TWI803246B - 喹啉衍生物及其在醫藥上的應用 - Google Patents

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TWI803246B
TWI803246B TW111109958A TW111109958A TWI803246B TW I803246 B TWI803246 B TW I803246B TW 111109958 A TW111109958 A TW 111109958A TW 111109958 A TW111109958 A TW 111109958A TW I803246 B TWI803246 B TW I803246B
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袁永海
魏用剛
楚洪柱
李強
卞紅麗
孫毅
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Abstract

本發明涉及通式(I)所示的喹啉衍生物及其在醫藥上的應用。

Description

喹啉衍生物及其在醫藥上的應用
本發明涉及喹啉衍生物或者其立體異構物或藥物可接受的鹽，及其在醫藥上的應用。
Toll樣受體(Toll-like receptors，TLR)是一類分子模式識別受體，廣泛分佈於不同的組織中，監視識別不同的病原體相關分子模式(PAMP)和損傷相關分子模式(DAMP)，在先天免疫和獲得性免疫中均扮演著重要的角色。
TLR屬於I型跨膜蛋白，到目前為止已發現13個TLR家族成員，其中10個存在於人類中，TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6、TLR10和TLR11位於細胞膜上，可以識別微生物的脂類、脂蛋白等物質；而TLR3、TLR7、TLR8和TLR9位於胞內囊泡結構(如溶酶體、內涵體和內質網等)，識別微生物的核酸。
TLR7和TLR8在序列和功能上最相似，大量研究表明，TLR7/8的激活可以引發I型干擾素應答及多種炎症反應，在自身免疫性障礙如系統性紅斑狼瘡(SLE)的情況下，TLR7/8的異常持續啟動導致疾病狀態的惡化。因此，開發具有選擇性和強效抑制活性化合物，通過拮抗 TLR7/8抑制過度激活的免疫反應有望成為治療自身免疫性疾病的新方法。
本申請的目的是提供新的喹啉衍生物或者其立體異構物、其藥物組合物或藥物可接受的鹽以及其在製備自身免疫疾病藥物中的應用。
本申請的一個或多個實施方式提供通式(I)所示的化合物，或者其立體異構物、氘代物或藥物可接受的鹽：
Figure 111109958-A0305-02-0003-3
其中：X為C或N；R1為C1-6烷基，所述C1-6烷基任選地進一步被1個或多個鹵素取代；R2為-CN或C1-6烷基，所述C1-6烷基任選地進一步被1個或多個鹵素取代；R為-COOH、-NH2、-CONH2、-CONHRa、-CORa、-COORa、-NHCORa或-C1-6烷基-Ra； Ra為-(Ra1)m-(Ra2)n，所述Ra任選地進一步被1個或多個選自D、-OH、鹵素、-NRbRc、C1-6烷基、C1-6烷氧基、D取代的C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基、C3-10環烷基、C3-10雜環烷基和C1-6烷基-C3-10環烷基的取代基取代；Ra1各自獨立地選自-O-、-NH-、-OCO-、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基或者C3-10雜環烷基，所述C1-6烷基任選地進一步被1個或多個D取代；Ra2為H、D、-OH、鹵素、-NRbRc、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基或C3-8雜環烷基，所述的C1-6烷基任選地進一步被1個或多個D取代；Rb、Rc各自獨立地為H或C1-6烷基；m為1、2或3；n為0、1、2、3或4。
在一個或多個實施方式中：X為C或N；R1為-CF3或-CH3；R2為-CN或-CF3；R為-COOH、-NH2、-CONH2、-CONHRa、-CORa、-COORa、-NHCORa或-C1-6烷基-Ra；Ra為-(Ra1)m-(Ra2)n，所述Ra任選地進一步被1個或多個選自D、-OH、鹵素、-NRbRc、C1-6烷基、C1-6烷氧基、D取代的C1-6烷基、 羥基取代的C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基、C3-10環烷基、C3-10雜環烷基和C1-6烷基-C3-10環烷基的取代基取代；Ra1為-O-、-NH-、-OCO-、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基或C3-10雜環烷基，所述C1-6烷基任選地進一步被1個或多個D取代；Ra2為H、D、-OH、鹵素、-NRbRc、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基或C3-8雜環烷基，所述的C1-6烷基任選地進一步被1個或多個D取代；Rb、Rc各自獨立地為H或C1-6烷基；m為1、2或3；n為0、1、2、3或4。
在一個或多個實施方式中：X為C或N；R1為-CF3或-CH3；R2為-CN或-CF3；R為-COOH、-NH2、-CONH2、-CONHRa、-CORa、-COORa、-NHCORa或-C1-6烷基-Ra； Ra為-NH2、-OH、哌啶基、C1-6烷基、
Figure 111109958-A0305-02-0005-5
、
Figure 111109958-A0305-02-0005-6
、
Figure 111109958-A0305-02-0005-7
、
Figure 111109958-A0305-02-0005-398
Figure 111109958-A0305-02-0006-351
Figure 111109958-A0305-02-0006-27
、
Figure 111109958-A0305-02-0006-28
、
Figure 111109958-A0305-02-0006-29
、
Figure 111109958-A0305-02-0006-30
、
Figure 111109958-A0305-02-0006-31
或
Figure 111109958-A0305-02-0006-32
，且Ra任選地進一步被1至多個選自D、-OH、鹵素、- NRbRc、C1-6烷基、C1-6烷氧基、D取代的C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基、C3-10環烷基、C3-10雜環烷基和C1-6烷基-C3-10環烷基的取代基取代；Rb、Rc各自獨立地為H或C1-6烷基。
在一個或多個實施方式中：X為C或N；R1為-CF3或-CH3；R2為-CN或-CF3；R為-COOH、-NH2、-CONH2、-CONHRa、-CORa、-COORa、-NHCORa或-C1-6烷基-Ra； Ra為-NH2、-OH、哌啶基、
Figure 111109958-A0305-02-0006-33
、
Figure 111109958-A0305-02-0006-34
、
Figure 111109958-A0305-02-0006-35
、
Figure 111109958-A0305-02-0006-36
、
Figure 111109958-A0305-02-0006-45
Figure 111109958-A0305-02-0007-46
 或
Figure 111109958-A0305-02-0007-47
，且Ra任選地進一步被1個或2個C1-6烷基取代。
在一個或多個實施方式中：X、R1、R2、R定義與上述的定義相同； Ra選自-NH2、-OH、哌啶基、
Figure 111109958-A0305-02-0007-49
、
Figure 111109958-A0305-02-0007-50
、
Figure 111109958-A0305-02-0007-51
、
Figure 111109958-A0305-02-0007-52
、
Figure 111109958-A0305-02-0007-352
Figure 111109958-A0305-02-0008-53
Figure 111109958-A0305-02-0008-55
或
Figure 111109958-A0305-02-0008-56
，且Ra任選地進一步被1個或2個C1-6烷基取 代。
在一個或多個實施方式中：X、R1、R2、R定義與上述的定義相同； Ra為-NH2、-OH、哌啶基、
Figure 111109958-A0305-02-0008-57
、
Figure 111109958-A0305-02-0008-58
、
Figure 111109958-A0305-02-0008-59
、
Figure 111109958-A0305-02-0008-60
、
Figure 111109958-A0305-02-0008-54
Figure 111109958-A0305-02-0009-61
Figure 111109958-A0305-02-0009-62
、
Figure 111109958-A0305-02-0009-63
、
Figure 111109958-A0305-02-0009-64
、
Figure 111109958-A0305-02-0009-65
、
Figure 111109958-A0305-02-0009-66
或者
Figure 111109958-A0305-02-0009-67
，且Ra任選地進一步被1個或2個C1-6烷基取代。
在一個或多個實施方式中：X選自C或N；R1選自-CF3或-CH3；R2選自-CN或-CF3；R為-CONHRa、-COORa、-NHCORa或-C1-6烷基-Ra； Ra選自
Figure 111109958-A0305-02-0009-69
、
Figure 111109958-A0305-02-0009-70
、
Figure 111109958-A0305-02-0009-71
、
Figure 111109958-A0305-02-0009-72
、
Figure 111109958-A0305-02-0009-73
、
Figure 111109958-A0305-02-0009-74
、
Figure 111109958-A0305-02-0009-68
Figure 111109958-A0305-02-0010-75
或
Figure 111109958-A0305-02-0010-76
，且Ra任選地進一步被1個或2個C1-6 烷基取代。
在一個或多個實施方式中：X為C或N；R1為-CF3或-CH3；R2為-CN或-CF3；R為-CONHRa、-COORa、-NHCORa或-C1-6烷基-Ra； Ra為
Figure 111109958-A0305-02-0010-79
、
Figure 111109958-A0305-02-0010-80
、
Figure 111109958-A0305-02-0010-81
、
Figure 111109958-A0305-02-0010-82
、
Figure 111109958-A0305-02-0010-83
、
Figure 111109958-A0305-02-0010-77
 或
Figure 111109958-A0305-02-0010-78
，且Ra任選地進一步被1個或2個C1-6烷基取代。
在一個或多個實施方式中：X為C或N；R1為-CF3或-CH3；R2為-CN；R為-CONHRa、-COORa或-NHCORa； Ra為
Figure 111109958-A0305-02-0011-92
、
Figure 111109958-A0305-02-0011-94
、
Figure 111109958-A0305-02-0011-95
、
Figure 111109958-A0305-02-0011-96
、
Figure 111109958-A0305-02-0011-97
、
Figure 111109958-A0305-02-0011-84
或
Figure 111109958-A0305-02-0011-85
，且Ra任選地進一步被1個2個C1-6烷基取 代。
本申請的一個或多個實施方式提供了通式(I’)所示的化合物，或者其立體異構物、氘代物或其藥物可接受的鹽：
Figure 111109958-A0305-02-0011-86
其中：X為C或N；R1為-CF3或-CH3；R2為-CN或-CF3；R為-COOH、-NH2、-CONH2、-CONHRa、-CORa、-COORa、-NHCORa或-C1-6烷基-Ra； Ra為-NH2、-OH、哌啶基、
Figure 111109958-A0305-02-0011-88
、
Figure 111109958-A0305-02-0011-89
、
Figure 111109958-A0305-02-0011-90
、
Figure 111109958-A0305-02-0011-91
、
Figure 111109958-A0305-02-0011-87
Figure 111109958-A0305-02-0012-98
Figure 111109958-A0305-02-0012-100
、
Figure 111109958-A0305-02-0012-101
、
Figure 111109958-A0305-02-0012-102
或
Figure 111109958-A0305-02-0012-103
，且Ra進一步任選地被1 至2個C1-6烷基取代。
本申請的一個或多個實施方式提供了通式(I”)所示的化合物，或者其立體異構物、氘代物或其藥物可接受的鹽：
Figure 111109958-A0305-02-0012-399
其中：X為C或N；R1為-CF3或-CH3；R2為-CN或-CF3； R為-COOH、-NH2、-CONH2、-CONHRa、-CORa、-COORa、-NHCORa或-C1-6烷基-Ra； Ra為-NH2、-OH、哌啶基、
Figure 111109958-A0305-02-0013-105
、
Figure 111109958-A0305-02-0013-106
、
Figure 111109958-A0305-02-0013-107
、
Figure 111109958-A0305-02-0013-108
、
Figure 111109958-A0305-02-0013-104
Figure 111109958-A0305-02-0013-109
或
Figure 111109958-A0305-02-0013-401
，且Ra進一步任選地被1至2個C1-6烷基 取代。
本申請的一個或多個實施方式提供了通式(I''')所示的化合物，或者其立體異構物、氘代物或其藥物可接受的鹽：
Figure 111109958-A0305-02-0014-112
其中：X為C或N；R1為-CF3或-CH3；R2為-CN或-CF3；R為-COOH、-NH2、-CONH2、-CONHRa、-CORa、-COORa、-NHCORa或-C1-6烷基-Ra； Ra為-NH2、-OH、哌啶基、
Figure 111109958-A0305-02-0014-114
、
Figure 111109958-A0305-02-0014-116
、
Figure 111109958-A0305-02-0014-117
、
Figure 111109958-A0305-02-0014-118
、
Figure 111109958-A0305-02-0014-113
Figure 111109958-A0305-02-0015-354
Figure 111109958-A0305-02-0015-355
、
Figure 111109958-A0305-02-0015-356
，
Figure 111109958-A0305-02-0015-357
、
Figure 111109958-A0305-02-0015-358
、
Figure 111109958-A0305-02-0015-359
或
Figure 111109958-A0305-02-0015-360
， 且Ra進一步任選地被1至2個C1-6烷基取代。
本申請的一個或多個實施方式提供了通式(I'''')所示的化合物，或者其立體異構物、氘代物或其藥物可接受的鹽：
Figure 111109958-A0305-02-0015-361
其中：X為C或N；R1為C1-6烷基，所述的C1-6烷基任選地進一步被1個或多個鹵素取代；R2為-CN或C1-6烷基，所述的C1-6烷基任選地進一步被1個或多個鹵素取代；R為-COOH、-NH2、-CONH2、-CONHRa、-CORa、-COORa、-NHCORa或-C1-6烷基-Ra；Ra為-(Ra1)m-(Ra2)n； Ra1各自獨立地為-O-、-NH-、-OCO-、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基或C3-10雜環烷基，所述C1-6烷基任選地進一步被1個或多個D取代；Ra2各自獨立地為H、D、-OH、鹵素、-NRbRc、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基或C3-8雜環烷基，所述C1-6烷基任選地進一步被1個或多個D取代；Rb、Rc各自獨立地為H或C1-6烷基；m為1、2或3；n為0、1、2、3或4。
在本申請的一個或多個實施方式中，Ra選自-NH2、-OH、 哌啶基、
Figure 111109958-A0305-02-0016-123
、
Figure 111109958-A0305-02-0016-124
、
Figure 111109958-A0305-02-0016-125
、
Figure 111109958-A0305-02-0016-126
、
Figure 111109958-A0305-02-0016-127
、
Figure 111109958-A0305-02-0016-128
、
Figure 111109958-A0305-02-0016-122
Figure 111109958-A0305-02-0017-129
 或
Figure 111109958-A0305-02-0017-402
，且Ra進一步被1至2個的C1-6烷基取代。
本申請的一個或多個實施方式提供了通式(II)所示的化合物，或者其立體異構物、氘代物或其藥物可接受的鹽：
Figure 111109958-A0305-02-0017-131
其中：R選自-COOH、-NH2、-CONH2、-CORa或-COORa； Ra選自-NH2、哌啶基、
Figure 111109958-A0305-02-0017-132
、
Figure 111109958-A0305-02-0017-133
、
Figure 111109958-A0305-02-0017-134
、
Figure 111109958-A0305-02-0017-135
、
Figure 111109958-A0305-02-0017-136
Figure 111109958-A0305-02-0018-137
、
Figure 111109958-A0305-02-0018-138
、
Figure 111109958-A0305-02-0018-139
、
Figure 111109958-A0305-02-0018-140
、
Figure 111109958-A0305-02-0018-141
或
Figure 111109958-A0305-02-0018-143
，且Ra 任選地進一步被1個或2個C1-6烷基取代。
本申請的一個或多個實施方式提供了通式(II’)化合物，或者其立體異構物、氘代物或藥物可接受的鹽：
Figure 111109958-A0305-02-0018-362
R選自-COOH、-NH2、-CONH2或-CORa；Ra選自-NH2或哌啶基，且所述哌啶基任選地進一步被1至2個選自C1-6烷基取代。
本申請的一個或多個實施方式提供了如下化合物或者其立體異構物、氘代物或藥物可接受的鹽，其中該化合物為：
Figure 111109958-A0305-02-0018-145
Figure 111109958-A0305-02-0019-146
Figure 111109958-A0305-02-0020-147
Figure 111109958-A0305-02-0021-148
本申請的一個或多個實施方式提供製備本申請化合物的中間體或其立體異構物、氘代物或藥物可接受的鹽，所述中間體為：
Figure 111109958-A0305-02-0022-149
Figure 111109958-A0305-02-0023-150
Figure 111109958-A0305-02-0024-151
本申請的一個或多個實施方式提供藥物組合物，所述藥物組合物包含：(1)本申請的化合物或者其立體異構物、氘代物或藥物可接受的鹽；(2)任選的一種或者多種其他活性成分；以及(3)藥學上可接受的載體和/或賦形劑。
本申請的一個或多個實施方式提供本申請的化合物或者其立體異構物、氘代物或藥物可接受的鹽，或者本申請的藥物組合物製備用於治療自身免疫疾病的藥物中的用途。
本申請的一個或多個實施方式提供本申請的化合物或者其立體異構物、氘代物或藥物可接受的鹽，或者本申請的藥物組合物在製備用於治療與TLR7、TLR8或TLR9相關的疾病中的用途。
本申請的一個或多個實施方式提供本申請的化合物或者其立體異構物、氘代物或藥物可接受的鹽，或者本申請的藥物組合物在製備IL-6抑制劑中的用途。
本申請的一個或多個實施方式提供本申請的化合物或者其立體異構物、氘代物或藥物可接受的鹽，或者本申請的藥物組合物，其用作藥物。
本申請的一個或多個實施方式提供本申請的化合物或者其立體異構物、氘代物或藥物可接受的鹽，或者本申請的藥物組合物，其用於治療自身免疫疾病的方法。
本申請的一個或多個實施方式提供本申請的化合物或者其立體異構物、氘代物或藥物可接受的鹽，或者本申請的藥物組合物，其用於治療與TLR7、TLR8或TLR9相關的疾病。
本申請的一個或多個實施方式提供本申請的化合物或者其立體異構物、氘代物或藥物可接受的鹽，或者本申請的藥物組合物，其用作IL-6抑制劑。
本申請的一個或多個實施方式提供治療自身免疫疾病的方法，其包括將本申請的化合物或者其立體異構物、氘代物或藥物可接受的鹽或者本申請的藥物組合物給予有此需要的對象。
本申請的一個或多個實施方式提供治療與TLR7、TLR8或TLR9相關的疾病的方法，其包括將本申請的化合物或者其立體異構物、氘代物或藥物可接受的鹽或者本申請的藥物組合物給予有此需要的對象。
本申請的一個或多個實施方式提供抑制IL-6的方法，其包括將本申請的化合物或者其立體異構物、氘代物或藥物可接受的鹽或者本申請的藥物組合物給予有此需要的對象。
除非有相反的陳述，在說明書和權利要求書中使用的術語具有下述含義。
本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它們的同位素情況，及本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫或氮任選進一步被一個或多個它們對應的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氫的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氫)、氚(T，又叫超重氫)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素包括17F和19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
「烷基」是指1至20個碳原子的直鏈或支鏈飽和脂肪族烴基，優選為1至8個(例如1、2、3、4、5、6、7、8個)碳原子的烷基，更優選為1至6個碳原子的烷基，進一步優選為1至4個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基及其各種支鏈異構體；當烷基被取代基時，可以任選進一步被1個或者多個取代基所取代。
「烷氧基」是指烷基中至少1個碳原子被氧原子取代所形成的基團。非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、環丙氧基和環丁氧基。所述的烷基定義與上文所述的「烷基」定義相同。
「烯基」是指含有1至10個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個)碳-碳雙鍵，由2至20個碳原子組成的直鏈或者支鏈不 飽和脂肪族烴基，優選2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個)碳原子的烯基，更優選2至8個碳原子的烯基，進一步優選2至6個碳原子的烯基。非限制性實例包括乙烯基、丙烯-2-基、丁烯-2-基、丁烯-2-基、戊烯-2-基、戊烯-4-基、己烯-2-基、己烯-3基、庚烯-2-基、庚烯-3-基、庚烯-4-基、辛烯-3-基、壬烯-3-基、癸烯-4-基和十一烯-3-基。所述的烯基可以任選進一步被1個或者多個取代基所取代。
「炔基」是指含有1至10個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10個)碳-碳參鍵，由2至20個碳原子組成的直鏈或者支鏈不飽和脂肪族烴基，優選2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個)碳原子的炔基，更優選2至8個碳原子的炔基，進一步優選2至6個碳原子的炔基。非限制性實例包括乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、丁炔-3-基、3,3-二甲基丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、己炔-1-基、1-庚炔-1-基、庚炔-3-基、庚炔-4-基、辛炔-3-基、壬炔-3-基、癸炔-4-基、十一炔-3-基、十二炔-4-基。所述的炔基可以任選進一步被一至多個取代基所取代。
「芳基」是指是指取代的或未取代的芳香環，其可以是5至8元(例如5、6、7、8元)的單環、5至12元(例如5、6、7、8、9、10、11、12元)雙環或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三環體系，其可以是橋環或者螺環，非限制性實例包括苯基、萘基。所述的芳基可以任選進一步被1個或者多個取代基所取代。
「雜芳基」是指取代的或未取代的芳香環，其可以是3至8元(例如3、4、5、6、7、8元)的單環、5至12元(例如5、6、7、8、 9、10、11、12元)雙環或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三環體系，且包含1至6個(例如1、2、3、4、5、6個)選自N、O或S的雜原子，優選5至8元雜芳基，雜芳基的環中選擇性取代的1至4個(例如1、2、3、4個)N、S可被氧化成各種氧化態。雜芳基可以連接在雜原子或者碳原子上，雜芳基可以是橋環或者螺環，非限制性實例包括環吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、哌啶基苯並咪唑基、苯並吡啶基、吡咯並吡啶基。雜芳基任選進一步被1個或多個取代基所取代。
「碳環基」或「碳環」是指飽和或者不飽和的芳香環或者非芳香環。當為芳香環時，其定義與上文「芳基」的定義相同；當為非芳香環時，其可以是3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的單環、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)雙環或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三環體系，可以是橋環或者螺環，非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊基-1-烯基、1-環戊基-2-烯基、1-環戊基-3-烯基、環己基、1-環己基-2-烯基、1-環己基-3-烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十 一烷基、環十二烷基、
Figure 111109958-A0305-02-0028-152
、
Figure 111109958-A0305-02-0028-153
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Figure 111109958-A0305-02-0028-154
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Figure 111109958-A0305-02-0028-155
。所述的「碳環基」或 「碳環」任選進一步被1個或者多個取代基所取代。
「雜環基」或「雜環」是指飽和或不飽和的芳香性雜環或者非芳香性雜環，當為芳香性雜環時，其定義與上文「雜芳基」定義相同；當為非芳香性雜環時，其可以是3至10元(例如3、4、5、6、7、 8、9、10元)的單環、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)雙環或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三環體系，且包含1至4個(例如1、2、3、4個)選自N、O或S的雜原子，優選3至8元雜環基。「雜環基」或「雜環」的環中選擇性取代的1至4個(例如1、2、3、4個)N、S可被氧化成各種氧化態；「雜環基」或「雜環」可以連接在雜原子或者碳原子上；「雜環基」或「雜環」可以為橋環或者螺環。「雜環基」或「雜環」的非限制性實例包括環氧乙基、環氧丙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、硫雜環丁基、1,3-二氧戊環基、1,4-二氧戊環基、1,3-二氧六環基、氮雜環庚基、氧雜環庚基、硫雜環庚基、氧氮雜卓基、二氮雜卓基、硫氮雜卓基、吡啶基、哌啶基、高哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、咪唑基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻噁烷基、1,3-二噻烷基、二氫呋喃基、二噻戊環基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫吡喃基、苯並咪唑基、苯並吡啶基、吡咯並吡啶基、苯並二氫呋喃基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧雜環己基、1,3-二氧戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氫噻吩基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基、氮雜雙環[2.2.2]己基、3H-吲哚基喹嗪基、N-吡啶基尿素、1,1-二氧硫代嗎啉基、氮雜二環[3.2.1]辛烷基、氮雜二環[5.2.0]壬烷基、氧雜三環[5.3.1.1]十二烷基、氮雜金剛烷基 和氧雜螺[3.3]庚烷基。所述的「雜環基」或「雜環」可以任選進一步被1個或者多個取代基所取代。
「環烷基」是指飽和的環烴基，其環可以為3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的單環、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)雙環或者10至20元(例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20元)多環體系，環碳原子優選3至10個碳原子，進一步優選3至8個碳原子。「環烷基」非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、1,5-環辛二烯基、1,4-環己二烯基和環庚三烯基等。當環烷基被取代時，可以任選進一步被1個或者多個取代基所取代。
「雜環烷基」是指取代的或未取代的飽和非芳香環基，其可以是3至8元(例如3、4、5、6、7、8元)的單環、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)雙環或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三環體系，且包含1、2或3個選自N、O或S的雜原子，優選3至8元雜環基。「雜環烷基」的環中選擇性取代的1、2或3個N、S可被氧化成各種氧化態；「雜環烷基」可以連接在雜原子或者碳原子上；「雜環烷基」可以為橋環或者螺環。「雜環烷基」非限制性實例包括環氧乙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、1,3-二氧戊環基、1,4-二氧戊環基、1,3-二氧六環基、氮雜環庚基、哌啶基、哌叮基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,3-二噻烷基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫吡喃基、氮雜二環[3.2.1]辛烷基、氮雜二環 [5.2.0]壬烷基、氧雜三環[5.3.1.1]十二烷基、氮雜金剛烷基和氧雜螺[3.3]庚烷基。
當上文所述的「烷基」、「烷氧基」、「烯基」、「炔基」、「芳基」、「雜芳基」、「碳環基」、「碳環」、「雜環基」、「雜環」、「環烷基」、「雜環烷基」或者「雜環基」被取代時，可以選進一步被0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10個選自F、Cl、Br、I、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、=O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NRq4Rq5、=NRq6、-C(=O)OC1-6烷基、-OC(=O)C1-6烷基、-C(=O)NRq4Rq5、C3-8環烷基、C3-8雜環烷基、C6-10芳基、C5-10雜芳基、-C(=O)OC6-10芳基、-OC(=O)C6-10芳基、-OC(=O)C5-10雜芳基、-C(=O)OC5-10雜芳基、-OC(=O)C3-8雜環烷基、-C(=O)OC3-8雜環烷基、-OC(=O)C3-8環烷基、-C(=O)OC3-8環烷基、-NHC(=O)C3-8雜環烷基、-NHC(=O)C6-10芳基、-NHC(=O)C5-10雜芳基、-NHC(=O)C3-8環烷基、-NHC(=O)C3-8雜環烷基、-NHC(=O)C2-6烯基或者-NHC(=O)C2-6炔基的取代基所取代，且其中所述的取代基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8雜環烷基、C6-10芳基、C5-10雜芳基、-NHC(=O)C6-10芳基、-NHC(=O)C5-10雜芳基、-NHC(=O)C3-8雜環烷基或者-NHC(=O)C3-8環烷基任選進一步被1至3個選自OH、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NRq4Rq5或者=O的取代基所取代；Rq1選自C1-6烷基、C1-6烷氧基或者C6-10芳基；Rq2、Rq3選自H或者C1-6烷基；其中，Rq4、Rq5選自H、C1-6烷基、-NH(C=NRq1)NRq2Rq3、-S(=O)2NRq2Rq3、-C(=O)Rq1或者-C(=O)NRq2Rq3，其中所述的C1-6烷基 任選進一步被1個或者多個選自OH、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基、C5-10雜芳基、C3-8環烷基或者C3-8雜環烷基的取代基所取代；或者Rq4與Rq5及N原子形成一個3至8元雜環，所述雜環可以含有1個或者多個選自N、O或者S的雜原子。
鹵素包括F、Cl、Br和I。
「藥學上可接受的鹽」或者「其藥學上可接受的鹽」是指本發明化合物保持游離酸或者游離鹼的生物有效性和特性，且所述的游離酸通過與無毒的無機鹼或者有機鹼，所述的游離鹼通過与無毒的無機酸或者有機酸反應獲得的鹽。
「藥物組合物」是指一種或多種本發明所述化合物、其藥學上可接受的鹽或前藥和其它化學組分形成的混合物，其中，「其它化學組分」是指藥學上可接受的載體、賦形劑和/或一種或多種其它治療劑。
「載體」是指不會對生物體產生明顯刺激且不會消除所給予化合物的生物活性和特性的材料。
「賦形劑」是指加入到藥物組合物中以促進化合物給藥的惰性物質。非限制性實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、糖、澱粉、纖維素衍生物(包括微晶纖維素)、明膠、植物油、聚乙二醇類、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑和崩解劑。
「立體異構物」是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產生的異構物，包括順反異構物(cis-trans isomers)、對映異構物(enantiomers)和構象異構物(conformational isomers)。
「任選」或「任選地」或「選擇性的」或「選擇性地」是指隨後所述的事件或狀況可以但未必發生，該描述包括其中發生該事件或狀況的情況及其中未發生的情況。例如，「選擇性地被烷基取代的雜環基」是指該烷基可以但未必存在，該描述包括其中雜環基被烷基取代的情況，及其中雜環基未被烷基取代的情況。
以下實施例詳細說明本發明的技術方案，但本發明的保護範圍包括但不限於此。
[實施例1]
(1R,5S)和(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸化合物1-A和化合物1-B
3-(8-Cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylic acid
Figure 111109958-A0305-02-0033-156
Figure 111109958-A0305-02-0034-157
第一步：1-苄基-4-(三氟甲基)-2,5-二氫-1H-吡咯-3-羧酸乙酯1c
ethyl 1-benzyl-4-(trifluoromethyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrole-3-carboxylate
N2氛圍下，將1a(10g，60mmol)溶於30mL二氯甲烷(DCM)中，冰浴下滴加1b(14.4g，60mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，隨後緩慢滴加三氟乙酸(684mg，6mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，室溫攪拌2h。將反應液加入30mL水中，DCM萃取三次，有機相用飽和食鹽水30mL洗，無水硫酸鈉乾燥，旋乾，矽膠柱層析純化(乙酸乙酯：石油醚=1：10)，得到目標產物1-苄基-4-(三氟甲基)-2,5-二氫-1H-吡咯-3-羧酸乙酯1c(黃色油狀液體，15.5g，產率86%)，直接用於下一步反應。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.34-7.24(m,5H),4.19(q,2H),3.79-3.78(m,4H),1.20(t,3H)。
LC-MS m/z(ESI)=300.1[M+1]。
第二步： 3-苄基-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯1d
ethyl-3-benzyl-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate
N2氛圍下，將三甲基碘化亞碸(3.5g，15.8mmol)溶於10mL二甲亞碸中，冰浴下分批次加入氫化鈉(633.6mg，15.8mmol)的二甲亞碸溶液(5mL)，室溫攪拌30分鐘。隨後滴加1c(4.3g，14.4mmol)的二甲亞碸溶液(5mL),60℃反應5h。飽和氯化銨淬滅反應，DCM 30mL萃取，飽和食鹽水30mL洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，矽膠柱層析純化(乙酸乙酯：石油醚=1：10)，得到目標產物3-苄基-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯1d(無色油狀液體，3.5g，產率78%)，直接用於下一步反應。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.34-7.24(m,5 H),4.11(q,2H),3.66(s,2H),3.08-3.01(m,2H),2.86-2.82(m,1H),2.65-2.62(m,1H),1.82-1.79(m,2H),1.15(t,3H)。
LC-MS m/z(ESI)=314.1[M+1]。
第三步：5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯1e
ethyl-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate
將1d(1g，3.2mmol)溶於乙醇50mL中，隨後加入Pd/C(681mg，0.64mmol)，反應體系用1atm H2置換兩次，升溫至60℃反應3h。矽藻土過濾，旋乾溶劑，得到目標產物5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環 [3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯1e(無色油狀液體，1g，產率88%)，直接用於下一步。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 4.11(q,2H),3.20-2.75(m,5H),1.75(d,1H),1.48-1.47(m,1H),1.16(t,3H)。
LC-MS m/z(ESI)=224.1[M+1]。
第四步：(3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯1g
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate
N2氛圍下，將5-溴喹啉-8-甲腈1f(654mg，2.9mmol)溶於1,4-二氧六環30mL中，隨後加入1e(804mg，3.5mmol)，N2置換氣三次，依次加入碳酸銫(4.3g，13.05mmol)和RuPhosPdG3(486mg，0.58mmol),N2置換氣三次，升溫至90℃反應2h。旋乾溶劑，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾溶劑，粗產物1g直接投下一步。
LC-MS m/z(ESI)=376.1[M+1],398.1[M+23]。
第五步：3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸化合物1
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylic acid
將1g的粗產品(2.02g，5.39mmol)溶於四氫呋喃溶液10mL中，將無水氫氧化鋰(1.29g，53.9mmol)的水溶液10mL滴入反應液中，室溫攪拌過夜。待反應結束，旋乾四氫呋喃，乙酸乙酯萃取，保留水相，用2M鹽酸水溶液將水相PH調至3-4，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。MPLC分離(乙腈：水=47：53)，得到目標產物3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸化合物1(黃色固體，387mg，21%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.26(s,1H),9.02-9.00(m,1H),8.64-8.62(m,1H),8.16(d,J=8.0Hz,1H),7.61(dd,1H),7.25(d,1H),4.05-3.77(m,4H),2.07-1.86(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)=348.1[M+1],370.1[M+23]。
第六步：3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸化合物1-A和化合物1-B
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylic acid
通過手性製備高效液相色譜(chiral prep-HPLC)拆分化合物1製備得到化合物1-A和化合物1-B。分析方法：手性柱Ig-3，甲醇作為流動相，流速1mL/min，化合物1-A保留時間為3.619min，化合物1-B保留時間為4.741min。
[實施例2]
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物2-A和化合物2-B
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0038-365
第一步：3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物2
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
將化合物1(40mg，0.12mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺2mL中，隨後加入HATU(68.8mg，0.18mmol)和DIPEA(23.3mg，0.18mmol)，室溫攪拌10min，加入4-氨基-1-甲基哌啶2a(26.32mg，0.24 mmol)，室溫攪拌1h。原料反應完全，TLC分離(二氯甲烷：甲醇=10：1)，得到目標產物3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物2(黃色固體，30mg，56%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.01-9.00(m,1H),8.63(dd,1H),8.17(d,1H),8.04(d,1H),7.60(dd,1H),7.22(d,1H),4.02-3.80(m,4H),3.61-3.53(m,1H),2.75-2.66(m,2H),2.15(s,3H),2.00-1.88(m,3H),1.67-1.62(m,3H),1.50-1.40(m,2H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -64.85.
