KR20040078122A - 2-아실아미노티아졸 유도체 또는 그 염 - Google Patents

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Abstract

우수한 인간 c-mpl-Ba/F3 세포증식 작용, 및 거핵구 콜로니 형성촉진 작용에 기초하는 혈소판 증가활성을 가지는, 2-아실아미노티아졸 유도체 또는 그 제약학적으로 허용되는 염. 혈소판 감소증 치료에 유용한 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.

Description

2-아실아미노티아졸 유도체 또는 그 염 {2-ACYLAMINOTHIAZOLE DERIVAVTIVE OR SALT THEREOF}
혈소판은 생리적 지혈 및 병적 혈전 형성에 중요한 작용을 하는 무핵의 혈구세포이며, 생체내에 있어, 혈소판은 전구세포인 거핵구로부터 끊임없이 생산된다. 혈소판 생산은 다른 혈구와 같이 다능성 줄기 세포에 유래하며, 다능성 줄기 세포는 거핵구계의 전구세포로 되어, 그로부터 거핵아구, 전거핵구, 거핵구로 된다. 이 거핵구의 성숙의 과정에서 미숙한 거핵구는 세포분열을 수반하지 않고서 DNA 합성만을 행하여 다배수체로 된다. 그 후, 세포질의 성숙이 시작되어, 혈소판 분리막이 형성되고, 세포질이 단열하여 혈소판이 방출된다.
한편, 재생불량성 빈혈, 골수이형성 증후군, 또는 악성종양의 화학요법, 방사선요법 등에서의 여러 가지 조혈장애에 의한 혈소판의 감소는 출혈 경향을 초래하는 등의 심각한 증상을 야기하기 때문에, 그들의 치료를 목적으로 혈소판을 증가시키는 여러 가지 기술의 개발의 시도가 행하여져 왔다. 현재, 혈소판 감소증 치료의 유력한 수단은 혈소판 수혈이지만, 충분한 양의 혈소판이 공급되어 있는 상황은 아니고, 또, 이입한 혈소판의 수명이 짧은 등의 이유에 의해, 혈소판 감소증을 충분히 개선하는 것은 곤란하다. 또한, 혈소판 수혈에는 바이러스 감염, 동종항체의 생산, 이식세포대숙주병(Graft Versus Host Disease: GVHD) 등의 문제점이 있다. 이로 인하여, 여러 가지 증상 또는 치료에 의해서 야기되는 조혈기능의 억제상태를 완화하고, 혈소판수의 회복을 촉진시키는 약제의 개발이 기대되고 있다.
그러한 가운데, 거핵구계 세포에의 분화에 관여하는 주요한 인자이며, c-Mpl 리간드인 트롬보포이에틴(이하 TPO)이 클로닝되어, 거핵구계 세포의 분화·증식을 자극하여 혈소판 생산을 촉진하는 것이 보고되었다. (Kaushansky K. et. al., Nature, 369, 568-571, 1994: 비특허문헌 1). TPO는 이미 혈소판 증가제로서 임상시험이 행하여지고 있으며, 인간에서의 유용성과 인용성이 확인되어 가고 있다. 그러나, TPO의 일종인 PEG-rHuMGDF(TPO의 N 말단에서 163번째의 아미노산이 폴리에틸렌글리콜로 수식된 것)의 임상시험에 있어서, 중화항체가 확인되었기(Li J. et. al., Blood, 98, 3241-3248, 2001: 비특허문헌 2, 및 Basser R. L. et. al., Blodd, 99, 2599-2602, 2002: 비특허문헌 3) 때문에, TPO의 면역원성이 우려되고 있다. 또, TPO는 단백질이기 때문에, 소화관내에서 분해되어 버려, 경구 투여약제로는 실용적이지 않다. 동일한 이유로 저분자펩티드도 경구 투여약제로는 실용적이지 않다고 생각된다. 이러한 상황 하, 혈소판 감소증 치료를 목적으로 한, 면역원성이 적고 경구 투여 가능한 비펩티드성 c-Mpl 리간드의 개발이 진행되고 있다.
상기와 같은 화합물로는, 일본 특개평 11-152276호(특허문헌 1) 기재의 벤조디아제핀 유도체, 국제공개 WO 99/11262호(특허문헌 2) 기재의 아실히드라존 유도체, 국제공개 WO 00/35446호(특허문헌 3) 기재의 디아조나프탈렌 유도체, 국제공개 WO 98/09967호(특허문헌 4) 기재의 피롤로카르바졸 유도체, 일본 특개평 10-212289호(특허문헌 5) 기재의 피롤로페난스리진 유도체, 일본 특개 2000-44562(특허문헌 6) 기재의 피롤로프탈이미드 유도체가 알려져 있다.
또, 국제공개 WO 01/07423호(특허문헌 7)에는, 하기 일반식(VII)로 나타내는 화합물이 혈소판 증가 작용을 가지는 것이 기재되어 있다.
(식 중의 기호는, 상기 공보참조)
상기 공보에서는, X1로서, 치환되어 있을 수도 있는 티아졸, Y1로서, -NHCO-를 포함하는 화합물에 대한 기재가 있다. 그러나, 본 발명에서는, 상기 공보에서의 티아졸릴기와 같은 A1기를 가지는 치환기로 본 발명 화합물 중의 Ar1또는 Ar2가 치환되는 것은 없다. 뿐만 아니라, 상기 공보에서는, 티아졸 5위에 질소원자가 직접치환하고 있는 화합물에 관해서는, 실시예 그 밖에 의한 구체적 개시는 일체 없다.
또, 국제공개 WO 01/53267호(특허문헌 8)에는, 하기 일반식(VIII)로 나타내는 화합물이 혈소판 증가 작용을 가지는 것이 기재되어 있다.
(식 중의 기호는, 상기 공보참조)
상기 공보에서는, X1로서, 치환되어 있을 수도 있는 티아졸, Y1로서, -NHCO-를 포함하는 화합물에 대한 기재가 있다. 그러나, 본 발명에서는, 상기 공보에서의 W1기를 가지는 치환기로 본 발명 화합물 중의 Ar1또는 Ar2기가 치환되는 것은 없다. 뿐만 아니라, 상기 공보에서는, 티아졸 5위에 질소원자가 직접치환하고 있는 화합물에 관해서는, 실시예 그 밖에 의한 구체적 개시는 일체 없다.
또, 상기 특허문헌 7, 상기 특허문헌 8 이외에, 본 발명에 따른 2-아실아미노티아졸 화합물은, 특허 제 3199451 호(특허문헌 9)에 콜레스토키닌 및 가스트린 수용체 길항제로서, 또는 Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 25, 9, 2292-2299, 1977(비특허문헌 4)에 항염증 특성을 가지는 화합물로서 개시가 있으나, 모두 본 발명에 따른 혈소판 증가 작용에 관해서는 전혀 언급되어 있지 않다.
상기와 같은 상황 하, 혈소판 감소증 치료를 목적으로 한, 면역원성이 적고 경구 투여 가능한 비펩티드성 c-Mpl 리간드의 개발이 갈망되고 있다.
[특허문헌 1]일본 특개평 11-152276 호 공보
[특허문헌 2]국제공개 제 99/11262 호 팜플렛
[특허문헌 3]국제공개 제 00/35446 호 팜플렛
[특허문헌 4]국제공개 제 98/09967 호 팜플렛
[특허문헌 5]일본 특개평 10-212289 호 공보
[특허문헌 6]특개 2000-44562 공보
[특허문헌 7]국제공개 제 01/07423 호 팜플렛
[특허문헌 8]국제공개 제 01/53267 호 팜플렛
[특허문헌 9]특허 제 3199451 호 공보
[비특허문헌 1]네이처(Nature), 1994년, 제369호, p.568-571
[비특허문헌 2]블러드(Blood), 2001년, 제98권, p.3241-3248
[비특허문헌 3]블러드(Blood), 2002년, 제99권, p.2599-2602
[비특허문헌 4]케미컬·앤드·퍼머슈티컬·불레틴(Chemical and Pharmaceutical Bulletin), 1977년, 제25권, 제9호, p.2292-2299
본 발명은, 의약, 특히 혈소판 감소증 치료제로서 유용한 신규 2-아실아미노티아졸 유도체 또는 그 염 및 상기 화합물을 유효성분으로 하는 의약에 관한 것이다.
발명의 개시
본 발명자들은, 혈소판 증가 작용을 가지는 화합물에 대해 예의 연구하여, 신규한 2-아실아미노티아졸 유도체가 우수한 혈소판 증가 작용을 가지는 것을 발견하여, 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명에 의하면, 이하의 (1)∼(17)이 제공된다.
(1) 식(I)로 나타내는 2-아실아미노티아졸 유도체 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 혈소판 증가제.
[식 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다.
Ar1: 각각 치환되어 있을 수도 있는 아릴, 단환 방향족 헤테로환, 또는 2환계 축합 헤테로환(단, R1이 저급 알킬, -CO-저급 알킬, -COO-저급 알킬, -OH, -O-저급 알킬, -OCO-저급 알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 아릴 또는 피리딜이며, 또한, R2가 하기 식(II)으로 나타내는 기일 때; 저급 알킬, -CO-저급 알킬, -COO-저급 알킬, -OH, -O-저급 알킬, -OCO-저급 알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 페닐 또는 피리딜을 제외한다.).
R1: 각각 치환되어 있을 수도 있는 아릴 또는 단환방향족 헤테로환.
R2: 식(II), 식(III) 또는 식(IV)로 나타내는 기.
[식 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다.
n: 1∼3의 정수.
m: 1∼3의 정수.
여기에서, n 또는 m이 2 이상의 정수인 경우, CR20R21및 CR22R23은 각각 다른 기를 나타내도 된다.
X: O, S, N-R26, C(-R27)-R28로 나타내는 기.
E, G, J, L: 각각 독립적으로 N 또는 C-R29로 나타내는 기(단, 이들 중에서 최소한 하나는 C-R29를 나타낸다.).
R20, R21, R22, R23, R26, R27, R28, R29: 동일 또는 다르고, -H; -OH; -O-저급 알킬; 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬; 치환되어 있을 수도 있는 사이클로알킬; 치환되어 있을 수도 있는 아릴; 치환되어 있을 수도 있는 아릴알킬; 치환되어 있을 수도 있는 방향족 헤테로환; 치환되어 있을 수도 있는 방향족 헤테로환 알킬; 치환되어 있을 수도 있는 비방향족 헤테로환; 치환되어 있을 수도 있는 저급 알케닐; 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬리덴; -COOH; -COO-저급 알킬; -COO-저급 알케닐; -COO-저급 알킬렌-아릴; -COO-저급 알킬렌-방향족 헤테로환; 할로겐, -OH, -O-저급 알킬 또는 -O-아릴로 각각 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬 및 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 카르바모일 또는 아미노; -NHCO-저급 알킬; 또는 옥소.
R24, R25: 동일 또는 다르고, -H, 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬, 치환되어 있을 수도 있는 사이클로알킬, 또는 치환되어 있을 수도 있는 비방향족 헤테로환.]]
그리고, 식(I)로 나타내는 화합물에서의 Ar1로서, Ar1중에서 바람직하게는, 각각 치환되어 있을 수도 있는 페닐 또는 단환방향족 헤테로환이며;
그 중에서 더욱 바람직하게는, 각각 치환되어 있을 수도 있는 페닐 또는 피리딜이며;
그 중에서 특히 바람직하게는, 2위 및 6위가 무치환이며, 3위가 -H, -F, -Cl 또는 -Br로 치환되어 있고, 5위가 -F, -Cl 또는 -Br로 치환되어 있고, 4위가 치환되어 있는 페닐, 또는 2위 및 4위가 무치환이며, 5위가 -F, -Cl 또는 -Br로 치환되어 있고, 6위가 치환되어 있는 피리딘-3-일이며 ;
그 중에서 가장 바람직하게는, -O-RY, -NH-RY, 치환되어 있을 수도 있는 피페리딘-1-일 및 치환되어 있을 수도 있는 피페라진-1-일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 4위가 치환되어 있는 페닐, 또는 -O-RY, -NH-RY, 치환되어 있을 수도 있는 피페리딘-1-일 및 치환되어 있을 수도 있는 피페라진-1-일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 6위가 치환되어 있는 피리딘-3-일이다.
여기에서, 「RY」이란, -OH, -O-저급 알킬, 하나 또는 2개의 저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 아미노, -CO2H, -CO2-저급 알킬, 하나 또는 2개의 저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 카르바모일, 시아노, 아릴, 방향족 헤테로환, 비방향족 헤테로환, 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬을 나타낸다(이하 동일하다).
또, 식(I)로 나타내는 화합물에서의 R1로서, 바람직하게는, 각각 치환되어 있을 수도 있는 페닐 또는 티에닐이며; 더욱 바람직하게는, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 페닐 또는 티에닐이며; 특히 바람직하게는, 하나 내지 3개의 할로겐으로 각각 치환된 페닐 또는 티에닐(할로겐이 2개 또는 3개 치환하는 경우, 동일한 할로겐이라도 각각 다른 할로겐이어도 된다)이다.
또, 식(I)로 나타내는 화합물에서의 R2로서, 바람직하게는, 식(II)로 나타내는 기이며; 더욱 바람직하게는, 식(II)로 나타내는 기 중, n이 2이며, m이 2이며, X가 N-R26또는 C(-R27)-R28로 나타내는 기이며; 특히 바람직하게는, 4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일, 4-프로필피페리딘-1-일, 4-사이클로헥실피페라진-1-일, 또는 4-프로필피페라진-1-일이다.
(2) R1이 하나 내지 3개의 할로겐으로 각각 치환된 페닐 또는 티에닐(할로겐이 2개 또는 3개 치환하는 경우, 동일한 할로겐이라도 각각 다른 할로겐이어도 된다)이며 ; R2가 (1)기재의 식(II)로 나타내는 기이며, n이 2이며, m이 2이며, X가N-R26또는 C(-R27)-R28로 나타내는 기이며 ; Ar1이 각각 치환되어 있을 수도 있는 페닐 또는 피리딜인 (1) 기재의 의약 조성물 .
(3) 혈소판 감소증 치료제인 (1) 또는 (2) 기재의 의약 조성물 .
(4) c-Mpl 리간드인 (1) 또는 (2) 기재의 의약 조성물 .
(5) 식(V)로 나타내는 2-아실아미노티아졸 유도체 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[식 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다.
Ar2: (1) 기재의 Ar1로 나타내는 기. 단, 인돌-2-일을 제외한다.
R3: (1) 기재의 R1로 나타내는 기.
R4: (1) 기재의 R2로 나타내는 기. 단, 식(IV)로 나타내는 기를 제외한다.]
