JPH10212289A - ピロロフェナンスリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 血小板減少症の治療に有用な新規ピロロフェ
ナンスリジン誘導体またはその薬理的に許容される塩を
提供する。 【解決手段】 一般式（Ｉ） ［式中、Ｃ環はベンゼン環またはシクロヘキセン環であ
り、Ｘはカルボニルまたはメチレンであり、Ｒ¹ は水
素、置換もしくは非置換の低級アルキルであり、Ｒ ² お
よびＲ^2Aは同一または異なって水素、置換もしくは非置
換の低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲン、ニト
ロ、シアノ、低級アルカノイル、ＮＲ⁵ Ｒ⁶ 、ＯＲ⁷ 、
ＮＨＣＯＮＨＲ⁹ またはＣＯＲ¹⁰であり、Ｒ³ およびＲ
⁴ は同一または異なって水素、置換もしくは非置換の低
級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もし
くは非置換のヘテロアリール、低級アルケニル、ハロゲ
ン、ニトロ、シアノ、低級アルカノイル、ＮＲ^5AＲ^6A、
ＯＲ^7A、ＮＨＣＯＮＨＲ^9A、ＣＯＲ^10A 等である］で表
わされるピロロフェナンスリジン誘導体またはその薬理
的に許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は血小板減少症の治療
に有用な新規ピロロフェナンスリジン誘導体またはその
薬理的に許容される塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】癌患者に対する化学療法および放射線療
法や再生不良性貧血等の自己免疫疾患などにおける種々
の造血障害による血小板の減少は、出血傾向を招くなど
の重篤な症状をひきおこす。現状では血小板輸血が有力
な手段である。しかし十分量の血小板が供給されている
状況ではなく、また血小板の減少を直接回復させる市販
薬剤もない。血小板輸血以外に血小板の産生を促進する
化合物として、インターロイキン（ＩＬ）−６、ＩＬ−
１１、ｃ−Ｍｐｌリガンド等の蛋白性の造血因子やまた
はインドロカルバゾール化合物、コナゲニン、２−ピラ
ノン誘導体、ＦＫ５６５、α−ガラクトシルセラミド誘
導体、ピラゾロピリジン化合物、縮合型ピラゾール化合
物、チオグリセロール誘導体、ケタミン誘導体、ピロロ
カルバゾール誘導体等の低分子化合物が知られている。
［ブラッド（Blood）、７５巻、１６０２頁（１９９０
年）；ブラッド、８１巻、９０１頁（１９９３年）；ネ
イチャー（Nature）、３６９巻、５３３頁（１９９４
年）；国際公開ＷＯ９４／０６７９９、特開平７−２８
５８７０、ＥＰ ０６７２６６８Ａ１、ＥＰ ０６７５
１２５Ａ１；特開平５−２２９９３９；特開平５−２１
３７５８、特開平５−２２１８６７；ＷＯ９３／２３０
６６；ＷＯ９４／０２１６８；特開平６−３２７３４；
特開平６−２０６８７２；特開平７−１２６２４３、特
開平７−２４７２６５、特開平７−２５２１６３；ＥＰ
０６２３３４３Ａ１、特開平７−４９４４１］。

【０００３】ピロロフェナンスリジン誘導体としては、
テトラヘドロン レターズ（Tetrahedron Lett.）、２
４巻、１４４１頁（１９８３年）に記載された化合物
（ＩＩ）およびジャーナル オブ ケミカル ソサイエ
ティー パーキン トランスアクションズ１（J. Chem.
Soc. Perkin Trans. 1）、１９９０年、２４７５頁に
記載された化合物（ＩＩＩ）が知られているのみであ
る。化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）は天然物合成にお
ける副生成物として単離されたものであり、薬理作用に
ついては示されていない。

【０００４】

【化６】

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、血小
板減少症の治療に有用な新規ピロロフェナンスリジン誘
導体またはその薬理的に許容される塩を提供することに
ある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（Ｉ）

【０００７】

【化７】

【０００８】［式中、Ｃ環はベンゼン環またはシクロヘ
キセン環であり、Ｘはカルボニルまたはメチレンであ
り、Ｒ¹ は水素、置換もしくは非置換の低級アルキルで
あり、Ｒ ² およびＲ^2Aは同一または異なって水素、置換
もしくは非置換の低級アルキル、低級アルケニル、ハロ
ゲン、ニトロ、シアノ、低級アルカノイル、ＮＲ⁵ Ｒ⁶
｛式中、Ｒ⁵ およびＲ⁶ は同一または異なって、水素、
ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルカノイル、トリフ
ロオロアセチル、アロイル、低級アルコキシカルボニ
ル、アラルキルオキシカルボニル、アミノ酸のカルボン
酸の水酸基を除く残基（該アミノ酸のアミノ基は保護基
で保護されていてもよい）または一緒になってＮをはさ
んで形成される複素環基である｝、ＯＲ⁷ ｛式中、Ｒ⁷
は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、低級アル
カノイル、アロイルまたはＣＯＮＨＲ⁸（式中、Ｒ⁸ は
水素、低級アルキルまたはアリールである）である｝、
ＮＨＣＯＮＨＲ⁹ （式中、Ｒ⁹ は水素、低級アルキルま
たはアリールである）またはＣＯＲ¹⁰｛式中、Ｒ¹⁰はヒ
ドロキシ、低級アルコキシ、ＮＲ¹¹Ｒ¹²（式中、Ｒ¹¹お
よびＲ¹²は同一または異なって水素、置換もしくは非置
換の低級アルキル、アミノまたは一緒になってＮをはさ
んで形成される複素環基である）またはＳＲ¹³（式中、
Ｒ¹³は水素、低級アルキルまたはアリールである）であ
る｝であり、Ｒ³ およびＲ⁴ は同一または異なって水
素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは
非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリー
ル、低級アルケニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級
アルカノイル、ＮＲ^5AＲ^6A（式中、Ｒ^5AおよびＲ^6Aは前
記Ｒ⁵ およびＲ⁶ と同義である）、ＯＲ^7A（式中、Ｒ^7A
は前記Ｒ ⁷ と同義である）、ＮＨＣＯＮＨＲ^9A（式中、
Ｒ^9Aは前記Ｒ⁹ と同義である）またはＣＯＲ^10A （式
中、Ｒ^10A は前記Ｒ¹⁰と同義である）であるか、Ｒ³ お
よびＲ⁴ は一体となって

【０００９】

【化８】

【００１０】｛式中、Ｒ¹⁴は水素、置換もしくは非置換
の低級アルキルであり、Ｒ¹⁵およびＲ ¹⁶は同一または異
なって、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、低
級アルケニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルカ
ノイル、ＮＲ^5BＲ^6B（式中、Ｒ ^5BおよびＲ^6Bは前記Ｒ⁵
およびＲ⁶ と同義である）、ＯＲ^7B（式中、Ｒ^7Bは前記
Ｒ⁷ と同義である）、ＮＨＣＯＮＨＲ^9B（式中、Ｒ^9Bは
前記Ｒ⁹ と同義である）またはＣＯＲ^10B （式中、Ｒ
^10B は前記Ｒ¹⁰と同義である）である｝または

【００１１】

【化９】

【００１２】｛式中、Ｒ¹⁷は水素、置換もしくは非置換
の低級アルキルであり、Ｒ¹⁸およびＲ ¹⁹は同一または異
なって水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、低級
アルケニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルカノイ
ル、ＮＲ^5CＲ^6C（式中、Ｒ^5CおよびＲ^6Cは前記Ｒ⁵ およ
びＲ⁶ と同義である）、ＯＲ^7C（式中、Ｒ^7Cは前記Ｒ⁷
と同義である）、ＮＨＣＯＮＨＲ^9C（式中、Ｒ^9Cは前記
Ｒ⁹ と同義である）またはＣＯＲ^10C （式中、Ｒ^10C は
前記Ｒ¹⁰と同義である）である｝である。

【００１３】ただし、（１）Ｃ環がベンゼン環であり、
Ｘがカルボニルであり、Ｒ³ およびＲ⁴ が一体となって

【００１４】

【化１０】

【００１５】である場合、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ^2Aは同時
に水素ではなく、（２）Ｃ環がベンゼン環であり、Ｘが
カルボニルであり、Ｒ¹ がベンジルであり、Ｒ³ および
Ｒ⁴ が一体となって

【００１６】

【化１１】

【００１７】である場合、Ｒ² およびＲ^2Aは同時に水素
ではない。］で表わされるピロロフェナンスリジン誘導
体またはその薬理的に許容される塩に関する。

【００１８】

【発明の実施の形態】以下、一般式（Ｉ）で表される化
合物を化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物につい
ても同様である。化合物（Ｉ）の各基の定義において、
低級アルキルは、炭素数１〜６の直鎖または分岐状の、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec-ブチル、tert- ブチル、ペンチ
ル、ネオペンチル、ヘキシル等を表す。

【００１９】低級アルケニルは、炭素数２〜６の、例え
ばビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニ
ル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル等を表す。アラル
キルオキシカルボニルにおけるアラルキル部分は、炭素
数７〜１５の、例えばベンジル、フェネチル、ベンズヒ
ドリル、ナフチルメチル等を表す。低級アルカノイル
は、炭素数１〜６の直鎖または分岐状の、例えばホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイ
ル等を表す。

【００２０】アリールおよびアロイルのアリール部分
は、炭素数６〜１４の、例えばフェニル、ナフチル、ビ
フェニル、アントリル等を表す。ヘテロアリールは、例
えばチエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チア
ゾリル、イミダゾリル、ピリジル、インドリル、キナゾ
リニル等を表す。低級アルコキシおよび低級アルコキシ
カルボニルにおける低級アルキル部分は、前記低級アル
キルと同義である。

【００２１】Ｎをはさんで形成される複素環基は、ピロ
リジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｎ−メチ
ルピペラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピ
ペラジニル等を表す。ハロゲンはフッ素、塩素、臭素ま
たはヨウ素の各原子を表す。アミノ酸はグリシン、アラ
ニン、プロリン、グルタミン酸、リジン、セリン、シス
テイン、フェニルアラニン、チロシン等のα−アミノ酸
またはβ−アラニン等のβ−アミノ酸を表す。アミノ酸
のアミノ保護基は、通常ペプチド合成で用いられるもの
で、例えばベンジルオキシカルボニル、tert-ブトキシ
カルボニル等を表す。

【００２２】置換低級アルキルにおける置換基は、同一
または異なって、置換数１〜３の、例えばヒドロキシ、
ハロゲン、オキソ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級
アルコキシカルボニル、低級アルカノイルオキシ、ｐ−
トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、
ＮＲ^5DＲ^6D（式中、Ｒ^5DおよびＲ^6Dは前記Ｒ⁵ およびＲ
⁶ と同義である）等を表す。該低級アルコキシおよび低
級アルコキシカルボニルにおける低級アルキル部分は、
前記低級アルキルと同義である。該低級アルカノイルオ
キシにおける低級アルカノイル部分は前記低級アルカノ
イルと同義である。該ハロゲンは前記ハロゲンと同義で
ある。該ＮＲ^5DＲ^6DにおけるＲ^5DおよびＲ^6Dに含まれる
各基はそれぞれ前記と同義である。

【００２３】置換アリールおよび置換ヘテロアリールに
おける置換基は、同一または異なって、置換数１〜３
の、例えばハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低
級アルコキシ、低級アルカノイル、アミノ、置換もしく
は非置換低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミ
ノ、トリフルオロアセチルアミノ等を表す。該低級アル
コキシおよび置換もしくは非置換低級アルキルにおける
低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。
該置換低級アルキルにおける置換基は前記と同義であ
る。該低級アルカノイルおよび該低級アルカノイルアミ
ノにおける低級アルカノイル部分は前記低級アルカノイ
ルと同義である。該ハロゲンは前記ハロゲンと同義であ
る。

【００２４】化合物（Ｉ）の薬理的に許容される塩は、
薬理的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム
塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。
酸付加塩としては塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸
塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、ク
エン酸塩、乳酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩
等の有機酸塩があげられ、金属塩としてはナトリウム
塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、
カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム
塩、亜鉛塩等があげられ、アンモニウム塩としてはアン
モニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげら
れ、有機アミン付加塩としてはモルホリン、ピペリジン
等の付加塩、アミノ酸付加塩としてはリジン、グリシ
ン、フェニルアラニン等の付加塩があげられる。

【００２５】次に化合物（Ｉ）の製造法について説明す
る。なお、以下に記載の反応工程、構造式、表等におけ
るＭｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、Ｂｎ、Ａｃ、Ｚ、Ｂｏｃはそ
れぞれメチル、エチル、ｎ−プロピル、ベンジル、アセ
チル、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルを意味する。また、以下に記載の反応工程に
おける各基の定義は、特に断らない限り、前記それぞれ
の基と同義である。

【００２６】化合物（Ｉ）は、以下の反応工程に従い製
造することができる。なお、以下に示す製造法におい
て、定義した基が実施方法の条件下で変化するかまたは
方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用
される保護基の導入および脱離方法［例えば、プロテク
ティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス
（Protective Groups in Organic Synthesis）、グリー
ン（T.W.Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サン
ズ・インコーポレイテッド（JohnWiley & Sons Inc.）
（１９８１年）］を用いることにより、目的化合物を得
ることができる。また、必要に応じて置換基導入等の反
応工程の順序を変えることもできる。

【００２７】製造法１ 化合物（Ｉ）において、Ｘがカルボニルである化合物
（Ｉａ）は、下記の工程によって製造することができ
る。

【００２８】

【化１２】

【００２９】｛式中、Ｃ環、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ^2A、Ｒ³ お
よびＲ⁴ は前記と同義である｝工程１ 化合物（Ａ）をＮ，Ｎ，−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または１，４−ジ
オキサン等の単独または混合溶媒中放置するか、または
塩酸、ショウノウスルホン酸等の酸で処理することによ
り、化合物（Ｉａ）を得ることができる。

【００３０】化合物（Ａ）に対して、酸は０〜１０当量
用いられる。反応は、２０〜１００℃で行われ、１〜７
２時間で終了する。化合物（Ａ）は、下記の工程により
得ることができる。

【００３１】

【化１３】

【００３２】（式中、Ｃ環、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ^2A、Ｒ³ お
よびＲ⁴ は前記と同義であり、Ｒ²⁰はニトロまたは保護
されていてもよいアミノであり、Ｈａｌは塩素または臭
素原子であり、Ｐｈはフェニルである） 化合物（Ｆ）は、化合物（Ｂ）と化合物（Ｃ）とのウィ
ッティヒ反応、または化合物（Ｄ）と化合物（Ｅ）との
ウィッティヒ反応［例えば、カナディアン・ジャーナル
・オブ・ケミストリー（Can. J. Chem. ）、５１巻、７
９２頁（１９７３年）；シンセシス（Synthesis ）、７
４３頁（１９９２年）］によって得られる。化合物
（Ｃ）は、公知の方法［例えば、ザ・ジャーナル・オブ
・オーガニック・ケミストリー（J. Org. Chem. ）、５
２巻、１９頁（１９８７年）；カナディアン・ジャーナ
ル・オブ・ケミストリー（Can. J. Chem.）、５１巻、
７９２頁（１９７３年）］に準じて得られる。化合物
（Ｅ）は、公知の方法［例えば、ザ・ジャーナル・オブ
・オーガニック・ケミストリー（J. Org. Chem. ）、５
２巻、１０４頁（１９８７年）］に準じて得られる。

【００３３】化合物（Ａ）は、公知の方法［例えば、テ
トラヘドロン レターズ（Tetrahedron Letters）、２
４巻、１４４１頁（１９８３年）；ジャーナル オブ
ケミカル ソサイエティー パーキン トランスアクシ
ョンズ１（J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1）、１９９
０年、２４７５頁；ジャーナル オブ ジ アメリカン
ケミカル ソサイエティ（J. Am. Chem. Soc.）、７
３巻、４９２１頁（１９５１年）；特開平２−１４２７
９１；特開平４−１７８３８７、特開平４−２３０３８
５；特開平５−２０２０４８；ＥＰ ０６９５７５５Ａ
１；特開平７−４９４４１］に準じて、化合物（Ｆ）を
化合物（Ｇ）と反応させ、ついで公知の方法［例えば、
コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメー
ションズ（Comprehensive Organic Transformations)、
Ｒ．Ｃ．ラロック（Ｌａｒｏｃｋ）著、（１９８９
年）］に準じて、必要によりＣ環の酸化、さらにアミノ
保護基の脱保護またはニトロ基の還元を施すことにより
得られる。

【００３４】製造法２ 化合物（Ｉ）において、Ｘがメチレンである化合物（Ｉ
ｂ）は、Ｘがカルボニルである化合物（Ｉａ）から、下
記の工程によって製造することができる。

【００３５】

【化１４】

【００３６】（式中、Ｃ環、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ^2A、Ｒ³ お
よびＲ⁴ は前記と同義である。）工程２ 化合物（Ｉａ）をＴＨＦ等の溶媒中、ボラン／硫化ジメ
チル錯体、ボラン／ＴＨＦ錯体等の還元剤と反応させる
ことにより、化合物（Ｉｂ）を得ることができる。

【００３７】化合物（Ｉａ）に対して、還元剤は２〜１
０当量用いられる。反応は、０〜８０℃で行われ、１〜
２４時間で終了する。また、化合物（Ｉ）のＲ¹ 、Ｒ
² 、Ｒ^2A、Ｒ³ およびＲ⁴ の置換基に含まれる官能基
は、下記の製造法３〜５によって、目的とする他の官能
基に変換することもできる。

【００３８】製造法３ 化合物（Ｉ）のうち、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ^2A、Ｒ³ またはＲ
⁴ 部分に官能基を有する化合物（Ｉｄ）は、Ｒ¹ 、Ｒ
² 、Ｒ^2A、Ｒ³ またはＲ⁴ 部分に他の官能基を有する化
合物（Ｉｃ）から、下記の工程によっても製造すること
ができる。

【００３９】

【化１５】

【００４０】（式中、Ｃ環およびＸは前記と同義であ
り、Ｒ^1c、Ｒ^2c、Ｒ^2Ac、Ｒ^3c、Ｒ^4c、Ｒ^1d、Ｒ^2d、Ｒ
^2Ad、Ｒ^3dおよびＲ^4dは下記各工程における定義に従
う）工程３−１ （式中、Ｒ^1cおよびＲ^1dは前記Ｒ¹ と同義で
あり、Ｒ^2c、Ｒ^2Ac、Ｒ^3cおよびＲ^{4 c}は少なくとも一つ
が水素であり、Ｒ^2d、Ｒ^2Ad、Ｒ^3dおよびＲ^4dは少なく
とも１つがニトロである） 化合物（Ｉｃ）を塩化メチレン等の溶媒中、トリフルオ
ロメタンスルホン酸等の添加剤存在下もしくは非存在
下、発煙硝酸等のニトロ化剤と反応させることにより、
化合物（Ｉｄ）を得ることができる。

