CN117597342A - 吡咯烷衍生物、药物组合物及其在医药上的应用 - Google Patents

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CN117597342A CN202380012545.1A CN202380012545A CN117597342A CN 117597342 A CN117597342 A CN 117597342A CN 202380012545 A CN202380012545 A CN 202380012545A CN 117597342 A CN117597342 A CN 117597342A
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Abstract

一种吡咯烷衍生物及其在医药上的应用，具体而言涉及如通式(I‑0)所示的吡咯烷衍生物、或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶，包含其的药物组合物以及化合物或组合物在制备自身免疫疾病药物中的用途。

Description

吡咯烷衍生物、药物组合物及其在医药上的应用 技术领域
本发明涉及一种吡咯烷衍生物、药物组合物及其在医药上的应用。
背景技术
Toll样受体(Toll-like ReceptoRS，TLR)是一类分子模式识别受体，广泛分布于不同的组织中，监视识别不同的病原体相关分子模式(PAMP)和损伤相关分子模式(DAMP)，在先天免疫和获得性免疫中均扮演着重要的角色。
TLR属于I型跨膜蛋白，到目前为止已发现13个TLR家族成员，其中10个存在于人类中，TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6、TLR10和TLR11位于细胞膜上，可以识别微生物的脂类、脂蛋白等物质；而TLR3、TLR7、TLR8和TLR9位于胞内囊泡结构(如溶酶体、内涵体和内质网等)，识别微生物的核酸。
TLR7和TLR8在序列和功能上最相似，大量研究表明，TLR7/8的激活可以引发I型干扰素应答及多种炎症反应，在自身免疫性障碍如系统性红斑狼疮(SLE)的情况下，TLR7/8的异常持续激活导致疾病状态的恶化。因此，开发具有选择性和强效抑制活性化合物，通过拮抗TLR7/8抑制过度激活的免疫反应有望成为治疗自身免疫性疾病的新方法。
发明内容
本发明的目的是提供新的吡咯烷衍生物或者立体异构体、其药物组合物以及其在制备自身免疫疾病药物中的应用。
本发明的一个或多个实施方式提供通式(I-0)所示的化合物，其所有的立体异构体、药学上可接受的盐或者氘代物：
其中：
R1为
A为C6-12芳基或5至12元杂芳基，5至12元杂芳基包含1、2、3或4个独立地选自O、N和S的杂原子；
B为C3-10环烷基或3至10元杂环烷基，3至10元杂环烷基包含1、2、3或4个独立地选自O、N和S的杂原子；
R4选自H、D、卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述C1-6烷基或C3-6环烷基进一步被1至多个选自以下取代基取代：H、D、卤素或C3-6环烷基；
R5选自H、D、卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述C1-6烷基或C3-6环烷基进一步被1至多个选自以下取代基取代：H、D、卤素或C3-6环烷基；
R2选自C1-6烷基，所述烷基任选地进一步被1至多个卤素取代；
R3选自
m为0、1、2或者3；
n为0、1、2、3或者4。
进一步地，本发明的一个或多个实施方式中，R4选自H或D。
进一步地，本发明的一个或多个实施方式中，R3进一步可以被H、D、卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基中的一个或多个取代，所述C1-6烷基或C3-6环烷基可以进一步被1至多个选自以下的取代基取代：H、D、卤素或C3-6环烷基。
进一步地，本发明的一个或多个实施方式中，A为5至12元杂芳基，5至12元杂芳基包含1-3个独立地选自O、N和S的杂原子；
B为3至10元杂环烷基，3至10元杂环烷基包含1或2个独立地选自O、N和S的杂原子。
本发明的一个或多个实施方式提供通式(I)所示的化合物、其所有的立体异构体、药学上可接受的盐或氘代物：
其中：
R1选自
R2选自CF3；
R3选自
本发明的一个或多个实施方式提供通式(I)所示的化合物、其所有的立体异构体、药学上可接受的盐或氘代物，所述化合物为以下结构之一：
本发明还提供一种制备通式(I-0)或(I)化合物的中间体，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，所述的中间体选自通式(I-A)所示的化合物：
R1为H、Boc、或者
B为C3-10环烷基或3至10元杂环烷基，3至10元杂环烷基包含1、2、3或4个独立地选自O、N和S的杂原子；
R5选自Boc、H、D、卤素、C1-6烷基或C3-10环烷基，所述C1-6烷基或C3-10环烷基进一步被1至多个选自以下取代基取代：H、D、卤素或C3-6环烷基；
R2选自C1-6烷基，所述烷基任选地进一步被1至多个卤素取代；
R3选自H、 或者氨基保护基，优选地所述氨基保护基为：Bn、Cbz、Boc、Fmoc、Tos、Alloc、Tfa、Dmb或PMB；
n为0、1、2、3或者4。
本发明还提供一种制备通式(I-0)或(I)化合物的中间体，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中该中间体选自以下结构之一：
本发明还提供一种制备通式(I-0)或(I)化合物的中间体，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，所述的中间体选自通式(I-B)所示的化合物：
R1为
B为C3-10环烷基或3至10元杂环烷基，3至10元杂环烷基包含1、2、3或4个独立地选自O、N和S的杂原子；
R5选自H、D、卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述C1-6烷基或C3-6环烷基进一步被1至多个选自以下取代基取代：H、D、卤素或C3-6环烷基；
R2选自C1-6烷基，所述烷基任选地进一步被1至多个卤素取代；
R3选自H、 或氨基保护基，优选地所述氨基保护基为：Cbz、Boc、Fmoc、Tos、Alloc、Tfa、Dmb或PMB；
n为0、1、2、3或者4。
本发明还提供一种制备通式(I-0)或(I)化合物的中间体，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中该中间体选自以下 结构之一：
本发明还提供一种制备通式(I-0)或(I)化合物的中间体，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，所述的中间体选自通式(I-C)所示的化合物：
R1为
A为C6-12芳基或5至12元杂芳基,5至12元杂芳基包含1、2、3或4个独立地选自O、N和S的杂原子；
B为3至10元杂环烷基，所述3至10元杂环烷基包含1、2、3或4个独立地选自O、N和S的杂原子；
R4选自H或D；
R5选自H、D、卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述C1-6烷基或C3-6环烷基进一步被1至多个选自以下取代基取代：H、D、卤素或C3-6环烷基；
R6为氨基保护基，优选地所述氨基保护基为：Cbz、Boc、Fmoc、Tos、Alloc、Tfa、Dmb或PMB；
R2选自C1-6烷基，所述烷基任选地进一步被1至多个卤素取代；
R3选自H、 氨基保护基，优选地所述氨基保护基为：Cbz、Boc、Fmoc、Tos、Alloc、Tfa、Dmb或PMB；
m为0、1、2或者3；
n为0、1、2、3或者4。
本发明还提供一种制备通式(I-0)或(I)化合物的中间体，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中该中间体选自以下结构之一：
本发明还提供一种制备通式(I-0)或(I)化合物的中间体，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，所述的中间体选自通式(I-D)所示的化合物：
其中：
R1为
A为C6-12芳基或5至12元杂芳基，5至12元杂芳基包含1、2、3或4个独立地选自O、N和S的杂原子；
B为C3-10环烷基或3至10元杂环烷基，3至10元杂环烷基包含1、2、3或4个独立地选自O、N和S的杂原子；
R4选自H或D；
R5选自H、D、卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述C1-6烷基或C3-6环烷基进一步被1至多个选自以下取代基取代：H、D、卤素或C3-6环烷基；
R2选自C1-6烷基，所述烷基任选地进一步被1至多个卤素取代；
R3选自H或氨基保护基，优选地所述氨基保护基为：Cbz、Boc、Fmoc、Tos、Alloc、Tfa、Dmb或PMB；
m为0、1、2或者3；
n为0、1、2、3或者4。
本发明还提供一种制备通式(I-0)或(I)化合物的中间体，或者其立体异构体、溶剂 化物、代谢产物、前药、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中该中间体选自以下结构之一：
或者
本发明的一个或多个实施方式提供药物组合物，所述药物组合物包括：
通式(I-0)所示的化合物、其所有的立体异构体、药学上可接受的盐或氘代物；
任选的一种或者多种其他活性成分；以及
药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本发明的一个或多个实施方式提供上述药物组合物、通式(I-0)化合物、其所有的立体异构体、药学上可接受的盐或氘代物在制备自身免疫疾病药物中的用途。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素包括17F和19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“烷基”是指1至20个碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃基，优选为1至8个(例如1、2、3、4、5、6、7、8个)碳原子的烷基，更优选为1至6个碳原子的烷基，进一步优选为1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；当烷基被取代基时，可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。“烷氧基”是指烷基中至少1个碳原子被氧原子取代所形成的基团。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。所述的烷基定义与上文所述的“烷基”定义相同。
“烯基”是指含有1至10个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个)碳-碳双键，由2至20个碳原子组成的直链或者支链不饱和脂肪族烃基，优选2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个)碳原子的烯基，更优选2至8个碳原子的烯基，进一步优选2至6个碳原子的烯基。非限制性实施例包括乙烯基、丙烯-2-基、丁烯-2-基、丁烯-2-基、戊烯-2-基、戊烯-4-基、己烯-2-基、己烯-3基、庚烯-2-基、庚烯-3-基、庚烯-4-基、辛烯-3-基、壬烯-3-基、癸烯-4-基和十一烯-3-基。所述的烯基可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“炔基”是指含有1至10个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个)碳-碳叁键，由2至20个碳原子组成的直链或者支链不饱和脂肪族烃基，优选2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子的炔基，更优选2至8个碳原子的炔基，进一步优选2至6个碳原子的炔基。非限制性实施例包括乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、丁炔-3-基、3,3-二甲基丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、己炔-1-基、1-庚炔-1-基、庚炔-3-基、庚炔-4-基、辛炔-3-基、壬炔-3-基、癸炔-4-基、十一炔-3-基、十二炔-4-基。所述的炔基可以任选进一步被一至多个取代基所取代。
“芳基”是指是指取代的或未取代的芳香环，其可以是5至8元(例如5、6、7、8元)的单环、5至12元(例如5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，其可以是桥环或者螺环，非限制性实施例包括苯基、萘基。所述的芳基可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“杂芳基”是指取代的或未取代的芳香环，其可以是3至8元(例如3、4、5、6、7、8元)的单环、5至12元(例如5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，且包含1至6个(例如1、2、3、4、5、6个)选自N、O或S的杂原子，优选5至8元杂芳基，杂芳基的环中选择性取代的1至4个(例如1、2、3、4个)N、S可被氧化成各种氧化态。杂芳基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂芳基可以是桥环或者螺环，非限制性实施例包括环吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基。杂芳基任选进一步被1个或多个取代基所取代。