그리고, 식(V)로 나타내는 화합물에서의 Ar2로서, Ar2중에서 바람직하게는, 각각 치환되어 있을 수도 있는 페닐 또는 단환방향족 헤테로환이며 ;
그 중에서 더욱 바람직하게는, 각각 치환되어 있을 수도 있는 페닐 또는 피리딜이며;
그 중에서 특히 바람직하게는, 2위 및 6위가 무치환이며, 3위가 -H, -F, -Cl 또는 -Br로 치환되어 있고, 5위가 -F, -Cl 또는 -Br로 치환되어 있고, 4위가 치환되어 있는 페닐, 또는 2위 및 4위가 무치환이며, 5위가 -F, -Cl 또는 -Br로 치환되어 있고, 6위가 치환되어 있는 피리딘-3-일이며;
그 중에서 가장 바람직하게는, -O-RY, -NH-RY, 치환되어 있을 수도 있는 피페리딘-1-일 및 치환되어 있을 수도 있는 피페라진-1-일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 4위가 치환되어 있는 페닐, 또는 O-RY, -NH-RY, 치환되어 있을 수도 있는 피페리딘-1-일 및 치환되어 있을 수도 있는 피페라진-1-일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 6위가 치환되어 있는 피리딘-3-일이다.
또, 식(V)로 나타내는 화합물에서의 R3으로서, 바람직하게는, 각각 치환되어 있을 수도 있는 페닐 또는 티에닐이며; 더욱 바람직하게는, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 페닐 또는 티에닐이며; 특히 바람직하게는, 하나 내지 3개의 할로겐으로 각각 치환된 페닐 또는 티에닐(할로겐이 2개 또는 3개 치환하는 경우, 동일한 할로겐이라도 각각 다른 할로겐이어도 된다)이다.
또, 식(V)로 나타내는 화합물에서의 R4로서, 바람직하게는, 식(II)로 나타내는 기이며; 더욱 바람직하게는, 식(II)로 나타내는 기 중, n이 2이며, m이 2이며, X가 N-R26또는 C(-R27)-R28으로 나타내는 기이며; 특히 바람직하게는, 4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일, 4-프로필피페리딘-1-일, 4-사이클로헥실피페라진-1-일, 또는 4-프로필피페라진-1-일이다.
(6) Ar2가 각각 치환되어 있을 수도 있는 페닐 또는 단환 방향족 헤테로환인 (5) 기재의 화합물.
(7) R3이 각각 치환되어 있을 수도 있는 페닐 또는 티에닐이며, R4가 (1) 기재의 식(II)로 나타내는 기이며, Ar2가 각각 치환되어 있을 수도 있는 페닐 또는 피리딜인 (6) 기재의 화합물.
(8) n이 2이며, m이 2이며, X가 N-R26또는 C(-R27)-R28로 나타내는 기인 (7) 기재의 화합물.
(9) R3이 하나 내지 3개의 할로겐으로 각각 치환된 페닐 또는 티에닐(할로겐이 2개 또는 3개 치환하는 경우, 동일한 할로겐이라도 각각 다른 할로겐이어도 된다)인 (8) 기재의 화합물.
(10) R4가 4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일, 4-프로필피페리딘-1-일, 4-사이클로헥실피페라진-1-일, 또는 4-프로필피페라진-1-일인 (9) 기재의 화합물.
(11) Ar2가, 2위 및 6위가 무치환이며, 3위가 -H, -F, -Cl 또는 -Br로 치환되어 있고, 5위가 -F, -Cl 또는 -Br로 치환되어 있고, 4위가 치환되어 있는 페닐; 또는 2위 및 4위가 무치환이며, 5위가-F, -Cl 또는 -Br로 치환되어 있고, 6위가 치환되어 있는 피리딘-3-일;인 (10) 기재의 화합물.
(12) Ar2가, -O-RY, -NHRY, 치환되어 있을 수도 있는 피페리딘-1-일 및 치환되어 있을 수도 있는 피페라진-1-일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 4위가 치환되어 있는 페닐; 또는 -O-RY, -NHRY, 치환되어 있을 수도 있는 피페리딘-1-일 및 치환되어 있을 수도 있는 피페라진-1-일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 6위가 치환되어 있는 피리딘-3-일;인 (11) 기재의 화합물.
(13) (5) 내지(12) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 중, 화합물군 X 및 화합물군 Y로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염. 바람직하게는, 화합물군 X에서 선택되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
여기에서, 「화합물군 X」이란,
N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-3-플루오로-4-히드록시벤즈아미드,
3-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-4-(2-하이드록시에톡시)벤즈아미드,
N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-프로필피페리디노)티아졸-2-일]-2-메톡시이소니코틴아미드,
N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]이소퀴놀린-6-카르복스아미드,
3-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-프로필피페라진-1-일)티아졸-2-일]-4-(2-하이드록시에톡시)벤즈아미드,
5-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-6-(3-하이드록시프로폭시)니코틴아미드,
5-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-6-[(3-히드록시프로필)아미노]니코틴아미드,
1-(3-클로로-5-{[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]카르바모일}-2-피리딜)피페리딘-4-카르복시산,
1-(3-클로로-5-{[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-프로필피페라진-1-일)티아졸-2-일]카르바모일}-2-피리딜)피페리딘-4-카르복시산,
N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-4-(4-시아노피페리디노)-3, 5-디플루오로벤즈아미드,
1-(2-클로로-4-{[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]카르바모일}페닐)피페리딘-4-카르복시산,
1-(2-클로로-4-{[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]카르바모일}-6-플루오로페닐)피페리딘-4-카르복시산,
1-(2-클로로-4-{[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-프로필피페라진-1-일)티아졸-2-일]카르바모일}페닐)피페리딘-4-카르복스아미드,
5-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-6-(4-하이드록시메틸피페리디노)니코틴아미드,
1-(3-클로로-5-{[5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]카르바모일}-2-피리딜)피페리딘-4-카르복시산,
1-(3-클로로-5-{[5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)티아졸-2-일]카르바모일}-2-피리딜)피페리딘-4-카르복시산,
5-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-6-{4-[(2-메톡시에틸)카르바모일]피페리디노}니코틴아미드,
5-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-6-{4-[(3-메톡시프로필)카르바모일]피페리디노}니코틴아미드, 및,
5-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-6-[4-(모르폴리노카보닐)피페리디노]니코틴아미드로 이루어지는 화합물군이며, 「 화합물군 Y」이란,
N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-2-메톡시이소니코틴아미드,
3-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-4-(2-메톡시에톡시)벤즈아미드,
N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]퀴놀린-6-카르복스아미드,
3-클로로-N-[4-(5-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-4-(2-하이드록시에톡시)벤즈아미드,
3-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-5-플루오로-4-(2-하이드록시에톡시)벤즈아미드,
3-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-4-(3-하이드록시프로폭시)벤즈아미드,
3,5-디클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-4-(2-하이드록시에톡시)벤즈아미드,
3-브로모-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-4-(2-하이드록시에톡시)벤즈아미드,
N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-2-옥소-2,3-디하이드로벤조옥사졸-6-카르복스아미드,
3-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-4-히드록시벤즈아미드,
(+-)-5-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-6-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)니코틴아미드,
5-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-6-(4-하이드록시피페리디노)니코틴아미드,
5-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-프로필피페라진-1-일)티아졸-2-일]-6-[(2-하이드록시에틸)아미노]니코틴아미드,
5-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-프로필피페라진-1-일)티아졸-2-일]-6-(4-하이드록시피페리디노)니코틴아미드,
5-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-6-(3-옥소피페라진-1-일)니코틴아미드,
6-(4-카르바모일피페리디노)-5-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]니코틴아미드,
(±)-5-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-6-[(2,3-디히드록시프로필)아미노]니코틴아미드,
(±)-5-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-6-[(테트라하이드로-3-푸릴)메톡시]니코틴아미드,
6-(4-카르바모일피페리디노)-5-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-프로필피페라진-1-일)티아졸-2-일]니코틴아미드,
3-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-4-(4-하이드록시피페리디노)벤즈아미드,
1-(2-브로모-4-{[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]카르바모일}페닐)피페리딘-4-카르복시산,
1-(2-브로모-4-{[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]카르바모일}페닐)피페리딘-4-카르복스아미드,
1-(4-{[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]카르바모일}-2, 6-디플루오로페닐)피페리딘-4-카르복시산,
3-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-4-(4-시아노피페리디노)벤즈아미드,
1-(4-{[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]카르바모일}-2,6-디플루오로페닐)피페리딘-4-카르복스아미드,
3-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-프로필피페라진-1-일)티아졸-2-일]-4-(4-하이드록시피페리디노)벤즈아미드,
1-(2-클로로-4-{[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]카르바모일}페닐)피페리딘-4-카르복스아미드,
1-(2-클로로-4-{[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-프로필피페라진-1-일)티아졸-2-일]카르바모일}페닐)피페리딘-4-카르복시산,
3-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-4-(4-시아노피페리디노)-5-플루오로벤즈아미드,
1-(2-클로로-4-{[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]카르바모일}-6-플루오로페닐)피페리딘-4-카르복스아미드,
1-(3-클로로-5-{[4-(3-클로로페닐)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]카르바모일}-2-피리딜)피페리딘-4-카르복시산,
5-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-6-(5-옥소-1,4-디아제판-1-일)니코틴아미드,
[1-(3-클로로-5-{[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]카르바모일}-2-피리딜)피페리딘-4-일]아세트산,
5-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-6-{4-[(디메틸아미노)카보닐]피페리디노}니코틴아미드,
5-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-6-{4-[(메틸아미노)카보닐]피페리디노}니코틴아미드,
[4-(3-클로로-5-{[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]카르바모일}-2-피리딜)피페라진-1-일]아세트산,
6-[4-(아세틸아미노)피페리디노]-5-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]니코틴아미드,
3-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-5-플루오로-4-[4-(메톡시아세틸)피페라진-1-일]벤즈아미드,
[4-(2-클로로-4-{[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]카르바모일}-6-플루오로페닐)피페라진-1-일]아세트산,
3-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-5-플루오로-4-(4-설파모일피페라진-1-일)벤즈아미드,
4-[4-(카르바모일메틸)피페라진-1-일]-3-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-5-플루오로벤즈아미드,
5-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-6-[4-(프로필카르바모일)피페리디노]니코틴아미드, 및,
5-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-6-{4-[(2-에톡시에틸)카르바모일]피페리디노}니코틴아미드로 이루어지는 화합물군이다.
(14) (5) 내지 (13) 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 유효성분으로 하는 의약 조성물.
(15) 혈소판 증가제인 (14) 기재의 의약 조성물 .
(16) 혈소판 감소증 치료제인 (14) 기재의 의약 조성물 .
(17) c-Mpl 리간드인 (14) 기재의 의약 조성물 .
본 발명 화합물의 화학 구조상의 특징은, 2위가 아실아미노기로 치환되고, 5위가 직접 질소원자로 치환되어 있는 2-아실아미노티아졸 유도체인 점에 있다. 또, 본 발명 화합물의 약리학상의 특징은, 인간 c-mpl-Ba/F3 세포증식활성, 인간 CD34+세포의 거핵구에의 분화촉진활성, 및 마우스 경구 투여시험에서의 양호한 경구활성을 나타내며, 그 결과, 혈소판 증가 작용을 가지는 점에 있다.
식(I) 또는 식(V)로 나타내는 화합물에 대해, 더욱 설명하면 다음과 같다.
본 명세서 중, 「저급 」이라는 용어는, 특별히 단서가 없는 한 탄소수 1 내지 6 개의 직쇄상 또는 분지상의 탄소쇄를 의미한다.
따라서, 「저급 알킬」이란, C1-6의 알킬을 나타내며, 구체적으로는 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실을 들 수 있고, 바람직하게는 C1-3알킬의 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필이다.
「저급 알케닐」이란, C2-6의 알케닐을 나타내며, 구체적으로는 예를 들면 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐을 들 수 있고, 바람직하게는 C2-3알케닐의 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 3-프로페닐이다.
「저급 알킬리덴」이란, C1-6의 알킬리덴을 나타내고, 구체적으로는 예를 들면, 메틸리덴, 에틸리덴, 프로필리덴, 부틸리덴, 펜칠레덴, 헥실리덴을 들 수 있고, 바람직하게는 C1-3알킬리덴의 메틸리덴, 에틸리덴, 1-프로필리덴, 2-프로필리덴이다.
「저급 알킬렌」이란, C1-6알킬의 2가기이며, 바람직하게는 C1-4알킬렌의 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 메틸에틸렌, 테트라메틸렌, 디메틸메틸렌, 디메틸에틸렌이다.
「사이클로알킬」이란, C3-8의 탄소환을 의미하며, 이들은 부분적으로 불포화 결합을 가지고 있을 수도 있다. 따라서, 구체적으로는 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로옥틸, 사이클로부테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로옥타디에닐을 들 수 있다.
「아릴」이란, C6-14의 단환 내지 3환의 방향환을 의미하며, 바람직하게는 페닐, 나프틸이며, 더욱 바람직하게는 페닐이다.
「아릴알킬」이란, 상기 「저급 알킬」에 상기 「아릴」이 치환한 기를 의미하며, 구체적으로는 예를 들면 벤질, 1-페네틸, 2-페네틸, 나프틸메틸, 1-나프틸에틸, 2-나프틸에틸을 들 수 있다.
「단환방향족 헤테로환」이란, 질소, 산소, 황을 포함하고 있어도 되는 5∼6원환 방향족 헤테로환 또는 그들의 부분적으로 수소화된 환의 1가기를 의미하며,구체적으로는 예를 들면 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐을 들 수 있다.
「2환계 축합헤테로환」이란, 아릴 또는 단환방향족 헤테로환과 축합한, 질소, 산소, 황을 포함하고 있어도 되는 방향족 헤테로환 또는 그들의 부분적으로 수소화된 환의 1가기를 의미하며, 구체적으로는 예를 들면, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀리디닐, 프탈라지닐, 나프틸리디닐, 퀴녹사리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리딜, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 1, 2-벤조이속사졸릴, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 옥사졸로피리딜, 티아졸로피리딜, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 1, 2-디하이드로퀴놀리닐, 1, 2, 3, 4-테트라하이드로퀴놀리닐, 3, 4-디하이드로-2H-1, 4-벤조옥사지닐, 1, 4-디하이드로-2H-3, 1-벤조옥사지닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 벤조옥소라닐, 벤조디옥소라닐, 벤조디옥사닐 등을 들 수 있다.
「방향족 헤테로환」이란, 상기 「단환방향족 헤테로환」 및「2환계 축합헤테로환」을 합친 것을 의미한다.
「방향족 헤테로환알킬」이란, 상기 「저급 알킬」에 상기 「방향족 헤테로환」이 치환한 기를 의미하며, 구체적으로는 예를 들면 티에닐메틸, 푸릴메틸, 피리딜메틸, 티아졸릴메틸, 옥사졸릴메틸, 이미다졸릴메틸, 티에닐에틸, 푸릴에틸, 피리딜에틸 등을 들 수 있다.
「비방향족 헤테로환」이란, 아릴 또는 단환방향족 헤테로환과 축합하고 있어도 되는, 질소, 산소, 황으로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일 또는 다른 헤테로원자를 1개 이상 가지는 축합하고 있어도 되는 비방향족 복소환의 1가기를 의미하며, 구체적으로는 예를 들면 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미디졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리디닐, 아제피닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐 등을 들 수 있다.
「할로겐」으로는, 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드원자를 들 수 있다.
「리간드」란, 효소, 리셉터, 단백질 등과 결합하는 저분자물질을 가르키며, 아고니스트, 안타고니스트가 포함되고, 바람직하게는 아고니스트이다.
본 명세서에 있어서「치환되어 있을 수도 있는」의 허용되는 치환기로는, 각각의 기의 치환기로서 통상 사용되는 치환기이면 어느 것이나 가능하며, 각각의 기에 하나 이상 치환기를 가지고 있을 수도 있다.