【００４１】化合物（Ｉｃ）に対して、添加剤は０〜１
０当量、ニトロ化剤は１〜１００当量用いられる。反応
は、−８０〜５０℃で行われ、５分〜２４時間で終了す
る。 工程３−２ （式中、Ｒ^1cおよびＲ^1dは前記Ｒ¹ と同義で
あり、Ｒ^2c、Ｒ^2Ac、Ｒ^3cおよびＲ^{4 c}は少なくとも一つ
がニトロであり、Ｒ^2d、Ｒ^2Ad、Ｒ^3dおよびＲ^4dは少な
くとも１つがアミノまたはヒドロキシアミノである） 化合物（Ｉｃ）を酢酸エチル、ＤＭＦ、トルエン、メタ
ノール、水等の単独または混合溶媒中、還元剤と反応さ
せるか、もしくは１０％Ｐｄ−Ｃ等の触媒存在下接触還
元を行うことにより、化合物（Ｉｄ）を得ることができ
る。

【００４２】還元剤としては、ハイドロサルファイトナ
トリウム等が用いられる。化合物（Ｉｃ）に対して、還
元剤は１〜１００当量、還元触媒は１０〜１００％（重
量）用いられる。反応は、２０〜１２０℃で行われ、３
分〜７２時間で終了する。工程３−３ ｛式中、Ｒ^1cおよびＲ^1dは前記Ｒ¹ と同義で
あり、Ｒ^2c、Ｒ^2Ac、Ｒ^3cおよびＲ^{4 c}は少なくとも一つ
がアミノであり、Ｒ^2d、Ｒ^2Ad、Ｒ^3dおよびＲ^4dは少な
くとも１つがＮＲ^5aＲ^6a（式中、Ｒ^5aおよびＲ^6aは同一
または異なって置換もしくは非置換の低級アルキルであ
る）である｝ 化合物（Ｉｃ）をクロロホルム、ＴＨＦ、メタノール、
アセトニトリル、水、酢酸、塩酸等の単独または混合溶
媒中、アルデヒド等価体および還元剤を用いて還元的ア
ミノ化反応を行うことにより、化合物（Ｉｄ）を得るこ
とができる。

【００４３】アルデヒド等価体としては、ホルムアルデ
ヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ｎ−
吉草酸アルデヒド、イソ吉草酸アルデヒド、グリコール
アルデヒドダイマーまたはブロモアセトアルデヒドジメ
チルアセタール等が用いられ、還元剤としては、シアノ
水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素
ナトリウム等が用いられる。化合物（Ｉｃ）に対して、
還元剤およびアルデヒド等価体はそれぞれ１〜２００当
量用いられる。反応は、−２０〜１００℃で行われ、５
分〜２４時間で終了する。工程３−４ ［式中、Ｒ^1cおよびＲ^1dは前記Ｒ¹ と同義で
あり、Ｒ^2c、Ｒ^2Ac、Ｒ^3cおよびＲ^{4 c}は少なくとも一つ
がＮＲ^5bＲ^6b（式中、Ｒ^5bは水素または置換もしくは非
置換の低級アルキルであり、Ｒ^6bは水素である）であ
り、Ｒ^2d、Ｒ^2Ad、Ｒ^3dおよびＲ^4dは少なくとも１つが
ＮＲ^5cＲ^6c｛式中、Ｒ^5cは水素または置換もしくは非置
換の低級アルキルであり、Ｒ^6cは低級アルカノイル、ア
ロイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキルオキシ
カルボニルまたはアミノ酸のカルボン酸の水酸基を除く
残基（該アミノ酸のアミノ基は保護基で保護されていて
もよい）である｝である］ 化合物（Ｉｃ）を塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ
等の単独または混合溶媒中、４−ジメチルアミノピリジ
ン（ＤＭＡＰ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（ＨＯＢｔ）、ｐ−ニトロフェノール等の添加剤存在下
もしくは非存在下、縮合剤または塩基の存在下、次式 Ｒ^6cＯＨ （ＩＶ） Ｒ^6cＨａｌ （Ｖ） （Ｒ^6c）₂Ｏ （ＶＩ） （式中、Ｒ^6cおよびＨａｌは前記と同義である）で示さ
れる化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）または化合物（Ｖ
Ｉ）と反応させることにより、化合物（Ｉｄ）を得るこ
とができる。

【００４４】縮合剤としては１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ
・ＨＣｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（ＤＣＣ）、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジウ
ム、ジフェニルホスホリルアジド等が用いられ、塩基と
しては炭酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン
等が用いられる。化合物（Ｉｃ）に対して、化合物（Ｉ
Ｖ）、化合物（Ｖ）または化合物（ＶＩ）、および縮合
剤または塩基はそれぞれ１〜２０当量用いられ、添加剤
は０〜２当量用いられる。反応は、−２０〜１２０℃で
行われ、５分〜２４時間で終了する。工程３−５ ［式中、Ｒ^1c、Ｒ^2c、Ｒ^2Ac、Ｒ^3cおよびＲ
^4cは少なくとも一つがハロゲン置換された低級アルキル
またはＮＲ^5dＲ^6d（式中、Ｒ^5dおよびＲ^6dは少なくとも
１つがハロゲン置換された低級アルキルである）であ
り、Ｒ^1d、Ｒ^2d、Ｒ^2Ad、Ｒ^3dおよびＲ^4dは少なくとも
１つがＮＲ^5eＲ^6e（式中、Ｒ^5eおよびＲ^6eは前記Ｒ⁵ お
よびＲ⁶ と同義である）置換された低級アルキルまたは
ＮＲ^5fＲ^6f｛式中、Ｒ^5fおよびＲ^6fは少なくとも１つが
ＮＲ^5eＲ^6e（式中、Ｒ^5eおよびＲ^6eは前記と同義であ
る）置換された低級アルキルである｝である］ 化合物（Ｉｃ）をＤＭＦ等の溶媒中次式 Ｒ⁵ Ｒ⁶ ＮＨ （ＶＩＩ） （式中、Ｒ⁵ およびＲ⁶ は前記と同義である）で示され
る化合物（ＶＩＩ）と水素化ナトリウム等の塩基の存在
下または非存在下に反応させることにより、化合物（Ｉ
ｄ）を得ることができる。

【００４５】化合物（Ｉｃ）に対して、化合物（ＶＩ
Ｉ）は１〜３００当量、塩基は０．１〜３００当量用い
られる。反応は、０〜１００℃で行われ、３０分〜２４
時間で終了する。工程３−６ ｛式中、Ｒ^1cおよびＲ^1dは前記Ｒ¹ と同義で
あり、Ｒ^2c、Ｒ^2Ac、Ｒ^3cおよびＲ^{4 c}は少なくとも一つ
がアミノであり、Ｒ^2d、Ｒ^2Ad、Ｒ^3dおよびＲ^4dは少な
くとも１つがヒドロキシ、Ｈａｌ（Ｈａｌは前記と同義
である）、シアノまたは水素である｝ 化合物（Ｉｃ）を硫酸、塩酸等の溶媒中亜硝酸ナトリウ
ム等のジアゾ化剤と反応させ、次いで尿素、臭化銅等の
触媒存在下、水、臭化水素酸、シアン化銅（Ｉ）、水素
化ホウ素ナトリウム等の求核剤と反応させることによ
り、化合物（Ｉｄ）を得ることができる。

【００４６】化合物（Ｉｃ）に対して、ジアゾ化剤は１
〜１．５当量、触媒は０．１〜２当量、求核剤は１〜１
００当量もしくは溶媒として用いられる。反応は、それ
ぞれ−２０〜１００℃で行われ、１０分〜２４時間で終
了する。工程３−７ ｛式中、Ｒ^1cおよびＲ^1dは前記Ｒ¹ と同義で
あり、Ｒ^2c、Ｒ^2Ac、Ｒ^3cおよびＲ^{4 c}は少なくとも一つ
が水素であり、Ｒ^2d、Ｒ^2Ad、Ｒ^3dおよびＲ^4dは少なく
とも１つがＨａｌ（Ｈａｌは前記と同義である）であ
る｝ 化合物（Ｉｃ）をクロロホルム等の溶媒中、テトラ−ｎ
−ブチルアンモニウムトリブロミド等のハロゲン化剤と
反応させることにより、化合物（Ｉｄ）を得ることがで
きる。

【００４７】化合物（Ｉｃ）に対して、ハロゲン化剤は
１〜１０当量用いられる。反応は、０〜５０℃で行わ
れ、５分〜２４時間で終了する。工程３−８ （式中、Ｒ^1cおよびＲ^1dは前記Ｒ¹ と同義で
あり、Ｒ^2c、Ｒ^2Ac、Ｒ^3cおよびＲ^{4 c}は少なくとも一つ
が低級アルコキシカルボニルであり、Ｒ^2d、Ｒ^2Ad、Ｒ
^3dおよびＲ^4dは少なくとも１つがカルボキシである） 化合物（Ｉｃ）を１，４−ジオキサン、水等の単独もし
くは混合溶媒中、希塩酸等の酸と反応させることによ
り、化合物（Ｉｄ）を得ることができる。

【００４８】化合物（Ｉｃ）に対して、酸は１〜１０当
量もしくは溶媒として用いられる。反応は、２０〜１０
０℃で行われ、５分〜２４時間で終了する。工程３−９ ｛式中、Ｒ^1cおよびＲ^1dは前記Ｒ¹ と同義で
あり、Ｒ^2c、Ｒ^2Ac、Ｒ^3cおよびＲ^{4 c}は少なくとも一つ
がカルボキシであり、Ｒ^2d、Ｒ^2Ad、Ｒ^3dおよびＲ^4dは
少なくとも１つがＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²（式中、Ｒ¹¹およびＲ
¹²は前記と同義である）またはＣＯＳＲ¹³（式中、Ｒ¹³
は前記と同義である）である｝ 化合物（Ｉｃ）を塩化メチレン、ＴＨＦ等の単独もしく
は混合溶媒中または無溶媒で、トリエチルアミン、ピリ
ジン等の塩基存在下もしくは非存在下、塩化チオニル、
塩化ホスホリル、五塩化リン、三塩化リン等のハロゲン
化剤と反応させ、次いで、塩化メチレン、ＴＨＦ、ＤＭ
Ｆ等の単独もしくは混合溶媒中、トリエチルアミン、ピ
リジン等の塩基存在下もしくは非存在下、次式 Ｒ¹¹Ｒ¹²ＮＨ （ＶＩＩＩ）、または Ｒ¹³ＳＨ （ＩＸ） （各式中、Ｒ¹¹、Ｒ¹²およびＲ¹³は前記と同義である）
で示される化合物（ＶＩＩＩ）または化合物（ＩＸ）と
反応させることにより、化合物（Ｉｄ）を得ることがで
きる。

【００４９】化合物（Ｉｃ）に対して、塩基はそれぞれ
０〜１００当量、ハロゲン化剤は１〜２００当量もしく
は溶媒として、化合物（ＶＩＩＩ）または化合物（Ｉ
Ｘ）は１〜１００当量用いられる。反応は、それぞれ−
８０〜１２０℃で行われ、１分〜２４時間で終了する。工程３−１０ （式中、Ｒ^1cおよびＲ^1dは前記Ｒ¹ と同義
であり、Ｒ^2c、Ｒ^2Ac、Ｒ^3cおよびＲ^{4 c}は少なくとも一
つが低級アルコキシカルボニルであり、Ｒ^2d、Ｒ^2Ad、
Ｒ^3dおよびＲ^4dは少なくとも１つがヒドロキシメチルで
ある） 化合物（Ｉｃ）をエーテル、ＴＨＦ等の単独もしくは混
合溶媒中、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤と反
応させることにより、化合物（Ｉｄ）を得ることができ
る。

【００５０】化合物（Ｉｃ）に対して、還元剤は０．２
５〜１０当量用いられる。反応は、０〜８０℃で行わ
れ、１分〜２４時間で終了する。

【００５１】製造法４ 化合物（Ｉ）のうち、Ｒ³ およびＲ⁴ が一体となって

【００５２】

【化１６】

【００５３】（式中、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は前記と同
義である）であり、Ｒ¹ 、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵またはＲ¹⁶部分に
官能基を有する化合物（１ｈ）は、Ｒ¹ 、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵ま
たはＲ ¹⁶部分に他の官能基を有する化合物（１ｇ）か
ら、下記の工程によっても製造することができる。

【００５４】

【化１７】

【００５５】（式中、Ｃ環、Ｘ、Ｒ²およびＲ^2Aは前記
と同義であり、Ｒ^1g、Ｒ^14g、Ｒ^15g、Ｒ^16g、Ｒ^1h、Ｒ
^14h、Ｒ^15hおよびＲ^16hは下記各工程における定義に従
う）工程４−１ （式中、Ｒ^15gおよびＲ^15h は前記Ｒ¹⁵と、
Ｒ^16g およびＲ^16h は前記Ｒ¹⁶と同義であり、Ｒ^1gおよ
びＲ^14g は少なくとも一つが水素であり、Ｒ^1hおよびＲ
^14hは少なくとも１つが置換もしくは非置換のアルキル
である） 化合物（Ｉｇ）をＤＭＦ等の溶媒中水素化ナトリウム等
の塩基存在下、次式 Ｒ²¹Ｈａｌ （Ｘ） （式中、Ｒ²¹は置換もしくは非置換の低級アルキルであ
る）で示される化合物（Ｘ）と反応させることにより、
化合物（Ｉｈ）を得ることができる。

【００５６】化合物（Ｉｇ）に対して、塩基および化合
物（Ｘ）はそれぞれ１〜１００当量用いられる。反応
は、０〜１００℃で行われ、３０分〜２４時間で終了す
る。工程４−２ ｛式中、Ｒ^15g およびＲ^15h は前記Ｒ¹⁵と、
Ｒ^16g およびＲ^16h は前記Ｒ¹⁶と同義であり、Ｒ^1gおよ
びＲ^14g は少なくとも一つがハロゲン置換された低級ア
ルキルであり、Ｒ^1hおよびＲ^14h は少なくとも１つがＮ
Ｒ^5eＲ^6e（式中、Ｒ^5eおよびＲ^6eは、前記と同義であ
る）置換された低級アルキルである｝ 化合物（Ｉｇ）をＤＭＦ等の溶媒中、化合物（ＶＩＩ）
と水素化ナトリウム等の塩基の存在下または非存在下に
反応させることにより、化合物（Ｉｈ）を得ることがで
きる。

【００５７】化合物（Ｉｇ）に対して、化合物（ＶＩ
Ｉ）は１〜２００当量、塩基は０．１〜２００当量用い
られる。反応は、０〜１００℃で行われ、３０分〜２４
時間で終了する。工程４−３ ｛式中、Ｒ^1gおよびＲ^1hは前記Ｒ¹ と、Ｒ
^14gおよびＲ^14hは前記Ｒ¹⁴と同義であり、Ｒ^15g および
Ｒ^16g は少なくとも一つが水素であり、Ｒ^15h およびＲ
^16hは少なくとも１つが低級アルカノイルまたはＮＲ²¹
Ｒ²²（式中、Ｒ²¹およびＲ²²は、同一または異なって、
水素または低級アルキルである）置換されたメチルであ
る｝ 化合物（Ｉｇ）をＤＭＦ、１，２−ジクロロエタン等の
単独もしくは混合溶媒中、オキシ塩化リン−ＤＭＦ錯体
等とのヴィルスマイヤー反応、またはヨウ化N,N-ジメチ
ルメチレンアンモニウム等とのマンニッヒ反応を行うこ
とにより、化合物（Ｉｈ）を得ることができる。

【００５８】化合物（Ｉｇ）に対して、オキシ塩化リン
−ＤＭＦ錯体等またはヨウ化N,N-ジメチルメチレンアン
モニウム等は１〜５０当量用いられる。反応は、２０〜
１００℃で行われ、３０分〜２４時間で終了する。

【００５９】製造法５ 化合物（Ｉ）のうち、Ｒ³ およびＲ⁴ が同一または異な
って置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは
非置換のヘテロアリールであるか、またはＲ³およびＲ⁴
が一体となって

【００６０】

【化１８】

【００６１】｛式中、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は前記と同
義である）であり、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ^2A、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ
¹⁹、アリールおよびヘテロアリール部分に官能基を有す
る化合物は、それぞれ対応する部位に他の官能基を有す
る化合物から、工程３−１〜３−１０、工程４−１〜４
−３と同様の工程によっても製造することができる。化
合物（Ｉ）および原料化合物におけるＲ¹ 、Ｒ² 、
Ｒ^2A、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸また
はＲ¹⁹の置換基に含まれる官能基の変換は、上記工程以
外にも公知の他の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オ
ーガニック・トランスフォーメーションズ（Comprehens
ive Organic Transformations)、Ｒ．Ｃ．ラロック（Ｌ
ａｒｏｃｋ）著、（１９８９年）］によっても行うこと
ができる。

【００６２】上記の方法を適宜組み合わせて実施するこ
とにより、所望の位置に所望の官能基を有する化合物
（Ｉ）を得ることができる。上記製造法における生成物
の単離、精製は、通常の有機合成で用いられる方法、例
えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロ
マトグラフィー等を適宜組み合わせて行うことができ
る。また、中間体においては、特に精製することなく次
の反応に供することも可能である。

【００６３】化合物（Ｉ）には、位置異性体、幾何異性
体または光学異性体のような異性体が存在し得るが、可
能な異性体および該異性体のいかなる比率における混合
物も本発明に包含される。化合物（Ｉ）の塩を取得した
い場合には、化合物（Ｉ）の塩が得られる時はそのまま
精製すればよく、また遊離の形で得られる時は適当な溶
媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加え塩を形成さ
せればよい。

【００６４】また、化合物（Ｉ）またはその薬理的に許
容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存
在することもあるが、それら付加物も本発明に包含され
る。化合物（Ｉ）の具体例を第１表、第２表、第３表、
第４表、第５表および第６表に示す。

【００６５】

【表１】

【００６６】

【表２】

【００６７】

【表３】

【００６８】

【表４】

【００６９】

【表５】

【００７０】

【表６】

【００７１】

【表７】

【００７２】

【表８】

【００７３】化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容され
る塩は、その薬理作用およびその投与目的に応じ、その
ままあるいは各種の製薬形態で使用することができる。
本発明の製薬組成物は、活性成分として有効な量の化合
物（Ｉ）またはその薬理的に許容される塩を薬理的に許
容される担体と均一に混合して製造できる。この担体は
投与に対して望ましい製剤の形態に応じて、広い範囲の
形態をとることができる。これらの製薬組成物は、経口
的または軟膏、注射などの非経口的投与に対して適する
単位服用形態にあることが望ましい。