“碳环基”或“碳环”是指饱和或者不饱和的芳香环或者非芳香环。当为芳香环时，其定义与上文“芳基”的定义相同；当为非芳香环时，其可以是3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的单环、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)双环 或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，可以是桥环或者螺环，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基、 所述的“碳环基”或“碳环”任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“杂环基”或“杂环”是指饱和或不饱和的芳香性杂环或者非芳香性杂环，当为芳香性杂环时，其定义与上文“杂芳基”定义相同；当为非芳香性杂环时，其可以是3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的单环、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，且包含1至4个(例如1、2、3、4个)选自N、O或S的杂原子，优选3至8元杂环基。“杂环基”或“杂环”的环中选择性取代的1至4个(例如1、2、3、4个)N、S可被氧化成各种氧化态；“杂环基”或“杂环”可以连接在杂原子或者碳原子上；“杂环基”或“杂环”可以为桥环或者螺环。“杂环基”或“杂环”的非限制性实施例包括环氧乙基、环氧丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、硫杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、吡啶基、哌啶基、高哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、1,3-二噻烷基、二氢呋喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、氮杂双环[2.2.2]己基、3H-吲哚基喹嗪基、N-吡啶基尿素、1,1-二氧硫代吗啉基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基。所述的“杂环基”或“杂环”可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“环烷基”是指饱和的环烃基，其环可以为3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的单环、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至20 元(例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20元)多环体系，环碳原子优选3至10个碳原子，进一步优选3至8个碳原子。“环烷基”非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、1,5-环辛二烯基、1,4-环己二烯基和环庚三烯基等。当环烷基被取代时，可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“杂环烷基”是指取代的或未取代的饱和非芳香环基，其可以是3至8元(例如3、4、5、6、7、8元)的单环、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，且包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子，优选3至8元杂环基。“杂环烷基”的环中选择性取代的1、2或3个N、S可被氧化成各种氧化态；“杂环烷基”可以连接在杂原子或者碳原子上；“杂环烷基”可以为桥环或者螺环。“杂环烷基”非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基。
当上文所述的“烷基”、“烷氧基”、“烯基”、“炔基”、“芳基”、“杂芳基”、“碳环基”、“碳环”、“杂环基”、“杂环”、“环烷基”、“杂环烷基”或者“杂环基”被取代时，可以选进一步被0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NRq4Rq5、＝NRq6、-C(＝O)OC1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NRq4Rq5、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、-C(＝O)OC6-10芳基、-OC(＝O)C6-10芳基、-OC(＝O)C5-10杂芳基、-C(＝O)OC5-10杂芳基、-OC(＝O)C3-8杂环烷基、-C(＝O)OC3-8杂环烷基、-OC(＝O)C3-8环烷基、-C(＝O)OC3-8环烷基、-NHC(＝O)C3-8杂环烷基、-NHC(＝O)C6-10芳基、-NHC(＝O)C5-10杂芳基、-NHC(＝O)C3-8环烷基、-NHC(＝O)C3-8杂环烷基、-NHC(＝O)C2-6烯基或者-NHC(＝O)C2-6炔基的取代基所取代，且其中所述的取代基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、-NHC(＝O)C6-10芳基、-NHC(＝O)C5-10杂芳基、-NHC(＝O)C3-8杂环烷基或者-NHC(＝O)C3-8环烷基任选进一步被1至3个选自OH、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NRq4Rq5或者＝O的取代基所取代；Rq1选自C1-6烷基、C1-6烷氧基或者C6-10芳基；Rq2、Rq3选自H或者C1-6烷基；其中，Rq4、Rq5选自H、C1-6烷基、- NH(C＝NRq1)NRq2Rq3、-S(＝O)2NRq2Rq3、-C(＝O)Rq1或者-C(＝O)NRq2Rq3，其中所述的C1- 6烷基任选进一步被1个或者多个选自OH、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6- 10芳基、C5-10杂芳基、C3-8环烷基或者C3-8杂环烷基的取代基所取代；或者Rq4与Rq5及N原子形成一个3至8元杂环，所述杂环可以含有1个或者多个选自N、O或者S的杂原子。
“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、其药学上可接受的盐或前药和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的氨基或者羧基来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂形成游离的氨基或者羧基。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“任选地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。
具体实施方式
以下实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但不限于此。
DMSO：二甲基亚砜；
HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺。
中间体A
(3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯
ethyl-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate
第一步：
1-苄基-4-(三氟甲基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯A-1.3
ethyl-1-benzyl-4-(trifluoromethyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrole-3-carboxylate
N2氛围下，将A-1.1(10g，60mmol)溶于30mL二氯甲烷(DCM)中，冰浴下滴加A-1.2(14.4g，60mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，随后缓慢滴加三氟乙酸(684mg，6mmol)的二氯甲烷溶液(10mL),室温搅拌2h。将反应液加入30mL水中，DCM萃取三次，有机相用饱和食盐水30mL洗，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:10)，得到目标产物1-苄基-4-(三氟甲基)-2,5-二氢-1H-吡咯- 3-羧酸乙酯A-1.3(黄色油状液体，15.5g，产率86％)，直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.34-7.24(m,5H),4.19(q,2H),3.79-3.78(m,4H),1.20(t,3H).
LC-MS m/z(ESI)＝300.1[M+1]。
第二步：
3-苄基-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯A-1.4
ethyl-3-benzyl-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate
N2氛围下，将三甲基碘化亚砜(3.5g，15.8mmol)溶于10mL二甲亚砜中，冰浴下分批次加入氢化钠(633.6mg，15.8mmol)的二甲亚砜溶液(5mL)，室温搅拌30分钟。随后滴加A-1.3(4.3g，14.4mmol)的二甲亚砜溶液(5mL),60℃反应5h。饱和氯化铵淬灭反应，DCM 30mL萃取，饱和食盐水30mL洗，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:10)，得到目标产物3-苄基-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯A-1.4(无色油状液体，3.5g,产率78％)，直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.34-7.24(m,5H),4.11(q,2H),3.66(s,2H),3.08-3.01(m,2H),2.86-2.82(m,1H),2.65-2.62(m,1H),1.82-1.79(m,2H),1.15(t,3H).
LC-MS m/z(ESI)＝314.1[M+1]。
第三步：
5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯A-1.5
ethyl-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate
将A-1.4(1g，3.2mmol)溶于乙醇50mL中，随后加入Pd/C(681mg，0.64mmol)，反应体系用1atm H2置换两次，升温至60℃反应3h。硅藻土过滤，旋干溶剂，得到目标产物5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯A-1.5(无色油状液体，1g，产率88％)，直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.11(q,2H),3.20-2.75(m,5H),1.75(d,1H),1.48-1.47(m,1H),1.16(t,3H).
LC-MS m/z(ESI)＝224.1[M+1]。
第四步：
(3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯A
ethyl-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate
N2氛围下，将5-溴喹啉-8-甲腈A-1.6(654mg，2.9mmol)溶于1,4-二氧六环30mL中，随后加入A-1.5(804mg，3.5mmol)，N2置换气三次，依次加入碳酸铯(4.3g，13.05mmol)和RuPhosPdG3(486mg，0.58mmol),N2置换气三次,升温至90℃反应2h。旋干溶剂，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，粗产物A直接投下一步。
LC-MS m/z(ESI)＝376.1[M+1],398.1[M+23].
中间体A-1.6
5-溴喹啉-8-甲腈
5-bromoquinoline-8-carbonitrile
将原料A-1.6a(1.0g,0.005mol)、A-1.6b(1.6g,0.012mol)依次加入到反应瓶中，然后加入30mL的1M稀盐酸，升温至110度回流，搅拌2小时，通过LCMS监测测反应完全，加二氯甲烷20毫升萃取3次，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩过硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到目标化合物(白色固体，350mg，产率：30％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(dd,1H),8.66(dt,1H),8.33(d,1H),8.18(d,1H),7.90(dd,1H).
LC-MS m/z(ESI)＝233.0[M+1]
中间体B-1：(1S,5R)--3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylic acid
中间体B-2：(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸
(1R,5S)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylic acid
第一步：
3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸B
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylic acid
将A的粗产品(2.02g，5.39mmol)溶于四氢呋喃溶液10mL中，将无水氢氧化锂(1.29g，53.9mmol)的水溶液10mL滴入反应液中，室温搅拌过夜。待反应结束，旋干四氢呋喃，乙酸乙酯萃取，保留水相，用2M盐酸水溶液将水相pH调至3-4，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空除去溶剂。MPLC分离(乙腈:水＝47：53)，得到目标产物3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸化合物B(黄色固体，387mg，21％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.26(s,1H),9.02-9.00(m,1H),8.64-8.62(m,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(dd,1H),7.25(d,1H),4.05-3.77(m,4H),2.07-1.86(m,2H).