R1에서의「각각 치환되어 있을 수도 있는 아릴 또는 단환방향족 헤테로환」, R20, R21, R22, R23, R26, R27, R28, R29에서의「치환되어 있을 수도 있는 사이클로알킬」「치환되어 있을 수도 있는 아릴」「치환되어 있을 수도 있는 아릴알킬」「치환되어 있을 수도 있는 방향족 헤테로환」「치환되어 있을 수도 있는 방향족 헤테로환알킬」「치환되어 있을 수도 있는 비방향족 헤테로환」 및 R24, R25에서의「치환되어 있을 수도 있는 사이클로알킬」「치환되어 있을 수도 있는 비방향족 헤테로환」에 있어서 허용되는 치환기로는, 이하의 (a) 내지(h)에 나타내는 기를 들 수 있다.여기에서, 「RZ」란, -OH, -O-저급 알킬, 하나 또는 2개의 저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 아미노, 하나 또는 2개의 저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 카르바모일, 아릴, 방향족 헤테로환 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬을 나타낸다(이하 동일).
(a) 할로겐;
(b) -OH, -O-RZ, -O-아릴, -OCO-RZ, 옥소(= O);
(c) -SH, -S-RZ, -S-아릴, -SO-RZ, -SO-아릴, -SO2-RZ, -SO2-아릴, 하나 또는 2개의 RZ로 치환되어 있을 수도 있는 설파모일;
(d) 하나 또는 2개의 RZ로 치환되어 있을 수도 있는 아미노, -NHCO-RZ, -NHCO-아릴, -NHCO2-RZ, -NHCONH2, -NHSO2-RZ, -NHSO2-아릴, -NHSO2NH2, 니트로;
(e) -CHO, -CO-RZ, -CO2H, -CO2-RZ, 하나 또는 2개의 RZ로 치환되어 있을 수도 있는 카르바모일, 시아노;
(f) -OH, -O-저급 알킬, 하나 또는 2개의 저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 아미노, 할로겐 및 RZ로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 아릴 또는 사이클로알킬;
(g) -OH, -O-저급 알킬, 하나 또는 2개의 저급 알킬로 치환되어 있을 수도있는 아미노, 할로겐 및 RZ로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 방향족 헤테로환 또는 비방향족 헤테로환;
(h) 상기 (a) 내지(g)에 나타내는 치환기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬.
R20, R21, R22, R23, R26, R27, R28, R29에서의「치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬」「치환되어 있을 수도 있는 저급 알케닐」「치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬리덴」 및 R24, R25에서의「치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬」에 있어서 허용되는 치환기로는, 상기 (a) 내지(g)에 나타내는 기를 들 수 있다.
Ar1에서의「각각 치환되어 있을 수도 있는 아릴, 단환방향족 헤테로환 또는 2환계 축합헤테로환」에 있어서 허용되는 치환기로는, 옥소(단, 옥소는 2환계 축합헤테로환에만 허용된다); 및 일반식(VI)으로 나타내는 기를 들 수 있다.
-A-B-C-D-E (VI)
[식 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다.
-A-: 단일결합, 또는 치환되어 있을 수도 있는 환형 아민디일(단, 질소원자로 치환하고 있는 것에 한한다).
-B-: 단일결합, -O-, -NH-, -N(-RZ)-, -NHCO-, -CO-, -CONH-, 또는 -CON(-RZ)-.
-C-: 단일결합; 또는 할로겐 및 -OH로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌.
-D-: 단일결합, -NHCO-, -NHSO2-, -CO-, 또는 -SO2-.
-E: -H; 할로겐; -OH; -O-RZ; -O-CO-RZ; 하나 또는 2개의 RZ로 치환되어 있을 수도 있는 아미노; -RZ; 시아노; 각각 치환되어 있을 수도 있는 아릴, 사이클로알킬, 방향족 헤테로환 또는 비방향족 헤테로환.
단, 일반식(VI)으로 나타내는 기로서, -CH2-(비방향족 헤테로환), -CH=(비방향족 헤테로환)을 제외한다(단, 모두, 상기 비방향족 헤테로환의 탄소원자로 메틴에 치환하고 있는 것에 한한다);
Ar1이 각각 치환되어 있을 수도 있는 아릴 또는 단환방향족 헤테로환인 경우에는, 또한, -A- 및 -B-가 단일결합이며, -C-가 단일결합 또는 할로겐 및-OH로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 에틸렌 또는 비닐렌이며, -D-가 -CO-인 기; -A- 및 -B-가 단일결합이며, -C-가 단일결합 또는 할로겐 및 -OH로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 에틸렌 또는 비닐렌이며, -D-가 -SO2-이며, -E가 하나 또는 2개의 RZ로 치환되어 있을 수도 있는 아미노인 기; -A- 및-B-가 단일결합이고, -C-가 단일결합 또는 할로겐 및 -OH로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기로각각 치환되어 있을 수도 있는 에틸렌 또는 비닐렌이며, -D-가 단일결합이고, -E가 각각 치환되어 있을 수도 있는 아릴, 부분적으로 수소화되어 있지 않은 단환방향족 헤테로환, 또는 부분적으로 수소화되어 있지 않은 단환방향족 헤테로환과 축합하고 있는 환의 1가기인 기; -A-가 단일결합이며, -B-가 -CO-인 기; -A-, -B-, -C- 및-D-가 단일결합이고, -E가 각각 치환되어 있을 수도 있는 아릴, 부분적으로 수소화되어 있지 않은 단환방향족 헤테로환, 또는 부분적으로 수소화되어 있지 않은 단환방향족 헤테로환과 축합하고 있는 환의 1가기인 기;를 제외한다.]
그리고, -A-에서의「환형 아민디일(단, 질소원자로 치환하고 있는 것에 한한다)」이란, 축합환 및 스피로환을 포함하며, 최소한 하나의 질소원자를 가지고, 또한 질소, 산소, 황으로 이루어지는 군으로부터 선택된 동일 또는 다른 헤테로원자를 1개 이상 가지고 있을 수도 있는 환원수 3∼8(축합환 또는 스피로환의 경우, 환원수는 5∼15)의 방향족 또는 비방향족 환형 아민의 2가기를 의미하며, 최소한 하나를 가지는 질소원자가 직접 Ar1에 치환하고 있는 기를 나타낸다. 구체적으로는 예를 들면, 아제핀, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 아제판, 디아제판, N-메틸디아제판, 모르폴린, 티오모르폴린, 이소인돌린, 1, 4-디옥사-8-아자스피로[4, 5]데칸, 1-옥사-8-아자스피로[4, 5]데칸, 1-옥사-8-아자스피로[4, 5]운데칸 등의 2가기를 들 수 있다.
-A-에서의「치환되어 있을 수도 있는 환형 아민디일」 및, -E 에서의「각각 치환되어 있을 수도 있는 아릴, 사이클로알킬, 방향족 헤테로환 또는 비방향족 헤테로환」에 있어서 허용되는 치환기로는, 상기 (a) 내지 (h)에 나타내는 기, 및 상기 (a) 내지(g)에 나타내는 기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬리덴을 들 수 있다.
일반식(I) 또는 (V)로 나타내는 본 발명의 화합물에는, 치환기의 종류에 따라서는, 부제탄소원자를 포함하는 경우가 있으며, 이것에 기초하는 광학이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은 이들 광학이성체의 혼합물이나 단리된 것을 전부 포함한다. 또, 본 발명 화합물은 호변이성체가 존재 하는 경우가 있는데, 본 발명에는 이들 이성체의 분리한 것, 또는 혼합물이 함유된다. 이러한 호변이성체로서, 예를 들면 2-하이드록시피리딘과 2-피리돈 사이의 호변이성체를 들 수 있다. 또, 라벨체, 즉, 본 발명 화합물 중 하나 이상의 원자를 방사성 동위원소 또는 비방사성 동위원소로 치환한 화합물도 본 발명에 포함된다.
또, 본 발명의 화합물은, 염을 형성하는 경우도 있으며, 이러한 염이 제약학적으로 허용될 수 있는 염인 한에 있어서 본 발명에 포함된다. 구체적으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 사과산, 타르타르산, 구연산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파라긴산 또는 글루탐산 등의 유기산과의 산부가염, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등의 금속을 포함하는 무기 염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리진, 오르니틴 등의 유기염기와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명은 본 발명 화합물 및 그 제약학상 허용되는 염의 각종 수화물이나 용매화물 및 결정다형을 가지는 물질도 포함한다. 그리고, 본 발명 화합물에는, 생체내에 있어 대사되어 상기 일반식(I) 또는 (V)를 가지는 화합물 또는 그 염으로 변환되는 화합물, 이른바 프로드러그도 전부 포함된다. 본 발명의 프로드러그를 형성하는 기로는, Prog. Med. 5: 2157-2161(1985)에 기재되어 있는 기나, 광천서점1990연간「의약품의 개발」제7권 분자설계163-198페이지에 기재되어 있는 기를 들 수 있다.
제조법
본 발명 화합물 및 그 제약학적으로 허용되는 염은, 그 기본골격 또는 치환기의 종류에 기초하는 특징을 이용하여, 여러 가지 공지된 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 이하에 대표적인 제법을 예시한다. 그리고, 작용기의 종류에 따라서는, 당해 작용기를 원료 내지 중간체의 단계에서 적당한 보호기, 즉 용이하게 상기 작용기로 전화 가능한 기로 치환하여 놓는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 그 후, 필요에 따라 보호기를 제거하여, 원하는 화합물을 얻을 수 있다. 이러한 작용기로는 예를 들면 수산기나 카르복시기, 아미노기 등을 들 수 있으며, 그들의 보호기로는 예를 들면 그린(Greene) 및 윗츠(Wuts)저, 「Protective Groups in Organic Synthesis(third edition)」 기재의 보호기를 들 수 있고, 이들을 반응조건에 따라서 적절하게 사용하면 된다.
(제1 제법)
(식 중에서, R1, R2, Ar1는 상기와 동일의 의미를 나타낸다. 이하 같다.)
본 제법은, 화합물(1e) 또는 그 반응성 유도체와, 화합물(1d) 또는 그 염을, 통상의 방법에 의해 아미드화하고, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써, 본 발명 화합물(I) 또는 (V)를 제조하는 방법이다.
화합물(1e)의 반응성 유도체로는, 메틸에스테르, 에틸에스테르, tert-부틸에스테르 등의 통상의 에스테르; 산클로라이드, 산브로마이드와 같은 산할라이드; 산아지드; N-하이드록시벤조트리아졸, p-니트로페놀이나 N-하이드록시숙신이미드 등과의 활성에스테르; 대칭형 산무수물; 알킬탄산, p-톨루엔술폰산 등과의 혼합 산무수물 등을 들 수 있다.
또, 화합물(1e)를 유리산으로 반응시킬 때, 또는 활성에스테르나 산할라이드를 단리하지 않고서 반응시킬 때 등은, 디시클로헥실카르보디이미드, 카보닐디이미다졸, 디페닐포스포릴아지드, 디에틸포스포릴시아니드나 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(WSC·HCl) 등의 축합제, 피리딘 용매 중 옥시염화인을 사용하여 반응시키는 것이 적절하다.
반응은 사용하는 반응성 유도체나 축합제에 따라서도 다르지만, 통상 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF) 등의 에테르류; 아세트산에틸 등의 에스테르류; 아세토니트릴, N, N-디메틸포름아미드(DMF)나 디메틸설폭사이드(DMSO) 등의 반응에 불활성인 유기 용매 중, 냉각하, 냉각 내지 실온 하 또는 실온 내지 가열 하에 행하여진다.
그리고, 반응에 있어서, 화합물(1e)을 지나치게 사용하거나, N-메틸모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N, N-디메틸아닐린, 피리딘, 4-(N, N-디메틸아미노)피리딘, 피콜린, 루티딘 등의 염기의 존재 하에 반응시키는 것이, 반응을 원활히 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다. 또, 피리딘염산염, 피리딘 p-톨루엔술폰산염, N, N-디메틸아닐린염산염 등의 약염기와 강산으로 이루어지는 염을 사용할 수도 있다. 피리딘은 용매로 하는 것도 가능하다.
특히, 아세토니트릴, DMF 등의 용매 중, 피리딘, N, N-디메틸아닐린 등의 염기를 이용하거나, 또는 피리딘을 용매로서 사용하여 반응시키는 것이 적절하다.
이 반응에 사용되는 원료 화합물(1d)는, 화합물(1a)의 5위를 할로겐화함으로써 화합물(1b)를 합성하고, 이어서 화합물(1c)를 작용시킴으로써 제조할 수 있다(필요하면 임의의 단계에서 보호기를 제거한다). 그리고, 화합물(1b)는 단리하지 않고 다음 반응에 사용하는 것도 가능하다.
할로겐화의 공정에서 사용되는 할로겐화제로는, 방향환상 수소의 할로겐 치환반응에 통상 사용되는 할로겐화제이면 어느 것이나 가능하며, 염소, 브롬 등의 할로겐 단체나, 디옥산디브로마이드, 페닐트리메틸암모늄트리브로마이드, 피리디늄하이드로브로마이드퍼브로마이드, 피롤리돈하이드로트리브로마이드 등의 피리딘, α-피롤리돈, 4급암모늄, 디옥산 등의과브롬화물 등이 적합하게 사용되는데, N-브로모숙신산이미드나 N-클로로숙신산이미드 등의 이미드계할로겐화제, 염화수소, 브롬화수소 등의 할로겐화수소산, 브롬화구리(II), 염화구리(II) 등의 할로겐화구리(II) 등의 금속시약을 사용하는 것도 가능하다.
할로겐화제로서 할로겐 단체 또는 과브롬화물을 사용하는 경우는, 할로겐화 탄화수소류; 에테르류; 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 2-프로판올, 에틸렌글리콜 등의 알코올류; 방향족 탄화수소류; 아세트산; 아세트산에틸(EtOAc) 등의 에스테르류 등의 반응에 불활성인 유기 용매 중에서 화합물(1a)와 작용시키면 된다. 이때, 필요에 따라 소량의 할로겐화수소 등의 촉매의 존재 하에서 행해도 되며, 반응 온도는 -30℃ 내지 사용하는 용매의 환류 온도에서 행하는 것이 바람직하다.
할로겐화제로서, 할로겐화수소를 사용하는 경우에는, 그 산성용액 또는 수산화나트륨 수용액 등의 염기성용액중에서 화합물(1a)와 작용시킴으로써 행할 수 있으며, 이 때의 반응 온도는 -30℃ 내지 사용하는 용매의 환류 온도에서 행하는 것이 바람직하다. 또, 금속시약을 사용하는 반응은, 통상, 화합물(1a)를 할로겐화탄화수소류, 에테르류, 알코올류, 방향족 탄화수소류, 아세트산, 에스테르류 등의 반응에 불활성인 유기 용매 또는 물 또는 이들 혼합용매에 용해하여 시약을 작용시키고, 필요에 따라 소량의 할로겐화수소 등의 촉매의 존재 하에서, 실온 내지 가열 하에 실시하는 것이 유리하다.
