br, 4-(ciano)-pipe), (A1266: Br, 4-Ac-pipa), (A1267: Br, 3-oxo-pipa), (AI 2 6 8: Me, HO), (A1269: Me, HO-(CH2) 2-0) , (A1270: Me, HO-(CH2) 3-0) , (A1271: Me, 4-HO-pipe), (A1272: Me, 3-HO-pirr), (A1273: Me , 4-H02C-pipe), (A1274: Me, 4-(ciano)-pipe) , (A1275: Me, 4-Ac-pipa), (A1276: Me, 3-oxo-pipa), (A1277: HO, HO), (A1278: HO, HO-(CH2)2-0), (A1279: HO, HO-(CH2) 3-0), (A1280: HO, 4-HO-pipe), (A1281: HO, 3-HO-pirr), (A1282: HO, 4-H02C-pipe), (A1283: HO, 4-(ciano)-pipe), (A1284: HO, 4-Ac-pipa), (A1285: HO, 3-oxo-pipa), (A1286: MeO, HO), (A1287: MeO, HO-(CH2) 2-0) , (A1288: MeO, HO-(CH2) 3-0) , (A1289: MeO, 4- HO-pipe), (A1290 : MeO, 3-HOpirr), (A1291: MeO, 4-H02C-pipe), (A1292: MeO, 4-(ciano)-pipe), (A1293: MeO, 4-Ac-pipa), (A1294: MeO, 3-oxo- pipa), (A1295: HO, Η), (A1296: HO-(CH2) 2-0,Η), (A1297: H0-(CH2)3-0, Η), (A1298: 4-HO-pipe, Η), (A1299: 3-HO-pirr,Η) , (A1300: 4-H02C-pipe, Η), (A1301: 4-(ciano)-pipe, Η), (A1302: 4-Ac-pipa, Η), (A1303: 3-oxo-pipa, H) . (Tabela 29)
(No: Rs, RT) = (A1304: Η, Η), (A1305: H, HO-(CH2) 2-0), (A1306: H, HO-(CH2) 3-0) , (AI30 7: H, 4-HO-pipe), (AI30 8: H, 3-HO-pirr), (AI30 9: H, 4-H02C-pipe), (A1310: H, 4-(ciano)-pipe), (A1311: H, 4-Ac-pipa), (A1312: H, 3-oxo- pipa), (A1313: Cl, HO-(CH2) 2-0) , (A1314: Cl, HO-(CH2) 3-0) , (A1315: Cl, 4-HO-pipe), (A1316: Cl, 3-HO-pirr), (A1317: Cl, 4-H02C-pipe), (A1318: Cl, 4-(ciano)-pipe), (A1319: Cl, 4-Ac-pipa), (A1320: Cl, 3-oxo-pipa), (A1321: Me, HO-(CH2) 2-0) , (A1322: Me, HO-(CH2) 3-0) , (A1323: Me, 4-HO- 130 pipe) , (A1324: Me, 3-HO-pirr) , (A1325: Me, 4-H02C-pipe) , (A1326: Me, 4-(ciano)-pipe), (A1327: Me, 4-Ac-pipa), (A1328: Me, 3-oxo-pipa), (A1329: MeO, HO-(CH2) 2-0) , (A1330: MeO, HO-(CH2) 3-0) , (A1331: MeO, 4- HO-pipe), (A1332: MeO, 3-HO-pirr), (A1333: MeO, 4-H02C-pipe), (A1334: MeO, 4-(ciano)-pipe), (A1335: MeO, 4-Ac-pipa), (A1336: MeO, 3-oxo-pipa) . (Tabela 31)
DP
(A1400: H2N, HO), (A1401: H2N, HO-(CH2) 2-0) , (A1402: H2N, HO- (CH2) 3-0) , (A1403: H2N, 4-HO-pipe), (A1404: H2N, 3-HO-pirr), (A1405: H2N, 4-H02C- pipe), (A1406: H2N, 4-(ciano)-pipe), (A1407: H2N, 4-Ac-pipa), (A1408: H2N, 3-oxo-pipa), (A1409: MeHN, HO), (A1410: MeHN, HO-(CH2) 2_0)r (A1411: MeHN, HO-(CH2) 3-0), (A1412: MeHN, 4-HO-pipe), (A1413: MeHN, 3- HO-pirr), (AI414: MeHN, 4-H02C-pipe), (AI415: MeHN, 4-(ciano)-pipe) , (A1416: MeHN, 4-Ac-pipa), (A1417: MeHN, 3-oxo-pipa), (A1418: HO, HO), (A1419: HO, HO-(CH2) 2-0) , (A1420: HO, HO-(CH2) 3-0) , (A1421: HO, 4-HO- pipe), (A1422: HO, 3-HO-pirr), (A1423: HO, 4-H02C-pipe), (A1424: HO, 4-(ciano)-pipe), (A1425: HO, 4-Ac-pipa), (A1426: HO, 3-oxo-pipa), (A1427: MeO, HO), (A1428: MeO, HO-(CH2) 2-0), (A1429: MeO, HO-(CH2) 3-0), (A1430: MeO, 4-HO-pipe), (A1431: MeO, 3-HO-pirr), (A1432: MeO, 4-H02C-pipe), (A1433: MeO, 4-(ciano)-pipe), (A1434: MeO, 4-Ac-pipa), (A1435: MeO, 3-oxo-pipa), (A1436: Cl, HO), (A1437: Cl, HO-(CH2) 2-0), (A1438: Cl, HO-(CH2) 3-0), (A1439: Cl, 4-HO-pipe), (A1440: Cl, 3-HO-pirr), (Al441: Cl, 4-H02C-pipe) , (A1442: Cl, 4-(ciano)-pipe) , (AI443: Cl, 4- Ac-pipa), (A1444: Cl, 3-oxo-pipa). (Tabela 33) 131
Lisboa, 21 de Junho de 2013

Claims (4)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto derivado de 2-aciloaminotiazol representado pela seguinte Fórmula (V) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