【００７４】錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖、グ
ルコース、ショ糖、マンニット、メチルセルロース等の
賦形剤、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、結晶セルロース等の崩壊
剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ゼ
ラチン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース
等の結合剤、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビット脂肪酸
エステル等の界面活性剤などを常法に従って用いればよ
い。錠剤１個あたり１〜２００ｍｇの活性成分を含有す
る錠剤が好適である。

【００７５】顆粒剤の調製にあたっては、例えば乳糖、
ショ糖等の賦形剤、澱粉等の崩壊剤、ゼラチン等の結合
剤などを常法により用いればよい。粉剤の調製にあたっ
ては、例えば乳糖、マンニット等の賦形剤などを常法に
従って用いればよい。カプセル剤の調製にあたっては、
例えばゼラチン、水、ショ糖、アラビアゴム、ソルビッ
ト、グリセリン、結晶セルロース、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク等を常法により用いればよい。カプセル
１個あたり１〜２００ｍｇの活性成分を含有するカプセ
ルが好適である。

【００７６】シロップ剤の調製にあたっては、例えばシ
ョ糖などの糖、水、エタノール等を常法により用いれば
よい。軟膏の調製にあたっては、例えばワセリン、液体
パラフィン、ラノリン、マクロゴール等の軟膏基剤、ラ
ウリル乳酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、ソルビ
タンモノ脂肪酸エステル、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム、アラビアゴム等の乳化剤などを常法により
用いればよい。

【００７７】注射剤の調製にあたっては、水、生理食塩
水、オリーブ油・落花生油等の植物油、オレイン酸エチ
ル・プロピレングリコール等の溶剤、安息香酸ナトリウ
ム・サリチル酸ナトリウム・ウレタン等の可溶化剤、食
塩・グルコース等の等張化剤、フェノール・クレゾール
・ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル・クロロブタノール
等の保存剤、アスコルビン酸・ピロ亜硫酸ナトリウム等
の抗酸化剤等を常法により用いればよい。

【００７８】化合物（Ｉ）もしくはその薬理的に許容さ
れる塩は、経口的または軟膏、注射として非経口的に投
与可能であり、その有効容量および投与回数は投与形
態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常一
日当たり、0.1 〜50mg/kg を投与するのが好ましい。次
に化合物（Ｉ）の毒性および活性について試験例で説明
する。

【００７９】試験例１ 巨核球コロニー形成の促進作
用 ８週令Balb/cマウスを屠殺後、大腿骨、頚骨を取り出し
両端を切断した。IMDM（ギブコ社製 430-2200EA)溶液を
入れた注射器を用いて大腿骨、頚骨の切断片から骨髄細
胞を取得し、該骨髄細胞を試験管に吹き出した。５分間
静置後、ピペットを用いて上清を得た。骨髄細胞（5000
0cells）、牛血清アルブミン（２％：シグマ社製 A450
8）、トランスフェリン（600 μg/ml：ベーリンガーマ
ンハイム社製 652202 ），IL-3（100U/ml ）、コレステ
ロール（16μg/ml：ワコー社製 036-0641 ）、寒天（0.
6 ％：ディフコ社製 0142-02）からなる反応組成物中に
各濃度の試験化合物を添加し、ラックス社製３５mmディ
ッシュに１ｍｌずつ入れ、３７℃、５％ＣＯ₂ ，９５％
以上の湿度の条件下、７日間培養した。骨髄細胞にIL-3
を単独添加したものをコントロールとした。培養終了
後、濾紙（ワットマン社製 1001-055 ）を用いて寒天を
乾燥させ、２. ５％グルタルアルデヒドにより固定した
後、アセチルコリンエステラーゼ染色（ACHE染色）を行
った。

【００８０】なお、ACHE染色は以下の方法により行っ
た。 ACHE染色法：ヨウ化アセチルチオコリン 0.67mg/mlクエ
ン酸ナトリウム 2.94mg/ml硫酸銅(II) 7.5mg/ml,フェリ
シアン化カリウム 1.65mg/mlの溶液をサンプルに加え室
温、暗所で４〜６時間放置した。赤褐色に染まった巨核
球細胞４個以上を１コロニーとして、１ディッシュあた
りのコロニー数を顕鏡により計算し、結果をコントロー
ルに対する相対値として第７表に示す（表中、相対値は
コントロールを１００とした場合の値を示す）。

【００８１】

【表９】

【００８２】試験例２ マウスにおける血小板低下回
復促進作用 Ｄａｙ１にＢＡＬＢ／ｃマウス（雄、７週齢、１群４
匹）にＸ線３００レントゲンを照射し、試験化合物をＤ
ａｙ１より１日１回５日間連続皮下投与した。対照群は
Ｘ線照射のみを行った。Ｄａｙ１１に各個体の眼底静脈
より採血を行い、ミクロセルカウンター（東亜医用電子
社製，Ｆ８００型）により血小板数を計測した。試験化
合物の効果は、次式に示す通り、Ｄａｙ１１での試験化
合物投与群マウスの血小板数を試験化合物非投与群マウ
スの血小板数で除した値を増加率（％）と定義して表し
た。

【００８３】

【数１】

【００８４】その結果を第８表に示す。

【００８５】

【表１０】

【００８６】試験例３ 急性毒性試験 ＢＡＬＢ／ｃマウス（雄、７週齢、１群４匹）にＸ線３
００レントゲンを照射し、第８表に示す試験化合物をそ
れぞれ第８表の投与量で皮下投与し、２４時間後にその
生死を判定した。その結果、第８表に示す化合物はいず
れも致死毒性を示さなかった。

【００８７】以下に実施例を記す。

【００８８】

【実施例】

実施例１ 化合物1 工程1 2-[2- (2-ニトロフェニル)ビニル]-1-メチルピロール
(17.47g, 76.54mmol)およびN-メチルマレイミド (18.49
g, 166.4mmol)の混合物をアルゴン雰囲気下180℃で1時
間加熱した。室温に冷却後メタノールでトリチュレーシ
ョンし、2, 6-ジメチル-4- (2-ニトロフェニル)-4, 5,
6, 8b-テトラヒドロベンゾ[1, 2-b: 3, 4-c']ジピロー
ル-1, 3(2H, 3aH)-ジオン (24.26g, 93%)を得た。

【００８９】¹H NMR (CDCl₃) δ; 2.76 (dd, 1H, J =
3.4Hz, 14.6Hz), 2.83 (s, 3H), 3.14 (dd, 1H, J = 1
2.2Hz, 14.6Hz), 3.49 (s, 3H), 3.79 - 3.83 (m, 2H),
4.20(d, 1H,J = 7.0Hz), 6.26 (d, 1H,J = 2.7Hz), 6.
55 (d, 1H,J = 2.7Hz), 7.46(ddd, 1H,J = 1.2Hz, 7.9H
z, 8.2Hz), 7.67 (dt, 1H, J = 1.2Hz, 7.9Hz), 7.89(d
d, 1H,J = 1.2Hz, 7.9Hz), 7.96 (dd, 1H,J = 1.2Hz,
8.2Hz). Fab-MS (m/z); 340 [M+1]⁺ 工程2 2, 6-ジメチル-4- (2-ニトロフェニル)-4, 5, 6, 8b-テ
トラヒドロベンゾ[1,2-b: 3, 4-c']ジピロール-1, 3(2
H, 3aH)-ジオン (190mg, 0.56mmol)をDMF (5ml)に溶解
し、10%Pd-C (20mg)触媒存在下、水素雰囲気下室温常圧
で2日間攪拌した。反応液をセライト濾過後溶媒を留去
し、残渣を薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メ
タノール 50/1)で精製し、化合物１ (95.1mg, 58%)を得
た。

【００９０】¹H NMR (CDCl₃) δ;2.27 (dd, 1H,J = 11.
5Hz, 15.6Hz), 2.72 (dd, 1H,J = 6.3Hz, 15.6Hz), 3.1
4 (s, 3H), 3.18 (dt, 1H, J = 6.3Hz, 11.5Hz), 3.37
(dd,1H, J = 6.3Hz, 8.8Hz), 3.44 (s, 3H), 4.08 (d,
1H, J = 8.8Hz), 6.31 (d,1H,J = 2.8Hz), 6.54 (d, 1
H,J = 2.8Hz), 7.12 (ddd, 1H,J = 2.2Hz, 6.6Hz, 7.3H
z), 7.22 (dd, 1H, J = 1.3Hz, 7.3Hz), 7.29 - 7.34
(m, 2H). Fab-MS (m/z); 292 [M+1]⁺

【００９１】実施例２ 化合物2 化合物1 (151mg, 0.517mmol)を1, 2-ジクロロエタン (1
0ml)に溶解し、ヨウ化N, N-ジメチルメチレンアンモニ
ウム (191mg, 1.03mmol)を加えて、アルゴン雰囲気下2
時間加熱還流した。室温に冷却後水を加え、炭酸カリウ
ムでアルカリ性とし、ジクロロメタンで抽出した。無水
硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、残渣を薄層クロ
マトグラフィー (クロロホルム/メタノール/アンモニア
水 100/10/1)で精製し、化合物2 (122.4mg, 68%)を得
た。

【００９２】¹H NMR (CDCl₃) δ;2.43 (s, 6H), 3.57
(s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.18 (s, 2H), 7.53 (s, 1H),
7.54 (ddd, 1H, J = 1.2Hz, 7.3Hz, 7.9Hz), 2.20 (s,
6H),2.22 - 2.29 (m, 1H), 2.71 (dd, 1H,J = 6.1Hz,
15.9Hz), 3.14 (s, 3H), 3.15 - 3.25 (m, 2H), 3.34 -
3.38 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 4.04 (d, 1H,J = 8.3H
z), 6.16 (s, 1H), 7.12 (ddd, 1H,J = 2.1Hz, 6.6Hz,
7.4Hz), 7.22 (dd, 1H,J = 1.5Hz, 7.4Hz), 7.28 - 7.3
4 (m, 2H). Fab-MS (m/z); 349 [M+1]⁺

【００９３】実施例３ 化合物3 工程1 実施例１の工程1に準じて、2-[2- (2-ニトロフェニル)-
ビニル]-ピロール (5.51g, 25.7mmol)およびN-メチルマ
レイミド (5.73g, 51.5mmol)より、2-メチル-4- (2-ニ
トロフェニル)-4, 5, 6, 8b-テトラヒドロベンゾ[1, 2-
b: 3, 4-c']ジピロール-1, 3(2H, 3aH)-ジオン (3.74g,
45%)を得た。

【００９４】¹H NMR (CDCl₃) δ; 2.77 (dd, 1H, J =
3.9Hz, 14.6Hz), 2.84 (s, 3H), 3.26 (dd, 1H, J = 1
2.9Hz, 14.6Hz), 3.74 - 3.89 (m, 2H), 4.21 (d, 1H,J
= 7.3Hz), 6.36 (t, 1H,J = 2.7Hz), 6.69 (t, 1H,J =
2.7Hz), 7.45 (ddd, 1H,J = 1.5Hz, 7.6Hz, 8.3Hz),
7.66 (ddd, 1H,J = 1.5Hz, 7.6Hz, 8.3Hz), 7.89 (dd,
2H, J = 1.5Hz, 8.3Hz), 7.97 (br s, 1H). Fab-MS (m/z); 326 [M+1]⁺ 工程2 2-メチル-4- (2-ニトロフェニル)-4, 5, 6, 8b-テトラ
ヒドロベンゾ[1, 2-b:3, 4-c']ジピロール-1, 3(2H, 3a
H)-ジオン (2.15g, 6.60mmol)をアセトニトリル (100m
l)に懸濁し、アルゴン雰囲気下0℃でジ炭酸ジtert-ブチ
ル (2.16g, 9.90mmol)およびDMAP (162mg, 1.33mmol)を
加えて室温で20分間攪拌した。反応液に硫酸水素カリウ
ム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、水、飽和
食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去した。

【００９５】次いで、残渣をトルエン66mlに溶解し、2,
3-ジクロロ-5, 6-ジシアノ-1, 4-ベンゾキノン (DDQ)
(3.73g, 16.4mmol)を加えてアルゴン雰囲気下4時間加熱
還流した。反応液を室温に冷却後生じた沈殿を濾別し、
ジクロロメタンで洗浄した。濾液をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (クロロホルム)で精製し、2-メチル-
6- (2-メチル-2-プロポキシカルボニル)-4- (2-ニトロ
フェニル)-ベンゾ[1, 2-b: 3, 4-c']ジピロール-1,3-(2
H, 6H)-ジオン (1.95g, 70%)を得た。

【００９６】¹H NMR (CDCl₃) δ;1.66 (s, 9H), 3.09
(s, 3H), 7.15 (dd, 1H,J = 0.5Hz,3.7Hz), 7.46 (dd,
1H,J = 1.2Hz, 7.6Hz), 7.61 (ddd, 1H, J = 1.2Hz, 7.
6Hz,8.3Hz), 7.70 (dt, 1H, J = 1.2Hz, 7.6Hz), 7.85
(d, 1H, J = 3.7Hz), 8.21(dd, 1H, J = 1.2Hz, 8.3H
z), 8.25 (br s, 1H). Fab-MS (m/z); 422 [M+1]⁺ 工程3 2-メチル-6- (2-メチル-2-プロポキシカルボニル)-4-
(2-ニトロフェニル)-ベンゾ[1, 2-b: 3, 4-c']ジピロー
ル-1,3(2H, 6H)-ジオン (2.57g, 6.10mmol)を180℃で1
時間加熱し、2-メチル-4- (2-ニトロフェニル)-ベンゾ
[1, 2-b: 3, 4-c']ジピロール-1,3(2H, 6H)-ジオン (1.
96g,定量的)を得た。

【００９７】¹H NMR (CDCl₃) δ;3.09 (s, 3H), 7.13
(ddd, 1H, J = 1.0Hz, 2.0Hz, 3.2Hz), 7.43 (dd, 1H,
J = 1.2Hz, 7.6Hz), 7.48 (d, 1H, J = 1.0Hz), 7.52
(dd, 1H, J = 2.4Hz, 3.2Hz), 7.59 (ddd, 1H, J = 1.2
Hz, 7.6Hz, 8.1Hz), 7.68 (dt,1H, J = 1.2Hz, 7.6Hz),
8.17 (dd, 1H,J = 1.2Hz, 8.1Hz), 8.70 (br s, 1H). Fab-MS (m/z); 322 [M+1]⁺ 工程4 実施例１の工程2に準じて、2-メチル-4- (2-ニトロフェ
ニル)-ベンゾ[1, 2-b:3, 4-c']ジピロール-1,3(2H, 6H)
-ジオン (220mg, 0.685mmol)を、10%Pd-C (64mg)存在下
接触還元を行った。

【００９８】次いで、触媒を濾過後約30mlに濃縮し、1
規定塩酸3mlを加えて100℃で1.5時間撹拌した。室温に
冷却後反応液に氷水 (50ml)を加え、1規定水酸化ナトリ
ウム水溶液を用いてpHを約9に調整した後酢酸エチルで
抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルでトリ
チュレーションし、化合物3 (124mg, 66%)を得た。

【００９９】¹H NMR (CDCl₃) δ;3.44 (s, 3H), 6.95
(ddd, J = 1.0Hz, 2.0Hz, 2.9Hz, 1H), 7.58 (ddd,J =
1.2Hz, 7.1Hz, 8.1Hz, 1H), 7.65 (ddd,J = 1.2Hz, 7.1
Hz, 8.1Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 1.2Hz, 8.1Hz, 1H),
8.03 (t, J = 2.9Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 1.2Hz, 8.1H
z, 1H), 8.76 (d, J = 1.0Hz, 1H), 12.19 (br s, 1H). Fab-MS (m/z); 273 [M]⁺

【０１００】実施例４ 化合物4 工程1 2, 6-ジメチル-4- (2-ニトロフェニル)-4, 5, 6, 8b-テ
トラヒドロベンゾ[1,2-b: 3, 4-c']ジピロール-1, 3(2
H, 3aH)-ジオン (9.40g, 27.7mmol)を酢酸エチル (50m
l)に溶解し、室温でDDQ (13.10g, 57.71mmol)を加え2時
間攪拌した。生じた結晶を濾取し、2, 6-ジメチル-4-
(2-ニトロフェニル)-ベンゾ[1, 2-b: 3,4-c']ジピロー
ル-1,3(2H, 6H)-ジオン (7.10g, 77%)を得た。

【０１０１】¹H NMR (CDCl₃) δ;3.08 (s, 3H), 3.87
(s, 3H), 7.05 (dd, 1H,J = 0.8Hz,3.4Hz), 7.35 (d, 1
H, J = 3.4Hz), 7.38 (d, 1H,J = 0.8Hz), 7.45 (dd, 1
H, J= 1.5Hz, 7.6Hz), 7.60 (ddd, 1H, J = 1.5Hz, 7.6
Hz, 8.2Hz), 7.69 (dt, 1H,J = 1.5Hz, 7.6Hz), 8.19
(dd, 1H,J = 1.5Hz, 8.2Hz). Fab-MS (m/z); 336 [M+1]⁺ 工程2 実施例１の工程2に準じて、2, 6-ジメチル-4- (2-ニト
ロフェニル)-ベンゾ[1,2-b: 3, 4-c']ジピロール-1,3(2
H, 6H)-ジオン (1.01g, 3.00mmol)を、10%Pd-C(500mg)
存在下接触還元を行った。

【０１０２】次いで、触媒を濾過後約50mlに濃縮し、1
規定塩酸 (15ml)を加えて100℃で1.5時間撹拌した。反
応液に氷水 (100ml)を加え、1規定水酸化ナトリウム水
溶液を用いてpHを約9に調整し、更に30分間撹拌した。
生成した沈殿を濾取し、水で洗浄した後酢酸エチルで再
結晶し、化合物4 (670mg, 78%)を得た。¹ H NMR (CDCl₃) δ;3.58 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 7.11
(dd, 1H,J = 1.0Hz,3.2Hz), 7.52 (d, 1H, J = 3.2H
z), 7.54 (ddd, 1H,J = 1.5Hz, 7.1Hz, 8.3Hz),7.65 (d
dd, 1H,J = 1.5Hz, 7.1Hz, 7.8Hz), 8.09 (dd, 1H, J =
1.5Hz, 8.3Hz), 8.33 (d, 1H, J = 1.0Hz), 8.47 (dd,
1H, J = 1.5Hz, 7.8Hz). Fab-MS (m/z); 288 [M+1]⁺

【０１０３】実施例５ 化合物5 オキシ塩化リン (0.82ml, 8.8mmol)をDMF (2.8ml, 36mm
ol)に加え、アルゴン雰囲気下室温で25分間攪拌した。
反応溶液を-20℃に冷却し、化合物4 (126mg, 0.439mmo
l)のDMF (7.5ml)溶液を滴下した後、室温で14時間攪拌
した。反応液に氷水を加え、10規定水酸化ナトリウム水
溶液でアルカリ性とした後、生じた沈殿を濾取し、酢酸
エチルでトリチュレーションし、化合物5 (112mg, 81%)
を得た。

【０１０４】¹H NMR (DMSO-d₆) δ;3.47 (s, 3H), 4.16
(s, 3H), 7.63 (ddd, 1H, J = 1.5Hz, 7.1Hz, 8.1Hz),
7.71 (ddd, 1H,J = 1.5Hz, 7.1Hz, 8.1Hz), 8.02 (dd,
1H,J = 1.5Hz, 8.1Hz), 8.74 (s, 1H), 8.79 (dd, 1H,
J = 1.5Hz, 8.1Hz), 9.12 (s, 1H), 10.86 (s, 1H). Fab-MS (m/z); 316 [M+1]⁺

【０１０５】実施例６ 化合物6 工程1 実施例２準じて、化合物4 (591mg, 2.06mmol)およびヨ
ウ化N, N-ジメチルメチレンアンモニウム (3.80g, 20.5
mmol)より化合物6 遊離塩基 (555mg, 78%)を得た。

【０１０６】¹H NMR (CDCl₃) δ;2.43 (s, 6H), 3.57
(s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.18 (s, 2H), 7.53 (s, 1H),
7.54 (ddd, 1H, J = 1.2Hz, 7.3Hz, 7.9Hz), 7.64 (dd
d, 1H,J = 1.4Hz, 7.3Hz, 7.9Hz), 8.08 (dd, 1H, J =
1.2Hz, 7.9Hz), 8.30 (s, 1H), 8.46 (dd, 1H,J = 1.4H
z, 7.9Hz). Fab-MS (m/z); 345 [M+1]⁺ 工程2 化合物6 遊離塩基 (51mg, 0.15mmol)をクロロホルム (5
ml)に溶解し、0℃で0.88規定塩化水素-酢酸エチル溶液
(0.67ml, 0.59mmol)、次いで酢酸エチル (5ml)を加え、
室温で45分間攪拌した。生じた沈殿を濾取し、化合物6
(50mg, 81%)を得た。

【０１０７】¹H NMR (DMSO-d₆) δ;2.82 (d, 6H, J =
4.9Hz), 3.47 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 4.78 (d, 2H,J
= 4.9Hz), 7.63 (ddd, 1H,J = 1.2Hz, 6.9Hz, 8.1Hz),
7.70(ddd, 1H,J = 1.2Hz, 6.9Hz, 8.1Hz), 8.01 (dd, 1
H, J = 1.2Hz, 8.1Hz), 8.21(s, 1H), 8.78 (dd, 1H,J
= 1.2Hz, 8.1Hz), 9.03 (s, 1H), 9.90 (br s, 1H).