이렇게 하여 얻어진 화합물(1b)에 대하여, DMF, N-메틸-2-피롤리돈, DMSO 등의 비양성자성 극성 용매, 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, 방향족 탄화수소류 등의 반응에 불활성인 유기 용매 또는 물 또는 이들 혼합용매 중, 화합물(1c)를 작용시킴으로써, 화합물(1d)가 합성된다. 이 때의 반응 온도는 실온 내지 사용하는 용매의 환류 온도에서 행하는 것이 바람직하다.
그리고, 반응에 있어서, 화합물(1c)를 과잉량으로 사용하거나, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 디에틸이소프로필아민, N, N-디메틸아닐린, 피리딘, 4-(N, N-디메틸아미노)피리딘, 피코인, 루티딘 등의 염기의 존재 하에 반응시키는 것이, 반응을 원활히 진행시키는데에 있어서 유리한 경우가 있다.
(제2제법)
본 제법은, 제1 제법에 나타낸 방법으로 합성되는 화합물(1b)와 화합물(1e) 또는 그 반응성 유도체를 통상의 방법에 의해 아미드화하여, 화합물(2a)를 합성하고, 이어서 화합물(1c)를 작용시키고, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써, 본 발명 화합물(I) 또는 (V)를 제조하는 방법이다.
어느 공정도 제1 제법에 나타낸 방법을 적용할 수 있다.
또한, 식(I) 또는 식(V)로 나타내는 몇개의 화합물은, 이상과 같이 얻어진 화합물로부터 공지된 알킬화, 아실화, 치환반응, 산화, 환원, 가수분해 등, 당업자가 통상 채용할 수 있는 공정을 임의로 조합함으로써 제조할 수도 있다.
이렇게 하여 제조된 본 발명 화합물은, 유리된 채로, 또는 통상의 방법에 의한 염 생성 처리를 실시하여, 그 염으로서 단리·정제된다. 단리·정제는 추출, 농축, 제거, 결정화, 여과, 재결정, 각종 크로마토그래피 등의 통상의 화학조작을 적용하여 행하여진다.
각종 이성체는 이성체간의 물리화학적 성질의 차이를 이용하여 통상의 방법에 의해 단리할 수 있다. 예를 들면 라세미 혼합물은, 예를 들면 타르타르산 등의 일반적인 광학활성산과의 부분입체이성질(디아스테레오머)염으로 유도하여 광학분할하는 방법 등의 일반적인 라세미체 분할법에 의해, 광학적으로 순수한 이성체로 유도할 수 있다. 또, 디아스테레오혼합물은, 예를 들면 분별결정화 또는 각종 크로마토그래피 등에 의해 분리할 수 있다. 또, 광학활성인 화합물은 적당한 광학활성인 원료를 사용함으로써 제조할 수도 있다.
본 발명의 화합물 및 그 염은 우수한 혈소판 증가 작용을 가진다. 따라서, 본 발명 화합물은 재생불량성 빈혈, 골수이형성 증후군에서의 혈소판 감소증, 악성종양의 화학요법, 방사선요법에 의한 혈소판 감소증, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 간질환에서의 혈소판 감소증, HIV에 의한 혈소판 감소증 등, 여러 가지 혈소판 감소증의 치료 및/또는 예방에 유용하며, 또, 화학요법이나 방사선요법에 의해 혈소판 감소가 생길 가능성이 있는 경우, 그들의 요법을 실시하기 전에 미리 투여해 두는 것도 가능하다.
본 발명 화합물의 약리 작용은 이하의 시험에 의해 확인되었다.
(i) 인간 c-mpl-Ba/F3 세포증식시험
96웰 마이크로플레이트에, 2×105cells/ml의 인간 c-mpl-Ba/F3 세포를, 각 농도의 피험 화합물을 첨가한 10% 소태아혈청함유 RPMI1640 배지(100μl/웰)로써 37℃에서 배양했다. 배양개시 24시간 후에 WST-1/1-methoxy PMS(세포계측키트, 동인)의 10μl/웰을 첨가했다. 첨가직후 및 2시간 후에 A450/A650의 흡광도를 마이크로플레이트리더(Model 3350: Bio-Rad)로써 측정하여, 2시간에서의 흡광도의 증가를 각 피험 화합물의 증식활성으로 했다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
그리고, 표 중의 어구는 이하의 의미를 나타낸다.
pot.: 실시예 9의 화합물(실시예 9의 화합물 및 rhTPO에서는 rhTPO)의 최대 세포증식 활성치의 30%의 세포증식을 촉진하는 피험 화합물농도.
Efficacy: 실시예 9의 화합물(실시예 9의 화합물 및 rhTPO에서는 rhTPO)의 최대 세포증식 활성치를 100%로 했을 때의 피험 화합물의 최대 세포증식 활성치.
(표 1) 본 발명 화합물의 인간 c-mpl-Ba/F3 세포증식 작용
피험화합물 pot. [nM] 효율(%)
실시예 9 10 87
실시예 16 2.4 93
실시예 66 14 99
실시예 103 18 97
실시예 214 15 106
실시예 250 6.7 87
실시예 272 3.3 96
실시예 276 8.7 100
실시예 280 4.9 107
실시예 328 9.0 88
비교화합물 1 4.4 101
비교화합물 2 2.1 96
비교화합물 3 6.9 96
rhTPO 0.012 100
표 중, 비교화합물 1이란, 상기 특허문헌 7 기재의 화합물 번호 A-1의 화합물이며, 비교화합물 2란, 상기 특허문헌 8 기재의 화합물 번호 A-14의 화합물이며, 비교화합물 3이란, 상기 특허문헌 8 기재의 화합물 번호 J-14의 화합물이다. 비교 화합물 1∼3의 구조를 이하에 나타낸다.
상기의 결과로부터, 본 발명 화합물이 인간 c-Mpl을 통한 Ba/F3 세포증식 작용을 가지는 것이 확인되었다.
(ii) 거핵구 콜로니 형성 촉진작용 측정시험
인간 CD34+세포를 MegaCultTM-C(StemCell Technologies사)를 이용하여 2 well chamber 슬라이드에서 피험물질 존재 하에서 10-14일간, 37℃에서 배양했다. 첨부의 설명서에 따라서, 탈수, 고정한 후, 항 glycoprotein IIb/IIIa 항체로써 염색했다. 염색된 거핵구 세포의 3개 이상의 집단을 1 콜로니로 하여, 1 well 당의 콜로니수를 현미경으로써 측정했다. 각 피험 화합물의 EC30치를 용량곡선으로부터 산출했다.
그 결과, 실시예 9의 화합물의 EC30치는 12nM, 실시예 66의 화합물의 EC30치는 47nM, 실시예 250의 화합물의 EC30치는 26nM 였다.
이상의 결과, 본 발명 화합물은 우수한 거핵구 콜로니 형성촉진 작용을 가지는 것이 확인되었다.
(iii) 마우스경구 투여시험
웅성 ICR 마우스에, 0.5% 메틸 셀룰로스수용액에 용해 또는 현탁시킨 피험 화합물을, 100mg/kg 또는 10mg/kg을 경구 투여했다. 투여 2시간 후에, 복부하대정맥으로부터 1/10容 3.8% 구연산나트륨을 항응고제로서 채혈했다. 12,000rpm에서 3분간 원심분리하여 얻어진 혈장을 56℃에서 30분간 가온한 것을 (1) 기재의 인간 c-mpl-Ba/F3 세포증식시험의 계에 최종농도 10% 혈장이 되도록 첨가하여, 세포증식활성을 측정했다. 각 피험 화합물의 최대의 세포증식활성을 100%로 했을 때의 각 혈장의 세포증식활성(%)을 구했다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.
(표 2) 피험 화합물을 경구 투여한 후의 혈장의 인간 c-mpl-Ba/F3 세포증식활성
피험화합물 투여량[mg/kg p.o.] 세포증식활성[%]
실시예 16 10 >80%
실시예 66 10 61%
실시예 214 10 >80%
실시예 250 10 >80%
실시예 272 10 >80%
실시예 276 10 >80%
실시예 280 10 >80%
실시예 328 10 >80%
비교화합물 1 100 <10%
비교화합물 2 100 <10%
비교화합물 3 100 <10%
상기의 결과로부터, 본 발명 화합물이 마우스에서 경구활성을 가지는 것이확인되었다. 특히, 비교 화합물에서는, 100mg/kg에서도 경구활성을 나타 내지 않았음에도 불구하고, 본 발명 화합물에서는, 10mg/kg에서도 양호한 경구활성을 가지는 것이 발견된 것은 매우 의외이며, 이것은 티아졸 5위의 직접결합하는 질소원자의 도입에 의해 달성된 것으로 생각된다. 그리고, 비교 화합물 2 및 비교 화합물 3에서는, 실시예 화합물과 동일 투여량(10mg/kg p.o.)에서도 세포증식활성은 <10% 였다.
또, 인간 조혈줄기 세포를 이식후, 인간 혈소판 생산이 인지된 마우스에 대하여, 본 발명 화합물을 투여함으로써, 혈소판 증가활성이 인지되는 것이 확인되었다.
본 발명의 의약은, 일반식(I) 또는 (V)로 나타내는 본 발명 화합물의 1종 또는 2종 이상과, 통상 제제화에 사용되는, 약제용 담체, 부형제, 기타 첨가제를 사용하여, 통상 사용되고 있는 방법에 의해서 조제할 수 있다. 투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 가루약, 액제 등에 의한 경구 투여, 정맥주사, 근육주사 등의 주사제, 또는 좌제, 경비 (pernasality), 경점막, 경피 등에 의하는 비경구 투여의 어느 형태이어도 가능하다.
본 발명에 의한 경구 투여를 위한 고체 조성물로는, 정제, 가루약,과립제 등이 사용된다. 이러한 고체 조성물에서는, 1종 또는 2종 이상의 활성물질이, 최소한 1종의 불활성인 희석제, 예를 들면 유당, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필셀룰로오즈, 미결정셀룰로오즈, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등과 혼합된다. 조성물은, 통상의 방법에 따라서, 불활성인 희석제 이외의 첨가제,예를 들면 스테아르산마그네슘와 같은 윤활제, 섬유소글리콜 산칼슘와 같은 붕괴제, 락토제와 같은 안정화제, 글루탐산 또는 아스파라긴산과 같은 용해 보조제 등을 함유하고 있을 수도 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 자당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈프탈레이트 등의 당의 또는 위용해성 또는 장용해성의 필름으로 피복할 수도 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은, 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함하며, 일반적으로 사용되는 불활성인 희석제, 예를 들면 정제수, 에탄올을 포함한다. 이 조성물은 불활성인 희석제 이외에 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있을 수도 있다.
비경구 투여를 위한 주사제로는, 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제, 유탁제를 함유한다. 수성의 용액제, 현탁제로는, 예를 들면 주사용 증류수 및 생리식염수가 포함된다. 비수성의 용액제, 현탁제로는, 예를 들면 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유와 같은 식물 기름, 에탄올과 같은 알코올류, 폴리소르베이트80 등이 있다. 이러한 조성물은, 또한 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 예를 들면 락토즈와 같은 안정제, 예를 들면 글루탐산이나 아스파라긴산과 같은 용해 보조제 등과 같은 보조제를 포함하고 있을 수도 있다. 이들은 예를 들면 박테리아보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해서 무균화된다. 이들은 또 무균의 고체 조성물을 제조하여, 사용 전에 무균물 또는 무균의 주사용 용매에 용해하여 사용할 수도 있다.
통상 경구 투여의 경우, 하루의 투여량은, 체중당 약 0.0001∼50mg/kg, 바람직하게는 약 0.001∼10mg/kg이 적당하며, 더욱 바람직하게는 0.01∼1mg/kg이 적당하며, 이것을 1회로 또는 2 내지 4회로 나눠 투여한다. 정맥투여되는 경우는, 하루의 투여량은 체중당 약 0.0001∼1mg/kg, 바람직하게는 약 0.0001∼0.1mg/kg이 적당하며, 하루 1회 내지 복수회로 나눠 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라서 적절하게 결정된다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하, 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 의해 전혀 제한되지 않는다. 그리고, 실시예에 있어서 사용되는 원료 화합물에는 신규한 물질도 포함되어 있으며, 그와 같은 원료 화합물의 공지물로부터의 제조법을 참고예로서 설명한다.
참고예 1
4-클로로-2-아세틸티오펜 4.18g, 디에틸에테르 30ml의 용액에 빙냉하에서 브롬 1.5ml를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 분액하여, 얻어지는 유기층을 포화식염수(brine)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 제거하여 브롬체를 얻었다. 브롬체의 EtOH 30ml의 용액에 실온에서 티오요소 2.1g을 첨가하고, 80℃에서 하룻밤 교반했다. 석출하는 고체를 여과하여 얻어지는 용액을 감압 제거하고 클로로포름을 첨가한 후, 탄산칼륨수용액(aq), brine으로 유기층을 세정 후, 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 제거후, 얻어진 잔사를 헥산:EtOAc=1:1의 용액으로 세정하여, 2.57g의 2-아미노-4-(4-클로로티오펜-2-일)티아졸을 얻었다.
상기 참고예 1의 방법과 같이 하여 표 3에 나타내는 참고예 2∼8을, 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조했다.
또, 표 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다(이하 같다).
Rf: 참고예번호,
Data: 물리학적 데이터(MS: FAB-MS(M+H)+; MN: FAB-MS(M-H)-; MM: FAB-MS(M)+; NMR: (CH3)4Si를 내부표준으로 하여, 특히 기재가 없는 경우는 DMSO-d6을 측정용매로 하는1H-NMR 에서의 피크의δ(ppm),
structure: 화학 구조,
R1, R2, Ar: 일반식 중의 치환기(Me: 메틸, Et: 에틸, nPr: 노말프로필, nBu: 노말부틸, tBu: tert-부틸, cHex: 사이클로헥실, cHep: 시클로헵틸, allyl: 알릴, Ph: 페닐, Bn: 벤질, cyano: 시아노, Ac: 아세틸, Boc: tert-부틸옥시카보닐, Fur: 푸라닐, The: 티에닐, azet: 아제티딘-1-일, pyrr: 피롤리딘-1-일 pipe: 피페리딘-1-일, pipa: 피페라진-1-일, mor: 모르폴린-4-일, tmor: 티오모르폴린-4-일, imid: 이미다졸-1-일, TBS: tert-부틸디메틸실릴. 치환기의 앞의 숫자는 치환 위치를 나타내며, 따라서, 예를 들면 5-Cl-3-The는 5-클로로티오펜-3-일을, 4-cHex-pipa는 4-사이클로헥실피페라진-1-일을 나타낸다),
를 나타낸다.
(표 3)
참고예 9
2-아미노-4-(4-플루오로페닐)티아졸 6.0g, THF 100ml의 용액에 브롬 1.60ml를 적하하고, 실온에서 90분간 교반했다. 반응액을 제거후, DMF 100ml, 1-사이클로헥실피페라진 10.4g, 트리에틸아민 17.2ml를 첨가하고 90℃에서 31시간 교반했다. 반응액을 감압 제거하고 포화 NaHCO3aq를 첨가한 후, 클로로포름을 이용하여 추출, brine으로 유기층을 세정 후, 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 제거후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액:클로로포름-MeOH = 100:1∼100:3)를 이용하여 정제하여, 11.26g의 2-아미노-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸을 얻었다.
상기 참고예 9의 방법과 같이 하여 표 4에 나타내는 참고예 10∼40을, 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조했다.