LC-MS m/z(ESI)＝348.1[M+1],370.1[M+23].
第六步：
(1S,5R)--3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸
(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylic acid中间体B-1
(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸
(1R,5S)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylic acid中间体B-2
化合物B-1和化合物B-2通过chiral prep-HPLC拆分。分析方法：手性柱Ig-3，甲醇作为流动相，流速1mL/min,中间体B-1保留时间为3.619min，中间体B-2保留时间为4.741min。
中间体C
2-(1-甲基哌啶-4-基)-5-((1S,5R)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)-1,3,4-噁二唑中间体C
2-(1-methylpiperidin-4-yl)-5-((1S,5R)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)-1,3,4-oxadiazole
第一步：
(1S,5R)-3-苄基-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-碳酰肼C-1.1
(1S,5R)-3-benzyl-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carbohydrazide
将化合物A-1.4(5.0g，0.0167mol)溶于50mL乙醇溶液，随后加入水合肼(8.36g，0.167mol)，70℃条件下反应4h，旋干溶剂，得到目标产物(1S,5R)-3-苄基-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-碳酰肼化合物B-1.1直接用于下一步。
LC-MS m/z(ESI)＝300.3[M+1]。
第二步：
(1S,5R)-3-苄基-N'-(1-甲基哌啶-4-羰基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-碳酰肼化合物C-1.3
(1S,5R)-3-benzyl-N'-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carbohydrazide
将化合物1-甲基哌啶-4-羧酸C-1.2(2.08g,0.0147mol)溶于20mL二氯甲烷中，
0℃条件下缓慢加入二氯亚砜(4.96mL,0.067mol),随后反应体系升温至40℃，继续反应2h，后浓缩溶剂，再用10mL二氯甲烷溶解，加入化合物(1S,5R)-3-苄基-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-碳酰肼化合物C-1.1(4.00g,0.0134mol)，室温搅拌1h。TLC监测反应完毕，加水淬灭，加入二氯甲烷萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，即可得到目标产物(1S,5R)-3-苄基-N'-(1-甲基哌啶-4-羰基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-碳酰肼C-1.3(黄色液体，5.1g，产率:90.0％)。
LC-MS m/z(ESI)＝425.2[M+1]。
第三步：
2-((1S,5R)-3-benzyl-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)-5-(1-methylpiperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazole
2-((1S,5R)-3-苄基-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑化合物C-1.4
将(1S,5R)-3-苄基-N'-(1-甲基哌啶-4-羰基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-碳酰肼化合物C-1.3(5.1g,0.012mol)溶于20mL二氯甲烷中，随后加入三乙胺(12.0g,0.12mol)，对甲苯磺酰氯(6.8g,0.036mol),室温搅拌5小时，TLC监测反应完毕，浓缩反应液，硅胶柱层析纯化，即可得到目标产物2-((1S,5R)-3-苄基-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑化合物C-1.4(黄色液体，4.2g，产率:85％)。
LC-MS m/z(ESI)＝407.2[M+1].
第四步：
2-(1-甲基哌啶-4-基)-5-((1S,5R)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)-1,3,4-噁二唑中间体C
2-(1-methylpiperidin-4-yl)-5-((1S,5R)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)-1,3,4-oxadiazole
将2-((1S,5R)-3-苄基-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑化合物C-1.4(1.0g,2.5mmol)溶于5mL甲醇，依次加入氢氧化钯(35mg,0.25mmol),甲酸铵(464mg,3.69mol),加热回流6h，TLC监测反应完毕，浓缩反 应液，硅胶柱层析纯化，即可得到目标产物2-(1-甲基哌啶-4-基)-5-((1S,5R)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)-1,3,4-噁二唑中间体C(黄色液体,600mg,产率:76％)
LC-MS m/z(ESI)＝317.2[M+1].
实施例1
5-(1S，5R)-1-(5-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈化合物1
5-((1S,5R)-1-(5-(1-methylpiperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile
第一步：
(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-碳酰肼化合物1-1
(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo-[3.1.0]hexane-1-carbohydrazide
将乙基(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸盐(1S,5R)-A(1g,2.6mmol)溶于5ml乙醇中，随后加入水合肼5ml，升温至85℃搅拌3小时，TLC反应完毕，反应液直接浓缩，反相C18柱层析纯化(碱法)，得到(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-碳酰肼1-1(淡黄色固体，800mg，93％)。
LC-MS m/z(ESI)＝362.20[M+1].
第二步：
(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N'-(1-甲基哌啶-4-羰基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-碳酰肼1-3
(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N'-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carbohydrazide
将1-甲基哌啶-4-羧酸1-2(119mg,83mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺10ml中，随后冰浴加入HATU(378mg,0.99mmol)，DIPEA(321mg,2.49mmol)低温搅拌5分钟，然后加入(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-碳酰肼1-1(300mg,0.83mmol)搅拌半小时，TLC反应完毕，反应液直接浓缩，反相C18柱层析纯化(碱法)，得到目标产物(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N'-(1-甲基哌啶-4-羰基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-碳酰肼1-3(淡黄色固体，380mg，89％)。
LC-MS m/z(ESI)＝487.20[M+1].
第三步：
5-(1S，5R)-1-(5-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈化合物1
5-((1S,5R)-1-(5-(1-methylpiperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile
将(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N'-(1-甲基哌啶-4-羰基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-碳酰肼1-3(115mg,0.23mmol)溶于6ml 1,2-二氯乙烷中，随后加入三乙胺(47mg,0.46mmol)，对甲苯磺酰氯(66mg,0.345mmol),常温搅拌15小时，TLC反应完毕，反应液直接浓缩，反相C18柱层析纯化(碱法)，得到目标化合物(5-(1S，5R)-1-(5-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈化合物1(淡黄色固体，70mg，46％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(dd,1H),8.69(dd,1H),8.20(d,1H),7.63(dd,1H),7.34(d,1H),4.19(d,1H),4.07(dd,2H),3.92(d,1H),2.97(td,1H),2.77(d,2H),2.24(d,2H),2.21(S,3H),2.12(S,2H),2.03–1.93(m,2H),1.81–1.65(m,2H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-64.08.
LC-MS m/z(ESI)＝469.20[M+1].
实施例2
5-(1S，5R)-1-(5-(S)-4-甲基吗啉-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈化合物2
5-((1S,5R)-1-(5-((S)-4-methylmorpholin-2-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile
第一步：
叔丁基-(S)-5-(2-(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羰基)肼-1-羰基)吗啉-4-羧酸盐2-2
tert-butyl-(S)-5-(2-((1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carbonyl)hydrazine-1-carbonyl)morpholine-4-carboxylate
将(S)-4-(叔丁氧羰基)吗啉-2-羧酸2-1(32mg,0.13mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺5ml中，随后冰浴加入HATU(59mg,0.15mmol)，DIPEA(50mg,0.39mmol)低温搅拌5分钟，然后加入(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-碳酰肼1-1(50mg,0.13mmol)搅拌半小时，TLC反应完毕，反应液直接浓缩，反相C18柱层析纯化(碱法)，得到目标产物叔丁基-(S)-5-(2-(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羰基)肼-1-羰基)吗啉-4-羧酸盐2-2(淡黄色固体，82mg，95％)。
LC-MS m/z(ESI)＝575.20[M+1].
第二步：
叔丁基-(S)-2-(5-(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吗啉-4-羧酸盐2-3
tert-butyl-(S)-2-(5-((1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)morpholine-4-carboxylate
将叔丁基-(S)-5-(2-(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羰基)肼-1-羰基)吗啉-4-羧酸盐2-2(82mg,0.14mmol)溶于65ml 1,2-二氯乙烷中，随后加入三乙胺(28mg,0.28mmol)，对甲苯磺酰氯(40mg,0.21mmol),常温搅拌5小时，TLC反应完毕，反应液直接浓缩，反相C18柱层析纯化(碱法)，得到目标化合物叔丁基-(S)-2-(5-(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吗啉-4-羧酸盐2-3(淡黄色固体，40mg，43％)。
LC-MS m/z(ESI)＝557.20[M+1].
第三步：
5-(1S，5R)-1-(5-(S)-吗啉-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈2-4
5-((1S,5R)-1-(5-((S)-morpholin-2-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile
将叔丁基-(S)-2-(5-(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吗啉-4-羧酸盐2-3粗品溶于1mL二氧六环中，随后冰浴 加入盐酸二氧六环溶液3mL，室温搅拌2h。TLC反应完毕，反应液直接浓缩，得到目标产物5-(1S，5R)-1-(5-(S)-吗啉-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈化合物2-4(淡黄色固体)。
LC-MS m/z(ESI)＝457.20[M+1].
第四步：
5-(1S，5R)-1-(5-(S)-4-甲基吗啉-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈化合物2
5-((1S,5R)-1-(5-((S)-4-methylmorpholin-2-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(trifluoRomethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitRile
将5-(1S，5R)-1-(5-(S)-吗啉-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈2-4(63mg,0.14mmol)，溶于5mL甲醇中，随后加入三乙胺20ul，多聚甲醛(50mg,0.56mmol),氰基硼氢化钠(42mg,1.12mmol)升温至80度搅拌3小时，TLC反应完毕，反应液直接浓缩，反相C18柱层析纯化(碱法)，得到目标产物5-(1S，5R)-1-(5-(S)-4-甲基吗啉-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈化合物2(淡黄色固体，22mg，71％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(dd,1H),8.69(dd,1H),8.21(d,1H),7.63(dd,1H),7.34(d,1H),5.32(t,1H),4.91(s,1H),4.20(d,1H),4.08(dd,2H),3.94(d,2H),3.73(s,1H),2.67(m,1H),2.33(m,1H),2.25(s,3H),1.99(q,1H),1.41(d,1H),0.85(t,1H).