em que os símbolos têm os seguintes significados: Ar2: fenilo ou piridilo, cada um dos quais pode estar substituído; R3: tienilo, o qual pode estar substituído; R4: um grupo representado pela Fórmula geral (II): X-<cr2V\
em que os símbolos têm os significados seguintes: n: é 2; m: é 2; Cr2°r21 e qr22r23 podem ser idênticos ou diferentes; 2 2 6* 2 V 2 8 X: um grupo representado por NR ou C (R )R ; e R20, R21, R22, R23, R26, R27, e R28: os quais podem ser idênticos ou diferentes, -H; -OH; -O-alquilo inferior; alquilo inferior opcionalmente substituído; cicloalquilo opcionalmente substituído; arilo opcionalmente substituído; ariloalquilo opcionalmente substituído; heterociclo aromático opcionalmente substituído; alquilo heterocíclico aromático opcionalmente substituído; heterociclo não aromático opcionalmente substituído; alquenilo inferior opcionalmente substituído; alquilideno inferior opcionalmente substituído; -COOH; -COO-alquilo inferior; -COO-alquenilo inferior; -COO-alquileno inferior-arilo; -COO-alquileno inferior-heterociclo aromático; carbamoílo ou amino, cada um dos quais pode estar substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em alquilo inferior e cicloalquilo, cada um dos quais pode estar substituído por halogéneo, -OH, -O-alquilo inferior, ou -O-arilo; -NHCO-alquilo inferior; e oxo; em que alquilo inferior significa alquilos tendo 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo inferior significa alquenilos tendo 2 a 6 átomos de carbono, alquilideno inferior significa alquilidenos tendo 1 a 6 átomos de carbono e alquileno inferior significa alquilenos tendo 1 a 6 átomos de carbono. 2. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é tienilo substituído por 1 a 3 átomos de halogéneo, os quais podem ser idênticos ou diferentes. 1 0 composto de acordo com a reivindicação 2, em que R2 é 2 4-(piperidin-l-ilo)piperidin-l-ilo, 4-propilopiperidin- 3 1-ilo, 4-ciclohexilopiperazin-l-ilo, ou 4- propilopiperazin-l-ilo. 2 4. o composto de acordo com a reivindicação 3, em que Ar é fenilo que não está substituído nas posições 2 e 6, está substituído por -H, -F, -Cl, ou -Br na posição 3, está substituído por -F, - Cl, ou -Br na posição 5, e está substituído na posição 4; ou piridin-3-ilo que não está substituído nas posições 2 e 4, está substituído por -F, -Cl, ou -Br na posição 5, e está substituído na posição 6. 5. 0 composto de acordo com a reivindicação 4, em que Ar2 é fenilo que está substituído na posição 4 por um grupo selecionado do grupo consistindo em -0-RY, -NH-RY, piperidin-l-ilo opcionalmente substituído e piperazin-1-ilo opcionalmente substituído; ou piridin-3-ilo que está substituído na posição 6 por um grupo selecionado do grupo consistindo em -0RY, -NHRY, piperidin-l-ilo opcionalmente substituído e piperazin-l-ilo opcionalmente substituído, em que RY é alquilo inferior que pode estar substituído por um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em -OH, -O-alquilo inferior, amino que pode estar substituído por um ou dois alquilos inferiores, -CO2H, -CO-alquilo inferior, carbamoílo que pode estar substituído por um ou dois alquilos inferiores, ciano, arilo, heterociclo aromático, heterociclo não aromático e halogéneo. uma das 6. 0 composto de acordo com qualquer reivindicações 1 a 5 tendo a estrutura: 4
7. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 em que o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de maleato.
8. Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compostos das reivindicações 1 a 7 e um transportador farmaceuticamente aceitável.
9. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, em que a composição farmacêutica é formulada para administração oral.
10. A composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 8 ou 9 para uso num método de tratamento ou prevenção da trombocitopenia. Lisboa, 21 de Junho de 2013
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LU (1) LUC00137I2 (pt)
NL (1) NL301020I2 (pt)
PT (1) PT1466912E (pt)
SI (1) SI1466912T1 (pt)
WO (1) WO2003062233A1 (pt)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI284639B (en) * 2000-01-24 2007-08-01 Shionogi & Co A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
CN1319967C (zh) 2002-01-18 2007-06-06 安斯泰来制药有限公司 2－酰基氨基噻唑衍生物或其盐
DE60333260D1 (en) * 2002-03-13 2010-08-19 Janssen Pharmaceutica Nv Histone-deacetylase-inhibitoren
WO2004029049A1 (ja) * 2002-09-30 2004-04-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 2-アシルアミノチアゾール誘導体の新規な塩
WO2005007651A1 (ja) * 2003-07-17 2005-01-27 Astellas Pharma Inc. ２-アシルアミノチアゾール誘導体又はその塩
EP1655291B1 (en) * 2003-08-12 2016-08-03 Shionogi & Co., Ltd. Compounds having thrombopoietin receptor agonism
SI3002283T1 (en) * 2003-12-26 2018-06-29 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Thiazole derivatives
WO2005118551A2 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Ligand Pharmaceuticals Inc. Thrombopoietin activity modulating compounds and methods
CN1997371A (zh) * 2004-07-06 2007-07-11 泽农医药公司 烟酰胺衍生物及其作为治疗剂的用途
JP4958787B2 (ja) * 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヒトステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼを阻害するためのピリジン誘導体
AU2005299720B2 (en) * 2004-10-25 2010-02-04 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Thrombopoietin activity modulating compounds and methods
CA2588979C (en) * 2004-12-08 2013-01-22 Nissan Chemical Industries, Ltd. 3-ethylidenehydrazino substituted heterocyclic compounds as thrombopoietin receptor activators
KR101215207B1 (ko) 2004-12-14 2012-12-26 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 아미드 화합물 및 트롬보포이에틴 리셉터 활성화제
JP4665769B2 (ja) * 2005-01-12 2011-04-06 アステラス製薬株式会社 アシルアミノチアゾール誘導体の製造法
JP4774995B2 (ja) * 2005-01-12 2011-09-21 アステラス製薬株式会社 アシルアミノチアゾール誘導体を有効成分とする医薬組成物
JPWO2006137527A1 (ja) * 2005-06-23 2009-01-22 協和発酵キリン株式会社 チアゾール誘導体
WO2007036769A1 (en) * 2005-07-05 2007-04-05 Pfizer Products Inc. Aminothiazole derivatives as agonists of the thrombopoietin receptor
WO2007004038A1 (en) * 2005-07-05 2007-01-11 Pfizer Products Inc. Aminothiazole derivatives as agonists of the thrombopoietin receptor
WO2007008140A1 (en) * 2005-07-13 2007-01-18 Astrazeneca Ab New pyridine analogues
JP5071375B2 (ja) * 2005-07-15 2012-11-14 日産化学工業株式会社 チオフェン化合物及びトロンボポエチンレセプター活性化剤
US7960425B2 (en) 2005-07-20 2011-06-14 Nissan Chemical Industries, Ltd. Pyrazole compounds and thrombopoietin receptor activators
JP5205967B2 (ja) 2005-11-07 2013-06-05 日産化学工業株式会社 ヒドラジド化合物及びトロンボポエチンレセプター活性化剤
CN101355968A (zh) * 2005-11-08 2009-01-28 安斯泰来制药有限公司 治疗血小板减少的组合物和方法
EP2025671A4 (en) * 2006-06-07 2011-04-06 Nissan Chemical Ind Ltd NITROGENIC HETEROCYCLIC COMPOUND AND THROMBOPOIETIN RECEPTOR ACTIVATOR
AU2007284644B2 (en) * 2006-08-08 2011-09-01 Akarx, Inc. Compositions and methods for increasing blood platelet levels in humans
JP5164510B2 (ja) * 2006-10-06 2013-03-21 日本曹達株式会社 含窒素複素環化合物および有害生物防除剤