참고예 41
참고예 1의 화합물 0.5g, DMF 5ml의 용액에 빙냉 하에서 N-브로모숙신이미드 0.45g을 첨가하고, 동일 온도에서 50분간 교반했다. 반응액에 사이클로헥실피페라진 0.6g, 트리에틸아민 0.6ml를 순차로 첨가하고, 70℃에서 3일간 교반했다. 반응액을 감압 제거하고 클로로포름을 첨가한 후, 탄산칼륨 aq, brine으로 유기층을 세정 후, 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 제거후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액:헥산-EtOAc=1:1)을 이용하여 정제하여, 300mg의 2-아미노-4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸을 얻었다.
상기 참고예 41의 방법과 같이 하여 표 4에 나타내는 참고예 42∼71을, 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조했다.
(표 4)
(표 4 계속)
(표 4 계속)
참고예 72
참고예 69의 화합물 30mg의 THF 10ml, EtOH 2ml 용액에 1M NaOH aq 6ml를 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반했다. 용매를 제거한 후 물을 첨가하고 디에틸에테르로 추출했다. 남은 수층에 1M HCl aq 6.5ml를 첨가하여, 생긴 침전을 여과채취하고 감압하 건조하여, 1-[2-아미노-4-(4-클로로티오펜-2-일)티아졸-5-일]피페리딘-3-카르복시산 26mg을 얻었다.
상기 참고예 72의 방법과 같이 하여 표 5에 나타내는 참고예 73을, 대응하는 원료를 사용하여 제조했다.
(표 5)
참고예 74
참고예 72의 화합물 683mg의 DMF 20ml 용액에 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 359mg, WSC·HCl 506mg, 디메틸아민염산염 432mg, 트리에틸아민 1.11ml를 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반했다. 감압하 용매를 제거한 후 포화 NaHCO3aq를 첨가하여, 생긴 침전물을 여과채취했다. 이것을 클로로포름에 용해하고, 포화 NaHCO3aq를 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. MgSO4로 건조 후, 용매를 제거하여, 얻어진 잔사를 클로로포름:MeOH(100:1∼50:1)을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[2-아미노-4-(4-클로로티오펜-2-일)티아졸-5-일]-N,N-디메틸피페리딘-3-카르복스아미드 628mg을 얻었다.
상기 참고예 74의 방법과 같이 하여 표 6에 나타내는 참고예 75를, 대응하는 원료를 사용하여 제조했다.
(표 6)
참고예 76
참고예 74의 화합물 608mg의 THF 10ml 용액을 LAH 143mg의 THF 10ml 현탁액에 첨가하고, 하룻밤 가열환류했다. 실온까지 냉각하고, 물 0.14ml, 2M NaOH aq 0.14ml, 물 0.42ml를 가했다. 생긴 침전을 여과제거하고, 감압하 용매를 제거하고 얻어진 얻어진 잔사를 클로로포름:MeOH(20:1)을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-아미노-4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-3-[(디메틸아미노)메틸]피페리딘-1-일티아졸 156mg을 얻었다.
상기 참고예 76의 방법과 같이 하여 표 7에 나타내는 참고예 77을, 대응하는 원료를 사용하여 제조했다.
(표 7)
참고예 78
3-클로로-4-하이드록시벤조산 메틸에스테르 2.50g, DMF 25ml 용액에 탄산칼륨 2.78g, 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸브로마이드 4.31ml를 첨가하고 50℃에서 15시간 가열교반했다. 반응액을 제거하고 EtOAc를 첨가하고, 물, brine으로 유기층을 세정 후, 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 제거후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액:헥산-EtOAc=10:1∼5:1)로써 정제하여, 4.88g의 4-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에톡시]-3-클로로벤조산 메틸에스테르를 얻었다.
상기 참고예 78의 방법과 같이 하여 표 8에 나타내는 참고예 79∼89를, 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조했다.
참고예 90
3-클로로-4-하이드록시벤조산 메틸에스테르 1.5g, THF 20ml의 용액에, 1-tert-부톡시-2-프로판올 1.8ml, 트리페닐포스핀 3.16g, 디에틸아조디카르복실레이트 1.9ml를 첨가하고, 실온하 1시간 교반했다. 반응액을 감압 제거후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액:헥산-EtOAc=100:1∼5:1)로 정제하여,2.3g의 4-(1-tert-부톡시-2-프로폭시)-3-클로로벤조산 메틸에스테르를 얻었다.
상기 참고예 90의 방법과 같이 하여 표 8에 나타내는 참고예 91∼93을, 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조했다.
참고예 94
6-퀴놀린카르복시산 4.0g을 MeOH 30ml에 현탁시키고, 빙냉하에서 농축 황산 2.0ml를 첨가하고, 70℃에서 22시간 교반했다. 반응액을 감압하 농축하고 물을 첨가하고, 탄산칼륨으로 중화함으로써 석출하는 고체를 여과, 건조하여 6-퀴놀린카르복시산 메틸에스테르 4.28g을 얻었다. 얻어진 에스테르체 0.5g을 포름아미드 5ml에 용해시키고, 실온에서 농축 황산 0.15ml, 황산철7수화물 0.05g, 31% 과산화수소수 0.4ml를 순차로 첨가하고, 80℃에서 50분간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 탄산칼륨으로 알칼리성으로 했다. 10% MeOH-클로로포름을 첨가하고, 불용물을 셀라이트 여과했다. 얻어진 여과액을 분액하여, 얻어지는 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축함으로써 얻어지는 잔사를 EtOH로 세정함으로써 6-메톡시카보닐-2-퀴놀린카르복스아미드를 0.15g을 얻었다.
참고예 95
5-메틸피라졸-3-카르복시산 에틸에스테르 1.96g, DMF 40ml 용액에 탄산칼륨 2.64g, 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로필브로마이드 3.53ml를 첨가하고 50℃에서 18시간 가열교반했다. 반응액을 제거하고 EtOAc를 첨가하고, 물, brine으로 유기층을 세정 후, 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 제거후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액:헥산-EtOAc=15:1∼5:1)로써 정제하여, 1.39g의 1-[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로폭시]-5-메틸피라졸-3-카르복시산 에틸에스테르를 얻었다.
참고예 96
3-클로로-4-포르밀벤조산 메틸에스테르 0.50g, 염화메틸렌 10ml 용액에 아세트산 0.5ml, 2-메톡시에틸아민 0.3ml, 트리아세톡시보로하이드라이드 0.85g을 첨가하고 실온에서 1일간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 탄산칼륨으로 중화후, EtOAc를 첨가하고, 물, brine으로 유기층을 세정 후, 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 제거함으로써, 벤질아민체를 얻었다.
벤질아민체의 THF 10ml 용액에 디- tert-부틸디카보네이트 0.70g을 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응액을 제거후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액:헥산-EtOAc=10:1∼8:1)로써 정제하여, 0.87g의 N-(2-클로로-4-메톡시카보닐벤질)-N-(2-메톡시에틸)카바민산 tert-부틸에스테르를 얻었다.
상기 참고예 96의 방법과 같이 하여 표 8에 나타내는 참고예 97을, 대응하는 원료를 사용하여 제조했다.
참고예 98
3, 4, 5-트리플루오로벤조산 1.52g, 디클로로메탄 15ml 용액에, 빙냉하 염화옥살릴 0.92ml를 첨가하고, 동일 온도에서 30분간, 또 실온에서 80분간 교반했다. DMF를 수방울 첨가한 후, 실온에서 1시간 교반했다. 용매를 감압하 제거하고 얻어진 잔사에 빙냉하 피리딘 20ml, 2-tert-부톡시에탄올 3.40ml, DMAP spatula 1배를 첨가하고, 실온하 하룻밤 교반했다. 반응액을 감압 제거후, 포화 NaHCO3aq를 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 물, brine으로 세정 후, MgSO4로 건조했다. 감압하 용매를 제거하고, 조제의 3,4,5-트리플루오로벤조산 2-tert-부톡시에틸에스테르를 2.10g 얻었다. tert-부톡시칼륨 1.03g의 THF 15ml 용액에 빙냉하 2-tert-부톡시에탄올 1.50ml를 첨가하고, 그대로 40분간 교반했다. 반응액을 -78℃로 냉각하고, 조제의 3,4,5-트리플루오로벤조산 2-tert-부톡시에틸에스테르 2.10g의 THF 5ml 용액을 첨가하고, 빙냉하 1시간, 실온에서 30분간 교반했다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 물, brine으로 세정 후, MgSO4로 건조했다. 감압하 용매를 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액:헥산-EtOAc=100:1∼20:1)로 정제하여, 2.24g의 4-(2-tert-부톡시에톡시)-3,5-디플루오로벤조산 2-tert-부톡시에틸에스테르를 얻었다.
참고예 99
3-클로로-4-플루오로벤조산 tert-부틸에스테르 1.15g, DMSO 20ml 용액에 탄산칼륨 1.3g, 이소니페코틴산에틸 1.4g을 첨가하고 80℃에서 2일간 가열교반했다. 반응액에 EtOAc를 첨가하고, 물, brine으로 유기층을 세정 후, 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 제거후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액:헥산-EtOAc=20:1∼10:1)로 정제하여, 1.42g의 N-(4-tert-부톡시카보닐-2-클로로페닐)이소니페코틴산 에틸에스테르를 얻었다.
상기 참고예 99의 방법과 같이 하여 표 8에 나타내는 참고예 100∼108을, 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조했다.
참고예 109
3-클로로-4-(4-하이드록시피페리디노)벤조산 메틸에스테르 0.70g, 염화메틸렌 15ml 용액에 2,6-루티딘 1.5ml, tert-부틸디메틸실릴트리플레이트 2.7g을 첨가하고 실온에서 2주간 교반했다. 반응액에 EtOAc를 첨가하고, 물, brine으로 유기층을 세정 후, 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 제거후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액:헥산-EtOAc=50:1)로 정제하여, 0.93g의 4-(4-tert-부틸디메틸실릴옥시피페리디노)-3-클로로벤조산 메틸에스테르를 얻었다.
참고예 110
1-(4-에톡시카보닐-2-플루오로페닐)피페리딘-4-카르복스아미드 1.50g, THF 20ml 용액에 -78℃에서 트리에틸아민 2.0ml, 트리플루오로아세트산무수물 0.9ml를 첨가하고 실온에서 6시간 교반했다. 반응액을 제거하고 EtOAc를 첨가하고, 물, brine으로 유기층을 세정 후, 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 제거후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액:헥산-EtOAc=5:1∼4:1)로 정제하여, 1.43g의 4-(4-시아노피페리디노)-3-플루오로벤조산에틸을 얻었다.
참고예 111
N-(4-tert-부톡시카보닐-2-플루오로페닐)이소니페코틴산 에틸에스테르 0.50g, DMF 5ml 용액에 N-클로로숙신이미드 0.21g을 첨가하고 실온에서 1일간 교반했다. 반응액을 제거후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액:헥산-EtOAc=5:1∼1:1)로 정제하여, 0.51g의 N-(4-tert-부톡시카보닐-2-클로로-6-플루오로페닐)이소니페코틴산 에틸에스테르를 얻었다.
상기 참고예 111의 방법과 같이 하여 표 8에 나타내는 참고예 112∼113을, 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조했다.
(표 8)
(표 8 계속)
(표 8 계속)
(표 8 계속)
참고예 114
참고예 78의 화합물 2.16g, MeOH 20ml-THF 15ml 용액에 1M NaOH aq 7.5ml를 첨가하고, 실온에서 3일간 교반했다. 반응액을 제거하고, 5% 황산수소칼륨 aq를 첨가하여 산성으로 한 후, 클로로포름-2-프로판올(3:1)로써 추출했다. 유기층을 brine으로 세정후, 황산나트륨으로 건조, 용매를 제거하여, 4-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에톡시]-3-클로로벤조산 1.17g을 얻었다.
상기 참고예 114의 방법과 같이 하여 표 9에 나타내는 참고예 115∼138을, 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조했다.
참고예 139
3,4,5-트리플루오로벤조일클로라이드 1.56g에, 2-메톡시에탄올 6.32ml, 탄산세슘 6.53g을 첨가하고, 100℃에서 20시간 교반했다. 반응액에 THF 50ml를 첨가하고, 여과, 여과액을 제거하여, 무색고체 4.36g을 얻었다. 이것을 THF 15ml에 용해하고, 2-메톡시에탄올 3.16ml, 칼륨 tert-부톡시드 1.35g을 첨가하고, 실온에서 4일간 교반했다. 반응액에 5% 황산수소칼륨 aq를 첨가한 후, EtOAc로 추출하고, 유기층을 brine으로 세정 후, 황산나트륨으로 건조, 용매를 제거하여, 3,5-디플루오로-4-(2-메톡시에톡시)벤조산 1.76g을 얻었다.
참고예 140
참고예 94의 화합물 0.3g을 THF-MeOH 혼합용매 10ml(1:1)에 현탁시키고, 실온에서 1M NaOH aq 1.5ml를 첨가하고, 동일 온도에서 3일간 교반했다. 반응액을 감압하 농축하고, 물을 첨가하고 1M HCl aq 1.5ml로 중화함으로써 얻어지는 고체를 여과, 건조함으로써 2-카르바모일퀴놀린-6-카르복시산 0.29g을 얻었다.
참고예 141
참고예 130의 화합물 410mg, 피리딘 10ml 용액에 무수아세트산 0.24ml를 첨가하고 실온에서 15시간 교반했다. 반응액을 제거하고 EtOAc를 첨가하고, 1M HCl aq, 물, brine으로 유기층을 세정 후, 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 제거후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액:클로로포름-MeOH=100:1∼50:1)로 정제하여, 351mg의 4-[2-(아세틸옥시)에톡시]-3-메틸벤조산을 얻었다.
상기 참고예 141의 방법과 같이 하여 표 9에 나타내는 참고예 142를, 대응하는 원료를 사용하여 제조했다.
참고예 143
2-클로로이소니코틴산 2.00g에, 에틸렌글리콜 15ml, 칼륨 tert-부톡시드 4.28g을 첨가하고, 150℃에서 6일간 교반했다. 반응액을 5% 황산수소칼륨 수용액에 부은 후, EtOAc로 추출하고, 유기층을 brine으로 세정 후, MgSO4로 건조, 용매를 제거하여, 2-(2-하이드록시에톡시)이소니코틴산 0.54g을 얻었다.
참고예 144
1-{4-[(알릴옥시)카보닐]페닐피페리딘-4-카르복시산 에틸에스테르 4.74g의 THF 75ml 용액에 모르폴린 2.10ml, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 390mg을 첨가하고, 60℃에서 1.5시간 교반했다. 감압하 용매를 제거한 후 EtOAc를 첨가하고, 포화 NaHCO3수용액으로 3회 세정했다. 수집한 포화 NaHCO3aq에 진한 HCl을 첨가하여, 생긴 침전을 여과채취하고 감압하 건조하여, 4-[4-(에톡시카보닐)피페리딘-1-일]벤조산 2.73g을 얻었다.
상기 참고예 144의 방법과 같이 하여 표 9에 나타내는 참고예 145를, 대응하는 원료를 사용하여 제조했다.