LC-MS m/z(ESI)=444.2[M+1],466.2[M+23]。
第二步：3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物2-A和化合物2-B
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
通過手性製備高效液相色譜拆分化合物2製備得到化合物2-A和化合物2-B。分析方法：手性柱Ig-3，流動相為乙醇：乙腈=1：1+0.2%二乙胺，流速1mL/min，化合物2-A保留時間為3.619min，化合物2-B保留時間為4.741min。
[實施例3]
3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物3
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0040-160
將化合物1(100mg，0.29mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺2mL中，隨後加入HATU(166.3mg，0.44mmol)和DIPEA(56.9mg，0.44mmol)，室溫攪拌10min，加入碳酸氫銨(45.9mg，0.58mmol)，室溫攪拌5.5h。原料反應完全，TLC分離(二氯甲烷：甲醇=10：1)，得到目標產物3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物3(黃色固體，52mg，52%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.01-9.00(m,1H),8.65-8.62(m,1H),8.17(d,1H),7.70(s,1H),7.61(dd,1H),7.44(s,1H),7.22(d,1H),4.01-3.93(m,3H),3.78(d,1H),2.0-1.98(m,1H),1.64-1.62(m,1H)。
LC-MS m/z(ESI)=347.1[M+1]。
[實施例4]
5-[1-氨基-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]喹啉-8-腈化合物4
5-[1-amino-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl]quinoline-8-carbonitrile
Figure 111109958-A0305-02-0041-161
第一步：叔丁基-N-[3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-基]氨基甲酸叔丁酯4a
tert-butyl N-[3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]carbamate
將化合物1(60mg，0.173mmol)溶於叔丁醇5mL中，隨後加入DPPA(71.6mg，0.26mmol)和三乙胺(70mg，0.69mmol)，升溫至95℃反應4.5h，待原料消失，二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾溶劑，粗產物4a直接投下一步反應。
LC-MS m/z(ESI)=419.1[M+1],441.1[M+23]。
第二步：5-[1-氨基-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]喹啉-8-腈化合物4
5-[1-amino-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl]quinoline-8-carbonitrile
將粗產物4a溶於氯化氫-二氧六環溶液10mL中，室溫攪拌4h，加入三乙胺鹼化，旋乾溶劑，MPLC分離(乙腈：水=30：70)，得到5-[1-氨基-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]喹啉-8-腈化合物4(黃色固體，30mg，55%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.99(dd,1H),8.63(dd,1H),8.12(d,1H),7.59(dd,1H),7.12(d,1H),3.89-3.76(m,3H),3.54(d,1H),2.39-2.32(m,2H),1.48-1.45(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)=319.1[M+1],341.1[M+23]。
[實施例5]
3-(4-氰基萘-1-基)-N-(8-甲基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物5-A、5-B、5-C、5-D
3-(4-cyanonaphthalen-1-yl)-N-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0042-162
Figure 111109958-A0305-02-0043-163
將化合物1(100mg，0.28mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺2mL中，隨後加入HATU(165mg，0.44mmol)和DIPEA(56mg，0.44mmol)，室溫攪拌10min，加入3-氨基托烷5a(81mg，0.58mmol)，室溫攪拌3h。原料反應完全，TLC分離(二氯甲烷：甲醇=5：1)，得到目標產物3-(4-氰基萘-1-基)-N-(8-甲基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物5(黃色液體，80mg，61%)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 9.02-9.00(m,1H),8.63(dd,1H),8.19-8.16(m,1H),7.99(s,1H),7.62-7.59(m,1H),7.23(t,1H),3.99-3.92(m,4H),3.87-3.85(m,1H),2.22(s,3H),1.98-1.91(m,3H),1.64-1.57(m,6H),1.28-1.15(m,3H)。
19 F NMR(565MHz,DMSO-d 6)δ -63.57
LC-MS m/z(ESI)=470.2[M+1]。
第二步： 3-(4-氰基萘-1-基)-N-(8-甲基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物5-A、5-B、5-C、5-D
3-(4-cyanonaphthalen-1-yl)-N-(8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
通過手性製備高效液相色譜拆分化合物5得到化合物5-A、5-B、5-C和5-D。分析方法：手性柱IG-3，流動相為乙醇+0.2%二乙胺，流速1mL/min，化合物5-A保留時間為2.997min，化合物5-B保留時間為3.376min，化合物5-C保留時間為4.809min，化合物5-D保留時間為5.385min。
[實施例6]
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物6
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-[(3R)-1-methylpyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0044-349
將化合物1(50mg，0.14mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺2mL中，隨後加入HATU(83mg，0.22mmol)和DIPEA(27.9mg，0.22mmol)，室溫攪拌10min，加入(3S)-(9CI)1-甲基-3-吡咯烷胺6a(29mg，0.29mmol)，室溫攪拌3h。原料反應完全，TLC分離(二氯甲烷：甲醇=8：1)，得到目標產物3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物6(黃色固體，55mg，89%)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 9.01(d,1H),8.64(d,1H),8.36(d,1H),8.18(d,1H),7.61(dd,1H),7.23(dd,1H),4.26(s,1H),4.03-4.00(m,1H),3.98-3.91(m,2H),3.83-3.81(m,1H),2.73-2.69(m,2H),2.32(s,3H),2.13-2.11(m,1H),2.00-1.97(m,1H),1.64-1.63(m,2H),1.30-1.22(m,2H)。
19 F NMR(565MHz,DMSO-d 6)δ -63.55,-69.49,-70.74
LC-MS m/z(ESI)=430.2[M+23]。
[實施例7]
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物7
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-[(3S)-1-methylpyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0046-350
將化合物1(50mg，0.14mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺2mL中，隨後加入HATU(83mg，0.22mmol)和DIPEA(27.9mg，0.22mmol)，室溫攪拌10min，加入3S-1-甲基-3-吡咯烷胺7a(29mg，0.29mmol)，室溫攪拌3h。原料反應完全，TLC分離(二氯甲烷：甲醇=8：1)，得到目標產物3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物7(黃色固體，42mg,68%)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 9.02-9.01(m,1H),8.64(dd,1H),8.36(d,1H),8.18(d,1H),7.61(dd,1H),7.23(dd,1H),4.27-4.23(m,1H),4.01(t,1H),3.96-3.93(m,2H),3.82(dd,1H),2.79-2.68(m,2H),2.33(s,3H),2.13-2.10(m,1H),2.00-1.97(m,1H),1.67-1.63(m,2H),1.28-1.22(m,2H)。
19 F NMR(565MHz,DMSO-d 6)δ -63.53,-69.49,-70.74
LC-MS m/z(ESI)=430.1[M+1]。
[實施例8]
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(氧雜-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物8
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(oxepan-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0047-168
將化合物1(50mg，0.14mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺2mL中，隨後加入HATU(83mg，0.22mmol)和DIPEA(27.9mg，0.22mmol)，室溫攪拌10min，加入4-氨基四氫吡喃8a(29mg，0.29mmol)，室溫攪拌3h。原料反應完全，TLC分離(二氯甲烷：甲醇=5：1)，得到目標產物3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(氧雜-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物8(黃色固體，50mg，81%)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 9.01-9.00(m,1H),8.64(dd,1H),8.17(d,1H),8.11(d,1H),7.61(dd,1H),7.23(d,1H),4.02(d,1H), 3.96-3.94(m,2H),3.87-3.82(m,4H),3.35-3.31(m,1H),2.69(s,1H),2.00(d,1H),1.67-1.60(m,3H),1.48-1.40(m,2H)。
19 F NMR(565MHz,DMSO-d 6)δ -63.58
LC-MS m/z(ESI)=453.1[M+23]。
[實施例9]
N-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-外-3-基)-3-(4-氰基萘-1-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物9
N-(8-azabicyclo[3.2.1]octan-exo-3-yl)-3-(4-cyanonaphthalen-1-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0048-170
第一步： N-叔丁氧羰基-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-外-3-基)-3-(4-氰基萘-1-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺9b
N-Boc-(8-azabicyclo[3.2.1]octan-exo-3-yl)-3-(4-cyanonaphthalen-1-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
將化合物1(50mg，0.14mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺2mL中，隨後加入HATU(83mg,0.22mmol)和DIPEA(27.9mg,0.22mmol)，室溫攪拌10min，加入N-Boc-exo-3-氨基托烷9a(65.6mg，0.29mmol)，室溫攪拌3h。原料反應完全，加水淬滅反應，旋乾溶劑，直接投下一步反應。
第二步： N-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-外-3-基)-3-(4-氰基萘-1-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物9
N-(8-azabicyclo[3.2.1]octan-exo-3-yl)-3-(4-cyanonaphthalen-1-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
將上述粗產物9a溶於氯化氫二氧六環溶液中，室溫攪拌3h，原料反應完全，MPLC分離(乙腈：水=43：57)，得到目標產物N-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-外-3-基)-3-(4-氰基萘-1-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物9(黃色固體，58mg，91%)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 9.01-9.00(m,1H),8.63(dd,1H),8.36-8.34(m,1H),8.17(d,1H),7.61(dd,1H),7.22(d,1H),3.97-3.79(m,5H),2.01-1.90(m,3H),1.86-1.81(m,2H),1.77-1.72(m,5H),1.34-0.97(m,3H)。
19 F NMR(565MHz,DMSO-d 6)δ -63.61
LC-MS m/z(ESI)=456.2[M+1],478.2[M+23]。
[實施例10]
氮-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-內-3-基)-3-(4-氰基萘-1-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物10
N-(8-azabicyclo[3.2.1]octan-endo-3-yl)-3-(4-cyanonaphthalen-1-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0050-171
第一步： N-叔丁氧羰基-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-內-3-基)-3-(4-氰基萘-1-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺10b
N-Boc-(8-azabicyclo[3.2.1]octan-endo-3-yl)-3-(4-cyanonaphthalen-1-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
將化合物1(50mg，0.14mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺2mL中，隨後加入HATU(83mg，0.22mmol)和DIPEA(27.9mg，0.22mmol)，室溫攪拌10min，加入N-Boc-exo-3-氨基托烷10a(65.6mg，0.29mmol)，室溫攪拌3h。原料反應完全，加水淬滅反應，旋乾溶劑，直接投下一步反應。
第二步： N-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-內-3-基)-3-(4-氰基萘-1-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物10
N-(8-azabicyclo[3.2.1]octan-endo-3-yl)-3-(4-cyanonaphthalen-1-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
將上述粗產物10a溶於氯化氫二氧六環溶液中，室溫攪拌3h，原料反應完全，MPLC分離(乙腈：水=43：57)，得到目標產物N-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-內-3-基)-3-(4-氰基萘-1-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物10(黃色固體，58mg，91%)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 9.01(d,1H),8.63(d,1H),8.17(d,1H),8.03(s,1H),7.60(dd,1H),7.23(d,1H),4.01-3.61(m,5H),2.23-2.18(m,2H),1.99(d,1H),1.71-1.23(m,7H),0.43-0.22(m,3H)。
19 F NMR(565MHz,DMSO-d 6)δ -63.64
LC-MS m/z(ESI)=456.2[M+1]。
[實施例11]
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-環丙基哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物11
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0051-172
Figure 111109958-A0305-02-0052-173
將化合物1(50mg，0.14mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺2mL中，隨後加入HATU(83mg，0.22mmol)和DIPEA(27.9mg，0.22mmol)，室溫攪拌10min，加入4-氨基-1-環丙基哌啶11a(40.7mg，0.29mmol)，室溫攪拌3h。原料反應完全，依次用N,N-二甲基甲醯胺、水、甲醇、丙酮打漿，過濾，得到目標產物3-(8-氰基喹啉-5-基)-氮-(1-環丙基哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物11(黃色固體，19mg，29%)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 9.01(d,1H),8.64(d,1H),8.17(d,1H),8.06-7.98(m,1H),7.60(dd,1H),7.22(d,1H),4.01-3.82(m,4H),2.93-2.84(m,1H),2.23-2.12(m,3H),1.99(d,2H),1.74-1.53(m,5H),1.47-1.23(m,2H),0.40-0.20(m,3H)。
19 F NMR(565MHz,DMSO-d 6)δ -63.61
LC-MS m/z(ESI)=470.2[M+1],492.2[M+23]。
[實施例12]
3-(4-氰基萘-1-基)-N-(2-(二乙氨基)乙基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物12
3-(4-cyanonaphthalen-1-yl)-N-(2-(diethylamino)ethyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0053-174
將化合物1(50mg，0.14mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺2mL中，隨後加入HATU(83mg，0.22mmol)和DIPEA(27.9mg，0.22mmol)，室溫攪拌10min，加入N,N-二乙基乙二胺12a(34mg，0.29mmol)，室溫攪拌3h。原料反應完全，MPLC分離(乙腈：水=25%：75%)，得到目標產物3-(4-氰基萘-1-基)-N-(2-(二乙氨基)乙基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物12(黃色油狀液體，42mg，67%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.02(dd,1H),8.64-8.62(m,1H),8.58-8.47(m,1H),8.19(d,1H),7.62(dd,1H),7.24(d,1H),3.98-3.79(m,4H),3.21-3.04(m,4H),2.73-2.67(m,2H),2.33-2.32(m,2H),1.99-1.98(m,1H),1.75-1.70(m,1H),1.28-1.13(m,6H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -73.51
LC-MS m/z(ESI)=446.2[M+1],468.1[M+23]。
[實施例13]
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-[(1R,5S)-1,5-二氫-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物13
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-[(1R,5S)-1,5-dihydrogenio-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0054-175
第一步：叔丁基-6-[3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-醯胺]-1,5-二氫-3-氮雜雙環[3.1.0]-3-羧酸己酯13a
tert-butyl-6-[3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-amido]-1,5-dihydrogenio-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate
將化合物1(50mg,0.14mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺2mL中，隨後加入HATU(83mg，0.22mmol)和DIPEA(27.9mg，0.22mmol)，室溫攪拌10min，加入(1R,5S,6S)-6-氨基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(57.5mg，0.29mmol)，室溫攪拌3h。原料反應完 全，加水淬滅反應，MPLC純化(乙腈：水=75%：25%)，得到黃色固體，直接投下一步反應。
第二步：3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-[(1R,5S)-1,5-二氫-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物13
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-[(1R,5S)-1,5-dihydrogenio-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
將13a溶解於氯化氫二氧六環溶液中，室溫攪拌3h。待原料反應完，旋乾溶劑，MPLC純化(乙腈：水=45%：55%)，3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-[(1R,5S)-1,5-二氫-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物13(淡黃色固體，33mg，55%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.01(dd,1H),8.62(dd,1H),8.19-8.16(m,2H),7.60(dd,1H),7.21(d,1H),3.98-3.78(m,4H),2.99(d,2H),2.77(d,2H),2.67-2.66(m,1H),2.34-2.32(m,1H),1.95(d,1H),1.62(d,1H),1.51(d,2H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -63.58
LC-MS m/z(ESI)=428.2[M+1],450.2[M+23]。
[實施例14]
N-[(3aR,6aR)-3a,6a-二氫-八氫環戊[c]吡咯-5-基]-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物14
N-[(3aR,6aR)-3a,6a-dihydrogenio-octahydrocyclopenta[c]pyrrol-5-yl]-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0056-176
第一步：叔丁基(3aR,6aR)-5-[3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-醯胺]-3a,6a-二氫-八氫環戊[c]吡咯-2-羧酸酯14a
tert-butyl(3aR,6aR)-5-[3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-amido]-3a,6a-dihydrogenio-octahydrocyclopenta[c]pyrrole-2-carboxylate
將化合物1(50mg，0.14mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺2mL中，隨後加入HATU(83mg，0.22mmol)和DIPEA(27.9mg，0.22mmol)，室溫攪拌10min，加入反式-5-氨基-2-BOC-六氫-環戊二烯並[C]吡咯鹽酸鹽(76.2mg，0.29mmol)，室溫攪拌3h。原料反應完全，加水淬滅反應，MPLC純化(乙腈：水=65%：35%)，得到黃色固體14a，直接投下一步反應。
第二步： N-[(3aR,6aR)-3a,6a-二氫-八氫環戊[c]吡咯-5-基]-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物14
N-[(3aR,6aR)-3a,6a-dihydrogenio-octahydrocyclopenta[c]pyrrol-5-yl]-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
將14a溶解於氯化氫二氧六環溶液中，室溫攪拌3h。待原料反應完，旋乾溶劑，MPLC純化(乙腈：水=45%：55%)，N-[(3aR,6aR)-3a,6a-二氫-八氫環戊[c]吡咯-5-基]-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物14(淡黃色固體，22mg，35%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.01(dd,1H),8.63(dd,1H),8.17(d,1H),8.03-8.01(m,1H),7.60(dd,1H),7.22(d,1H),4.21-3.80(m,6H),3.06-3.0(m,2H),2.68-2.66(m,1H),2.34-2.32(m,2H),2.00-1.95(m,1H),1.75-1.56(m,6H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -63.70
LC-MS m/z(ESI)=456.2[M+1],478.2[M+23]。
[實施例15]
N-[(3aR,6aR)-3a,6a-二氫-2-甲基-八氫環戊[c]吡咯-5-基]-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物15
N-[(3aR,6aR)-3a,6a-dihydrogenio-2-methyl-octahydrocyclopenta[c]pyrrol-5-yl]-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0058-177
將化合物14(100mg，0.22mmol)溶解於甲醇5mL中，隨後加入多聚甲醛(139mg，1.54mmol)和氰基硼氫化鈉(25mg，0.66mmol)，加熱回流3h。原料反應完全，水淬滅反應。MPLC分離(乙腈：水=45%：55%)，得到目標產物N-[(3aR,6aR)-3a,6a-二氫-2-甲基-八氫環戊[c]吡咯-5-基]-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物15(黃色固體，25mg，24%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.00(dd,J=4.1,1.4Hz,1H),8.63(dd,J=8.7,1.4Hz,1H),8.16(d,J=8.2Hz,1H),7.98(d,J=7.5Hz,1H),7.60(dd,J=8.7,4.2Hz,1H),7.21(d,J=8.3Hz,1H),4.31-4.21(m,1H),4.01-3.80(m,4H),2.64-2.60(m,2H),2.32-2.25(m,6 H),1.97(d,J=4.0Hz,1H),1.62-1.59(m,5H),1.23(s,1H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -63.70。
LC-MS m/z(ESI)=470.2[M+1],492.2[M+23]。
[實施例16]
3-(8-三氟甲基喹啉-5-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物16
3-(8-trifluoromethylquinolin-5-yl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0059-178
第一步：3-(8-三氟甲基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯16b
3-(8-trifluoromethylquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate
N2氛圍下，將1e(193mg，0.84mmol)溶於1,4-二氧六環10mL中，隨後加入16a(250mg，0.9mmol)，N2置換氣三次，依次加入碳酸銫(1.23g，3.8mmol)和Ruphos Pdg3(70mg，0.084mmol)，N2置換氣三次，升溫至90℃反應2.5h。矽藻土過濾，旋乾溶劑，粗產物16b直接投下一步。
LC-MS m/z(ESI)=419.1[M+1],441.1[M+23]。
第二步： 3-(8-三氟甲基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸16c
3-(8-trifluoromethylquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylic acid
將16b的粗產品(351mg，0.84mmol)溶於四氫呋喃溶液10mL中，將無水氫氧化鋰(201mg，8.4mmol)的水溶液10mL滴入反應液中，室溫攪拌過夜。待反應結束，旋乾四氫呋喃，乙酸乙酯萃取，保留水相，用2M鹽酸水溶液將水相PH調至3-4，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。MPLC分離(乙腈：水=47：53)，得到目標產物3-(8-三氟甲基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸16c(黃色固體，271mg，83%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.26(s,1H),9.00(dd,J=4.1,1.6Hz,1H),8.60(dd,J=8.7,1.7Hz,1H),8.02(d,J=8.1Hz,1H),7.62(dd,J=8.6,4.1Hz,1H),7.30(d,J=8.2Hz,1H),3.89-3.53(m,4H),2.04-2.00(m,2H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -58.04,-61.99。
LC-MS m/z(ESI)=391.1[M+1],413.0[M+23]。
第三步： 3-(8-三氟甲基喹啉-5-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物16
3-(8-trifluoromethylquinolin-5-yl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
將16c(50mg，0.13mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺2mL中，隨後加入HATU(76.5mg，0.2mmol)和DIPEA(26mg，0.2mmol)，室溫攪拌10min，加入4-氨基-1-甲基哌啶(30mg，0.26mmol)，室溫攪拌3h。原料反應完全，加水淬滅，MPLC純化，得到目標產物3-(8-三氟甲基喹啉-5-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物16(白色固體，17mg，27%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.00-8.99(m,1H),8.58(dd,J=8.5,1.6Hz,1H),8.04-8.02(m,2H),7.61(dd,J=8.6,4.0Hz,1H),7.29(d,J=8.7Hz,1H),3.93-3.69(m,4H),2.78-2.66(m,3H),2.33-2.32(m,2H),2.16-2.13(m,3H),1.98(d,J=6.1Hz,1H),1.78-1.75(m,1H),1.70-1.39(m,4H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -57.99,-63.49
LC-MS m/z(ESI)=487.2[M+1],509.2[M+23]。
[實施例17]
5-(1-[(4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基)甲基]-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)喹啉-8-甲腈化合物17
5-(1-[(4-(morpholin-4-yl)piperidin-1-yl)methyl]-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile
Figure 111109958-A0305-02-0062-179
將化合物17a(100mg，0.21mmol，製備方法見實施例56、57)溶解於N,N-二甲基甲醯胺2mL中，隨後加入4-(4-哌啶基)嗎啉(53mg，0.31mmol)，碳酸鉀(58mg，0.42mmol)和碘化鈉(32mg，0.21mmol)，100℃避光攪拌3h。原料反應完全，MPLC分離(乙腈：水=45%：55%)，得到目標產物5-(1-[(4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基)甲基]-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)喹啉-8-甲腈化合物17(黃色固體，50mg，49%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.00(dd,J=4.1,1.4Hz,1H),8.72-8.56(m,1H),8.13(d,J=8.2Hz,1H),7.61(dd,J=8.7,4.2Hz,1H),7.18(d,J=8.3Hz,1H),3.97(dd，J=8.0Hz,1H),3.81-3.73(m,2H),3.59-3.54(m,5H),2.21-2.11(m,1H),2.97-2.83(m,2H),2.44-2.40(m,4H),2.33-2.20(m,1H),2.17-1.94(m,2H),1.88-1.65(m,3H),1.61-1.57(m,1H),1.44-1.32(m,3H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -61.86
LC-MS m/z(ESI)=486.2[M+1],508.2[M+23]。
[實施例18]
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(丙-2-基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物18-A和化合物18-B
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(1-(propan-2-yl)piperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0063-180
第一步： 3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(丙-2-基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物18
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(1-(propan-2-yl)piperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
將化合物1(50mg，0.14mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺2mL中，隨後加入HATU(83mg，0.22mmol)和DIPEA(27.9mg，0.22mmol)，室溫攪拌10min，加入1-異丙基-4-哌啶胺18a(41mg，0.29 mmol)，室溫攪拌3h。原料反應完全，MPLC分離(乙腈：水=45%：55%)，得到目標產物3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(丙-2-基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物18(黃色固體，60mg，91%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.00(dd,1H),8.63(dd,1H),8.16(d,1H),8.09(d,8.0Hz,1H),7.60(dd,1H),7.22(d,1H),4.03-3.81(m,4H),2.90-2.73(m,4H),2.29(s,2H),1.99(d,1H),1.75-1.46(m,5H),0.99(d,6H)。
19 F NMR(565MHz,DMSO-d 6)δ -63.61
LC-MS m/z(ESI)=472.2[M+1],494.2[M+23]。
第二步： 3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(丙-2-基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物18-A和化合物18-B
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(1-(propan-2-yl)piperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
通過手性製備高效液相色譜拆分化合物18製備得到化合物18-A和化合物18-B。分析方法：手性柱AD-3，流動相為乙醇+0.2%二乙胺，流速1mL/min，化合物18-A保留時間為3.101min，化合物18-B保留時間為5.757min。
[實施例19]
3-(8-氰基喹啉-5-基)-氮-(反式-4-甲氧基環己基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物19
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(trans-4-methoxycyclohexyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0065-181
將化合物1(55mg，0.16mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺2mL中，隨後加入HATU(68.8mg，0.18mmol)和DIPEA(23.3mg，0.18mmol)，室溫攪拌10min，加入反式-4-甲氧基環己胺19a(31.0mg，0.24mmol)，室溫攪拌1h。TLC監測反應完畢，將反應液加入15mL水中，加入乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相用飽和食鹽水洗兩遍(15mL×2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=10：1)，得到目標產物3-(8-氰基喹啉-5-基)-氮-(反式-4-甲氧基環己基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物19(黃色固體，65mg，88.7%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.01(dd,1H),8.64(dd,1H),817(d,1H),8.00(d,1H),7.60(dd,1H),7.22(d,1H),4.00(d,1H),3.94(dd,2H),3.82(d,1H),3.63-3.55(m,1H),3.22(s,3H),3.11-3.04(m,1H),1.98(d,3H),1.79-1.68(m,2H),1.62(d,1H),1.30-1.21(m,2H),1.20-1.11(m,2H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -63.58。
LC-MS m/z(ESI)=459.2[M+1]。
[實施例20]
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(反式-4-甲基環己基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物20
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(trans-4-methylcyclohexyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0066-403