UY30915A1 (es) 2007-02-16 2008-09-02 Smithkline Beecham Corp Método de tratamiento de canceres
US20110129550A1 (en) * 2007-02-16 2011-06-02 Connie Erickson-Miller Cancer treatment method
US20110160130A1 (en) * 2007-02-16 2011-06-30 Connie Erickson-Miller Cancer treatment method
US8530668B2 (en) 2007-07-31 2013-09-10 Shionogi & Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing optically active compound having thrombopoietin receptor agonist activity, and intermediate therefor
ES2331220B1 (es) * 2007-10-02 2010-09-23 Palobiofarma, S.L. Nuevos compuestos como antagonistas de los receptores a1 de adenosina.
MX2010003881A (es) * 2007-10-09 2010-07-28 Univ Pennsylvania El agonista del receptor de trombopoyetina (tpora) destruye las celulas de leucemia mieloide aguda de humano.
ES2581386T3 (es) * 2008-02-25 2016-09-05 Merck Patent Gmbh Activadores de la glucoquinasa
US8476249B2 (en) 2009-05-07 2013-07-02 Glaxosmithkline Llc Method of treating thrombocytopenia
US8680150B2 (en) * 2009-05-28 2014-03-25 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Small molecule hematopoietic growth factor mimetic compounds that activate hematopoietic growth factor receptors
US20110166112A1 (en) * 2009-08-14 2011-07-07 Eisai, Inc. Method for stimulating platelet production
GB201111704D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201111705D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
JP2014144916A (ja) 2011-08-03 2014-08-14 Astellas Pharma Inc ２−アシルアミノチアゾール化合物の結晶
JO3115B1 (ar) 2011-08-22 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao
UA111861C2 (uk) 2011-11-15 2016-06-24 Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед Ароматична гетероциклічна сполука дигідрокси
EP2832731A4 (en) 2012-03-27 2015-08-19 Shionogi & Co AROMATIC HETEROCYCLIC CHAIN 5-CORE DERIVED DERIVATIVE HAVING TRPV4 INHIBITORY ACTIVITY
GB201222711D0 (en) 2012-12-17 2013-01-30 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
TWI647227B (zh) 2013-02-28 2019-01-11 日商安斯泰來製藥股份有限公司 ２－醯胺噻唑衍生物或其鹽
EP2970125B1 (en) 2013-03-14 2018-07-18 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. Substituted naphthyridine and quinoline compounds as mao inhibitors
WO2015002915A1 (en) 2013-07-02 2015-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic pyri do-carboxam i d e derivatives as rock inhibitors
JP6522602B2 (ja) 2013-07-02 2019-05-29 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｒｏｃｋ阻害剤としての三環式ピリド−カルボキサミド誘導体
RS58809B1 (sr) * 2014-06-06 2019-07-31 Astellas Pharma Inc Derivat 2-acilaminotiazola za upotrebu u prevenciji ili lečenju oboljenja bešike/urinarnog trakta
KR20170042608A (ko) * 2014-08-26 2017-04-19 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 2-아미노티아졸 유도체 또는 그의 염
EP3214209B1 (en) 2014-10-31 2020-01-29 Nissan Chemical Corporation Ligand-binding fiber and cell culture substrate using said fiber
EP3511332A4 (en) * 2016-09-08 2020-03-25 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. NOVEL 2-ACYLAMINOTHIAZOLE DERIVATIVE, PREPARATION PROCESS AND USE THEREOF
CN106749226B (zh) * 2017-03-15 2019-12-20 广东赛拓医药科技有限公司 一种avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法
CN107383000A (zh) * 2017-08-07 2017-11-24 瑞阳制药有限公司 血小板增多剂的制备方法
WO2020044364A1 (en) 2018-08-27 2020-03-05 Mylan Laboratories Limited Polymorphic forms of avatrombopag maleate
RU2709496C1 (ru) * 2019-08-01 2019-12-18 Марат Феликсович Фазылов Способ получения аватромбопага