【０１０８】実施例７ 化合物7 工程1 実施例５に準じて、2, 6-ジメチル-4- (2-ニトロフェニ
ル)-4, 5, 6, 8b-テトラヒドロベンゾ[1, 2-b: 3, 4-
c']ジピロール-1, 3(2H, 3aH)-ジオン (3.00g, 8.84mmo
l)、オキシ塩化リン (2.5ml, 27mmol)およびDMF (29ml)
より、7-ホルミル-2, 6-ジメチル-4- (2-ニトロフェニ
ル)-4, 5, 6, 8b-テトラヒドロベンゾ[1, 2-b: 3, 4-
c']ジピロール-1, 3(2H, 3aH)-ジオン (2.78g, 85%)を
得た。

【０１０９】¹H NMR (CDCl₃) δ;2.86 (s, 3H), 2.86 -
2.89 (m, 1H), 3.16 (dd, 1H, J =12.6Hz, 15.8Hz),
3.84 - 3.89 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.21 (d, 1H,J =
7.6Hz), 7.07 (s, 1H), 7.50 (dt, 1H, J = 1.2Hz, 7.
9Hz), 7.71 (dt, 1H,J = 1.2Hz, 7.9Hz), 7.92 (dd, 1
H,J = 1.2Hz, 7.9Hz), 7.94 (dd, 1H,J = 1.2Hz, 7.9H
z), 9.50 (s, 1H). Fab-MS (m/z); 368 [M+1]⁺ 工程2 7-ホルミル-2, 6-ジメチル-4- (2-ニトロフェニル)-4,
5, 6, 8b-テトラヒドロベンゾ[1, 2-b: 3, 4-c']ジピロ
ール-1, 3(2H, 3aH)-ジオン (2.95g, 7.45mmol)を酢酸
エチル (180ml)に溶解し、DDQ (5.54g, 24.4mmol)を加
え、アルゴン雰囲気下7時間加熱還流した。反応液を室
温に冷却後生じた結晶を濾取し、7-ホルミル-2, 6-ジメ
チル-4- (2-ニトロフェニル)-ベンゾ[1, 2-b: 3, 4-c']
ジピロール-1,3(2H, 6H)-ジオン (1.98g, 73%)を得た。

【０１１０】¹H NMR (CDCl₃) δ; 3.10 (s, 3H), 4.18
(s, 3H), 7.45 (dd, 1H, J = 1.5Hz, 7.6Hz), 7.50 (d,
1H, J = 0.9Hz), 7.65 (ddd, 1H,J = 1.5Hz, 7.6Hz,
8.1Hz), 7.74 (dt, 1H, J = 1.2Hz, 7.6Hz), 7.80 (d,
1H, J = 0.9Hz), 8.26 (dd, 1H, J = 1.2Hz, 8.1Hz), 1
0.06 (s, 1H). Fab-MS (m/z); 364 [M]⁺ 工程3 7-ホルミル-2, 6-ジメチル-4- (2-ニトロフェニル)-ベ
ンゾ[1, 2-b: 3, 4-c']ジピロール-1,3(2H, 6H)-ジオン
(1.42g, 3.91mmol)をTHF (450ml)およびメタノール (1
50ml)の混合溶媒に溶解し、50%ジメチルアミン水溶液
(3.5ml, 39mmol)、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウ
ム (1.24g, 19.8mmol)を加え、酢酸でpHを約5に調整し
た後室温で20時間攪拌した。溶媒を留去し、水、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出
した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を
留去し、残渣を薄層クロマトグラフィー (クロロホルム
/メタノール/アンモニア水 100/10/1)で精製し、2, 6-
ジメチル-7-ジメチルアミノメチル-4- (2-ニトロフェニ
ル)-ベンゾ[1, 2-b: 3, 4-c']ジピロール-1,3(2H, 6H)-
ジオン (1.04g, 67%)を得た。

【０１１１】¹H NMR (CDCl₃) δ;2.29 (s, 6H), 3.07
(s, 3H), 3.61 (s, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.87 (s, 3H),
6.92 (br s, 1H), 7.34 (d, 1H,J = 0.7Hz), 7.45 (d
d, 1H,J = 1.6Hz, 7.6Hz), 7.59 (ddd, 1H, J = 1.6Hz,
7.6Hz, 8.2Hz), 7.69 (dt, 1H, J = 1.3Hz, 7.6Hz),
8.18 (dd, 1H,J = 1.3Hz, 8.2Hz). Fab-MS (m/z); 393 [M+1]⁺ 工程4 2, 6-ジメチル-7-ジメチルアミノメチル-4- (2-ニトロ
フェニル)-ベンゾ[1, 2-b: 3, 4-c']ジピロール-1,3(2
H, 6H)-ジオン (2.16g, 5.50mmol)をDMF (150ml)に溶解
し、10%Pd-C (660mg)存在下、水素雰囲気下室温常圧で2
0時間攪拌した。反応液をセライト濾過した後溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ク
ロロホルム/メタノール 20/1)で精製し、さらに酢酸エ
チル-ジイソプロピルエーテル混合溶媒でトリチュレー
ションし、4- (2-アミノフェニル)-2,6-ジメチル-7-ジ
メチルアミノメチル-ベンゾ[1, 2-b: 3, 4-c']ジピロー
ル-1,3(2H, 6H)-ジオン (1.65g, 83%)を得た。

【０１１２】¹H NMR (CDCl₃) δ;2.28 (s, 6H), 3.11
(s, 3H), 3.57 (br s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.85 (s, 3
H), 6.83 (dd, 1H, J = 1.1Hz, 7.9Hz), 6.87 (dt, 1H,
J = 1.1Hz, 7.3Hz), 6.92 (d, 1H, J = 0.7Hz), 7.13
(dd, 1H, J = 1.5Hz, 7.3Hz),7.24 (ddd, 1H, J = 1.5H
z, 7.3Hz, 7.9Hz), 7.44 (d, 1H,J = 0.7Hz). Fab-MS (m/z); 363 [M+1]⁺ 工程5 4- (2-アミノフェニル)-2, 6-ジメチル-7-ジメチルアミ
ノメチル-ベンゾ[1, 2-b: 3, 4-c']ジピロール-1,3(2H,
6H)-ジオン (1.12g, 3.09mmol)に1, 4-ジオキサン (50
ml)を加え加熱還流した溶液に、1規定塩酸 (7ml)および
水 (50ml)を加え、更に45分間加熱還流した。反応液に
氷水を加え、炭酸カリウムを用いてアルカリ性とした
後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、
残渣を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテル混合溶媒で
トリチュレーションし、化合物7 (837mg, 79%)を得た。

【０１１３】¹H NMR (CDCl₃)δ;2.31 (s, 6H), 3.57
(s, 3H), 3.68 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 6.98 (d, 1H,
J = 0.6Hz), 7.53 (ddd, 1H,J = 1.2Hz, 7.1Hz, 8.0H
z), 7.63(ddd, 1H,J = 1.4Hz, 7.1Hz, 8.2Hz), 8.08 (d
d, 1H, J = 1.2Hz, 8.2Hz), 8.28 (d, 1H, J = 0.6Hz),
8.45 (dd, 1H, J = 1.4Hz, 8.0Hz). Fab-MS (m/z); 345 [M+1]⁺

【０１１４】実施例８ 化合物8 工程1 7-ホルミル-2, 6-ジメチル-4- (2-ニトロフェニル)-ベ
ンゾ[1, 2-b: 3, 4-c']ジピロール-1,3(2H, 6H)-ジオン
(747mg, 2.06mmol)をTHF (300ml)およびメタノール (1
00ml)の混合溶媒に溶解し、0℃で水素化ホウ素ナトリウ
ム (79mg, 2.1mmol)を加え、同温度で15分間攪拌した。
反応液に氷水を加え、1規定塩酸でpHを約4に調製した
後、減圧下有機溶媒を留去し、生じた沈殿を濾取し、7-
ヒドロキシメチル-2, 6-ジメチル-4- (2-ニトロフェニ
ル)-ベンゾ[1, 2-b: 3, 4-c']ジピロール-1,3(2H, 6H)-
ジオン (758mg,定量的)を得た。

【０１１５】¹H NMR (CDCl₃) δ;2.29 (s, 6H), 3.07
(s, 3H), 3.61 (s, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.87 (s, 3H),
6.92 (br s, 1H), 7.34 (d, 1H,J = 0.7Hz), 7.45 (d
d, 1H,J = 1.6Hz, 7.6Hz), 7.59 (ddd, 1H, J = 1.6Hz,
7.6Hz, 8.2Hz), 7.69 (dt, 1H, J = 1.3Hz, 7.6Hz),
8.18 (dd, 1H,J = 1.3Hz, 8.2Hz). Fab-MS (m/z); 393 [M+1]⁺ 工程2 7-ヒドロキシメチル-2, 6-ジメチル-4- (2-ニトロフェ
ニル)-ベンゾ[1, 2-b:3, 4-c']ジピロール-1,3(2H, 6H)
-ジオン (758mg, 2.06mmol)を塩化メチレン (80ml)に懸
濁し、0℃で四塩化炭素 (34ml, 350mmol)、次いでトリ
フェニルホスフィン (1.62g, 6.17mmol)を加え、室温で
2.5時間攪拌した。減圧下0℃で用媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム)で
精製し、7-クロロメチル-2, 6-ジメチル-4- (2-ニトロ
フェニル)-ベンゾ[1, 2-b: 3, 4-c']ジピロール-1,3(2
H, 6H)-ジオン (750mg, 95%)を得た。

【０１１６】¹H NMR (CDCl₃) δ;3.07 (s, 3H), 3.89
(s, 3H), 4.83 (s, 2H), 7.12 (br s, 1H), 7.39 (d,J
= 0.7Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1.5Hz, 7.6Hz, 1H), 7.6
1 (ddd, J = 1.5Hz, 7.6Hz, 8.2Hz, 1H), 7.70 (dt, J
= 1.2Hz, 7.6Hz, 1H), 8.20 (dd,J = 1.2Hz, 8.2Hz, 1
H). Fab-MS (m/z); 384 [M+1]⁺ 工程3 実施例３の工程4に準じて、7-クロロメチル-2, 6-ジメ
チル-4- (2-ニトロフェニル)-ベンゾ[1, 2-b: 3, 4-c']
ジピロール-1,3(2H, 6H)-ジオン (750mg, 1.95mmol)を1
0%Pd-C (750mg)存在下接触還元を行った後、6規定塩酸
(2ml)と反応させ、化合物8 (540mg, 92%)を得た。

【０１１７】¹H NMR (CDCl₃) δ;2.59 (d, J = 1.0Hz,
3H), 3.56 (s, 3H), 3.87 (s, 3H),6.86 (m, 1H), 7.51
(m, 1H), 7.62 (m, 1H), 8.07 (dd, J = 1.2Hz, 7.6H
z, 1H), 8.18 (d, J = 0.5Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 1.5
Hz, 7.8Hz, 1H). Fab-MS (m/z); 302 [M+1]⁺

【０１１８】実施例９ 化合物9 実施例２に準じて、化合物8 (140mg, 0.470mmol)および
ヨウ化N, N-ジメチルメチレンアンモニウム (174mg, 0.
94mmol)より、化合物9 (101mg, 61%)を得た。¹ H NMR (CDCl₃) δ;2.40 (br s, 6H), 2.61 (br s, 3
H), 3.58 (s, 3H), 3.92(s, 3H), 4.13 (br s, 2H), 7.
53 (ddd,J = 1.2Hz, 7.1Hz, 7.8Hz, 1H), 7.63(ddd,J =
1.5Hz, 7.1Hz, 8.3Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 1.2Hz, 8.
3Hz, 1H), 8.28(s, 1H), 8.47 (dd,J = 1.5Hz, 7.8Hz,
1H). Fab-MS (m/z); 359 [M+1]⁺

【０１１９】実施例１０ 化合物10 実施例１の工程2に準じて、2, 6-ジメチル-4- (2-ニト
ロフェニル)-ピロロ [3, 4-c ] カルバゾール-1, 3(2H,
6H)-ジオン (2.00g, 5.19mmol)および10%Pd-C(0.60g)
より、化合物10 (1.14g, 57%)を得た。¹ H NMR (CDCl₃) δ; 3.12 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 7.1
6 (d,J = 8.1Hz, 1H),7.25 (t,J = 7.2Hz, 1H), 7.45
(ddd,J = 1.1Hz, 6.9Hz, 8.0Hz, 1H), 7.51 (ddd,J =
1.1Hz, 7.0Hz, 8.1Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.60 (ddd,
J = 1.3Hz, 6.9Hz, 8.2Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 1.1Hz,
8.2Hz, 1H), 8.10 (dd,J = 1.3Hz, 8.0Hz, 1H), 8.65
(d, J = 7.7Hz, 1H). Fab-MS (m / z); 338 [M+1]⁺.

【０１２０】実施例１１ 化合物11 実施例７の工程5に準じて、4- (2-アミノフェニル)-2-
メチル-ピロロ [ 3, 4-c ] カルバゾール-1, 3(2H, 6H)
-ジオン (0.58g, 1.71mmol)および3 規定塩酸 (5.0ml)
より、化合物11 (0.46g, 83%)を得た。¹ H NMR (DMSO-d₆) δ; 3.44 (s, 3H), 7.35 (ddd,J =
1.7Hz, 6.6Hz, 8.0Hz,1H), 7.54 - 7.74 (m, 4H), 7.98
(dd,J = 1.0Hz, 8.1Hz, 1H), 8.65 (s, 1H),8.66 (d,
J = 6.4Hz, 1H), 8.74 (d,J = 8.0Hz, 1H), 12.10 (s,
1H). Fab-MS (m / z); 324 [M+1]⁺.

【０１２１】実施例１２ 化合物12 60%水素化ナトリウム (67mg, 1.7mmol)をDMF (3.0ml)に
懸濁し、DMF (20ml)に溶解した化合物11 (0.42g, 1.29m
mol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に1, 3-ジブ
ロモプロパン (0.79ml, 7.8mmol)を加え、同温度で40分
間撹拌した。溶媒を留去後、残渣に水を加え、クロロホ
ルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール 40/1)
で精製し、化合物12 (0.33g, 58%)を得た。

【０１２２】¹H NMR (CDCl₃) δ; 2.50 (quint,J = 6.3
Hz, 2H), 3.44 (t,J = 5.9Hz, 2H),3.51 (s, 3H), 4.59
(t,J = 6.6Hz, 2H), 7.40 (t,J = 7.6Hz, 1H), 7.50
(d,J= 8.2Hz, 1H), 7.56 (ddd,J = 1.1Hz, 7.6Hz, 8.0H
z, 1H), 7.64 (dd, J = 7.6Hz, 8.2Hz, 1H), 7.68 (dd
d, J = 1.4Hz, 7.6Hz, 8.1Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 1.1
Hz, 8.1Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.44 (dd,J = 1.4Hz,
8.0Hz, 1H), 8.95 (d,J = 7.6Hz, 1H). Fab-MS (m / z); 444 [M+1]⁺.

【０１２３】実施例１３ 化合物13 化合物12 (100mg, 0.23mmol)をDMF(28ml)に溶解し、50%
ジメチルアミン水溶液(0.50ml, 5.7mmol)を加え、室温
で12時間撹拌した。さらに、50%ジメチルアミン水溶液
(0.50ml, 5.7mmol)を加え、80℃で3.5時間撹拌した。反
応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ
ロホルム/メタノール 20/1)で精製し、化合物13 (74mg,
81%)を得た。

【０１２４】¹H NMR (CDCl₃) δ; 2.08 (quint,J = 6.6
Hz, 2H), 2.25 (t,J = 6.2Hz, 2H),2.26 (s, 6H), 3.55
(s, 3H), 4.52 (t,J = 6.6Hz, 2H), 7.38 (dt, J = 0.
7Hz, 7.5Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.60 (dd
d,J = 1.1Hz, 7.2Hz, 7.9Hz, 1H), 7.63 (ddd,J = 1.3H
z, 7.9Hz, 8.3Hz, 1H), 7.67 (ddd,J = 1.0Hz, 7.5Hz,
8.4Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 1.1Hz, 8.3Hz, 1H), 8.42
(s, 1H), 8.47 (dd,J= 1.3Hz, 7.9Hz, 1H), 8.97 (dd,J
= 1.0Hz, 7.8Hz, 1H). Fab-MS (m / z); 380 [M+1]⁺.