將化合物1(55mg，0.16mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺2mL中，隨後加入HATU(68.8mg，0.18mmol)和DIPEA(23.3mg，0.18mmol)，室溫攪拌10min，加入反式4-甲基環己胺鹽酸鹽20a(35.9mg，0.24mmol)，室溫攪拌1h。TLC反應完畢，將反應液加入15mL水中，加入乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相用飽和食鹽水洗兩遍(15mL×2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=10：1)，得到目標產物3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(反式-4-甲基環己基)- 5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物20(黃色固體，64mg，91.9%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.01(dd,1H),8.64(dd,1H),8.17(d,1H),7.98(d,1H),7.60(dd,1H),7.22(d,1H),4.01(d,1H),3.93(dd,2H),3.81(d,1H),3.60-3.50(m,1H),1.99(d,1H),1.81-1.64(m,4H),1.61(d,1H),1.39-1.26(m,1H),1.25-1.15(m,2H),0.99-0.90(m,2H),0.86(d,3H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -63.53。
LC-MS m/z(ESI)=443.2[M+1]。
[實施例21]
(8-氰基喹啉-5-基)-N-(反式-4-(二甲基氨基)環己基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物21
(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(trans-4-(dimethylamino)cyclohexyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0067-183
將化合物1(55mg，0.16mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺2mL中，隨後加入HATU(68.8mg，0.18mmol)和DIPEA(23.3mg，0.18mmol)，室溫攪拌10min，加入反式N,N-二甲基環己烷-1,4-二胺鹽酸鹽21a(42.9mg，0.24mmol)，室溫攪拌1h。TLC反應完畢，將反應液加入15mL水中，加入乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相用飽和食鹽水洗兩遍(15mL×2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=10：1)，得到目標產物(8-氰基喹啉-5-基)-N-(反式-4-(二甲基氨基)環己基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物21(淡黃色固體，65mg，86.7%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.00(dd,1H),8.63(dd,1H),8.16(d,1H),8.01(d,1H),7.60(dd,1H),7.22(d,1H),4.01(d,1H),3.93(d,2H),3.81(d,1H),3.55(d,1H),2.52(s,1H),2.23(s,6H),1.99(d,1H),1.80(s,4H),1.61(d,1H),1.29-1.14(m,4H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -63.52
LC-MS m/z(ESI)=472.2[M+1]。
[實施例22]
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物22
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(1-methylazetidin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0069-184
將化合物1(55mg，0.16mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺2mL中，隨後加入HATU(68.8mg，0.18mmol)和DIPEA(23.3mg，0.18mmol)，室溫攪拌10min，加入1-甲基氮雜啶-3-胺22a(20.7mg，0.24mmol)，室溫攪拌1h。TLC反應完畢，將反應液加入15mL水中，加入乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相用飽和食鹽水洗兩遍(15mL×2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=10：1)，得到目標產物3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物22(黃色固體，65mg，98.5%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.01(dd,1H),8.77-8.55(m,2H),8.18(d,1H),7.61(dd,1H),7.23(d,1H),4.28(q,1H),4.01(d,1H),3.95(d,2H),3.81(d,1H),3.53(q,2H),3.07-2.90(m,2H),2.26(s,3H),2.00(d,1H),1.66(d,1H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -63.56。
LC-MS m/z(ESI)=416.1[M+1]。
[實施例23]
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((1R,5S)-9-甲基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物23
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-((1R,5S)-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0070-185
將化合物1(55mg，0.16mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺2mL中，隨後加入HATU(68.8mg，0.18mmol)和DIPEA(23.3mg，0.18mmol)，室溫攪拌10min，加入外向-3-氨基-9-甲基-9-氮雜雙環[3,3,1]壬烷23a(40.1mg，0.24mmol)，室溫攪拌1h。TLC反應完畢，將反應液加入15mL水中，加入乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相用飽和食鹽水洗兩遍(15mL×2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲=10：1)，得到目標產物3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1R,5S)-9- 甲基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物23(黃色固體，70mg，90.9%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.01(dd,1H),8.67-8.60(m,1H),8.31-8.04(m,2H),7.73-7.54(m,1H),7.23(dd,1H),4.54(s,1H),4.11-3.94(m,3H),3.83(dd,1H),3.56(d,2H),2.88(dd,3H),2.10(s,1H),2.07(d,1H),2.04(d,1H),1.99(d,2H),1.92(d,1H),1.84(s,1H),1.80(d,1H),1.72(d,1H),1.69-1.64(m,2H),1.35-1.21(m,1H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -63.49,-73.77。
LC-MS m/z(ESI)=484.2[M+1]。
[實施例24]
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(((1R,3R,5S)-9-甲基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬南-3-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物24
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-((1R,3r,5S)-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0071-186
Figure 111109958-A0305-02-0072-187
將化合物1(50mg，0.14mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺4mL中，隨後加入HATU(65.7mg，0.17mmol)和DIPEA(37.15mg，0.29mmol)，冰浴下攪拌活化10min，加入(1R,3S,4R)-4-甲基奎寧環丁-3-胺化合物24a(26mg，0.17mmol)，室溫攪拌1h。原料反應完全，加水淬滅，用二氯甲烷萃取兩遍，反相C18柱層析純化(鹼法)，得到目標產物3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(((1R,3r,5S)-9-甲基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬南-3-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物24(黃色固體，51mg，75.4%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.01(dd,1H),8.64(dd,1H),817(d,1H),7.90(d,1H),7.68-7.52(m,1H),7.23(d,1H),4.14(d,1H),3.98(dd,3H),3.81(dd,1H),3.17(d,1H),2.99(s,2H),2.41(s,2H),2.15-1.96(m,3H),1.96-1.80(m,3H),1.63(d,2H),1.43(d,1H),1.32(s,2H),0.93(s,1H)。
LC-MS m/z(ESI)=484.2[M+1]
[實施例25]
5-(1-(3-氨基氮雜環丁烷-1-羰基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)喹啉-8-腈化合物25
5-(1-(3-aminoazetidine-1-carbonyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile
Figure 111109958-A0305-02-0073-188
第一步： 叔丁基(1-(3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羰基)氮雜丁-3-基)氨基甲酸酯25b
tert-butyl(1-(3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carbonyl)azetidin-3-yl)carbamate
將化合物1(55mg，0.16mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺2mL中，隨後加入HATU(68.8mg，0.18mmol)和DIPEA(23.3mg，0.18mmol)，室溫攪拌10m1n，加入3-氮-叔丁氧羰基胺基環丁胺25a(41.3mg，0.24mmol)，室溫攪拌1h。TLC反應完畢，將反應液加入15mL水中，加入乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相用飽和食鹽水洗兩遍(15mL×2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲=10：1)，得到中間體叔丁基(1-(3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羰基)氮雜丁-3-基)氨基甲酸酯25b粗品(黃色固體，66mg)。
第二步： 5-(1-(3-氨基氮雜環丁烷-1-羰基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)喹啉-8-腈化合物25
5-(1-(3-aminoazetidine-1-carbonyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile
將中間體叔丁基(1-(3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羰基)氮雜丁-3-基)氨基甲酸酯25b溶於2mL二氧六環中，隨後冰浴加入鹽酸二氧六環溶液2mL，室溫攪拌1h。TLC反應完畢，反應液直接濃縮，反相C18柱層析純化(鹼法)，得到目標產物5-(1-(3-氨基氮雜環丁烷-1-羰基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)喹啉-8-腈化合物25(淡黃色固體，47mg，73.4%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.01(d,1H),8.77-8.55(m,1H),8.15(dd,1H),7.63-7.58(m,1H),7.24(dd,1H),4.50(q,1H),4.26-4.02(m,2H),3.97(s,2H),3.87-3.77(m,2H),3.75-3.69(m,1H),3.60-3.49(m,1H),1.70(dd,1H),1.63(d,1H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -63.51。
LC-MS m/z(ESI)=402.2[M+1]。
[實施例26]
N-(氮雜環丁烷-3-基)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物26
N-(azetidin-3-yl)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0075-367
第一步： 3-(3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯26b
tert-butyl3-(3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamido)azetidine-1-carboxylate
將化合物1(55mg，0.16mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺2mL中，隨後加入HATU(68.8mg，0.18mmol)和DIPEA(23.3mg，0.18mmol)，室溫攪拌10min，加入1-叔丁氧羰基-3-胺基環丁胺26a(41.3mg，0.24mmol)，室溫攪拌1h。TLC反應完畢，將反應液加入15mL水中，加入乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相用飽和食鹽水洗兩遍(15mL×2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=10：1)，得到中間體3-(3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯26b粗品(黃色固體，70mg)。
第二步： N-(氮雜環丁烷-3-基)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物26
N-(azetidin-3-yl)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
將中間體3-((3-(8-氰基喹啉-5-基)-3-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺)氮雜環丁-1-甲酸叔丁酯26b溶於2mL二氧六環中，隨後冰浴加入鹽酸二氧六環溶液2mL，室溫攪拌1h。TLC反應完畢，反應液直接濃縮，MPLC純化(鹼法)，得到目標產物N-(氮雜環丁烷-3-基)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物26(淡黃色固體，40mg，62.5%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.01(dd,1H),8.77(d,1H),8.63(dd,,1H),8.17(d,1H),7.61(dd,1H),7.23(d,1H),4.54(d,1H),3.98(dd,4H),3.80(d,1H),3.65(d,2H),3.52(s,1H),2.02(d,1H),1.67(s,1H),1.23(s,1H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -63.55。
LC-MS m/z(ESI)=402.2[M+1]。
[實施例27]
1-甲基哌啶-4-基-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-羧酸酯化合物27-A、27-B
1-methylpiperidin-4-yl-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate
Figure 111109958-A0305-02-0077-190
第一步： 3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羰基氯27a
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carbonyl chloride
將化合物1(100mg，0.29mmol)溶解於DCM 5mL中，隨後加入二氯亞碸(1mL)和DMF(1滴)，回流攪拌2h。TLC反應完畢，直接濃縮反應液，得到中間體3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羰基氯27a粗品(黃色油狀物，110mg)。
第二步： 1-甲基哌啶-4-基-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-羧酸酯化合物27
1-methylpiperidin-4-yl-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate
將中間體3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羰基氯26a溶於2mL DCM中，隨後冰浴滴加1-甲基-4-哌啶醇(40.0mg，0.35mmol)、三乙胺(58.7mg，0.58mmol)的DCM溶液，室溫攪拌1h。TLC反應完畢，將反應液加入15mL水中，加入乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相用飽和食鹽水洗兩遍(15mL×2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=10：1)，得到目標產物1-甲基哌啶-4-基-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-羧酸酯化合物27(淡黃色固體，74mg，57.8%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.02(dd,1H),8.63(dd,1H),8.18(d,1H),7.62(dd,1H),7.28(d,1H),4.85-4.73(m,1H),4.03(d,1H),3.95(d,1H),3.89(d,1H),3.82(d,1H),2.51(s,1H),2.20(s,1H),2.17(s,3H),2.09(d,1H),2.01-1.93(m,1H),1.82(d,2H),1.65-1.57(m,2H),1.22(d,2H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -62.08。
LC-MS m/z(ESI)=445.2[M+1]。
第三步： 1-甲基哌啶-4-基-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-羧酸酯化合物27-A、27-B
1-methylpiperidin-4-yl-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate
通過手性製備高效液相色譜拆分化合物27製備得到化合物27-A和27-B。分析方法：手性柱AD-3，流動相為乙醇+0.2%二乙胺，流速1mL/min，化合物27-A保留時間為3.002min，化合物27-B保留時間為5.152min。
[實施例28]
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物28
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(piperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0079-191
第一步：4-(3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯28b
tert-butyl 4-(3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamido)piperidine-1-carboxylate
將化合物1(50mg，0.14mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺2mL中，隨後加入HATU(65.7mg，0.17mmol)和DIPEA(37.15mg，0.29mmol)，冰浴下攪拌活化10min，加入4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯28a(34.6mg，0.17mmol)，室溫攪拌1h。原料反應完全，加水淬滅後，用二氯甲烷萃取兩遍，合併有機相並旋乾得到28b粗品，直接投下一步。
第二步： 3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物28
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(piperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
中間體28b溶於3mL鹽酸二氧六環溶液室溫攪拌20min，得到目標產物3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物28(黃色固體，16mg，26.6%)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 9.01(dd,1H),8.64(dd,1H),8.39(d,1H),8.18(d,1H),7.61(dd,1H),7.24(d,1H),4.04(s,1H),4.00-3.93(m,2H),3.84(s,1H),3.25(d,2H),2.94(td,2H),2.48(s,1H),1.87-1.79(m,2H),1.70(t,2H),0.99(t,2H)。
LC-MS m/z(ESI)=430.2[M+1],452.2[M+23]。
[實施例29]
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((4-甲基嗎啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物29-A、29-B、29-C和29-D
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-((4-methylmorpholin-2-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0081-192
第一步： 3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((4-甲基嗎啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物29
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-((4-methylmorpholin-2-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
將化合物1(50mg，0.14mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺2mL中，隨後加入HATU(65.7mg，0.17mmol)和DIPEA(37.15mg，0.29mmol)，冰浴下攪拌活化10min，加入(4-甲基嗎啉-2-基)甲胺29a(23 mg，0.17mmol)，室溫攪拌1h。原料反應完全，加水淬滅，用二氯甲烷萃取兩遍，MPLC純化(鹼法)，得到目標產物3-(8-氰基喹啉-5-基)-氮-((4-甲基嗎啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物29(黃色固體，24mg，37.3%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.01(dd,1H),8.63(dd,1H),8.35(d,1H),8.17(d,1H),7.60(dd,1H),7.23(dd,1H),4.03-3.90(m,3H),3.94(d,1H),3.82(d,1H),3.75(dd,1H),3.45-3.39(m,2H),3.21-3.06(m,2H),2.63(d,1H),2.14(s,3H),1.99-1.95(m,1H),1.70-1.55(m,2H),1.05(t,1H)。
LC-MS m/z(ESI)=460.2[M+1],482.2[M+23]。
第二步： 3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((4-甲基嗎啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物29-A、29-B、29-C和29-D
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-((4-methylmorpholin-2-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
A，通過手性製備高效液相色譜拆分化合物29製備得到化合物29-A、29-B、29-C和29-D。分析方法：手性柱OD-3，流動相為乙醇+0.2%二乙胺，流速1mL/min，化合物29-A保留時間為3.297min，化合物29-B保留時間為3.620min，化合物29-C保留時間為4.456min，化合物29-D保留時間為4.561min。
[實施例30]
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(((1R,3S,4R)-奎寧環丁-3-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物30
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-((1R,3S,4R)-quinuclidin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0083-368
將化合物1(50mg，0.14mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺2mL中，隨後加入HATU(65.7mg，0.17mmol)和DIPEA(37.15mg，0.29mmol)，冰浴下攪拌活化10min，加入(1S,4s)-奎尼丁-3-胺30a(34.5mg，0.17mmol)，室溫攪拌1h。原料反應完全，加水淬滅，用二氯甲烷萃取兩遍，MPLC純化(鹼法)，得到目標產物3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(((1R,3S,4R)-奎寧環丁-3-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物30(黃色固體，16mg，25.1%)。
1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 9.02(d,1H),8.64(dd,1H),8.55(dd,1H),8.22-8.14(m,1H),8.07(s,0H),7.62(dd,1H),7.30-7.21(m,1H),5.28-5.22(m,1H),4.33-4.25(m,1H),4.03-3.95(m,2H),3.55-3.43 (m,2H),3.29-3.22(m,1H),2.61(t,1H),2.38(t,1H),2.15-2.07(m,2H),2.05-1.97(m,2H),1.92-1.84(m,1H),1.75-1.72(m,1H),1.28-1.19(m,2H),0.85(t,1H)。
LC-MS m/z(ESI)=456.2[M+1],478.2[M+23]。
[實施例31]
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(((1S,3R,4S)-奎寧環丁-3-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物31
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-((1S,3R,4S)-quinuclidin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0084-194
將化合物1(50mg，0.14mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺2mL中，隨後加入HATU(65.7mg，0.17mmol)和DIPEA(37.15mg，0.29mmol)，冰浴下攪拌活化10min，加入(1R,3S,4R)-4-甲基奎寧環丁-3-胺31a(34.5mg，0.17mmol)室溫攪拌1h。原料反應完全，加水淬滅，用二氯甲烷萃取兩遍，MPLC純化(鹼法)，得到目標產物3-(8-氰基喹啉-5- 基)-N-(((1S,3R,4S)-奎寧環丁-3-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物31(黃色固體，32mg，50.2%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.01(dd,1H),8.65(ddd,1H),8.19(ddd,2H),7.61(dd,4.2Hz,1H),7.23(dd,1H),4.10-4.03(m,1H),4.03-3.93(m,2H),3.86(q,2H),3.19(d,1H),2.97-2.70(m,4H),2.70-2.58(m,1H),1.98(dd,1H),1.85-1.70(m,2H),1.70-1.52(m,3H),1.39(t,1H)。
LC-MS m/z(ESI)=456.2[M+1],478.2[M+23]。
[實施例32]
N-(9-氮雜雙環[3.3.1]壬南-3-基)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物32
N-(9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0085-195
將化合物1(50mg，0.14mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺2mL中，隨後加入HATU(65.7mg，0.17mmol)和DIPEA(37.15mg，0.29 mmol)，冰浴下攪拌活化10min，加入3-氨基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯32a(41mg，0.17mmol)，室溫攪拌1h。加水淬滅後，用二氯甲烷萃取兩遍，合併有機相並旋乾得到32b，加入3mL鹽酸二氧六環溶液室溫攪拌20min原料反應完全，體系旋乾用三乙胺鹼化，MPLC純化(鹼法)，得到目標產物N-(9-氮雜雙環[3.3.1]壬南-3-基)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物32(黃色固體，51mg，77.7%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.01(d,1H),8.77-8.55(m,1H),8.17(dd,1H),8.02(dd,1H),7.60(dd,1H),7.22(dd,1H),4.56(s,1H),4.01(d,1H),3.94(dd,2H),3.82(dd,1H),3.16(s,1H),2.05-1.93(m,2H),1.92-1.80(m,3H),1.70(s,2H),1.65-1.55(m,3H),1.49-1.40(m,1H),1.39-1.19(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)=470.2[M+1]。
[實施例33]
N-[3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-基]-1-甲基哌啶-4-甲醯胺化合物33-A和化合物33-B
N-[3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]-1-methylpiperidine-4-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0086-196
Figure 111109958-A0305-02-0087-197
第一步： N-[3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-基]-1-甲基哌啶-4-甲醯胺化合物33
N-[3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]-1-methylpiperidine-4-carboxamide
將1-甲基哌啶-4-甲酸33a(118mg，1.03mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺5mL中，隨後加入HATU(573mg，1.5mmol)和DIPEA(193mg,1.5mmol)，室溫攪拌10min，加入化合物4(330mg，1.03mmol)，室溫攪拌2h。原料反應完全，MPLC分離(乙腈：水=35%：65%)，得到目標產物N-[3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-基]-1-甲基哌啶-4-甲醯胺化合物33(黃色固體，47mg，11%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.00(dd,J=4.1,1.2Hz,1H),8.66-8.63(m,2H),8.13(d,J=8.3Hz,1H),7.59(dd,J=8.7,4.2Hz,1H),7.15(d,J=8.4Hz,1H),3.95-3.89(m,3H),3.81-3.79(m,1H),3.19-3.10(m,3H),2.5(s,3H),2.33-2.24(m,2H),1.78-1.59(m,6H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -63.53,-69.19,-71.08
LC-MS m/z(ESI)=444.2[M+1]。
第二步： N-[3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-基]-1-甲基哌啶-4-甲醯胺化合物33-A和化合物33-B
N-[3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]-1-methylpiperidine-4-carboxamide
通過手性製備高效液相色譜拆分化合物33製備得到化合物33-A和化合物33-B。分析方法：手性柱Ig-3，流動相為乙醇+0.2%二乙胺，流速1mL/min，化合物33-A保留時間為2.746min，化合物33-B保留時間為3.514min。
[實施例34]
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-{[(3R)-4-甲基嗎啉-3-基]甲基}-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物34
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-{[(3R)-4-methylmorpholin-3-yl]methyl}-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0088-198
第一步： 叔丁基(3R)-3-{(3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)甲醯胺]甲基}嗎啉-4-羧酸鹽34a
tert-butyl(3R)-3-{[(3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)formamido]methyl}morpholine-4-carboxylate
將化合物1(200mg，0.56mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺5mL中，隨後加入HATU(330mg，0.88mmol)和DIPEA(117mg，0.88mmol)，室溫攪拌10min，加入(R)-3-(氨基甲基)嗎啉-4-羧酸叔丁酯(250mg，1.16mmol)，室溫攪拌3h。原料反應完全。MPLC純化(乙腈：水=65%：35%)，得到34a黃色固體，直接投下一步反應。
第二步： 3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-{[(3R)-嗎啉-3-基]甲基}-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺34b
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-{[(3R)-morpholin-3-yl]methyl}-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
將34a溶解於氯化氫二氧六環溶液中，室溫攪拌過夜。待原料反應完，旋乾溶劑，MPLC純化(乙腈：水=35%：65%)，3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-{[(3R)-嗎啉-3-基]甲基}-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺34b(淡黃色固體，195mg，78%)。
LC-MS m/z(ESI)=446.2[M+1],468.2[M+23]。
第三步： 3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-{[(3R)-4-甲基嗎啉-3-基]甲基}-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物34
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-{[(3R)-4-methylmorpholin-3-yl]methyl}-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
將化合物34b(100mg，0.23mmol)溶解於甲醇5mL中，隨後加入多聚甲醛(141mg，1.57mmol)和氰基硼氫化鈉(26mg,0.69mmol)，加熱回流3h。原料反應完全，水淬滅反應。MPLC分離(乙腈：水=45%：55%)，得到目標產物3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-{[(3R)-4-甲基嗎啉-3-基]甲基}-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物34(黃色固體，60mg，57%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.00(dd,1H),8.63(d,1H),8.23-8.16(m,2H),7.60(dd,1H),7.23(d,1H),4.01-3.92(m,3H),3.83-3.80(m,1H),3.65-3.62(m,2H),3.47-3.40(m,2H),3.13-3.11(m,1H),2.96-2.90(m,1H),2.62-2.59(m,1H),2.23(s,3H),2.17-2.05(m,2H),1.93(d,1H),1.63(d,1H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -63.55。
LC-MS m/z(ESI)=460.2[M+1],482.2[M+23]。
[實施例35]
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-{[(3S)-4-甲基嗎啉-3-基]甲基}-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物35
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-{[(3S)-4-methylmorpholin-3-yl]methyl}-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0091-369
第一步： 叔丁基(3S)-3-{(3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)甲醯胺]甲基}嗎啉-4-羧酸鹽35a
tert-butyl(3S)-3-{[(3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)formamido]methyl}morpholine-4-carboxylate
將化合物1(200mg，0.56mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺5mL中，隨後加入HATU(330mg，0.88mmol)和DIPEA(117mg，0.88mmol)，室溫攪拌10min，加入(S)-3-(氨基甲基)嗎啉-4-羧酸叔丁酯(250mg，1.16mmol)，室溫攪拌3h。原料反應完全。MPLC純化(乙腈：水=65%：35%)，得到黃色固體，直接投下一步反應。
第二步： 3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-{[(3S)-嗎啉-3-基]甲基}-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物35b
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-{[(3S)-morpholin-3-yl]methyl}-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
將35a溶解於氯化氫二氧六環溶液中，室溫攪拌過夜。待原料反應完，旋乾溶劑，MPLC純化(乙腈：水=35%：65%)，3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-{[(3S)-嗎啉-3-基]甲基}-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物35b(淡黃色固體，206mg，83%)。
LC-MS m/z(ESI)=446.2[M+1],468.22[M+23]。