LC-MS m/z(ESI)＝471.10[M+1].
实施例3
5-(1S，5R)-1-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈化合物3
5-((1S,5R)-1-(3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile
第一步：
(Z)-N'-羟基-1-甲基哌啶-4-羧酰胺3-2
(Z)-N'-hydroxy-1-methylpiperidine-4-carboximidamide
将1-甲基哌啶-4-甲腈3-1(500mg,4mmol)溶于10mL乙醇中，随后加入DIPEA(1.2g,8mmol)，盐酸羟胺(420mg,6mmol)，升温至80℃搅拌6小时，TLC反应完毕，反应液直接浓缩，甲醇打浆得到目标产物(Z)-N'-羟基-1-甲基哌啶-4-羧酰胺3-2(白色固体，470mg，76％)。
LC-MS m/z(ESI)＝158.10[M+1].
第二步：
(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(Z)-(羟基亚氨基)(1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺3-3
(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-((Z)-(hydroxyimino)(1-methylpiperidin-4-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
将(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸B-1(100mg,0.28mmol)溶于5ML N,N-二甲基甲酰胺中，随后冰浴加入HATU(127mg,0.33mmol)，DIPEA(108mg,0.84mmol)低温搅拌1分钟，然后加入(Z)-N'-羟基-1-甲基 哌啶-4-羧酰胺(49.7mg,0.31mmol)，搅拌半小时，TLC反应完毕，反应液直接浓缩，反相C18柱层析纯化(碱法)，得到目标产物((1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(Z)-(羟基亚氨基)(1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺3-3(淡黄色固体，106mg，83％)。
LC-MS m/z(ESI)＝487.20[M+1].
第三步：
5-(1S，5R)-1-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈化合物3
5-((1S,5R)-1-(3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile
将((1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(Z)-(羟基亚氨基)(1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酰胺3-3(106mg,0.21mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，升温至130℃搅拌4小时。TLC反应完毕，反应液直接浓缩，反相C18柱层析纯化(碱法),得到目标产物5-(1S，5R)-1-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈化合物3(淡黄色固体,76mg,78％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(dd,1H),8.68–8.66(m,1H),8.20(d,1H),7.62(dd,1H),7.34(d,1H),4.23(d,1H),4.12–4.07(m,2H),3.93(d,1H),2.80-2.73(m,3H),2.32(d,1H),2.26-2.22(m,1H),2.80(s,3H),2.01–2.00(m,2H),1.89–1.88(m,2H),1.73–1.63(m,2H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-63.77.
LC-MS m/z(ESI)＝469.20[M+1].
实施例4
5-(1S，5R)-1-(5-(哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈化合物4
5-((1S,5R)-1-(5-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile
第一步：
4-(2-((1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羰基)肼-1叔丁基-羰基)哌啶-1-羧酸盐4-2
tert-butyl 4-(2-((1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carbonyl)hydrazine-1-carbonyl)piperidine-1-carboxylate
将1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-羧酸4-1(1.27g,5.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺15ml中，随后冰浴加入HATU(2.5g,6.6mmol)，DIPEA(2.1g,16.5mmol)低温搅拌5分钟，然后加入(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-碳酰肼1-1(2g,5.5mmol)搅拌1小时，TLC反应完毕，反应液直接浓缩，过硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝80:1到30:1)得到目标产物叔丁基-4-(2-(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羰基)肼基)哌啶-1-羧酸酯4-2(淡黄色固体，2.5g，89％)。
LC-MS m/z(ESI)＝573.20[M+1].
第二步：
叔丁基-4-(5-(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1- 基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-羧酸酯4-3
tert-butyl-4-(5-((1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidine-1-carboxylate
将叔丁基-4-(2-(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羰基)肼基)哌啶-1-羧酸酯4-2(2.3g,4mmol)溶于20ml 1,2-二氯乙烷中，随后加入三乙胺(3.2g,32mmol)，对甲苯磺酰氯(1.5g,8mmol),常温搅拌5小时，TLC反应完毕，反应液直接浓缩，过硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝3:1到1:1)得到目标化合物叔丁基-4-(5-(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-羧酸酯4-3(淡黄色固体，1.7g，56％)。
LC-MS m/z(ESI)＝555.10[M+1].
第三步：
5-(1S，5R)-1-(5-(哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈化合物4
5-((1S,5R)-1-(5-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile
将叔丁基-4-(5-(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-羧酸酯4-3(200mg,0.36mmol)溶于1mL二氧六环中，随后冰浴加入盐酸二氧六环溶液3mL，室温搅拌2h。TLC反应完毕，反应液直接浓缩，反相C18柱层析纯化(碱法),得到目标产物5-(1S，5R)-1-(5-(哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈化合物4(淡黄色固体,150mg,92％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(dd,1H),8.69(dd,1H),8.20(d,1H),7.63(dd,1H),7.33(d,1H),4.19(d,1H),4.07(dd,2H),3.93(d,1H),3.10(ddd,1H),3.04–2.94(m,2H),2.65(td,2H),2.22(s,2H),1.93(dd,2H),1.88(s,1H),1.70–1.56(m,2H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-64.11.
LC-MS m/z(ESI)＝455.10[M+1].
实施例5
5-(1S，5R)-1-(5-(1-(甲基-d3)哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈化合物5
5-((1S,5R)-1-(5-(1-(methyl-d3)piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile
将5-(1S，5R)-1-(5-(哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈化合物4(163mg,0.36mmol)，溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，随后加入碳酸钾(149mg,1.08mmol)，冰浴降温，随后氘代碘甲烷(50mg,0.9mmol),用1ml N,N-二甲基甲酰胺稀释并滴加入反应液中，低温搅拌3小时，TLC反应完毕，反应液直接浓缩，通过Pre-TLC，得到目标产物5-(1S，5R)-1-(5-(1-(甲基-d3)哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈化合物5(淡黄色固体，60mg，34％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(dd,1H),8.69(dd,1H),8.20(d,1H),7.63(dd,1H),7.34(d,1H),4.19(d,1H),4.07(dd,2H),3.92(d,1H),2.95(ddt,1H),2.74(d,2H),2.22(q,2H),2.07(t,2H),2.01–1.90(m,2H),1.81–1.66(m,2H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-64.08.
LC-MS m/z(ESI)＝472.20[M+1].
实施例6
5-(1S，5R)-1-(5-(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈化合物6
5-((1S,5R)-1-(5-(1-(cyclopropylmethyl)piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile
将5-(1S，5R)-1-(5-(哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈化合物4(100mg,0.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺5ml中，随后加入三乙胺(66mg,0.66mmol)，(溴甲基)环丙烷(44.6mg,0.33mmol),升温至55℃搅拌15小时，TLC反应转化60％，反应液直接浓缩，过Pre-TLC得到目标产物5-(1S，5R)-1-(5-(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈化合物6(淡黄色固体，23mg，21％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(dd,1H),8.69(dd,1H),8.20(d,1H),7.63(dd,1H),7.34(d,1H),4.20(d,1H),4.07(dd,2H),3.93(d,1H),3.32(s,2H),2.97(d,2H),2.23(q,5H),1.98(dd,2H),1.76(t,2H),0.84(q,1H),0.46(dt,2H),0.08(q,2H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-64.07.
LC-MS m/z(ESI)＝509.20[M+1].
实施例7
5-(1S，5R)-1-(5-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈化合物7
5-((1S,5R)-1-(5-(4-fluoro-1-methylpiperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile
第一步：
叔丁基4-(2-(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羰基)肼基-1-羰基)-4-氟哌啶-1-羧酸酯7-2
tert-butyl4-(2-((1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carbonyl)hydrazineyl-1-carbonyl)-4-fluoropiperidine-1-carboxylate
将1-(叔丁氧羰基)-4-氟哌啶-4-羧酸7-1(342mg,1.38mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺10ml中，随后冰浴加入HATU(629mg,1.65mmol)，DIPEA(534mg,4.1mmol)低温搅拌5分钟，然后加入(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-碳酰肼1-1(500mg,1.38mmol)搅拌1小时，TLC反应完毕，反应液直接浓缩，过硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝3:1到1:1)得到目标产物叔丁基-4-(2-(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羰基)肼基)-4-氟哌啶-1-羧酸酯7-2(淡黄色固体，900mg，86％)。
LC-MS m/z(ESI)＝591.20[M+1].
第二步：
叔丁基-4-(5-(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氟哌啶-1-羧酸酯7-3
tert-butyl-4-(5-((1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3- azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-fluoropiperidine-1-carboxylate
将叔丁基-4-(2-(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羰基)肼基)-4-氟哌啶-1-羧酸酯7-2(800mg,1.35mmol)溶于10ml 1,2-二氯乙烷中，随后加入三乙胺(1.09g,10.8mmol)，对甲苯磺酰氯(517mg,2.7mmol),常温搅拌5小时，TLC反应完毕，反应液直接浓缩，过硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝3:1到2:1)得到目标化合物叔丁基-4-(5-(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氟哌啶-1-羧酸酯7-3(淡黄色固体，600mg，61％)。
LC-MS m/z(ESI)＝573.20[M+1].
第三步：
5-(1S，5R)-1-(5-(4-氟哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈7-4
5-((1S,5R)-1-(5-(4-fluoropiperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile
将叔丁基-4-(5-(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氟哌啶-1-羧酸酯7-3(600mg,1.04mmol)溶于3mL二氧六环中，随后冰浴加入盐酸二氧六环溶液5mL，室温搅拌2h。TLC反应完毕，反应液直接浓缩，得到目标产物5-(1S，5R)-1-(5-(4-氟哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈7-4(淡黄色固体,粗品)。
LC-MS m/z(ESI)＝473.10[M+1].