【０１２５】実施例１４ 化合物14 実施例１３に準じて、化合物12 (100mg, 0.23mmol)およ
び 29%アンモニア水(2.5ml, 43mmol)より、化合物14 (4
6mg, 54%)を得た。¹ H NMR (CDCl₃) δ; 2.05 (quint,J = 6.8Hz, 2H), 2.7
8 (t,J = 6.6Hz, 2H),3.51 (s, 3H), 4.50 (t,J = 7.1H
z, 2H), 7.387 (dd,J = 7.2Hz, 7.8Hz, 1H),7.47 (d, J
= 8.3Hz, 1H), 7.54 (ddd,J = 1.1Hz, 7.1Hz, 7.9Hz,
1H), 7.62 (dd, J = 7.2Hz, 8.3Hz, 1H), 7.66 (ddd, J
= 1.4Hz, 7.1Hz, 8.2Hz, 1H), 8.07(dd, J = 1.1Hz,
8.2Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.43 (dd,J = 1.4Hz, 7.9H
z, 1H), 8.94 (d, J = 7.7Hz, 1H). Fab-MS (m / z); 381 [M+1]⁺.

【０１２６】実施例１５ 化合物15 工程1 実施例１の工程1に準じて、2-[2- (2-ヒドロキシ-6-ピ
バロイルアミノフェニル)ビニル]-1-メチルインドール
(726mg, 2.09mmol)およびN-メチルマレイミド(697mg,
6.28mmol)より、4- (2-ヒドロキシ-6-ピバロイルアミノ
フェニル)-2, 6-ジメチル-3, 4, 6, 10c-テトラヒドロ
ピロロ [ 3, 4-c ] カルバゾール-1, 3(2H, 3aH)-ジオ
ン (911mg, 95%)を得た。 工程2 4- (2-ヒドロキシ-6-ピバロイルアミノフェニル)-2, 6-
ジメチル-3, 4, 6, 10c-テトラヒドロピロロ [ 3, 4-c
] カルバゾール-1, 3(2H, 3aH)-ジオン (911mg, 1.98m
mol)を塩化メチレン (40ml)に溶解し、DDQ (950mg, 3.9
8mmol)を加え、室温で35分間攪拌した。反応液に飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を留去し、4- (2-ヒドロキシ-6-ピバロ
イルアミノフェニル)-2, 6-ジメチル-ピロロ [ 3, 4-c
] カルバゾール-1, 3(2H, 6H)-ジオン (900mg, 95%)を
得た。

【０１２７】¹H NMR (CDCl₃) δ; 0.89 (s, 9H), 3.16
(s, 3H), 3.66 (s, 3H), 5.78 (s,1H), 6.80 (dd, J =
1.0Hz, 8.3Hz, 1H), 7.09 (br s, 1H), 7.27 (d, J =
7.9Hz, 1H), 7.29 (t,J = 8.3Hz, 1H), 7.37 (t,J = 7.
9Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.50 - 7.60 (m, 2H), 8.98
(d, J = 7.9Hz, 1H). Fab-MS (m / z); 456 [M+1]⁺. 工程3 4- (2-ヒドロキシ-6-ピバロイルアミノフェニル)-2, 6-
ジメチル-ピロロ [ 3,4-c ] カルバゾール-1, 3(2H, 6
H)-ジオン (0.83g, 1.8mmol)、炭酸カリウム (2.90g, 2
1.0mmol)および塩化2-ジメチルアミノエチル塩酸塩 (2.
49g, 17.3mmol)をDMF (20ml)に懸濁し、90℃で31時間攪
拌した。反応液を室温に冷却後水を加え、酢酸エチルで
抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ク
ロロホルム /メタノール 40 / 1)で精製し、2, 6-ジメ
チル-4-[ 2- (2-ジメチルアミノエトキシ)-6-ピバロイ
ルアミノフェニル]-ピロロ [ 3, 4-c ] カルバゾール-
1, 3(2H, 6H)-ジオン (274mg,29%)を得た。

【０１２８】Fab-MS (m / z); 527 [M+1]⁺. 工程4 実施例７の工程5に準じて、2, 6-ジメチル-4-[ 2- (2-
ジメチルアミノエトキシ)-6-ピバロイルアミノフェニ
ル]-ピロロ [ 3, 4-c ] カルバゾール-1, 3(2H,6H)-ジ
オン (134mg, 0.255mmol)および塩酸 (4ml)より、化合
物15遊離塩基 (88mg, 81%)を得た。 工程5 実施例６の工程2に準じて、化合物15遊離塩基 (52mg,
0.123mmol)および4規定塩化水素-酢酸エチル溶液 (0.06
8ml, 0.27mmol)より、化合物15 (59mg, 97%)を得た。

【０１２９】¹H NMR (DMSO-d₆) δ; 2.99 (d,J = 4.3H
z, 6H), 3.90 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.83 (t,J = 5.
3 Hz, 2H), 7.30 - 7.50 (m, 2H), 7.60 - 7.90 (m, 4
H), 8.78 (d, J = 7.9Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 10.80
(br s, 1H). Fab-MS (m / z); 425 [M+1]⁺.

【０１３０】実施例１６ 化合物16および化合物17 実施例３の工程4に準じて、N-メチル-3, 6-ビス (2-ニ
トロフェニル)フタルイミド (1.79g, 4.44mmol)を10%Pd
-C(0.60g)存在下接触還元を行い、次いでdl-10-ショウ
ノウスルホン酸 (0.20g, 0.86mmol)で処理した。得られ
た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ト
ルエン /酢酸エチル 8 / 1)で分離し、化合物16 (0.77
g, 53%)および化合物17 (0.33g, 22%)を得た。 ・化合物16¹ H NMR (CDCl₃) δ; 3.52 (s, 3H), 3.86 (br s, 2H),
6.89 (dd,J = 1.2Hz,8.5Hz, 1H), 6.94 (ddd, J = 1.2H
z, 7.6Hz, 8.1Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.31(d,J = 7.6
Hz, 1H), 7.59 (ddd,J = 1.2Hz, 7.2Hz, 8.0Hz, 1H),
7.72 (ddd,J =1.4Hz, 7.2Hz, 8.3Hz, 1H), 7.98 (d,J =
8.3Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 1.2Hz,8.3Hz, 1H), 8.40
(dd,J = 1.4Hz, 8.0Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.3Hz, 1
H). Fab-MS (m/z); 326 [M+1]⁺. ・化合物17¹ H NMR (CDCl₃) δ; 3.51 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 6.8
5 (dd, J = 1.2Hz, 8.0Hz, 1H), 6.90 (dt,J = 1.2Hz,
7.5Hz, 1H), 7.08 (dd,J = 1.6Hz, 7.7Hz, 1H), 7.27
(ddd, J = 1.6Hz, 7.5Hz, 8.0Hz, 1H), 7.46 (d,J = 7.
9Hz, 1H), 7.51(dt, J = 1.0Hz, 7.5Hz, 1H), 7.63 (dd
d, J = 1.2Hz, 7.5Hz, 8.0Hz, 1H), 8.08 (ddd,J = 1.0
Hz, 1.0Hz, 8.0Hz, 1H), 8.27 (d,J = 7.8Hz, 1H), 8.5
5 (d,J =1.0Hz, 1.2Hz, 8.2Hz, 1H). Fab-MS (m/z); 342 [M+1]⁺.

【０１３１】実施例１７ 化合物18 実施例１の工程2に準じて、3, 6-ビス (2-ニトロフェニ
ル)フタルイミド (200mg, 0.51mmol)および10%Pd-C (10
0mg)より、化合物18 (94mg, 59%)を得た。¹ H NMR (DMSO-d₆) δ; 4.95 (s, 2H), 6.65 (dt, J =
0.9Hz, 7.4Hz, 1H), 6.80 (dd,J = 0.9Hz, 8.0Hz, 1H),
7.13 (m, 2H), 7.59 (ddd, J = 1.2Hz, 7.1Hz,8.0Hz,
1H), 7.71 (ddd,J = 1.5Hz, 7.1Hz, 8.3Hz, 1H), 7.94
(dd, J = 1.2Hz, 8.3Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.2Hz, 1
H), 8.65 (dd, J = 1.5Hz, 8.0Hz, 1H),8.81 (d, J =
8.3Hz, 1H), 11.32 (br s, 1H). Fab-MS (m/z); 312 [M+1]⁺.

【０１３２】実施例１８ 化合物19 工程1 実施例７の工程4に準じて、N-ベンジル-3, 6-ビス (2-
ニトロフェニル)フタルイミド (497m, 1.04mmol)および
10%Pd-C(160mg)より、N-ベンジル-3, 6-ビス (2-アミノ
フェニル)フタルイミド (435mg,定量的)を得た。

【０１３３】¹H NMR (CDCl₃) δ; 3.63 (s, 4H), 4.74
(s, 2H), 6.88 (m, 4H), 7.02 - 7.50 (m, 9H), 7.70
(s, 2H). Fab-MS (m/z); 420 [M+1]⁺. 工程2 実施例７の工程5に準じて、N-ベンジル-3, 6-ビス (2-
アミノフェニル)フタルイミド (42mg, 0.10mmol)および
2 規定塩酸 (0.04ml, 0.08mmol)より、化合物19(25mg,
62%)を得た。

【０１３４】¹H NMR (CDCl₃) δ; 3.79 (s, 2H), 5.20
(s, 2H), 6.86 (dd, J = 1.2Hz, 8.4Hz, 1H), 6.91 (d
t,J = 1.2Hz, 7.5Hz, 1H), 7.20 - 7.31 (m, 5H), 7.55
- 7.62 (m, 3H), 7.71 (ddd, J = 1.4Hz, 7.3Hz, 8.3H
z, 1H), 7.99 (d,J = 8.2Hz,1H), 8.12 (dd, J = 1.1H
z, 8.3Hz, 1H), 8.41 (dd,J = 1.4Hz, 7.8Hz, 1H), 8.5
2 (d, J = 8.3Hz, 1H). Fab-MS (m/z); 402 [M+1]⁺.

【０１３５】実施例１９ 化合物20 工程1 実施例１２に準じて、3, 6-ビス (2-ニトロフェニル)フ
タルイミド (300mg, 0.77mmol)、 60%水素化ナトリウム
(40mg, 1.0mmol)および臭化 n-プロピル (0.077ml, 0.
85mmol)より、N-n-プロピル-3, 6-ビス (2-ニトロフェ
ニル)フタルイミド (199mg, 60%)を得た。

【０１３６】¹H NMR (CDCl₃) δ; 0.83 (t,J = 7.3Hz,
3H), 1.56 (m, 2H), 3.46 (m, 2H),7.52 (d,J = 7.3Hz,
2H), 7.62 (s, 2H), 7.65 (ddd,J = 1.4Hz, 7.3Hz, 8.
2Hz, 2H), 7.76 (t,J = 7.3Hz, 2H), 8.24 (d,J = 8.2H
z, 2H). Fab-MS (m/z); 432 [M+1]⁺. 工程2 実施例７の工程4に準じて、N-n-プロピル-3, 6-ビス (2
-ニトロフェニル)フタルイミド (190mg, 0.44mmolおよ
び10%Pd-C (80mg)より、N-n-プロピル-3, 6-ビス (2-ア
ミノフェニル)フタルイミド (172mg,定量的)を得た。

【０１３７】¹H NMR (CDCl₃) δ; 0.87 (t,J = 7.4Hz,
3H), 1.63 (m, 2H), 3.54 (m, 2H),3.63 (br s, 4H),
6.84 (dd,J = 0.9Hz, 8.0Hz, 2H), 6.89 (dt,J = 1.1H
z, 7.5Hz, 2H), 7.14 (dd,J = 1.5Hz, 7.6Hz, 2H), 7.2
6 (ddd, J = 0.6Hz, 7.4Hz, 8.0Hz, 2H), 7.71 (s, 2
H). Fab-MS (m/z); 372 [M+1]⁺. 工程3 実施例７の工程5に準じて、N-n-プロピル-3, 6-ビス (2
-アミノフェニル)フタルイミド (150mg, 0.40mmol)およ
び 2規定塩酸 (0.70ml, 1.4mmol)より、化合物20 (85m
g, 60%)を得た。

【０１３８】¹H NMR (CDCl₃) δ; 1.02 (t,J = 7.4Hz,
3H), 1.91 (m, 2H), 3.82 (br s, 2H), 4.00 (t, J =
7.3Hz, 2H), 6.87 (dd, J = 1.1Hz, 8.0Hz, 1H), 6.92
(dt,J= 1.1Hz, 7.5Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 1.5Hz, 7.
5Hz, 8.0Hz, 1H), 7.31 (dd,J = 1.5Hz, 7.5Hz, 1H),
7.57 (ddd, J = 1.2Hz, 7.3Hz, 8.1Hz, 1H), 7.70 (dd
d,J = 1.4Hz, 7.3Hz, 8.4Hz, 1H), 7.99 (d,J = 8.3Hz,
1H), 8.09 (dd, J = 1.2Hz, 8.4Hz, 1H), 8.41 (dd,J
= 1.4Hz, 8.1Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.3Hz, 1H). Fab-MS (m/z); 354 [M+1]⁺.

【０１３９】実施例２０ 化合物21 化合物16 (80mg, 0.25mmol)をアセトニトリル (8.0ml)
に溶解し、35%ホルムアルデヒド水溶液 (2.0ml, 23mmo
l)を加え、室温で15分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素
ナトリウム (70mg, 1.1mmol)を加え、10%酢酸水溶液でp
Hを約6に調整し、同温度で1時間撹拌した。反応液に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽
出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー (トルエン/酢酸エチル20/1)で精製し、化合
物21 (58mg, 67%)を得た。

【０１４０】¹H NMR (CDCl₃) δ; 2.55 (s, 6H), 3.51
(s, 3H), 6.98 - 7.80 (m, 6H), 8.08 (dd,J = 1.5Hz,
8.1Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.39 (dd, J =
2.0Hz, 7.2Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.6Hz, 1H). Fab-MS (m/z); 354 [M+1]⁺.

【０１４１】実施例２１ 化合物22 実施例２０に準じて、化合物16 (120mg, 0.37mmol)、プ
ロピオンアルデヒド (0.08ml, 1mmol)およびシアノ水素
化ホウ素ナトリウム (68mg, 1.1mmol)より、化合物22
(130mg, 96%)を得た。¹ H NMR (CDCl₃) δ; 0.92 (t,J = 7.2Hz, 3H), 1.55
(m, 2H), 3.13 (t,J = 7.2Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.9
2 (br s, 1H), 6.82 (m, 2H), 7.16 - 7.78 (m,4H), 7.
92 (d,J = 8.2Hz, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.29 (m, 1H),
8.34 (d,J = 8.2Hz, 1H). Fab-MS (m/z); 368 [M+1]⁺.

【０１４２】実施例２２ 化合物23 工程1 実施例２０に準じて、化合物16 (60mg, 0.18mmol)、n-
吉草酸アルデヒド (0.04ml, 0.4mmol)およびシアノ水素
化ホウ素ナトリウム (23mg, 0.37mmol)より、化合物23
遊離塩基 (53mg, 73%)を得た。 工程2 実施例６の工程2に準じて、化合物23遊離塩基 (48mg,
0.12mmol)および0.88規定塩化水素-酢酸エチル溶液 (1.
0ml, 0.88mmol)より、化合物23 (35mg, 61%)を得た。

【０１４３】¹H NMR (DMSO-d₆) δ; 0.85 (t,J = 7.0H
z, 3H), 0.91 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 1.52 (m, 2H),
3.13 (t,J = 7.1 H, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.70 (br s,
1H),6.80 (dd,J = 0.9Hz, 8.3Hz, 1H), 6.84 (ddd, J =
0.9Hz, 7.4Hz, 7.5Hz, 1H),7.25 (dd, J = 1.7Hz, 7.5
Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 1.7Hz, 7.4Hz, 8.3Hz, 1H),
7.57 (ddd,J = 1.2Hz, 7.2Hz, 8.1Hz, 1H), 7.70 (ddd,
J = 1.5Hz, 7.2Hz, 8.3Hz, 1H), 7.97 (d,J = 8.2Hz, 1
H), 8.08 (dd, J = 1.2Hz, 8.3Hz, 1H), 8.39(dd,J =
1.4Hz, 8.1Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.3Hz, 1H). Fab-MS (m/z); 396 [M+1]⁺.

【０１４４】実施例２３ 化合物24 工程1 実施例２０に準じて、化合物16 (60mg, 0.18mmol)、イ
ソ吉草酸アルデヒド (0.04ml, 0.4mmol)およびシアノ水
素化ホウ素ナトリウム (23mg, 0.37mmol)より、化合物2
4遊離塩基 (58mg, 80%)を得た。 工程2 実施例６の工程2に準じて、化合物24遊離塩基 (53mg,
0.13mmol)および0.88規定塩化水素-酢酸エチル溶液 (1.
0ml, 0.88mmol)より、化合物24 (49mg, 77%)を得た。

【０１４５】¹H NMR (DMSO-d₆) δ; 0.88 (d,J = 6.6H
z, 6H), 1.40 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 3.15 (t,J = 7.
0 H, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.65 (br s, 1H), 6.81 (d,
J = 8.4Hz, 1H), 6.84 (dt, J = 1.1Hz, 7.6Hz, 1H),
7.25 (dd,J = 1.5Hz, 7.6Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 1.5
Hz, 7.6Hz, 8.4Hz, 1H), 7.56 (ddd,J = 1.2Hz, 7.2Hz,
8.1Hz, 1H), 7.70 (ddd,J = 1.5Hz, 7.2Hz, 8.3Hz, 1
H), 7.97 (d,J = 8.3Hz,1H), 8.08 (dd, J = 1.2Hz, 8.
3Hz, 1H), 8.40 (dd,J = 1.5Hz, 8.1Hz, 1H), 8.48 (d,
J = 8.3Hz, 1H). Fab-MS (m/z); 396 [M+1]⁺.

【０１４６】実施例２４ 化合物25 工程1 実施例２０に準じて、化合物16 (120mg, 0.37mmol)、グ
リコールアルデヒドダイマー (66mg, 0.55mmol)および
シアノ水素化ホウ素ナトリウム (34mg, 0.55mmol)よ
り、化合物25遊離塩基 (130mg, 95%)を得た。 工程2 実施例６の工程2に準じて、化合物25遊離塩基 (107mg,
0.290mmol)および0.88規定塩化水素-酢酸エチル溶液
(2.0ml, 1.8mmol)より、化合物25 (119mg, 93%)を得
た。

【０１４７】¹H NMR (DMSO-d₆) δ; 3.25 (br, 2H), 3.
45 (s, 3H), 3.71 (br s, 1H), 3.93 (br, 1H), 4.31
(br, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.18 (dd, J
= 1.6Hz, 7.6Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 1.6Hz, 7.6Hz,
8.7Hz, 1H), 7.55 (ddd,J = 1.3Hz, 7.3Hz, 8.3Hz, 1
H), 7.69 (ddd,J = 1.1Hz, 7.3Hz, 8.2Hz, 1H), 7.86
(d,J = 8.2Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 1.1Hz, 8.3Hz, 1
H), 8.30 (dd,J = 1.3Hz, 8.2Hz, 1H), 8.38 (d, J =
8.2Hz, 1H). Fab-MS (m/z); 370 [M+1]⁺.

