ES2526074T3 - Derivados de aminoindano, composiciones farmacéuticas que los contienen, y su uso en terapia - Google Patents

Derivados de aminoindano, composiciones farmacéuticas que los contienen, y su uso en terapia Download PDF

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Abstract

Derivados de aminoindano de la fórmula (I)**Fórmula** donde A es un anillo de 5 o 6 miembros; R es R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-; R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquil C3-C12-alquilo C1-C4, alquilo C1-C6 halogenado, tri-(alquil C1-C4)-silil-alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, amino-alquilo C1-C4, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C4, di-alquilamino C1-C6-alquilo C1-C4, alquilcarbonilamino C1-C6-alquilo C1-C4, alquiloxicarbonilamino C1-C6-alquilo C1-C4, alquilaminocarbonilamino C1-C6-alquilo C1-C4, di-alquilaminocarbonilamino C1-C6-alquilo C1-C4, alquilsulfonilamino C1-C6-alquilo C1-C4, (aril C6-C12-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido)amino-alquilo C1-C4, aril C6-C12-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, heterociclil C3-C12-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12, alquilcarbonilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6 halogenado, ariloxicarbonilo C6-C12, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, (alquilo C1-C4 halogenado)aminocarbonilo, arilaminocarbonilo C6-C12, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 halogenado, hidroxialcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6-alcoxi C1-C4, amino-alcoxi C1-C4, alquilamino C1-C6-alcoxi C1-C4, di-alquilamino C1-C6-alcoxi C1-C4, alquilcarbonilamino C1-C6-alcoxi C1-C4, arilcarbonilamino C6-C12-alcoxi C1-C4, alcoxicarbonilamino C1-C6-alcoxi C1-C4, aril C6-C12-alcoxi C1-C4, alquilsulfonilamino C1-C6-alcoxi C1-C4, (alquilo C1-C6 halogenado)sulfonilamino-alcoxi C1-C4, arilsulfonilamino C6-C12-alcoxi C1-C4, (aril C6-C12-alquilo C1-C6)sulfonilamino-alcoxi C1-C4, heterociclilsulfonilamino C3-C12-alcoxi C1-C4, heterociclil C3-C12-alcoxi C1-C4, ariloxi C6-C12, heterocicliloxi C3-C12, alquiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 halogenado, alquilamino C1-C6, (alquilo C1-C6 halogenado)amino, di-alquilamino C1-C6, di-(alquilo C1-C6 halogenado)amino, alquilcarbonilamino C1-C6, (alquilo C1-C6 halogenado)carbonilamino, arilcarbonilamino C6-C12, alquilsulfonilamino C1-C6, (alquilo C1-C6 halogenado)sulfonilamino, arilsulfonilamino C6-C12 o heterociclilo C3-C12 opcionalmente sustituido; W es -NR8- o un enlace; A1 es alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido o un enlace; Q es -S(O)2- o -C(O)-; Y es -NR9- o un enlace; A2 es alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido, alquileno C1-C4-CO-, -CO-alquileno C1-C4, alquileno C1-C4-O-alquileno C1-C4, alquileno C1-C4-NR10-alquileno C1-C4, alquenileno C2-C4 opcionalmente sustituido, alquinileno C2-C4 opcionalmente sustituido, arileno C6-C12 opcionalmente sustituido, heteroarileno C6-C12 opcionalmente sustituido o un enlace; X1 es -O-, -NR11-, -S-, alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenileno C2-C4 opcionalmente sustituido, alquinileno C2-C4 opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C4 halogenado, hidroxi-alquilo C1-C4, -CN, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 halogenado, alcoxicarbonilo C1-C6, alqueniloxi C2-C6, aril C6-C12-alcoxi C1-C4, alquilcarboniloxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, aminosulfonilo, amino, alquilamino C1-C6, alquenilamino C2-C6, nitro o heterociclilo C3-C12 opcionalmente sustituido, o dos radicales R2 junto con los átomos en el anillo de A a los que están enlazados forman un anillo de 5 o 6 miembros; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6, o dos radicales R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo carbonilo; R4a es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquil C3-C12-alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 halogenado, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, amino-alquilo C1-C4, CH2CN, aril C6-C12-alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C12, -CHO, alquilcarbonilo C1-C4, (alquilo C1-C4 halogenado)carbonilo, arilcarbonilo C6-C12, alcoxicarbonilo C1-C4, ariloxicarbonilo C6-C12, alquilaminocarbonilo C1-C6, alquenilo C2-C6, -C(>=NH)NH2, -C(>=NH)NHCN, alquilsulfonilo C1-C6, arilsulfonilo C6-C12, amino, -NO o heterociclilo C3-C12.

Description

Derivados de aminoindano, composiciones farmacéuticas que los contienen, y su uso en terapia
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a derivados de aminoindano, composiciones farmacéuticas que comprenden tales derivados de aminoindano, y el uso de tales derivados de aminoindano con propósitos terapéuticos. Los derivados de aminoindano son inhibidores de GlyT1.
La disfunción de las vías glutamatérgicas ha sido implicada en un número de estados de enfermedad en el sistema nervioso central humano (SNC) incluyendo pero no limitado a, esquizofrenia, déficits cognitivos, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y trastorno bipolar. Un gran número de estudios en modelos animales apoyan la hipótesis de hipofunción de NMDA en la esquizofrenia.
La función del receptor de NMDA se puede modular por alteración de la disponibilidad de la coagonista glicina. Esta estrategia tiene la ventaja crítica de mantener la activación dependiente de actividad del receptor de NMDA debido a que un aumento en la concentración sináptica de glicina no provocará una activación de los receptores de NMDA en ausencia de glutamato. Debido a que los niveles de glutamato sináptico se mantienen muy estrechos por mecanismos de transporte de alta afinidad, una activación aumentada del sitio de glicina sólo potenciará el componente NMDA de las sinapsis activadas.
Se han identificado dos transportadores de glicina específicos, GlyT1 y GlyT2 y muestran que pertenecen a la familia de transportadores de neurotransmisores dependientes de Na/Cl que incluyen taurina, ácido gamma-aminobutírico (GABA), prolina, monoaminas y transportadores huérfanos. GlyT1 y GlyT2 han sido aislados de diferentes especies y muestran que tienen sólo 50 % de identidad a nivel de aminoácidos. También tienen un patrón diferente de expresión en el sistema nervioso central de mamíferos, con GlyT2 siendo expresado en la médula espinal, tronco cerebral y cerebelo y GlyT1 presente en estas regiones así como en áreas frontales del cerebro tales como corteza, hipocampo, septum y tálamo. A nivel celular, se ha informado que GlyT2 se expresa en las terminales nerviosas glicinérgicas en la médula espinal de rata en tanto que GlyT1 pareciera que se expresa preferencialmente en las células glía. Estos estudios de expresión han conducido a la sugerencia de que GlyT2 es predominantemente responsable del ingreso de glicina en las sinapsis glicinérgicas mientras que GlyT1 está involucrado en el monitoreo de la concentración de glicina en las cercanías de las sinapsis que expresan receptor de NMDA. En estudios funcionales recientes en rata se ha mostrado que el bloqueo de GlyT1 con el potente inhibidor (N-[3-(4'-fluorofenil)-3-(4'-fenilfenoxi)propil])-sarcosina (NFPS) potencia la actividad del receptor de NMDA y la potenciación a largo plazo dependiente del receptor de NMDA en rata.
El clonado molecular además reveló la existencia de tres variantes de GlyT1, llamados GlyT-1a, GlyT-1b y GlyT-1c, cada uno de los cuales muestra una distribución única en el cerebro y tejidos periféricos. Las variantes surgen por corte y empalme diferencial y uso de exones, y difieren en sus regiones N-terminal.
Los efectos fisiológicos de GlyT1 en las regiones frontales del cerebro junto con informes clínicos que muestran los efectos beneficiosos del inhibidor de GlyT1 sarcosina en el mejoramiento de los síntomas de pacientes con esquizofrenia sugieren que los inhibidores selectivos de GlyT1 representan una nueva clase de fármacos antipsicóticos.
Los inhibidores del transportador de glicina ya son conocidos en la técnica, por ejemplo:
US 2002169197
EP 1 284 257
WO 2003053942
WO 2004096761
WO 2003031435
DE 10315570
WO 2003055478
WO 2004113280
WO 2004112787
WO 2004113301
WO 2005049023
WO 2003089411
WO 2004013100
WO 2004013101
WO 2005037783
WO 2005037792
WO 2005037781
WO 2005037782
WO 2005037785
WO 2005037785
WO 2004072034
WO 2005014563
WO 2005023260
WO 2005023261
WO 2005040166
WO 2005058882
WO 2005058885
WO 2005058317
WO 2005046601
WO 2003087086
(ver también Hashimoto K., Recent Patents on CNS Drug Discovery, 2006, 1, 43-53; Harsing L.G. y colaboradores, Current Medicinal Chemistry, 2006, 13, 1017-1044; Javitt D.C., Molecular Psychiatry (2004) 9, 984-997; Lindsley, C.W. y colaboradores, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2006, 6, 771-785; Lindsley C.W. y colaboradores, Current
5 Topics in Medicinal Chemistry, 2006, 6, 1883-1896).
Fue un objeto de la presente invención a proporcionar inhibidores del transportador de glicina adicionales.
Breve Descripción de la Invención
donde
15 A es un anillo de 5 o 6 miembros;
R es R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-;
R1 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilalquilo, alquilo halogenado, trialquilsililalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo,
20 aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, alquiloxicarbonilaminoalquilo, alquilaminocarbonilaminoalquilo, dialquilaminocarbonilaminoalquilo, alquilsulfonilaminoalquilo, (arilalquilo sustituido opcionalmente), aminoalquilo, arilalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo halogenado, ariloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, (alquilo halogenado)aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquenilo, alquinilo, arilo sustituido
25 opcionalmente, hidroxi, alcoxi, alcoxi halogenado, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, alquilaminoalcoxi, dialquilaminoalcoxi, alquilcarbonilaminoalcoxi, arilcarbonilaminoalcoxi, alcoxicarbonilaminoalcoxi, arilalcoxi, alquilsulfonilaminoalcoxi, (alquilo halogenado)sulfonilaminoalcoxi, arilsulfonilaminoalcoxi, (arilalquilo)sulfonilaminoalcoxi, heterociclilsulfonilaminoalcoxi, heterociclilalcoxi, ariloxi, heterocicliloxi, alquiltio, alquiltio halogenado, alquilamino, (alquilo halogenado)amino, dialquilamino, di-(alquilo halogenado)amino,
alquilcarbonilamino, (alquilo halogenado)carbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, (alquilo halogenado)sulfonilamino, arilsulfonilamino o heterociclo sustituido opcionalmente;
W es -NR8-o un enlace;
A1 es alquileno sustituido opcionalmente o un enlace;
Q es -S(O)2-o -C(O)-;
Y es -NR9-o un enlace;
A2 es alquileno sustituido opcionalmente, alquileno-CO-, -CO-alquileno, alquileno-O-alquileno, alquileno-NR10-alquileno, alquenileno sustituido opcionalmente, alquinileno sustituido opcionalmente, arileno sustituido opcionalmente, heteroarileno sustituido opcionalmente o un enlace;
X1 es -O-, -NR11-, -S-, alquileno sustituido opcionalmente, alquenileno sustituido opcionalmente, alquinileno sustituido opcionalmente;
R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo halogenado, hidroxialquilo, -CN, alquenilo, alquinilo, arilo sustituido opcionalmente, hidroxi, alcoxi, alcoxi halogenado, alcoxicarbonilo, alqueniloxi, arilalcoxi, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, amino, alquilamino, alquenilamino, nitro o heterociclo sustituido opcionalmente, o dos radicales R2 junto con los átomos del anillo de A a los cuales se encuentran enlazados forman un anillo de 5 o 6 miembros;
R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi, o dos radicales R3 junto con el átomo de carbono al cual se encuentran enlazados forman un grupo carbonilo;
R4a es hidrógeno, alquilo, cicloalquilalquilo, alquilo halogenado, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, CH2CN, -CHO, alquilcarbonilo, (alquilo halogenado)carbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilo, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NHCN, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, amino, -NO o heterociclilo;
R4b
es hidrógeno, alquilo, alquilo halogenado, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, CH2CN, -CHO, alquilcarbonilo, (alquilo halogenado)carbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilo, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NHCN, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, amino, -NO o heterociclilo; o
R4a, R4b
juntos son alquileno sustituido opcionalmente, donde un -CH2-de alquileno se puede reemplazar por un átomo de oxígeno o -NR16; X2 es -O-, -NR6-, -S-, >CR12aR12b o un enlace; X3 es -O-, -NR7-, -S-, >CR13aR13b o un enlace; R5 es arilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente o heterociclo sustituido opcionalmente; R6 es hidrógeno o alquilo; R7 es hidrógeno o alquilo; R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aminoalquilo, arilalquilo sustituido opcionalmente o heterociclilo; o R9, R1
juntos son alquileno; o R9 es alquileno que esta enlazado a un átomo de carbono en A2 y A2 es alquileno o a un átomo de carbono en X1 y X1 es alquileno;
R10 es hidrógeno, alquilo o alquilsulfonilo; R11 es hidrógeno o alquilo, o
R9, R11 juntos son alquileno,
5 R12a es hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, heterociclilalquilo, arilo sustituido opcionalmente o hidroxi; R12b es hidrógeno o alquilo, o
R12a, R12b
10 juntos son carbonilo o alquileno sustituido opcionalmente, donde un -CH2-de alquileno se puede reemplazar por un átomo de oxígeno o -NR14-;
15 R13a es hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, heterociclilalquilo, arilo sustituido opcionalmente o hidroxi; R13b es hidrógeno o alquilo, o
R13a, R13b
20 juntos son carbonilo o alquileno sustituido opcionalmente, donde un -CH2-de alquileno se puede reemplazar por un átomo de oxígeno o -NR15-;
25 R14 es hidrógeno o alquilo; R15 es hidrógeno o alquilo; y R16 es hidrógeno o alquilo,
30 o una sal aceptable fisiológicamente de lo mismo.
aminoindanos y ciclopentanos fusionados donde el anillo bencénico está reemplazado por un anillo heterocíclico de 5
o 6 miembros.
40 Tales compuestos de fórmula (I), es decir, los derivados de aminoindano de fórmula (I) y sus sales aceptables fisiológicamente, son inhibidores del transportador de glicina y por lo tanto útiles como farmacéuticos.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) para el uso en terapia.
45 La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo y un compuesto de fórmula (I).
En particular, tales compuestos, es decir, los derivados de aminoindano y sus sales aceptables fisiológicamente, son inhibidores del transportador de glicina GlyT1.
50 La presente invención por lo tanto se refiere además a los compuestos de fórmula (I) para el uso en la inhibición del transportador de glicina.
La presente invención también se refiere al uso de compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para la inhibición del transportador de glicina GlyT1 y los métodos correspondientes de inhibición del transportador de glicina GlyT1.
5 Se sabe que los inhibidores del transporte de glicina y en particular inhibidores del transportador de glicina GlyT1 son útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos neurológicos y psiquiátricos.
Por lo tanto, la presente invención se refiere además a los compuestos de fórmula (I) para el uso en el tratamiento de un trastorno neurológico o psiquiátrico. 10 La presente invención se refiere además a los compuestos de fórmula (I) para el uso en el tratamiento de un dolor.
Los derivados aminoindano de la presente invención de fórmula (II)
donde L es un grupo protector de amino, Y es NR9, y A2, X1, R2, R3, R4a, R4b, X2, X3, R5 y R9 se definen como anteriormente son útiles como intermediarios en la preparación de inhibidores de GlyT1, en particular aquellos de fórmula (I).
20 Descripción detallada de la invención
A condición de que los derivados de aminoindano de fórmula (I) o (II) de una determinada constitución puedan existir en diferentes disposiciones espaciales, por ejemplo si poseen uno o más centros de asimetría, anillos polisustituidos o dobles enlaces, o como diferentes tautómeros, también es posible usar mezclas enantioméricas, en particular
25 racematos, mezclas diastereoméricas y mezclas tautoméricas, preferiblemente, sin embargo, los respectivos enantiómeros, diastereómeros y tautómeros esencialmente puros de los compuestos de fórmula (I) o (II) y/o de sus sales.
De acuerdo a una modalidad, un enantiómero de los derivados de aminoindano de la presente invención tiene la 30 siguiente fórmula:
De acuerdo con otra modalidad, un enantiómero de los derivados de aminoindano de la presente invención tiene la 35 siguiente fórmula:
De acuerdo con una modalidad, un enantiómero de los derivados de aminoindano de la presente invención tiene la 5 siguiente fórmula:
De acuerdo con otra modalidad, un enantiómero de los derivados de aminoindano de la presente invención tiene la 10 siguiente fórmula:
donde A, R, R2, R3, R4a, R4b, X2, X3, R5 son como se definen en el presente documento.
Las sales aceptables fisiológicamente de los derivados de aminoindano de fórmula (I) o (II) son especialmente sales de
15 adición ácida con ácidos aceptables fisiológicamente. Los ejemplos de ácidos orgánicos e inorgánicos adecuados aceptables fisiológicamente son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácidos alquilsulfónicos de 1 a 4 átomos de carbono, tales como ácido metansulfónico, ácidos cicloalifáticos sulfónicos, tales como ácido S-(+)-10-alcanforsulfónico, ácidos sulfónicos aromáticos, tales como ácido bencensulfónico y toluensulfónico, ácidos di y tricarboxílicos y ácidos hidroxicarboxílicos que tienen 2 y 10 átomos de carbono, tales
20 como ácido oxálico, ácido malónico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glicólico, ácido adípico y ácido benzoico. Otros ácidos utilizables se describen, por ejemplo, en Fortschritte der Arzneimittelforschung [Avances en la investigación de fármacos], Volumen 10, páginas 224 y siguientes, Birkhäuser Verlag, Basel y Stuttgart, 1966. Las sales aceptables fisiológicamente de los derivados de aminoindano también incluyen sales de un anión aceptable fisiológicamente con un derivado de aminoindano, donde uno o más que un
25 átomo de nitrógeno es cuaternizado, por ejemplo con un residuo de alquilo (por ejemplo metilo o etilo).
La presente invención además se refiere a compuestos de fórmula (I) o (II) como se define en el presente documento, donde al menos uno de los átomos ha sido reemplazado por su isótopo estable, no radiactivo (por ejemplo, hidrógeno por deuterio, 12C por 13C, 14N por 15N, 16O por 18O) y preferiblemente donde al menos un átomo de hidrógeno ha sido
30 reemplazado por un átomo de deuterio.
Por supuesto, tales compuestos contienen más del isótopo respectivo que lo de ocurrencia natural y por lo tanto se encuentra presente de todos modos en los compuestos (I) o (II).
Los isótopos estables (por ejemplo, deuterio, 13C, 15N, 18O) son isótopos no radiactivos que contienen uno o más neutrones adicionales que el isótopo normalmente abundante del átomo respectivo. Los compuestos deuterados han sido usados en la investigación farmacéutica para investigar in vivo el destino metabólico de los compuestos por evaluación de los mecanismos de acción de vías metabólicas del compuesto parental no deuterado (Blake y colaboradores J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Tales estudios metabólicos son importantes en el diseño de fármacos seguras, eficaces, debido a que se probó que el compuesto activo in vivo administrado al paciente o que los metabolitos producidos del compuesto parental son tóxicos o carcinogénicos (Foster y colaboradores, Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato y colaboradores, J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner y colaboradores, Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999).
La incorporación de un átomo pesado en particular la sustitución de hidrógeno por deuterio, puede dar lugar a un efecto isótopo que puede alterar la farmacocinética del fármaco. Este efecto generalmente no es significativo si la marca se coloca en una posición metabólicamente inerte de la molécula.
El marcaje con isótopo estable de un fármaco puede alterar sus propiedades fisicoquímicas tales como pKa y solubilidad en lípidos. Estos cambios pueden influir en el destino del fármaco en diferentes etapas a lo largo de su pasaje a través del cuerpo. Puede cambiar su absorción, distribución, metabolismo o excreción. La absorción y distribución son procesos que dependen principalmente del tamaño molecular y de la lipofilicidad de la sustancia. Estos efectos y alteraciones pueden afectar la respuesta farmacocinética de la molécula del fármaco si la sustitución isotópica afecta una región involucrada en una interacción ligando-receptor.