참고예 146
참고예 99의 화합물 1.42g을 염화메틸렌 5ml에 용해시키고, 빙냉하에서 트리플루오로아세트산 5ml를 첨가하고, 실온에서 1일간 교반했다. 반응액을 감압하 농축하고, 물을 첨가하고 NaOH 수용액으로 중화함으로써 얻어지는 고체를 여과, 건조 함으로써 3-클로로-4-(4-에톡시카보닐피페리디노)벤조산 1.16g을 얻었다.
상기 참고예 146의 방법과 같이 하여 표 9에 나타내는 참고예 147을, 대응하는 원료를 사용하여 제조했다.
참고예 148
참고예 144의 화합물 1.12g의 DMF 20ml 용액에 N-브로모숙신이미드 775mg을 첨가하고, 실온에서 70분간, 50℃에서 2시간 교반했다. 감압하 용매를 제거한 후 물을 첨가하고 생긴 침전을 여과채취했다. 포화 NaHCO3수용액, EtOAc, HCl을 첨가한 후 클로로포름으로 추출하고, MgSO4로 건조했다. 감압하 용매를 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액:클로로포름-메탄올=100:1∼30:1)로 정제하여, 3-브로모-4-[4-(에톡시카보닐)피페리딘-1-일]벤조산 1.29g을 얻었다.
(표 9)
(표 9 계속)
(표 9 계속)
(표 9 계속)
(표 9 계속)
참고예 149
참고예 9의 화합물 2.00g, 4-포르밀벤조산 1.14g, DMF 30ml의 용액에, N-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 992mg, WSC·HCl 1.39g을 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응액을 감압 제거후, 포화 NaHCO3수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출, 유기층을 MgSO4로 건조 후, 용매를 제거하여, 얻어진 잔사를 클로로포름: MeOH(100:1∼30:1)을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 및 헥산: EtOAc(5:1∼1:1)를 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.32g의 N-[5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]-4-포르밀벤즈아미드를 얻었다.
상기 참고예 149의 방법과 같이 하여 표 10에 나타내는 참고예 150을, 대응하는 원료를 사용하여 제조했다.
(표 10)
(표 10 계속)
실시예 1
참고예 9의 화합물 300mg, 피리딘 5ml의 용액에 빙냉 하에서 4-시아노벤조일클로라이드 280mg을 첨가하고, 실온으로 온도 상승 후 3일간 교반한 후 50℃에서 1일간 교반했다. 반응액을 감압 제거하고 클로로포름을 첨가한 후, 포화 NaHCO3aq, brine으로 유기층을 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 제거후, 얻어진 잔사를 EtOAc로부터 재결정함으로써 230mg의 N-[5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]-4-시아노벤즈아미드를 얻었다. 이 화합물80mg의 EtOAc 5ml 용액에, 0.4M HCl-EtOAc 용액을 0.4ml 첨가하여 하룻밤 교반한 후 여과하여, 57mg의 N-[5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]-4-시아노벤즈아미드 염산염을 얻었다.
실시예 2
참고예 24의 화합물 500mg, DMF 10ml 용액에, 2-메톡시이소니코틴산 300mg, WSC·HCl 376mg, HOBt 265mg을 첨가하고, 실온에서 4일간 교반했다. 반응액을 제거, EtOAc를 첨가하고, 포화 NaHCO3aq, brine으로 세정 후, 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 제거후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc= 8:1∼2:1)로써 정제, 이것을 EtOAc 10ml에 용해하고, 0.4M HCl-EtOAc 용액을 0.46ml 첨가하고 잠시 교반한 후, 석출물을 여과채취하여, 72mg의 N-[4-(5-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-2-메톡시이소니코틴아미드 염산염을 얻었다.
실시예 3
참고예 28의 화합물 342mg, DMF 10ml 용액에, 2-메톡시이소니코틴산 306mg, WSC·HCl 383mg, HOBt 270mg, 4-(디메틸아미노)피리딘 244mg을 첨가하고, 50℃에서 3일간 교반했다. 반응액을 제거, EtOAc를 첨가하고, 포화 NaHCO3aq, brine으로 세정 후, 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 제거후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc= 8:1)으로 정제, 이것을 EtOAc 30ml에 용해하고, 0.1M HCl-EtOAc 용액을 4.1ml 첨가하고 잠시 교반한 후, 석출물을 여과채취하여, 120mg의 N-[4-(5-클로로티오펜-2-일)-5-(4-프로필피페리딘-1-일)티아졸-2-일]-2-메톡시이소니코틴아미드 염산염을 얻었다.
실시예 4
참고예 78의 화합물 1.72g, MeOH 17ml-THF 10ml의 혼합용매의 용액에 1M NaOH aq 6ml을 첨가하고, 실온에서 3일간 교반했다. 반응액에 1M HCl aq 5.5ml를 첨가한 후, 용매를 감압 제거하여, 4-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에톡시]-3-클로로벤조산의 조생성물을 얻었다. 이것에 참고예 78의 화합물 720mg, DMF 20ml, WSC·HCl 959mg, HOBt 676mg, 4-(디메틸아미노)피리딘 611mg을 첨가하고, 50℃에서 22시간, 90℃에서 20시간 교반했다. 반응액을 제거하고, 포화 NaHCO3aq를 첨가한 후, EtOAc로 추출하여, 유기층을, 포화 NaHCO3aq, brine으로 세정 후, 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 제거후, 잔사를 클로로포름-MeOH(100:1∼10:1)를 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 및 헥산:EtOAc(2:1∼1:1)을 용출 용매로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 3-클로로-4-{2-[3-클로로-4-(2-하이드록시에톡시)벤조일옥시]에톡시}-N-[5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]벤즈아미드 38mg을 얻었다. 이것에, MeOH 0.5ml, THF 1ml, 1M NaOH aq 225μl를 첨가하고, 실온에서 5일간 교반했다. 반응액에 EtOAc를 첨가한 후, 포화 NaHCO3aq, brine으로 세정 후, 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 제거후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-MeOH= 100:0∼100:2)로써 정제, 이것을 EtOAc 5ml에 용해하고, 0.1M HCl-EtOAc 용액을 1.0ml을첨가하고 잠시 교반한 후, 석출물을 여과채취하여, 18mg의 3-클로로-N-[5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]-4-(2-하이드록시에톡시)벤즈아미드 염산염을 얻었다.
실시예 5
참고예 41의 화합물 1.0g, 피리딘 30ml의 용액에, 5, 6-디클로로니코틴산 602mg을 첨가하고, -25℃에서 옥시염화인 0.27ml를 첨가하고, 실온으로 온도 상승 후 4시간 교반했다. 반응액을 감압 제거하고, 물, 탄산칼륨을 첨가한 후, 클로로포름으로 추출, 유기층을 brine으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 제거후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc= 200:1∼100:1)로써 정제하여, 1.21g의 5,6-디클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]니코틴아미드를 얻었다.
실시예 6
실시예 246의 화합물 100mg의 EtOH 5ml 용액에, 4M HCl-EtOAc 용액을 0.2ml첨가하고, 27시간 교반했다. 반응액에 클로로포름을 첨가한 후, 포화 NaHCO3aq, brine으로 유기층을 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 제거후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-MeOH= 100:1∼5:1)로써 정제, 이것을 MeOH 15ml에 용해하고, 4M HCl-EtOAc 용액을 10ml 첨가하여 잠시 교반한 후, 용매를 감압 제거, 디에틸에테르로 세정하여 28mg의 5-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-6-하이드록시니코틴아미드 염산염을 얻었다.
실시예 7
실시예 233의 화합물 183mg에 트리플루오로아세트산을 5ml 첨가하고 40시간 교반 후, 용매를 감압 제거, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-MeOH= 100:1∼20:1)로써 정제하여, 50mg의 3-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-4-(1-하이드록시-2-프로폭시)벤즈아미드 트리플루오로 초산염을 얻었다.
실시예 8
실시예 218의 화합물 0.34g을 MeOH 5ml에 현탁시키고, 빙냉하에서 진한 HCl 1ml를 첨가하고 50℃에서 하룻밤 교반했다. 반응액에 또 진한 HCl 0.5ml를 첨가하고, 50℃에서 5시간 교반하고, 60℃에서 하룻밤 교반했다. 반응액을 실온까지 방냉하고, 석출하는 고체를 여과, 건조함으로써 N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-3-플루오로-4-히드록시벤즈아미드 염산염 0.33g을 얻었다.
실시예 9
실시예 230의 화합물 187mg을 MeOH 10ml에 용해하고, 진한 HCl을 3.5ml 첨가하고 18시간 교반한 후, 석출물을 여과, 디에틸에테르로 세정하여 90mg의 3-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-4-(2-하이드록시에톡시)벤즈아미드 염산염을 얻었다.
실시예 10
실시예 101의 화합물 5.23g의 THF 100ml 용액에 0℃에서, 수소화트리부틸주석 17.0g을 첨가하고, -78℃로 냉각, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 670mg을 첨가하고, 서서히 실온까지 온도 상승하고 1.5시간 교반했다. 반응액에 아세트산 1.6ml를 첨가하고, 실온에서 15분간 교반 후, 감압하 용매를 제거, 얻어진 잔사에 헥산을 첨가하고, 석출물을 여과채취, 감압하 건조하여 4.30g의 N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(피페라진-1-일)티아졸-2-일]-2-메톡시이소니코틴아미드 초산염을 얻었다.
실시예 11
실시예 136의 화합물 0.15g을 THF 5.0ml에 용해시키고, -78℃에서 부틸리튬(1.55M)을 합계 1.3ml 첨가하고, 동일 온도에서 연 4시간반 교반하여, 원료의 소실을 확인했다. 아세트산 0.5ml를 첨가하여 반응을 정지하고, 실온까지 온도 상승했다. 반응액에 물을 첨가하고, 탄산칼륨으로 알칼리성으로 하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압하 용매를 농축함으로써 얻어지는 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 N-[5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-4-(티오펜-2-일)티아졸-2-일]-2-메톡시이소니코틴아미드 0.12g을 얻었다. 얻어진 화합물을 EtOAc 2ml에 용해시키고, 빙냉하에서 1M HCl-EtOAc 용액 0.25ml를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 석출하는 고체를 여과, 건조함으로써 N-[5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-4-(티오펜-2-일)티아졸-2-일]-2-메톡시이소니코틴아미드 염산염 98mg을 얻었다.
실시예 12
40% 수소화나트륨 48mg, 에틸렌글리콜 1ml의 용액에, 실온하, 실시예 5의 화합물 100mg을 첨가하고, 50℃으로 온도 상승 후 4일간 교반했다. 반응액에 클로로포름을 첨가한 후, 포화 NaHCO3aq, brine으로 유기층을 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 제거후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-MeOH= 200:1∼20:1)로써 정제, 이것을 EtOAc 5ml에 용해하고, 0.1M HCl-EtOAc 용액을 0.8ml 첨가하고 잠시 교반한 후, 용매를 감압 제거, 디에틸에테르로 세정하여, 34mg의 5-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-6-(2-하이드록시에톡시)니코틴아미드 염산염을 얻었다.
실시예 13
실시예 5의 화합물 750mg, THF 10ml의 용액에, 실온하 이소니페코틴산에틸 2.1ml를 첨가하고, 50℃로 온도 상승 후 5시간 교반했다. 반응액에 클로로포름을 첨가한 후, 포화 NaHCO3aq, brine으로 유기층을 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 제거후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-MeOH=200:1∼100:1)로 정제하여, 881mg의 1-(3-클로로-5-{[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]카르바모일}-2-피리딜)피페리딘-4-카르복시산 에틸에스테르를 얻었다.
실시예 14
실시예 10의 화합물 231mg, 벤즈알데히드 80μl를 1, 2-디클로로에탄 9ml-아세트산 3ml에 용해하고, 0℃에서 아세트산수소화붕소나트륨을 210mg을 첨가하고, 0℃에서 30분간, 실온에서 30분간 교반했다. 반응액에 포화 NaHCO3aq, 1M NaOH aq를 첨가하여, 알칼리성으로 한 후, 클로로포름으로써 추출했다. 유기층을 MgSO4로 건조 후, 용매를 감압 제거하고, 얻어진 잔사에 아세트산 5ml, 벤즈알데히드계 160μl, 아세트산수소화붕소나트륨을 합계 404mg를 첨가하고, 50℃에서 4시간 교반했다. 용매를 감압 제거하여, 얻어진 잔사에 포화 NaHCO3aq를 첨가하고, 불용물을 여과채취했다. 클로로포름을 첨가하여 용해하여, 포화 NaHCO3aq를 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 MgSO4로 건조 후, 용매를 감압 제거하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc=4:1)에 의해 정제했다. 이것을 EtOAc에 용해후, 0.5M HCl-EtOAc 용액을 첨가하고, 석출물을 여과채취, 64mg의 N-[5-(4-벤질피페라진-1-일)-4-(4-클로로티오펜-2-일)티아졸-2-일]-2-메톡시이소니코틴아미드 염산염을 얻었다.
실시예 15
실시예 243의 화합물 0.35g, EtOAc 5ml의 용액에, 빙냉하 4M HCl-EtOAc를 첨가하고, 실온에서 1일간 교반했다. 석출하는 고체를 여과함으로써 345mg의 4-아미노메틸-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]벤즈아미드 염산염을 얻었다.
실시예 16
실시예 13의 화합물 30mg, MeOH 1ml의 용액에, 실온하 1M NaOH aq 0.12ml를첨가하고, 24시간 교반했다. 반응액을 감압 제거후, 얻어진 잔사를 EtOAc 5ml에 용해하고, 1M HCl aq 0.2ml를 첨가하고 잠시 교반한 후, 용매를 감압 제거, 디에틸에테르로 세정하여, 20mg의 1-(3-클로로-5-{[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]카르바모일}피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복시산 염산염을 얻었다.
실시예 17
실시예 143의 화합물 180mg, DMF 5ml 현탁액에 1,1'-카보닐디이미다졸 100mg을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반 후, 28% 암모니아수 1ml을 첨가하고, 실온에서 1시간반 교반했다. 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로써 추출했다. 유기층을 MgSO4로 건조 후, 용매를 감압 제거, 얻어진 잔사를 에탄올로 세정했다. 이것을 EtOH에 현탁후, 1M HCl-EtOAc 용액 0.35ml를 첨가하고 하룻밤 교반하여 석출물을 여과채취하여, 151mg의 N-[4-(4-플루오로페닐)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-4-카르바모일메틸벤즈아미드 염산염을 얻었다.
실시예 18
실시예 147의 화합물 138mg에 물 3ml, 진한 HCl 3ml를 첨가하고 80℃에서 17시간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각 후, 침전을 여과채취하고, 물로 세정, 이것에 1M NaOH aq, MeOH, 디에틸에테르를 첨가하고, 불용물을 여과제거, 얻어진 여과액을 디에틸에테르 추출후, 수층에 진한 HCl을 첨가하고, 석출물을 여과채취, 감압하 건조하여 101mg의 N-[5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]-4-[(3,4-디옥소-2-하이드록시사이클로부타-1-엔-1-일)아미노]벤즈아미드 염산염을 얻었다.
실시예 19
실시예 198의 화합물 430mg에 물 15ml, 진한 HCl 15ml를 첨가하고 80℃에서 3.5시간 교반했다. 반응액을 0℃로 냉각 후, 물 50ml 첨가하고, 침전물을 여과채취, 감압하 건조하여 101mg의 N-[5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]-2,3-디히드록시퀴녹살린-6-카르복스아미드 염산염을 얻었다.