第四步：
5-(1S，5R)-1-(5-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈化合物7
5-((1S,5R)-1-(5-(4-fluoro-1-methylpiperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile
将5-(1S，5R)-1-(5-(4-氟哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈7-4(490mg,1.04mmol)，溶于5mL甲醇中，随后加入多聚甲醛(187mg,2.08mmol)，氰基硼氢化钠(158mg,4.16mmol)常温搅拌3小时，TLC反应完毕，反应液直接浓缩，通过Pre-TLC，得到目标产物5-(1S，5R)-1-(5-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈化合物7(淡黄色固体，71mg，13％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(dd,1H),8.69(dd,1H),8.21(d,1H),7.63(dd, 1H),7.35(d,1H),4.23(d,1H),4.09(dd,2H),3.94(d,1H),3.32(s,3H),2.37(d,2H),2.31(d,1H),2.29–2.22(m,3H),2.20(s,4H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-64.10.
LC-MS m/z(ESI)＝487.10[M+1].
实施例8
5-((1S，5R)-1-(5-(1-异丙基哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己基-3-基)喹啉-8-碳腈化合物8
5-((1S,5R)-1-(5-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile
第一步：
(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N'-(1-异丙基哌啶-4-羰基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-碳酰肼8-2
(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N'-(1-isopropylpiperidine-4-carbonyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carbohydrazide
将1-异丙基哌啶-4-羧酸8-1(48mg,0.27mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺5ml中，随后冰浴加入HATU(123mg,0.32mmol)，DIPEA(104mg,0.81mmol)低温搅拌一分钟，然后加入(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-碳酰肼1- 1(100mg,0.27mmol)搅拌一小时，TLC监测反应完毕，反应液直接浓缩，反相纯化得到目标产物(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N'-(1-异丙基哌啶-4-羰基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-碳酰肼8-2(淡黄色固体，100mg，82％)。
LC-MS m/z(ESI)＝515.20[M+1].
第二步：
5-((1S，5R)-1-(5-(1-异丙基哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己基-3-基)喹啉-8-碳腈化合物8
5-((1S,5R)-1-(5-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile
将(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N'-(1-异丙基哌啶-4-羰基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-碳酰肼8-2(100mg,0.19mmol)溶于5ml 1,2-二氯乙烷中，随后加入三乙胺(153mg,1.52mmol)，对甲苯磺酰氯(74mg,0.38mmol),常温搅拌5小时，TLC监测反应完毕，反应液直接浓缩，反相纯化得到目标化合物5-((1S，5R)-1-(5-(1-异丙基哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己基-3-基)喹啉-8-碳腈化合物8(淡黄色固体，32mg，42％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(dd,1H),8.69(dd,1H),8.20(d,1H),7.63(dd,1H),7.34(d,1H),4.19(d,1H),4.07(t,2H),3.92(d,1H),3.00–2.90(m,1H),2.82–2.65(m,3H),2.25-2.23(m,4H),1.96(d,2H),1.70-1.68(m,2H),0.96(d,6H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-64.09.
LC-MS m/z(ESI)＝497.20[M+1].
实施例9
5-((1S，5R)-1-(5-(1-乙基哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己基-3-基)喹啉-8-碳腈化合物9
5-((1S,5R)-1-(5-(1-ethylpiperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile
第一步：
(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N'-(1-乙基哌啶-4-羰基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-碳酰肼9-2
(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N'-(1-ethylpiperidine-4-carbonyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carbohydrazide
将1-乙基哌啶-4-羧酸9-1(100mg,0.51mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺5ml中，随后冰浴加入HATU(235mg,0.62mmol)，DIPEA(197mg,1.53mmol)低温搅拌一分钟，然后加入(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-碳酰肼1-1(186mg,0.51mmol)搅拌一小时，TLC监测反应完毕，反应液直接浓缩，反相纯化得到目标产物(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N'-(1-乙基哌啶-4-羰基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-碳酰肼9-2(淡黄色固体，160mg，86％)。
LC-MS m/z(ESI)＝501.20[M+1].
第二步：
5-((1S，5R)-1-(5-(1-乙基哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己基-3-基)喹啉-8-碳腈化合物9
5-((1S,5R)-1-(5-(1-ethylpiperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile
将(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N'-(1-乙基哌啶-4-羰基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-碳酰肼9-2(160mg,0.32mmol)溶于5ml 1,2-二氯乙烷中，随后加入三乙胺(258mg,2.56mmol)，对甲苯磺酰氯(122mg,0.64mmol),常温搅拌5小时，TLC监测反应完毕，反应液直接浓缩，反相纯化得到目标化合物5-((1S，5R)-1-(5-(1-乙基哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己基-3-基)喹啉-8-碳腈化合物9(淡黄色固体，97mg，48％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(dd,1H),8.69(dd,1H),8.20(d,1H),7.63(dd,1H),7.34(d,1H),4.20(d,1H),4.07(dd,2H),3.92(d,1H),2.97(t,1H),2.82(d,2H),2.33(q,2H),2.23(t,2H),2.06(t,2H),1.97(d,2H),1.72(t,2H),0.99(t,3H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-64.08.
LC-MS m/z(ESI)＝483.20[M+1].
实施例10
5-((1S，5R)-1-(5-(1-环丙基哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己基-3-基)喹啉-8-碳腈化合物10
5-((1S,5R)-1-(5-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile
第一步：
(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N'-(1-环丙基哌啶-4-羰基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-碳酰肼10-2
(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N'-(1-cyclopropylpiperidine-4-carbonyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carbohydrazide
将1-环丙基哌啶-4-羧酸10-1(150mg,0.88mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺5ml中，随后冰浴加入HATU(400mg,1.05mmol)，DIPEA(340mg,2.6mmol)低温搅拌1分钟，然 后加入(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-碳酰肼1-1(319mg,0.88mmol)搅拌1小时，TLC监测反应完毕，反应液直接浓缩，反相纯化得到目标产物(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N'-(1-环丙基哌啶-4-羰基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-碳酰肼10-2(淡黄色固体，287mg，87％)。
LC-MS m/z(ESI)＝513.20[M+1].
第二步：
5-((1S，5R)-1-(5-(1-环丙基哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己基-3-基)喹啉-8-碳腈化合物10
5-((1S,5R)-1-(5-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile
将(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N'-(1-环丙基哌啶-4-羰基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-碳酰肼10-2(287mg,0.56mmol)溶于10ml 1,2-二氯乙烷中，随后加入三乙胺(452mg,4.48mmol)，对甲苯磺酰氯(214mg,1.12mmol),常温搅拌5小时，TLC监测反应完毕，反应液直接浓缩，TLC纯化得到目标化合物5-((1S，5R)-1-(5-(1-环丙基哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己基-3-基)喹啉-8-碳腈化合物10(淡黄色固体，180mg，52％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(dd,1H),8.69(dd,1H),8.20(d,1H),7.62(dd,1H),7.33(d,1H),4.19(d,1H),4.07(dd,2H),3.92(d,1H),3.00-2.94(m,1H),2.90(d,2H),2.37–2.27(m,2H),2.22(q,2H),1.94(d,2H),1.71–1.55(m,3H),0.40(dt,2H),0.32–0.24(m,2H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-64.08.
LC-MS m/z(ESI)＝495.20[M+1].
实施例11
1-甲基-4-((1S,5R)-1-(5-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮化合物11
1-methyl-4-((1S,5R)-1-(5-(1-methylpiperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-one
N2氛围下，将2-(1-甲基哌啶-4-基)-5-((1S,5R)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)-1,3,4-噁二唑中间体C(60mg，0.19mmol)溶于DMSO(2mL)中，依次加入4-氯-1-甲基-1,8-萘啶-2(1H)-酮化合物11-1(44mg，0.227mmol)和氟化铯(58mg，0.38mmol)，升温至120℃反应5h。TLC监测反应完毕，浓缩反应液，硅胶柱层析纯化，即可得到目标产物1-甲基-4-((1S,5R)-1-(5-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮化合物11(淡黄色固体，30mg，产率:33％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(dd,1H),8.36(dd,1H),7.26(dd,1H),6.14(s,1H),4.13(d,1H),4.01(d,1H),3.91(d,1H),3.80(d,1H),3.61(s,3H),3.02–2.94(m,1H),2.79(s,2H),2.24(s,3H),2.21(d,2H),2.14(d,2H),1.99(d,2H),1.80–1.69(m,2H).
LC-MS m/z(ESI)＝475.2[M+1].
实施例12
2-(1-甲基哌啶-4-基)-5-((1S,5R)-5-(三氟甲基)-3-(8-(三氟甲基)喹啉-5-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-1,3,4-噁二唑化合物12
2-(1-methylpiperidin-4-yl)-5-((1S,5R)-5-(trifluoromethyl)-3-(8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)-1,3,4-oxadiazole
N2氛围下，将2-(1-甲基哌啶-4-基)-5-((1S,5R)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)-1,3,4-噁二唑中间体C(80mg，0.25mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，随后依次加入5-溴-8-(三氟甲基)喹啉化合物12-1(90mg，0.33mmol)、碳酸铯(525.8mg，1.0mmol)和RuPhosPdG3(42mg，0.058mmol),N2置换气三次,升温至90℃反应2h。旋干溶剂，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，硅胶柱层析纯化，即可得到目标产物2-(1-甲基哌啶-4-基)-5-((1S,5R)-5-(三氟甲基)-3-(8-(三氟甲基)喹啉-5-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-1,3,4-噁二唑化合物12(淡黄色固体,43mg,产率:33％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.02(dd,1H),8.66(dd,1H),8.05(d,1H),7.63(dd,1H),7.38(d,1H),4.09(d,1H),3.98(t,2H),3.83(d,1H),2.99–2.91(m,1H),2.75(d,2H),2.34(d,1H),2.23(d,1H),2.08(t,2H),2.19(s,3H),1.97(d,2H),1.80–1.68(m,2H).