El metabolismo del fármaco puede dar origen a grandes efectos isotópicos si la ruptura de un enlace químico a un átomo de deuterio es la etapa limitante de la velocidad en el proceso. A pesar que algunas de las propiedades físicas de una molécula marcada con isótopo estable son diferentes de aquellas de la no marcada, las propiedades químicas y biológicas son las mismas, con una excepción importante: debido a la masa aumentada del isótopo pesado, cualquier enlace que involucra el isótopo pesado y otro átomo será más fuerte que el mismo enlace entre el isótopo liviano y aquél átomo. En cualquier reacción en la cual la ruptura de este enlace es la etapa limitante de la velocidad, la reacción procederá más despacio para la molécula con el isótopo pesado debido al "efecto isotópico cinético". Una reacción que involucra la ruptura de un enlace C--D puede ser realizada hasta 700 por ciento más lenta que una reacción similar que involucra un enlace C--H. Si el enlace C--D no está involucrado en cualquiera de estas etapas que llevan al metabolito, puede no haber ningún efecto que altere el comportamiento del fármaco. Si un deuterio es colocado en un sitio involucrado en el metabolismo de un fármaco, se observará un efecto isotópico sólo si la ruptura del enlace C--D es la etapa limitante de la velocidad. Existe evidencia que sugiere que en cualquier momento que ocurra un enlace C--H alifático, usualmente catalizada por oxidación por una función oxidasa mezclada, el reemplazo del hidrógeno por deuterio producirá un efecto isotópico observable. También es importante entender que la incorporación de deuterio en el sitio de metabolismo disminuye la velocidad al punto donde otro metabolito producido por ataque a un átomo de carbono no sustituido por deuterio se vuelve la vía principal, un proceso llamado "cambio metabólico".
Los marcadores de deuterio, tales como fármacos y dosis marcadas con deuterio, en algunos casos repetidamente, de miles de miligramos de agua deuterada, también son usadas en humanos sanos de todas las edades, incluyendo neonatos y mujeres embarazadas, sin incidente informados (por ejemplo Pons G y Rey E, Pediatrics 1999 104: 633; Coward W A y colaboradores, Lancet 1979 7: 13; Schwarcz H P, Control. Clin. Trials 1984 5(4 Supl): 573; Rodewald L E y colaboradores, J. Pediatr. 1989 114: 885; Butte N F y colaboradores Br. J. Nutr. 1991 65: 3; MacLennan A H y colaboradores Am. J. Obstet Gynecol. 1981 139: 948). Por lo tanto, es claro que cualquier deuterio liberado, por ejemplo, durante el metabolismo de compuestos de esta invención no posee ningún riesgo.
El porcentaje en peso de hidrógeno en un mamífero (aproximadamente 9 %) y la abundancia natural de deuterio (aproximadamente 0.015 %) indica que un humano de 70 kg normalmente contiene cerca de un gramo de deuterio. Además, el reemplazo de hasta aproximadamente 15 % de hidrógeno normal con deuterio ha sido realizado y mantenido durante un período de días hasta semanas en mamíferos, que incluye roedores y perros, con mínimos efectos adversos observados (Czajka D M y Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M y colaboradores, Am. J. Physiol. 1961 201: 357). Concentraciones más altas de deuterio, usualmente en exceso de 20 %, pueden ser tóxicas en animales. Sin embargo, el reemplazo agudo de hasta tan alto como entre 15 % y 23 % del hidrógeno en fluidos de humanos con deuterio se ha encontrado que no produce toxicidad (Blagojevic N y colaboradores in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G y Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp. 125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).
El aumento de la cantidad de deuterio presente en un compuesto por encima de su abundancia natural se le llama enriquecimiento o enriquecimiento de deuterio. Los ejemplos de la cantidad de enriquecimiento incluyen aquellos de aproximadamente 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, hasta aproximadamente 100 % mol.
Los hidrógenos presentes en un compuesto orgánico particular tienen diferentes capacidades para intercambio con deuterio. Ciertos átomos de hidrógeno son fácilmente intercambiables bajo condiciones fisiológicas y, si son
reemplazados por átomos de deuterio, se espera que sean intercambiados fácilmente por protones luego de la administración a un paciente. Ciertos átomos de hidrógeno pueden ser intercambiados por átomos de deuterio por la acción de un ácido deuterado tal como D2SO4/D2O. Alternativamente, los átomos de deuterio se pueden incorporar en diferentes combinaciones durante la síntesis de compuestos de la invención. Ciertos átomos de hidrógeno no son fácilmente intercambiables por átomos de deuterio. Sin embargo, los átomos de deuterio en las posiciones remanentes pueden ser incorporados por el uso de materia prima o intermediarios deuterados durante la construcción de compuestos de la invención.
Los compuestos deuterados o enriquecidos en deuterio de la invención se pueden preparar usando métodos conocidos descritos en la literatura. Tales métodos se pueden realizar utilizando los reactivos y/o intermediarios correspondientes deuterados y opcionalmente, otros que contengan isótopos para sintetizar los compuestos descritos en el presente documento, o invocando protocolos sintéticos estándares conocidos en la técnica para introducir átomos isotópicos a una estructura química. Los procedimientos relevantes e intermediarios se describen, por ejemplo en Lizondo, J y colaboradores, Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J y colaboradores, J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B y colaboradores, Org Lett, 5(7), 963 (2003); Publicaciones PCT WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; Patentes Estadounidense Nos. 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; y Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense Nos. 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; 20090082471, cuyos métodos se incorporan a modo de referencia en el presente documento.
Las porciones orgánicas mencionados en las definiciones anteriores de las variables son -como el término halógenotérminos colectivos para listas individuales de los miembros de grupo individuales. El prefijo Cn-Cm indica en cada caso el número posible de átomos de carbono en el grupo.
Al menos que se indique de otro modo, el término "sustituido" significa que un radical se sustituye con 1, 2 o 3, especialmente 1, sustituyentes los cuales se seleccionan en particular a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclil-alquilo de 3 a 12 átomos de carbono, alcoxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, SH, CN, CF3, O-CF3, COOH, O-CH2-COOH, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, COO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CONH2, CONH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, SO2NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CON-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, SO2N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, NH2, NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, NH-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-arilo de 6 a 12 átomos de carbono), NH-CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NH-SO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, SO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, O-arilo de 6 a 12 átomos de carbono, O-CH2-arilo de 6 a 12 átomos de carbono, CONH-arilo de 6 a 12 átomos de carbono, SO2NH-arilo de 6 a 12 átomos de carbono, CONH-heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, SO2NH-heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, SO2-arilo de 6 a 12 átomos de carbono, NH-SO2-arilo de 6 a 12 átomos de carbono, NH-CO-arilo de 6 a 12 átomos de carbono, NH-SO2-heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, NH-CO-heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono y heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, oxo (=O) siendo un sustituyente adicional, donde arilo y heterociclilo a su vez pueden no sustituirse o sustituirse con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
El término halógeno denota en cada caso flúor, bromo, cloro o yodo, en particular flúor o cloro.
Alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de un grupo alquilo son metilo, alquilo de 2 a 4 átomos de carbono tal como etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, 2-butilo, iso-butilo o terc-butilo. Alquilo de 1 a 2 átomos de carbono es metilo o etilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono es adicionalmente n-propilo o isopropilo.
Alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metilo, alquilo de 2 a 4 átomos de carbono como se menciona en el presente documento y también pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1-etil-1-metilpropilo y 1-etil-2-metilpropilo.
Alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes, tal como un en halogenometilo, dihalogenometilo, trihalogenometilo, (R)-1-halogenoetilo, (S)-1-halogenoetilo, 2-halogenoetilo, 1,1-dihalogenoetilo, 2,2-dihalogenoetilo, 2,2,2-trihalogenoetilo, (R)-1-halogenopropilo, (S)-1-halogeno-propilo, 2-halogenopropilo, 3-halogenopropilo, 1,1-dihalogenopropilo, 2,2-dihalogeno-propilo, 3,3-dihalogenopropilo, 3,3,3-trihalogenopropilo, (R)-2-halogeno-1-metiletilo, (S)-2-halogeno-1-metiletilo, (R)-2,2-dihalogeno-1-metiletilo,
(S)-2,2-dihalogeno-1-metiletilo, (R)-1,2-dihalogeno-1-metiletilo, (S)-1,2-dihalogeno-1-metiletilo, (R)-2,2,2-trihalogeno-1-metiletilo, (S)-2,2,2-trihalogeno-1-metiletilo, 2-halogeno-1-(halogenometil)etilo, 1-(dihalogenometil)-2,2-dihalogenoetilo, (R)-1-halogenobutilo, (S)-1-halogenobutilo, 2-halogenobutilo, 3-halogenobutilo, 4-halogeno-butilo, 1,1-dihalogenobutilo, 2,2-dihalogenobutilo, 3,3-dihalogenobutilo, 4,4-dihalogenobutilo, 4,4,4-trihalogenobutilo, etcétera. Algunos ejemplos particulares incluyen los grupos definidos como alquilo de 1 a 4 átomos de carbono fluorados, tales como trifluorometilo.
Arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por arilo de 6 a 12 átomos de carbono, tal como en bencilo.
Hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, donde uno o dos átomos de hidrógeno se reemplazan por uno o dos grupos hidroxi, tal como en hidroximetilo, (R)-1-hidroxietilo, (S)-1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, (R)-1-hidroxipropilo, (S)-1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, (R)-2-hidroxi-1-metiletilo, (S)-2-hidroxi-1-metiletilo, 2-hidroxi-1-(hidroxi-metil)etilo, (R)-1-hidroxibutilo, (S)-1-hidroxibutilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo.
Alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, donde uno o dos átomos de hidrógeno se reemplazan por uno o dos grupos alcoxi que tiene de 1 a 6, preferiblemente 1 a 4, en particular 1 o 2 átomos de carbono, tal como en metoximetilo, (R)-1-metoxietilo, (S)-1-metoxietilo, 2-metoxietilo, (R)-1-metoxipropilo, (S)-1-metoxipropilo, 2-metoxipropilo, 3-metoxipropilo, (R)-2-metoxi-1-metiletilo, (S)-2-metoxi-1-metiletilo, 2-metoxi-1-(metoximetil)etilo, (R)-1-metoxibutilo, (S)-1-metoxibutilo, 2-metoxibutilo, 3-metoxibutilo, 4-metoxibutilo, etoximetilo, (R)-1-etoxietilo, (S)-1-etoxietilo, 2-etoxietilo, (R)-1-etoxipropilo, (S)-1-etoxipropilo, 2-etoxipropilo, 3-etoxipropilo, (R)-2-etoxi-1-metiletilo, (S)-2-etoxi-1-metiletilo, 2-etoxi-1-(etoximetil)etilo, (R)-1-etoxibutilo, (S)-1-etoxibutilo, 2-etoxibutilo, 3-etoxibutilo, 4-etoxibutilo.
Amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo amino, tal como en aminometilo, 2-aminoetilo.
Alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, en particular por un grupo alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, tal como en metilaminometilo, etilaminometilo, n-propilaminometilo, iso-propilaminometilo, n-butilaminometilo, 2-butilaminometilo, iso-butilamino-metilo o terc-butilaminometilo.
Di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, en particular por un grupo di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, tal como en dimetilaminometilo.
Alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, en particular por un grupo alquilcarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, tal como en metilcarbonilaminometilo, etilcarbonilaminometilo, n-propilcarbonilaminometilo, iso-propilcarbonilaminometilo, n-butilcarbonilaminometilo, 2-butilcarbonilaminometilo, iso-butilcarbonilaminometilo o terc-butilcarbonilaminometilo.
Alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, en particular por un grupo alquilaminocarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, tal como en metilaminocarbonilaminometilo,
etilaminocarbonilaminometilo,
n-propilaminocarbonilaminometilo, iso-propilaminocarbonilaminometilo,
n-butilaminocarbonilaminometilo,
2-butilaminocarbonilaminometilo, iso-butilaminocarbonilaminometilo o
terc-butilaminocarbonilaminometilo.
Di-alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo di-alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, en particular por un grupo di-alquilaminocarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, tal como en dimetilaminocarbonilaminometilo, dimetilaminocarbonilaminoetilo, dimetilaminocarbonilaminon-propilo.
Alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, en particular por un grupo alquilsulfonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, tal como en metilsulfonilaminometilo, etilsulfonilaminometilo, n-propilsulfonilaminometilo, iso-propilsulfonilaminometilo, n-butilsulfonilamino-metilo, 2-butilsulfonilaminometilo, iso-butilsulfonilaminometilo o terc-butilsulfonilaminometilo.
(Arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo (arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, en particular un grupo (arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono)amino, tal como en bencilaminometilo.
Heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, tal como en N-pirrolidinilmetilo, N-piperidinilmetilo, N-morfolinilmetilo.
Cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono es un radical cicloalifático que tiene entre 3 a 12 átomos de carbono. En particular, entre 3 y 6 átomos de carbono en forma de estructura cíclica, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. La estructura cíclica puede no sustituirse o llevar 1, 2, 3 o 4 radicales alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente uno o más radicales metilo.
Carbonilo es >C=O.
Alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-C(O)-, donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, en particular 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen acetilo, propionilo, n-butirilo, 2-metilpropionilo, pivaloilo.
Alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado es alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes. Los ejemplos incluyen fluorometilcarbonilo, difluorometilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo. Ejemplos adicionales son 1,1,1-trifluoroet-2-ilcarbonilo, 1,1,1-trifluoroprop-3-ilcarbonilo.
Arilcarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-C(O)-, donde R es un radical arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen benzoilo.
Alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-O-C(O)-, donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, en particular 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen metoxicarbonilo y terc-butiloxicarbonilo.
Alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado es un alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
Ariloxicarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-O-C(O)-, donde R es un radical arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen fenoxicarbonilo.
Ciano es -C=N.
Aminocarbonilo es NH2C(O)-.
Alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-NH-C(O)-, donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, en particular 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen metilaminocarbonilo.
(Alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado)aminocarbonilo es un alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
Arilaminocarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-NH-C(O)-, donde R es un radical arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen fenilaminocarbonilo.
Alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono es un radical hidrocarburo monoinsaturado que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, por ejemplo vinilo, alilo (2-propen-1-ilo), 1-propen-1-ilo, 2-propen-2-ilo, metalil(2-metilprop-2-en-1-ilo) y similares. Alquenilo de 3 a 5 átomos de carbono es, en particular, alilo, 1-metilprop-2-en-1-ilo, 2-buten-1-ilo, 3-buten-1-ilo, metalilo, 2-penten-1-ilo, 3-penten-1-ilo, 4-penten-1-ilo, 1-metilbut-2-en-1-ilo o 2-etilprop-2-en-1-ilo.
Alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono es un radical hidrocarburo monoinsaturado que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, por ejemplo etinilo, 2-propin-1-ilo, 1-propin-1-ilo, 2-propin-2-ilo y similares. Alquinilo de 3 a 5 átomos de carbono es, en particular, 2-propin-1-ilo, 2-butin-1-ilo, 3-butin-1-ilo, 2-pentin-1-ilo, 3-pentin-1-ilo, 4-pentin-1-ilo.
Alquileno de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metileno y etileno. Un ejemplo adicional es propileno.
Alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono es un grupo alquenileno de cadena lineal o ramificada que tiene entre 2 a 4 átomos de carbono.
Alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono es un grupo alquinileno de cadena lineal o ramificada que tiene entre 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen propinileno.
Arilo de 6 a 12 átomos de carbono es un radical cíclico aromático de 6 a 12 miembros, en particular de 6 a 10 miembros. Los ejemplos incluyen fenilo y naftilo.
Arileno de 3 a 12 átomos de carbono es un diradical arilo. Los ejemplos incluyen fen-1,4-ileno y fen-1,3-ileno.
Hidroxi es-OH.
Alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-O-, donde R es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6, en particular de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, 2-butoxi, iso-butoxi (2-metilpropoxi), terc-butoxi pentiloxi, 1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 3-metilbutoxi, 2,2-dimetilpropoxi, 1-etilpropoxi, hexiloxi, 1,1-dimetilpropoxi, 1,2-dimetilpropoxi, 1-metilpentiloxi, 2-metilpentiloxi, 3-metilpentiloxi, 4-metilpentiloxi, 1,1-dimetilbutiloxi, 1,2-dimetilbutiloxi, 1,3-dimetilbutiloxi, 2,2-dimetilbutiloxi, 2,3-dimetilbutiloxi, 3,3-dimetilbutiloxi, 1-etilbutiloxi, 2-etilbutiloxi, 1,1,2-trimetilpropoxi, 1,2,2-trimetilpropoxi, 1-etil-1-metilpropoxi y 1-etil-2-metilpropoxi.
Alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halogenado es un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, en particular 1 o 2 átomos de carbono, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes, tal como en halogenometoxi, dihalogenometoxi, trihalogenometoxi, (R)-1-halogenoetoxi, (S)-1-halogenoetoxi, 2-halogenoetoxi, 1,1-dihalogenoetoxi, 2,2-dihalogeno-etoxi, 2,2,2-trihalogenoetoxi, (R)-1-halogenopropoxi, (S)-1-halogenopropoxi, 2-halogenopropoxi, 3-halogenopropoxi, 1,1-dihalogenopropoxi, 2,2-dihalogeno-propoxi, 3,3-dihalogenopropoxi, 3,3,3-trihalogenopropoxi, (R)-2-halogeno-1-metiletoxi, (S)-2-halogeno-1-metiletoxi, (R)-2,2-dihalogeno-1-metiletoxi, (S)-2,2-dihalogeno-1-metiletoxi, (R)-1,2-dihalogeno-1-metiletoxi, (S)-1,2-dihalogeno-1-metiletoxi, (R)-2,2,2-trihalogeno-1-metiletoxi, (S)-2,2,2-tri-halogeno-1-metiletoxi, 2-halogeno-1-(halogenometil)etoxi, 1-(dihalogeno-metil)-2,2-dihalogenoetoxi, (R)-1-halogenobutoxi, (S)-1-halogenobutoxi, 2-halogenobutoxi, 3-halogenobutoxi, 4-halogenobutoxi, 1,1-dihalogenobutoxi, 2,2-dihalogenobutoxi, 3,3-dihalogenobutoxi, 4,4-dihalogenobutoxi, 4,4,4-trihalogenobutoxi, etcétera. Algunos ejemplos particulares incluyen los grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono fluorados como se definen, tales como trifluorometoxi.
Hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde uno o dos átomos de hidrógeno se reemplazan por hidroxi. Los ejemplos incluyen 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-hidroxipropoxi, 1-metil-2-hidroxietoxi y similares.
Alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde uno o dos átomos de hidrógeno se reemplazan por uno o dos radicales alcoxi que tienen entre 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen metoximetoxi, 2-metoxietoxi, 1-metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 2-metoxipropoxi, 1-metil-1-metoxietoxi, etoximetoxi, 2-etoxietoxi, 1-etoxietoxi, 3-etoxipropoxi, 2-etoxipropoxi, 1-metil-1-etoxietoxi y similares.
Amino-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo amino. Los ejemplos incluyen 2-aminoetoxi.
Alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo alquilamino que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen metilaminometoxi, etilaminometoxi, n-propilaminometoxi, iso-propilaminometoxi, n-butilaminometoxi, 2-butilaminometoxi, iso-butilaminometoxi, terc-butilaminometoxi, 2-(metilamino)etoxi, 2-(etilamino)etoxi, 2-(n-propilamino)etoxi, 2-(iso-propilamino)etoxi, 2-(n-butilamino)etoxi, 2-(2-butilamino)etoxi, 2-(iso-butilamino)etoxi, 2-(terc-butilamino)etoxi.
Di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo dialquilamino que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen dimetilaminometoxi, dietilaminometoxi, N-metil-N-etilamino)etoxi, 2-(dimetilamino)etoxi, 2-(dietilamino)etoxi, 2-(N-metil-N-etilamino)etoxi.
Alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo alquilcarbonilamino donde el grupo alquilo tiene entre 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen metilcarbonilaminometoxi, etilcarbonilaminometoxi, n-propilcarbonilaminometoxi, iso-propilcarbonilaminometoxi, n-butilcarbonilaminometoxi, 2-butilcarbonilaminometoxi, iso-butilcarbonilaminometoxi, terc-butilcarbonilaminometoxi, 2-(metilcarbonilamino)etoxi,
2-(etilcarbonilamino)etoxi,
2-(n-propilcarbonilamino)etoxi, 2-(iso-propilcarbonilamino)etoxi,
2-(n-butilcarbonilamino)etoxi,
2-(2-butilcarbonilamino)etoxi, 2-(iso-butilcarbonilamino)etoxi,
2-(terc-butilcarbonilamino)etoxi.
Arilcarbonilamino de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo arilcarbonilamino de 6 a 12 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen 2-(benzoilamino)etoxi.
Alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo alcoxicarbonilamino donde el grupo alcoxi tiene entre 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen metoxicarbonilaminometoxi, etoxicarbonilaminometoxi, n-propoxicarbonilaminometoxi, iso-propoxicarbonilaminometoxi, n-butoxicarbonilaminometoxi, 2-butoxicarbonilaminometoxi, iso-butoxicarbonilaminometoxi, terc-butoxicarbonilaminometoxi, 2-(metoxicarbonilamino)etoxi, 2-(etoxicarbonilamino)etoxi, 2-(n-propoxicarbonilamino)etoxi, 2-(iso-propoxicarbonilamino)etoxi, 2-(n-butoxicarbonilamino)etoxi, 2-(2-butoxicarbonilamino)etoxi, 2-(iso-butoxicarbonilamino)etoxi, 2-(terc-butoxicarbonilamino)etoxi.
Alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-O-, donde R es un grupo alquenilo de cadena lineal
o ramificada que tiene de 2 a 6, en particular entre 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen viniloxi, aliloxi (2-propen-1-iloxi), 1-propen-1-iloxi, 2-propen-2-iloxi, metaliloxi (2-metilprop-2-en-1-iloxi) y similares. Alqueniloxi de 3 a 5 átomos de carbono es, en particular, aliloxi, 1-metilprop-2-en-1-iloxi, 2-buten-1-iloxi, 3-buten-1-iloxi, metaliloxi, 2-penten-1-iloxi, 3-penten-1-iloxi, 4-penten-1-iloxi, 1-metilbut-2-en-1-iloxi o 2-etilprop-2-en-1-iloxi.
Arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen benciloxi.
Alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo alquilsulfonilamino que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen 2-(metilsulfonilamino)etoxi, 2-(etilsulfonilamino)etoxi, 2-[(2-metilpropil)sulfonilamino]etoxi.
(Alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)sulfonilamino-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo alquilsulfonilamino que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde el grupo alquilo es halogenado. Los ejemplos incluyen 2-(trifluorometilsulfonilamino)etoxi.
Arilsulfonilamino de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo arilsulfonilamino de 6 a 12 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen 2-(fenilsulfonilamino)etoxi, 2-(naftilsulfonilamino)etoxi.
(Arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfonilamino-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo (arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfonilamino, preferiblemente con un grupo (arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono)sulfonilamino. Los ejemplos incluyen 2-(bencilsulfonilamino)etoxi.
Heterociclilsulfonilamino de 3 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo heterociclilsulfonilamino de 3 a 12 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen 2-(piridin-3-il-sulfonilamino)etoxi.
Heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen 2-(N-pirrolidinil)etoxi, 2-(N-morfolinil)etoxi y 2-(N-imidazolil)etoxi.
Alquilendioxo de 1 a 2 átomos de carbono es un radical de fórmula -O-R-O-, donde R es un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen metilendioxo.
Ariloxi de 6 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-O-, donde R es un grupo arilo que tiene de 6 a 12, en particular 6 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen fenoxi.
Heterocicliloxi de 3 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-O-, donde R es un grupo heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono que tiene entre 3 a 12, en particular entre 3 a 7 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen piridin-2-iloxi.
Alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-S-, donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio, 1-metilbutiltio, 2-metilbutiltio, 3-metilbutiltio, 2,2-dimetilpropiltio, 1-etilpropiltio, hexiltio, 1,1-dimetilpropiltio, 1,2-dimetilpropiltio, 1-metilpentiltio, 2-metilpentiltio, 3-metilpentiltio, 4-metilpentiltio, 1,1-dimetilbutiltio, 1,2-dimetilbutiltio, 1,3-dimetilbutiltio, 2,2-dimetilbutiltio, 2,3-dimetilbutiltio, 3,3-dimetilbutiltio, 1-etilbutiltio, 2-etilbutiltio, 1,1,2-trimetilpropiltio, 1,2,2-trimetilpropiltio, 1-etil-1-metilpropilo y 1-etil-2-metilpropilo.
Alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono halogenado es un radical de fórmula R-S-, donde R es un radical alquilo halogenado que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen halogenometiltio, dihalogenometiltio, trihalogenometiltio, (R)-1-halogenoetiltio, (S)-1-halogenoetiltio, 2-halogeno-etiltio, 1,1-dihalogenoetiltio, 2,2-dihalogenoetiltio, 2,2,2-trihalogeno-etiltio, (R)-1-halogenopropiltio, (S)-1-halogenopropiltio, 2-halogeno-propiltio, 3-halogenopropiltio, 1,1-dihalogenopropiltio, 2,2-dihalogeno-propiltio, 3,3-di-halogenopropiltio, 3,3,3-trihalogenopropiltio, (R)-2-halogeno-1-metiletiltio, (S)-2-halogeno-1-metiletiltio, (R)-2,2-dihalogeno-1-metiletiltio, (S)-2,2-dihalogeno-1-metiletiltio, (R)-1,2-dihalogeno-1-metiletiltio, (S)-1,2-dihalogeno-1-metiletiltio, (R)-2,2,2-trihalogeno-1-metiletiltio, (S)-2,2,2-trihalogeno-1-metiletiltio, 2-halogeno-1-(halogenometil)etiltio, 1-(dihalogeno-metil)-2,2-dihalogenoetiltio, (R)-1-halogenobutiltio, (S)-1-halogenobutiltio, 2-halogenobutiltio, 3-halogenobutiltio, 4-halogenobutiltio, 1,1-dihalogeno-butiltio, 2,2-dihalogenobutiltio, 3,3-dihalogenobutiltio, 4,4-dihalogeno-butiltio, 4,4,4-trihalogenobutiltio, etcétera. Algunos ejemplos particulares incluyen los grupos alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono fluorados como se definen, tal como trifluorometiltio.
Alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-S(O)-, donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, butilsulfinilo, pentilsulfinilo, 1-metilbutilsulfinilo, 2-metilbutilsulfinilo, 3-metilbutilsulfinilo, 2,2-dimetilpropilsulfinilo, 1-etilpropilsulfinilo, hexilsulfinilo, 1,1-dimetilpropilsulfinilo, 1,2-dimetilpropilsulfinilo, 1-metilpentilsulfinilo, 2-metilpentilsulfinilo, 3-metilpentilsulfinilo, 4-metilpentilsulfinilo, 1,1-dimetilbutilsulfinilo, 1,2-dimetilbutilsulfinilo, 1,3-dimetilbutilsulfinilo, 2,2-dimetilbutilsulfinilo, 2,3-dimetilbutilsulfinilo, 3,3-dimetilbutilsulfinilo, 1-etilbutilsulfinilo, 2-etilbutilsulfinilo, 1,1,2-trimetilpropilsulfinilo, 1,2,2-trimetilpropilsulfinilo, 1-etil-1-metilpropilo y 1-etil-2-metilpropilo.
Alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-S(O)2-, donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo, pentilsulfonilo, 1-metilbutilsulfonilo, 2-metilbutilsulfonilo, 3-metilbutilsulfonilo, 2,2-dimetilpropilsulfonilo, 1-etilpropilsulfonilo, hexilsulfonilo, 1,1-dimetilpropilsulfonilo,
1,2-dimetilpropilsulfonilo, 1-metilpentilsulfonilo, 2-metilpentilsulfonilo, 3-metilpentilsulfonilo, 4-metilpentilsulfonilo, 1,1-dimetilbutilsulfonilo, 1,2-dimetilbutilsulfonilo, 1,3-dimetilbutilsulfonilo, 2,2-dimetilbutilsulfonilo, 2,3-dimetilbutilsulfonilo, 3,3-dimetilbutilsulfonilo, 1-etilbutilsulfonilo, 2-etilbutilsulfonilo, 1,1,2-trimetilpropilsulfonilo, 1,2,2-trimetilpropilsulfonilo, 1-etil-1-metilpropilo y 1-etil-2-metilpropilo.
5 (Alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)sulfonilo es un alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
10 Arilsulfonilo de 6 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-S(O)2-, donde R es un radical arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen fenilsulfonilo.
(Arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)sulfonilo es un radical de fórmula R-S(O)2-, donde R es un radical arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en particular un radical 15 arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen bencilsulfonilo.
Heterociclilsulfonilo de 3 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-S(O)2-, donde R es heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono como se define en el presente documento. 20 Aminosulfonilo es NH2-S(O)2-.
Alquilaminosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-NH-S(O)2-donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los 25 ejemplos incluyen metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, n-propilaminosulfonilo, iso-propilaminosulfonilo, n-butilaminosulfonilo, 2-butilaminosulfonilo, iso-butilaminosulfonilo, terc-butilaminosulfonilo.
Di-alquilaminosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula RR’N-S(O)2-donde R y R’ son independientemente entre sí un radical alquilo que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono como se 30 define en el presente documento. Los ejemplos incluyen dimetilaminosulfonilo, dietilaminosulfonilo, N-metil-N-etilaminosulfonilo.
Arilaminosulfonilo de 6 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-NH-S(O)2-donde R es un radical arilo que tiene de 6 a 12, preferiblemente 6 átomos de carbono como se define en el presente documento. 35 Amino es NH2.
Alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-NH-donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, en particular de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen 40 metilamino, etilamino, n-propilamino, iso-propilamino, n-butilamino, 2-butilamino, iso-butilamino, terc-butilamino.
(Alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)amino es un alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
45 Di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula RR’N-donde R y R’ son independientemente entre sí un radical alquilo que tiene de 1 a 6, en particular de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino.
50 Di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)amino es un di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
Alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-C(O)-NH-, donde R es un radical alquilo
55 que tiene de 1 a 6, en particular de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen acetamido (metilcarbonilamino), propionamido, n-butiramido, 2-metilpropionamido (isopropilcarbonilamino), 2,2-dimetilpropionamido y similares.
(Alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)carbonilamino es un alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono 60 como se define en el presente documento, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
Arilcarbonilamino de 6 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-C(O)-NH-, donde R es un radical arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen 65 fenilcarbonilamino.
Alquenilamino de 2 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-NH-, donde R es un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6, en particular 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen vinilamino, alilamino (2-propen-1-ilamino), 1-propen-1-ilamino, 2-propen-2-ilamino, metalilamino (2-metilprop-2-en-1-ilamino) y similares. Alquenilamino de 3 a 5 átomos de carbono es, en particular, alilamino, 1-metilprop-2-en-1-ilamino, 2-buten-1-ilamino, 3-buten-1-ilamino, metalilamino, 2-penten-1-ilamino, 3-penten-1-ilamino, 4-penten-1-ilamino, 1-metilbut-2-en-1-ilamino o 2-etilprop-2-en-1-ilamino.
Alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-S(O)2-NH-, donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, en particular de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, n-propilsulfonilamino, iso-propilsulfonilamino, n-butilsulfonilamino, 2-butilsulfonilamino, iso-butilsulfonilamino, terc-butilsulfonilamino.
(Alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)sulfonilamino es un alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
Arilsulfonilamino de 6 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-S(O)2-NH-, donde R es un radical arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen fenilsulfonilamino.
Nitro es -NO2.
Heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono es un radical heterocíclico de 3 a 12 miembros que incluye un radical heterocíclico, el cual generalmente tiene 3, 4, 5, 6, o 7 átomos que forman el anillo (miembros del anillo), un radical heterocíclico no aromático no saturado, el cual generalmente tiene 5, 6 o 7 átomos que forman el anillo, y un radical heteroaromático (hetarilo), el cual generalmente tiene 5, 6 o 7 átomos que forman el anillo. Los radicales heterocíclicos se pueden enlazar por medio de un átomo de carbono (enlace C) o un átomo de nitrógeno (enlace N). Los radicales heterocíclicos preferidos comprenden 1 átomo de nitrógeno como átomo miembro del anillo y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales como miembros del anillo, los cuales se seleccionan, independientemente entre sí entre O, S y N. De modo similar los radicales heterocíclicos preferidos comprenden 1 heteroátomo como miembro del anillo, el cual se selecciona entre O, S y N, y opcionalmente 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno adicionales como miembros del anillo.
Los ejemplos de heterociclilo C3-C12 incluyen:
Anillos saturados de 3-4 miembros enlazados a C o N, tales como 2-oxiranilo, 2-oxetanilo, 3-oxetanilo, 2-aziridinilo, 3-tietanilo, 1-azetidinilo, 2-azetidinilo, 3-azetidinilo;
Anillos saturados de 5 miembros enlazados a C, tales como tetrahidrofurano-2-ilo, tetrahidrofurano-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, tetrahidropirrol-2-ilo, tetrahidropirrol-3-ilo, tetrahidropirazol-3-ilo, tetrahidro-pirazol-4-ilo, tetrahidroisoxazol-3-ilo, tetrahidroisoxazol-4-ilo, tetrahidroisoxazol-5-ilo, 1,2-oxatiolan-3-ilo, 1,2-oxatiolan-4-ilo, 1,2-oxatiolan-5-ilo, tetrahidroisotiazol-3-ilo, tetrahidroisotiazol-4-ilo, tetrahidroisotiazol-5-ilo, 1,2-ditiolan-3-ilo, 1,2-ditiolan-4-ilo, tetrahidroimidazol-2-ilo, tetrahidroimidazol-4-ilo, tetrahidrooxazol-2-ilo, tetrahidrooxazol-4-ilo, tetrahidrooxazol-5-ilo, tetrahidrotiazol-2-ilo, tetrahidrotiazol-4-ilo, tetrahidrotiazol-5-ilo, 1,3-dioxolan-2-ilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, 1,3-oxatiolan-2-ilo, 1,3-oxatiolan-4-ilo, 1,3-oxatiolan-5-ilo, 1,3-d itiolan-2-ilo, 1,3-ditiolan-4-ilo, 1,3,2-dioxatiolan-4-ilo;
Anillos saturados de 6 miembros enlazados a C, tales como tetrahidropiran-2-ilo, tetrahidropiran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo, tetrahidrotiopiran-3-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, 1,3-dioxan-2-ilo, 1,3-dioxan-4-ilo, 1,3-dioxan-5-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo, 1,3-ditian-2-ilo, 1,3-ditian-4-ilo, 1,3-ditian-5-ilo, 1,4-ditian-2-ilo, 1,3-oxatian-2-ilo, 1,3-oxatian-4-ilo, 1,3-oxatian-5-ilo, 1,3-oxatian-6-ilo, 1,4-oxatian-2-ilo, 1,4-oxatian-3-ilo, 1,2-ditian-3-ilo, 1,2-ditian-4-ilo, hexahidropirimidin-2-ilo, hexahidropirimidin-4-ilo, hexahidropirimidin-5-ilo, hexahidropirazin-2-ilo, hexahidropiridazin-3-ilo, hexahidropiridazin-4-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-2-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-4-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-5-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-6-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-2-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-4-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-5-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-6-ilo, tetrahidro-1,4-tiazin-2-ilo, tetrahidro-1,4-tiazin-3-ilo, tetrahidro-1,4-oxazin-2-ilo, tetrahidro-1,4-oxazin-3-ilo, tetrahidro-1,2-oxazin-3-ilo, tetrahidro-1,2-oxazin-4-ilo, tetrahidro-1,2-oxazin-5-ilo, tetrahidro-1,2-oxazin-6-ilo;
Anillos saturados de 5 miembros enlazados a N, tales como tetrahidropirrol-1-ilo (pirrolidin-1-ilo), tetrahidropirazol-1-ilo, tetrahidroisoxazol-2-ilo, tetrahidroisotiazol-2-ilo, tetrahidroimidazol-1-ilo, tetrahidrooxazol-3-ilo, tetrahidrotiazol-3-ilo;
Anillos saturados de 6 miembros enlazados a N, tales como piperidin-1-ilo, hexahidropirimidin-1-ilo, hexahidropirazin-1-ilo (piperazin-1-ilo), hexahidropiridazin-1-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-3-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-3-ilo, tetrahidro-1,4-tiazin-4-ilo, tetrahidro-1,4-oxazin-4-il (morfolin-1-ilo), tetrahidro-1,2-oxazin-2-ilo;
Anillos parcialmente insaturados de 5 miembros enlazados a C, tales como 2,3-dihidrofuran-2-ilo, 2,3-dihidrofuran-3-ilo, 2,5-dihidrofuran-2-ilo, 2,5-di-hidrofuran-3-ilo, 4,5-dihidrofuran-2-ilo, 4,5-dihidrofuran-3-ilo, 2,3-dihidro-tien-2-ilo, 2,3-dihidrotien-3-ilo, 2,5-dihidrotien-2-ilo, 2,5-dihidrotien-3-ilo, 4,5-dihidrotien-2-ilo, 4,5-dihidrotien-3-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirrol-2-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirrol-3-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirrol-2-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirrol-3-ilo, 4,5-dihidro-1H-pirrol-2-ilo, 4,5-dihidro-1H-pirrol-3-ilo, 3,4-dihidro2H-pirrol-2-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirrol-3-ilo, 3,4-dihidro-5H-pirrol-2-ilo, 3,4-dihidro-5H-pirrol-3-ilo, 4,5-dihidro-1H-pirazol-3-ilo, 4,5-dihidro-1H-pirazol-4-ilo, 4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirazol-3-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirazol-4-ilo,
2,5-dihidro-1H-pirazol-5-ilo,
4,5-dihidroisoxazol-3-ilo, 4,5-dihidroisoxazol-4-ilo, 4,5-dihidroisoxazol-5-ilo,
2,5-dihidroisoxazol-3-ilo,
2,5-dihidroisoxazol-4-ilo, 2,5-dihidroisoxazol-5-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-3-ilo,
2,3-dihidroisoxazol-4-ilo,
2,3-dihidroisoxazol-5-ilo, 4,5-dihidroisotiazol-3-ilo, 4,5-dihidroisotiazol-4-ilo,
4,5-dihidroisotiazol-5-ilo,
2,5-dihidroisotiazol-3-ilo, 2,5-dihidroisotiazol-4-ilo, 2,5-dihidroisotiazol-5-ilo,
2,3-dihidroisotiazol-3-ilo, 2,3-dihidroisotiazol-4-ilo, 2,3-dihidroisotiazol-5-ilo, 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo, 4,5-dihidro-1H-imidazol-4-ilo, 4,5-dihidro-1H-imidazol-5-ilo, 2,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo, 2,5-dihidro-1H-imidazol-4-ilo, 2,5-dihidro-1H-imidazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1H-imidazol-2-ilo, 2,3-dihidro-1H-imidazol-4-ilo, 4,5-dihidro-oxazol-2-ilo, 4,5-dihidrooxazol-4-ilo, 4,5-dihidrooxazol-5-ilo, 2,5-dihidrooxazol-2-ilo, 2,5-dihidrooxazol-4-ilo, 2,5-dihidrooxazol-5-ilo, 2,3-dihidrooxazol-2-ilo, 2,3-dihidrooxazol-4-ilo, 2,3-dihidrooxazol-5-ilo, 4,5-dihidrotiazol-2-ilo, 4,5-dihidrotiazol-4-ilo, 4,5-dihidrotiazol-5-ilo, 2,5-dihidrotiazol-2-ilo, 2,5-dihidrotiazol-4-ilo, 2,5-dihidrotiazol-5-ilo, 2,3-dihidrotiazol-2-ilo, 2,3-dihidro-tiazol-4-ilo, 2,3-dihidrotiazol-5-ilo, 1,3-dioxol-2-ilo, 1,3-dioxol-4-ilo, 1,3-ditiol-2-ilo, 1,3-ditiol-4-ilo, 1,3-oxatiol-2-ilo, 1,3-oxatiol-4-ilo, 1,3-oxatiol-5-ilo;
Anillos parcialmente insaturados de 6 miembros enlazados a C, tales como 2H-3,4-dihidropiran-6-ilo, 2H-3,4-dihidropiran-5-ilo, 2H-3,4-dihidropiran-4-ilo, 2H-3,4-dihidropiran-3-ilo, 2H-3,4-dihidropiran-2-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-6-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-5-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-4-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-3-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-6-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-ilo, 1,2,3,4-tetra-hidropiridin-3-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-2-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-2-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-3-ilo, 2H-5,6-dihidro-piran-4-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-5-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-6-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-2-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-3-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-4-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-5-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-6-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-2-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-5-ilo, 1,2,5,6tetrahidropiridin-6-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-3-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-4-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-5-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-6-ilo, 4H-piran-2-ilo, 4H-piran-3-il-, 4H-piran-4-ilo, 4H-tiopiran-2-ilo, 4H-tiopiran-3-ilo, 4H-tiopiran-4-ilo, 1,4-dihidropiridin-2-ilo, 1,4-dihidropiridin-3-ilo, 1,4-dihidropiridin-4-ilo, 2H-piran-2-ilo, 2H-piran-3-ilo, 2H-piran-4-ilo, 2H-piran-5-ilo, 2H-piran-6-ilo, 2H-tiopiran-2-ilo, 2H-tiopiran-3-ilo, 2H-tiopiran-4-ilo, 2H-tiopiran-5-ilo, 2H-tiopiran-6-ilo, 1,2-dihidropiridin-2-ilo, 1,2-dihidropiridin-3-ilo, 1,2-dihidropiridin-4-ilo, 1,2-dihidropiridin-5-ilo, 1,2-dihidro-piridin-6-ilo, 3,4-dihidropiridin-2-ilo, 3,4-dihidropiridin-3-ilo, 3,4-dihidro-piridin-4-ilo, 3,4-dihidropiridin-5-ilo, 3,4-dihidropiridin-6-ilo, 2,5-dihidropiridin-2-ilo, 2,5-dihidropiridin-3-ilo, 2,5-dihidropiridin-4-ilo, 2,5-dihidropiridin-5-ilo, 2,5-dihidropiridin-6-ilo, 2,3-dihidropiridin-2-ilo, 2,3-dihidropiridin-3-ilo, 2,3-dihidropiridin-4-ilo, 2,3-dihidropiridin-5-ilo, 2,3-dihidropiridin-6-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-3-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-4-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-5-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-6-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-3-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-4-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-5-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-6-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-3-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-4-ilo, 4H-5,6-di-hidro-1,2-oxazin-5-ilo, 4H-5,6dihidro-1,2-oxazin-6-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-3-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-5-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-6-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-oxazin-3-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-oxazin-4-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-oxazin-5-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-oxazin-6-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-tiazin-3-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-tiazin-4-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-tiazin-5-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-tiazin-6-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-oxazin-3-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-oxazin-4-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-oxazin-5-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-oxazin-6-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-tiazin-3-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-tiazin-4-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-tiazin-5-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-tiazin-6-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-4-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-5-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-6-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropiridazin-3-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropiridazin-4-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-3-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-4-ilo, 1,2,5,6-tetra-hidropiridazin-5-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-6-ilo, 1,2,3,6-tetrahidro-piridazin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-oxazin-2-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-oxazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-oxazin-5-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-oxazin-6-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-tiazin-2-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-tiazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-tiazin-5-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-tiazin-6-ilo, 3,4,5-6-tetrahidropirimidin-2-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-4-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-6-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirazin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirazin-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-4-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-6-ilo, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-2-ilo, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-3-ilo, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-5-ilo, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-6-ilo, 2H-1,3-oxazin-2-ilo, 2H-1,3-oxazin-4-ilo, 2H-1,3-oxazin-5-ilo, 2H-1,3-oxazin-6-ilo, 2H-1,3-tiazin-2-ilo, 2H-1,3-tiazin-4-ilo, 2H-1,3-tiazin-5-ilo, 2H-1,3-tiazin-6-ilo, 4H-1,3-oxazin-2-ilo, 4H-1,3-oxazin-4-ilo, 4H-1,3-oxazin-5-ilo, 4H-1,3-oxazin-6-ilo, 4H-1,3-tiazin-2-ilo, 4H-1,3-tiazin-4-ilo, 4H-1,3-tiazin-5-ilo, 4H-1,3-tiazin-6-ilo, 6H-1,3-oxazin-2-ilo, 6H-1,3-oxazin-4-ilo, 6H-1,3-oxazin-5-ilo, 6H-1,3-oxazin-6-ilo, 6H-1,3-tiazin-2-ilo, 6H-1,3-oxazin-4-ilo, 6H-1,3-oxazin-5-ilo, 6H-1,3-tiazin-6-ilo, 2H-1,4-oxazin-2-ilo,