실시예 20
참고예 149의 화합물 100mg, MeOH 5ml의 용액에, 0℃ 하 수소화붕소나트륨 24mg을 첨가하고 실온에서 1시간 교반, DMF 2ml를 첨가하고 1시간 교반, 수소화붕소나트륨 36mg을 첨가하고 또 1시간 교반했다. 반응액을 1M HCl aq에 부은 후, 포화 NaHCO3aq으로 용액을 알칼리성으로 하고, 클로로포름으로 추출, 유기층을 MgSO4로 건조했다. 용매를 감압 제거후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-MeOH= 100:1∼20:1)로 정제하고, 이것을 EtOAc에 용해후, 0.5M HCl-EtOAc 용액을 첨가하고, 석출물을 여과채취하여, 73mg의 N-[5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]-4-하이드록시메틸벤즈아미드 염산염을 얻었다.
실시예 21
실시예 141의 화합물 279mg, 톨루엔 10ml 현탁액에 아지화트리부틸주석1.81g을 첨가하고, 14시간 가열환류했다. 디에틸에테르, 1M NaOH aq, EtOAc, 진한 HCl을 첨가하고, 생긴 침전을 여과채취, 감압하 건조 후, 1M NaOH aq, MeOH를 첨가하고 용해하고, 디에틸에테르로 세정했다. 0℃ 냉각하 수층에 진한 HCl을 첨가하고, 석출물을 여과채취, 138mg의 N-[5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]-4-(1H-테트라졸-5-일메틸)벤즈아미드를 얻었다.
실시예 22
실시예 149의 화합물 0.15g을 THF 10ml에 용해시키고, 빙냉하에서 트리에틸아민 0.1ml, 클로로포름산메틸 40mg의 THF 2ml 용액을 순차로 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응액을 농축하고, 물을 첨가하고, EtOAc로 추출했다. 얻어지는 유기층을 brine으로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조했다. 감압하 용매를 농축함으로써 얻어지는 잔사를 EtOAc로부터 재결정함으로써 N-[5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]-4-(메톡시카보닐아미노메틸)벤즈아미드 0.12g을 얻었다. 얻어진 화합물을 EtOAc 5ml에 현탁시키고, 빙냉하에서 0.4M HCl-EtOAc 용액 0.6ml를 첨가하고 하룻밤 교반했다. 석출하는 고체를 여과, 건조함으로써 115mg의 N-[5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]-4-(메톡시카보닐아미노메틸)벤즈아미드 염산염을 얻었다.
실시예 23
실시예 149의 화합물 0.15g을 THF 5ml에 현탁시키고, 빙냉하에서 트리에틸아민 0.2ml, 메탄설포닐클로라이드 35mg의 THF 2ml 용액을 순차로 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 농축하고, 물을 첨가하고, EtOAc로 추출했다. 얻어진 유기층을 brine으로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조했다. 감압하 용매를 농축함으로써 얻어지는 잔사를 EtOAc-헥산 혼합용매로부터 재결정함으로써 N-[5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]-4-(메탄술포닐아미노메틸)벤즈아미드 0.12g을 얻었다. 얻어진 화합물을 EtOAc 5ml에 현탁시키고, 빙냉하, 1M HCl-EtOAc 용액 0.2ml를 첨가하고 하룻밤 교반했다. 석출하는 고체를 여과, 건조함으로써 111mg의 N-[5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]-4-(메탄술포닐아미노메틸)벤즈아미드 염산염을 얻었다.
실시예 24
실시예 168의 화합물 57mg, 피리딘 2ml 용액에 0℃에서 염화옥소아세트산메틸 18μl를 첨가하고, 0℃로부터 실온에서 2시간 교반했다. 감압하 용매를 제거후, 포화 NaHCO3aq를 첨가하고, 클로로포름으로 추출, 유기층을 MgSO4로 건조 후, 용매를 감압 제거하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액:클로로포름-MeOH=100:1)에 의해 정제했다. 이것에 디이소프로필 에테르를 첨가하고, 석출물을 여과채취, 19mg의 메틸 N-(4-{[5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]카르바모일}페닐)옥사메이트를 얻었다.
실시예 25
실시예 168의 화합물 71mg, DMF 5ml의 현탁액에, 3-메톡시프로피온산 71mg, HOBt 120mg, WSC·HCl 180mg을 첨가하고, 실온으로부터 50℃에서 연 29일간 교반했다. 감압하 용매를 제거후, 포화 NaHCO3aq를 첨가하고, 클로로포름으로 추출, 유기층을 MgSO4로 건조 후, 용매를 제거하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-MeOH=100:1∼50:1)로 정제했다. 또 MeOH, 1M HCl aq를 첨가한 후, ODS 칼럼 크로마토그래피(0.001M HCl aq-MeOH=2:1∼1:1)로 정제후, 포화 NaHCO3aq를 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 MgSO4로 건조 후, 용매를 제거, 디이소프로필 에테르를 첨가하고, 생긴 석출물을 여과채취, 20mg의 N-[5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]-4-[(3-메톡시프로파노일)아미노]벤즈아미드를 얻었다.
실시예 26
실시예 83의 화합물 1.00g의 아세트산 15ml 용액에 수산화팔라듐-탄소(20중량%)를 계886mg 첨가하고, 수소 분위기하, 연 2일간 교반했다. 반응액을 셀라이트여과후, 아세트산을 제거, 얻어진 잔사에 포화 NaHCO3aq를 첨가하고, 석출물을 여과채취, 감압 하 건조하여 505mg의 N-[4-(4-플루오로페닐)-5-(피페라진-1-일)티아졸-2-일]-2-메톡시이소니코틴아미드를 얻었다.
실시예 27
실시예 26의 화합물 202mg, 탄산칼륨 207mg, DMF 15ml 현탁액에 0℃ 하 브롬화알릴 46μl를 첨가하고, 서서히 온도 상승, 실온에서 하룻밤 교반했다. 감압하 용매를 제거후, 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출, 유기층을 MgSO4로 건조 후, 용매를 감압 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-MeOH=300:0∼100:1)에 의해 정제했다. 이것을 EtOAc에 용해하고, 0.5M HCl-EtOAc 용액을 첨가하고, 석출물을 여과채취, 165mg의 N-[5-(4-알릴피페라진-1-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]-2-메톡시이소니코틴아미드 염산염을 얻었다.
실시예 28
실시예 56의 화합물 178mg의 클로로포름 4ml 용액에 빙냉하 m-클로로과벤조산(mCPBA) 90mg을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. MeOH, 포화 NaHCO3aq, 클로로포름을 첨가하고, 불용물을 여과제거한 후, 클로로포름으로 추출했다. MgSO4로 건조 후, 용매를 감압 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-MeOH=300:1∼100:1)에 의해 정제했다. 이것을 EtOAc에 현탁하고, 0.5M HCl-EtOAc 용액을 첨가하고, 석출물을 여과채취하여, N-[4-(4-클로로-2-티에닐)-5-(1-옥사이드티오모르폴리노)티아졸-2-일]-2-메톡시이소니코틴아미드 염산염 39mg을 얻었다.
실시예 29
실시예 75의 화합물 185mg의 아세트산 4ml 용액에 과산화수소수(30%) 100μl을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 포화 NaHCO3aq, 1M NaOH aq, 1M HCl aq를 첨가하고, 생성된 침전을 여과채취했다. 이것에 클로로포름, MeOH를 첨가하여 용해한 후 포화 NaHCO3aq를 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. MgSO4로 건조 후, 용매를 감압 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-MeOH=300:1∼100:1)에 의해 정제했다. 이것을 EtOAc에 현탁하고, 0.5M HCl-EtOAc용액을 첨가하고, 석출물을 여과채취하여, N-{4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-[4-(1-옥사이드티오모르폴리노)피페리디노]티아졸-2-일}-2-메톡시이소니코틴아미드 염산염 47mg을 얻었다.
실시예 30
참고예 41의 화합물 268mg, 피리딘 8ml의 용액에, 참고예 127의 화합물 241mg을 첨가하고, -25℃하 옥시염화인 72μl를 첨가하고, 실온으로 온도 상승 후 1.5시간 교반했다. 반응액을 감압 제거하고, 물, 탄산칼륨을 첨가한 후, 클로로포름으로써 추출, 유기층을 brine으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 제거후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-MeOH=200:1∼100:1)로 정제하고, 이것을 EtOAc에 용해후, 0.1M HCl-EtOAc 용액을 첨가하고, 석출물을 여과채취하여, 137mg의 3-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-4-(2,3-디히드록시프로폭시)벤즈아미드 염산염을 얻었다.
실시예 31
실시예 244의 화합물 132mg, MeOH 5ml의 용액에, 탄산칼륨 61mg을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응액을 감압 제거하고, 물을 첨가한 후, 클로로포름으로 추출, 유기층을 brine으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 제거후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-MeOH = 200:1∼50:1)로 정제하고, 이것을 EtOAc에 용해후, 0.1M HCl-EtOAc 용액을 첨가하고, 석출물을 여과채취하여, 77mg의 N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-4-(2-하이드록시에톡시)-3-메틸벤즈아미드 염산염을 얻었다.
실시예 32
실시예 56의 화합물 255mg의 클로로포름 10ml 용액에 mCPBA 303mg을 첨가하고, 실온에서 3일간 교반했다. MeOH, 포화 NaHCO3aq, 클로로포름을 첨가하고, 불용물을 여과제거한 후, 클로로포름으로 추출했다. MgSO4로 건조 후, 용매를 감압 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-MeOH= 300:1)에 의해 정제했다. 이것을 EtOAc에 현탁하고, 0.5M HCl-EtOAc 용액을 첨가하고, 석출물을 여과채취하여, N-[4-(4-클로로-2-티에닐)-5-(1,1-디옥사이드티오모르폴리노)티아졸-2-일]-2-메톡시이소니코틴아미드 염산염 130mg을 얻었다.
실시예 33
실시예 210의 화합물 0.35g, DMF 15ml 용액에 실온에서, 트리에틸아민 0.2ml, 디페닐포스피노페로센 32mg, 아세트산팔라듐 13mg을 첨가하고, 일산화탄소 분위기하 70℃에서 1일간 교반했다. 감압 하 용매를 제거후, 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출, 유기층을 MgSO4로 건조 후, 용매를 감압 제거하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-MeOH=100:0∼98:2)에 의해 정제했다. 이것을 MeOH 5ml에 용해하고, 4M HCl-EtOAc 용액 0.1ml를 첨가하고, 석출물을 여과채취, 102mg의 N-[4-(4-클로로-2-티에닐)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-2-메톡시카보닐퀴놀린-6-카르복스아미드 염산염을 얻었다.
실시예 34
실시예 213의 화합물 0.27g, 트리플루오로아세트산 10ml 용액에 실온에서, 펜타메틸벤젠 0.36g을 첨가하고, 실온에서 6일간 교반했다. 감압하 용매를 제거후, 물을 첨가하고, 탄산칼륨으로 중화했다. 클로로포름으로 추출, 유기층을 MgSO4로 건조 후, 용매를 감압 제거하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-MeOH=100:0∼97:3)에 의해 정제했다. 이것을 EtOAc 5ml에 용해하고, 1M HCl-EtOAc 용액 0.47ml를 첨가하고, 석출물을 여과채취, 148mg의 N-[4-(4-클로로-2-티에닐)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-7-하이드록시퀴놀린-3-카르복스아미드 염산염을 얻었다.
실시예 35
실시예 217의 화합물 0.30g, MeOH 5ml 용액에 실온에서, 진한 HCl 2.0ml를 첨가하고, 70℃에서 3일간 교반했다. 실온까지 방냉하여, 석출물을 여과채취, 122mg의 4-아미노-3-클로로-N-[4-(4-클로로-2-티에닐)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]벤즈아미드 염산염을 얻었다.
실시예 36
실시예 5의 화합물 350mg에, DMF 5ml, 피페리딘-4-일아세트산 에틸에스테르 0.5ml, 트리에틸아민 1.0ml를 첨가하고 80℃에서 8.5시간 교반했다. 반응액을 제거하고, 물 40ml를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 brine으로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조, 용매를 제거했다. 이것에 EtOH 10ml를 첨가하여 용해하고, 실온에서 1M NaOH aq 0.5ml를 첨가하고 실온에서 2일간 교반한 후, 1M NaOH aq 0.5ml를 첨가하고 실온에서 5시간 교반했다. 반응액에 실온에서 1M HCl aq 3ml를 첨가하고 잠시 교반하여, 석출한 고체를 여과, 건조함으로써 58mg의 [1-(3-클로로-5-{[4-(4-클로로-2-티에닐)-5-(4-사이클로헥실피페리딘-1-일)티아졸-2-일]카르바모일}-2-피리딜)-4-피페리딜]아세트산 염산염을 얻었다.
실시예 37
실시예 356의 화합물 272mg에, THF 10ml, 1,4-디옥산 10ml, 시안산칼륨 50.5mg, 1M HCl 0.5ml를 첨가하고, 40℃에서 5시간, 80℃에서 13시간 교반한 후, 실온에서 1M HCl 2ml를 첨가하고, 80℃에서 10분간 교반했다. 용매를 감압 제거하여, 얻어진 잔사에 포화 NaHCO3aq 40ml를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 brine으로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조, 용매를 제거하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-MeOH= 5:1∼1:1)로써 정제했다. 이것을 MeOH 60ml, 클로로포름 80ml, 1,4-디옥산 10ml에 용해하여, 4M HCl-EtOAc 4ml를 첨가하고 잠시 교반한 후, 용매를 감압제거, 디에틸에테르로 세정하여, 102mg의 4-(3-클로로-5-{[4-(4-클로로-2-티에닐)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]카르바모일}-2-피리딜)피페라진-1-카르복스아미드 염산염을 얻었다.
실시예 38
실시예 331의 화합물 1.20g, THF 40ml의 용액에, 트리에틸아민 1.29ml를 첨가하고, 빙냉하 트리플루오로아세트산 무수물 0.57ml를 첨가하고, 실온으로 온도상승 후 3일간 교반했다. 용매를 감압 제거하고, 포화 NaHCO3aq를 첨가한 후, 클로로포름-MeOH(7:3)로써 추출, brine으로 유기층을 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 제거후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc=6:1∼1:1, 헥산-THF=1:1∼0:1)로 정제, 이것을 클로로포름으로 세정하여, 882mg의 5-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-6-(4-시아노피페리딘-1-일)니코틴아미드를 얻었다.
이 중 120mg을 THF-MeOH에 현탁시키고, 0.1M HCl-EtOAc 용액을 첨가하고, 용매를 감압 제거, EtOH-디에틸에테르를 첨가하고 석출물을 여과채취, 106mg의 5-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-6-(4-시아노피페리딘-1-일)니코틴아미드 염산염을 얻었다.