【０１４８】実施例２５ 化合物26 実施例２０に準じて、2 規定臭化水素酸で pH 4 に調整
した反応液中、化合物16 (100mg, 0.31mmol)、ブロモア
セトアルデヒドジメチルアセタール (1.20ml,10.1mmol)
およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム (200mg, 3.22mmo
l)より、化合物26 (91mg, 69%)を得た。

【０１４９】¹H NMR (CDCl₃) δ; 3.50 (s, 3H), 3.53
(m, 2H), 3.59 (m, 2H), 4.17 (s,1H), 6.82 (d,J = 8.
3Hz, 1H), 6.90 (ddd,J = 1.0Hz, 7.4Hz, 7.6Hz, 1H),
7.27 (dd, J = 1.6Hz, 7.6Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 1.
6Hz, 7.4Hz, 8.3Hz, 1H), 7.57 (ddd,J = 1.2Hz, 7.3H
z, 8.0Hz, 1H), 7.71 (ddd,J = 1.4Hz, 7.3Hz, 8.4Hz,
1H), 7.97 (d,J = 8.3Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 1.2Hz,
8.4Hz, 1H), 8.41 (dd,J = 1.4Hz, 8.0Hz, 1H), 8.53
(d, J = 8.3Hz, 1H). Fab-MS (m/z); 432 [M+1]⁺.

【０１５０】実施例２６ 化合物27 実施例１３に準じて、化合物26 (90mg, 0.21mmol)およ
び29%アンモニア水 (3.0ml, 51mmol)より、化合物27 (4
4mg, 57%)を得た。¹ H NMR (CDCl₃) δ; 2.90 (br s, 1H), 3.24 (t, J =
5.6Hz, 2H), 3.48 (s,3H), 4.23 (br s, 1H), 6.82 (d,
J = 8.1Hz, 1H), 6.85 (dt, J = 1.0Hz, 7.6Hz, 1H),
7.23 (dd,J = 1.6Hz, 7.6Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 1.6
Hz, 7.6Hz, 8.1Hz, 1H), 7.56 (ddd,J = 1.1Hz, 7.2Hz,
8.1Hz, 1H), 7.70 (ddd,J = 1.4Hz, 7.2Hz, 8.3Hz, 1
H), 7.94 (d,J = 8.3Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 1.1Hz,
8.3Hz, 1H), 8.39 (dd,J = 1.4Hz, 8.1Hz, 1H), 8.50
(d, J = 8.3Hz, 1H). Fab-MS (m/z); 391 [M+1]⁺.

【０１５１】実施例２７ 化合物28 実施例１３に準じて、化合物26 (90mg, 0.21mmol)およ
び50%ジメチルアミン水溶液 (0.80ml, 8.9mmol)より、
化合物28 (63mg, 77%)を得た。¹ H NMR (CDCl₃) δ; 2.12 (s, 6H), 2.47 (t,J = 6.1H
z, 2H), 3.21 (t,J = 6.1Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 6.79
(dd, J = 1.1Hz, 8.3Hz, 1H), 6.84 (dt,J = 1.0Hz,
7.5Hz, 1H), 7.25 (dd,J = 1.7Hz, 7.5Hz, 1H), 7.34
(ddd, J = 1.7Hz,7.5Hz, 8.3Hz, 1H), 7.55 (ddd,J =
1.5Hz, 7.2Hz, 8.1Hz, 1H), 7.69 (ddd,J =1.2Hz, 7.2H
z, 8.1Hz, 1H), 7.95 (d,J = 8.3Hz, 1H), 8.07 (dd, J
= 1.2Hz,8.1Hz, 1H), 8.38 (dd,J = 1.5Hz, 8.1Hz, 1
H), 8.45 (d, J = 8.3Hz, 1H). Fab-MS (m/z); 397 [M+1]⁺.

【０１５２】実施例２８ 化合物29 実施例１３に準じて、化合物26 (90mg, 0.21mmol)およ
びモルホリン (0.60ml,6.9mmol)より、化合物29 (71mg,
77%)を得た。¹ H NMR (CDCl₃) δ; 2.32 (t,J = 4.4Hz, 4H), 2.52
(t,J = 6.0Hz, 2H), 3.21 (t,J = 6.0Hz, 2H), 3.42
(t,J = 4.4Hz, 4H), 3.49 (s, 3H), 6.78 (dd, J =1.0H
z, 7.4Hz, 1H), 6.84 (dt,J = 1.0Hz, 7.3Hz, 1H), 7.2
5 (dd,J = 1.5Hz,7.6Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 1.5Hz,
7.3Hz, 7.6Hz, 1H), 7.57 (ddd,J = 1.2Hz, 7.1Hz, 8.1
Hz, 1H), 7.70 (ddd,J = 1.5Hz, 7.1Hz, 8.3Hz, 1H),
7.94 (d,J =8.2Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 0.9Hz, 8.3Hz,
1H), 8.39 (dd,J = 1.5Hz, 8.1Hz,1H), 8.49 (d, J =
8.2Hz, 1H). Fab-MS (m/z); 439 [M+1]⁺.

【０１５３】実施例２９ 化合物30 工程1 Z-グリシン (125mg, 0.600mmol)を塩化メチレン (5ml)
に溶解し、0℃でWSC・HCl (115mg, 0.600mmol)を加え、
同温度で1.5時間撹拌した。反応液にTHF(20ml)に溶解し
た化合物16 (150mg, 0.46mmol)を加え、室温で20時間撹
拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (トルエン/酢酸エ
チル 1/1)で精製し、化合物30のZ-体(205mg, 86%)を得
た。

【０１５４】¹H NMR (DMSO-d₆) δ; 3.37 (s, 3H), 3.5
5 (d,J = 6.1Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 7.16 (m, 2H),
7.20 - 7.40 (m, 5H), 7.50 (dt,J = 1.4Hz, 7.8Hz, 8.
0Hz,1H), 7.52 (dd, J = 1.4Hz, 7.6Hz, 1H), 7.62 (d
d, 1H,J = 7.6Hz, 8.0Hz, 1H), 7.74 (dd,J = 1.4Hz,
8.0Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.2Hz, 1H),
8.03 (dd, J = 1.1Hz, 8.2Hz, 1H), 8.66 (d, J = 8.2H
z, 1H), 8.10 (d,J = 8.0Hz, 1H), 9.14 (s, 1H). Fab-MS (m/z); 517 [M+1]⁺. 工程2 実施例７の工程4に準じて、化合物30のZ-体 (225mg, 0.
440mmol)および10%Pd-C (66mg)より、化合物30 (167mg,
定量的)を得た。

【０１５５】¹H NMR (CDCl₃) δ; 3.29 (s, 2H), 3.52
(s, 3H), 7.28 - 7.84 (m, 5H), 7.88 (d, J = 8.3Hz,
1H), 8.13 (m, 2H), 8.43 (m, 1H), 8.55 (d,J = 8.3H
z, 1H), 9.55 (br s, 1H). Fab-MS (m/z); 383 [M+1]⁺.

【０１５６】実施例３０ 化合物31 工程1 実施例２９の工程1に準じて、Z-L-プロリン (120mg, 0.
48mmol)、WSC・HCl (92mg, 0.48mmol)、HOBt (65mg, 0.4
8mmol)および化合物16 (120mg, 0.37mmol)より、化合物
31のZ-体 (150mg, 73%)を得た。

【０１５７】¹H NMR (CDCl₃) δ; 1.55 - 2.33 (m, 5
H), 3.23 (m, 1H), 3.35 - 3.70 (m,4H), 4.20 - 4.68
(m, 2H), 6.40 - 9.11 (m, 15H), 8.83 (m, 1H). Fab-MS (m/z); 557 [M+1]⁺. 工程2 実施例７の工程4に準じて、化合物31のZ-体 (147mg, 0.
260mmol)および10%Pd-C (70mg)より、化合物31 (60mg,
53%)を得た。

【０１５８】¹H NMR (CDCl₃) δ; 1.51 (m, 1H), 1.70
(m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.00 (m,1H), 2.39 (m, 1H),
2.70 (dt, J = 6.8Hz, 10.0Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.
65(m, 1H), 7.27 (dt, J = 1.0Hz, 7.6Hz, 1H), 7.40
(dd,J = 1.6Hz, 8.3Hz, 1H), 7.49 (dt,J = 1.5Hz, 7.8
Hz, 1H), 7.59 (ddd, J = 1.4Hz, 7.2Hz, 8.0Hz, 1H),
7.73 (ddd,J = 1.5Hz, 7.2Hz, 8.5Hz, 1H), 7.86 (d,J
= 8.3Hz, 1H), 8.10(dd, J = 1.4Hz, 8.5Hz, 1H), 8.20
(br, 1H), 8.43 (dd, J = 1.5Hz, 8.0Hz, 1H), 8.53
(d, J = 8.3Hz, 1H). Fab-MS (m/z); 423 [M+1]⁺.

【０１５９】実施例３１ 化合物32 工程1 実施例２９の工程1に準じて、Boc-β -アラニン (38mg,
0.20mmol)、WSC・HCl(38mg, 0.21mmol)、DMAP (2mg, 0.
02mmol)および化合物16 (50mg, 0.15mmol)より、化合物
32のBoc-体 (60mg, 定量的)を得た。

【０１６０】Fab-MS (m/z); 497 [M+1]⁺. 工程2 化合物32のBoc-体 (141mg, 0.280mmol)を塩化メチレン
(5.0ml)に溶解し、0℃でトリフルオロ酢酸 (2.5ml)を加
え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン/メタノー
ル/29%アンモニア水 90/5/1)で精製し、化合物32遊離塩
基 (116mg,定量的)を得た。 工程3 実施例６の工程2に準じて、化合物32遊離塩基 (106mg,
0.270mmol)および0.88規定塩化水素-酢酸エチル溶液
(1.5ml, 1.3mmol)より、化合物32 (97mg, 78%)を得た。

【０１６１】¹H NMR (DMSO-d₆) δ; 2.26 (t,J = 5.7H
z, 2H), 2.78 (t,J = 5.7Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 7.29
(t,J = 7.3Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 1.3Hz, 7.6Hz, 1
H), 7.49 (dt,J = 1.3Hz, 7.8Hz, 1H), 7.59 (dt,J =
1.2Hz, 7.7Hz, 1H), 7.72 (ddd,J = 1.5Hz, 7.2Hz, 8.3
Hz, 1H), 7.88 (d,J = 8.3Hz, 1H), 8.02 (d,J = 8.1H
z, 1H), 8.09 (dd, J = 1.2Hz, 8.3Hz, 1H), 8.41 (dd,
J = 1.5Hz, 8.0Hz, 1H),8.51 (d, J = 8.3Hz, 1H), 9.4
9 (s, 1H). Fab-MS (m/z); 397 [M+1]⁺.

【０１６２】実施例３２ 化合物33 化合物16 (300mg, 0.92mmol)をTHF(12ml)に溶解し、0℃
でTHF(1.2ml)に溶解したボラン-硫化ジメチル錯体 (0.2
1ml, 2.2mmol)を加え、70℃で3時間撹拌した。0℃に冷
却しさらにボラン-硫化ジメチル錯体 (0.21ml, 2.2mmo
l)を加え、70℃で7時間撹拌した。反応液を冷却後、6
規定塩酸を加え撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加えた。反応液をクロロホルムで抽出し、飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ
ロホルム/メタノール 100/1)で精製し、化合物33 (232m
g, 81%)を得た。

【０１６３】¹H NMR (CDCl₃) δ; 3.37 (s, 3H), 3.67
(br s, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.83 (dd,J = 1.2Hz, 8.0H
z, 1H), 6.86 (dt,J = 1.2Hz, 7.5Hz, 1H), 7.19 (dd,J
= 1.5Hz, 7.5Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 1.5Hz, 7.5Hz,
8.0Hz, 1H), 7.28 (ddd,J =1.2Hz, 7.1Hz, 8.1Hz, 1
H), 7.51 (ddd,J = 1.5Hz, 7.1Hz, 8.4Hz, 1H), 7.72
(d,J = 8.1Hz, 1H), 7.77 (d,J = 8.4Hz, 1H), 8.14
(d,J = 8.1Hz, 1H), 8.20(dd, J = 1.5Hz, 8.1Hz, 1H). Fab-MS (m/z); 312 [M+1]⁺.

【０１６４】実施例３３ 化合物34 化合物16 (451mg, 1.39mmol)を25%硫酸 (15ml)に懸濁
し、0℃で水 1mlに溶解した亜硝酸ナトリウム (124mg,
1.80mmol)を徐々に加えた。25分間撹拌後、水 1mlに溶
解した尿素 (11mg, 0.18mmol)を加え、次いで反応液を
沸騰水 (30ml)に加え、40分間加熱還流した。反応液を
冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロ
ホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次い
で飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (クロロホルム/メタノール 50/1)で精製し、化
合物34(451mg,定量的)を得た。

【０１６５】¹H NMR (CDCl₃) δ; 3.40 (s, 3H), 7.12
(dt, J = 1.1Hz, 7.5Hz, 1H), 7.24(dd,J = 1.1Hz, 8.0
Hz, 1H), 7.42 (dd,J = 0.5Hz, 7.9Hz, 1H), 7.43 (dt,
J =1.6Hz, 7.3Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 1.3Hz, 7.2Hz,
8.0Hz, 1H), 7.71 (ddd,J= 1.2Hz, 7.2Hz, 8.3Hz, 1
H), 7.82 (dd, J = 1.6Hz, 8.3Hz, 1H), 7.85 (br s, 1
H), 8.01 (d,J = 8.3Hz, 1H), 8.04 (d,J = 8.3Hz, 1
H), 8.17 (d,J = 8.0Hz, 1H). Fab-MS (m/z); 327 [M+1]⁺.

【０１６６】実施例３４ 化合物35 化合物16 (2.00g, 6.15mmol)を25%硫酸 (60ml)に懸濁
し、氷冷下、水 (2ml)に溶解した亜硝酸ナトリウム (0.
42g, 6.2mmol)を徐々に加えた。30分間撹拌後、反応液
を45℃の水 (8ml)に溶解した臭化銅 (I) (1.23g, 8.60m
mol)および48%臭化水素酸 (16ml )に加え、70℃に昇温
し45分間撹拌した。反応液を冷却後、6規程水酸化ナト
リウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、水、飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(トルエン/酢酸エチル 10/1)で精製し、化合物35 (1.8
0g,75%)を得た。

【０１６７】¹H NMR (CDCl₃) δ; 3.50 (s, 3H), 7.34
(ddd,J = 2.0Hz, 7.3Hz, 8.3Hz, 1H), 7.45 (m, 1H),
7.49 (m, 1H), 7.58 (ddd,J = 1.3Hz, 7.3Hz, 8.0Hz, 1
H), 7.71 (ddd,J = 1.5Hz, 7.3Hz, 8.4Hz, 1H), 7.75
(dd, J = 1.2Hz, 8.3Hz, 1H),7.88 (d, J = 8.3Hz, 1
H), 8.09 (dd, J = 1.3Hz, 8.4Hz, 1H), 8.42 (dd,J =
1.5Hz, 8.0Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.3Hz, 1H). Fab-MS (m/z); 389 [M+1]⁺.

【０１６８】実施例３５ 化合物36および化合物37 化合物16 (100mg, 0.31mmol)を28%塩酸 (0.6ml)に懸濁
し、0℃で水 (0.2ml)に溶解した亜硝酸ナトリウム (24m
g, 0.35mmol)を徐々に加えた。1時間撹拌後、反応液に
氷および炭酸ナトリウムを加えpHを約8に調製後、反応
液を同温度で水 (0.6ml)に溶解したシアン化銅 (I) (34
mg, 0.38mmol)およびトルエン (0.5ml)に加え、室温で3
時間撹拌後、55℃で20分間撹拌した。反応液を冷却後水
を加え、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (トルエン/酢酸
エチル 10/1)で精製し、化合物36 (22mg, 22%)および化
合物37 (17mg, 18%)を得た。 ・化合物36¹ H NMR (CDCl₃) δ; 3.52 (s, 3H), 7.59 (m, 2H), 7.7
3 (m, 3H), 7.86 (dd,J = 0.8Hz, 8.1Hz, 1H), 7.97
(d, J = 8.2Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 1.2Hz, 8.2Hz, 1
H), 8.42 (dd,J = 1.5Hz, 8.0Hz, 1H), 8.58 (d, J =
8.2Hz, 1H). Fab-MS (m/z); 336 [M+1]⁺. ・化合物37¹ H NMR (CDCl₃) δ; 3.53 (s, 3H), 7.49 (d,J = 7.5H
z, 1H), 7.54 (m, 2H),7.56 (ddd,J = 1.2Hz, 7.2Hz,
8.1Hz, 1H), 7.70 (ddd,J = 1.5Hz, 7.2Hz, 8.4Hz, 1
H), 7.86 (dd, J = 1.3Hz, 8.3Hz, 1H), 7.98 (d, J =
8.4Hz, 1H), 8.08(dd, J = 1.2Hz, 8.4Hz, 1H), 8.40
(dd,J = 1.5Hz, 8.1Hz, 1H), 8.51 (d, J =8.4Hz, 1H). Fab-MS (m/z); 311 [M+1]⁺.

【０１６９】実施例３６ 化合物38および化合物39 化合物35 (1.50g, 3.85mmol)を塩化メチレン (70ml)に
溶解し、発煙硝酸 (15.0ml, 375mmol)を加え、室温で5
時間撹拌した。反応液に規程水酸化ナトリウム水溶液を
加え、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (トルエン/酢酸エ
チル 10/1)で精製後、メタノールでトリチュレーション
し、化合物38 (0.21g, 13%)および化合物39 (1.43g, 86
%)を得た。 ・化合物38¹ H NMR (CDCl₃) δ; 3.51 (s, 3H), 7.59 (t,J = 7.9H
z, 1H), 7.60 (ddd,J =1.2Hz, 7.2Hz, 8.0Hz, 1H), 7.6
7 (dd, J = 1.6Hz, 7.7Hz, 1H), 7.74 (ddd, J= 1.5Hz,
7.2Hz, 8.4Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 1.6Hz, 8.0Hz, 1
H), 7.86 (d, J= 8.3Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 1.2Hz,
8.4Hz, 1H), 8.43 (dd,J = 1.5Hz, 8.0Hz, 1H), 8.56
(d, J = 8.3Hz, 1H). Fab-MS (m/z); 434 [M+1]⁺. ・化合物39¹ H NMR (CDCl₃) δ; 3.51 (s, 3H), 7.60 (ddd,J = 1.2
Hz, 7.2Hz, 8.1Hz, 1H), 7.74 (ddd,J = 1.5Hz, 7.2Hz,
8.4Hz, 1H), 7.86 (d,J = 8.2Hz, 1H), 7.94(d,J = 8.
8Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 1.2Hz, 8.4Hz, 1H), 8.19 (d
d,J = 2.7Hz,8.8Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.7Hz, 1H),
8.43 (dd, J = 1.5Hz, 8.1Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.2H
z, 1H). Fab-MS (m/z); 434 [M+1]⁺.