第三步： 3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-{[(3S)-4-甲基嗎啉-3-基]甲基}-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物35
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-{[(3S)-4-methylmorpholin-3-yl]methyl}-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
將化合物35b(100mg，0.23mmol)溶解於甲醇5mL中，隨後加入多聚甲醛(141mg,1.57mmol)和氰基硼氫化鈉(26mg,0.69mmol)，加熱回流3h。原料反應完全，水淬滅反應。MPLC分離(乙腈：水=45%：55%)，得到目標產物3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-{[(3S)-4-甲基嗎啉-3-基]甲基}-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物35(黃色固體，66mg，63%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.00(dd,1H),8.63(d,1H),823-8.15(m,2H),7.60(dd,1H),7.23(d,1H),4.01-3.92(m,3H),3.83-3.80(m,1H),3.65-3.62(m,2H),3.47-3.40(m,2H),3.16-3.11(m,1H),2.96-2.90(m,1H),2.61-2.59(m,1H),2.23(s,3H),2.17-2.07(m,2H),1.94(d,J=4.0Hz,1H),1.65(d,J=4.0Hz,1H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -63.53
LC-MS m/z(ESI)=460.2[M+1],482.2[M+23]。
[實施例36]
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(2-羥乙基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物36
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(1-(2-hydroxyethyl)piperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0093-370
將化合物1(55mg，0.16mmol)溶解於DMF 2mL中，隨後加入HATU(68.8mg，0.18mmol)和DIPEA(23.3mg，0.18mmol)，室溫攪拌10min，加入2-(4-氨基-1-哌啶)乙醇36a(41.8mg，0.29mmol)，室 溫攪拌1h。TLC反應完畢，將反應液加入15mL水中水洗，飽和食鹽水15mL洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥旋乾，矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=10：1)，得到目標產物3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(2-羥乙基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物36(黃色固體，55mg，83.3%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.02-8.98(m,1H),8.65-8.61(m,1H),8.16(d,1H),8.03(d,1H),7.63-7.59(m,1H),7.22(d,1H),4.35(s,1H),4.01(d,1H),3.96-3.89(m,2H),3.82(d,1H),3.67-3.55(m,1H),3.46(d,2H),2.88-2.72(m,2H),2.35(t,2H),2.11-1.91(m,2H),1.63(t,2H),1.46-1.41(m,2H),0.97(d,2H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -63.60
LC-MS m/z(ESI)=474.2[M+1]。
[實施例37]
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(2-羥乙基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物37
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(1-(2-hydroxyethyl)piperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0095-202
將化合物1-A(50mg，0.14mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺2mL中，隨後加入HATU(83mg，0.22mmol)和DIPEA(27.9mg，0.22mmol)，室溫攪拌10min，加入2-(4-氨基-1-哌啶)乙醇(42mg，0.29mmol)，室溫攪拌3h。原料反應完全，MPLC分離(乙腈：水=35%：65%)，得到目標產物(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(2-羥乙基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物37(黃色固體，16mg，26%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.00(dd,1H),8.63(dd,1H),8.16(d,1H),8.03(d,1H),7.60(dd,1H),7.22(d,1H),4.35(t,1H),4.02-3.81(m,4H),3.65-3.52(m,1H),3.48-3.44(m,2H),2.84-2.80(m,2H),2.35-2.33(m,2H),2.00-1.95(m,3H),1.68-1.61(m,3H),1.47-1.35(m,2H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -63.59
LC-MS m/z(ESI)=474.20[M+1],496.20[M+23]。
[實施例38]
(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(2-羥乙基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物38
(1S,5R)/(1R,5S)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(1-(2-hydroxyethyl)piperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0096-203
將化合物1-B(50mg，0.14mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺2mL中，隨後加入HATU(83mg，0.22mmol)和DIPEA(27.9mg，0.22mmol)，室溫攪拌10min，加入2-(4-氨基-1-哌啶)乙醇(42mg,0.29 mmol)，室溫攪拌3h。原料反應完全，MPLC分離(乙腈：水=35%：65%)，得到目標產物(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(2-羥乙基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物38(黃色固體，44mg，71.6%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.06-8.91(m,1H),8.73-8.55(m,1H),8.16(d,1H),8.03(d,1H),7.60(dd,1H),7.22(d,1H),4.35(t,1H),4.02-3.81(m,4H),3.61-3.54(m,1H),3.48-3.44(m,2H),2.83-2.80(m,2H),2.37-2.33(m,2H),2.00-1.95(m,3H),1.67-1.61(m,3H),1.46-1.38(m,2H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -63.59
LC-MS m/z(ESI)=474.20[M+1],496.20[M+23]。
[實施例39]
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-反式-(4-(4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基)環己基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物39
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-trans-(4-(4-(cyclopropylmethyl)piperazin-1-yl)cyclohexyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0097-204
Figure 111109958-A0305-02-0098-371
將化合物1(50mg，0.15mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺2mL中，隨後加入HATU(60mg，0.16mmol)和DIPEA(130ul，0.74mmol)，冰浴下攪拌活化10min，加入4-(4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基)環己胺39a(56mg，0.16mmol)，室溫攪拌1h。原料反應完全，加水淬滅後旋乾，過MPLC，得到目標產物(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-反式-(4-(4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基)環己基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物39(黃色固體，21mg，25.2%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.04-8.96(m,1H),8.66-8.60(m,1H),8.17(dd,1H),8.00(d,1H),7.66-7.57(m,1H),7.24(dd,1H),4.09-3.89(m,3H),3.85-3.70(m,2H),2.24-2.05(m,3H),2.03-1.90(dd,3H),1.86-1.70(s,3H),1.61(d,1H),1.45(s,1H),1.35-1.2(m,9H),0.91-0.72(m,2H),0.43(dd,2H),0.07-0.02(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)=567.3[M+1],589.3[M+23]。
[實施例40]
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(4-(4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基)環己基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物40 (1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(4-(4-(cyclopropylmethyl)piperazin-1-yl)cyclohexyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0099-206
將化合物1-A(50mg,0.14mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺2mL中，隨後加入HATU(83mg，0.22mmol)和DIPEA(112mg，0.88mmol)，室溫攪拌10min，加入4-[4-(環丙基甲基)-1-哌嗪基]-環己胺三鹽酸鹽40a(101mg，0.29mmol)，室溫攪拌3h。原料反應完全，MPLC分離(乙腈：水=40%：60%)，得到目標產物(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8- 氰基喹啉-5-基)-N-(4-(4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基)環己基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物40(黃色固體，40mg，54%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.01(m,1H),8.63(dd,1H),8.17(dd,1H),8.00(d,1H),7.61(m,1H),7.24(dd,1H),4.03-3.72(m,6H),3.66-3.34(m,9H),2.23-2.05(m,2H),2.02-1.90(m,2H),1.86-1.72(m,2H),1.50-1.02(m,7H),0.86-0.74(m,1H),0.46-0.39(m,1H),0.07-0.05(m,1H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -63.61。
LC-MS m/z(ESI)=567.30[M+1],589.30[M+23]。
[實施例41]
(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(4-(4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基)環己基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物41
(1S,5R)/(1R,5S)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(4-(4-(cyclopropylmethyl)piperazin-1-yl)cyclohexyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0100-208
Figure 111109958-A0305-02-0101-209
將化合物1-b(50mg，0.14mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺2mL中，隨後加入HATU(83mg，0.22mmol)和DIPEA(112mg，0.88mmol)，室溫攪拌10min，加入4-[4-(環丙基甲基)-1-哌嗪基]-環己胺三鹽酸鹽41a(101mg，0.29mmol)，室溫攪拌3h。原料反應完全，MPLC分離(乙腈：水=40%：60%)，得到目標產物(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(4-(4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基)環己基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物41(黃色固體，40mg，54%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.01(td,1H),8.63(dd,1H),8.17(dd,1H),8.00(d,1H),7.61(m,1H),7.24(dd,1H),4.03-3.72(m,6H),3.65-3.35(m,9H),2.17-2.07(m,2H),2.02-1.95(m,2H),1.82-1.75(m,2H),1.25-1.20(m,7H),0.87-0.73(m,1H),0.45-0.39(m,1H),0.06-0.02(m,1H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -63.61
LC-MS m/z(ESI)=567.30[M+1]。
[實施例42]
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(環丙基甲基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物42
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(1-(cyclopropylmethyl)piperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0102-210
第一步：(1-(環丙基甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯42c
tert-butyl(1-(cyclopropylmethyl)piperidin-4-yl)carbamate
50mL圓底燒瓶中，將42a(1g，5mmol)溶於30mL乙腈中，冰浴下加入42b(877mg，6.5mmol)和DIPEA(1.65mL，10mmol)，80℃攪拌5h。將反應液加入30mL水中，DCM萃取三次，飽和食鹽水30mL洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，得到目標產物(1-(環丙基甲基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯42c(黃色油狀液體，1.5g，粗品)，直接用於下一步。
LC-MS m/z(ESI)=255.2[M+1]。
第二步： 1-(環丙基甲基)哌啶-4-胺42d
1-(cyclopropylmethyl)piperidin-4-amine
50mL圓底燒瓶中，將42c(100mg，5mmol)溶於10mL二氯甲烷中，隨後加入三氟乙酸(1mL)，室溫反應2h。飽和氯化銨淬滅反應，DCM 30mL萃取，飽和食鹽水30mL洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，得到目標產物1-(環丙基甲基)哌啶-4-胺42d(無色油狀液體，100mg，粗品)，直接用於下一步。
LC-MS m/z(ESI)=155.2[M+1]。
第三步： 3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(環丙基甲基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物42
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(1-(cyclopropylmethyl)piperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
將化合物1(50mg，0.14mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺2mL中，隨後加入HATU(68.8mg，0.18mmol)和DIPEA(23.3mg，0.18mmol)，室溫攪拌10min，加入42d(37.0mg，0.24mmol)，室溫攪拌1h。TLC反應完畢，將反應液加入15mL水中水洗，飽和食鹽水15mL洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥旋乾，矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=10：1)，得到目標產物3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(環丙基甲基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物42(黃色固體，26mg，38.5%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.03-8.97(m,1H),8.66-8.61(m,1H),8.16(d,1H),8.05(d,1H),7.62-7.58(m,1H),7.22(d,1H),4.01(d,1H),3.97-3.91(m,2H),3.82(d,1H),3.59(d,1H),2.94(d,2H),2.18(d,2H),1.99(d,3H),1.73-1.58(m,3H),1.48-1.42(m,2H),0.87-0.75(m,1H),0.52-0.38(m,2H),0.06(d,2H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -63.48。
LC-MS m/z(ESI)=484.2[M+1]。
[實施例43]
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(環丙基甲基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物43
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(1-(cyclopropylmethyl)piperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0104-211
將化合物1-A(50mg，0.14mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺2mL中，隨後加入HATU(68.8mg，0.18mmol)和DIPEA(23.3mg，0.18 mmol)，室溫攪拌10min，加入43d(37.0mg，0.24mmol)，室溫攪拌1h。TLC反應完畢，將反應液加入15mL水中水洗，飽和食鹽水15mL洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥旋乾，矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=10：1)，得到目標產物(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(環丙基甲基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物43(黃色固體，30mg，47.8%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.00(dd,1H),8.64(dd,1H),8.17(d,1H),8.03(d,1H),7.60(dd,1H),7.22(d,1H),4.03-3.81(m,4H),3.67-3.50(m,1H),2.98-2.85(m,2H),2.14(d,J=8.2,2H),2.00-1.90(m,3H),1.71-1.62(m,3H),1.50-1.36(m,2H),0.81-0.76(m,1H),0.45-0.41(m,2H),0.05-0.03(m,2H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -63.58
LC-MS m/z(ESI)=484.20[M+1]，506.20[M+Na]。
[實施例44]
(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(環丙基甲基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物44
(1S,5R)/(1R,5S)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(1-(cyclopropylmethyl)piperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0105-212
Figure 111109958-A0305-02-0106-213
將化合物1-B(50mg，0.14mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺2mL中，隨後加入HATU(68.8mg，0.18mmol)和DIPEA(23.3mg，0.18mmol)，室溫攪拌10min，加入44d(37.0mg，0.24mmol)，室溫攪拌1h。TLC反應完畢，將反應液加入15mL水中水洗，飽和食鹽水15mL洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥旋乾，矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=10：1)，得到目標產物(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(環丙基甲基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物44(黃色固體，30mg，47.8%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.00(dd,1H),8.64(dd,1H),8.17(d,1H),8.03(d,1H),7.60(dd,1H),7.22(d,1H),4.03-3.81(m,4H),3.61-3.54(m,1H),2.94-2.90(m,2H),2.14(d,J=8.2,2H),2.00-1.90(m,3H),1.69-1.62(m,3H),1.49-1.39(m,2H),0.83-0.76(m,1H),0.45-0.42(m,2H),0.06-0.02(m,2H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -63.58。
LC-MS m/z(ESI)=484.20[M+1]，506.20[M+Na]。
[實施例45]
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物45
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0107-372
第一步： (1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯45c
tert-butyl(1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl)carbamate
50mL圓底燒瓶中，將45a(1g，5mmol)溶於30mL二氯甲烷中，冰浴下加入45b(720mg，10mmol)和三乙醯氧基氰基硼氫化鈉(4.24g，20mmol)，加入冰醋酸調節pH至4-5，室溫攪拌2h。將反應液加入30mL水中，DCM萃取三次，飽和食鹽水30mL洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，得到目標產物(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯45c(黃色油狀液體，1.5g，粗品)，直接用於下一步。
LC-MS m/z(ESI)=257.2[M+1]。
第二步： 1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-胺45d
1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-amine
50mL圓底燒瓶中，將45c(100mg，5mmol)溶於10mL二氯甲烷中，隨後加入三氟乙酸(1mL)，室溫反應2h。飽和氯化銨淬滅反應，DCM 30mL萃取，飽和食鹽水30mL洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，得到目標產物1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-胺45d(無色油狀液體，100mg，粗品)，直接用於下一步。
LC-MS m/z(ESI)=157.1[M+1]。
第三步： 3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物45
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
將化合物1(50mg，0.17mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺2mL中，隨後加入HATU(68.8mg，0.18mmol)和DIPEA(23.3mg，0.18mmol)，室溫攪拌10min，加入45d(37.0mg，0.24mmol)，室溫攪拌1h。TLC反應完畢，將反應液加入15mL水中水洗，飽和食鹽水15mL洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥旋乾，矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=10：1)，得到目標產物3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物45(黃色固體，32mg，47.1%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.02-8.99(m,1H),8.65-8.60(m,1H),8.16(d,1H),8.07(d,1H),7.63-7.59(m,1H),7.22(d,1H),4.51(t,2H),4.39(t,2H),4.01(d,1H),3.97-3.92(m,2H),3.82(d,1H),3.68-3.56(m,1H),3.37(s,1H),2.72-2.60(m,2H),1.99(d,1H),1.79(t,2H),1.73-1.61(m,2H),1.53-1.39(m,2H),1.06(s,1H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -63.58。
LC-MS m/z(ESI)=486.2[M+1]。
[實施例46]
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物46
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0109-215
將化合物1-A(50mg，0.17mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺2mL中，隨後加入HATU(68.8mg，0.18mmol)和DIPEA(23.3mg，0.18mmol)，室溫攪拌10min，加入46d(37.0mg，0.24mmol)，室溫攪拌1h。TLC反應完畢，將反應液加入15mL水中水洗，飽和食鹽水15mL洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥旋乾，矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=10：1)，得到目標產物(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物46(黃色固體，30mg，47.6%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.01(dd,1H),8.64(dd,1H),8.17(d,1H),8.12-7.95(m,1H),7.60(dd,1H),7.23(d,1H),4.52-4.38(m,4H),4.02-3.75(m,4H),3.64-3.51(m,1H),2.68-2.62(m,2H),2.35-2.30(m,1H),2.01-1.98(m,1H),1.84-1.62(m,5H),1.50-1.40(m,2H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -63.60。
LC-MS m/z(ESI)=486.20[M+1]，508.20[M+Na]。
[實施例47]
(1S,5R)或.(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物47
(1S,5R)/(1R,5S)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0111-216
將化合物1-b(50mg，0.17mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺2mL中，隨後加入HATU(68.8mg，0.18mmol)和DIPEA(23.3mg，0.18mmol)，室溫攪拌10min，加入47d(37.0mg，0.24mmol)，室溫攪拌1h。TLC反應完畢，將反應液加入15mL水中水洗，飽和食鹽水15mL洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥旋乾，矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=10：1)，得到目標產物(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物47(黃色固體，30mg，47.6%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.01(dd,J=4.1,1.4Hz,1H),8.64(dd,J=8.9,1.6Hz,1H),8.17(d,J=8.2Hz,1H),8.06(d,J=8.4Hz,1H),7.60(dd,J=8.3,4.3Hz,1H),7.23(d,J=8.5Hz,1H),4.52-4.38(m,4H),4.03-3.81(m,4H),3.68-3.54(m,1H),2.72-2.61(m,2H),2.33-2.32(m,1H),2.01-1.97(m,1H),1.83-1.60(m,5H),1.49-1.37(m,2H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -63.60。
LC-MS m/z(ESI)=486.20[M+1]，508.20[M+Na]。
[實施例48]
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物48-A、48-B、48-C和48-D
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-[(1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0112-217
第一步： 3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物48
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-[(1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
將化合物1(200mg，0.56mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺4mL中，隨後加入HATU(330mg，0.88mmol)和DIPEA(114mg，0.88mmol)，冰浴下攪拌活化10min，加入(1-甲基吡咯烷-2-基)甲胺化合物48a(140ul，1.12mmol)，室溫攪拌1h。原料反應完全，加水淬滅後旋乾，過MPLC，得到目標產物3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物48(黃色固體，252mg，57%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.00(dd,1H),8.63(m,1H),8.18(dd,2H),7.60(dd,1H),7.22(d,1H)，4.03-3.81(m,4H),2.95-2.89(m,2H),2.28-2.20(m,4H),2.13-2.06(m,1H),1.94-1.91(m,1H),1.82-1.41(m,6H)。
LC-MS m/z(ESI)=444.2[M+1],466.2[M+23]。
第二步： 3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物48-A、48-B、48-C和48-D
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-[(1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
A，通過手性製備高效液相色譜拆分化合物48製備得到化合物48-A、48-B、48-C和48-D。分析方法：手性柱Ig-3，流動相為乙醇+0.2%二乙胺，流速1mL/min，化合物48-A保留時間為5.156min，化合物48-B保留時間為5.784min，化合物48-C保留時間為6.234min，化合物48-D保留時間為7.314min。
[實施例49]
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2-嗎啉乙基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物49
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(2-morpholinoethyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0114-218
將化合物1(50mg，0.15mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺2mL中，隨後加入HATU(65mg，0.17mmol)和DIPEA(52ul，0.29mmol)，冰浴下攪拌活化10min，加入2-嗎啉代乙胺化合物49a(23mg，0.17mmol)，室溫攪拌1h。原料反應完全，加水淬滅後旋乾，過 MPLC，得到目標產物(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2-嗎啉乙基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物49(黃色固體，62mg，91.8%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.01(dd,1H),8.63(dd,1H),8.20(t,1H),8.17(d,1H),7.60(dd,1H),7.22(d,1H),4.05-3.89(m,3H),3.81(d,1H),3.55(t,4H),3.23(q,2H),2.45-2.26(m,6H),1.95(d,1H),1.64(d,1H)。
LC-MS m/z(ESI)=460.2[M+1],482.2[M+23]。
[實施例50]
(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物50
(1R,5S)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0115-219
將化合物1(50mg，0.15mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺2mL中，隨後加入HATU(65mg，0.17mmol)和DIPEA(52ul，0.29 mmol)，冰浴下攪拌活化10min，加入2-嗎啉代乙胺50a(20mg，0.17mmol)，室溫攪拌1h。原料反應完全，加水淬滅後旋乾，過MPLC，得到目標產物(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物50(黃色固體，32mg，50.1%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.00(dd,1H),8.63(dd,1H),8.23(t,1H),8.17(d,1H),7.60(dd,1H),7.22(d,1H),4.00(d,1H),3.94(d,2H),3.80(d,1H),3.21(q,2H),2.44(m,6H),1.95(d,1H),1.65(m,5H)。
LC-MS m/z(ESI)=444.2[M+1],466.2[M+23]。
[實施例51]
3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物51
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methyl-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0116-220
Figure 111109958-A0305-02-0117-221
第一步： 1-苄基-4-甲基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-羧酸乙酯51c
ethyl 1-benzyl-4-methyl-2,5-dihydro-1H-pyrrole-3-carboxylate
N2氛圍下，將51a(10g，60mmol)溶於30mL二氯甲烷中，冰浴下滴加51b(14.4g，60mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，隨後滴加三氟乙酸(684mg，6mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，室溫攪拌2h。將反應液加入30mL水中，DCM萃取三次，飽和食鹽水30mL洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，矽膠柱層析純化(乙酸乙酯：石油醚=1：10)，得到目標產物1-苄基-4-甲基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-羧酸乙酯51c(黃色油狀液體，7.1g，產率50.4%)，直接用於下一步。
第二步： 3-苄基-5-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯51d
ethyl-3-benzyl-5-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate
N2氛圍下，將三甲基碘化亞碸(3.5g，15.8mmol)溶於10mL二甲亞碸中，冰浴下分批次加入氫化鈉(633.6mg，15.8mmol)的二甲亞碸溶液(5mL)，室溫攪拌30min。隨後滴加51c(4.3g，14.4mmol)的二甲 亞碸溶液(5mL)，60℃反應5h。飽和氯化銨淬滅反應，DCM 30mL萃取，飽和食鹽水30mL洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，矽膠柱層析純化(乙酸乙酯：石油醚=1：10)，得到目標產物3-苄基-5-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯51d(無色油狀液體，3.2g，產率78.9%)，直接用於下一步。
LC-MS m/z(ESI)=260.1[M+1]。
第三步： 5-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯51e
ethyl-5-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate
H2氛圍下，將51d(1g，3.2mmol)溶於乙醇50mL中，隨後加入Pd/C(681mg，0.64mmol)，升溫至60℃反應3h。矽藻土過濾，旋乾溶劑，得到目標產物5-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯51e(無色油狀液體，487mg，產率90.1%)，直接用於下一步。
LC-MS m/z(ESI)=170.1[M+1]。
第四步： (3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯51g
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate
N2氛圍下，將51f(654mg，2.9mmol)溶於1,4-二氧六環30mL中，隨後加入51e(487mg，2.9mmol)，N2置換氣三次，依次加入碳酸鉀(1.8g，13.05mmol)和Ruphos Pdg3(486mg，0.58mmol)，N2置 換氣三次，升溫至90℃反應24h。旋乾溶劑，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾溶劑，粗產物51g直接投下一步。