2H-1,4-oxazin-3-ilo, 2H-1,4-oxazin-5-ilo, 2H-1,4-oxazin-6-ilo, 2H-1,4-tiazin-2-ilo, 2H-1,4-tiazin-3-ilo, 2H-1,4-tiazin-5-ilo, 2H-1,4-tiazin-6-ilo, 4H-1,4-oxazin-2-ilo, 4H-1,4-oxazin-3-ilo, 4H-1,4-tiazin-2-ilo, 4H-1,4-tiazin-3-ilo, 1,4-dihidropiridazin-3-ilo, 1,4-dihidropiridazin-4-ilo, 1,4-dihidropiridazin-5-ilo, 1,4-dihidropiridazin-6-ilo, 1,4-dihidropirazin-2-ilo, 1,2-dihidropirazin-2-ilo, 1,2-dihidropirazin-3-ilo, 1,2-dihidropirazin-5-ilo, 1,2-dihidropirazin-6-ilo, 1,4-dihidropirimidin-2-ilo, 1,4-dihidropirimidin-4-ilo, 1,4-dihidropirimidin-5-ilo, 1,4-dihidropirimidin-6-ilo, 1,3,4-dihidropirimidin-2-ilo, 3,4-dihidropirimidin-4-ilo, 3,4-dihidropirimidin-5-ilo o 3,4-dihidropirimidin-6-ilo;
Anillos parcialmente insaturados de 5 miembros enlazados a N, tales como 2,3-dihidro-1H-pirrol-1-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirrol-1-ilo, 4,5-dihidro-1H-pirazol-1-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirazol-1-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirazol-1-ilo, 2,5-dihidroisoxazol-2-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-2-ilo, 2,5-dihidroisotiazol-2-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-2-ilo, 4,5-dihidro-1H-imidazol-1-ilo, 2,5-dihidro-1H-imidazol-1-ilo, 2,3-dihidro-1H-imidazol-1-ilo, 2,3-dihidrooxazol-3-ilo, 2,3-dihidrotiazol-3-ilo;
Anillos parcialmente insaturados de 6 miembros enlazados a N, tales como 1,2,3,4-tetrahidropiridin-1-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-1-ilo, 1,4-dihidro-piridin-1-ilo, 1,2-dihidropiridin-1-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-2-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-2-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-oxazin-2-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-tiazin-2-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-oxazin-2-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-tiazin-2-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-2-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-1-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-2-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridazin-1-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-3-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirazin-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-3-ilo, 2,3-dihdro-1,4-tiazin-4-ilo, 2H-1,2-oxazin-2-ilo, 2H-1,2-tiazin-2-ilo, 4H-1,4-oxazin-4-ilo, 4H-1,4-tiazin-4-ilo, 1,4-dihidropiridazin-1-ilo, 1,4-dihidropirazin-1-ilo, 1,2-dihidropirazin-1-ilo, 1,4-dihidropirimidin-1-ilo o 3,4-dihidropirimidin-3-ilo;
Anillos heteroaromáticos de 5 miembros enlazados a C, tales como 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, 1,2,3-oxadiazol-4-ilo, 1,2,3-oxadiazol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4,-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1,2,3-tiadiazol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,3,4-tiadiazolil-2-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, tetrazol-5-ilo;
Anillos heteroaromáticos de 6 miembros enlazados a C, tales como piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-il (4-piridilo), piridazinilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, 1,3,5-triazin-2-ilo, 1,2,4-triazin-3-ilo, 1,2,4-triazin-5-ilo, 1,2,4-triazin-6-ilo, 1,2,4,5-tetrazin-3-ilo;
Anillos heteroaromáticos de 5 miembros enlazados a N, tales como pirrol-1-ilo, pirazol-1-ilo, imidazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, tetrazol-1-ilo.
Heterociclilo también incluye heterociclos bicíclicos, los cuales comprenden uno de los anillos heterocíclicos de 5 o 6 miembros descritos y un anillado adicional, carbociclo saturado, insaturado o aromático adicional, tal como un anillo benceno, ciclohexano, ciclohexeno o ciclohexadieno, o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros anhelado adicional, siendo este anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático. Estos incluyen quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, indolizinilo, isoindolilo, indazolilo, benzofurilo, benztienilo, benzo[b]tiazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo y bencimidazolilo. Los ejemplos de compuestos heteroaromático de 5 o 6 miembros que comprenden un anillo cicloalquileno anhelado incluyen dihidroindolilo, dihidroindolizinilo, dihidroisoindolilo, dihidroquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, cromenilo y cromanilo.
Heteroarileno de 3 a 12 átomos de carbono es un diradical heteroarilo. Los ejemplos incluyen pirid-2,5-ileno y pirid-2,4-ileno.
Con respecto a la capacidad de los compuestos de inhibir el transportador 1 de glicina, las variables A, R, R1, W, A1, Q, Y, A2, X1, R2, R3, R4, X2, X3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, preferiblemente tienen los siguientes significados los cuales, cuando se toman solos o en combinación, representan modalidades particulares de los derivados aminoindano de fórmula (I) o cualquier otra fórmula descrita en el presente documento.
En tal fórmula (I) o (II), puede haber uno o más de un sustituyente R, R2 y/o R3. Más particularmente, puede haber hasta 3 sustituyentes R2, y hasta 4 sustituyentes R3. Preferiblemente hay un sustituyente R y 1, 2 o 3 sustituyentes R2. La fórmula (I) por lo tanto se puede ilustrar de la siguiente manera:
donde a es 1, 2 o 3, b es 1, 2, 3, o 4, y c es 1. Si hay más de un radical R2, estos pueden ser radicales iguales o diferentes. Si hay más de un radical R3, estos pueden ser radicales iguales o diferentes.
5 A es un anillo de 5 o 6 miembros que incluye dos átomos de carbono de la porción ciclopentano a la cual A se encuentra fusionado. A puede ser un anillo homocíclico o heterocíclico. El anillo puede ser saturado, no saturado no aromático o aromático. De acuerdo a una modalidad particular, A es un anillo benceno, es decir el compuesto de fórmula (I) son aminoindanos de fórmula:
Como anillo heterocíclico, A puede incluir 1, 2 o 3 heteroátomos como átomos miembros del anillo, los cuales se seleccionan, independientemente entre sí entre N, S y O. Los anillos heterocíclicos preferidos comprenden 1 átomo de 15 nitrógeno como átomo miembro del anillo y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos adicionales como miembros del anillo, los cuales se seleccionan, independientemente entre sí entre O, S y N. De manera similar los anillos heterocíclicos preferidos comprenden 1 heteroátomo como átomo miembro del anillo, el cual se selecciona entre O, S y N, y opcionalmente 1 o 2 átomos de nitrógeno adicionales como átomos miembros del anillo. De acuerdo a una modalidad particular, A es un anillo heterocíclico seleccionado entre el grupo que consiste de los siguientes anillos heterocíclicos
20 de 5 o 6 miembros:
5 En tales fórmulas, los átomos de hidrógeno no se ilustran. Esto pretende ilustrar que la valencia libre de un átomo de carbono o nitrógeno puede enlazarse a un átomo de hidrógeno, a R o a R2. De conformidad con, R y R2 se pueden enlazar por medio de C-o N en cualquier posición del anillo A.
La persona experta apreciará que algunos de los anillos ilustrados precedentemente se pueden representar con una 10 estructura diferente, por ejemplo con átomos de hidrógeno que tienen otras posiciones que las que se muestran
Preferiblemente, A es un anillo heterocíclico seleccionado entre el grupo que consiste de los siguientes anillos 15 heterocíclicos de 5 o 6 miembros:
De acuerdo a una modalidad particular adicional, A es un anillo heterocíclico que se selecciona entre el grupo que consiste de los siguientes anillos heterocíclicos de 5 o 6 miembros:
De acuerdo a una modalidad preferida adicional, A es un anillo heterocíclico se selecciona entre el grupo que consiste de los siguientes anillos heterocíclicos de 5 o 6 miembros:
10 y
Si el anillo A es un anillo heterocíclico de 5 miembros es preferible cuando R se enlaza a G 1 o G2, en particular G2:
En tal formula, G1, G2 y G3 independientemente son -CH=, -CH2-, -N=, -NH-, S u O, al menos uno de G1, G2 y G3 es -CH= o -CH2-, la línea punteada representa un enlace simple o doble y R3, R4, X2, X3, R5 son como se definen en el presente documento.
20 Si el anillo A es un anillo heterocíclico de 6 miembros es preferible cuando R se enlaza a G1 o G2, en particular G2:
En tal fórmula, G1, G2, G3 y G4 independientemente son -CH=, -CH2-, -N=, -NH-, S u O, al menos uno de G1, G2, G3 y G4 es -CH= o -CH2-la línea punteada representa un enlace simple o doble y R3, R4, X2, X3, R5 son como se definen en el presente documento.
Los compuestos heterocíclicos tienen las siguientes estructuras parciales son los preferidos:
Se prefieren particularmente los compuestos heterocíclicos que tienen las siguientes estructuras parciales: 5
En tales fórmulas, R y R2 son como se definen en el presente documento. Si hay más de un radical R2, estos pueden ser radicales iguales o diferentes.
R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo,
o n-pentilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo o ciclohexilmetilo), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado (por ejemplo 3-fluoroprop-1-ilo, 3-cloroprop-1-ilo o 3,3,3-trifluoroprop-1-ilo), tri-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-silil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo trimetilsililetil), hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, etoxietilo), amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiloxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilo o ciclobutilo), alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, ariloxicarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)aminocarbonilo halogenado, arilaminocarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo prop-1,2-en-1-ilo), alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo fenilo, 2-metilfenilo), hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo terc-butiloxi), alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilcarbonilamino de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)sulfonilamino-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilsulfonilamino de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfonilamino-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilsulfonilamino de 3 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ariloxi de 6 a 12 átomos de carbono, heterocicliloxi de 3 a 12 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)amino, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo dimetilamino), di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)amino, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)carbonilamino, arilcarbonilamino de 6 a 12 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)sulfonilamino, arilsulfonilamino de 6 a 12 átomos de carbono o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 3-piridilo, 2-tienilo, 4-metil-2-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 2,5-dimetil-3-tienilo, 1,2-diazol-4-ilo, 1-metil-1,2-diazol-4-ilo, 1-etil-1,2-diazol-4-ilo, 1-difluormetil-1,2-diazol-4-ilo, 2-metil-1,3-diazol-4-ilo, 1-metil-1,3-diazol-4-ilo, 2-metil-1,3-tiazol-5-ilo, 2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-ilo o 3-pirrolidinilo, siendo 1-metil-pirrol-3-ilo, 2-piridilo, 1-metil-1,2-diazol-3-ilo, 1-metil-3-trifluorometil-1,2-diazol-4-ilo, 1, 2-dimetil-1,3-diazol-4-ilo, 5-metilisoxazol-3-ilo o 1-metil-1,2,4-triazol-3-ilo).
Preferiblemente, R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, sec-butilo, n-butilo o n-pentilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo
ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo o ciclohexilmetilo), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado (por ejemplo 3-fluoroprop-1-ilo, 3-cloroprop-1-ilo o 3,3,3-trifluoroprop-1-ilo), tri-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-silil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo trimetilsililetil), alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, etoxietilo), amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiloxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilo o ciclobutilo), alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo prop-1,2-en-1-ilo), arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo fenilo), hidroxi, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)amino, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 3-piridilo, 2-tienilo, 4-metil-2-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 2,5-dimetil-3-tienilo, 1,2-diazol-4-ilo, 1-metil-1,2-diazol-4-ilo, 1-etil-1,2-diazol-4-ilo, 1-difluormetil-1,2-diazol-4-ilo, 2-metil-1,3-diazol-4-ilo, 1-metil-1,3-diazol-4-ilo, 2-metil-1,3-tiazol-5-ilo, 2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-ilo o 3-pirrolidinilo).
En particular, R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo n-propilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilmetilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilo), o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 3-piridilo, 1-metil-1,2-diazol-4-ilo, 1-metil-1,3-diazol-4-ilo, 3-oxetanil, 1-metil-pirrol-3-ilo).
En relación con R1, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye arilo de 6 a 12 átomos de carbono, tal como fenilo o naftilo, sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, morfolino y piperidinilo. Lo mismo se aplica a arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido en arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido.
En relación con R1, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, tal como piridilo, tienilo, diazolilo, quinolinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, pirrolilo, isoxazolilo y triazolilo ejemplos adicionales de tal heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, arilamino de 6 a 12 átomos de carbono y heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, morfolino o piperidinilo). Lo mismo se aplica a heteroarilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido en heteroarilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido.
De acuerdo a una modalidad, W es -NR8-e Y es un enlace. De acuerdo a una modalidad alternativa, W es un enlace e Y es -NR9-. De acuerdo a una modalidad alternativa adicional, W es un enlace e Y es un enlace, especialmente si R1 es un radical enlazado a nitrógeno, por ejemplo heterociclilo enlazado a nitrógeno tal como piperazinilo o morfolinilo.
De acuerdo a una modalidad, Q es -S(O)2-. De acuerdo a una modalidad alternativa, Q es -C(O)-.
De acuerdo a una modalidad particular adicional, -W-A1-Q-Y-es -W-A1-S(O)2-NR9-, -NR8-S(O)2-, -A1-S(O)2-o -S(O)2-. De acuerdo a una modalidad particular adicional, -W-A1-Q-Y-es -W-A1-CO-NR9-o –NR8-CO-.
A1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente o un enlace. En relación con A1, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y ciano. Preferiblemente, A1 es un enlace. Si A1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, W es preferiblemente -NR8-
A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 1,2-etileno o 1,3-propileno), alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-CO-, -CO-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-O-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-NR10-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, arileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, heteroarileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente o un enlace. Adicionalmente, A2 puede ser alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente o alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente. Preferiblemente, A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 1,2-etileno o 1,3-propileno). Más preferiblemente, A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo 1,2-etileno o 1,3-propileno). De manera alternativa, es preferible cuando A2 es arileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, en particular arileno de 6 a 12 átomos de carbono seleccionado entre el grupo que consiste de fen-1,4-ileno y fen-1,3-ileno, o heteroarileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, en particular heteroarileno de 6 a 12 átomos de carbono seleccionado entre el grupo que consiste de pirid-2,5-ileno y pirid-2,4-ileno. Si A2 es un enlace, X1 es preferiblemente alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente. De forma alternativa, si A2 es un enlace, X1 es en particular alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente o alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente.
En relación con A2, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y ciano.
En relación con A2, alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido o alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono o alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y ciano.
En relación con A2, arileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye arileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, arilamino de 6 a 12 átomos de carbono y heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, morfolino o piperidinilo).
En relación con A2, heteroarileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye heteroarileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, arilamino de 6 a 12 átomos de carbono y heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, morfolino o piperidinilo).
X1 es -O-, -NR11-, -S-o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo -CH2-, 1,2-etileno y 1,3-propileno). En relación con X1, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y ciano. Adicionalmente, X1 puede ser alquenileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente o alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo, propinileno). En relación con X1, alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido o alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono o alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y ciano. Preferiblemente, X1 es -O-, -NR11, -S-. Más preferiblemente, X1 es -O-. De forma alternativa, es preferible si X1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo, -CH2-, o 1,2-etileno).
De acuerdo a una modalidad particular, A2 es un enlace y X1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente o alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente.
De acuerdo a una modalidad particular, R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-es R1-S(O)2-NH-A2-X1-, R1-NH-S(O)2-A2-X1-, R1-C(O)-NH-A2-X1-o R1-NH-C(O)-A2-X1-.
De acuerdo a una modalidad particular, el elemento estructural -Y-A2-X1-comprende al menos 2, 3 o 4 átomos en la cadena principal. De acuerdo a modalidades particulares adicionales, el elemento estructural -Y-A2-X1-posee hasta 4, 5 o 6 átomos en la cadena principal, tal como 2 a 6, 2 a 5 o 2 a 4 átomos en la cadena principal, especialmente 2, 3 o 4 átomos en la cadena principal.
De acuerdo a una modalidad particular adicional, -Y-A2-X1-es -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-O-o -NR9-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-O-, con -Y-A2-X1-preferiblemente que tiene de 2 a 6, entre 3 a 5 y especialmente 4 átomos en la cadena principal. Algunos ejemplos particulares de -Y-A2-X1-incluyen -(CH2)3-O-y -NR9-(CH2)2-O-. En esta modalidad particular, R9 es como se define en la presente y de forma preferida R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo o etilo) o cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropilo), o R9 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono que está enlazado a un átomo de carbono en A2 que es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono.
De acuerdo a una modalidad particular adicional, -Y-A2-X1-es -NR9-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-(por ejemplo, -NH-CH2-, siendo ejemplos adicionales -NH-(CH2)2-o -NH-(CH2)3-), donde -Y-A2-X1-de forma preferida tiene 2 a 6, 2 a 5, 2 a 4 y especialmente 2, 3 o 4 átomos en la cadena principal. En esta modalidad particular, R9 es como se define en la presente y de forma preferida R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo o etilo) o cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropilo); o R9 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono que está enlazado a un átomo de carbono en X1 que es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono.
De acuerdo a una modalidad particular adicional, -Y-A2-X1-es -NR9-alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono-o -NR9-alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono-(por ejemplo, -NH-CH2-C≡C-), con -Y-A2-X1-de forma preferida tiene 2 a 6, 3 a 5 y especialmente 4 átomos en la cadena principal. En esta modalidad particular, R9 es como se define en el presente documento y de forma preferida es R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo
o etilo) o cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropilo o ciclobutilo). Si A es un anillo heterocíclico, esta modalidad de -Y-A2-X1-es particularmente adecuada.