【０１７０】実施例３７ 化合物40 実施例７の工程4に準じて、化合物39 (154mg, 0.35mmo
l)および10%Pd-C (60mg)より、化合物40 (51mg, 42%)を
得た。¹ H NMR (DMSO-d₆) δ; 3.39 (s, 3H), 5.21 (s, 2H),
6.70 (ddd,J = 1.1Hz,1.9Hz, 8.0Hz, 1H), 7.00 (d,J =
7.6Hz, 1H), 7.04 (d,J = 1.9Hz, 1H), 7.17(t,J = 7.
8Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.73 (ddd,J = 1.5Hz, 7.1H
z, 8.5Hz, 1H),8.02 (m, 2H), 8.65 (m, 1H), 8.84 (d,
J = 8.3Hz, 1H). Fab-MS (m/z); 326 [M+1]⁺.

【０１７１】実施例３８ 化合物41 化合物39 (100mg, 0.23mmol)をトルエン (2.0ml)、エタ
ノール (1.0ml)および水 (1.0ml)の混合溶媒に溶解し、
ハイドロサルファイトナトリウム (120mg, 0.69mmol)を
加え、3分間加熱還流した。反応液を冷却後、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を留去し、化合物41 (38mg, 41%)を得た。

【０１７２】¹H NMR (CDCl₃) δ; 3.51 (s, 3H), 3.79
(br, 2H), 6.67 (dd,J = 2.9Hz, 8.6Hz, 1H), 6.80 (d,
J = 2.9Hz, 1H), 7.47 (d,J = 8.5Hz, 1H), 7.57 (dd
d,J =1.2Hz, 7.1Hz, 7.9Hz, 1H), 7.71 (ddd,J = 1.5H
z, 7.1Hz, 8.4Hz, 1H), 7.86(d,J = 8.3Hz, 1H), 8.09
(dd, J = 1.2Hz, 8.4Hz, 1H), 8.41 (dd,J = 1.5Hz,7.9
Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.3Hz, 1H). Fab-MS (m/z); 404 [M+1]⁺.

【０１７３】実施例３９ 化合物42 化合物41 (38mg, 0.094mmol)をTHF(3.0ml)に溶解し、ト
リエチルアミン (0.026ml, 0.19mmol)および無水トリフ
ルオロ酢酸 (0.02ml, 0.1mmol)を加え、室温で30分間撹
拌した。反応液に氷および飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、クロロホルム-DMF混合溶媒で抽出し、飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留
去した。残渣をクロロホルムでトリチュレーションし、
化合物42(32mg, 68%)を得た。

【０１７４】¹H NMR (CDCl₃) δ; 3.36 (s, 3H), 7.65
(t,J = 7.3Hz, 1H), 7.76 (m, 2H),7.86 (d,J = 9.1Hz,
1H), 7.87 (d,J = 2.7Hz, 1H), 7.96 (d,J = 8.2Hz, 1
H),8.04 (d,J = 7.9Hz, 1H), 8.70 (d,J = 7.3Hz, 1H),
8.91 (d,J = 8.2Hz, 1H),11.50 (br s, 1H). Fab-MS (m/z); 500 [M+1]⁺.

【０１７５】実施例４０ 化合物43 化合物16 (1.00g, 3.07mmol)をクロロホルム (80ml)に
溶解し、テトラ n-ブチルアンモニウムトリブロミド
(1.79g, 3.71mmol)を加え、室温で2.5時間撹拌した。反
応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、生じた沈殿
を瀘取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、50%含水メ
タノール、次いでクロロホルムで洗浄し、化合物43 (1.
03g, 83%)を得た。

【０１７６】¹H NMR (DMSO-d₆) δ; 3.37 (s, 3H), 6.7
6 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.62 (ddd,J = 1.2Hz, 7.2H
z, 8.2Hz, 1H), 7.74 (ddd,J = 1.4Hz, 7.2Hz, 8.4Hz,
1H),7.95 (d,J = 8.3Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.2Hz,
8.4Hz, 1H), 8.66 (dd,J = 1.4Hz, 8.2Hz, 1H), 8.81
(d, J = 8.3Hz, 1H). Fab-MS (m/z); 404 [M+1]⁺.

【０１７７】実施例４１ 化合物44 実施例３４に準じて、化合物43 (100mg, 0.25mmol)、25
%硫酸 (3.0ml)、亜硝酸ナトリウム (19mg, 0.27mmol)、
臭化銅 (I) (53mg, 0.37mmol)および48%臭化水素酸 (0.
8ml)より、化合物46 (90mg, 78%)を得た。¹ H NMR (CDCl₃) δ; 3.51 (s, 3H), 7.46 (dd, J = 2.4
Hz, 8.6Hz, 1H), 7.58(ddd, J = 1.0Hz, 7.1Hz, 7.8Hz,
1H), 7.61 (d,J = 8.6Hz, 1H), 7.61 (d,J =2.4Hz, 1
H), 7.73 (ddd,J = 1.5Hz, 7.1Hz, 8.4Hz, 1H), 7.83
(d,J = 8.3Hz,1H), 8.10 (dd, J = 1.0Hz, 8.4Hz, 1H),
8.42 (dd,J = 1.5Hz, 7.8Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.3H
z, 1H). Fab-MS (m/z); 467 [M+1]⁺.

【０１７８】実施例４２ 化合物45 実施例３６に準じて、化合物44 (30mg, 0.060mmol)およ
び発煙硝酸 (0.40ml,9.5mmol)より、化合物45 (12mg, 3
6%)を得た。¹ H NMR (CDCl₃) δ; 3.53 (s, 3H), 7.49 (dd, J = 2.4
Hz, 8.5Hz, 1H), 7.62(m, 2H), 7.94 (d, J = 8.3Hz, 1
H), 8.19 (dd, J = 0.5Hz, 9.0Hz, 1H), 8.53(dd,J =
2.7Hz, 9.0Hz, 1H), 8.62 (d, J = 8.3Hz, 1H), 9.29
(d,J = 2.7Hz,1H). Fab-MS (m/z); 512 [M+1]⁺.

【０１７９】実施例４３ 化合物46および化合物47 実施例３６に準じて、化合物35 (10mg, 0.030mmol)およ
び発煙硝酸 (0.16ml,3.8mmol)より、ニトロ体混合物を
得た。得られた混合物を薄層クロマトグラフィー（トル
エン/酢酸エチル 4/1）で分離し、化合物46 (1mg, 9%)
および化合物47(5mg, 45%)を得た。 ・化合物46¹ H NMR (CDCl₃) δ; 3.38 (s, 3H), 7.78 (t,J = 7.8H
z, 1H), 7.85 (dd, J =1.8Hz, 7.5Hz, 1H), 8.11 (d, J
= 8.2Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 1.8Hz, 8.0Hz,1H), 8.2
1 (d, J = 9.0Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 2.4Hz, 9.0Hz,
1H), 9.18 (d,J = 8.2Hz, 1H), 9.57 (d,J = 2.4Hz, 1
H). Fab-MS (m/z); 479 [M+1]⁺. ・化合物47¹ H NMR (CDCl₃) δ; 3.39 (s, 3H), 8.13 (d,J = 8.3H
z, 1H), 8.17 (d,J = 8.8Hz, 1H), 8.21 (d,J = 9.0Hz,
1H), 8.29 (dd, J = 2.8Hz, 8.8Hz, 1H), 8.44(d, J =
2.8Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 2.7Hz, 9.0Hz, 1H), 9.18
(d, J = 8.3Hz, 1H), 9.58 (d,J = 2.7Hz, 1H). Fab-MS (m/z); 479 [M+1]⁺.

【０１８０】実施例４４ 化合物48 実施例３９に準じて、化合物16 (3.00g, 9.22mmol)、ト
リエチルアミン (2.53ml, 18.4mmol)および無水トリフ
ルオロ酢酸 (1.95ml, 13.8mmol)より、化合物48(3.58g,
90%)を得た。¹ H NMR (CDCl₃) δ; 3.59 (s, 3H), 7.51 (m, 2H), 7.5
9 (ddd,J = 1.5Hz, 7.1Hz, 8.2Hz, 1H), 7.63 (ddd,J =
1.3Hz, 7.2Hz, 8.1Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 1.2Hz, 8.
1Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 1.5Hz, 7.1Hz, 8.4Hz, 1H),
7.93 (d,J = 8.4Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 1.5Hz, 8.4H
z, 1H), 8.46 (dd,J = 1.5Hz, 8.2Hz, 1H), 8.62 (d, J
= 8.4Hz, 1H), 9.34 (br s, 1H). Fab-MS (m/z); 422 [M+1]⁺.

【０１８１】実施例４５ 化合物49 実施例３６に準じて、化合物48 (3.50g, 9.31mmol)およ
び発煙硝酸 (35.0ml,828mmol)より、化合物49 (3.02g,
78%)を得た。¹ H NMR (CDCl₃) δ; 3.38 (s, 3H), 7.65 (ddd,J = 1.1
Hz, 7.3Hz, 8.1Hz, 1H), 7.78 (ddd,J = 1.3Hz, 7.3Hz,
8.0Hz, 1H), 7.95 (d,J = 8.9Hz, 1H), 7.98(d,J = 8.
4Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 1.1Hz, 8.0Hz, 1H), 8.45 (d
d,J = 2.7Hz,8.9Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.7Hz, 1H),
8.71 (dd, J = 1.3Hz, 8.1Hz, 1H), 8.91 (d, J = 8.4H
z, 1H), 11.35 (s, 1H). Fab-MS (m/z); 467 [M+1]⁺.

【０１８２】実施例４６ 化合物50および化合物51 実施例に準じて、化合物49 (66mg, 0.14mmol)および10%
Pd-C (30mg)より、ニトロ還元体混合物を得た。得られ
た混合物を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム/メ
タノール 50/1）で分離し、化合物50 (16mg, 25%)およ
び化合物51 (30mg, 48%)を得た。 ・化合物50¹ H NMR (CDCl₃) δ; 3.58 (s, 3H), 3.88 (br, 2H), 6.
77 (d, J = 2.7Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 2.7Hz, 8.5Hz,
1H), 7.35 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.62 (ddd,J= 1.2Hz,
7.2Hz, 8.1Hz, 1H), 7.75 (ddd,J = 1.5Hz, 7.2Hz, 8.
4Hz, 1H), 7.92 (d,J = 8.3Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 1.
2Hz, 8.4Hz, 1H), 8.44 (dd,J = 1.5Hz, 8.1Hz, 1H),
8.58 (d, J = 8.3Hz, 1H), 9.09 (br s, 1H). Fab-MS (m/z); 437 [M+1]⁺. ・化合物51¹ H NMR (CDCl₃) δ; 3.58 (s, 3H), 5.29 (br, 1H), 6.
94 (br s, 1H), 7.14(dd, J = 2.4Hz, 8.5Hz, 1H), 7.1
6 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.54 (d,J = 8.5Hz,1H), 7.62
(ddd,J = 1.2Hz, 7.2Hz, 8.1Hz, 1H), 7.75 (ddd,J =
1.5Hz, 7.2Hz,8.4Hz, 1H), 7.94 (d,J = 8.3Hz, 1H),
8.13 (dd, J = 1.2Hz, 8.4Hz, 1H), 8.45 (dd,J = 1.5H
z, 8.1Hz, 1H), 8.60 (d, J = 8.3Hz, 1H), 9.21 (br
s, 1H). Fab-MS (m/z); 453 [M+1]⁺.

【０１８３】実施例４７ 化合物52 化合物49 (688mg, 1.48mmol)をDMF (25ml)およびメタノ
ール (25ml)の混合溶媒に溶解し、28%アンモニア水 (5.
0ml, 820mmol)を加え、2時間加熱還流した。反応液を冷
却後、生じた沈殿を瀘取し、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、水、メタノール、次いでクロロホルムで洗浄し、
化合物52 (513mg, 94%)を得た。

【０１８４】¹H NMR (DMSO-d₆) δ; 3.37 (s, 3H), 6.5
6 (s, 2H), 6.85 (d,J = 8.8Hz, 1H), 7.63 (ddd,J =
1.2Hz, 7.3Hz, 8.1Hz, 1H), 7.75 (ddd,J = 1.5Hz, 7.3
Hz, 8.4Hz, 1H), 7.97 (d,J = 8.3Hz, 1H), 8.03 (dd,
J = 1.2Hz, 8.4Hz, 1H), 8.04(d, J = 2.6Hz, 1H), 8.0
7 (dd, J = 2.6Hz, 8.8Hz, 1H), 8.69 (dd,J = 1.5Hz,
8.1Hz, 1H), 8.86 (d, J = 8.3Hz, 1H). Fab-MS (m/z); 371 [M+1]⁺.

【０１８５】実施例４８ 化合物53 実施例７の工程4に準じて、化合物52 (310mg, 0.84mmo
l)および10%Pd-C (140mg)より、化合物53 (230mg, 81%)
を得た。¹ H NMR (DMSO-d₆) δ; 3.37 (s, 3H), 4.13 (s, 2H),
4.36 (s, 2H), 6.50 (d,J = 2.6Hz, 1H), 6.53 (dd, J
= 2.6Hz, 8.4Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.70
(ddd,J = 1.2Hz, 7.2Hz, 8.0Hz, 1H), 7.73 (ddd,J =
1.5Hz, 7.2Hz, 8.4Hz, 1H), 7.93 (d,J = 8.3Hz, 1H),
8.01 (dd, J = 1.2Hz, 8.4Hz, 1H), 8.65(dd,J = 1.5H
z, 8.0Hz, 1H), 8.79 (d, J = 8.3Hz, 1H). Fab-MS (m/z); 341 [M+1]⁺.

【０１８６】実施例４９ 化合物54 実施例３９に準じて、化合物53 (91mg, 0.25mmol)、ト
リエチルアミン (0.15ml, 1.1mmol)および無水トリフル
オロ酢酸 (0.11ml, 0.79mmol)より、化合物54 (132mg,
93%)を得た。¹ H NMR (DMSO-d₆) δ; 3.37 (s, 3H), 7.62 (d,J = 8.7
Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.86 (d,J =
8.4Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 2.5Hz, 8.7Hz, 1H), 7.95
(d, J = 2.5Hz, 1H), 8.03 (d,J = 8.1Hz, 1H), 8.70
(d,J = 7.9Hz, 1H), 8.89 (d,J = 8.4Hz, 1H), 10.99
(s, 1H), 11.50 (s, 1H). Fab-MS (m/z); 533 [M+1]⁺.

【０１８７】実施例５０ 化合物55 実施例３６に準じて、化合物54 (10mg, 0.020mmol)およ
び発煙硝酸 (0.052ml,1.2mmol)より、化合物55 (4mg, 3
8%)を得た。¹ H NMR (CDCl₃) δ; 3.59 (s, 3H), 7.66 (ddd,J = 1.2
Hz, 7.2Hz, 8.0Hz, 1H), 7.80 (ddd,J = 1.3Hz, 7.2Hz,
8.3Hz, 1H), 7.97 (d,J = 8.3Hz, 1H), 8.15(dd, J =
1.2Hz, 8.3Hz, 1H), 8.48 (dd,J = 1.3Hz, 8.0Hz, 1H),
8.70 (d, J =8.3Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.98 (s, 1
H), 9.39 (br s, 1H), 11.46 (br s, 1H). Fab-MS (m/z); 578 [M+1]⁺.

【０１８８】実施例５１ 化合物56 化合物16 (200mg, 0.61mmol)をTHF(20ml)および水 (7m
l)の混合溶媒に溶解し、0℃で炭酸水素ナトリウム (258
mg, 3.07mmol)および塩化ベンジルオキシカルボニル
(0.13ml, 0.91mmol)を加え、同温度で 1.5時間撹拌し
た。さらに反応液にテトラヒドロフラン (40ml)および
塩化ベンジルオキシカルボニル (0.13ml, 0.91mmol)を
加え、3時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホル
ムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を留去した。残渣をメタノールでトリチ
ュレーションし、化合物56 (266mg, 92%)を得た。

【０１８９】Fab-MS (m/z); 460 [M+1]⁺.

【０１９０】実施例５２ 化合物57 塩化メチレン (1.0ml)に溶解した化合物56 (20mg, 0.04
0mmol)を、0℃で塩化メチレン (0.5ml)に溶解したトリ
フルオロメタンスルホン酸 (0.008ml, 0.08mmol)および
発煙硝酸 (0.004ml, 0.08mmol)に加え、同温度で 1時間
撹拌した。反応液に水および飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残
渣を塩化メチレン (2.0ml)に溶解し、アニソール (0.01
4ml, 0.16mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸
(0.056ml, 0.80mmol)を30分毎に 2回に分けて加え、室
温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。
残渣を薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノ
ール 50/1)で精製し、化合物57 (2mg, 11%)を得た。

【０１９１】¹H NMR (CDCl₃) δ; 3.51 (s, 3H), 6.21
(br s, 2H), 6.87 (dd,J = 7.3Hz,8.7Hz, 1H), 7.48 (d
d,J = 1.6Hz, 7.3Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 1.1Hz, 7.1
Hz,7.9Hz, 1H), 7.74 (ddd,J = 1.5Hz, 7.1Hz, 8.4Hz,
1H), 7.93 (d,J = 8.2Hz,1H), 8.10 (dd, J = 1.1Hz,
8.4Hz, 1H), 8.29 (dd,J = 1.6Hz, 8.7Hz, 1H), 8.42
(dd,J = 1.5Hz, 7.9Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.2Hz, 1
H). Fab-MS (m/z); 371 [M+1]⁺.

【０１９２】実施例５３ 化合物58 実施例４０に準じて、化合物16 (100mg, 0.31mmol)およ
びテトラ n-ブチルアンモニウムトリブロミド (326mg,
0.680mmol)より、化合物58 (115mg, 78%)を得た。¹ H NMR (DMSO-d₆) δ; 3.36 (s, 3H), 5.17 (s, 2H),
7.30 (d,J = 2.3Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.69 (d,J =
2.3Hz, 1H), 7.75 (ddd,J = 1.4Hz, 7.2Hz, 8.3Hz, 1
H), 7.93 (d,J = 8.3Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.1Hz,
8.3Hz, 1H), 8.68 (dd,J = 1.4Hz, 8.0Hz, 1H), 8.84
(d, J = 8.3Hz, 1H). Fab-MS (m/z); 482 [M+1]⁺.