LC-MS m/z(ESI)=322.1[M+1]。
第五步： 3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸51h
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylic acid
將51g的粗產品(1.0g，2.9mmol)溶於四氫呋喃溶液10mL中，將無水氫氧化鋰(243mg，5.8mmol)的水溶液10mL滴入反應液中，室溫攪拌過夜。待反應結束，旋乾四氫呋喃，乙酸乙酯萃取，保留水相，用2M鹽酸水溶液將水相PH調至3-4，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。MPLC分離(乙腈：水=47：53)，得到目標產物3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸51h(黃色固體，333mg，39.2%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.61(s,1H),9.01-8.95(m,1H),8.66-8.60(m,1H),8.09(d,1H),7.58-7.53(m,1H),7.06(d,1H),3.87(s,3H),3.43(d,1H),1.38(s,3H),1.36-1.31(m,2H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -63.55。
LC-MS m/z(ESI)=294.1[M+1]。
第六步： 3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物51
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methyl-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
將化合物51h(50mg，0.16mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺2mL中，隨後加入HATU(68.8mg，0.18mmol)和DIPEA(23.3mg，0.18mmol)，室溫攪拌10min，加入4-氨基-1-甲基哌啶51i(31.0mg，0.24mmol)，室溫攪拌1h。TLC反應完畢，將反應液加入15mL水中水洗，飽和食鹽水15mL洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥旋乾，矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=10：1)，得到目標產物3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物51(黃色固體，67mg，84.1%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.01-8.95(m,1H),8.67-8.61(m,1H),8.11(d,1H),7.57-7.53(m,2H),7.05(d,1H),3.98(d,1H),3.87-3.81(m,2H),3.69-3.61(m,1H),3.40(d,1H),2.83(d,2H),2.22(s,3H),2.06(s,2H),1.69(d,2H),1.59-1.47(m,2H),1.39(d,1H),1.25(s,3H),1.12(d,1H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -63.60
LC-MS m/z(ESI)=390.2[M+1]。
[實施例52]
2-(二乙氨基)乙基3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸酯化合物52
2-(diethylamino)ethyl 3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate
Figure 111109958-A0305-02-0121-222
第一步： 3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羰基氯化合物52a
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carbonyl chloride
將化合物1(100mg，0.29mmol)溶解於DCM 5mL中，隨後加入二氯亞碸(1mL)和DMF(1滴)，回流攪拌2h。TLC反應完畢，直接濃縮反應液，得到中間體3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羰基氯52a粗品(黃色油狀物，110mg)。
第二步： 2-(二乙氨基)乙基3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸酯化合物52
2-(diethylamino)ethyl 3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate
將中間體3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羰基氯52a溶於2mL DCM中，隨後冰浴滴加二乙氨基乙醇52b(42.0 mg，0.36mmol)、三乙胺(58.7mg，0.58mmol)的DCM溶液，室溫攪拌1h。TLC反應完畢，將反應液加入15mL水中水洗，飽和食鹽水15mL洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥旋乾，矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=10：1)，得到目標產物2-(二乙氨基)乙基3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸酯化合物52(淡黃色固體，79mg，61.2%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.05-9.00(m,1H),8.66-8.61(m,1H),8.18(d,1H),7.65-7.59(m,1H),7.26(d,1H),4.25-4.11(m,2H),4.02-3.97(m,2H),3.90(d,1H),3.79(d,1H),2.65(t,2H),2.51(s,4H),2.07(d,1H),1.99-1.93(m,1H),0.94(t,6H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -62.28
LC-MS m/z(ESI)=447.2[M+1]。
[實施例53]
3-(8-氰基喹喔啉-5-基)-N-((4-甲基嗎啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物53-A、53-B、53-C和53-D
3-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-N-((4-methylmorpholin-2-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0122-223
Figure 111109958-A0305-02-0123-224
第一步： 3-(8-氰基喹喔啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯53b
ethyl 3-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate
N2氛圍下，將1e(700mg，3.2mmol)溶於1,4-二氧六環30mL中，隨後加入53a(499mg，2.1mmol)，N2置換氣三次，依次加入碳酸鉀(1.8g，13.05mmol)和Ruphos Pdg3(486mg，0.58mmol)，N2置換氣三次，升溫至90℃反應2h。旋乾溶劑，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾溶劑，粗產物53b直接投下一步。
LC-MS m/z(ESI)=377.1[M+1]。
第二步： 3-(8-氰基喹喔啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸53c
3-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylic acid
將53b的粗產品(1.0g，3.2mmol)溶於四氫呋喃溶液10mL中，將無水氫氧化鋰(243mg，5.8mmol)的水溶液10mL滴入反應液中，室溫攪拌過夜。待反應結束，旋乾四氫呋喃，乙酸乙酯萃取，保留水相，用2M鹽酸水溶液將水相PH調至3-4，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。MPLC分離(乙腈：水=47：53)，得到目標產物3-(8-氰基喹喔啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸53c(黃色固體，448mg，40.3%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.36(s,1H),9.01(s,1H),8.93(d,H),8.13(d,1H),6.97(d,1H),4.80(d,1H),4.62(d,1H),4.24(d,1H),4.10(d,1H),2.11(d,1H),1.58-1.51(m,1H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -62.48
LC-MS m/z(ESI)=349.1[M+1]。
第三步： 3-(8-氰基喹喔啉-5-基)-N-((4-甲基嗎啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物53
3-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-N-((4-methylmorpholin-2-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
將化合物53c(200mg，0.57mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺5mL中，隨後加入HATU(218.5mg，0.57mmol)和DIPEA(0.2mL，1.15mmol)，室溫攪拌10min，加入4-甲基嗎啉-2-甲胺53d(89.8mg，0.69 mmol)，室溫攪拌1h。TLC反應完畢，將反應液加入15mL水中水洗，飽和食鹽水15mL洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥旋乾，矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=10：1)，得到目標產物3-(8-氰基喹喔啉-5-基)-N-((4-甲基嗎啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物53(黃色固體，184mg，70.2%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.01(d,1H),8.92(d,1H),8.48(q,1H),8.13(d,1H),6.95(d,1H),4.69(d,1H),4.54(d,1H),4.25(d,1H),4.14(d,1H),3.76(d,1H),3.47-3.42(m,2H),3.23-3.07(m,2H),2.64(d,1H),2.56(d,1H),2.15(s,3H),2.03(d,1H),1.96-1.87(m,1H),1.65(t,1H),1.33(d,1H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -64.30
LC-MS m/z(ESI)=461.2[M+1]。
第四步： 3-(8-氰基喹喔啉-5-基)-N-((4-甲基嗎啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物53-A、53-B、53-C和53-D
3-(8-cyanoquinoxalin-5-yl)-N-((4-methylmorpholin-2-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
經手性製備高效液相色譜拆分化合物53，得到手性化合物53-A、53-B、53-C、53-D。分析方法：手性柱OD-3，流動相為乙醇+0.2%二乙胺，流速1mL/min，化合物53-A保留時間為3.554min，化合物53-B保留時間為3.963min，化合物53-C保留時間為4.200min，化合物53-D保留時間為4.822min。
[實施例54]
5-(1-(氨基甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-碳腈化合物54
5-(1-(aminomethyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile
Figure 111109958-A0305-02-0126-373
第一步： (1R,5S)-3-苄基-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸54a
(1R,5S)-3-benzyl-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylic acid
在500mL單口瓶中將化合物1d(粗品5.5g)溶於甲醇(150mL)，另外將無水氫氧化鋰(2.2g，52.7mmol)溶解到100mL水中，溶解完後室溫下緩慢加入之前的甲醇溶液中，40℃反應1.5h。原料水解完全，旋乾甲醇後用乙酸乙酯和水酸鹼洗倒置除雜，得到目標產物(1R,5S)-3-苄基 -5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸54a(3.1g)，直接用於下一步。
LC-MS m/z(ESI)=286.1[M+1],308.1[M+23]。
第二步： 3-苄基-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺54b
3-benzyl-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
將化合物54a(100mg，0.35mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺10mL中，隨後加入HATU(160mg，0.42mmol)和DIPEA(124uL，0.7mmol)，冰浴下攪拌活化10min，加入碳酸氫銨(55.3mg，0.7mmol)，室溫攪拌1h。原料反應完全，加水淬滅後旋乾，萃取3次，得到目標粗產物(1R,5S)-3-苄基-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺54b(粗產品1.1g)，直接用於下一步。
LC-MS m/z(ESI)=285.1[M+1],307.1[M+23]。
第三步： 3-苄基-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1)-甲胺54c
3-benzyl-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)methanam-ine
將54b(粗產品1.1g)溶解於四氫呋喃20mL中，加入硼烷四氫呋喃絡合物50mL，60℃下攪拌3h，原料反應完全。冰浴下緩慢滴加甲醇淬滅反應，直到無氣泡產生後緩慢滴加水，直至淬滅完全。旋乾有機溶劑後用乙酸乙酯/水和二氯甲烷/水萃取多次後旋乾有機相。拿到目標粗產物 ((1S,5S)-3-苄基-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1)-甲胺54c(粗產品780mg)。
LC-MS m/z(ESI)=271.1[M+1],293.1[M+23]。
第四步： ((3-苄基-5-(三氟甲基)-3氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯54d
tert-butyl((3-benzyl-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)methyl)carbamate
將54c(粗產品780mg)溶於四氫呋喃50mL中，加入Boc酸酐(792.8uL，3.4mmol)，三乙胺(805.6uL，5.8mmol)和4-二甲氨基吡啶(38.4mg，0.3mmol)。室溫反應2h，原料反應完全，旋乾後用甲醇溶解反相純化，得到目標產物(((1S,5S)-3-苄基-5-(三氟甲基)-3氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯54d(530mg，粗產品)，直接用於下一步。
LC-MS m/z(ESI)=371.1[M+1],393.1[M+23]。
第五步： 叔丁基((5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-基)甲基)氨基甲酸酯54e
tert-butyl((5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)methyl)carbamate
H2氛圍下，將54d(530mg，1.4mmol)溶於乙醇50mL中，隨後加入Pd/C(681mg，0.64mmol)，升溫至60℃反應3h。矽藻土過濾，旋 乾溶劑，得到目標產物叔丁基((5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-基)甲基)氨基甲酸酯54e(無色油狀液體，352mg，產率90.1%)，直接用於下一步。
LC-MS m/z(ESI)=281.1[M+1]。
第六步： 叔丁基((3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-基)甲基)氨基甲酸酯54f
tert-butyl((3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)methyl)carbamate
N2氛圍下，將54e(352mg，1.4mmol)溶於1,4-二氧六環30mL中，隨後加入5-溴喹啉-8-甲腈(396.4mg，1.72mmol)，依次加入碳酸銫(2.1g，6.4mmol)和Ruphos Pdg3(119.7mg，0.14mmol)，N2置換氣三次，升溫至90℃反應24h。旋乾溶劑，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾溶劑，粗產物54f直接投下一步。
LC-MS m/z(ESI)=433.2[M+1]。
第七步： 5-(1-(氨基甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-碳腈化合物54
5-(1-(aminomethyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile
50mL圓底燒瓶中，將54f(粗產品，1.43mmol)溶於10mL二氯甲烷中，隨後加入三氟乙酸(1mL)，室溫反應2h。飽和氯化銨淬滅反應， DCM 30mL萃取，飽和食鹽水30mL洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，反相純化得到目標產物5-(1-(氨基甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-碳腈化合物54(40mg，淡黃色固體)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.02-8.97(m,1H),8.68-8.62(m,1H),8.13(d,1H),7.63-7.57(m,1H),7.13(d,1H),3.97-3.92(m,2H),3.78(d,1H),3.70(d,1H),2.87(q,2H),1.71(s,2H),1.39(d,1H),1.32(d,1H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -62.27
LC-MS m/z(ESI)=333.1[M+1]。
[實施例55]
5-(1-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-碳腈化合物55
5-(1-(((1-methylpiperidin-4-yl)amino)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile
Figure 111109958-A0305-02-0130-374
50mL圓底燒瓶中，將化合物54(30mg，0.09mmol)溶於30mL二氯甲烷中，冰浴下加入55a(20.4mg，0.18mmol)和三乙醯氧基氰基 硼氫化鈉(76.3mg，0.36mmol)，加入冰醋酸調節pH至4-5，室溫攪拌2h。將反應液加入30mL水中，DCM萃取三次，飽和食鹽水30mL洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，得到目標產物(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯化合物55(黃色固體，23mg，59.6%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.08-9.03(m,1H),8.72-8.67(m,1H),8.19(d,1H),7.68-7.64(m,1H),7.35(d,1H),7.20(d,1H),4.03-3.98(m,2H),3.84(s,1H),3.68(d,1H),3.07(s,1H),3.04(s,2H),2.84(d,1H),2.64(s,1H),2.45(s,3H),1.92(s,2H),1.50-1.46(m,4H),1.28(s,2H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -62.45
LC-MS m/z(ESI)=430.2[M+1]。
[實施例56]
5-(1-(羥甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-碳腈化合物56
5-(1-(hydroxymethyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-v1)quinoline-8-carbonitrile
Figure 111109958-A0305-02-0131-228
第一步： (3-苄基-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)甲醇56a
(3-benzyl-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)methanol
50mL圓底燒瓶中，將化合物1d(500mg，1.6mmol)溶於20mL四氫呋喃中，冰浴下加入四氫鋰鋁(61.0mg，1.6mmol)，緩慢升至室溫攪拌2h。將反應淬滅，DCM萃取三次，飽和食鹽水30mL洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，得到目標產物(3-苄基-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)甲醇56a(無色油狀，446mg，粗產品)。
LC-MS m/z(ESI)=272.2[M+1]。
第二步： (5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-基)甲醇56b
(5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)methanol
H2氛圍下，將56a(446mg，1.6mmol)溶於乙醇50mL中，隨後加入Pd/C(681mg，0.64mmol)，升溫至60℃反應3h。矽藻土過濾，旋乾溶劑，得到目標產物(5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-基)甲醇56b(無色油狀液體，300mg，粗產物)，直接用於下一步。
LC-MS m/z(ESI)=182.1[M+1]。
第三步： 5-(1-(羥甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-碳腈化合物56
5-(1-(hydroxymethyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile
N2氛圍下，將56b(300mg，1.6mmol)溶於1,4-二氧六環30mL中，隨後加入5-溴喹啉-8-甲腈(443.5mg，1.92mmol)，依次加入碳酸銫(2.3g，7.2mmol)和Ruphos Pdg3(134mg，0.16mmol)，N2置換氣三次，升溫至90℃反應4h。旋乾溶劑，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾溶劑，反相純化得產物化合物56(60mg，黃色固體)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.01-8.98(m,1H),8.68-8.60(m,1H),8.13(d,1H),7.62-7.56(m,1H),7.14(d,1H),5.04(t,1H),3.93(t,2H),3.78(d,2H),3.71-3.61(m,2H),1.46(d,1H),1.35(d,1H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -62.56
LC-MS m/z(ESI)=334.1[M+1]。
[實施例57]
5-(1-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)喹啉-8-碳腈化合物57
5-(1-(((1-methylpiperidin-4-yl)oxy)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile
Figure 111109958-A0305-02-0133-229
Figure 111109958-A0305-02-0134-230
第一步： (3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-基)甲基4-甲基苯磺酸鹽57a
(3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)methyl 4-methylbenzenesulfonate
將化合物56(60mg，0.18mmol)溶於20mL DCM中，隨後加入DMAP(44.0mg，0.36mmol)、三乙胺(36.1mg，0.36mmol)，45℃回流攪拌2h。TLC反應完畢，將反應液加入15mL水中水洗，飽和食鹽水15mL洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥旋乾，矽膠柱層析純化(二氯甲烷：丙酮=20：1)，得到目標產物(3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-基)甲基4-甲基苯磺酸鹽57a(淡黃色固體，74mg，84.4%)，直接用於下一步。
LC-MS m/z(ESI)=488.1[M+1]。
第二步： 5-(1-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)喹啉-8-碳腈化合物57
5-(1-(((1-methylpiperidin-4-yl)oxy)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile
將57a(37mg，0.07mmol)溶於2mL乙腈中，加入1-甲基-4-哌啶醇57b(10.5mg，0.09mmol)、碘化鈉(11.4mg，0.07mmol)和碳酸鉀(21.0mg，0.15mmol)，80℃攪拌反應2h。待反應結束，濃縮，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。MPLC分離(乙腈：水=47：53)，得到目標產物5-(1-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)喹啉-8-碳腈化合物57(黃色固體，16mg，53.3%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.03(d,1H),8.75-8.69(m,1H),8.21(d,1H),7.69-7.60(m,1H),7.35(d,1H),4.31-4.19(m,2H),4.02-3.95(m,1H),3.77-3.71(m,4H),3.63-3.42(m,4H),3.20(s,3H),2.10(d,1H),1.97(d,1H),1.89(d,2H),1.87-1.65(m,2H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -62.63
LC-MS m/z(ESI)=431.2[M+1]。
[實施例58]
5-(1-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-碳腈化合物58
5-(1-(piperazin-1-ylmethyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile
Figure 111109958-A0305-02-0135-231
Figure 111109958-A0305-02-0136-232
第一步： 4-((3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯58b
tert-butyl 4-((3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate
將57a(50mg，0.1mmol)溶於2mL乙腈中，加入1-叔丁氧羰基哌嗪(28.7mg，0.15mmol)、碘化鈉(15.4mg，0.1mmol)和碳酸鉀(28.4mg，0.21mmol)，80℃攪拌反應2h。待反應結束，濃縮，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。MPLC分離(乙腈：水=47：53)，得到目標產物4-((3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯58b(黃色固體，20mg，粗產品)，直接用於下一步。
LC-MS m/z(ESI)=502.3[M+1]。
第二步： 5-(1-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-碳腈化合物58
5-(1-(piperazin-1-ylmethyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile
50mL圓底燒瓶中，將58b(20mg，0.1mmol)溶於10mL二氯甲烷中，隨後加入三氟乙酸(1mL)，室溫反應2h。飽和氯化銨淬滅反應，DCM 30mL萃取，飽和食鹽水30mL洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，反相純化得到目標產物5-(1-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)喹啉-8-碳腈化合物58(16mg)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.03-8.98(m,1H),8.66-8.62(m,1H),8.17-8.10(m,1H),7.65-7.58(m,1H),7.21-7.17(m,1H),4.00(d,1H),3.84(d,1H),3.76(d,1H),3.58(d,1H),3.09-2.93(m,4H),2.66(s,2H),2.47-2.42(m,2H),2.31(d,1H),2.19-1.93(m,1H),1.75(s,1H),1.59(d,1H),1.45-1.30(m,1H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -62.58
LC-MS m/z(ESI)=402.2[M+1]。
[實施例59]
(3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-基)甲基1-甲基哌啶-4-羧酸酯化合物59
(3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)methyl 1-methylpiperidine-4-carboxylate
Figure 111109958-A0305-02-0137-233
Figure 111109958-A0305-02-0138-234
第一步： 1-甲基哌啶-4-羰基氯59b
1-methylpiperidine-4-carbonyl chloride
將化合物59a(25.8mg，0.18mmol)溶解於DCM 5mL中，隨後加入二氯亞碸(1mL)和DMF(1滴)，回流攪拌2h。TLC反應完畢，直接濃縮反應液，得到1-甲基哌啶-4-羰基氯59b(無色油狀物，30mg)。
第二步： (3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-基)甲基1-甲基哌啶-4-羧酸酯化合物59
(3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)methyl 1-methylpiperidine-4-carboxylate
將59b溶於2mL DCM中，隨後冰浴滴加化合物56(50.0mg，0.15mmol)、三乙胺(58.7mg，0.58mmol)的DCM溶液，室溫攪拌1h。TLC反應完畢，將反應液加入15mL水中水洗，飽和食鹽水15mL洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥旋乾，矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=10：1)，得到目標產物(3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-基)甲基1-甲基哌啶-4-羧酸酯化合物59(13mg)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.08-8.95(m,1H),8.64(d,1H),8.14(t,1H),7.60(d,1H),7.19(d,1H),4.55(d,1H),4.18(d,1H),3.97-3.91(m,2H),3.77-3.73(m,2H),3.70-3.59(m,2H),2.77-2.73(m,2H),2.36-2.30(m,1H),2.19(d,3H),1.79(d,2H),1.65-1.52(m,4H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -62.67
LC-MS m/z(ESI)=459.2[M+1]。
[實施例60]
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(順式-4-(4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基)環己基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物60
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-[cis-4-(4-(cyclopropylmethyl)piperazin-1-yl)cyclohexyl]-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0139-235
將化合物1-A(50mg，0.15mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺2mL中，隨後加入HATU(65mg，0.17mmol)和DIPEA(52ul，0.29mmol)，冰浴下攪拌活化10min，加入順式-4-[4-(環丙基甲基)-1-哌嗪]-環己烷60a(50mg，0.21mmol)，室溫攪拌1h。原料反應完全，加水淬滅後旋乾，過MPLC，得到目標產物(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(順式-4-(4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基)環己基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物60(黃色固體，55mg，75%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.03-8.99(m,1H),8.65-8.60(m,1H),8.17(dd,1H),8.00(d,1H),7.64-7.57(m,1H),7.24(dd,1H),4.08-3.89(m,3H),3.84-3.70(m,2H),2.24-2.05(m,3H),2.03-1.90(dd,3H),1.85-1.70(s,3H),1.61(d,1H),1.45(s,1H),1.23(s,9H),0.90-0.73(m,2H),0.44(dd,2H),0.07-0.02(m,2H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -63.68
LC-MS m/z(ESI)=567.30[M+1],589.30[M+23]。
[實施例61]
(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(順式-4-(4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基)環己基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物61
(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-[cis-4-(4-(cyclopropylmethyl)piperazin-1-yl)cyclohexyl]-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0141-236
將化合物1-B(50mg，0.15mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺2mL中，隨後加入HATU(65mg，0.17mmol)和DIPEA(52ul，0.29mmol)，冰浴下攪拌活化10min，加入順式-4-[4-(環丙基甲基)-1-哌嗪]-環己烷61a(50mg，0.21mmol)，室溫攪拌1h。原料反應完全，加水淬滅後旋乾，過MPLC，得到目標產物(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(順式-4-(4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基)環己基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物61(黃色固體，45mg，61%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.04-8.96(m,1H),8.66-8.58(m,1H),8.17(dd,1H),7.99(d,1H),7.66-7.56(m,1H),7.24(dd,1H),4.09-3.88(m,3H),3.85-3.69(m,2H),2.24-2.04(m,3H),2.00(dd,3H),1.78(s,3H),1.61(d,1H),1.45(s,1H),1.23(s,9H),0.91-0.72(m,2H),0.43(dd,2H),0.07-0.02(m,2H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -63.68。
LC-MS m/z(ESI)=567.30[M+1],589.30[M+23]。
[實施例62]
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-[反式-4-(二甲氨基)環己基]-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物62
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-[trans-4-(dimethylamino)cyclohexyl]-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0142-237
將化合物1-A(50mg，0.15mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺2mL中，隨後加入HATU(65mg，0.17mmol)和DIPEA(52μl，0.29mmol)，冰浴下攪拌活化10min，加入順式-4-[4-(環丙基甲基)-1-哌嗪]-環己烷62a(23mg，0.15mmol)，室溫攪拌1h。原料反應完全，加水淬滅後旋乾，過MPLC，得到目標產物(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-[反式-4-(二甲氨基)環己基]-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物62(黃色固體，17mg，28%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.01(d,1H),8.63(d,J=9.3Hz,1H),8.17(d,1H),8.02(d,1H),7.60(dd,1H),7.22(d,1H),4.01-3.80 (m,4H),2.37-2.26(m,6H),2.00-1.97(m,2H),1.87-1.74(m,3H),1.63-1.61(m,1H),1.23(s,6H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -63.58。
LC-MS m/z(ESI)=472.20[M+1],494.20[M+23]。
[實施例63]
(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-[反式-4-(二甲氨基)環己基]-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物63
(1S,5R)/(1R,5S)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-[trans-4-(dimethylamino)cyclohexyl]-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0143-238
將化合物1-B(50mg，0.15mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺2mL中，隨後加入HATU(65mg，0.17mmol)和DIPEA(52ul，0.29mmol)，冰浴下攪拌活化10min，加入順式-4-[4-(環丙基甲基)-1-哌嗪]-環己烷63a(23mg，0.15mmol)，室溫攪拌1h。原料反應完全，加水淬滅後旋乾，過MPLC，得到目標產物(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5- 基)-N-[(1s,4s)-4-(二甲氨基)環己基]-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物63(黃色固體，16mg，28%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.01(d,J=3.9Hz,1H),8.63(d,J=9.3Hz,1H),8.17(d,J=8.2Hz,1H),8.02(d,J=7.2Hz,1H),7.60(dd,J=8.5,4.1Hz,1H),7.22(d,J=8.2Hz,1H),4.02-3.80(m,4H),2.36-2.26(m,6H),2.02-1.98(m,2H),1.87-1.72(m,3H),1.63-1.61(m,1H),1.23(s,6H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -63.58.