De acuerdo a una modalidad particular adicional, -Y-A2-X1-es -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-(por ejemplo, 5 -(CH2)2-), con -Y-A2-X1-de forma preferida tiene 2 a 6, 2 a 5, 2 a 4 y especialmente 2 átomos en la cadena principal. Si A es un anillo heterocíclico, esta modalidad de -Y-A2-X1-es particularmente adecuada.
De acuerdo a una modalidad particular adicional, el motivo estructural -Y-A2-X1 según se describe en el presente documento que está enlazado a Q es -S(O)2-o -C(O)-. Algunos ejemplos particulares de esta forma de modalidad 10 incluyen a los compuestos heterocíclicos de la invención donde R es R1-S(O)2-Y-A2-X1 o R1-C(O)-Y-A2-X1.
El radical R (es decir, el radical R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-) puede, en principio, enlazarse en la posición 4-, 5-, 6-, o 7-de la estructura aminoindano:
En tales fórmulas, R1, W, A1, Q, Y, A2, X1, R2, R3, R4a, R4b, X2, X3, R5, son como se definen en el presente documento.
Se prefieren particularmente los derivados aminoindano que tienen el radical R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-en la posición 5, 6 o
7.
Se prefieren particularmente los derivados aminoindano que tienen el radical R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-en la posición 6.
5 Además del radical R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-, los derivados aminoindano de la invención pueden tener uno o más que un sustituyente adicional enlazados al anillo A. En estas posiciones, la estructura de los derivados aminoindano puede por lo tanto sustituirse con uno o más de un radical R2. Si hay más de un radical R2, estos pueden ser radicales iguales o diferentes. En particular, en la posición 5, 6, y/o 7, la estructura de aminoindano se puede sustituir con uno o más de un
10 radical R2. Los derivados aminoindano de la invención puede por lo tanto representarse mediante una de las siguientes fórmulas:
R2 es hidrógeno, halógeno (por ejemplo flúor), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2
5 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminosulfonilo, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilamino de 2 a 6 átomos de carbono, nitro o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, o dos radicales R2 junto con los átomos del anillo a los cuales se encuentran enlazados forman un anillo de 5 o 6 miembros.
10 Un anillo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente que formado por dos radicales R2 junto con los átomos del anillo A al cual se encuentran enlazados es, por ejemplo, un anillo benceno.
En relación con R2, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye arilo de 6 a 12 átomos de
15 carbono, tal como fenilo, sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de halógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
En relación con R2, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye heterociclilo de 3 a 12
20 átomos de carbono, tal como morfolinilo, pirrolidinilo y piperidinilo, sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
Preferiblemente, R2 es hidrógeno, halógeno (por ejemplo flúor) o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. En particular, R2 25 es hidrógeno o halógeno (por ejemplo flúor).
De acuerdo a una modalidad particular, los derivados aminoindano de la invención tienen una de las siguientes fórmulas:
En la posición 1, 2, y/o 3, los derivados aminoindano de la invención se pueden sustituir con uno o más de un radical R3. Si hay más de un radical R3, estos pueden ser radicales iguales o diferentes. Los derivados aminoindano de la invención pueden por lo tanto representarse mediante la siguiente fórmula:
donde R3a, R3b, R3c, R3d, independientemente tienen uno de los significados que se dan para R3, y A, R, R2, R3, R4a, R4b, X2, X3, R5, son como se definen en el presente documento.
10 De acuerdo a una modalidad particular, los derivados aminoindano de la invención tienen una de las siguientes fórmulas:
15 donde R3a, R3b, R3d independientemente tienen el significado de R3 y A, R, R2, R3, R4a, R4b, X2, X3, R5, n son como se definen en el presente documento.
R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o dos radicales R3 junto con el átomo de carbono al cual se encuentran enlazados forman un grupo carbonilo. 20 Preferiblemente, R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En particular, R3 es hidrógeno.
R4a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo o isopropilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilmetilo), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado (por ejemplo 2-fluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetilo), hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilo), CH2CN, -CHO, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilcarbonilo, etilcarbonilo o isopropilcarbonilo), (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado)carbonilo (por ejemplo fluorometilcarbonilo, difluorometilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo, 1,1,1-trifluoroet-2-ilcarbonilo o 1,1,1-trifluoroprop-3-ilcarbonilo), arilcarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono (por ejemplo fenilcarbonilo), alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo etoxicarbonilo o terc-butiloxicarbonilo), ariloxicarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono (por ejemplo fenoxicarbonilo), alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NHCN, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilsulfonilo de 6 a 12 átomos de carbono, amino, -NO o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo oxetanilo).
Preferiblemente, R4a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo o isopropilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilmetilo), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado (por ejemplo 2-fluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetilo), amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilo), CH2CN, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilcarbonilo o isopropilcarbonilo), (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado)carbonilo (por ejemplo fluorometilcarbonilo, difluorometilcarbonilo o trifluorometilcarbonilo), arilcarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono (por ejemplo fenilcarbonilo), alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo etoxicarbonilo o terc-butiloxicarbonilo), ariloxicarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono (por ejemplo fenoxicarbonilo), -C(=NH)NH2, -C(=NH)NHCN, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, -NO o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo oxetanilo).
En particular, R4a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilmetilo), o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo oxetanilo), o alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo etoxicarbonilo).
R4b es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CH2CN, -CHO, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado)carbonilo, arilcarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, ariloxicarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NHCN, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilsulfonilo de 6 a 12 átomos de carbono, amino, -NO o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono.
Preferiblemente, R4b es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo) en particular, R4b es hidrógeno.
De manera alternativa, R4a, R4b juntos son alquileno de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 1,4-butileno, 1,3-propileno, 2-fluoro-but-1,4-ileno o 1-oxo-but-1,4-ileno un ejemplo adicional de ser 2-metil-1,3-propileno, 2,2-dimetil-1,3-propileno, o 2-metil-2-hidroxi-1,3-propileno), donde un -CH2-de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono se puede reemplazar por un átomo de oxígeno (por ejemplo -CH2-CH2-O-CH2-CH2-) o -NR16.
En relación con R4a y R4b, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquileno de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de halógeno (por ejemplo flúor, cloro) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo), ciano, hidroxi y acoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
X2 es -O-, -NR6-, -S-, >CR12aR12b o un enlace. Preferiblemente, X2 es >CR12aR12b.
X3 es -O-, -NR7-, -S-, >CR13aR13b o un enlace. Preferiblemente, X3 es un enlace.
Por lo tanto, es preferible si X2 es >CR12aR12b y X3 es un enlace.
R12a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente o hidroxi. Preferiblemente, R12a es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
R13a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente o hidroxi. Preferiblemente, R13a es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En relación con R12a y R13a, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y amino.
En relación con R12a y R13a, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye arilo de 6 a 12 átomos de carbono, tal como fenilo, sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
R12b es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. De acuerdo a una modalidad particular, R12b es hidrógeno.
R13b es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. De acuerdo a una modalidad particular, R13b es hidrógeno.
De manera alternativa, R12a y R12b, o R13a y R13b, juntos son carbonilo o, preferiblemente, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 1,3-propileno), donde un -CH2-de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono se puede reemplazar por un átomo de oxígeno o -NR14-.
En relación con R12a y R12b, o R13a y R13b, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
De acuerdo a una modalidad particular, R12a es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R12b es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R13a es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R13b es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
De acuerdo a una modalidad particular adicional, R12a es hidrógeno y R12b es hidrógeno, o R13a es hidrógeno y R13b es hidrógeno.
De acuerdo a una modalidad particular adicional, R12a y R12b juntos son 1,3-propileno sustituido opcionalmente, o R13a y R13b juntos son 1,3-propileno sustituido opcionalmente.
R5 es arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo; 3-cianofenilo, 3-metilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3-fluoro-5-clorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, o 3,4-diclorofenilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo, ciclohexilo) o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente.
En relación con R5, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, tal como ciclopropilo o ciclohexilo, sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, CN, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono.
En relación con R5, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye arilo de 6 a 12 átomos de carbono, tal como fenilo, sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de halógeno (por ejemplo F, Cl, Br), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo metilo), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado (por ejemplo trifluormetilo), CN, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metoxi), alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono.
En relación con R5, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, CN, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono.
En relación con R5, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono en particular es heteroarilo de 3 a 12 átomos de carbono.
Preferiblemente, R5 es arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, en particular como en los derivados aminoindano de fórmula:
donde A, R, R2, R3, R4a, R4b, X2, X3, son como se definen en el presente documento, y R17a, R17b, R17c, R17d, R17e independientemente son hidrógeno, halógeno (por ejemplo F, Cl o Br), alquilo de 1 a 6
5 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo metilo), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado (por ejemplo, trifluorometilo), CN, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxi), amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono.
También se prefiere si R5 es heteroarilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, en particular, como en 10 los derivados de aminoindano de fórmula:
donde A, R, R2, R3, R4a, R4b, X2, X3, son como se definen en el presente documento, y R17b, R17c, R17d, R17e independientemente son hidrógeno, halógeno (por ejemplo F, Cl o Br), alquilo de 1 a 6 átomos de
15 carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo metilo), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado (por ejemplo, trifluorometilo), CN, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxi), amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono.
sustituido opcionalmente y en particular fenilo sustituido opcionalmente según se describe en el presente documento. En relación con R5 o R17a, R17b, R17c, R17d, R17e, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido en particular incluye
25 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, especialmente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo morfolinilo o piperidinilo).
De acuerdo a una modalidad particular, R17a, R17b, R17d, R17e son hidrógeno y R17c es diferente de hidrógeno (sustitución-para-mono).
De acuerdo a una modalidad particular adicional, R17a, R17c, R17d, R17e son hidrógeno y R17b es diferente de hidrógeno (sustitución-meta-mono).
En relación con R17a, R17b, R17c, R17d, R17e, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono en particular incluye morfolinilo, imidazolilo y pirazolilo.
R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, R6 es hidrógeno.
R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, R7 es hidrógeno.
R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, R8 es hidrógeno.
R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo o etilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropilo), amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo 3-azetidinilo) sustituido opcionalmente. Preferiblemente, R9 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo o etilo).
De acuerdo a una modalidad particular, R9 y R1 juntos son alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo 1,3-propileno, o 1,2-etileno) de manera tal que R9 y R1 junto con el átomo en Q el cual se enlaza R1 y el átomo de nitrógeno al cual se enlaza R9 forman un anillo heterocíclico que tiene, en particular, 4, 5 o 6 átomos miembros del anillo (incluyendo el átomo de nitrógeno y Q). En el cual W y A1 ambos un enlace, tal anillo se puede representar mediante la siguiente estructura parcial:
donde Q es como se define en el presente documento (por ejemplo S(O)2) y n es 0, 1, 2, 3 o 4
De acuerdo a una modalidad particular adicional, R9 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metileno o 1,3-propileno) que se enlaza a un átomo de carbono en A2 y A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono de modo que R9 y al menos parte de A2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlaza R9 forman un anillo heterocíclico que contiene N que tiene, en particular, 4, 5, 6 o 7 átomos miembros del anillo (incluyendo el átomo de nitrógeno). Tal anillo
donde R1, W, A1, Q y X1 son como se definen en el presente documento, p es 1 o 2, r es 0, 1 o 2 y q es 0, 1 o 2. En esta modalidad particular, X1 preferiblemente es -O-. Las combinaciones particulares de p, r y q incluyen p = 1, r = 0, q = 1; y p = 1, r = 0, q = 0. De forma alternativa, p es 0, r es 3 y q es 1, con X1 preferiblemente es -O-.
donde R1, W, A1, Q y X1 son como se definen en el presente documento, p es 1 o 2, r es 0, 1 o 2 y q es 0, 1 o 2. Las combinaciones particulares de p, r y q incluyen p = 1, r = 0, q = 0.
R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, R10
es hidrógeno.
R11 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, R11 es hidrógeno.
De manera alternativa, R9, R11 juntos son alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo etileno).
R14 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, R14 es hidrógeno.
R15 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, R15 es hidrógeno.
R16 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, R16 es hidrógeno.
Resultan modalidades particulares de derivados aminoindano de la invención si
A es un anillo benceno;
R es R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-;
R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo n-propilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilmetilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo ciclobutilo), o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente ( por ejemplo 3-piridilo, 1-metil-1,2-diazol-4-il, 1-metil-1,3-diazol-4-il, 3-oxetanil, 1-metil-pirrol-3-il);
W es un enlace;
A1 es un enlace;
Q es -S(O)2-;
Y es -NR9-o un enlace;
A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo 1,2-etileno) o un enlace;
X1 es -O-, o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo metileno, 1,2-etileno);
R2 es hidrógeno o halógeno (por ejemplo flúor);
R3 es hidrógeno;
R4a
es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono por ejemplo metilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilo), alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, (por ejemplo etoxicarbonilo), o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 3-oxetanilo);
R4b
es hidrógeno; o
R4a, R4b juntos son alquileno de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 1,3-propileno, 1,4-butileno, 2-metil-1,3-propileno, 2,2-dimetil-1,3-propileno, o 2-metil-2-hidroxi-1,3-propileno), donde un -CH2-de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono se puede reemplazar por un átomo de oxígeno (por ejemplo -CH2-CH2-O-CH2-CH2-);
X2 es >CR12aR12b;
X3 es un enlace;
R5 es fenilo sustituido opcionalmente (por ejemplo fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-trifluorometilfenilo);
R9 es hidrógeno, o
R9 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metileno) que se enlaza a un átomo de carbono en X1 y X1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo 1,2-etileno);
R12a
es hidrógeno;
R12b
es hidrógeno; o R12a, R12b
juntos son alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo 1,3-propileno).
Otras modalidades particulares de derivados de aminoindano de la invención resultan si,
A es un anillo benceno;
R es R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-;
R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo n-propilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilmetilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo ciclobutilo), o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 3-piridilo, 1-metil-1,2-diazol-4-il, 1-metil-1,3-diazol-4-il, 3-oxetanil, 1-metil-pirrol-3-il);
W es un enlace;
A1 es un enlace;
Q es -S(O)2-;
Y es -NR9-o un enlace;
A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo 1,2-etileno) o un enlace;
X1 es -O-, o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo metileno, 1,2-etileno);
R2 es hidrógeno, o halógeno (por ejemplo flúor); R3 es hidrógeno;
R4a
es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilo), o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente 5 (por ejemplo 3-oxetanilo);
R4b
es hidrógeno; o
R4a, R4b juntos son alquileno de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo 1,3-propileno, 1,4-butileno), donde un -CH2-de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono se puede reemplazar por un átomo de oxígeno (por ejemplo -CH2-CH2-O-CH2-CH2-);
10 X2 es >CR12aR12b; X3 es un enlace; R5 es fenilo sustituido opcionalmente (por ejemplo fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-fluorofenilo,
3-clorofenilo, 3-trifluorometilfenilo); R9 es hidrógeno, o 15 R9 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metileno) que se enlaza a un átomo de carbono en X1 y X1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo 1,2-etileno);
R12a
es hidrógeno;
R12b
es hidrógeno; o R12a, R12b
juntos son alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo 1,3-propileno). 20 Otros compuestos particulares de la presente invención son los derivados aminoindano individuales de fórmula (Id)
Tabla 1
25 Compuestos de fórmula (Id), donde R2 es hidrogeno, R17 es hidrogeno y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R4a, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 2
30 Compuestos de fórmula (Id), donde R2 es hidrogeno, R17 es 3-F y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R4a, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 3
35 Compuestos de fórmula (Id), donde R2 es hidrogeno, R17 es 3-Cl y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R4a, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 4
40 Compuestos de fórmula (Id), donde R2 es hidrogeno, R17 es 3-CF3 y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R4a, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 5
45 Compuestos de fórmula (Id), donde R2 es hidrogeno, R17 es 2-F y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R4a, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 6
50 Compuestos de fórmula (Id), donde R2 es hidrogeno, R17 es 2-CL y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R4a, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 7 55 Compuestos de fórmula (Id), donde R2 es 5-F, R17 es hidrogeno y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R4a, R4b
para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de Tabla A (A-1 a A-480). Tabla 8 Compuestos de fórmula (Id), donde R2 es 5-F, R17 es 3-F y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R4a, R4b para
un compuesto en cada caso corresponde a una línea de Tabla A (A-1 a A-480). Tabla 9 Compuestos de fórmula (Id), donde R2 es 5-F, R17 es 3-Cl y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R4a, R4b para
un compuesto en cada caso corresponde a una línea de Tabla A (A-1 a A-480). Tabla 10 Compuestos de fórmula (Id), donde R2 es 5-F, R17 es 3-CF3 y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R4a, R4b
para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de Tabla A (A-1 a A-480). Tabla 11 Compuestos de fórmula (Id), donde R2 es 5-F, R17 es 2-F y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R4a, R4b para
un compuesto en cada caso corresponde a una línea de Tabla A (A-1 a A-480). Tabla 12 Compuestos de fórmula (Id), donde R2 es 5-F, R17 es 2-Cl y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R4a, R4b para
un compuesto en cada caso corresponde a una línea de Tabla A (A-1 a A-480). Tabla 13 Compuestos de fórmula (Id), donde R2 es 7-F, R17 es hidrogeno y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R4a, R4b
para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de Tabla A (A-1 a A-480). Tabla 14 Compuestos de fórmula (Id), donde R2 es 7-F, R17 es 3-F y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R4a, R4b para
un compuesto en cada caso corresponde a una línea de Tabla A (A-1 a A-480). Tabla 15 Compuestos de fórmula (Id), donde R2 es 7-F, R17 es 3-Cl y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R4a, R4b para
un compuesto en cada caso corresponde a una línea de Tabla A (A-1 a A-480). Tabla 16 Compuestos de fórmula (Id), donde R2 es 7-F, R17 es 3-CF3 y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R4a, R4b
para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de Tabla A (A-1 a A-480). Tabla 17 Compuestos de fórmula (Id), donde R2 es 7-F, R17 es 2-F y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R4a, R4b para
un compuesto en cada caso corresponde a una línea de Tabla A (A-1 a A-480). Tabla 18 Compuestos de fórmula (Id), donde R2 es 7-F, R17 es 2-Cl y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R4a, R4b para
un compuesto en cada caso corresponde a una línea de Tabla A (A-1 a A-480). Tabla 19 Compuestos de fórmula (Id), donde R2 es 4-F, R17 es hidrogeno y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R4a, R4b
para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de Tabla A (A-1 a A-480). Tabla 20 Compuestos de fórmula (Id), donde R2 es 4-F, R17 es 3-F y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R4a, R4b para
un compuesto en cada caso corresponde a una línea de Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 21
Compuestos de fórmula (Id), donde R2 es 4-F, R17 es 3-Cl y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R4a, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de Tabla A (A-1 a A-480). 5 Tabla 22
Compuestos de fórmula (Id), donde R2 es 4-F, R17 es 3-CF3 y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R4a, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de Tabla A (A-1 a A-480). 10 Tabla 23
Compuestos de fórmula (Id), donde R2 es 4-F, R17 es 2-F y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R4a, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de Tabla A (A-1 a A-480). 15 Tabla 24
Compuestos de fórmula (Id), donde R2 es 4-F, R17 es 2-Cl y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R4a, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de Tabla A (A-1 a A-480). 20 Tabla A (A-1 a A-480)
Los derivados de aminoindano descritos en los ejemplos de preparación y las sales aceptables fisiológicamente de los mismos son otros compuestos particulares de la presente invención. Estos incluyen para cada ejemplo de preparación
5 el compuesto ejemplificativo o bien así como la correspondiente base libre y cualquier otras sales aceptables fisiológicamente de la base libre (si el compuesto ejemplificativo es una sal), o cualquier sal aceptable fisiológicamente de la base libre (si el compuesto ejemplificativo es una base libre). Estos además incluyen enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros y cualquier otras formas isoméricas de tales compuestos, que se describen explícita o implícitamente.
10 Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por analogía con los métodos que son bien conocidos en la técnica. Los métodos adecuados para la preparación de compuestos de fórmula (I) se describen en los siguientes esquemas.
El Esquema 1 ilustra la síntesis general de indanonas 3 usando metal de transición catalizada C, la formación de un enlace C para sintetizar la indanona a partir de un diazoprecursor. L* es una porción éster. La cadena lateral que contiene X2, X3 y R5 pueden ser introducidos mediante una alquilación del intermedio 1,3-dicarboilo. La saponificación
20 de la porción éster y descarboxilación puede producir indanona 3. Un ejemplo detallado se describe en la sección experimental.
Esquema 2:
En analogía a la síntesis anteriormente para los compuestos 14 las azetidinas correspondientes, en donde R4 y R4a junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un azetidina se puede obtener.
El procedimiento ilustrado en esquema 3 es útil para obtener aminoindanos, donde X1 es -O-o -S-, A2 es alquileno sustituido opcionalmente, Y es -NR9-, y Q es -S (O)2.