CN110586047B (zh) * 2019-10-08 2022-03-11 辽宁工业大学 一种用于吸附铅离子的改性双醛淀粉制备方法
CN111620863A (zh) * 2020-06-23 2020-09-04 苏州明锐医药科技有限公司 阿曲波帕的制备方法
CN115057854A (zh) * 2022-04-19 2022-09-16 河北常山生化药业股份有限公司 马来酸阿伐曲泊帕中间体的制备方法
CN115477645A (zh) * 2022-09-28 2022-12-16 湖南先施制药有限公司 马来酸阿伐曲泊帕系列杂质及其制备方法和应用

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5330998A (en) 1988-03-08 1994-07-19 Pfizer Inc. Thiazolidinedione derivatives as hypoglycemic agents
TW205041B (pt) 1989-08-07 1993-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co
US5256675A (en) * 1989-08-07 1993-10-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives, processes for production thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
JPH078863B2 (ja) 1989-09-21 1995-02-01 久光製薬株式会社 新規なジフェニルチアゾール誘導体
IE68593B1 (en) 1989-12-06 1996-06-26 Sanofi Sa Heterocyclic substituted acylaminothiazoles their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH03199451A (ja) 1989-12-26 1991-08-30 Asahi Chem Ind Co Ltd エアージェットルーム用筬
FR2677356B1 (fr) * 1991-06-05 1995-03-17 Sanofi Sa Derives heterocycliques d'acylamino-2 thiazoles-5 substitues, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
US5250732A (en) * 1991-07-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Ketamine analogues for treatment of thrombocytopenia
GB9126677D0 (en) * 1991-12-16 1992-02-12 Johnson Matthey Plc Improvements in chemical compounds
JP3173876B2 (ja) 1992-06-26 2001-06-04 日本パイオニクス株式会社 有害ガスの検知システム
WO1995006635A1 (fr) 1993-09-02 1995-03-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de carbamate et medicament le contenant
CA2182568A1 (en) 1994-02-10 1995-08-17 Makoto Takeuchi Novel carbamate derivative and medicinal composition containing the same
DE69629341T2 (de) * 1995-03-09 2004-06-09 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Pyrrolocarbazolderivate
AU700837B2 (en) * 1995-04-28 1999-01-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-di-substituted piperidine derivatives
EP0885242B1 (en) * 1995-06-07 2008-03-26 Glaxo Group Limited Peptides and compounds that bind to a thrombopoietin receptor
US5963666A (en) * 1995-08-18 1999-10-05 International Business Machines Corporation Confusion matrix mediated word prediction
KR980700316A (ko) * 1995-10-17 1998-03-30 도리이 신이찌로 혈소판 감소증 치료제(remedies for thrombocytopenia)
JP2000512629A (ja) 1996-05-22 2000-09-26 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 非ペプチドｇ―ｃｓｆ模倣物
WO1998009967A1 (fr) 1996-09-09 1998-03-12 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derives de pyrrolocarbazole
US5932546A (en) * 1996-10-04 1999-08-03 Glaxo Wellcome Inc. Peptides and compounds that bind to the thrombopoietin receptor
US6187797B1 (en) * 1996-12-23 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors
JPH10212289A (ja) 1997-01-31 1998-08-11 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ピロロフェナンスリジン誘導体
AU9265698A (en) 1997-09-02 1999-03-22 Boehringer Mannheim Gmbh Mpl-receptor ligands, process for their preparation, medicaments containing themand their use for the treatment and prevention of thrombocytopaenia and anaemia
JPH11152276A (ja) 1997-11-20 1999-06-08 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ベンゾジアゼピン誘導体
JP2000044562A (ja) 1998-07-31 2000-02-15 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ピロロフタルイミド誘導体
JP2002526482A (ja) * 1998-09-18 2002-08-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｐ３８のインヒビター