LC-MS m/z(ESI)＝512.2[M+1]
实施例13
8-((1S,5R)-1-(5-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹喔啉-5-甲腈化合物13
8-((1S,5R)-1-(5-(1-methylpiperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoxaline-5-carbonitrile
N2氛围下，将2-(1-甲基哌啶-4-基)-5-((1S,5R)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)-1,3,4-噁二唑中间体C(100mg，0.315mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，依次加入8-溴喹喔啉-5-甲腈化合物13-1(96mg，0.41mmol)、碳酸铯(410mg，1.26mmol)和RuPhosPdG3(53mg，0.063mmol),N2置换气三次,升温至90℃反应2h。旋干溶剂，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，硅胶柱层析纯化，即可得到目标产物2-(1-甲基哌啶-4-基)-5-((1S,5R)-5-(三氟甲基)-3-(8-(三氟甲基)喹啉-5-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-1,3,4-噁二唑化合物13(淡黄色固体，60mg,产率:41％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.03(d,1H),8.93(d,1H),8.17(d,1H),7.03(d,1H),4.87(t,2H),4.37(d,1H),4.23(d,1H),3.10–2.90(m,1H),2.73(d,2H),2.31(d,1H),2.17(s,3H),2.08–1.89(m,5H),1.79–1.67(m,2H).
LC-MS m/z(ESI)＝470.2[M+1].
实施例14
5-((1R，5S)-1-(5-(1-(甲基-d3)哌啶-4-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)喹啉-8-腈化合物14
5-((1R,5S)-1-(5-(1-(methyl-d3)piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile
第一步：
2-((1R，5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羰基)肼-1-羧酸叔丁酯14-1
tert-butyl 2-((1R,5S)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carbonyl)hydrazine-1-carboxylate
将(1R，5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酸B-2(1g,2.8mmol)溶于N,N二甲基甲酰胺5ml中，随后冰浴加入HATU(1.27g,3.3mmol)，DIPEA(1g,8.4mmol)低温搅拌1分钟，然后加入Boc-肼(418mg,3.1mmol)搅拌1小时，TLC反应完毕，反应液直接浓缩，过反相得到目标产物2-((1R，5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羰基)肼-1-羧酸叔丁酯14-1(淡黄色固体，1.1g，76％)。
LC-MS m/z(ESI)＝462.20[M+1].
第二步：
(1R，5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-碳酰肼14-2
(1R,5S)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carbohydrazide
将2-((1R，5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羰基)肼-1-羧酸叔丁酯14-1(1.1g,2.3mmol)溶于5ml 1,2-二氯乙烷中，随后加入盐酸二氧六环 10ml，常温搅1小时，TLC反应完毕，反应液直接浓缩，得到目标化合物(1R，5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-碳酰肼化合物14-2(淡黄色固体，738mg，73％)。
LC-MS m/z(ESI)＝362.20[M+1].
第三步：
(1R，5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N'-(1-(甲基-d3)哌啶-4-羰基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-碳酰肼14-4
(1R,5S)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N'-(1-(methyl-d3)piperidine-4-carbonyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carbohydrazide
将1-(甲基-d3)哌啶-4-羧酸14-3(298mg,2mmol)溶于N,N二甲基甲酰胺5ml中，随后冰浴加入HATU(932mg,2.4mmol)，DIPEA(774mg,6mmol)低温搅拌1分钟，然后加入(1R，5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-碳酰肼3(738mg,2mmol)搅拌1小时，TLC反应完毕，反应液直接浓缩，过反相得到目标产物(1R，5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N'-(1-(甲基-d3)哌啶-4-羰基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-碳酰肼14-4(淡黄色固体，794mg，83％)。
LC-MS m/z(ESI)＝490.20[M+1].
第四步：
5-((1R，5S)-1-(5-(1-(甲基-d3)哌啶-4-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)喹啉-8-腈化合物14
5-((1R,5S)-1-(5-(1-(methyl-d3)piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile
将(1R，5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N'-(1-(甲基-d3)哌啶-4-羰基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-碳酰肼4(794mg,1.6mmol)溶于20ml 1,2-二氯乙烷中，随后加入三乙胺(969mg,9.6mmol)，对甲苯磺酰氯(619mg,3.2mmol),常温搅拌5小时，TLC反应完毕，反应液直接浓缩，过硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝30:1到10:1)得到目标化合物5-((1R，5S)-1-(5-(1-(甲基-d3)哌啶-4-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)喹啉-8-腈化合物14，(淡黄色固体，628mg，42％)。
LC-MS m/z(ESI)＝472.20[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(dd,1H),8.69(dd,1H),8.20(d,1H),7.63(dd,1H),7.34(d,1H),4.20(d,1H),4.07(dd,2H),3.93(d,1H),2.94(tt,1H),2.73(d,2H),2.23(t,2H),2.12–2.00(m,2H),1.96(dq,2H),1.81–1.65(m,2H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-64.08.
实施例15
8-((1S,5R)-1-(5-(1-甲基-d3)哌啶-4-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹喔啉-5-甲腈化合物15
8-((1S,5R)-1-(5-(1-methyl-d3)piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoxaline-5-carbonitrile
第一步：
(1S,5R)-3-苄基-N'-(1-甲基-d3)哌啶-4-羰基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-碳酰肼15-1
(1S,5R)-3-benzyl-N'-(1-(methyl-d3)piperidine-4-carbonyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carbohydrazide
将化合物1-(甲基-d3)哌啶-4-羧酸14-3(4.23g,0.029mol)溶于20mL二氯甲烷中，0℃条件下缓慢加入二氯亚砜(4.21mL,0.058mol),随后反应体系升温至40℃，继续反应2h，后浓缩溶剂，再用10mL二氯甲烷溶解，加入上步所得的化合物(1S,5R)-3-苄基-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-碳酰肼C-1.1(8.67g,0.029mol)，室温搅拌 1h。TLC监测反应完毕，加水淬灭，加入二氯甲烷萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，即可得到目标产物(1S,5R)-3-苄基-N'-(1-甲基-d3)哌啶-4-羰基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-碳酰肼化合物15-1(白色固体，6.6g，产率:53.3％)。
LC-MS m/z(ESI)＝428.2[M+1]。
第二步：
2-((1S,5R)-3-苄基-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-5-(1-甲基-d3)哌啶-4-基)-1,3,4-恶二唑15-2
2-((1S,5R)-3-benzyl-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)-5-(1-(methyl-d3)piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazole
(1S,5R)-3-苄基-N'-(1-甲基-d3)哌啶-4-羰基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-碳酰肼15-1(2.0g,0.0047mol)溶于20mL二氯甲烷中，随后加入三乙胺(3.2mL,0.024mol)，对甲苯磺酰氯(1.78g,0.0094mol),室温搅拌5小时，TLC反应完毕，浓缩反应液，硅胶柱层析纯化，即可得到目标产物2-((1S,5R)-3-苄基-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-5-(1-甲基-d3)哌啶-4-基)-1,3,4-恶二唑化合物15-2(黄色液体，1.2g，产率:55％)。
LC-MS m/z(ESI)＝410.2[M+1].
第三步：
2-((1-甲基-d3)哌啶-4-基)-5-((1S,5R)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)-1,3,4-恶二唑15-3
2-((methyl-d3)piperidin-4-yl)-5-((1S,5R)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)-1,3,4-oxadiazole
将2-((1S,5R)-3-苄基-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-5-(1-甲基-d3)哌啶-4-基)-1,3,4-恶二唑化合物15-2(500.0mg,1.22mmol)溶于5mL甲醇，依次加入氢氧化钯(17.0mg,0.12mmol),甲酸铵(770.0mg,10.2mmol),加热回流6h，TLC监测反应完毕，浓缩反应液，硅胶柱层析纯化，即可得到目标产物2-((1-甲基-d3)哌啶-4-基)-5-((1S,5R)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)-1,3,4-恶二唑化合物15-3(黄色液体,300mg,产率:77％)
LC-MS m/z(ESI)＝320.2[M+1].
第四步：
8-((1S,5R)-1-(5-(1-甲基-d3)哌啶-4-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷-3-基)喹喔啉-5-甲腈化合物15
8-((1S,5R)-1-(5-(1-methyl-d3)piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoxaline-5-carbonitrile
N2氛围下，将2-((1-甲基-d3)哌啶-4-基)-5-((1S,5R)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)-1,3,4-恶二唑化合物15-3(300mg，0.94mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，随后依次加入8-溴喹喔啉-5-甲腈化合物15-4(220mg，0.94mmol)，依次加入碳酸铯(1.2g，3.76mmol)和RuPhosPdG3(78mg，0.094mmol),N2置换气三次,升温至100℃反应2h。旋干溶剂，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，硅胶柱层析纯化，即可得到目标产物8-((1S,5R)-1-(5-(1-甲基-d3)哌啶-4-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹喔啉-5-甲腈化合物15(淡黄色固体，398mg,产率:90％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.04(d,1H),8.93(d,1H),8.18(d,1H),7.03(d,1H),4.91(d,1H),4.84(d,1H),4.38(d,1H),4.23(d,1H),3.46–3.28(m,2H),3.28–3.16(m,2H),2.94–2.72(m,2H),2.32(d,1H),2.22–2.10(m,2H),1.97–1.86(m,2H),
LC-MS m/z(ESI)＝473.2[M+1].