En el esquema 3, las variables L, R1, W, A1, R2, R3, R4a, R4b, R5, R9, X2, X3 son como se definen en el presente documento y L2 es un grupo protector adecuado (por ejemplo, L2 = COOEt).
El proceso representado en el esquema 3a es útil para obtener indanos, donde X1 es -O-o -S-.
En el esquema 3a, las variables R1, W, A1, R2, R3, R4a, R4b, R5, X2, X3 son como se definen en el presente documento. 10 Un ejemplo para el compuesto R1-W-A1-Q-A2-Br podría ser CH3-SO2-CH2-CH2-Br
Otros protocolos para la síntesis de compuestos donde W es NR8 se describen en WO2009/121872.
El proceso representado en el esquema 4 es útil para obtener aminoindanos, donde X1 es metileno, A2 es un enlace, Y 15 es -NR9-, y Q es -S(O)2.
20 Como alternativa al triflato 19, se puede usar el correspondiente bromuro o yoduro que se pueden para preparar el compuesto 20.
En el esquema 4, las variables L, R1, W, A1, R2, R3, R4a, R4b, R5, R9, X2, X3 son como se definen en el presente documento, y L3 es un grupo protector adecuado (por ejemplo L3 = COOtBu).
El proceso ilustrado en esquema 5 es útil para obtener aminoindanos, donde X1 es alquileno sustituido opcionalmente, A2 es alquileno sustituido opcionalmente o un enlace, Y es -NR9-, y Q es -S(O)2.
En lugar del trifluoroborato 66, puede usarse el derivado de 9-borabiciclo[3,3,1]non-9-ilo correspondiente para preparar el compuesto 26.
10 En el esquema 5, las variables R1, W, A1, R2, R3, R4a, R4b, R5, R9, X2, X3, A2 son como se definen en el presente documento, y L3 es un grupo protector adecuado (por ejemplo, L3 = COOtBu).
El proceso representado en el esquema 6 es útil para obtener aminoindanos, donde X es -NR11-, A2 está opcionalmente sustituido alquileno, Y es -NR9-y Q es -S(O)2.
En el esquema 6, las variables R1, W, A1, R2, R3, R4a, R4b, R5, R9, X2, X3, A2 son como se definen en el presente 20 documento, y L4 y L4 son grupos protectores adecuados.
El proceso representado en el esquema 7 también es útil para obtener los aminoindanos de la invención.
Esquema 7:
Las 1-indanonas 2 se pueden convertir en las correspondientes oximas 3 usando una base seguido de reacción con nitritos de alquilo (por ejemplo, nitrito de isoamilo). Reducción de 3 (por ejemplo, hidrogenación catalítica con paladio sobre sulfato de bario), seguido de la protección del grupo amino (por ejemplo, utilizando cloroformiato de etilo y la base) ofrece la protección N-alfa aminoácidas cetonas 4. 1,2-adición de un nucleófilo adecuado (por ejemplo reactivo de Grignard) seguida de la eliminación (por ejemplo, el tratamiento con ácido metansulfónico) da el intermedio 6. Reducción de 6 (por ejemplo, hidrogenación catalítica usando paladio sobre carbón) los rendimientos de 2-amino indano 8. Desprotección de X1 (por ejemplo con tribromuro de boro cuando L-X1 es metoxi) seguido por alquilación utilizando un bromuro adecuadamente sustituido da el producto intermedio 9. La escisión del grupo BOC de protección (por ejemplo con ácido clorhídrico) seguido por reacción con un cloruro de sulfonilo funcionalizado da sulfonamida 11. La eliminación del grupo de protección L2 (por ejemplo, utilizando hidróxido de sodio cuando NH-L2 es un carbamato) da 2-amino indanos 12. Estos se puede funcionalizar adicionalmente (por ejemplo, acilación seguida de reducción) para dar N-sustituidos de 2-amino indanos 13.
En el esquema 7, las variables R1, W, A1, X1, R2, R3, R4a, R4b, R5, R9, X2, X3, A2 son como se definen en el presente documento, y L, L2 son grupos protectores adecuados.
Las sales de adición ácida de los derivados de aminoindano de fórmula (I) se preparan de un modo habitual por mezclado de la base libre con un ácido correspondiente, opcionalmente en solución en un solvente orgánico, por ejemplo un alcohol inferior, tal como metanol, etanol o propanol, un éter, tal como metil terc-butil éter o diisopropil éter, una cetona, tal como acetona o metil etil cetona, o un éster, tal como acetato de etilo.
donde L es un grupo protector de amino, Y es NR9 y A2, X1, R2, R3, R4a, R4b, X2, X3, R5, se definen como anteriormente, son útiles como intermediarios en la preparación de inhibidores de GlyT1, en particular aquellos de fórmula (I).
Los grupos protectores de amino adecuados son bien conocidos en la técnica tal como aquellos descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
De acuerdo a una modalidad particular, L es alquilcarbonilo sustituido opcionalmente (por ejemplo, terc-butilcarbonilo), arilcarbonilo sustituido opcionalmente, arilalquilcarbonilo sustituido opcionalmente (por ejemplo, bencilcarbonilo), alcoxicarbonilo sustituido opcionalmente (por ejemplo, metoxicarbonilo o terc-butiloxicarbonilo), ariloxicarbonilo sustituido opcionalmente (por ejemplo fenoxicarbonilo) o arilalcoxicarbonilo sustituido opcionalmente.
Los compuestos de fórmula (I) tienen la capacidad de inhibir la actividad del transportador de glicina, en particular el transportador 1 de glicina (GlyT1).
La utilidad de los compuestos de acuerdo a la presente invención como inhibidores de la actividad del transportador de glicina, en particular la actividad de GlyT1, se puede demostrar por metodología conocida en la técnica. Por ejemplo, se pueden usar células recombinantes hGlyT1c_5_CHO que expresan GlyT1c humano para medir la captura de glicina y su inhibición (IC50) por un compuesto de fórmula (I).
Entre los compuestos de fórmula (I) aquellos que se prefieren son los que logran una inhibición eficaz a bajas concentraciones. En particular, se prefieren los compuestos de fórmula (I) que inhiben el transportador 1 de glicina (GlyT1) a un nivel de IC50 ≤ 1 µMol, más preferiblemente a un nivel de IC50 ≤ 0.5 µMol, en particular preferiblemente a un nivel de IC50 ≤ 0.2 µMol y más preferiblemente a un nivel de IC50 ≤ 0.1 µMol.
Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo a la presente invención son por lo tanto útiles como productos farmacéuticos.
Por consiguiente, la presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo inerte y un compuesto de fórmula (I).
La presente invención también se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para inhibir el transportador de glicina GlyT1, y los métodos correspondientes para inhibir el transportador de glicina GlyT1.
El receptor de NMDA es central en un amplio intervalo de procesos del SNC, y ha sido descrito su rol en una variedad de enfermedades en humanos u otras especies. Los inhibidores de GlyT1 retrasan la eliminación de glicina de las sinapsis, provocando que aumente el nivel de glicina sináptica. Esto por el contrario aumenta la ocupación del sitio de unión de glicina en el receptor de NMDA, que aumenta la activación del receptor de NMDA seguido a la liberación de glutamato de la terminal presináptica. Los inhibidores del transporte de glicina y en particular los inhibidores del transportador de glicina GlyT1 son por lo tanto conocidos como útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos neurológicos y psiquiátricos. Además, los receptores de glicina A desempeñan un papel en una variedad de enfermedades en humanos u otras especies. El aumento de las concentraciones extracelulares de glicina por inhibición del transporte de glicina puede incrementar la actividad de los receptores de glicina A. De esa manera, los inhibidores del transportador de glicina y en particular los inhibidores del transportador de glicina GlyT1, son útiles para tratar una variedad de trastornos neurológicos y psiquiátricos.
De acuerdo a una modalidad particular, el trastorno está asociado con la disfunción de neurotransmisión glicinérgica o glutamatérgica.
De acuerdo a otra modalidad particular adicional, el trastorno es uno o más de las siguientes condiciones o enfermedades: esquizofrenia o un trastorno psicótico que incluye esquizofrenia (paranoide, desorganizada, catatónica
o no diferenciada), trastorno esquizofrénico, trastorno esquizoafectivo, trastorno ilusorio, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una condición médica general y trastorno psicótico inducido por sustancias, que incluye ambos síntomas positivo y negativo de esquizofrenia y otras psicosis; trastornos cognitivos que incluye demencia (asociado con enfermedad de Alzheimer, isquemia, demencia multi-infarto, trauma, problemas vasculares o ataque al corazón, enfermedad de VIH, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, hipoxia perinatal, otras condiciones médicas generales o abuso de sustancias); delirio, trastornos amnésicos o deficiencia cognitiva que incluye deterioro cognitivo relacionado con la edad; trastornos de ansiedad que incluye trastorno por estrés agudo, agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo, ataque de pánico, trastorno de pánico, trastorno por estrés post-traumático, trastorno de ansiedad por separación, fobia social, fobia específica, trastorno de ansiedad inducido por sustancias y ansiedad debida a una condición médica general; trastornos relacionados con sustancias y comportamientos adictivos (que incluyen delirio inducido por sustancias, demencia persistente, trastorno amnésico persistente, trastorno psicótico o trastorno de ansiedad; tolerancia, dependencia o abstinencia de sustancias que incluyen alcohol, anfetaminas, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos o ansiolíticos); obesidad, bulimia nerviosa y trastornos alimenticios compulsivos; trastornos bipolares, trastornos del humor que incluyen trastornos depresivos; depresión que incluye depresión unipolar, depresión estacional y depresión post-parto, síndrome premenstrual (PEM) y trastorno disfórico premenstrual (PDD), trastornos del humor debido a una condición médica general, y trastornos del humor inducidos por sustancias; trastornos de aprendizaje, trastorno de desarrollo persuasivo que incluye trastorno autístico, trastornos de déficit de atención que incluyen trastorno de déficit de atención e hiperactividad (TDAH) y trastorno de conducta; trastornos de movimiento, que incluyen aquinesias y síndromes aquinéticos-rígidos (que incluyen enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por fármacos, parkinsonismo postencefalítico, parálisis supranuclear progresiva, atrofia de múltiples sistemas, degeneración corticobasal, complejo de demencia parkinsonismo-ALS y calcificación de ganglios basales), parkinsonismo inducido por medicación (tal como parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, disquinesia tardía inducida por neurolépticos y tremor postural inducido por medicación), síndrome de Gilles de la Tourette, epilepsia, espasmos musculares y trastornos asociados con espasticidad muscular o debilidad que incluye tremores; disquinesias [que incluyen tremor (tal como tremor por reposo, tremor postural y tremor intencional), corea (tal como corea de Sydenham, enfermedad de Huntington, corea hereditaria benigna, neuroacantocitosis, corea sintomática, corea inducida por fármacos y hemibalismo), mioclonía (que incluye mioclonía generalizada y mioclonía focal), tics (que incluye tics simples, tics complejos y tics sintomáticos), y distonía (que incluye distonía generalizada tal como distonía idiopática, distonía inducida por fármacos, distonía sintomática y distonía paroximal, y distonía focal tal como blefaroespasmo, distonía oromandibular, disfonía espasmódica, tortícolis espasmódica, distonía axial, distonía por calambre distónico de escritor y hemiplégica)]; incontinencia urinaria; daño neuronal que incluye daño ocular, retinopatía o degeneración macular del ojo, tinnitus, deterioro y pérdida auditiva, y edema cerebral; emesis; y trastornos del sueño que incluyen insomnio y narcolepsia.
De acuerdo a otra modalidad particular adicional, el trastorno es dolor, en particular de dolor crónico y especialmente dolor neuropáticos.
El dolor se puede clasificar como dolor agudo y crónico. El dolor agudo y dolor crónico difieren en su etiología, patofisiología, diagnóstico y tratamiento.
El dolor agudo, el cual ocurre luego de una lesión de tejido, es autolimitante, sirve como una alerta para el tejido que se está dañando y que luego de la reparación del tejido generalmente disminuye. Hay síntomas psicológicos mínimos asociados con el dolor agudo excepto de la ansiedad leve. El dolor agudo es de naturaleza nociceptiva y se produce luego de la estimulación química, mecánica y térmica de receptores de dolor A-delta y C-polimodal.
El dolor crónico, por otra parte, no tiene función biológica protectora. En lugar de ser el síntoma del daño del tejido es una enfermedad en sí mismo. El dolor crónico es imparable y no se autolimita y puede persistir durante años, quizás décadas luego de la lesión inicial. El dolor crónico puede ser refractario a muchos regímenes de tratamiento. Los síntomas psicológicos asociados con el dolor crónico incluyen ansiedad crónica, miedo, depresión, insomnio y deterioro de la interacción social. El dolor crónico no maligno es predominantemente de naturaleza neuropática e involucra daño al sistema nervioso periférico o central.
El dolor agudo y el dolor crónico son causados por diferentes procesos neuro-fisiológicos y por lo tanto tienden a responder a diferentes tipos de tratamiento. El dolor agudo puede ser de naturaleza somática o visceral. El dolor somático tiende a ser bien localizado, dolor constante y se describe como punzante, doloroso, pulsante o permanente. El dolor visceral, por otra parte, tiende a ser vago en su distribución, de naturaleza paroxística y usualmente se describe como profundo, doloroso, de naturaleza opresora o que produce cólicos. Los ejemplos de dolor agudo incluyen dolor post-operación, dolor asociado con trauma y el dolor de artritis. El dolor agudo generalmente responde al tratamiento con opioides o fármacos anti-inflamatorias no esteroides.
El dolor crónico, a diferencia del dolor agudo, se describe como ardiente, eléctrico, con hormigueo y de naturaleza punzante. Puede ser de presentación continuo o paroxístico. Lo característico del dolor crónico son alodinia e hiperalgesia. La alodinia es dolor que resulta de un estímulo que normalmente no produce una respuesta dolorosa, tal como un toque suave. La hiperalgesia es una sensibilidad aumentada a un estímulo normalmente doloroso. La hiperalgesia principalmente ocurre inmediatamente en el área de la lesión. Secundariamente la hiperalgesia ocurre en el área no dañada circundante a la lesión. Los ejemplos de dolor crónico incluyen síndrome de dolor regional complejo, dolor con origen de neuropatías periféricas, dolor post-operación, dolor de síndrome de fatiga crónica, dolor de cabeza del tipo tensión, dolor con origen en lesión de nervio mecánico y dolor severo asociado con enfermedades tales como cáncer, enfermedades metabólicas, enfermedad viral neurotrópica, neurotoxicidad, inflamación, esclerosis múltiple o cualquier dolor con origen como consecuencia de o asociado a estrés o enfermedad depresiva.
A pesar que los opioides son baratos y eficaces, durante su uso se producen efectos secundarios que potencialmente amenazan la vida, más notablemente depresión respiratoria y rigidez muscular. Adicionalmente, las dosis de opioides que se pueden administrar están limitadas por náuseas, emesis, constipación, prurito y retención urinaria, que generalmente da como resultado que los pacientes elijan recibir un control del dolor subóptimo en lugar de sufrir estos efectos secundarios angustiantes. Adicionalmente, estos efectos secundarios generalmente dan como resultado que los pacientes requieran hospitalización extendida. Los opioides son altamente adictivos y son fármacos reglamentados en muchos territorios.
Los compuestos de fórmula (I) son particularmente útiles en el tratamiento de esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión que incluyen depresión unipolar, depresión estacional y depresión post-parto, síndrome premenstrual (SPM) y trastorno disfórico premenstrual (TDP), trastornos del aprendizaje, trastorno de desarrollo persuasivo que incluye trastorno autístico, trastornos de déficit de atención que incluye trastorno de déficit de atención e hiperactividad, trastornos de tic que incluyen trastorno de Tourette, trastornos de ansiedad que incluyen fobia y trastorno de estrés post-traumático, trastornos cognitivos asociados con demencia, demencia por SIDA, enfermedad de Alzheimer, Parkinson, Huntington, espasticidad, mioclonía, espasmo muscular, tinnitus y deterioro y pérdida auditiva son de particular importancia.
Los trastornos cognitivos particulares son demencia, delirio, trastornos amnésicos y deterioro cognitivo que incluye deterioro cognitivo relacionado con la edad.
Los trastornos de ansiedad particulares son trastorno de ansiedad generalizado, trastorno obsesivo-compulsivo y ataque de pánico.
La esquizofrenia o patologías de psicosis particulares son esquizofrenia paranoide, desorganizada, catatónica o indiferenciada y desórdenes psicóticos inducidos por sustancias.
Los desórdenes neurológicos particulares que se pueden tratar con los compuestos de fórmula (I) incluyen en particular un trastorno cognitivo tal como demencia, deterioro cognitivo, trastorno de déficit de atención e hiperactividad.
Los trastornos psiquiátricos particulares que se pueden tratar a los compuestos de fórmula (I) incluyen en particular un trastorno de ansiedad, un trastorno del humor tal como depresión o un trastorno bipolar, esquizofrenia, un trastorno psicótico.
En el contexto del tratamiento, el uso de acuerdo a la invención de los compuestos de fórmula (I) involucra un método. En este método, se administra una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmula (I), en general formulado de acuerdo a la práctica farmacéutica y veterinaria, al individuo a ser tratado, preferiblemente un mamífero, en particular un humano. Que tal tratamiento sea indicado, y en qué forma se realice, depende del caso individual y es asunto de evaluación médica (diagnóstico) que tiene en cuenta los signos, síntomas y/o anomalías que estén presentes, los riesgos de desarrollar signos, síntomas y/o anomalías particulares, y otros factores.
En general, el tratamiento se lleva a cabo por medio de la administración única o repetida diariamente, cuando sea apropiado junto, o alternando, con otros fármacos o preparaciones que contienen fármacos.
La invención también se refiere a la fabricación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de un individuo, preferiblemente un mamífero, en particular un humano. Por lo tanto, los compuestos de fórmula (I) se administran habitualmente en la forma de composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo inerte (por ejemplo un excipiente farmacéuticamente aceptable) junto con al menos un compuesto de acuerdo a la invención y, cuando resulta apropiado, otras fármacos. Estas composiciones pueden, por ejemplo, ser administradas oralmente, rectalmente, transdérmicamente, subcutáneamente, intravenosamente, intramuscularmente o intranasalmente.
Los ejemplos de formulaciones farmacéuticas adecuadas son formas medicinales sólidas, tal como polvos, gránulos, tabletas, en particular tabletas recubiertas, grajeas, bolsitas, caché, tabletas recubiertas con azúcar, cápsulas, tal como cápsulas de gelatina dura y cápsulas de gelatina blanda, supositorios o formas medicinales vaginales, formas medicinales semisólidas, tal como ungüentos, cremas, hidrogeles, pastas o emplastos, y también formas medicinales líquidas, tal como soluciones, emulsiones, en particular emulsiones aceite en agua, suspensiones, por ejemplo lociones, preparaciones para inyecciones y preparaciones para infusión, y gotas para los ojos y gotas para los oídos. También se pueden usar dispositivos de liberación implantados para la administración de inhibidores de acuerdo a la invención. Adicionalmente, también es posible usar liposomas o microesferas.
Cuando se producen las composiciones, los compuestos de acuerdo a la invención opcionalmente se mezclan o diluyen con uno o más transportadores (excipientes). Los transportadores (excipientes) pueden ser materiales sólidos, semisólidos o líquidos que sirven como vehículos, transportadores o medio para el compuesto activo.
Los transportadores adecuados (excipientes) se listan en las monografías medicinales de especialistas. Adicionalmente, las formulaciones pueden comprender sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de humectación; agentes emulsificantes y de suspensión; preservantes; antioxidantes; antiirritantes; agentes quelantes; auxiliares de recubrimiento; estabilizantes de emulsión; formadores de películas; formadores de gel; agentes enmascaramiento de olor; correctores de sabor; resina; hidrocoloides; solventes; solubilizantes; agentes neutralizantes; aceleradores de difusión; pigmentos; compuestos de amonio cuaternario; agentes que permiten a la piel recuperar/conservar su contenido graso; materiales en crudo para ungüentos, cremas o aceites; derivados de siliconas; auxiliares para esparcir; estabilizantes; esterilizantes; bases para supositorios; auxiliares de tabletas, tal como aglutinantes, rellenos, deslizantes, desintegrantes o recubrimientos; propelentes; agentes de secado; opacificantes; espesantes; ceras; plastizantes y aceites minerales blancos. Una formulación respecto a esto está basada en el conocimiento especializado como se describe, por ejemplo, en Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Enciclopedia de sustancias auxiliares para farmacia, cosméticos y campos relacionados], 4ta edición, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag, 1996.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser adecuados para combinar con otros agentes terapéuticos.