LC-MS m/z(ESI)=472.20[M+1],494.20[M+23]。
[實施例64]
(4-甲基嗎啉-2-基)甲基3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸酯化合物64
(4-methylmorpholin-2-yl)methyl 3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate
Figure 111109958-A0305-02-0144-239
第一步：
3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羰基氯64b
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carbonyl chloride
將化合物1(100mg，0.29mmol)溶解於DCM 5mL中，隨後加入二氯亞碸(1mL)和DMF(1滴)，回流攪拌2h。TLC反應完畢，直接濃縮反應液，得到中間體3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羰基氯64b粗品(黃色油狀物，110mg)。
第二步： (4-甲基嗎啉-2-基)甲基3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸酯化合物64
(4-methylmorpholin-2-yl)methyl-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate
將中間體3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羰基氯64b溶於2mL DMF中，隨後冰浴滴加4-甲基-2-嗎啉甲醇(45.6mg，0.35mmol)、三乙胺(58.7mg，0.58mmol)的DCM溶液，室溫攪拌1h。TLC反應完畢，將反應液加入15mL水中水洗，飽和食鹽水15mL洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥旋乾，矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=10：1)，得到目標產物(4-甲基嗎啉-2-基)甲基3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸酯化合物64(淡黃色固體，35mg，26.3%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.05-9.00(m,1H),8.72-8.45(m,1H),8.18(d,1H),7.64-7.69(m,1H),7.28(d,1H),4.22-4.08(m,2H),4.02-3.97(m,2H),3.88-3.84(m,2H),3.79-3.70(m,2H),3.64(s,1H),3.53-3.42(m,2H),2.63-2.58(m,2H),2.16(s,3H),2.00-1.90(m,2H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -62.35。
LC-MS m/z(ESI)=461.2[M+1]。
[實施例65]
N-(3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-基)-2-(4-甲基嗎啉-2-基)乙醯胺化合物65
N-(3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)-2-(4-methylmorpholin-2-yl)acetamide
Figure 111109958-A0305-02-0146-240
第一步： 叔丁基2-(2-(3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-基)氨基)-2-氧乙基)嗎啉-4-羧酸酯65c
tert-butyl 2-(2-((3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)amino)-2-oxoethyl)morpholine-4-carboxylate
將化合物65a(46.3mg，0.19mmol)溶解於DMF 5mL中，隨後加入HATU(71.7mg，0.19mmol)和DIPEA(41.3mg，0.32mmol)，室溫攪拌10min，加入化合物4(50mg，0.16mmol)，室溫攪拌1h。TLC反應完畢，將反應液加入15mL水中水洗，飽和食鹽水15mL洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥旋乾，矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=10：1)，得到目標產物叔丁基2-(2-(3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-基)氨基)-2-氧乙基)嗎啉-4-羧酸酯65c(黃色固體，55mg)。直接用於下一步。
LC-MS m/z(ESI)=546.2[M+1]。
第二步： N-(3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-基)-2-(嗎啉-2-基)乙醯胺65d
N-(3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)-2-(morpholin-2-yl)acetamide
將65c的粗產品(55mg，0.16mmol)溶於二氯甲烷10mL中，加入三氟乙酸(6.2mg，0.06mmol)，室溫攪拌過夜。待反應結束，旋乾。MPLC分離(乙腈：水=47：53)，得到目標產物N-(3-(8-氰基喹啉-5-基)-5- (三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-基)-2-(嗎啉-2-基)乙醯胺65d(黃色油狀，45mg)。直接用於下一步。
第三步： N-(3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-基)-2-(4-甲基嗎啉-2-基)乙醯胺化合物65
N-(3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)-2-(4-methylmorpholin-2-yl)acetamide
50mL圓底燒瓶中，將化合物65d(45mg，0.16mmol)溶於20mL二氯甲烷中，冰浴下加入多聚甲醛(14.4mg，0.16mmol)和三乙醯氧基氰基硼氫化鈉(76.3mg，0.36mmol)，加入冰醋酸調節pH至4-5，室溫攪拌2h。將反應液加入30mL水中，DCM萃取三次，飽和食鹽水30mL洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，得到目標產物N-(3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-基)-2-(4-甲基嗎啉-2-基)乙醯胺化合物65(黃色固體，52mg，71.2%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.01-8.97(m,1H),8.67-8.63(m,2H),8.13(d,1H),7.62-7.58(m,1H),7.19-7.13(m,1H),3.93(d,1H),3.91(s,1H),3.87-3.83(m,1H),3.81(d,1H),3.74-3.69(m,2H),3.48-3.41(m,1H),2.70-2.67(m,1H),2.57(d,1H),2.34-2.29(m,2H),2.15(s,3H),1.99-1.95(m,1H),1.74-1.68(m,2H),1.62-1.57(m,1H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -64.28.
LC-MS m/z(ESI)=460.2[M+1]。
[實施例66]
N-((4-甲基嗎啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-(8-(三氟甲基)喹啉-5-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物66
N-((4-methylmorpholin-2-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-(8-(trifluoromethyl)quinolin-5-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0149-241
第一步： 將化合物16c(100mg，0.26mmol)溶解於DMF 2mL中，隨後加入HATU(97.5mg，0.26mmol)和DIPEA(23.3mg，0.18mmol)，室溫攪拌10min，加入化合物66a(40.1mg，0.31mmol)，室溫攪拌1h。 TLC反應完畢，將反應液加入15mL水中水洗，飽和食鹽水15mL洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥旋乾，矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=10：1)，得到目標產物N-((4-甲基嗎啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-(8-(三氟甲基)喹啉-5-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物66(白色固體，91mg，69.7%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.03-8.98(m,1H),8.61-8.57(m,1H),8.36-8.31(m,1H),8.03(d,1H),7.63-7.58(m,1H),7.29(d,1H),3.91(d,1H),3.84-3.80(m,2H),3.75-3.69(m,2H),3.49-3.37(m,2H),3.16-3.12(m,2H),2.63(d,1H),2.55(d,1H),2.14(s,3H),2.01-1.88(m,2H),1.78(d,1H),1.68-1.60(m,1H)。
LC-MS m/z(ESI)=503.2[M+1]。
[實施例67]
3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基-N-((4-甲基嗎啉-2-基)甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物67
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methyl-N-((4-methylmorpholin-2-yl)methyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0150-242
將化合物51h(200mg，0.68mmol)溶解於DMF 5mL中，隨後加入HATU(259.4mg，0.68mmol)和DIPEA(175.4mg，1.36mmol)，室溫攪拌10min，加入化合物67a(106.6mg，0.82mmol)，室溫攪拌1h。TLC反應完畢，將反應液加入15mL水中水洗，飽和食鹽水15mL洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥旋乾，矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇 =10：1)，得到目標產物3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-甲基-N-((4-甲基嗎啉-2-基)甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物67(黃色固體，245mg，89.1%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.99-8.94(m,1H),8.65(d,1H),8.11(d,1H),7.84(t,1H),7.58-7.52(m,1H),7.04(d,1H),4.01(s,1H),3.87-3.84(m,2H),3.76(d,1H),3.53-3.44(m,2H),3.41(d,1H),3.18-3.12(m,2H),2.67(d,1H),2.57(d,1H),2.16(s,3H),1.97-1.93(m,1H),1.73-1.63(m,1H),1.39(d,1H),1.27(s,3H),1.14(d,1H)。
LC-MS m/z(ESI)=406.2[M+1]。
[實施例68]
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((4-(甲基-d3)嗎啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物68-A
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-((4-(methyl-d3)morpholin-2-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0151-375
2-((3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺)甲基)-4,4-雙(甲基-d3)嗎啉-4-碘化合物68-B
2-((3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamido)methyl)-4,4-bis(methyl-d3)morpholin-4-ium
Figure 111109958-A0305-02-0152-244
第一步： 叔丁基2-((3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺)甲基)嗎啉-4-羧酸酯68c
tert-butyl 2-((3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamido)methyl)morpholine-4-carboxylate
將化合物1(100mg，0.29mmol)溶解於DMF 5mL中，隨後加入HATU(110.3mg，0.29mmol)和DIPEA(74mg，0.58mmol)，室溫攪拌10min，加入化合物68b(74.8mg，0.58mmol)，室溫攪拌1h。TLC反應完畢，將反應液加入15mL水中水洗，飽和食鹽水15mL洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥旋乾，矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=10：1)，得到目標產物叔丁基2-((3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0] 己烷-1-甲醯胺)甲基)嗎啉-4-羧酸酯化合物68c(黃色固體，105mg)。直接用於下一步。
LC-MS m/z(ESI)=546.2[M+1]。
第二步： 3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(嗎啉-2-基甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺68d
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(morpholin-2-ylmethyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
將68c的粗產品(105mg，0.29mmol)溶於二氯甲烷10mL中，加入三氟乙酸(30.0mg，0.29mmol)，室溫攪拌過夜。待反應結束，旋乾。MPLC分高(乙腈：水=47：53)，得到目標產物3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(嗎啉-2-基甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺68d(黃色油狀，85mg)。直接用於下一步。
LC-MS m/z(ESI)=446.2[M+1]。
第三步： 3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((4-(甲基-d3)嗎啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物68-A
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-((4-(methyl-d3)morpholin-2-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
2-((3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺)甲基)-4,4-雙(甲基-d3)嗎啉-4-碘化合物68-B
2-((3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamido)methyl)-4,4-bis(methyl-d3)morpholin-4-ium
50mL圓底燒瓶中，將化合物68d(50mg，0.11mmol)溶於5mL DMF中，冰浴下加入碳酸鈉(23.3mg，0.21mmol)和氘代碘甲烷(18mg，0.12mmol)，室溫攪拌0.5h。将反應液加入30mL水中，DCM萃取三次，飽和食鹽水30mL洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，MPLC純化，得到目標產物3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((4-(甲基-d3)嗎啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物68-A(黃色固體，12mg)；2-((3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺)甲基)-4,4-雙(甲基-d3)嗎啉-4-碘化合物68-B(黃色固體，23mg)。
化合物68-A： 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.03-8.98(m,1H),8.68-8.62(m,1H),8.35(t,1H),8.17(d,1H),7.63-7.58(m,1H),7.23(d,1H),4.01(d,1H),3.97-3.90(m,2H),3.82(d,1H),3.77-3.72(m,1H),3.47-3.40(m,2H),3.16-3.12(m,2H),2.62-2.58(m,2H),2.15-1.83(m,3H),1.64(d,2H),1.54-1.37(m,1H),1.28(s,1H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -64.32.
LC-MS m/z(ESI)=463.2[M+1]。
化合物68-B： 1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.02(d,1H),8.72-8.54(m,2H),8.21-8.15(m,1H),7.65-7.60(m,1H),7.25(d,1H),3.97(s,5H),3.82(d,1H),3.43(d,2H),3.14(s,2H),3.07(t,1H),2.08-1.93(m,2H),1.70(s,1H),1.43(d,1H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -64.36.
LC-MS m/z(ESI)=480.2[M]。
[實施例69]
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(反式-4-嗎啉環己基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物69
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(trans-4-morpholinocyclohexyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0155-245
將化合物1-A(50mg，0.14mmol)溶解於DMF 5mL中，隨後加入HATU(53mg，0.14mmol)和DIPEA(36.1mg，0.28mmol)，室溫攪拌 10min，加入化合物69b(29.2mg，0.16mmol)，室溫攪拌1h。TLC反應完畢，將反應液加入15mL水中水洗，飽和食鹽水15mL洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥旋乾，矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=10：1)，得到目標產物(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(反式-4-嗎啉環己基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物69(黃色固體，47mg，65.5%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.02-8.97(m,1H),8.65-8.62(m,1H),8.16(d,1H),7.99(d,1H),7.63-7.59(m,1H),7.22(d,1H),4.00(d,1H),3.94(s,2H),3.81(d,1H),3.53(d,5H),2.44(t,4H),2.13(s,1H),1.98(d,1H),1.80(s,4H),1.61(d,1H),1.23(s,4H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -63.58.
LC-MS m/z(ESI)=514.2[M+1]。
[實施例70]
(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(反式-4-嗎啉環己基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物70
(1S,5R)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(trans-4-morpholinocyclohexyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0156-376
Figure 111109958-A0305-02-0157-247
將化合物1-B(50mg，0.14mmol)溶解於DMF 5mL中，隨後加入HATU(53mg，0.14mmol)和DIPEA(36.1mg，0.28mmol)，室溫攪拌10min，加入化合物70b(29.2mg，0.16mmol)，室溫攪拌1h。TLC反應完畢，將反應液加入15mL水中水洗，飽和食鹽水15mL洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥旋乾，矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=10：1)，得到目標產物(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(反式-4-嗎啉環己基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物70(黃色固體，46mg，64.1%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.05-8.96(m,1H),8.67-8.60(m,1H),8.16(d,1H),7.99(d,1H),7.63-7.57(m,1H),7.22(d,1H),4.00(d,1H),3.93(d,2H),3.81(d,1H),3.53(d,5H),2.44(t,4H),2.12(s,1H),1.98(d,1H),1.79(s,4H),1.61(d,1H),1.23(s,4H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -63.58.
LC-MS m/z(ESI)=514.2[M+1]。
[實施例71]
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物71
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(3,3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0158-248
第一步： (3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-醯胺基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯71c
tert-butyl-4-(3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-amido)-3,3-difluoropiperidine-1-carboxylate
將化合物1(300mg，0.87mmol)溶解於DMF 5mL中，隨後加入HATU(115mg，1.3mmol)和DIPEA(168mg，1.3mmol)，室溫攪拌10min，加入化合物71b(411mg，1.74mmol)，室溫攪拌2h。原料反應完畢，加入15mL水中淬滅，體系用乙酸乙酯萃取三遍，合併有機相並用飽和食鹽水15mL洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥旋乾，MPLC(乙腈：水=60：40)分離純化，得到目標產物4-(3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲 基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-醯胺基)-3,3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯71c(黃色固體，490mg)。直接用於下一步。
LC-MS m/z(ESI)=566.2[M+1]。
第二步： 3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(3,3-二氟哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺71d
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(3,3-difluoropiperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
將71c(490mg，0.87mmol)溶於氯化氫二氧六環溶液(10mL)中，室溫攪拌過夜。待反應結束，旋乾。MPLC分離(乙腈：水=40：60)，得到目標產物3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(3,3-二氟哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺71d(黃色固體，404mg)。直接用於下一步。
LC-MS m/z(ESI)=466.1[M+1]。
第三步： 3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(3,3-二氟-1-甲基哌啶4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物71
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(3,3-difluoro-1-methylpiperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
50mL圓底燒瓶中，將化合物71d(404mg，0.87mmol)溶於15mL無水甲醇中，隨後加入多聚甲醛(549mg，6.09mmol)和氰基硼氫化鈉(987mg,2.61mmol)，加熱回流3h。將反應液加入30mL水中， DCM萃取三次，飽和食鹽水30mL洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，MPLC純化(乙腈：水=45：55)，得到目標產物3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物71(黃色固體，145mg，35%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.01(dd,J=4.1,1.3Hz,1H),8.64(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),8.40(d,J=8.9Hz,1H),8.18(d,J=8.2Hz,1H),7.61(dd,J=8.7,4.2Hz,1H),7.24(d,J=8.3Hz,1H)。4.25-3.85(m,5H),3.05-2.98(m,1H),2.79-2.67(m,1H),2.36-2.26(m,1H),2.22(s,3H),2.14-2.04(m,1H),1.98(d,J=8.0Hz,1H),1.75-1.59(m,3H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -63.71,-63.93。
LC-MS m/z(ESI)=480.2[M+1]。
[實施例72]
3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬南-7-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物72
3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(9-methyl-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0160-249
Figure 111109958-A0305-02-0161-250
將化合物1(50mg，0.14mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺2mL中，隨後加入HATU(83mg，0.22mmol)和DIPEA(27.9mg，0.22mmol)，室溫攪拌10min，加入內-7-氨基-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽72b(66mg，0.29mmol)，室溫攪拌3h。原料反應完全，MPLC分離(乙腈：水=45%：55%)，得到目標產物3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬南-7-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物72(淡黃色固體，27mg，40%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.01(dd,1H),8.64(dd,1H),8.50(d,1H),8.17(d,1H),7.61(dd,1H),7.24(d,1H),4.29-4.23(m,1H),4.03-3.81(m,6H),3.59(dd,2H),2.58(s,2H),2.40(s,3H),2.31-2.25(m,2H),1.75-1.69(m,2H),1.22(dd,2H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -63.48。
LC-MS m/z(ESI)=486.2[M+1],508.2[M+23]。
[實施例73]
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬南-7-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物73
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(9-methyl-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0162-404
將化合物1-A(50mg，0.14mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺2mL中，隨後加入HATU(83mg，0.22mmol)和DIPEA(27.9mg,0.22mmol)，室溫攪拌10min，加入內-7-氨基-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽(66mg，0.29mmol)，室溫攪拌3h。原料反應完全，MPLC分離(乙腈：水=45%：55%)，得到目標產物(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬南-7-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物73(淡黃色固體，40mg，63%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.01(dd,1H),8.64(dd,1H),8.50(d,1H),8.17(d,1H),7.61(dd,1H),7.24(d,1H),4.29-4.23(m,1H), 4.03-3.81(m,6H),3.59(dd,2H),2.58(s,2H),2.40(s,3H),2.31-2.25(m,2H),1.75-1.69(m,2H),1.22(dd,2H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -63.48。
LC-MS m/z(ESI)=486.2[M+1]。
[實施例74]
(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬南-7-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物74
(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(9-methyl-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0163-377
將化合物1-B(50mg，0.14mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺2mL中，隨後加入HATU(83mg，0.22mmol)和DIPEA(27.9mg,0.22 mmol)，室溫攪拌10min，加入內-7-氨基-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽(66mg，0.29mmol)，室溫攪拌3h。原料反應完全，MPLC分離(乙腈：水=45%：55%)，得到目標產物(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(9-甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬南-7-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧醯胺化合物74(淡黃色固體，40mg，66%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.01(dd,1H),8.64(dd,1H),8.50(d,1H),8.17(d,1H),7.61(dd,1H),7.24(d,1H),4.29-4.23(m,1H),4.03-3.81(m,6H),3.59(dd,2H),2.58(s,2H),2.40(s,3H),2.31-2.25(m,2H),1.75-1.69(m,2H),1.22(dd,2H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -63.48
LC-MS m/z(ESI)=486.2[M+1]
[實施例75]
5-(1-[(嗎啉-4-基)甲基]-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)喹啉-8-甲腈化合物75
5-(1-[(morpholin-4-yl)methyl]-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)quinoline-8-carbonitrile
Figure 111109958-A0305-02-0164-253
將化合物75a(100mg，0.21mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺2mL中，隨後加入嗎啉(27mg，0.31mmol)，碳酸鉀(58mg，0.42mmol)，碘化鈉(32mg，0.21mmol)，100℃避光攪拌3h。原料反應完全，MPLC分離(乙腈：水=40%：60%)，得到目標產物5-(1-[(嗎啉-4-基)甲基]-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)喹啉-8-甲腈化合物76(淡黃色固體，40mg，99%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.02(dd,J=4.1,1.3Hz,1H),8.77-8.57(m,1H),8.19(d,J=8.2Hz,1H),7.63(dd,J=8.7,4.2Hz,1H),7.21(d,J=8.2Hz,1H),4.14-3.58(m,12H),3.23-3.04(m,2H),1.83-1.62(m,2H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -61.72
LC-MS m/z(ESI)=403.2[M+1]
[實施例76]
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(反式-3-嗎啉代環丁基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物76
(1R,5S)或(1R,5S)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(trans-3-morpholinocyclobutyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0165-254
Figure 111109958-A0305-02-0166-255
第一步： 順式-3-((叔丁氧基羰基)氨基)環丁基4-甲基苯磺酸鹽76b
cis-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclobutyl 4-methylbenzenesulfonate
將化合物76a(3.0g，16mmol)溶於20mL DCM中，隨後加入DMAP(3.9g，32mmol)、三乙胺(4.4mL，32mmol)、對甲苯磺醯氯(3.0g，16mmol)，45℃回流攪拌2h。TLC反應完畢，將反應液加入50mL水中水洗，飽和食鹽水50mL洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥旋乾，矽膠柱層析純化(乙酸乙酯：石油醚=10：1)，得到目標產物反式-3-((叔丁氧基羰基)氨基)環丁基4-甲基苯磺酸鹽76b(白色固體，5.3g，98.1%)。
LC-MS m/z(ESI)=342.2[M+1]。
第二步： (反式-3-嗎啉代環丁基)氨基甲酸叔丁酯76c
tert-butyl(trans-3-morpholinocyclobutyl)carbamate
將76b(1.0g，2.93mmol)溶於10mL DMF中，加入嗎啉(306.6mg，3.52mmol)、碘化鈉(88.0mg，0.58mmol)和碳酸鉀(808.0mg，5.86mmol)，90℃攪拌反應2h。待反應結束，濃縮，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。矽膠柱層析純化(乙酸乙酯：石油醚=1：1)，得到目標產物(反式-3-嗎啉代環丁基)氨基甲酸叔丁酯76c(無色油狀，350mg，46.7%)。直接用於下一步。
LC-MS m/z(ESI)=257.2[M+1]。
第三步： (反式-3-嗎啉代環丁基)氨基76d
trans-3-morpholinocyclobutan-1-amine
將76c(256mg，1.0mmol)溶於二氯甲烷10mL中，加入三氟乙酸(114.0mg，1.0mmol)，室溫攪拌過夜。待反應結束，旋乾。得((1R,3R)-3-嗎啉代環丁基)氨基76d粗產品(無色油狀，200mg)。直接用於下一步。
LC-MS m/z(ESI)=157.2[M+1]。
第四步： (1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((1R,3R)-3-嗎啉代環丁基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物76
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-((1R,3R)-3-morpholinocyclobutyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
將化合物1-A(173.5mg，0.5mmol)溶解於DMF 2mL中，隨後加入HATU(190.1mg，0.5mmol)和DIPEA(129.1mg，1.0mmol)，室溫攪拌10min，加入化合物76d(78.0mg，0.5mmol)，室溫攪拌1h。TLC反應完畢，將反應液加入15mL水中水洗，飽和食鹽水15mL洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥旋乾，MPLC純化，得到目標產物(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(反式-3-嗎啉代環丁基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物76(白色固體，100mg，41.3%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.01(d,1H),8.67-8.61(m,1H),8.41-8.38(m,1H),8.19-8.14(m,1H),7.63-7.60(m,1H),7.26-7.21(m,1H),4.17-4.08(m,1H),4.04-3.98(m,2H),3.98-3.92(m,1H),3.80(t,1H),3.59-3.54(m,4H),2.86-2.65(m,1H),2.46-2.28(m,2H),2.18(d,4H),1.99-1.95(m,2H),1.75(d,1H),1.63(t,1H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -63.61。
LC-MS m/z(ESI)=486.2[M+1]。
[實施例77]
(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(反式-3-嗎啉環丁基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物77
(1S,5R)/(1R,5S)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(trans-3-morpholinocyclobutyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0169-256