实施例16
5-((1S，5R)-1-(5-(奎宁-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己基-3-基)喹啉-8-碳腈化合物16
5-((1S,5R)-1-(5-(quinuclidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile
第一步：
氮-(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-羰基)奎宁-4-碳酸肼16-2
N-((1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carbonyl)quinuclidine-4-carbohydrazide
将奎宁-4-羧酸16-1(360mg,1.8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺30ml中，随后冰浴加入HATU(822mg,2.16mmol)，DIPEA(930mg,7.2mmol)低温搅拌一分钟，然后加入(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-碳酰肼1-1(600mg,1.8mmol)搅拌一小时，TLC监测反应完毕，反应液直接浓缩，反相纯化得到目标产物氮-(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-羰基)奎宁-4-碳酸肼16-2(淡黄色固体，710mg，86％)。
LC-MS m/z(ESI)＝499.20[M+1].
第二步：
5-((1S，5R)-1-(5-(奎宁-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己基-3-基)喹啉-8-碳腈化合物16
5-((1S,5R)-1-(5-(quinuclidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile
氮-(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-羰基)奎宁-4-碳酸肼16-2(710mg,1.4mmol)溶于5ml 1,2-二氯乙烷中，随后加入三乙胺(848mg,8.4mmol)，对甲苯磺酰氯(543mg,2.85mmol),常温搅拌5小时，TLC监测反应完毕，反应液直接浓缩，反相纯化得到目标化合物5-((1S，5R)-1-(5-(奎宁-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己基-3-基)喹啉-8-碳腈化合物16(淡黄色固体，179mg，25％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(dd,1H),8.70(dd,1H),8.21(d,1H),7.63(dd,1H),7.34(d,1H),4.21(d,1H),4.07(dd,2H),3.92(d,1H),2.91-2.74(m,6H),2.29-2.16(m,2H),1.82-1.64(m,6H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-64.15.
LC-MS m/z(ESI)＝481.20[M+1].
实施例17
5-(1S，5R)-1-(5-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈化合物17
5-((1S,5R)-1-(5-(1-methylpiperidin-4-yl)-1,3,4-thiadiazole-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3- azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile
将(1S，5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N'-(1-甲基哌啶-4-羰基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-碳酰肼1-3(115mg,0.23mmol)溶于6ml甲苯中，随后加入4-甲氧基苯基硫代磷环二(硫代酸酐)(278mg,0.69mmol),升温至120℃搅拌3小时，TLC反应完毕，反应液直接浓缩，TLC纯化(DCM:MeOH＝5：1)，得到目标化合物(5-(1S，5R)-1-(5-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(三氟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-甲腈化合物17(淡黄色固体，20mg，15％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(dd,1H),8.69(d,1H),8.19(d,1H),7.65-7.57(m,1H),7.33(d,1H),4.28(d,1H),4.10-4.02(m,2H),3.98(d,1H),3.16(d,1H),2.85(d,2H),2.32-2.28(m,1H),2.26-2.16(m,4H),2.14-2.00(m,4H),1.81-1.67(m,2H).
LC-MS m/z(ESI)＝485.20[M+1].
生物测试
HEK-Blue-hTLR7/8/9细胞抑制实验
1、将HEK-Blue-hTLR7/8细胞(1×104个/孔)、HEK-Blue-hTLR9细胞(1.5×104个/孔)接种于384孔细胞培养板中，每孔体积为30μL。置于37℃，5％CO2培养箱培养4h。
2、将化合物用DMSO配制，用DMEM培养基稀释10个浓度(1:3稀释)，终浓度分别为10000，3333.3，1111.1，370.4，123.5，41.2，13.7，4.6，1.5，0.5nM；R848使用DMSO配制，用DMEM培养基稀释，终浓度为0.8μM(HEK-Blue-hTLR7)、3 μM(HEK-Blue-hTLR8)；ODN2006使用无内毒素水配制，用DMEM培养基稀释，终浓度为1μM。
3、以DMSO处理的细胞为空白对照组，同时设立单独用ReSiquimod(R848)处理的细胞为HEK-Blue-hTLR7/8的阳性对照组，单独用ODN2006处理的细胞为HEK-Blue-hTLR9的阳性对照组。以受试化合物与R848或ODN2006处理的细胞为测试组。每组设2个平行孔，放入置于37℃，5％CO2培养箱培养。
4、培养4h后，从培养箱中取出HEK-Blue-hTLR7/8的384孔板，每孔单独加入R848或者同时加入R848和稀释后的化合物。置于37℃，5％CO2培养箱培养16h；从培养箱中取出HEK-Blue-hTLR9的384孔板，每孔单独加入ODN2006或者同时加入ODN2006和稀释后的化合物。置于37℃，5％CO2培养箱培养16h。
5、培养16h后，从培养箱中取出384孔板，1000Rpm离心1分钟，使用多功能酶标仪读取每个孔在620nm处的光密度值。
6、计算细胞抑制率＝(1-(OD620测试组-OD620空白组)/(OD620阳性组-OD620空白组))×100％，通过曲线拟合计算半数抑制浓度(half maximal inhibitory concentration,IC50)。
表1：本发明化合物在HEK-Blue-hTLR7/8/9细胞测定中的活性
结论：本发明化合物对HEK-Blue-hTLR7/8细胞拮抗活性IC50小于100nM，有明显拮抗作用，同时对HEK-Blue-hTLR9细胞无明显拮抗作用。
IL-6的体内抑制实验
实验材料：化合物溶液的配制：R848用纯水配制(灭菌)，最终浓度25μg/100μL；受试化合物用pH＝3的柠檬酸钠缓冲液配制，最终浓度0.1mg/mL。
实验动物：C57BL/6雌鼠，购自集萃药康，6-8周龄。
实验方法：C57BL/6雌鼠随机分为空白组、对照组和实验组，每组8只。
空白组：小鼠禁食12h后取血。
对照组：小鼠禁食12h后灌胃PH＝3的柠檬酸钠缓冲液，其余操作与实验组一致；
实验组：小鼠禁食12h后灌胃给予受试化合物(1mg/kg)，1h后腹腔注射25μg R848(购自MCE)，2h后摘眼球取血，血清室温静置30min，接着离心10min(3000rpm)，取上清液，用IL-6ELISA试剂盒测量血清IL-6浓度，通过对照组和实验组IL-6血清浓度，计算IL-6抑制率。计算公式：抑制率＝(C2-C3)/(C2-C1)×100％。
C1：空白组血清IL-6浓度；
C2:对照组血清IL-6浓度；
C3:实验组血清IL-6浓度。
按照上述实验步骤再分别进行四组实验，四组实验与上述实验的区别分别在于：“4h后腹腔注射25μg R848(购自MCE)”、“8h后腹腔注射25μg R848(购自MCE)”、“16h后腹腔注射25μg R848(购自MCE)”、“24h后腹腔注射25μg R848(购自MCE)”。
表2：IL-6的体内抑制实验
结论：本发明化合物对IL-6有明显的抑制作用，且在不同的实验方案中(不同腹腔注射时间点)，测试结果均表明本发明化合物对IL-6有良好的抑制作用。
犬药代动力学测定
实验方案：
(1)健康雄性比格犬(购自成都达硕实验动物有限公司，6-8kg)，每个化合物6只犬，分成2组(iv和po组，每组3只)。
(2)禁食过夜(自由饮水)后，以10％DMSO、90％的30％HP-β-CD(v:v)为iv溶媒，0.5％MC作为po溶媒对本发明化合物进行溶解(或形成混悬液)。分别经静脉(iv，1mg/kg)、灌胃(po，3mg/kg)给药。
(3)iv组分别于给药后5min、15min、0.5h、1h、2h、4h、8h、12h、24h由前肢静脉采血0.5mL，由EDTA-K2抗凝，4℃离心5min分离血浆，于-20℃保存待测。po组分别于给药前及给药后15min、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h由前肢静脉采血0.5mL，处理方法同静脉组。
(4)采用LC-MS/MS法测定血浆的本发明化合物的浓度。
(5)使用Certara公司的WinNonlin软件进行结果计算和拟合。
结果表明，本申请的化合物具有良好的药代动力学特性。
小鼠药代动力学测定
实验方案：
(1)准备健康雄性ICR小鼠(购自北京维通利华实验动物技术有限公司，18-22g)，每个化合物用6只，分成2组(iv和po组)，每组3只，每个时间点对小鼠进行微量采血 (50μL)。
(2)禁食过夜(自由饮水)后，以10％DMSO、90％的30％HP-β-CD(v:v)为iv溶媒，0.5％MC作为po溶媒对本发明化合物进行溶解(或形成混悬液)。分别经静脉(iv，1mg/kg)、灌胃(po，10mg/kg)给药。
(3)iv组分别于给药后5min、15min、0.5h、1h、2h、4h、8h、12h、24h由眼眶采血，由EDTA-K2抗凝，4℃离心5min分离血浆，于-20℃保存待测。po组分别于给药前及给药后15min、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h由眼眶采血，处理方法同静脉给药组。
(4)采用LC-MS/MS法测定血浆中本发明化合物的浓度。
(5)使用Certara公司的WinNonlin软件进行结果计算和拟合。
结果表明，本申请的化合物具有良好的药代动力学特性。
大鼠药代动力学测定
实验方案：
(1)准备健康雄性SD大(购自北京维通利华实验动物技术有限公司，190-220g)，每个化合物用6只，分成2组(iv和po组)，每组3只，每个时间点对大鼠进行微量采血(100μL)。