Por lo tanto, la presente invención también proporciona:
i) una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) con uno o más agentes terapéuticos adicionales; ii) una composición farmacéutica que comprende un producto combinado según se definió anteriormente en i) y por lo menos un vehículo, diluyente o excipiente; iii) el uso de una combinación según se definió anteriormente en i) la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno, enfermedad o condición según se definieron en el presente documento; iv) una combinación según se definió anteriormente en i) para utilizar en el tratamiento o prevención de un trastorno, enfermedad o condición según se definieron en el presente documento; v) un kit de piezas para utilizar en el tratamiento de un trastorno, enfermedad o condición según se definieron en el presente documento, que comprende una primera forma de dosificación que comprende un compuesto de fórmula
(I) y una o más formas de dosificación adicionales, cada una de las cuales comprende uno o más agentes terapéuticos adicionales para una administración terapéutica simultánea, vi) una combinación según se definió anteriormente en i) para utilizar en terapia; vii) un método para tratar o prevenir un trastorno, enfermedad o condición según se definieron en el presente documento que comprende administrar una cantidad eficaz de una combinación según se definió anteriormente en i); viii) una combinación según se definió anteriormente en i) para tratar o prevenir un trastorno, enfermedad o condición según se definieron en el presente documento.
Las terapias de combinación de la invención se pueden administrar como coadyuvantes. “Administración como coadyuvantes” significa la administración simultánea o superpuesta de cada uno de los componentes en forma de composiciones farmacéuticas o dispositivos separados. En general, aquellos expertos en la técnica y en el presente documento se hacen referencia a este régimen de administración terapéutica de dos o más agentes terapéuticos como una administración terapéutica de coadyuvantes; y también se le conoce como administración terapéutica complementaria (add-on). Cualquiera de los regímenes de tratamiento en los cuales un paciente recibe una administración terapéutica por separado pero simultánea o superpuesta de los compuestos de fórmula (I) y por lo menos un agente terapéutico adicional, y todos ellos, se encuentran dentro del alcance de la presente invención. En una forma de modalidad de administración terapéutica de coadyuvantes tales como se describe en el presente documento, típicamente se estabiliza a un paciente con la administración terapéutica de uno o más de los componentes durante un período de tiempo y luego este recibe una administración de otro componente.
Las terapias de combinación de la invención también se pueden administrar de manera simultánea. “Administración simultánea” significa un régimen de tratamiento donde los componentes individuales se administran juntos, ya sea en la forma de una única composición farmacéutica o un único dispositivo que comprende o que contiene ambos componentes, o como composiciones o dispositivos por separado, cada uno de los cuales comprende a uno de los componentes, administrados de manera simultánea. Tales combinaciones de componentes individuales separados para la administración simultánea de una combinación se pueden proporcionar en la forma de un kit de piezas.
La invención también proporciona compuestos de fórmula (I) para su uso para administración terapéutica adyuntiva para el tratamiento de trastorno psicótico en un paciente que recive administración terapéutica de al menos un agente antipsicótico.
La invención también proporciona al menos un agente antipsicótico para administración terpéutica adyuntiva para el tratamiento de un trastorno psicótico en un paciente que recibe administración terapéutica de compuestos de fórmula (I).
La invención también proporciona una combinación de compuestos de fórmula (I) y al menos un agente antipsicótico para administración terapéutica simultánea en el tratamiento de in trastorno psicótico. La invención también proporciona compuestos de fórmula (I) para su uso para administración terapéutica simultánea con al menos un agente antipsicótico en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención también proporciona al menos un agente antipsicótico para administración terapéutica simultánea con compuestos de fórmula (I) en el tratamiento de un trastorno psicótico.
En aspectos adicionales, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende compuestos de fórmula (I) y al menos un agente estabilizador del estado de ánimo o antimaníaco y una composición farmacéutica que comprende compuestos de fórmula (I) y al menos un agente estabilizador del estado de ánimo o antimaníaco para su uso en el tratamiento de un trastorno psicótico.
Los agentes antipsicóticos incluyen fármacos antipsicótico tanto típicos como atípicos. Los ejemplos de fármacos antipsicóticas que son útiles en la presente invención incluyen, pero de manera no taxativa: butirofenonas, como por ejemplo haloperidol, pimozida, y droperidol; fenotiazinas, como por ejemplo clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, trifluoperazina, perfenazina, flufenazina, tiflupromazina, proclorperazina, y acetofenazina; tioxantenos, como por ejemplo tiotixeno y clorprotixeno; tienobenzodiazepinas; dibenzodiazepinas; benzisoxazols; dibenzotiazepinas; imidazolidinonas; benziso-tiazolil-piperazinas; triazinas tales como lamotrigina; dibenzoxazepinas, como por ejemplo loxapina; dihidroindolonas, como por ejemplo molindona; aripiprazol; y derivados de los mismos que poseen actividad antipsicótica.
Los ejemplos de marcas comerciales y proporcionadores de las fármacos antipsicóticas seleccionadas son los siguientes: clozapina (que se puede obtener con la marca comercial CLOZARIL®, de Milan, Zenith Goldline, UDL, Novartis); olanzapina (que se puede obtener con la marca comercial ZYPREX®, de Lilly); ziprasidona (que se puede obtener con la marca comercial GEODON®, de Pfizer); risperidona (que se puede obtener con la marca comercial RISPERDAL®, de Janssen); fumarato de quetiapina (que se puede obtener con la marca comercial SEROQUEL®, de AstraZeneca); haloperidol (que se puede obtener con la marca comercial HALDOL®, de Ortho-McNeil); clorpromazina (que se puede obtener con la marca comercial THORAZINE®, de SmithKline Beecham (GSK)); flufenazina (que se puede obtener con la marca comercial PROLIXIN®, de Apothecon, Copley, Schering, Teva, y American Pharmaceutical Partners, Pasadena); tiotixeno (que se puede obtener con la marca comercial NAVANE®, de Pfizer); trifluoperazina (10-[3-(4-metil-1-piperazinil)propil]-2-(trifluorometil)fenotiazina como diclorhidrato, que se puede obtener con la marca comercial STELAZINA®, de Smith Klein Beckman); perfenazina (que se puede obtener con la marca comercial TRILAFON®; de Schering); tioridazina (que se puede obtener con la marca comercial MELLARIL®; de Novartis, Roxane, HiTech, Teva, y Alfarma); molindona (que se puede obtener con la marca comercial MOBAN®, de Endo); y loxapina (que se puede obtener con la marca comercial LOXITANE(D; from Watson). Además, se pueden utilizar benperidol (Glianimon®), perazina (Taxilan®) o melperona (Eenlazarpan®). Otras fármacos antipsicóticas incluyen promazina (que se puede obtener con la marca comercial SPARINE®), triflurpromazina (que se puede obtener con la marca comercial VESPRI N®), clorprotixeno (que se puede obtener con la marca comercial TARACTAN®), droperidol (que se puede obtener con la marca comercial INAPSINE®), acetofenazina (que se puede obtener con la marca comercial TINDAL®), proclorperazina (que se puede obtener con la marca comercial COMPAZINE®), metotrimeprazina (que se puede obtener con la marca comercial NOZINAN®), pipotiazina (que se puede obtener con la marca comercial PIPOTRIL®), ziprasidona, y hoperidona.
La invención también proporciona compuestos de fórmula (I) para su uso para administración terapéutica adyuntiva para el tratamiento de un trastorbi neurodegenerativo, tal como enfermedad de Alzheimer, en un paciente que recibe administración terapéutica de al menos un agente adecuado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo, tal como enfermedad de Alzheimer.
La invención también proporciona una combinación de compuestos de fórmula (I) y al menos un agente adecuado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo, tal como enfermedad de Alzheimer, para administración terapéutica simultánea en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo, tal como enfermedad de Alzheimer. La invención también proporciona compuestos de fórmula (I) para su uso para administración terapéutica simultánea con al menos un agente adecuado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo, tal como enfermedad de Alzheimer, en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo, tal como enfermedad de Alzheimer.
Los ejemplos de agentes adecuados para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer que son útiles en la presente invención incluyen, pero de manera no taxativa: inhibidores de colinesterasa, agentes dirigidos hacia receptores nicotínicos o muscarínicos de acetilcolina, receptores de NMDA, formación de amiloides, disfunciones mitocondriales, actividad de calpaína asociada con enfermedad, inflamación neurológica, receptores del factor de necrosis tumoral, NF-kappaB, receptor gamma activado por proliferador de peroxisoma, variante 4 de Apolipoproteína E (ApoE4), aumento de actividad del eje HPA asociado con enfermedad, descargas epilépticas, disfunción vascular, factores de riesgo vascular, y estrés oxidativo.
Los inhibidores de colinesterasa adecuados que se pueden utilizar en combinación a los compuestos de la invención incluyen por ejemplo tacrina, donepezilo, galantamina y rivastigmina.
Los agentes dirigidos hacia los receptores de NMDA adecuados que se pueden utilizar en combinación a los compuestos de la invención incluyen por ejemplo memantina.
Los agentes que afectan el aumento de actividad del eje HPA adecuados que se puede utilizar en combinación a los compuestos de la invención incluyen por ejemplo antagonistas de CRF1 o antagonistas de V1b.
Por lo tanto, en un aspecto adicional la invención proporciona un método para tratar dolor por administración terapéutica de compuestos de fórmula (I) como coadyuvantes a un paciente que recibe la administración terapéutica de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor. En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica de coadyuvantes para el tratamiento de dolor en un paciente que recibe la administración terapéutica de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor. La invención también proporciona compuestos de fórmula (I) para utilizar en la administración terapéutica de coadyuvantes para el tratamiento de dolor en un paciente que recibe la administración terapéutica de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para tratar dolor por administración terapéutica de coadyuvantes de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor a un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I). En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica de coadyuvantes para el tratamiento de dolor en un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I). La invención también proporciona por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor para la administración terapéutica de coadyuvantes para el tratamiento de dolor en un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I).
En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para tratar dolor por administración terapéutica simultánea de compuestos de fórmula (I) en combinación con por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor. La invención también proporciona el uso de una combinación de compuestos de fórmula (I) y por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea en el tratamiento de dolor. La invención también proporciona una combinación de compuestos de fórmula
(I) y por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor para la administración terapéutica simultánea en el tratamiento de dolor. La invención también proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea con por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor en el tratamiento de dolor. La invención también proporciona compuestos de fórmula (I) para utilizar en la administración terapéutica simultánea con por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor en el tratamiento de dolor. La invención también proporciona el uso de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea con compuestos de fórmula (I) en el tratamiento de dolor. La invención también proporciona por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor para la administración terapéutica simultánea con compuestos de fórmula (I) en el tratamiento de dolor.
Los ejemplos de agentes adecuados para el tratamiento de dolor que son útiles en la presente invención incluyen, pero de manera no taxativa: NSAIDs (fármacos antiinflamatorias no esteroides), fármacos anticonvulsivas tales como carbamazepina y gabapentina, bloqueantes del canal de sodio, fármacos antidepresivas, cannabinoides y anestésicos locales.
Los agentes adecuados para utilizar en combinación a los compuestos de la invención incluyen por ejemplo celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, paracetamol, tramadol, metadona, venlafaxina, imipramina, duloxetina, bupropion, gabapentina, pregabalina, lamotrigina, fentanilo, parecoxib, nefopam, remifentanilo, petidina, diclofenac, rofecoxib, nalbufina, sufentanilo, petidina, diamorfina y butorfanol.
Aquellos expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de acuerdo a la invención se pueden utilizar de manera ventajosa en conjunto con uno o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, agentes antidepresivos tales como antagonistas de 5HT3, agonistas de serotonina, antagonistas de NK-1, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), inhibidores de la recaptación de noradrenalina (SNRI), antidepresivos tricíclicos, antidepresivos dopaminérgicos, antagonistas de H3, antagonistas de 5HT1A, antagonistas de 5HT1 B, antagonistas de 5HT1 D, agonistas de D1, agonistas de M1 y/o agentes anticonvulsivos, así como mejoradores de la cognición.
Los antagonistas de 5HT3 adecuados que se pueden utilizar en combinación a los compuestos de la invención incluyen por ejemplo ondansetron, granisetron, metoclopramida.
Los agonistas de serotonina adecuados que se pueden utilizar en combinación a los compuestos de la invención incluyen sumatriptan, rauwolscina, yohimbina, metoclopramida.
Los SSRIs adecuados que se pueden utilizar en combinación a los compuestos de la invención incluyen fluoxetina, citalopram, femoxetina, fluvoxamina, paroxetina, indalpina, sertralina, zimeldina.
Los SNRIs adecuados que se pueden utilizar en combinación a los compuestos de la invención incluyen venlafaxina y reboxetina.
Los antidepresivos tricíclicos adecuados que se pueden utilizar en combinación con un compuesto de la invención incluyen imipramina, amitriptilina, clomipramina y nortriptilina.
Los antidepresivos dopaminérgicos adecuados que se pueden utilizar en combinación con un compuesto de la invención incluyen bupropion y aminaptina.
Los agentes anticonvulsivos adecuados que se pueden utilizar en combinación a los compuestos de la invención incluyen por ejemplo divalproex, carbamazepina y diazepam.
Los siguientes ejemplos sirven para explicar la invención sin limitarla.
Los compuestos se caracterizaron por espectroscopia de masa, generalmente registrado por medio de HPLC-EM en un gradiente rápido sobre material C18 (modo de ionización por electropulverización (ESI)).
Ejemplos de preparación
Ejemplo I: Síntesis de derivados de N-(2-((3-bencil-2-(amino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-sulfonamida
Síntesis de 2-diazo-4-(4-metoxifenil)-3-oxobutanoato de etilo (B)
La síntesis de B puede realizarse en analogía al protocolo en J.Org.Chem. 2001, 66, 2509-2511. A 0 ºC, una solución de azida sódica (2,287 g, 35,2 mmol) en una cantidad mínima de agua se añadió a una solución de cloruro de tosilo 15 (6,71 g, 35,2 mmol) en acetona (40 ml).
La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 2 h. Se evaporó acetona y el residuo acuoso restante se extrajo tres veces con Et2O, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar la tosil azida en forma de un aceite transparente. La tosil azida recién preparada se disolvió en DCM (40,0 ml), una mezcla de 4-(4
20 metoxi-fenil)-3-oxobutanoato de etilo disponible en el mercado (5,54 g, 23,45 mmol) y se añadió trietilamina (4,90 ml, 35,2 mmol) en DCM (diclorometano), y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El producto se evaporó y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 de 80 g usando EtOAc 20 % en ciclohexano para obtener 4,03 g del producto deseado (15,36 mM; rendimiento: 65 %). M+H+ = 263 [calculado] = 262,10.
25 Síntesis de 6-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indeno-1-carboxilato de etilo (C)
La síntesis de C puede realizarse en analogía al protocolo en J.Am.Chem.Soc., 1985, 107, 196. Se disolvieron 4,03 g (15,36 mmol) del compuesto 1 en 20 ml de DCM seco y se añadieron 0,05 equiv. de dihidrato de dímero de acetato de rodio (II) (0,768 mmol; 358 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El producto se filtró,
30 se evaporó y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 de 80 g usando EtOAc 20 % en ciclohexano para obtener el producto deseado en forma de cristales de color blanco (1,4 g; 5,98 mmol). M+H+=235 [calculado] = 234,25
El tautómero (D) de 2-hidroxi-5-metoxi-1H-indeno-3-carboxilato de etilo se determinó por RMN 1H. 35 Síntesis de 1-bencil-6-hidroxi-2,3-dihidro-1H-indeno-2-ilcarbamato de etilo (E)
A una solución de 6-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indeno-1-carboxilato de etilo (100 mg, 0,427 mmol) en DMF seca (3 ml) se le añadió en pequeñas porciones hidruro sódico (17,07 mg, 0,640 mmol) y la mezcla se agitó a 60 ºC durante 1 40 h. Después se añadió (bromometil)benceno (0,076 ml, 0,640 mmol), disuelto en una pequeña cantidad de DMF, y la mezcla se agitó a 60 ºC durante 4 h y después a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua y la solución de color rojo se extrajo dos veces con Et2O. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se concentraron a sequedad al vacío y se purificaron por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice en un Cartucho de SiO2 de 4 g, usando EtOAc 10 % durante 20 min en ciclohexeno para proporcionar el
45 compuesto deseado en forma de un aceite transparente. m = 88,3 mg (rendimiento: 63 %) M+H+ = 325 [calculado] = 324,14
Síntesis de 1-bencil-6-metoxi-1H-inden-2(3H)-ona (F)
50 El compuesto F puede obtenerse por descarboxilación de E (consúltese LiCI en dimetilsulfóxido: Synthetic Communications (2009), 39(1), 61-69 o ácido clorhídrico: documento WO 2008/148755 o cianuro sódico: Journal of Organic Chemistry (2008), 73(7), 768-2773 o Tetrahedron (2008), 64(8), 1663-1670).
Síntesis de 1-bencil-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-amina (G)
La aminación reductora del compuesto F produce el compuesto G (consúltese Tetrahedron (2009), 65(33), 6600-6610).
5 Las cadenas laterales que contienen R1, W, A1, Q, Y, A2, X1 y R9 así como los sustituyentes R2, R3, R4a y R4b pueden introducirse en analogía a los protocolos descritos en el documento WO 2009/121872.
Ejemplo II: Síntesis de derivados de 1-(1-bencil-6-metoxi-indan-2-il)-pirrolindina y 1-(1,1-dibencil-6-metoxi-indan10 2-il)-pirrolidina
Bioorg. Med. Chem., 13, (2005) 6145-6150
15 Esta reacción se realizó en dos lotes. A una solución de 5-indanol 1 (75,00 g; 558,96 mmol; 1,00 equiv.) en N,N-dimetilformamida (417,00 ml) se le añadieron yodometano (53,93 ml; 866,39 mmol; 1,55 equiv.) y carbonato potásico (128,24 g; 927,88 mmol; 1,66 equiv.). La solución resultante se agitó a 55 ºC durante 4 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 700 ml de éter y 1,51 agua y se extrajo con éter.
20 Las capas orgánicas se lavaron con bicarbonato al 5 %, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto en bruto se extrajo dos veces con NaOH 2 N/éter, se secaron y se concentraron al vacío para proporcionar 117,37 g de un aceite de color naranja que contenía 2.
25 Aus. J.Chem.,1998,51,1167-1174
Se añadió lentamente óxido de cromo (VI) (2,90 g; 29,00 mmol; 1,95 equiv.) en ácido acético acuoso al 80 % (20,00 ml) a una solución enfriada con hielo en agitación de 2 (2,20 g; 14,84 mmol; 1,00 equiv.) en ácido acético (30,00 ml) (mezcla de reacción de coloreada de negro). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4,5 h. Después, la solución se extrajo con diclorometano y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. Se obtuvieron 1,79 g de un sólido de color beige que contenía 3.
J.O.C, 2004, 5204-5211
10 A una mezcla de 5-metoxi-1-indanona 3 (7,70 g; 47,48 mmol; 1,00 equiv.) en metanol (200,00 ml), se le añadió borohidruro sódico (3,90 g; 103,09 mmol; 2,17 equiv.) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La mayoría del metanol se retiró usando a un evaporador rotatorio y se añadieron 75 ml de agua. Esta mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo (total 225 ml). Los extractos de acetato de etilo se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró a presión de aspirador para producir 6,3 g de un aceite de color pardo que contenía
15 el alcohol correspondiente de 3.
Una solución del 5-metoxi-1-indanol, monohidrato del ácido p-toluenosulfónico en bruto (0,20 g; 1,04 mmol; 0,02 equiv.) y tetrahidrofurano (150,00 ml) se agitó y se calentó a la temperatura de reflujo durante una hora. La solución de reacción se enfrió y se añadieron 50 ml de bicarbonato al 5 %. La mayoría del THF se retiró a presión de aspirador, se 20 añadieron 75 ml de agua y la mezcla se extrajo con éter dietílico (2 x 100 ml). Los extractos de éter se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio. El disolvente se retiró a presión reducida para producir 5,48 g de un aceite de color
pardo que contenía 4.
25 Una solución de 4 (1,00 g; 6,84 mmol; 1,00 equiv.) en 50 ml de 3:1 de tetrahidrofurano (37,50 ml) agua (12,50 ml) y 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina (0,98 g; 3,42 mmol; 0,50 equiv.) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mayoría del THF se retiró por evaporación rotatoria y el producto se extrajo en acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró a presión reducida para producir un aceite de color pardo, que se disolvió en éter dietílico pero no se formó precipitación.
30 El producto en bruto se purificó por cromatografía Sepacore con DCM como eluyente. Se obtuvieron 850 mg de 5 en forma de un sólido de color blanco.
35 J.O.C, 2004, 5204-5211
Una mezcla de hidróxido potásico (3,06 g; 54,55 mmol; 15,60 equiv.) y 5 (0,85 g; 3,50 mmol; 1,00 equiv.) en tetrahidrofurano (50,00 ml) se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante una hora. Las sales se retiraron por filtración y se lavaron con éter dietílico. El disolvente se retiró del filtrado a presión reducida para producir 540 mg
40 de un aceite de color amarillo pálido que contenía el epóxido 6.