실시예 39
실시예 16의 화합물 300mg, THF 6ml의 용액에, N-메틸모르폴린 56μl를 첨가하고, -15℃에서 클로로포름산이소부틸 60μl를 첨가하고 2시간 교반했다. 이것에 메탄술폰아미드 219mg, THF 4ml의 용액에, 수소화나트륨 74mg을 첨가하고 실온하 2시간 교반한 현탁액을 첨가하여, 실온에서 2시간, 50℃에서 20시간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각하여, 석출한 고체를 여과채취하고, THF으로 세정한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-MeOH=100:0∼5:1)로써 정제했다. 이것을 EtOH에 현탁시키고, 0.4M HCl-EtOAc 용액을 첨가하고, 석출물을 여과채취, 119mg의 5-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-6-[4-(N-메탄술포닐카르바모일)피페리딘-1-일]니코틴아미드 염산염을 얻었다.
실시예 40
실시예 16의 화합물 300mg, THF 6ml의 용액에, N-메틸모르폴린 56μl를 첨가하고, -15℃에서 클로로포름산이소부틸 60μl를 첨가하고 1.5시간 교반했다. 이것에, 메탄술폰아미드 96mg-THF 4ml용액, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센 348μl를 첨가하고 실온하 19시간, 50℃에서 2일간 교반했다. 반응액에 포화 NaHCO3aq를 첨가한 후, EtOAc로 추출, brine으로 유기층을 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 제거후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-THF=2:1∼0:1)로써 정제후, 다시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-MeOH= 100:0∼100:3)로써 정제했다. 이것을 클로로포름-EtOH에 용해시키고, 0.1M HCl-EtOAc 용액을 첨가하고, 용매를 감압 제거, EtOH-디에틸에테르를 첨가하고 석출물을 여과채취, 30mg의 5-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-6-(4-(3-[2-(메탄술포닐이미노)아제핀-1-일]프로필아미노카보닐)피페리딘-1-일)니코틴아미드 염산염을 얻었다.
실시예 41
실시예 16의 화합물의 THF 용액(0.0856mM) 1.8ml에, 사르코신에틸에스테르 염산염 70mg, PS-DCC(1.35mmol/g) 342mg, HOBt의 THF 용액(0.77mM) 0.2ml, 트리에틸아민 60μl를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응액에 THF 2ml, PS-이소시아네이트(1.25mmol/g) 370mg, PS-트리스아민(3.75mmol/g) 205mg을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 여과하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-MeOH= 99:1∼97:3)로 정제했다. 이것을 EtOAc 2ml에 용해하고, 실온에서 4M HCl-EtOAc 1ml를 첨가하고, 15분간 교반하여, 석출한 고체를 여과채취했다. 이것을 EtOH 2ml에 용해하고, 실온에서 1M NaOH aq 0.2ml를 첨가하고, 50℃에서 160분 교반한 후, 실온에서 1M HCl aq 0.6ml를 첨가하고 하룻밤 교반한 후, 석출한 고체를 여과채취하여, 49mg의[{[1-(3-클로로-5-{[4-(4-클로로-2-티에닐)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]카르바모일-2-피리딜)-4-피페라질]카보닐}(메틸)아미노]아세트산 염산염을 얻었다.
실시예 42
실시예 16의 화합물의 THF 용액(0.0856mM) 1.8ml에, 모르폴린 39mg, PS-DCC(1.35mmol/g) 342mg, HOBt의 THF 용액(0.77mM) 0.2ml를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응액에 THF 2ml, PS-이소시아네이트(1.25mmol/g) 370mg, PS-트리스아민(3.75mmol/g) 205mg을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 여과하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-MeOH= 99:1∼97:3)로 정제했다. 이것을 EtOAc 2ml에 용해하고, 실온에서 4M HCl-EtOAc 1ml를 첨가하고, 15분간 교반하고, 석출한 고체를 여과채취하여, 84mg의 5-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-6-[4-(모르폴리노카보닐)피페리디노]니코틴아미드 염산염을 얻었다.
이하의 표 11∼21에, 실시예 화합물의 구조와 물리적 성상을 나타낸다. 그리고, 표 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다(이하 같다).
Ex: 실시예 번호(Ex의 란에 실시예 번호만이 기재되어 있는 경우, 그 화합물이 염산염인 것을 나타내고, 실시예 번호의 뒤에 사선(/) 및 기호가 기재되어 있는 경우, 각각, /AcOH: 초산염;/TFA: 트리플루오로초산염;/free: 프리체;를 나타낸다),
Syn: 제조 방법(숫자는 그 번호를 실시예 번호로서 가지는 실시예와 같이 합성한 것을 나타낸다),
RA, RB, RC, RD, RE, RF, RG, RH, RI: 일반식 중의 치환기(nPen: 노말펜틸, cPen: 사이클로펜틸, vinyl: 비닐, naph: 나프틸, Ms: 메탄설포닐, oxo: 옥소, Py: 피리딜, pra: 피라졸-3-일, ttrz: 테트라졸-5-일, bimid: 벤조이미다졸-1-일, oxido: 옥사이드, di 및 tri: 각각 디 및 트리(2개 또는 3개의 상기 치환기가 치환하고 있는 것을 나타낸다)를 나타낸다.
(표 11)
(표 11 계속)
(표 12)
(표 13)
(표 14)
(표 15)
(표 16)
(표 17)
(표 17 계속)
(표 18)
(표 18 계속)
(표 18 계속)
(표 19)
(표 19 계속)
(표 20)
(표 20 계속)
(표 21)
(표 21 계속)
이하의 표 22에 몇개의 실시예 화합물의 NMR 데이터를 나타낸다
(표 22)
(표 22 계속)
(표 22 계속)
(표 22 계속)
(표 22 계속)
(표 22 계속)
이하의 표 23∼33에, 다른 본 발명 화합물의 구조를 나타낸다. 이들은, 상기의 제조법이나, 실시예 기재의 방법, 또는 당업자에 있어서 자명한 방법, 또는 이들 변법을 사용함으로써 용이하게 제조할 수 있다.
또, 표 중, No는 화합물 번호를 나타내고, RJ, RK, RL, RM, RN, RO, RP, RQ, RR,RS, RT, RAA, RBB, RCC, RDD, REE, RFF, RGG는 일반식 중의 치환기를 나타낸다. 따라서, 예를 들면 표 23에 있어서「(No: RJ)=(A0001: HO-CH2-O)」란, 「화합물번호 A0001의 화합물은 일반식 중의 치환기 RJ로서 하이드록시메톡시기를 가지는」것을 나타낸다.
(표 23)
(표 23 계속)
(표 23 계속)
(표 23 계속)
(표 24)
(표 25)
(표 25 계속)
(표 26)
(표 26 계속)
(표 26 계속)
(표 26 계속)
(표 26 계속)
(표 26 계속)
(표 27)
(표 27 계속)
(표 27 계속)
(표 28)
(표 29)
(표 30)
(표 30 계속)
(표 31)
(표 32)
(표 33)
(표 33 계속)
본 발명의 화합물 및 그 염은 우수한 혈소판 증가 작용을 가진다. 따라서, 본 발명 화합물은 재생불량성 빈혈, 골수이형성 증후군에서의 혈소판 감소증, 악성종양의 화학요법, 방사선요법에 의한 혈소판 감소증, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 간질환에서의 혈소판 감소증, HIV에 의한 혈소판 감소증 등, 여러 가지 혈소판 감소증의 치료 및/또는 예방에 유용하며, 또, 화학요법이나 방사선요법에 의해 혈소판 감소가 생길 가능성이 있는 경우, 그들의 요법을 실시하기 전에 미리 투여해 두는 것도 가능하다.

Claims (17)

  1. 식(I)로 나타내어지는 2-아실아미노티아졸 유도체 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 혈소판 증가제:
    [식 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다.
    Ar1: 각각 치환되어 있을 수도 있는 아릴, 단환 방향족 헤테로환, 또는 2환계 축합 헤테로환(단, R1이 저급 알킬, -CO-저급 알킬, -COO-저급 알킬, -OH, -O-저급 알킬, -OCO-저급 알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 아릴 또는 피리딜이며, 또한, R2가 하기 식(II)로 나타내는 기일 때; 저급 알킬, -CO-저급 알킬, -COO-저급 알킬, -OH, -O-저급 알킬, -OCO-저급 알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 페닐 또는 피리딜을 제외한다.).
    R1: 각각 치환되어 있을 수도 있는 아릴 또는 단환 방향족 헤테로환.
    R2: 식(II), 식(III) 또는 식(IV)로 나타내는 기.
    [식 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다.
    n: 1∼3의 정수.
    m: 1∼3의 정수.
    여기에서, n 또는 m이 2 이상의 정수인 경우, CR20R21및 CR22R23은 각각 다른 기를 나타내더라도 된다.
    X: O, S, N-R26, C(-R27)-R28로 나타내는 기.
    E, G, J, L: 각각 독립적으로 N 또는 C-R29로 나타내는 기(단, 이들 중에서 최소한 하나는 C-R29를 나타낸다.).
    R20, R21, R22, R23, R26, R27, R28, R29: 동일 또는 다르고, -H; -OH; -O-저급 알킬; 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬; 치환되어 있을 수도 있는 사이클로알킬; 치환되어 있을 수도 있는 아릴; 치환되어 있을 수도 있는 아릴알킬; 치환되어 있을 수도 있는 방향족 헤테로환; 치환되어 있을 수도 있는 방향족 헤테로환 알킬; 치환되어 있을 수도 있는 비방향족 헤테로환; 치환되어 있을 수도 있는 저급 알케닐;치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬리덴; -COOH; -COO-저급 알킬; -COO-저급 알케닐; -COO-저급 알킬렌-아릴; -COO-저급 알킬렌-방향족 헤테로환; 할로겐, -OH, -O-저급 알킬 또는 -O-아릴로 각각 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬 및 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 카르바모일 또는 아미노; -NHCO-저급 알킬; 또는 옥소.
    R24, R25: 동일 또는 다르고, -H, 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬, 치환되어 있을 수도 있는 사이클로알킬, 또는 치환되어 있을 수도 있는 비방향족 헤테로환.]]
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 하나 내지 3개의 할로겐으로 치환된 페닐 또는 티에닐(할로겐이 2개 또는 3개 치환하는 경우, 동일한 할로겐이라도 각각 다른 할로겐이어도 된다)이며; R2가 제1항 기재의 식(II)로 나타내는 기이며, n이 2이며, m이 2이며, X가 N-R26또는 C(-R27)-R28으로 나타내는 기이며; Ar1이 각각 치환되어 있을 수도 있는 페닐 또는 피리딜인 의약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    혈소판 감소증 치료제인 의약 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    c-Mpl 리간드인 의약 조성물.
  5. 식(V)로 나타내는 2-아실아미노티아졸 유도체 또는 그 제약학적으로 허용되는 염:
    [식 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다.
    Ar2: 제1항 기재의 Ar1로 나타내는 기. 단, 인돌-2-일을 제외한다.
    R3: 제1항 기재의 R1로 나타내는 기.
    R4: 제1항 기재의 R2로 나타내는 기. 단, 식(IV)로 나타내는 기를 제외한다.]
  6. 제5항에 있어서,
    Ar2가 각각 치환되어 있을 수도 있는 페닐 또는 단환 방향족 헤테로환인 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    R3이 각각 치환되어 있을 수도 있는 페닐 또는 티에닐이며, R4가 제1항 기재의 식(II)로 나타내는 기이며, Ar2가 각각 치환되어 있을 수도 있는 페닐 또는 피리딜인 화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    n이 2이며, m이 2이며, X가 N-R26또는 C(-R27)-R28로 나타내는 기인 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    R3이 하나 내지 3개의 할로겐으로 치환된 페닐 또는 티에닐(할로겐이 2개 또는 3개 치환하는 경우, 동일한 할로겐이라도 각각 다른 할로겐이어도 된다)인 화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    R4가 4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일, 4-프로필피페리딘-1-일, 4-사이클로헥실피페라진-1-일, 또는 4-프로필피페라진-1-일인 화합물.
  11. 제10항에 있어서,
    Ar2가, 2위 및 6위가 무치환이며, 3위가 -H, -F, -Cl 또는 -Br로 치환되어 있고, 5위가 -F, -Cl 또는 -Br로 치환되어 있고, 4위가 치환되어 있는 페닐; 또는 2위 및 4위가 무치환이며, 5위가 -F, -Cl 또는 -Br로 치환되어 있고, 6위가 치환되어 있는 피리딘-3-일인 화합물.
  12. 제11항에 있어서,
    Ar2가, -O-RY, -NH-RY, 치환되어 있을 수도 있는 피페리딘-1-일 및 치환되어 있을 수도 있는 피페라진-1-일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 4위가 치환되어 있는 페닐; 또는 -O-RY, -NH-RY, 치환되어 있을 수도 있는 피페리딘-1-일 및 치환되어 있을 수도 있는 피페라진-1-일로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 6위가 치환되어 있는 피리딘-3-일인 화합물. (여기에서, RY란, -OH, -O-저급 알킬, 하나 또는 2개의 저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 아미노, -CO2H, -CO-저급 알킬, 하나 또는 2개의 저급 알킬로 치환되어 있을 수도 있는 카르바모일, 시아노, 아릴, 방향족 헤테로환, 비방향족 헤테로환 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬을 나타낸다.)
  13. 제5항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-3-플루오로-4-히드록시벤즈아미드,
    3-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-4-(2-하이드록시에톡시)벤즈아미드,
    N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-프로필피페리디노)티아졸-2-일]-2-메톡시이소니코틴아미드,
    N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]이소퀴놀린-6-카르복스아미드,
    3-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-프로필피페라진-1-일)티아졸-2-일]-4-(2-하이드록시에톡시)벤즈아미드,
    5-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-6-(3-하이드록시프로폭시)니코틴아미드,
    5-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-6-[(3-히드록시프로필)아미노]니코틴아미드,
    1-(3-클로로-5-{[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]카르바모일}-2-피리딜)피페리딘-4-카르복시산,
    1-(3-클로로-5-{[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-프로필피페라진-1-일)티아졸-2-일]카르바모일}-2-피리딜)피페리딘-4-카르복시산,
    N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-4-(4-시아노피페리디노)-3,5-디플루오로벤즈아미드,
    1-(2-클로로-4-{[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]카르바모일}페닐)피페리딘-4-카르복시산,
    1-(2-클로로-4-{[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]카르바모일}-6-플루오로페닐)피페리딘-4-카르복시산,
    1-(2-클로로-4-{[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-프로필피페라진-1-일)티아졸-2-일]카르바모일}페닐)피페리딘-4-카르복스아미드,
    5-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-6-(4-하이드록시메틸피페리디노)니코틴아미드,
    1-(3-클로로-5-{[5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]카르바모일}-2-피리딜)피페리딘-4-카르복시산,
    1-(3-클로로-5-{[5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)티아졸-2-일]카르바모일}-2-피리딜)피페리딘-4-카르복시산,
    5-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-6-{4-[(2-메톡시에틸)카르바모일]피페리디노}니코틴아미드,
    5-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-6-{4-[(3-메톡시프로필)카르바모일]피페리디노}니코틴아미드, 또는 ,
    5-클로로-N-[4-(4-클로로티오펜-2-일)-5-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)티아졸-2-일]-6-[4-(모르폴리노카보닐)피페리디노]니코틴아미드,
    또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  14. 제5항 내지 제13항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 유효성분으로 하는 의약 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    혈소판 증가제인 의약 조성물.
  16. 제14항에 있어서,
    혈소판 감소증 치료제인 의약 조성물.
  17. 제14항에 있어서,
    c-Mpl 리간드인 의약 조성물.
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