將化合物1-B(173.5mg，0.5mmol)溶解於DMF 2mL中，隨後加入HATU(190.1mg，0.5mmol)和DIPEA(129.1mg，1.0mmol)，室溫攪拌10min，加入化合物76d(78.0mg，0.5mmol)，室溫攪拌1h。TLC反應完畢，將反應液加入15mL水中水洗，飽和食鹽水15mL洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥旋乾，MPLC純化，得到目標產物(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(反式-3-嗎啉環丁基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物77(白色固體，102mg，42.1%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.01(d,1H),8.70-8.59(m,1H),8.41-8.37(m,1H),8.19-8.16(m,1H),7.64-7.58(m,1H),7.26-7.22(m,1H),4.15(d,1H),4.08-3.98(m,1H),3.97-3.92(m,2H),3.80(t,1H),3.56(d,4H),2.77(q,1H),2.44-2.30(m,2H),2.18(d,4H),1.99-1.96(m,2H),1.75(q,1H),1.63(t,1H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -63.67。
LC-MS m/z(ESI)=486.2[M+1]。
[實施例78]
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(順式-3-嗎啉代環丁基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物78
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(cis-3-morpholinocyclobutyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0170-258
第一步： 反式-3-((叔丁氧基羰基)氨基)環丁基4-甲基苯磺酸鹽78b
trans-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclobutyl 4-methylbenzenesulfonate
將化合物78a(3.7g，20mmol)溶於20mL DCM中，隨後加入DMAP(4.9g，40mmol)、三乙胺(4.0g，40mmol)、對甲苯磺醯氯(3.7g，20mmol)，45℃回流攪拌2h。TLC反應完畢，將反應液加入50mL水中水洗，飽和食鹽水50mL洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥旋乾，矽 膠柱層析純化(乙酸乙酯：石油醚=10：1)，得到目標產物反式-3-((叔丁氧基羰基)氨基)環丁基4-甲基苯磺酸鹽78b(白色固體，4.9g，72.1%)。
LC-MS m/z(ESI)=342.1[M+1]。
第二步：順式-3-嗎啉代環丁基)氨基甲酸叔丁酯78c
tert-butyl(cis-3-morpholinocyclobutyl)carbamate
將78b(1.0g，3.0mmol)溶於10mL DMF中，加入嗎啉(522.7mg，6.0mmol)、碘化鈉(150.0mg，3.0mmol)和碳酸鉀(828.0mg，6.0mmol)，90℃攪拌反應2h。待反應結束，濃縮，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。矽膠柱層析純化(乙酸乙酯：石油醚=1：1)，得到目標產物(順式-3-嗎啉代環丁基)氨基甲酸叔丁酯78c(無色油狀，550mg，72.3%)。直接用於下一步。
LC-MS m/z(ESI)=257.2[M+1]。
第三步：(順式-3-嗎啉代環丁基)氨基78d
cis-3-morpholinocyclobutan-1-amine
將78c(256.0mg，1.0mmol)溶於二氯甲烷10mL中，加入三氟乙酸(114.0mg，1.0mmol)，室溫攪拌過夜。待反應結束，旋乾。得到(順式-3-嗎啉代環丁基)氨基78d粗產品(無色油狀，200mg)。直接用於下一步。
LC-MS m/z(ESI)=157.2[M+1]。
第四步： (1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(反式-3-嗎啉代環丁基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物78
(1R,5S)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(trans-3-morpholinocyclobutyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
將化合物1-A(100.0mg，0.3mmol)溶解於DMF 2mL中，隨後加入HATU(109.5mg，0.3mmol)和DIPEA(77.4mg，0.6mmol)，室溫攪拌10min，加入化合物78d(67.0mg，0.4mmol)，室溫攪拌1h。TLC反應完畢，將反應液加入15mL水中水洗，飽和食鹽水15mL洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥旋乾，MPLC純化，得到目標產物(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(順式-3-嗎啉代環丁基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物78(白色固體，102mg，70.3%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.00(dd,1H),8.63(dd,1H),8.34(d,1H),8.16(d,1H),7.60(dd,1H),7.22(d,1H),4.02(d,2H),3.95-3.89(m,2H),3.79(d,1H),3.54(t,4H),2.46-2.36(m,1H),2.35-2.28(m,2H),2.22(s,4H),2.00(d,1H),1.74(dd,2H),1.62(d,1H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -63.57
LC-MS m/z(ESI)=486.2[M+1]。
[實施例79]
(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(順式-3-嗎啉環丁基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物79
(1S,5R)/(1R,5S)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(cis-3-morpholinocyclobutyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0173-378
將化合物1-B(100.0mg，0.3mmol)溶解於DMF 2mL中，隨後加入HATU(109.5mg，0.3mmol)和DIPEA(77.4mg，0.6mmol)，室溫攪拌10min，加入化合物78d(67.0mg，0.4mmol)，室溫攪拌1h。TLC反應完畢，將反應液加入15mL水中水洗，飽和食鹽水15mL洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥旋乾，MPLC純化，得到目標產物(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(順式-3-嗎啉環丁基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物79(白色固體，108mg，74.0%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.00(dd,1H),8.63(dd,1H),8.35(d,1H),8.17(d,1H),7.60(dd,1H),7.22(d,1H),4.00(d,2H),3.96-3.89(m,2H),3.79(d,1H),3.54(t,4H),2.44-2.36(m,1H),2.35-2.28(m,2H),2.22(s,4H),2.00(d,1H),1.79-1.73(m,2H),1.62(d,1H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -63.63
LC-MS m/z(ESI)=486.2[M+1]。
[實施例80]
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(順式-4-嗎啉代環己基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物80
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(cis-4-morpholinocyclohexyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0174-260
第一步：反式-4-((叔丁氧羰基)氨基)環己基4-甲基苯磺酸鹽80b
trans-4-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclohexyl 4-methylbenzenesulfonate
將化合物80a(4.3g，20mmol)溶於20mL DCM中，隨後加入DMAP(4.9g，40mmol)、三乙胺(4.0g，40mmol)、對甲苯磺醯氯(3.8g，20mmol)，45℃回流攪拌2h。TLC反應完畢，將反應液加入50mL 水中水洗，飽和食鹽水50mL洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥旋乾，矽膠柱層析純化(乙酸乙酯：石油醚=10：1)，得到目標產物反式-4-((叔丁氧羰基)氨基)環己基4-甲基苯磺酸鹽80b(白色固體，5.4g，73.0%)。
LC-MS m/z(ESI)=370.1[M+1]。
第二步：順式-4-嗎啉代環己基)氨基甲酸叔丁酯80c
tert-butyl(cis-4-morpholinocyclohexyl)carbamate
將80b(1.1g，3.0mmol)溶於10mL DMF中，加入嗎啉(522.7mg，6.0mmol)、碘化鈉(150.0mg，3.0mmol)和碳酸鉀(828.0mg，6.0mmol)，90℃攪拌反應2h。待反應結束，濃縮，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。矽膠柱層析純化(乙酸乙酯：石油醚=1：1)，得到目標產物((cis-4-嗎啉代環丁基)氨基甲酸叔丁酯80c(無色油狀，283mg，33.2%)。直接用於下一步。
LC-MS m/z(ESI)=285.3[M+1]。
第三步：(順式-4-嗎啉代環丁基)氨基80d
cis-4-morpholinocyclohexan-1-amine
將80c(283.0mg，1.0mmol)溶於二氯甲烷10mL中，加入三氟乙酸(114.0mg，1.0mmol)，室溫攪拌過夜。待反應結束，旋乾。得(順式-4-嗎啉代環丁基)氨基80d粗產品(無色油狀，220mg)。直接用於下一步。
LC-MS m/z(ESI)=185.2[M+1]。
第四步： (1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(順式-4-嗎啉代環己基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物80
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(cis-4-morpholinocyclohexyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
將化合物1-A(100.0mg，0.3mmol)溶解於DMF 2mL中，隨後加入HATU(109.5mg，0.3mmol)和DIPEA(77.4mg，0.6mmol)，室溫攪拌10min，加入化合物80d(67.0mg，0.4mmol)，室溫攪拌1h。 TLC反應完畢，將反應液加入15mL水中水洗，飽和食鹽水15mL洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥旋乾，MPLC純化，得到目標產物(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(cis-4-嗎啉代環己基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物80(白色固體，98mg，63.7%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.00(dd,1H),8.64(dd,1H),8.16(d,1H),8.00(d,1H),7.60(dd,1H),7.22(d,1H),4.03(dd,1H),3.98-3.90(m,2H),3.89-3.72(m,2H),3.59-3.52(m,4H),2.45-2.35(m,4H),2.09-1.92(m,2H),1.77(d,3H),1.60(t,2H),1.43(dd,3H),1.23(s,1H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -63.61。
LC-MS m/z(ESI)=514.3[M+1]。
[實施例81]
(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(順式-4-嗎啉代環己基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物81
(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(cis-4-morpholinocyclohexyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0177-380
將化合物1-B(100.0mg，0.3mmol)溶解於DMF 2mL中，隨後加入HATU(109.5mg，0.3mmol)和DIPEA(77.4mg，0.6mmol)，室溫攪拌10min，加入化合物80d(67.0mg，0.4mmol)，室溫攪拌1h。TLC反應完畢，將反應液加入15mL水中水洗，飽和食鹽水15mL洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥旋乾，MPLC純化，得到目標產物(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(反式-4-嗎啉代環己基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物81(白色固體，100mg，65.4%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.00(dd,1H),8.64(dd,1H),8.16(d,1H),8.00(d,1H),7.60(dd,1H),7.22(d,1H),4.03(dd,1H),3.96-3.91(m,2H),3.88-3.73(m,2H),3.55(d,4H),2.41(d,4H),2.04(s, 1H),1.97(d,1H),1.77(d,3H),1.60(t,2H),1.43(dd,3H),1.23(s,1H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -63.67。
LC-MS m/z(ESI)=514.3[M+1]。
[實施例82]
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((R)-嗎啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物82
(1R,5S)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(((R)-morpholin-2-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0178-262
第一步： (R)-2-((甲苯氧基)甲基)嗎啉-4-羧酸叔丁酯82b
tert-butyl(R)-2-((tosyloxy)methyl)morpholine-4-carboxylate
將化合物82a(500mg，2.3mmol)溶於20mL DCM中，隨後加入對甲苯磺醯氯(526.5.0mg，2.76mmol)、DMAP(562.0mg，4.6mmol)、三乙胺(465.5mg，4.6mmol)，45℃回流攪拌2h。TLC反應完畢，將反應液加入15mL水中水洗，飽和食鹽水15mL洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥旋乾，矽膠柱層析純化(二氯甲烷：丙酮=20：1)，得到目標產物(R)-2-((甲苯氧基)甲基)嗎啉-4-羧酸叔丁酯82b(白色固體，743mg，87.1%)，直接用於下一步。
LC-MS m/z(ESI)=394.1[M+23]。
第二步： (1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺82c
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
將化合物1-A(500mg，1.44mmol)溶解於DMF 5mL中，隨後加入HATU(547.9mg，1.44mmol)和DIPEA(0.5mL，2.88mmol)，室溫攪拌10min，加入氯化銨(92.4mg，1.73mmol)，室溫攪拌1h。TLC反應完畢，將反應液加入15mL水中水洗，飽和食鹽水15mL洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥旋乾，矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=10：1)，得到目 標產物(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺82c(淡黃色固體，423mg)。直接用於下一步。
LC-MS m/z(ESI)=347.1[M+1]。
第三步： 叔丁基(S)-2-((1R,5S)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺)甲基)嗎啉-4-羧酸酯82d
tert-butyl(S)-2-(((1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamido)methyl)morpholine-4-carboxylate
將化合物82b(430.0mg，1.16mmol)溶於5mL乙腈中，加入化合物82c(200.0mg，0.58mmol)和氫氧化鉀(65.0mg，1.16mmol)，100℃攪拌反應2h。待反應結束，濃縮，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。得到粗產物叔丁基(S)-2-((1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺)甲基)嗎啉-4-羧酸酯82d。直接用於下一步。
LC-MS m/z(ESI)=546.3[M+1]。
第四步： (1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((R)-嗎啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物82
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(((R)-morpholin-2-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
將82d的粗產品(316.0mg，0.58mmol)溶於二氯甲烷10mL中，加入三氟乙酸(126.0mg，1.16mmol)，室溫攪拌2h。待反應結束，旋乾。MPLC分離(乙腈：水=47：53)，得到目標產物(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((R)-嗎啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物82(黃色固體，141mg，54.6%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.06-8.98(m,1H),8.92(s,1H),8.64(d,1H),8.51(t,1H),8.18(d,1H),7.61-7.59(m,1H),7.23(d,1H),4.03-3.91(m,4H),3.82(d,1H),3.72-3.59(m,1H),3.66-3.59(m,1H),3.26-3.19(m,4H),2.96(d,1H),2.73(d,1H),1.98(d,1H),1.68(d,1H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ 64.54。
LC-MS m/z(ESI)=446.1[M+1]。
[實施例83]
(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((R)-嗎啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物83
(1S,5R)/(1R,5S)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(((R)-morpholin-2-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0181-263
操作同化合物82，得到黃色固體化合物83。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.06-8.98(m,1H),8.95(s,1H),8.65-8.59(m,1H),8.50(t,1H),8.18(d,1H),7.63-7.55(m,1H),7.23(d,1H),4.01-3.90(m,4H),3.81(d,1H),3.73-3.69(m,1H),3.63-3.58(m,1H),3.27-3.08(m,4H),2.95(d,1H),2.74(t,1H),1.98(d,1H),1.68(d,1H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ 64.59。
LC-MS m/z(ESI)=446.1[M+1]。
[實施例84]
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((S)-嗎啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物84
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(((S)-morpholin-2-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0182-381
操作同化合物82，得到黃色固體化合物84。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.09-8.99(m,1H),8.96(s,1H),8.66-8.59(m,1H),8.50(t,1H),8.18(d,1H),7.66-7.56(m,1H),7.23(d,1H),4.01-3.93(m,4H),3.81(d,1H),3.77-3.66(m,1H),3.66-3.55(m,1H),3.31-3.09(m,4H),2.96(s,1H),2.84-2.67(m,1H),1.98(d,1H),1.68(d,1H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ 64.57。
LC-MS m/z(ESI)=446.1[M+1]。
[實施例85]
(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((S)-嗎啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物85
(1S,5R)/(1R,5S)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(((S)-morpholin-2-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0183-265
操作同化合物82，得到黃色固體化合物85。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.04-8.98(m,1H),8.94(s,1H),8.66-8.59(m,1H),8.51(t,1H),8.18(d,1H),7.64-7.57(m,1H),7.23(d,1H),4.07-3.92(m,4H),3.82(d,1H),3.74-3.67(m,1H),3.64-3.57(m,1H),3.31-3.13(m,4H),2.96(d,1H),2.80-2.64(m,1H),1.98(d,1H),1.68(d,1H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ 64.55。
LC-MS m/z(ESI)=446.1[M+1]。
[實施例86]
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-((S)-4,6,6-三甲基嗎啉-2-基)甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物86
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-(((S)-4,6,6-trimethylmorpholin-2-yl)methyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0184-266
第一步：叔丁基(S)-6-((1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺)甲基)-2,2-二甲基嗎啉-4-羧酸酯86b
tert-butyl(S)-6-(((1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamido)methyl)-2,2-dimethylmorpholine-4-carboxylate
將化合物1-A(347.0mg，1.0mmol)溶解於DMF 5mL中，隨後加入HATU(380.0mg，1.0mmol)和DIPEA(258.0mg，2.0mmol)，室溫攪拌10min，加入化合物86a(334.4mg，1.0mmol)，室溫攪拌1h。TLC反應完畢，將反應液加入15mL水中水洗，飽和食鹽水15mL洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥旋乾，得到粗產品叔丁基(S)-6-((1R,5S)或(1S,5R)-3- (8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺)甲基)-2,2-二甲基嗎啉-4-羧酸酯86b(黃色油狀)。直接用於下一步。
LC-MS m/z(ESI)=574.3[M+1]。
第二步：(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((R)-6,6-二甲基嗎啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺86c
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(((R)-6,6-dimethylmorpholin-2-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
將86b的粗產品溶於二氯甲烷10mL中，加入三氟乙酸(180.0mg，2.0mmol)，室溫攪拌2h。待反應結束，旋乾。MPLC分離(乙腈：水=47：53)，得到目標產物(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((R)-6,6-二甲基嗎啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯86c(黃色油狀，420mg，88.8%)。直接用於下一步。
LC-MS m/z(ESI)=474.3[M+1]。
第三步：(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-((S)-4,6,6-三甲基嗎啉-2-基)甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物86
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-(((S)-4,6,6-trimethylmorpholin-2-yl)methyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
50mL圓底燒瓶中，將化合物86c(420.0mg，0.89mmol)溶於5mL甲醇中，室溫下加入多聚甲醛(159.9mg，1.77mmol)和氰基硼氫化鈉(223.7mg，3.56mmol)，室溫攪拌0.5h。TLC檢測反應完畢後，將反應液加入30mL水中，DCM萃取三次，飽和食鹽水30mL洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，MPLC純化，得到目標產物(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-((S)-4,6,6-三甲基嗎啉-2-基)甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物86(黃色固體，272mg，55.9%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.02-8.99(m,1H),8.66-8.60(m,1H),8.35(t,1H),8.17(d,1H),7.64-7.56(m,1H),7.23(d,1H),4.02(d,1H),3.96-3.90(m,2H),3.82(d,1H),3.72-3.65(m,1H),3.21-3.09(m,1H),3.03-2.98(m,1H),2.65(d,1H),2.49-2.42(m,1H),2.10(s,3H),1.94(d,1H),1.69-1.58(m,2H),1.43(t,1H),1.20(s,3H),1.08(s,3H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ 64.42
LC-MS m/z(ESI)=488.3[M+1]。
[實施例87]
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物87
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(1-(2-fluoroethyl)piperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0187-267
將化合物1-A(50.0mg，0.14mmol)溶解於DMF 2mL中，隨後加入HATU(54.8mg，0.14mmol)和DIPEA(74.5mg，0.57mmol)，室溫攪拌10min，加入化合物87a(31.6mg，0.14mmol)，室溫攪拌1h。TLC反應完畢，將反應液加入15mL水中水洗，飽和食鹽水15mL洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥旋乾MPLC純化，得到目標產物(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物87(白色固體，22mg，33.1%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.04-8.96(m,1H),8.68-8.60(m,1H),8.17(d,1H),8.05(d,1H),7.64-7.55(m,1H),7.22(d,1H),4.56(t,1H),4.44(t,1H),4.01(d,1H),3.97-3.91(m,2H),3.82(d,1H),3.65-3.53(m,1H),2.94-2.81(m,2H),2.62-2.56(m,2H),2.10-1.91(m,3H),1.73-1.56(m,3H),1.51-1.34(m,2H),1.00(s,1H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ 64.49。
LC-MS m/z(ESI)=476.3[M+1]。
[實施例88]
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((S)-4-(甲基-d3)嗎啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物88
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(((S)-4-(methyl-d3)morpholin-2-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0188-405
第一步：(R)-(4-(甲基-d3)嗎啉-2-基)甲基4-甲基苯磺酸88b
(R)-(4-(methyl-d3)morpholin-2-yl)methyl 4-methylbenzenesulfonate
將化合物88a(1g，3.7mmol)溶解於乙腈20mL中，隨後加入碳酸鈉(1.5g，14.8mmol)，冰浴降溫，低溫攪拌5min，緩慢滴加氘帶碘甲烷(642mg，4.4mmol)，低溫攪拌1h。TLC檢測反應完畢，將矽膠加入反應液中，減壓濃縮，矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=100： 1)，得到中間體(R)-(4-(甲基-d3)嗎啉-2-基)甲基4-甲基苯磺酸88b(白色固體，200mg)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.78(d,2H),7.48(d,2H),4.08-3.91(m,2H),3.73-3.68(m,1H),3.62-3.56(m,1H),3.44-3.33(m,1H),2.56(d,2H),2.42(s,3H),1.96-1.89(m,1H),1.73(t,1H)。
LC-MS m/z(ESI)=289.2[M+1]。
第二步：雙叔丁基(S)-(4-(甲基-D3)嗎啉-2-基)甲基)氨基甲酸酯88c
Di tert-butyl(S)-(4-(methyl-D3)morpholine-2-yl)methyl)carbamate
將中間體(R)-(4-(甲基-d3)嗎啉-2-基)甲基4-甲基苯磺酸88b(200mg,0.69mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20ml)中，隨後加入碳酸銫(674mg，2.07mmol)，碘化鈉(20mg，0.13mmol)，雙(叔丁氧羰基)胺(181mg，0.83mmol)，緩慢升溫至90℃，攪拌2h。TLC反應完畢，反應液直接濃縮，矽膠柱層析純化(乙酸乙酯)，得到中間體雙叔丁基(S)-(4-(甲基-d3)嗎啉-2-基)甲基)氨基甲酸酯88c(白色固體，157mg)。
LC-MS m/z(ESI)=334.2[M+1]。
第三步： (S)-(4-(甲基-D3)嗎啉-2-基)甲醯胺鹽酸鹽88d
(S)-(4-(methyl-d3)morpholine-2-yl)formamide hydrochloride
將雙叔丁基(S)-(4-(甲基-D3)嗎啉-2-基)甲基)氨基甲酸酯88c(218mg,0.65mmol)加入5ml二氧六環氯化氫溶液中，緩慢升溫至55℃，攪 拌2h。TLC反應完畢，反應液直接濃縮，得到中間體(S)-(4-(甲基-d3)嗎啉-2-基)甲醯胺鹽酸鹽88d(白色固體，157mg)。
LC-MS m/z(ESI)=134.2[M+1]。
第四步： (1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((S)-4-(甲基-d3)嗎啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物88
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(((S)-4-(methyl-d3)morpholin-2-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
將化合物1-A(200mg,0.59mmol)溶於6mL二氧六環中，隨後冰浴加入HATU(87mg,0.65mmol)，DIPEA(304mg,0.78mmol)低溫攪拌5min，然後加入(S)-(4-(甲基-d3)嗎啉-2-基甲醯胺鹽酸鹽88d，攪拌0.5h，TLC反應完畢，反應液直接濃縮，反相C18柱層析純化(鹼法)，得到目標產物(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((S)-4-(甲基-d3)嗎啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物88(淡黃色固體，173mg，72.6%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.01(dd,1H),8.63(dd,1H),8.48(s,1H),8.18(d,1H),7.61(dd,1H),7.24(d,1H),4.05-3.87(m,4H),3.82(d,1H),3.57(d,2H),3.24-3.15(m,2H),3.15-3.04(m,3H),1.98(d,1H),1.72-1.64(m,1H),1.23(s,1H)。
LC-MS m/z(ESI)=463.2[M+1]。
[實施例89]
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((S)-4-(甲基-d3)嗎啉-2-基)甲基-d2)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物89
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(((S)-4-(methyl-d3)morpholin-2-yl)methyl-d2)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0191-269
第一步：4-(叔丁基)2-甲基(R)-嗎啉-2,4-二甲酸酯89b
4-(tert-butyl)2-methyl(R)-morpholine-2,4-dicarboxylate
將化合物89a(1g，5.5mmol)溶解於二氯甲烷20mL中，隨後加入三乙胺(2.2g，22mmol)，冰浴降溫，然後加入二碳酸二叔丁酯(1.4g，6.6mmol)，常溫攪拌3h。TLC檢測反應完畢，將矽膠加入反應液中， 減壓濃縮，矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=140：1)，得到中間體4-(叔丁基)2-甲基(R)-嗎啉-2,4-二甲酸酯89b(白色固體，1.2g)。
LC-MS m/z(ESI)=246.20[M+1]。
第二步：(R)-(4-(甲基-D3)嗎啉-2-基)甲烷-D2-醇化合物89c
(R)-(4-(methyl-D3)morpholin-2-yl)methan-D2-ol
將中間體4-(叔丁基)2-甲基(R)-嗎啉-2,4-二甲酸酯89b(1.2g,4.9mmol)溶於10ml四氫呋喃中，隨後加入氘帶鋁鋰氫(823mg,19.6mmol)，緩慢升溫至60℃，攪拌1h。TLC反應完畢，隨後加入500ml水，1ml 10%氫氧化鈉水溶液，1.5ml水攪拌，有固體析出，用矽藻土過濾，濾液濃縮至幹得到中間體(R)-(4-(甲基-d3)嗎啉-2-基)甲烷-D2-醇89c(黃色固體，642mg)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ 4.61(s,1H),3.73(ddd,1H),3.45(td,1H),3.38(dd,1H),2.68(m,1H),2.55(m,1H),1.91(m,1H),1.66(dd,1H)。
LC-MS m/z(ESI)=137[M+1]。
第三步：(R)-(4-(甲基-D3)嗎啉-2-基)甲基-D2 4-甲基苯磺酸鹽89d
(R)-(4-(methyl-d3)morpholin-2-yl)methyl-d2 4-methylbenzenesulfonate
將89c加入6ml二氯甲烷中，然後加入三乙胺(949mg,9.4mmol)，對甲苯磺醯氯(1g,5.6mmol)，N,N-二甲基吡啶(57mg,0.47 mmol)常溫攪拌2h。TLC反應完畢，反應液直接濃縮，反相C18柱層析純化(鹼法)，得到目標產物得到中間體(R)-(4-(甲基-D3)嗎啉-2-基)甲基-D2 4-甲基苯磺酸鹽89d(白色固體，900mg)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.81-7.75(m,2H),7.48(d,2H),3.69(ddd,1H),3.58(dd,1H),3.41(td,1H),2.58-2.51(m,1H),2.50(s,1H),2.42(s,3H),1.90(td,1H),1.69(dd,1H)。
LC-MS m/z(ESI)=291.2[M+1]。
第四步：叔丁基(S)-(4-(甲基-D3)嗎啉-2-基)甲基-D2)氨基甲酸酯89e
tert-butyl(S)-(4-(methyl-d3)morpholine-2-yl)methyl-d2)carbamate
將89d(900mg,3.1mmol)溶於6ml N,N-二甲基甲醯胺中，隨後加入碳酸銫(3g，9.3mmol)，碘化鈉(93mg,0.62mmol)，雙(叔丁氧羰基)胺(808mg,3.7mmol)，緩慢升溫至90℃，攪拌4h。TLC反應完畢，反應液直接濃縮，矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=100：1~20：1)，得到中間體雙叔丁基(S)-(4-(甲基-D3)嗎啉-2-基)甲基-D2)氨基甲酸酯89e(白色固體，370mg)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.83(s,1H),3.73(ddd,1H),3.48-3.34(m,2H),2.58(m,2H),1.91(td,1H),1.61(t,1H),1.37(s,9H)。
LC-MS m/z(ESI)=236.2[M+1]。
第五步：(S)-(4-(甲基-D3)嗎啉-2-基)甲烷-D2-胺89f
(S)-(4-(methyl-D3)morpholin-2-yl)methan-d2-amine
將雙叔丁基(S)-(4-(甲基-D3)嗎啉-2-基)甲基-D2)氨基甲酸酯89e(370mg,1.1mmol)加入6ml二氧六環氯化氫溶液中，緩慢升溫至55℃，攪拌2h。TLC反應完畢，反應液直接濃縮，得到中間體(S)-(4-(甲基-D3)嗎啉-2-基)甲烷-D2-胺89f(白色固體，粗品)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.86(s,1H),8.24(s,3H),4.16(dd,1H),4.06(dd,1H),3.88(td,1H),3.43-3.34(m,2H),3.04(d,1H),2.92-2.80(m,1H)。
LC-MS m/z(ESI)=136.2[M+1]。
第六步： (1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((S)-4-(甲基-d3)嗎啉-2-基)甲基-d2)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物89
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(((S)-4-(methyl-d3)morpholin-2-yl)methyl-d2)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