US6498155B1 (en) * 1998-11-17 2002-12-24 Smithkline Beecham Corporation Methods of treating thrombocytopenia
GC0000177A (en) 1998-12-17 2006-03-29 Smithkline Beecham Thrombopoietin mimetics
AU6023300A (en) 1999-07-26 2001-02-13 Shionogi & Co., Ltd. Drug compositions exhibiting thrombopoietin agonism
TWI284639B (en) * 2000-01-24 2007-08-01 Shionogi & Co A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
GB0028383D0 (en) * 2000-11-21 2001-01-03 Novartis Ag Organic compounds
JP4224566B2 (ja) 2000-12-18 2009-02-18 株式会社医薬分子設計研究所 炎症性サイトカイン産生遊離抑制剤
WO2002053160A1 (en) 2000-12-29 2002-07-11 Alteon, Inc. Method for treating glaucoma ivb
JPWO2002062775A1 (ja) * 2001-02-02 2004-06-10 山之内製薬株式会社 ２−アシルアミノチアゾール誘導体又はその塩
WO2002062792A1 (fr) 2001-02-02 2002-08-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Inhibiteur de jnk
CN1319967C (zh) 2002-01-18 2007-06-06 安斯泰来制药有限公司 2－酰基氨基噻唑衍生物或其盐
DK1482931T3 (da) 2002-03-05 2011-12-19 Transtech Pharma Inc Mono- og bicycliske azolderivater der inhiberer interaktionen af ligander med RAGE
EP1513534A2 (en) 2002-04-04 2005-03-16 Cv Therapeutics, Inc. Compounds for increasing abca-1 expression useful for treating coronary artery disease and atherosclerosis
JP4635130B2 (ja) 2002-06-11 2011-02-16 株式会社医薬分子設計研究所 神経変性疾患治療剤
PL215132B1 (pl) * 2002-06-27 2013-10-31 Novo Nordisk As Pochodna arylokarbonylowa jako srodek terapeutyczny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna ja zawierajaca
WO2004029049A1 (ja) 2002-09-30 2004-04-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 2-アシルアミノチアゾール誘導体の新規な塩
EP1594847A2 (en) 2003-02-12 2005-11-16 Transtech Pharma, Inc. Substituted azole derivatives as therapeutic agents
WO2004087698A2 (en) * 2003-03-25 2004-10-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles useful as inhibitors of protein kinases
WO2005007651A1 (ja) 2003-07-17 2005-01-27 Astellas Pharma Inc. ２-アシルアミノチアゾール誘導体又はその塩
EP1655291B1 (en) * 2003-08-12 2016-08-03 Shionogi & Co., Ltd. Compounds having thrombopoietin receptor agonism
CN101355968A (zh) * 2005-11-08 2009-01-28 安斯泰来制药有限公司 治疗血小板减少的组合物和方法
AU2007284644B2 (en) 2006-08-08 2011-09-01 Akarx, Inc. Compositions and methods for increasing blood platelet levels in humans

Also Published As

Publication number Publication date
NL301020I2 (nl) 2020-04-21
JPWO2003062233A1 (ja) 2005-05-19
ES2610611T3 (es) 2017-04-28
LUC00137I2 (pt) 2020-06-12
KR101010905B1 (ko) 2011-01-25
EP1466912A1 (en) 2004-10-13
WO2003062233A1 (fr) 2003-07-31
DK1466912T3 (da) 2013-07-01
US7638536B2 (en) 2009-12-29
CA2472711C (en) 2012-03-20
KR20040078122A (ko) 2004-09-08
JP4844574B2 (ja) 2011-12-28
NL301020I1 (pt) 2019-12-16
JP2008111001A (ja) 2008-05-15
CA2472711A1 (en) 2003-07-31
US8338429B2 (en) 2012-12-25
FR19C1072I2 (fr) 2021-03-26
CY2019045I1 (el) 2020-05-29
CY2019045I2 (el) 2020-05-29
CN1639157A (zh) 2005-07-13
FR19C1072I1 (fr) 2020-01-17
US20130079351A1 (en) 2013-03-28
CY1114169T1 (el) 2016-08-31
US20100222361A1 (en) 2010-09-02
US20100222329A1 (en) 2010-09-02
CN1319967C (zh) 2007-06-06
EP2314586A1 (en) 2011-04-27
EP1466912A4 (en) 2006-01-11
US20050153977A1 (en) 2005-07-14
HUS1900052I1 (hu) 2020-01-28
JP4120586B2 (ja) 2008-07-16
ES2416304T3 (es) 2013-07-31
EP1466912B1 (en) 2013-04-24
LUC00137I1 (pt) 2019-11-14
US8765764B2 (en) 2014-07-01
SI1466912T1 (sl) 2013-08-30
EP2314586B1 (en) 2016-09-14
BE2019C547I2 (pt) 2022-05-17

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