(2)禁食过夜(自由饮水)后，以10％DMSO、90％的30％HP-β-CD(v:v)为iv溶媒，0.5％MC作为po溶媒对本发明化合物进行溶解(或形成混悬液)。分别经静脉(iv，1mg/kg)、灌胃(po，5mg/kg)给药。
(3)iv组分别于给药后5min、15min、0.5h、1h、2h、4h、8h、12h、24h由颈静脉采血，由EDTA-K2抗凝，4℃离心5min分离血浆，于-20℃保存待测。po组分别于给药前及给药后15min、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h由颈静脉采血，处理方法同静脉组。
(4)采用LC-MS/MS法测定血浆中本发明化合物的浓度。
(5)使用Certara公司的WinNonlin软件进行结果计算和拟合。
结果表明，本申请的化合物具有良好的药代动力学特性。
化合物抑制PBMC释放IL6
获取健康志愿者捐献的10ml新鲜抗凝血，恢复至室温。取一离心管加入等体积 PBS，向管内加入血液，轻轻混匀。在另一离心管中加入10mL细胞分离液(SIGMA)，将血液混合液加入分离液之上；随后室温下400g离心30分钟。将第二层环状乳白色淋巴细胞层到一支含10ml PBS(含0.3％FBS)的新离心管中。4℃，250g，离心10min；弃上清；重复两次。用RPMI 1640培养基(含10％FBS，1％PS)重悬hPBMC，置于37℃、5％CO2细胞培养箱中培养过夜。第二天1000rpm离心5min去掉旧培养基，加入2mL新鲜培养基重悬计数。铺96孔板，105个/孔，每孔80μL。每孔加入10μL梯度稀释的化合物，10μM起始，1:5稀释。1h后，每孔加入10μL10μM R848刺激TLR7/8。继续培养过夜后，1500rpm离心检测板2min，收集上清。用Elisa方法(IL-6human Uncoated ELISA Kit,Thermofisher)检测上清中IL-6表达。检测分析结果如表3所示：
表3：化合物抑制PBMC释放IL6结果
结果表明：本申请化合物对IL6的释放有良好的抑制作用。
化合物抑制PBMC释放TNFα
获取健康志愿者捐献的10ml新鲜抗凝血，恢复至室温。取一离心管加入等体积PBS，向管内加入血液，轻轻混匀。在另一离心管中加入10mL细胞分离液(SIGMA)，将血液混合液加入分离液之上；随后室温下400g离心30分钟。将第二层环状乳白色淋巴细胞层到一支含10ml PBS(含0.3％FBS)的新离心管中。4℃，250g，离心10min；弃上清；重复两次。用RPMI 1640培养基(含10％FBS，1％PS)重悬hPBMC，置于37℃、5％CO2细胞培养箱中培养过夜。第二天1000rpm离心5min去掉旧培养基，加入2mL新鲜培养基重悬计数。铺96孔板，105个/孔，每孔80μL。每孔加入10μL梯度稀释的化合物，10μM起始，1:5稀释。1h后，每孔加入10μL 10μM R848刺激TLR7/8。继续培养过夜后，1500rpm离心检测板2min，收集上清。用Elisa检测试剂盒(BD OptELATM Set Human TNF,BD)检测上清中TNF-α表达。检测分析结果如下表4所示：
表4：化合物抑制PBMC释放TNFα结果
结果表明：本申请化合物对TNFα的释放有良好的抑制作用。
本发明说明书对具体实施方案进行了详细描述，本领域技术人员应认识到，上述实施方案是示例性的，不能理解为对本发明的限制，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，通过对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰获得技术方案也落在本发明的权利要求书的保护范围内。

Claims (16)

  1. 通式(I-0)所示的化合物，其所有的立体异构体、药学上可接受的盐或者氘代物：
    其中：
    R1为
    A为C6-12芳基或5至12元杂芳基，5至12元杂芳基包含1、2、3或4个独立地选自O、N和S的杂原子；
    B为C3-10环烷基或3至10元杂环烷基，所述3至10元杂环烷基包含1、2、3或4个独立地选自O、N和S的杂原子；
    R4选自H、D、卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述C1-6烷基或C3-6环烷基进一步被1至多个选自以下取代基取代：H、D、卤素或C3-6环烷基；
    R5选自H、D、卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述C1-6烷基或C3-6环烷基进一步被1至多个选自以下取代基取代：H、D、卤素或C3-6环烷基；
    R2选自C1-6烷基，所述烷基任选地进一步被1至多个卤素取代；
    R3选自
    m为0、1、2或者3；
    n为0、1、2、3或者4。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或氘代物，其中：
    R4选自H或D。
  3. 根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或氘代物， 其中：
    R3进一步被H、D、卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基中的一个或多个取代，所述C1-6烷基或C3-6环烷基进一步被1至多个选自以下的取代基取代：H、D、卤素或C3-6环烷基。
  4. 根据权利要求2所述的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或氘代物，其中：
    A为5至12元杂芳基，5至12元杂芳基包含1-3个独立地选自O、N和S的杂原子；
    B为3至10元杂环烷基，3至10元杂环烷基包含1或2个独立地选自O、N和S的杂原子。
  5. 根据权利要求2所述的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或氘代物，所述化合物或者其立体异构体，药学上可接受的盐或氘代物具有式(I)所示的结构：
    其中：
    R1选自
    R2选自CF3。
  6. 根据权利要求1-5任一项所述的化合物、其所有的立体异构体、药学上可接受的盐或氘代物，所述化合物为以下结构之一：
  7. 一种药物组合物，所述药物组合物包括：
    权利要求1至6所述的化合物、其所有的立体异构体、药学上可接受的盐或氘代物；
    任选的一种或者多种其他活性成分；以及
    药学上可接受的载体和/或赋形剂。
  8. 权利要求1至6所述的化合物、其所有的立体异构体、药学上可接受的盐或氘代物、权利要求7所述的药物组合物在制备自身免疫疾病药物中的用途。
  9. 一种制备通式(I-0)或(I)化合物的中间体，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中，所述的中间体选自通式(I-A)所示的化合物：
    R1为H、Boc、或者
    B为C3-10环烷基或3至10元杂环烷基，3至10元杂环烷基包含1、2、3或4个独立地选自O、N和S的杂原子；
    R5选自Boc、H、D、卤素、C1-6烷基或C3-10环烷基，所述C1-6烷基或C3-10环烷基进一步被1至多个选自以下取代基取代：H、D、卤素或C3-6环烷基；
    R2选自C1-6烷基，所述烷基任选地进一步被1至多个卤素取代；
    R3选自H、 或者氨基保护基，优选地所述氨基保护基为：Bn、Cbz、Boc、Fmoc、Tos、Alloc、Tfa、Dmb或PMB；
    n为0、1、2、3或者4。
  10. 根据权利要求9所述的中间体，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中，所述中间体选自以下结构之一：
  11. 一种制备通式(I-0)或(I)化合物的中间体，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中，所述中间体选自通式(I-B)所示的化合物：
    R1为
    B为C3-10环烷基或3至10元杂环烷基，3至10元杂环烷基包含1、2、3或4个独立地选自O、N和S的杂原子；
    R5选自H、D、卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述C1-6烷基或C3-6环烷基进一步被1至多个选自以下取代基取代：H、D、卤素或C3-6环烷基；
    R2选自C1-6烷基，所述烷基任选地进一步被1至多个卤素取代；
    R3选自H、 或氨基保护基，优选地所述氨基保护基为：Cbz、Boc、Fmoc、Tos、Alloc、Tfa、Dmb或PMB；
    n为0、1、2、3或者4。
  12. 根据权利要求11所述的中间体，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中，所述中间体选自以下结构：
  13. 一种制备通式(I-0)或(I)化合物的中间体，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中，所述中间体选自通式(I-C)所示的化合物：
    R1为
    A为C6-12芳基或5至12元杂芳基,5至12元杂芳基包含1、2、3或4个独立地选自O、N和S的杂原子；
    B为3至10元杂环烷基，所述3至10元杂环烷基包含1、2、3或4个独立地选自O、N和S的杂原子；
    R4选自H或D；
    R5选自H、D、卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述C1-6烷基或C3-6环烷基进一步被1至多个选自以下取代基取代：H、D、卤素或C3-6环烷基；
    R6为氨基保护基，优选地所述氨基保护基为：Cbz、Boc、Fmoc、Tos、Alloc、Tfa、Dmb或PMB；
    R2选自C1-6烷基，所述烷基任选地进一步被1至多个卤素取代；
    R3选自H、 氨基保护基，优选地所述氨基保护基为：Bn、Cbz、Boc、Fmoc、Tos、Alloc、Tfa、Dmb或PMB；
    m为0、1、2或者3；
    n为0、1、2、3或者4。
  14. 根据权利要求13所述的中间体，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中，所述中间体选自以下结构：
  15. 一种制备通式(I-0)或(I)化合物的中间体，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中，所述中间体选自通式(I-D)所示的化合物：
    其中：
    R1为
    A为C6-12芳基或5至12元杂芳基,所述5至12元杂芳基包含1、2、3或4个独立地选自O、N和S的杂原子；
    B为C3-10环烷基或3至10元杂环烷基，所述3至10元杂环烷基包含1、2、3或4个独立地选自O、N和S的杂原子；
    R4选自H或D；
    R5选自H、D、卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基，所述C1-6烷基或C3-6环烷基进一步被1至多个选自以下取代基取代：H、D、卤素或C3-6环烷基；
    R2选自C1-6烷基，所述烷基任选地进一步被1至多个卤素取代；
    R3选自H或氨基保护基，优选地所述氨基保护基为：Cbz、Bn、Boc、Fmoc、Tos、Alloc、Tfa、Dmb或PMB；
    m为0、1、2或者3；
    n为0、1、2、3或者4。
  16. 根据权利要求15所述的中间体，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中，所述中间体选自以下结构：
    或者
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