將化合物1-A(200mg,0.5mmol)溶於6mL二氧六環中，隨後冰浴加入HATU(269mg,0.63mmol)，DIPEA(304mg,0.78mmol)低溫攪拌5min，然後加入(S)-(4-(甲基-D3)嗎啉-2-基)甲烷-D2-胺89f(85mg,0.63mmol)，攪拌0.5h，TLC反應完畢，反應液直接濃縮，反相C18柱層析純化(鹼法)，得到目標產物(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((S)-4-(甲基-d3)嗎啉-2-基)甲基-d2)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物89(淡黃色固體，60mg，43.2%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.00(dd,1H),8.63(dd,1H),8.35(s,1H),8.17(d,1H),7.60(dd,1H),7.23(d,1H),4.04-3.88(m,3H),3.81(d,1H),3.75(ddd,1H),3.44(ddd,2.4Hz,2H),2.63(dt,1H),2.60-2.52(m,1H),2.01-1.87(m,2H),1.70-1.59(m,2H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -63.50
LC-MS m/z(ESI)=465.3[M+1]。
[實施例90]
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物90
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0195-270
將(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸化合物1-A(100mg,0.28mmol)溶於6mL二氧六環中，隨後冰浴加入HATU(127mg,0.31mmol)，DIPEA(144mg,1.12 mmol)低溫攪拌5min，然後加入1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-胺90a(57.6mg,0.3mmol)，攪拌0.5h，TLC反應完畢，反應液直接濃縮，反相C18柱層析純化(鹼法)，得到目標產物(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物90(淡黃色固體，50mg，47.8%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.00(dd,1H),8.63(dd,1H),8.17(d,1H),8.04(d,1H),7.60(dd,1H),7.22(d,1H),4.04-3.89(m,3H),3.82(d,1H),3.68-3.55(m,1H),3.14(q,2H),2.93-2.83(m,2H),2.44-2.32(m,2H),1.99(d,1H),1.65(dd,3H),1.50-1.39(m,2H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -63.60,-68.14。
LC-MS m/z(ESI)=512.3[M+1]。
[實施例91]
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物91
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-((4-fluoro-1-methylpiperidin-4-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0196-271
Figure 111109958-A0305-02-0197-272
第一步： 叔丁基4-((1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺)甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸酯91b
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-((4-fluoro-1-methylpiperidin-4-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
將化合物1-A(150mg,0.43mmol)溶於6mL二氧六環中，隨後冰浴加入HATU(196mg,0.51mmol)，DIPEA(166mg,1.29mmol)低溫攪拌5min，然後加入4-(氨基甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯91a(110mg,0.647mmol)，攪拌0.5h，TLC反應完畢，反應液直接濃縮，反相C18柱層析純化(鹼法)，得到目標產物叔丁基4-((1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺)甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸酯91b(淡黃色固體，250mg，87%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.01(dd,1H),8.64(dd,1H),8.47(t,1H),8.17(d,1H),7.61(dd,1H),7.24(d,1H),4.05-3.90(m,3H),3.84(d,1H),3.73(d,2H),3.41-3.35(m,1H),2.93(d,2H),1.97(d,2H),1.71-1.48(m,5H),1.38(s,9H)。
LC-MS m/z(ESI)=562.2[M+1]。
第二步： (1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(4-氟哌啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺鹽酸鹽91c
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinoline-5-yl)-N-(4-fluoropiperidine-4-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-formamide hydrochloride
將叔丁基4-((1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺)甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸酯91b(250mg,0.44mmol)加入10ml二氧六環氯化氫溶液中，緩慢升溫至55℃，攪拌1h。TLC反應完畢，反應液直接濃縮，得到中間體(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(4-氟哌啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺鹽酸鹽91c(白色固體，110mg)。
LC-MS m/z(ESI)=462.20[M+1]。
第三步： 叔丁基4-((1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺)甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸酯化合物91
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-((4-fluoro-1-methylpiperidin-4-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
將(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(4-氟哌啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺鹽酸鹽91c(25mg,0.26mmol)，溶於6mL甲醇中，隨後加入三乙胺100μL，多聚甲醛(64mg,0.78mmol)，氰基硼氫化鈉(20mg,0.52mmol)逐步升溫至65℃攪拌4h，TLC反應完畢，反應液直接濃縮，反相C18柱層析純化(鹼法)，得到目標產物叔丁基4-((1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺)甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸酯化合物91(淡黃色固體，47mg，76%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.01(dd,1H),8.64(dd,1H),8.43(t,1H),8.17(d,1H),7.60(dd,1H),7.24(d,1H),4.00(q,2H),3.92(d,1H),3.84(d,1H),3.42-3.36(m,1H),3.31(d,1H),2.56-2.50(m,2H),2.15(s,3H),2.09(t,2H),1.97(d,1H),1.72-1.61(m,4H),1.60-1.50(m,1H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -63.51。
LC-MS m/z(ESI)=476.20[M+1]。
[實施例92]
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((S)-4,4-二氟-1-甲基哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物92
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-((S)-4,4-difluoro-1-methylpiperidin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0200-273
第一步： 叔丁基(S)-3-((1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺)-4,4-二氟哌啶-1-羧酸鹽92b
tert-butyl(S)-3-((1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamido)-4,4-difluoropiperidine-1-carboxylate
將(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸化合物1-A(150mg,0.43mmol)溶於6mL二氧六環 中，隨後冰浴加入HATU(196mg,0.51mmol)，DIPEA(166mg,1.29mmol)低溫攪拌5min，然後加入(S)-3-氨基-4,4-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯92a(110mg,0.647mmol)，攪拌0.5h，TLC反應完畢，反應液直接濃縮，反相C18柱層析純化(鹼法)，得到目標產物叔丁基(S)-3-((1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺)-4,4-二氟哌啶-1-羧酸鹽92b(淡黃色固體，250mg，87%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.01(dd,1H),8.65(dd,1H),8.40(d,1H),8.17(d,1H),7.62-7.58(m,1H),7.24(d,1H),4.24(s,1H),4.112-4.10(m,1H),4.03-3.98(m,2H),3.96-3.85(m,2H),3.70(s,1H),3.16(d,2H),2.18(d,1H),2.07-1.90(m,2H),1.69(d,1H),1.36(s,9H)。
LC-MS m/z(ESI)=566.2[M+1]。
第二步： (1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((S)-4,4-二氟哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺鹽酸鹽92c
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinoline-5-yl)-N-((s)-4,4-difluoropyridine-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-formamide hydrochloride
將叔丁基(S)-3-((1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺)-4,4-二氟哌啶-1-羧酸鹽92b(194mg,0.43mmol)加入10ml二氧六環氯化氫溶液中，緩慢升溫至55℃，攪拌1h。TLC反應完畢，反應液直接濃縮，得到中間體(1R,5S)或 (1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((S)-4,4-二氟哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺鹽酸鹽92c(白色固體，110mg)。
LC-MS m/z(ESI)=466.20[M+1]。
第三步： (1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((S)-4,4-二氟-1-甲基哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物92
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-((S)-4,4-difluoro-1-methylpiperidin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
將(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((S)-4,4-二氟哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺鹽酸鹽92c(150mg,0.32mmol)，溶於6mL甲醇中，隨後加入三乙胺100μL，多聚甲醛(60mg,0.64mmol)，氰基硼氫化鈉(50mg,1.28mmol)逐步升溫至65℃攪拌4h，TLC反應完畢，反應液直接濃縮，反相C18柱層析純化(鹼法)，得到目標產物(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((S)-4,4-二氟-1-甲基哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物92(淡黃色固體，44mg，34%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.00(dd,1H),8.64(dd,1H),8.38(d,1H),8.17(d,1H),7.60(dd,1H),7.23(d,1H),4.31(m,1H),4.05(d,1H),4.01-3.84(m,3H),2.71-2.55(m,2H),2.21(s,3H),2.20-1.92(m,5H),1.65(d,1H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -63.95,-102.84,-103.46。
LC-MS m/z(ESI)=480.30[M+1]。
[實施例93]
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(4-羥基-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物93
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-((4-hydroxy-1-methylpiperidin-4-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0203-274
第一步： (1-(叔丁氧羰基)-4-羥基哌啶-4-基)甲基(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸酯93b
(1-(tert-butoxycarbonyl)-4-hydroxypiperidin-4-yl)methyl(1S,5R)/(1R,5S)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate
將(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸化合物1-A(150mg,0.43mmol)溶於6mL二氧六環中，隨後冰浴加入HATU(196mg,0.51mmol)，DIPEA(166mg,1.29mmol)低溫攪拌5分鐘，然後加入4-(氨基甲基)-4-羥基哌啶-1-羧酸叔丁酯93a(109mg,0.47mmol)，攪拌0.5h，TLC反應完畢，反應液直接濃縮，反相C18柱層析純化(鹼法)，得到目標產物(1-(叔丁氧羰基)-4-羥基哌啶4-基)甲基(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸酯93b(淡黃色固體，130mg，76%)。
LC-MS m/z(ESI)=560.2[M+1]。
第二步： (1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(4-羥基哌啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺 鹽酸鹽93c
(1S,5R)/(1R,5S)-3-(8-cyanoquinoline-5-yl)-N-(4-hydroxypiperidine-4-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-formamide hydrochloride
將93b(130mg,0.23mmol)加入10ml二氧六環氯化氫溶液中，緩慢升溫至55℃，攪拌1h。TLC反應完畢，反應液直接濃縮，得到中間體(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(4-羥基哌啶-4-基)甲基)-5- (三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺 鹽酸鹽93c(白色固體，197mg)。
LC-MS m/z(ESI)=460.20[M+1]。
第三步： (1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(4-羥基-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物93
(1S,5R)/(1R,5S)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-((4-hydroxy-1-methylpiperidin-4-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
將(1S,5R)或(1R,5S)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-(4-羥基哌啶-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺 鹽酸鹽93c(197mg,0.43mmol)，溶於6mL甲醇中，隨後加入三乙胺100μL，多聚甲醛(58mg,0.64mmol)，氰基硼氫化鈉(49mg,1.29mmol)逐步升溫至65℃攪拌4h，TLC反應完畢，反應液直接濃縮，反相C18柱層析純化(鹼法)，得到目标产物化合物93(淡黄色固体，80mg，73%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.01(dd,1H),8.64(dd,1H),8.17(d,1H),8.07(t,1H),7.61(dd,1H),7.24(d,1H),4.30(s,1H),3.99(s,2H),3.92(d,1H),3.84(d,1H),3.12(t,2H),2.42-2.29(m,2H),2.20(m,2H),1.94(d,1H),1.64(d,1H),1.54-1.32(m,4H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ -63.45。
LC-MS m/z(ESI)=474.20[M+1]。
[實施例94]
(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-氮-((S)-4-(環丙基甲基)嗎啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物94
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(((S)-4-(cyclopropylmethyl)morpholin-2-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
Figure 111109958-A0305-02-0206-275
第一步： (R)-嗎啉-2-基甲醇 鹽酸鹽94b
(R)-morpholine-2-yl methanol hydrochloride
將(R)-2-(羥甲基)嗎啉-4-羧酸叔丁酯94a(2g,9.2mmol)溶於20mL鹽酸二氧六環中，緩慢升溫至55℃，攪拌1h。TLC反應完畢，反應液直接濃縮，得到中間體(R)-嗎啉-2-基甲醇 鹽酸鹽94b(白色固體，110mg)。
LC-MS m/z(ESI)=118.20[M+1]。
第二步： 叔丁基(R)-2-(羥甲基)嗎啉-4-羧酸酯(R)-(4-(環丙基甲基)嗎啉-2-基)甲醇94c
(R)-(4-(cyclopropylmethyl)morpholin-2-yl)methanol
將化合物94b(500mg，4.2mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺20mL中，隨後加入三乙胺(1.27g，12.6mmol)，然後加入環丙甲基溴(692mg,5.1mmol)，緩慢升溫至55℃攪拌3h。TLC檢測反應完畢，減壓濃縮，得到中間體叔丁基(R)-2-(羥甲基)嗎啉-4-羧酸酯(R)-(4-(環丙基甲基)嗎啉-2-基)甲醇94c(無色油狀物，510mg)。
LC-MS m/z(ESI)=172.2[M+1]。
第三步： (R)-(4-(環丙基甲基)嗎啉-2-基)甲基4-甲基苯磺酸鹽94d
(R)-(4-(cyclopropylmethyl)morpholin-2-yl)methyl 4-methylbenzenesulfonate
將化合物94c(510g，2.9mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺20mL中，隨後加入三乙胺(602mg，5.8mmol)，4-二甲氨基吡啶(35mg,0.29mmol)，緩慢加入對甲苯磺醯氯(608mg，3.19mmol)，室溫攪拌1h。TLC監測反應完畢，減壓濃縮，得到中間體(R)-(4-(環丙基甲基)嗎啉-2-基)甲基4-甲基苯磺酸鹽94d(白色固體，640mg)。
LC-MS m/z(ESI)=326.2[M+1]。
第四步： 雙叔丁基(S)-(4-(環丙基甲基)嗎啉-2-基)甲基)氨基甲酸酯94e
Di tert-butyl(S)-(4-(cyclopropylmethyl)morpholine-2-yl)methyl)carbamate
將中間體(R)-(4-(環丙基甲基)嗎啉-2-基)甲基4-甲基苯磺酸鹽94d(640mg,1.9mmol)溶於60ml N,N-二甲基甲醯胺中，隨後加入碳酸銫(1.9g，5.9mmol)，碘化鈉(60mg,0.39mmol)，雙BOC胺(413mg,2.3mmol)，緩慢升溫至90℃，攪拌2h。TLC監測反應完畢，反應液直接濃縮，矽膠柱層析純化(乙酸乙酯：石油醚=1：3)，得到中間體雙叔丁基(S)-(4-(環丙基甲基)嗎啉-2-基)甲基)氨基甲酸酯94e(白色固體，400mg)。
LC-MS m/z(ESI)=371.2[M+1]。
第五步： (S)-(4-(環丙基甲基)嗎啉-2-基)甲醯胺 鹽酸鹽94f
(S)-(4-(cyclopropylmethyl)morpholine-2-yl)formamide hydrochloride
將雙叔丁基(S)-(4-(環丙基甲基)嗎啉-2-基)甲基)氨基甲酸酯94e(400mg,1.08mmol)加入5ml二氧六環氯化氫溶液中，緩慢升溫至55℃，攪拌1h。TLC監測反應完畢，反應液直接濃縮，得到中間體(S)-(4-(環丙基甲基)嗎啉-2-基)甲醯胺 鹽酸鹽94f(白色固體，460mg)。
LC-MS m/z(ESI)=171.2[M+1]。
第六步： (1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((S)-4-(環丙基甲基)嗎啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物94
(1R,5S)/(1S,5R)-3-(8-cyanoquinolin-5-yl)-N-(((S)-4-(cyclopropylmethyl)morpholin-2-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide
將化合物1-A(100mg,0.28mmol)溶於N,N二甲基甲醯胺6ml中，隨後冰浴加入HATU(127mg,0.33mmol)，DIPEA(108mg,0.84mmol)低溫攪拌5分鐘，然後加入94f(75mg,0.3mmol)攪拌0.5h，TLC反應完畢，反應液直接濃縮，反相C18柱層析純化(鹼法)，得到目標產物(1R,5S)或(1S,5R)-3-(8-氰基喹啉-5-基)-N-((S)-4-(環丙基甲基)嗎啉-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲醯胺化合物94(淡黃色固體，80mg,78%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.00(dd,1H),8.63(dd,1H),8.40(t,1H),8.17(d,1H),7.60(dd,1H),7.23(d,1H),4.01(d,1H),3.98-3.90(m,2H),3.80(dd,2H),3.54-3.40(m,2H),3.14(m,2H),2.92-2.65(m,2H),2.15(s,2H),1.98(t,2H),1.66(t,2H),0.82(d,1H),0.44(d,2H),0.11-0.01(m,2H)。
19 F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -63.52。
LC-MS m/z(ESI)=500.20[M+1]。
[生物測試]
HEK-Blue-hTLR7/8/9細胞抑制實驗
1、將HEK-Blue-hTLR7/8細胞(1×104個/孔)、HEK-Blue-hTLR9細胞(1.5×104個/孔)接種于384孔細胞培養板中，每孔體積為30μL。置於37℃，5% CO2培養箱培養4h。
2、將化合物用DMSO配製，用DMEM培養基稀釋10個濃度(1：3稀釋)，終濃度分別為10000，3333.3，1111.1，370.4，123.5，41.2，13.7，4.6，1.5，0.5nM；R848使用DMSO配製，用DMEM培養基稀釋，終濃度為0.8μM(HEK-Blue-hTLR7)、3μM(HEK-Blue-hTLR8)；ODN2006使用無內毒素水配製，用DMEM培養基稀釋，終濃度為1μM。
3、以DMSO處理的細胞為空白對照組，同時設立單獨用Resiquimod(R848)處理的細胞為HEK-Blue-hTLR7/8的陽性對照組，單獨用ODN2006處理的細胞為HEK-Blue-hTLR9的陽性對照組。以受試化合物與R848或ODN2006處理的細胞為測試組。每組設2個平行孔，放入置於37℃，5% CO2培養箱培養。
4、培養4h後，從培養箱中取出HEK-Blue-hTLR7/8的384孔板，每孔單獨加入R848或者同時加入R848和稀釋後的化合物。置於37℃，5% CO2培養箱培養16h；從培養箱中取出HEK-Blue-hTLR9的384孔板，每孔單獨加入ODN2006或者同時加入ODN2006和稀釋後的化合物。置於37℃，5% CO2培養箱培養16h。
5、培養16h後，從培養箱中取出384孔板，1000rpm離心1分鐘，使用多功能酶標儀讀取每個孔在620nm處的光密度值。
6、計算細胞抑制率=(1-(OD620測試組-OD620空白組)/(OD620陽性組-OD620空白組))×100%，通過曲線擬合計算半數抑制濃度(half maximal inhibitory concentration,IC50)。
Figure 111109958-A0305-02-0211-276
Figure 111109958-A0305-02-0212-277
Figure 111109958-A0305-02-0213-278
Figure 111109958-A0305-02-0214-279
結論：本發明化合物對HEK-Blue-hTLR7/8細胞有明顯拮抗作用，同時對HEK-Blue-hTLR9細胞無明顯拮抗作用。
IL-6的體內抑制實驗
實驗材料：化合物溶液的配製：R848用純水配製(滅菌)，最終濃度25μg/100μL；受試化合物用pH=3的檸檬酸鈉緩衝液配製，最終濃度0.1mg/mL。
實驗動物：C57BL/6雌鼠，購自集萃藥康，6-8周齡。
實驗方法：C57BL/6雌鼠隨機分為空白組、對照組和實驗組，每組8只。
空白組：小鼠禁食12h後取血。
對照組：小鼠禁食12h後灌胃PH=3的檸檬酸鈉緩衝液，其餘操作與實驗組一致；
實驗組：小鼠禁食12h後灌胃給予受試化合物(1mg/kg)，1h後腹腔注射25μg R848(購自MCE)，2h後摘眼球取血，血清室溫靜置30min，接著離心10min(3000rpm)，取上清液，用IL-6 ELISA試劑盒測量血清IL-6濃度，通過對照組和實驗組IL-6血清濃度，計算IL-6抑制率。計算公式：抑制率=(C2-C3)/(C2-C1)×100%。
C1：空白組血清IL-6濃度；C2：對照組血清IL-6濃度；C3：實驗組血清IL-6濃度。
Figure 111109958-A0305-02-0215-280
結論：本發明化合物對IL-6有明顯的抑制作用。
本發明說明書對具體實施方案進行了詳細描述，本領域技術人員應認識到，上述實施方案是示例性的，不能理解為對本發明的限制，對於本領域技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，通過對本發明進行若干改進和修飾，這些改進和修飾獲得技術方案也落在本發明的申請專利範圍的保護範圍內。
Figure 111109958-A0305-02-0001-397

Claims (15)

  1. 一種如通式(I)所示的化合物，或者其立體異構物、氘代物或藥物可接受的鹽：
    Figure 111109958-A0305-02-0217-281
     其中：X為C或N；R1為C1-6烷基，所述C1-6烷基任選地進一步被1個或多個鹵素取代；R2為-CN或C1-6烷基，所述C1-6烷基任選地進一步被1個或多個鹵素取代；R為-COOH、-NH2、-CONH2、-CONHRa、-CORa、-COORa、-NHCORa或-C1-6烷基-Ra；Ra為-(Ra1)m-(Ra2)n，所述Ra任選地進一步被1個或多個選自D、-OH、鹵素、-NRbRc、C1-6烷基、C1-6烷氧基、D取代的C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基、C3-10環烷基、C3-10雜環烷基和C1-6烷基-C3-10環烷基的取代基取代；Ra1為-O-、-NH-、-OCO-、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基或C3-10雜環烷基，所述C1-6烷基任選地進一步被1個或多個D取代； Ra2為H、D、-OH、鹵素、-NRbRc、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基或C3-10雜環烷基，所述C1-6烷基任選地進一步被1個或多個D取代；Rb、Rc各自獨立地為H或C1-6烷基；m為1、2或3；n為0、1、2、3或4；所述C3-10雜環烷基包含1、2或3個選自N、O或S的雜原子。
  2. 如請求項1所述的化合物，或者其立體異構物、氘代物或藥物可接受的鹽：其中：X為C或N；R1為-CF3或-CH3；R2為-CN或-CF3；R為-COOH、-NH2、-CONH2、-CONHRa、-CORa、-COORa、-NHCORa或-C1-6烷基-Ra；Ra為-(Ra1)m-(Ra2)n，所述Ra任選地進一步被1個或多個選自D、-OH、鹵素、-NRbRc、C1-6烷基、C1-6烷氧基、D取代的C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基、C3-10環烷基、C3-10雜環烷基和C1-6烷基-C3-10環烷基的取代基取代；Ra1為-O-、-NH-、-OCO-、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10環烷基或C3-10雜環烷基，所述C1-6烷基任選地進一步被1個或多個D取代； Ra2為H、D、-OH、鹵素、-NRbRc、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基或C3-8雜環烷基，所述C1-6烷基任選地進一步被1個或多個D取代；Rb、Rc各自獨立地為H或C1-6烷基；m為1、2或3；n為0、1、2、3或4。
  3. 如請求項1或2所述的化合物，或者其立體異構物、氘代物或藥物可接受的鹽：其中：X為C或N；R1為-CF3或-CH3；R2為-CN或-CF3；R為-COOH、-NH2、-CONH2、-CONHRa、-CORa、-COORa、-NHCORa或-C1-6烷基-Ra； Ra為-NH2、-OH、哌啶基、C1-6烷基、
    Figure 111109958-A0305-02-0219-283
    、
    Figure 111109958-A0305-02-0219-284
    、
    Figure 111109958-A0305-02-0219-285
    、
    Figure 111109958-A0305-02-0219-282
    Figure 111109958-A0305-02-0220-286
    、
    Figure 111109958-A0305-02-0220-287
    、
    Figure 111109958-A0305-02-0220-288
    、
    Figure 111109958-A0305-02-0220-289
    、
    Figure 111109958-A0305-02-0220-290
    或
    Figure 111109958-A0305-02-0220-291
    ，且 Ra任選地進一步被1至多個選自D、-OH、鹵素、-NRbRc、C1-6烷基、C1-6烷氧基、D取代的C1-6烷基、羥基取代的C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基、C3-10環烷基、C3-10雜環烷基和C1-6烷基-C3-10環烷基的取代基取代；Rb、Rc各自獨立地為H或C1-6烷基。
  4. 如請求項1所述的化合物，或者其立體異構物、氘代物或藥物可接受的鹽：其中：X為C或N；R1為-CF3或-CH3；R2為-CN或-CF3；R為-COOH、-NH2、-CONH2、-CONHRa、-CORa、-COORa、-NHCORa或-C1-6烷基-Ra； Ra為-NH2、-OH、哌啶基、
    Figure 111109958-A0305-02-0220-293
    、
    Figure 111109958-A0305-02-0220-294
    、
    Figure 111109958-A0305-02-0220-295
    、
    Figure 111109958-A0305-02-0220-296
    、
    Figure 111109958-A0305-02-0220-292
    Figure 111109958-A0305-02-0221-297
    Figure 111109958-A0305-02-0221-298
    、
    Figure 111109958-A0305-02-0221-299
    、
    Figure 111109958-A0305-02-0221-300
    、
    Figure 111109958-A0305-02-0221-301
    或
    Figure 111109958-A0305-02-0221-302
    ，且Ra任選地 進一步被1個或2個C1-6烷基取代。
  5. 如請求項1所述的化合物，或者其立體異構物、氘代物或藥物可接受的鹽：其中：X為C或N；R1為-CF3或-CH3；R2為-CN或-CF3；R為-CONHRa、-COORa、-NHCORa或-C1-6烷基-Ra； Ra為
    Figure 111109958-A0305-02-0222-305
    、
    Figure 111109958-A0305-02-0222-306
    、
    Figure 111109958-A0305-02-0222-307
    、
    Figure 111109958-A0305-02-0222-308
    、
    Figure 111109958-A0305-02-0222-309
    、
    Figure 111109958-A0305-02-0222-310
    、
    Figure 111109958-A0305-02-0222-382
    Figure 111109958-A0305-02-0222-383
    、
    Figure 111109958-A0305-02-0222-384
    、
    Figure 111109958-A0305-02-0222-385
    、
    Figure 111109958-A0305-02-0222-386
    或
    Figure 111109958-A0305-02-0222-387
    ，且 Ra進一步被1個或2個C1-6烷基取代。
  6. 如請求項1所述的化合物，或者其立體異構物、氘代物或藥物可接受的鹽：其中：X為C或N；R1為-CF3或-CH3；R2為-CN或-CF3；R為-CONHRa、-COORa、-NHCORa或-C1-6烷基-Ra； Ra為
    Figure 111109958-A0305-02-0222-313
    、
    Figure 111109958-A0305-02-0222-314
    、
    Figure 111109958-A0305-02-0222-315
    、
    Figure 111109958-A0305-02-0222-316
    、
    Figure 111109958-A0305-02-0222-317
    、
    Figure 111109958-A0305-02-0222-318
    、
    Figure 111109958-A0305-02-0222-312
    Figure 111109958-A0305-02-0223-388
    、
    Figure 111109958-A0305-02-0223-389
    、
    Figure 111109958-A0305-02-0223-390
    、
    Figure 111109958-A0305-02-0223-391
    、
    Figure 111109958-A0305-02-0223-392
    或
    Figure 111109958-A0305-02-0223-393
    ， 且Ra任選地進一步被1個或2個C1-6烷基取代。
  7. 如請求項1所述的化合物，或者其立體異構物、氘代物或藥物可接受的鹽：其中：X為C或N；R1為-CF3或-CH3；R2為-CN；R為-CONHRa、-COORa或-NHCORa； Ra為
    Figure 111109958-A0305-02-0223-320
    、
    Figure 111109958-A0305-02-0223-321
    、
    Figure 111109958-A0305-02-0223-322
    、
    Figure 111109958-A0305-02-0223-323
    、
    Figure 111109958-A0305-02-0223-324
    、
    Figure 111109958-A0305-02-0223-325
    或
    Figure 111109958-A0305-02-0223-326
    ，且Ra任選地進一步被1個或2個C1-6烷基取 代。
  8. 如請求項1或2所述的化合物，或者其立體異構物、氘代物或藥物可接受的鹽，其中所述鹵素為F。
  9. 一種如通式(II)所示的化合物，或者其立體異構物、氘代物或藥物可接受的鹽：
    Figure 111109958-A0305-02-0224-327
     其中：R為-COOH、-NH2、-CONH2、-CORa或-COORa； Ra為-NH2、哌啶基、
    Figure 111109958-A0305-02-0224-334
    、
    Figure 111109958-A0305-02-0224-394
    、
    Figure 111109958-A0305-02-0224-337
    、
    Figure 111109958-A0305-02-0224-338
    、
    Figure 111109958-A0305-02-0224-339
    、
    Figure 111109958-A0305-02-0224-329
    Figure 111109958-A0305-02-0224-330
    、
    Figure 111109958-A0305-02-0224-331
    、
    Figure 111109958-A0305-02-0224-332
    或
    Figure 111109958-A0305-02-0224-333
    ，且Ra任選地進一步被1個或2個 C1-6烷基取代。
  10. 如請求項1所述的化合物，或者其立體異構物、氘代物或藥物可接受的鹽，所述化合物為：
    Figure 111109958-A0305-02-0225-340
    Figure 111109958-A0305-02-0226-341
    Figure 111109958-A0305-02-0227-342
    Figure 111109958-A0305-02-0228-343
  11. 一種製備如請求項1至10中任一項所述的化合物的中間體，或者其立體異構物、氘代物或藥物可接受的鹽，所述中間體為：
    Figure 111109958-A0305-02-0228-395
    Figure 111109958-A0305-02-0229-345
    Figure 111109958-A0305-02-0230-396
  12. 一種藥物組合物，所述藥物組合物包含：(1)如請求項1至10中任一項所述的化合物或者其立體異構物、氘代物或藥物可接受的鹽；(2)任選的一種或者多種其他活性成分；以及(3)藥學上可接受的載體和/或賦形劑。
  13. 一種如請求項1至10中任一項所述的化合物或者其立體異構物、氘代物或藥物可接受的鹽、或者請求項12所述的藥物組合物在製備用於治療自身免疫疾病的藥物中的用途。
  14. 一種如請求項1至10中任一項所述的化合物或者其立體異構物、氘代物或藥物可接受的鹽、或者請求項12所述的藥物組合物在製備用於治療與TLR7、TLR8或TLR9相關的疾病的藥物中的用途。
  15. 一種如請求項1至10中任一項所述的化合物或者其立體異構物、氘代物或藥物可接受的鹽、或者請求項12所述的藥物組合物在製備IL-6抑制劑的藥物中的用途。
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