【０１９３】実施例５４ 化合物59 実施例３９に準じて、化合物58 (94mg, 0.19mmol)、ト
リエチルアミン (0.16ml, 1.1mmol)および塩化アセチル
(0.06ml, 0.8mmol)より、化合物59 (32mg, 31%)を得
た。¹ H NMR (CDCl₃) δ; 1.81 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 7.5
5 (d,J = 2.2Hz, 1H),7.56 (br s, 1H), 7.61 (ddd, J
= 1.3Hz, 7.3Hz, 8.0Hz, 1H), 7.74 (ddd,J =1.4Hz, 7.
3Hz, 8.4Hz, 1H), 7.92 (d,J = 8.5Hz, 1H), 7.93 (d,J
= 2.2Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 1.3Hz, 8.4Hz, 1H), 8.
43 (dd,J = 1.4Hz, 8.0Hz, 1H), 8.58(d, J = 8.5Hz, 1
H). Fab-MS (m/z); 524 [M+1]⁺.

【０１９４】実施例５５ 化合物60 実施例５２に準じて、化合物59 (20mg, 0.040mmol)、ト
リフルオロメタンスルホン酸 (0.017ml, 0.19mmol)およ
び発煙硝酸 (0.01ml, 0.2mmol)より、化合物60(10mg, 4
6%)を得た。¹ H NMR (CDCl₃) δ; 1.83 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 7.3
9 (br s, 1H), 7.56 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.94 (d,J =
2.2Hz, 1H), 8.04 (d,J = 8.3Hz, 1H), 8.20(d,J = 9.
0Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 2.5Hz, 9.0Hz, 1H), 8.64
(d, J = 8.3Hz,1H), 9.28 (d,J = 2.5Hz, 1H). Fab-MS (m/z); 569 [M+1]⁺.

【０１９５】実施例５６ 化合物61 工程1 2'-ニトロシンナムアルデヒド (25.25g, 75.52mmol)お
よび (トリフェニルホスホラニリデン)酢酸メチル (12.
00g, 67.72mmol)をトルエン (400ml)に溶解し、100℃で
1時間撹拌した。反応液を冷却後、不溶物を瀘別し、溶
媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (クロロホルム)で精製し、1-メトキシカルボニル-
4-(2-ニトロフェニル)ブタ-1, 3-ジエン (15.38g, 97%)
を得た。 工程2 実施例１の工程1に準じて、1-メトキシカルボニル-4-(2
-ニトロフェニル)ブタ-1, 3-ジエン (5.00g, 21.4mmol)
および N-メチルマレイミド (4.76g, 42.8mmol)より、
N-メチル-1, 2, 3, 6-テトラヒドロ-3-メトキシカルボ
ニル-6-(2-ニトロフェニル)フタルイミド (5.90g, 80%)
を得た。 工程3 N-メチル-1, 2, 3, 6-テトラヒドロ-3-メトキシカルボ
ニル-6-(2-ニトロフェニル)フタルイミド (5.90g, 17.1
mmol)およびDDQ (9.72g, 42.8mmol)をtert-ブチルベン
ゼン (120ml)に懸濁し、13時間加熱還流した。反応液を
冷却後溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに懸濁し、不
溶物を濾別後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー (トルエン/酢酸エチル 20/1)で精
製後、メタノールでトリチュレーションし、 N-メチル-
3-メトキシカルボニル-6-(2-ニトロフェニル)フタルイ
ミド (3.54g, 61%)を得た。 工程4 実施例７の工程4に準じて、 N-メチル-3-メトキシカル
ボニル-6-(2-ニトロフェニル)フタルイミド (3.50g, 1
0.3mmol)および10%Pd-C (1.17g)より、N-メチル-3-メト
キシカルボニル-6-(2-アミノフェニル)フタルイミド
(3.17g, 99%)を得た。

【０１９６】¹H NMR (CDCl₃) δ; 3.13 (s, 3H), 3.53
(br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 6.82 (dd,J = 1.0Hz, 8.1H
z, 1H), 6.88 (dt,J = 1.0Hz, 7.6Hz, 1H), 7.06 (dd,J
= 1.5Hz, 7.6Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.72 (d, J =
8.0Hz, 1H), 7.94 (d,J = 8.0Hz, 1H). Fab-MS (m/z); 311 [M+1]⁺. 工程5 実施例７の工程5に準じて、 N-メチル-3-メトキシカル
ボニル-6-(2-アミノフェニル)フタルイミド (4.16g, 1
3.4mmol)をdl-10-ショウノウスルホン酸 (3.43g, 14.8m
mol)で処理し、化合物61 (2.42g, 62%)を得た。

【０１９７】¹H NMR (CDCl₃) δ; 3.48 (s, 3H), 4.08
(s, 3H), 7.40 - 7.81 (m, 2H), 8.00 (m, 1H), 8.20 -
8.55 (m, 3H). Fab-MS (m/z); 293 [M+1]⁺.

【０１９８】実施例５７ 化合物62 化合物61 (800mg, 2.74mmol)を1,4-ジオキサン (32ml)
に溶解し、1 規定塩酸(24ml, 24mmol)を加え、24時間加
熱還流した。反応液を冷却後水を加え、クロロホルムお
よびメタノールの混合溶媒で抽出し、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残
渣をメタノールでトリチュレーションし、化合物62 (67
2mg, 88%)を得た。

【０１９９】¹H NMR (CDCl₃) δ; 3.66 (s, 3H), 7.68
(ddd,J = 1.2Hz, 7.3Hz, 8.2Hz, 1H), 7.82 (ddd,J =
1.5Hz, 7.3Hz, 8.3Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.2Hz, 8.3
Hz, 1H), 8.48 (dd,J = 1.5Hz, 8.2Hz, 1H), 8.66 (d,
J = 8.4Hz, 1H), 8.75 (d,J =8.4Hz, 1H), 13.46 (br,
1H). Fab-MS (m/z); 279 [M+1]⁺.

【０２００】実施例５８ 化合物63 化合物61 (100mg, 0.34mmol)をクロロホルム (5.0ml)お
よびTHF(5.0ml)の混合溶媒に溶解し、ヒドラジン一水和
物 (0.33ml, 6.8mmol)を加え、60℃で4時間撹拌した。
反応液を冷却後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール 50/1)
で精製し、化合物63 (84mg, 84%)を得た。

【０２０１】¹H NMR (CDCl₃) δ; 3.61 (s, 3H), 4.37
(d,J = 4.4Hz, 2H), 7.62 (ddd,J =1.2Hz, 7.2Hz, 8.2H
z, 1H), 7.76 (ddd,J = 1.4Hz, 7.2Hz, 8.4Hz, 1H), 8.
10(dd, J = 1.2Hz, 8.4Hz, 1H), 8.45 (dd,J = 1.4Hz,
8.2Hz, 1H), 8.63 (d, J =8.5Hz, 1H), 8.87 (d,J = 8.
5Hz, 1H), 11.52 (br t,J = 4.4Hz, 1H). Fab-MS (m/z); 293 [M+1]⁺.

【０２０２】実施例５９ 化合物64 工程1 化合物62 (120mg, 0.43mmol)を塩化チオニル (6.0ml)に
懸濁し、2.5時間加熱還流した。反応液を冷却後、減圧
下過剰の塩化チオニルを留去した。残渣をTHF(6.0ml)に
懸濁し、N, N-ジメチルエチレンジアミン (0.47ml, 4.3
mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加
え、クロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム、
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を留去した。残渣をメタノールでトリチュレーション
し、化合物64遊離塩基 (121mg, 81%)を得た。

【０２０３】¹H NMR (CDCl₃) δ; 2.36 (s, 6H), 2.68
(t,J = 6.7Hz, 2H), 3.60 (s, 3H),3.67 (m, 2H), 7.61
(ddd,J = 1.0Hz, 7.1Hz, 8.0Hz, 1H), 7.75 (ddd,J =
1.5Hz, 7.1Hz, 8.3Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 1.0Hz, 8.3
Hz, 1H), 8.44 (dd,J = 1.5Hz, 8.0Hz, 1H), 8.60 (d,
J = 8.4Hz, 1H), 8.87 (d,J = 8.4Hz, 1H), 10.25 (m,
1H). Fab-MS (m/z); 349 [M+1]⁺. 工程2 実施例６の工程2に準じて、化合物64遊離塩基 (40mg,
0.15mmol)および0.88規定塩化水素-酢酸エチル溶液 (0.
26ml, 0.23mmol)より、化合物64 (46mg, 95%)を得た。

【０２０４】¹H NMR (DMSO-d₆) δ; 2.93 (d,J = 4.8H
z, 6H), 3.41 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 4.11 (m, 2H),
7.63 (ddd,J = 1.4Hz, 7.2Hz, 8.2Hz, 1H), 7.77 (ddd,
J = 1.4Hz, 7.2Hz, 8.2Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 1.4Hz,
8.2Hz, 1H), 8.45 (dd,J = 1.4Hz, 8.2Hz, 1H), 8.63
(d, J = 8.5Hz, 1H), 8.78 (d,J = 8.5Hz, 1H), 10.66
(br t, 1H), 12.93 (m, 1H). Fab-MS (m/z); 349 [M+1]⁺.

【０２０５】実施例６０ 化合物65 実施例５９の工程1に準じて、化合物62 (80mg, 0.29mmo
l)および塩化チオニル(6.0ml)より酸塩化物を得、次い
で N, N, N'-トリメチルエチレンジアミン (0.37ml, 2.
9mmol)と反応させることにより、化合物65 (81mg, 77%)
を得た。¹ H NMR (CDCl₃) δ; 1.99 (s, 1.2H), 2.38 (s, 1.8H),
2.39 (m, 0.8H), 2.74 (t,J = 7.0Hz, 1.2H), 3.00
(s, 1.8H), 3.25 (s, 1.2H), 3.35 (m, 0.8H), 3.52
(s, 3H), 3.79 (m, 1.2H), 7.58 (m, 0.6H), 7.72 (m,
1H), 7.90 (d,J = 8.2Hz, 0.6H), 7.91 (d,J = 8.2Hz,
0.4H), 8.08 (m, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.51(d,J = 8.2H
z, 0.4H), 8.52 (d,J = 8.2Hz, 0.6H). Fab-MS (m/z); 363 [M+1]⁺.

【０２０６】実施例６１ 化合物66 実施例５９の工程1に準じて、化合物62 (200mg, 0.72mm
ol)および塩化チオニル (16.0ml)より酸塩化物を得、次
いでグリシンエチルエステル塩酸塩 (1.00g,7.16mmol)
およびトリエチルアミン (2.0ml, 14mmol)と反応させる
ことにより、化合物66 (138mg, 53%)を得た。

【０２０７】¹H NMR (CDCl₃) δ; 1.33 (t,J = 7.1Hz,
3H), 3.62 (s, 3H), 4.30 (q,J = 7.1Hz, 2H), 4.38
(d,J = 5.2Hz, 2H), 7.62 (ddd,J = 1.4Hz, 7.3Hz, 8.0
Hz, 1H), 7.76 (ddd,J = 1.5Hz, 7.3Hz, 8.4Hz, 1H),
8.11 (dd, J = 1.4Hz, 8.4Hz, 1H), 8.45 (dd,J = 1.5H
z, 8.0Hz, 1H), 8.62 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.88 (d,J
=8.5Hz, 1H), 10.73 (br t, 1H). Fab-MS (m/z); 364 [M+1]⁺.

【０２０８】実施例６２ 化合物67 実施例５７に準じて、化合物66 (152mg, 0.420mmol)お
よび1規定塩酸 (2.5ml,2.5mmol)より、化合物67 (84mg,
60%)を得た。¹ H NMR (DMSO-d₆) δ; 3.45 (s, 3H), 4.20 (d,J = 5.5
Hz, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.80 (ddd,J = 1.3Hz, 7.4Hz,
8.3Hz, 1H), 8.03 (d,J = 8.3Hz, 1H), 8.61(d,J = 8.
4Hz, 1H), 8.68 (d,J = 7.0Hz, 1H), 8.94 (d,J = 8.4H
z, 1H), 10.32(t, J = 5.5Hz, 1H). Fab-MS (m/z); 336 [M+1]⁺.

【０２０９】実施例６３ 化合物68 化合物61 (20mg, 0.07mmol)をTHF(1.0ml)に溶解し、水
素化ホウ素ナトリウム(2.6mg, 0.069mmol)を加え、室温
で10時間撹拌した。反応液に2規定塩酸を加え、クロロ
ホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
留去した。残渣を薄層クロマトグラフィー (クロロホル
ム/メタノール 50/1)で精製し、化合物68 (0.6mg, 3%)
を得た。

【０２１０】¹H NMR (CDCl₃) δ; 3.57 (s, 3H), 4.86
(t,J = 6.9Hz, 1H), 5.12 (d,J = 6.9Hz, 2H), 7.59 (d
dd,J = 1.5Hz, 7.3Hz, 8.1Hz, 1H), 7.71 (ddd,J = 1.5
Hz,7.3Hz, 8.9Hz, 1H), 7.80 (d,J = 8.3Hz, 1H), 8.10
(dd, J = 1.5Hz, 8.2Hz, 1H), 8.39 (dd,J = 1.5Hz,
8.1Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.3Hz, 1H). Fab-MS (m/z); 265 [M+1]⁺.

【０２１１】

【発明の効果】本発明により、血小板減少症の治療に有
用な新規ピロロフェナンスリジン誘導体またはその薬理
的に許容される塩が提供される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 山下 錦也 静岡県三島市笹原新田25−２ (72)発明者 秋永 士朗 静岡県駿東郡長泉町南一色512−１ (72)発明者 玉沖 達也 静岡県駿東郡長泉町下土狩206−１−506

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｃ環はベンゼン環またはシクロヘキセン環であ
   り、Ｘはカルボニルまたはメチレンであり、Ｒ¹ は水
   素、置換もしくは非置換の低級アルキルであり、Ｒ ² お
   よびＲ^2Aは同一または異なって水素、置換もしくは非置
   換の低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲン、ニト
   ロ、シアノ、低級アルカノイル、ＮＲ⁵ Ｒ⁶ ｛式中、Ｒ
   ⁵ およびＲ⁶ は同一または異なって、水素、ヒドロキ
   シ、低級アルキル、低級アルカノイル、トリフロオロア
   セチル、アロイル、低級アルコキシカルボニル、アラル
   キルオキシカルボニル、アミノ酸のカルボン酸の水酸基
   を除く残基（該アミノ酸のアミノ基は保護基で保護され
   ていてもよい）または一緒になってＮをはさんで形成さ
   れる複素環基である｝、ＯＲ⁷ ｛式中、Ｒ⁷ は水素、置
   換もしくは非置換の低級アルキル、低級アルカノイル、
   アロイルまたはＣＯＮＨＲ⁸（式中、Ｒ⁸ は水素、低級
   アルキルまたはアリールである）である｝、ＮＨＣＯＮ
   ＨＲ⁹ （式中、Ｒ⁹ は水素、低級アルキルまたはアリー
   ルである）またはＣＯＲ¹⁰｛式中、Ｒ¹⁰はヒドロキシ、
   低級アルコキシ、ＮＲ¹¹Ｒ¹²（式中、Ｒ¹¹およびＲ¹²は
   同一または異なって水素、置換もしくは非置換の低級ア
   ルキル、アミノまたは一緒になってＮをはさんで形成さ
   れる複素環基である）またはＳＲ¹³（式中、Ｒ¹³は水
   素、低級アルキルまたはアリールである）である｝であ
   り、Ｒ³ およびＲ⁴ は同一または異なって水素、置換も
   しくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のア
   リール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、低級ア
   ルケニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルカノイ
   ル、ＮＲ^5AＲ^6A（式中、Ｒ^5AおよびＲ^6Aは前記Ｒ⁵ およ
   びＲ⁶ と同義である）、ＯＲ^7A（式中、Ｒ^7Aは前記Ｒ ⁷
   と同義である）、ＮＨＣＯＮＨＲ^9A（式中、Ｒ^9Aは前記
   Ｒ⁹ と同義である）またはＣＯＲ^10A （式中、Ｒ^10A は
   前記Ｒ¹⁰と同義である）であるか、Ｒ³ およびＲ⁴ は一
   体となって 【化２】 ｛式中、Ｒ¹⁴は水素、置換もしくは非置換の低級アルキ
   ルであり、Ｒ¹⁵およびＲ ¹⁶は同一または異なって、水
   素、置換もしくは非置換の低級アルキル、低級アルケニ
   ル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルカノイル、Ｎ
   Ｒ^5BＲ^6B（式中、Ｒ ^5BおよびＲ^6Bは前記Ｒ⁵ およびＲ⁶
   と同義である）、ＯＲ^7B（式中、Ｒ^7Bは前記Ｒ⁷ と同義
   である）、ＮＨＣＯＮＨＲ^9B（式中、Ｒ^9Bは前記Ｒ⁹ と
   同義である）またはＣＯＲ^10B （式中、Ｒ^10B は前記Ｒ
   ¹⁰と同義である）である｝または 【化３】 ｛式中、Ｒ¹⁷は水素、置換もしくは非置換の低級アルキ
   ルであり、Ｒ¹⁸およびＲ ¹⁹は同一または異なって水素、
   置換もしくは非置換の低級アルキル、低級アルケニル、
   ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルカノイル、ＮＲ^5CＲ^6C
   （式中、Ｒ^5CおよびＲ^6Cは前記Ｒ⁵ およびＲ⁶ と同義で
   ある）、ＯＲ^7C（式中、Ｒ^7Cは前記Ｒ⁷ と同義であ
   る）、ＮＨＣＯＮＨＲ^9C（式中、Ｒ^9Cは前記Ｒ⁹ と同義
   である）またはＣＯＲ^10C （式中、Ｒ^10C は前記Ｒ¹⁰と
   同義である）である｝である。ただし、（１）Ｃ環がベ
   ンゼン環であり、Ｘがカルボニルであり、Ｒ³ およびＲ
   ⁴ が一体となって 【化４】 である場合、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ^2Aは同時に水素ではな
   く、（２）Ｃ環がベンゼン環であり、Ｘがカルボニルで
   あり、Ｒ¹ がベンジルであり、Ｒ³ およびＲ⁴ が一体と
   なって 【化５】 である場合、Ｒ² およびＲ^2Aは同時に水素ではない。］
   で表わされるピロロフェナンスリジン誘導体またはその
   薬理的に許容される塩。
2. 【請求項２】 請求項１記載の化合物の少なくとも一つ
   と薬理的に許容される担体から構成される医薬組成物。
3. 【請求項３】 請求項１記載の化合物の少なくとも一つ
   を含有する血小板減少症治療剤。