J.O.C, 1998, 8212-8216
Una solución de 6 (300,00 mg; 1,85 mmol; 1,00 equiv.) en tetrahidrofurano (2,00 ml) se añadió a una suspensión agitada de cloruro de indio (lll) (245,47 mg; 1,11 mmol; 0,60 equiv.) en tetrahidrofurano (3,00 ml) a temperatura ambiente (25 ºC) en una atmósfera de nitrógeno, y se continuó agitando durante 45 min para una reacción completa (TLC). La mezcla de reacción se inactivó con salmuera y se extrajo con éter. El extracto de éter se secó sobre Na2SO4 y se evaporó para dejar un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía Sepacore con Et2O/PA
Se disolvieron 810,00 mg de 7 (4,99 mmol; 1,00 equiv.) en metanol seco (10,00 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después, se añadió gota a gota y lentamente pirrolidina (0,45 ml; 5,49 mmol; 1,10 equiv.). La mezcla cambió de 15 incolora a color pardo y se volvió turbia. La mezcla se agitó a 30 ºC durante 1,5 h.
El disolvente se retiró al vacío y el residuo que contenía 8 se disolvió en acetonitrilo (10,00 ml). A 5 ºC, se añadió bromuro de bencilo (0,65 ml; 5,49 mmol; 1,10 equiv.) y la mezcla se agitó durante dos horas a temperatura ambiente.
20 El producto en bruto que contenía 9 y 9a se usó para reducción del doble enlace. Se añadieron borohidruro sódico (94,47 mg; 2,50 mmol; 0,50 equiv.) y metanol (5,00 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente, (sucedió un desprendimiento fuerte de gas). La mezcla se concentró al vacío y se purificó por cromatografía Sepacore con EtOAc/DCM (1:9) → (1:4) como eluyente. Se obtuvieron 180 mg del producto 10 y 150 mg de producto dibencilado 10a.
25 RMN de 10: RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) δ ppm 7,20 -7,27 (m, 3 H) 7,08 (d, >8,21 Hz, 1 H) 7,01 (d, J = 6,88 Hz, 2 H) 6,66 (dd, J = 8,21,2,53 Hz, 1 H) 5,83 (d, J = 2,40 Hz, 1 H) 3,50 (s, 3 H) 2,74 (d, J = 5,12 Hz, 3 H) 2,60 (d, J = 6,19 Hz, 2 H) 1,87 (dt, J = 6,28, 3,17 Hz, 5 H).
30 RMN de 10a: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 7,13-7,19 (m, 3 H) 7,04-7,09 (m, 3 H) 6,99 (d, J = 8,15 Hz, 1 H) 6,84 -6,94 (m, 4 H) 6,71 (dd, J = 8,21, 2,46 Hz, 1 H) 6,14 (d, >2,34 Hz, 1 H) 3,60 (s, 3 H) 3,39 (d, J = 14,78 Hz, 1 H) 3,02 -3,13 (m, 3 H) 2,92 -2,99 (m, 1 H) 1,73-1,83 (m, 4 H).
Pueden introducirse cadenas laterales que contienen R1, W, A1, Q, Y, A2, X1 y R9 así como sustituyentes R2 y R3 en 35 analogía a los protocolos descritos en el documento WO 2009/121872.
Todos los compuestos finales tienen configuración cis en el núcleo de indano si no se indica lo contrario.
Los siguientes compuestos se obtuvieron o pueden obtenerse usando los procedimientos descritos en el presente 40 documento.
Ejemplo 193: N-(2-(2-Amino-3-bencil-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida
193.1 2-(Hidroxiimino)-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona
A una solución de 6-metoxi-1-indanona (15 g, 92 mmol) en éter dietílico (200 ml) se le añadió ácido clorhídrico concentrado (15 ml), seguido de isoamilnitrilo (14,86 ml, 111 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
10 ambiente durante 2 h. El precipitado de color amarillo se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó sobre sulfato de magnesio para obtener el producto deseado 2-(hidroxiimino)-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona en forma de un sólido de color amarillo, m = 16,76 g (95 %) IEN-EM [M+H+] = 192 Calculado para C10H9NO3 = 191
15 193.2 2-Clorhidrato de amino-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona
Se hidrogenó 2-(hidroxiimino)-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (18,28 g, 96 mmol) y Pd al 5 % sobre sulfato de
20 bario (0,509 g, 4,78 mmol) en un disolvente mezcla de metanol (200 ml), agua (100 ml) y ácido clorhídrico 12 N (20 ml) a temperatura ambiente durante 4 d. Se filtró y se lavó con metanol hasta que permaneció un precipitado de color gris (clorhidrato de 2-amino-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona), m = 15,4 g (75 %) IEN-EM [M+H+] = 192 Calculado para C10H12CINO2 = 213
25 193.3 6-Metoxi-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilcarbamato de etilo
A una suspensión de clorhidrato de 2-amino-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (15,4 g, 72,1 mmol) en
30 diclorometano se le añadió cloroformiato de etilo (10,38 ml, 108 mmol), seguido de la adición gota a gota de una solución de diisopropilamina (25,2 ml, 144 mmol) en 10 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió ácido clorhídrico 1 N, se diluyó con diclorometano, se separó la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron posteriormente con agua, bicarbonato sódico y salmuera, se secaron, se filtraron y se evaporaron para obtener el producto (6-metoxi-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilcarbamato de etilo) en forma de un sólido de color púrpura, m = 16,4 g (95 %) IEN-EM [M+H+] = 250 Calculado para C13H15NO4 = 249
193.4 1-Bencil-1-hidroxi-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilcarbamato de etilo
10 A cloruro de bencilmagnesio 2 M enfriado con hielo en tetrahidrofurano (6,14 ml, 12,28 mmol) se le añadió gota a gota una solución de 6-metoxi-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilcarbamato de etilo (1,02 g. 4,09 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) y se agitó durante una noche, mientras la mezcla de reacción se dejaba calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con cloruro de amonio sat. y la capa orgánica se evaporó. El residuo se extrajo dos
15 veces con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se lavaron posteriormente con bicarbonato sódico y salmuera, se secaron, se filtraron y se evaporaron para obtener un aceite pegajoso y oscuro, que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice en un cartucho de SiO2 de 12 g, usando acetato de etilo al 30 % en ciclohexano para proporcionar el 1-bencil-1-hidroxi-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilcarbamato de etilo deseado en forma de una grasa de color pardo, m = 1,07 g (77 %)
20 IEN-EM [M+H+] = 342 y IEN-EM [M-H2O + H+] = 324. Calculado para C20H23NO4 = 341
193.5 (Z)-1-bencilideno-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilcarbamato de etilo
25 A una solución de 1 -bencil-1-hidroxi-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilcarbamato de etilo (184 mg, 0,539 mmol) en tolueno (4 ml) se le añadió ácido metanosulfónico (3,50 μl, 0,054 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución se evaporó, se redisolvió en diclorometano, se lavó con bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre bicarbonato sódico y se evaporó a sequedad para obtener el (Z)-1-bencilideno-6-metoxi-2,3-dihidro-1
30 H-inden-2-ilcarbamato de etilo deseado en forma de un aceite de color amarillo pálido. m = 154 mg (88 %) IEN-EM [M+H+] = 324. Calculado para C20H21NO3 = 323
193.6 cis-1-Bencil-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilcarbamato de etilo
Una suspensión de (E)-1-bencilideno-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilcarbamato de etilo (1,24 g, 3,83 mmol) y Pd al 10 %/C (0,020 g, 0,192 mmol) en metanol (20 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente durante 3 h. Se filtró y se 5 evaporó para obtener el producto en forma de un sólido de color blanquecino (mezcla cis/trans), m = 1,21 g (97 %) IEN-EM [M+H+] = 326. Calculado para C20H23NO3 = 325
La recristalización en metanol proporcionó el cis-1-bencil-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilcarbamato de etilo puro
10 193.7 1-Bencil-6-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilcarbamato de etilo
A una solución agitada y enfriada (-10 ºC) de 1-bencil-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilcarbamato de etilo (668 mg,
15 2,053 mmol) en diclorometano (15 ml) en un atmósfera de argón se le añadió gota a gota tribromoborano 1 M (6,16 ml, 6,16 mmol) y se agitó durante una noche mientras la mezcla de reacción se dejaba calentar hasta temperatura ambiente. Se vertió en agua enfriada con hielo, se diluyó con diclorometano, se separó la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron posteriormente con agua, bicarbonato sódico y salmuera, se secaron, se filtraron y se evaporaron para obtener
20 1-bencil-6-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilcarbamato de etilo en forma de un sólido de color pardo, m = 620 mg (97 %) IEN-EM [M+H+] = 312 Calculado para C19H21NO3 = 311
193.8 6-(2-Aminoetoxi)-1-bencil-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilcarbamato de etilo
Una suspensión de 1-bencil-6-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilcarbamato de etilo (620 mg, 1,991 mmol) y carbonato de cesio (1298 mg, 3,98 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se agitó a 80 ºC en un atmósfera de argón durante 1 h, se enfrió a 50 ºC y se añadió lentamente 2-bromoetilcarbamato de terc-butilo (669 mg, 2,99 mmol) disuelto en acetonitrilo.
Se agitó a 80 ºC durante 2 h. Se evaporó acetonitrilo, se redisolvió en diclorometano, se lavó con agua, se co-extrajo la capa acuosa dos veces con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se evaporaron
5 y se purificaron por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice en un cartucho de SiO2 de 40 g usando acetato de etilo al 30 % en ciclohexano para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo. m = 624 mg IEN-EM [M+Na+] = 477. Calculado para C26H34N2O5=455
10 Se añadió ácido fórmico (5 ml, 130 mmol) y se agitó a temperatura ambiente hasta que la TLC mostró la finalización de la reacción. Se añadió hidróxido sódico 2 N y se extrajo dos veces con diclorometano, se secó, se filtró y se evaporó para obtener 6-(2-aminoetoxi)-1-bencil-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilcarbamato de etilo en forma de una grasa de color amarillo, m = 439 mg (90 %). IEN-EM [M+H+] = 355. Calculado para C21H26N2O3 = 354
15 193.9 1-Bencil-6-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamido)etoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilcarbamato de etilo
A una solución agitada de 6-(2-aminoetoxi)-1-bencil-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilcarbamato de etilo (439 mg, 1,239 mmol)
20 en diclorometano seco (10 ml) se le añadió 4-dimetilaminopiridina (0,230 ml, 1,858 mmol), seguido de cloruro de 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilo (268 mg, 1,486 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió diclorometano y se lavó dos veces con ácido clorhídrico 1 N. Las capas orgánicas recogidas se lavaron con agua, bicarbonato sódico y salmuera, se secaron, se filtraron y se evaporaron para obtener el producto del título en bruto en forma de una grasa de color pardo, que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice
25 en un cartucho de SiO2 de 12 g usando metanol al 5 % en diclorometano para proporcionar 1-bencil-6-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamido)etoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilcarbamato de etilo en forma de un aceite de color naranja. m = 192 mg (31 %) IEN-EM [M+H+] = 499 Calculado para C25H30N4O5S = 498
30 193.10 N-(2-(2-Amino-3-bencil-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)etil)-l-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida
A 1-bencil-6-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamido)etoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilcarbamato de etilo (192 mg, 0,385 35 mmol) se le añadió hidróxido potásico 2 N en etanol (10 ml, 20,00 mmol) y se calentó a microondas a 100 ºC durante 1
h. Se lavó con salmuera al 50 % y se extrajo con diclorometano. Las capas org. combinadas se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y se evaporaron para obtener la N-(2-(2-amino-3-bencil-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida deseada en forma de una grasa de color naranja, m = 142 mg (63 %)
40 IEN-EM [M+H+] = 427. Calculado para C22H26N4O3S = 426
Ejemplo 194: cis-N-(2-(2-Amino-3-bencil-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida
5 Este compuesto se sintetizó de la misma manera que se ha descrito para el compuesto del ejemplo 193 usando 5-fluoro-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona en lugar de 6-metoxi-1-lndanona. IEN-EM [M+H+] = 445. Calculado para C22H25FN4O3S = 444
Ejemplo 195: 1-Bencil-6-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamido)etoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilcarbamato de etilo 10
A una solución agitada de 6-(2-aminoetoxi)-1-bencil-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilcarbamato de etilo (439 mg, 1,239 mmol; véase ejemplo 193.8) en diclorometano seco (10 ml) se le añadió 4-dimetilaminopiridina (0,230 ml, 1,858 mmol), 15 seguido de cloruro de 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilo (268 mg, 1,486 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió diclorometano y se lavó dos veces con ácido clorhídrico 1 N. Las capas orgánicas recogidas se lavaron con agua, bicarbonato sódico y salmuera, se secaron, se filtraron y se evaporaron para obtener el producto del título en bruto en forma de una grasa de color pardo, que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice en un cartucho de SiO2 12 g usando metanol al 5 % en diclorometano para proporcionar
20 el producto deseado de 1-bencil-6-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamido)etoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilcarbamato de etilo en forma de un aceite de color naranja. m = 192 mg (31 %) IEN-EM [M+H+] = 499 Calculado para C25H30N4O5S = 498
Ejemplo 196: 1-Bencil-6-(2-(1-metil-1H-imidazol-2-sulfonamido)etoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilcarbamato de etilo 25
A una solución agitada de 6-(2-aminoetoxi)-1-bencil-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilcarbamato de etilo (44,7 mg, 0,126 mmol; véase ejemplo 193,8) en diclorometano seco (2 ml) se le añadió 4-dimetilaminopiridina (18,49 mg, 0,151 mmol)
seguido de cloruro de 1-metil-1H-imidazol-2-sulfonilo (22,78 mg, 0,126 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió diclorometano y se lavó dos veces con ácido clorhídrico 1 N. Las capas orgánicas recogidas se lavaron con agua, bicarbonato sódico y salmuera, se secaron, se filtraron y se evaporaron para obtener 1-bencil-6-(2-(1-metil-1H-imidazol-2-sulfonamido)etoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilcarbamato de etilo en forma de una espuma de color blanco, m = 60 mg (95 %) IEN-EM [M+H+] = 499. Calculado para C25H30N4O5S = 498
Ejemplo 197: Clorhidrato de N-{2-[(2-amino-3-bencil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi]etil}-1-metil-1H-imidazol4-sulfonamida
A 1-bencil-6-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamido)etoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilcarbamato de etilo (33 mg, 0,066 mmol; véase ejemplo 195) se le añadió hidróxido potásico 2 N en etanol (4 ml, 8,00 mmol) y se agitó a 90 ºC durante 1
h. Se añadió salmuera al 50 % y se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron
15 con salmuera, se secaron, se filtraron y se evaporaron para obtener un aceite transparente, m= 27,3 mg. Se añadió ácido clorhídrico 2 N/éter dietílico y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó para obtener el producto deseado en forma de un sólido de color blanco, m= 8,6 mg (28 %) IEN-EM [M-HCH-H+] = 427 Calculado para C22H27CIN4O3S = 463
20 Ejemplo 198: Clorhidrato de N-(2-(2-Amino-3-bencil-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol2-sulfonamida
25 A 1-bencil-6-(2-(1-metil-1H-imidazol-2-sulfonamido)etoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilcarbamato de etilo (26,7 mg, 0,054 mmol; véase ejemplo 196) se le añadió hidróxido potásico 2 N en etanol (4 ml, 8,00 mmol) y se agitó a 90 ºC durante 1
h. Se añadió salmuera al 50 % y se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y se evaporaron para obtener un aceite transparente. Se añadió ácido clorhídrico 2 N/éter dietílico y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó para
30 obtener clorhidrato de N-(2-(2-amino-3-bencil-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-2-sulfonamida en forma de un sólido de color blanco. m = 20,2 mg (54 %) IEN-EM [M-HCH-H+] = 427 Calculado para C22H27CIN4O3S =
463.
Ejemplo 199: N-(2-(3-Bencil-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida
5 A 1-bencil-6-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamido)etoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilcarbamato de etilo (23,8 mg, 0,048 mmol; véase ejemplo 195) en tetrahidrofurano (1 ml) se le añadió hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (0,143 ml, 0,143 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. Se enfrió a temperatura ambiente y se añadió hidróxido sódico 2 N y se extrajo dos veces con diclorometano, se lavó con bicarbonato sódico y salmuera, se secó, se filtró y se evaporó para obtener el material en bruto en forma de un sólido de color blanco, que se purificó por
10 cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice en un cartucho de SiO2 de 4 g usando metanol al 10 % en diclorometano durante 25 min para proporcionar N-(2-(3-bencil-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol4-sulfonamida en forma de un cristal transparente, m = 6,4 mg (23 %) IEN-EM [M+H+] = 441. Calculado para C23H28N4O3S = 440
15 Ejemplo 200: cis-N-(2-(3-Bencil-6-fluoro-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida
20 A cis-1-bencil-5-fluoro-6-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamido)etoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il-carbamato de etilo (45,3 mg, 0,088 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) se le añadió hidruro de litio y aluminio 1 M en tetrahidrofurano (0,263 ml, 0,263 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. Se enfrió a temperatura ambiente y se añadió una mezcla de hidróxido potásico 0,5 N (1 ml) y agua (7 ml), se filtró sobre Celite, se lavó con tetrahidrofurano y la torta de filtro de Celite se vertió en tetrahidrofurano, se calentó a reflujo durante 30 min y se filtró de nuevo sobre Celite. Las
25 capas orgánicas combinadas se evaporaron, se redisolvieron en diclorometano, se lavaron con bicarbonato sódico y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para obtener un aceite de color amarillo pálido, que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice en un cartucho de SiO2 de 4 g usando metanol al 10 % en diclorometano para obtener cis-N-(2-(3-bencil-6-fluoro-2-(metilamino)-2,3dihidro-1H-inden-5-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida en forma de un aceite de color amarillo pálido. m =
30 14,2 mg (35 %) IEN-EM [M+H+] = 459 Calculado para C23H27FN4O3S = 458 Ejemplo 201: cis-N-(2-{[2-(Azetidin-1-il)-3-bencil-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]oxi}etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida
5 A N-(2-(2-amino-3-bencil-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida (17,9 mg, 0,040 mmol) se le añadió 1,3-dibromopropano (4,90 μl, 0,048 mmol) y se añadieron carbonato potásico (6,12 mg, 0,044 mmol) en agua (1 ml) + 1 gota de acetonitrilo. Se sometió a microondas a 120 ºC durante 20 min. Se evaporó acetonitrilo, se redisolvió en diclorometano y se extrajo con agua y salmuera, se secó sobre bicarbonato sódico, se
10 filtró y se evaporó para obtener el producto en bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice en un cartucho de SiO2 de 4 g usando metanol al 10 % en diclorometano para proporcionar is-N-(2-{[2-(azetidin-1-il)-3-bencil-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]oxi}etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida en forma de un cristal transparente, m = 4,0 mg (20 %) IEN-EM [M+H+] = 485 Calculado para C25H29FN4O3S = 484
15 Ejemplo 202: N-(2-(2-(Azetidin-1-il)-3-bencil-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida
20 A N-(2-(2-amino-3-bencil-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida (35,4 mg, 0,083 mmol; véase ejemplo 193), se le añadieron 1,3-dibromopropano y carbonato potásico (12,62 mg, 0,091 mmol) en agua (1 ml)
+ 1 gota de acetonitrilo. Se sometió a microondas a 120 ºC durante 20 min. Se evaporó acetonitrilo, se redisolvió en diclorometano y se extrajo con agua y salmuera, se secó sobre bicarbonato sódico, se filtró y se evaporó para obtener el producto en bruto y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice en un cartucho de SiO2 de 4 g
25 usando metanol al 10 % en diclorometano para obtener N-(2-(2-(azetidin-1-il)-3-bencil-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida en forma de un cristal transparente, m = 3,1 mg (8 %) IEN-EM [M+H+] = 467 Calculado para C25H30N4O3S = 466
30 Ejemplo 203: N-(2-(3-Bencil-6-fluoro-2-(3-metilazetidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida A N-(2-(2-amino-3-bencil-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida (20,7 mg, 0,047 mmol), se le añadieron 10 equivalentes de 1-bromo-3-cloro-2-metilpropano y carbonato potásico (70,8 mg) en agua (1 ml) + 1 gota de acetonitrilo. Se sometió a microondas a 120 ºC. Se evaporó acetonitrilo, se redisolvió en diclorometano y se extrajo con agua y salmuera, se secó sobre bicarbonato sódico, se filtró y se evaporó para obtener el producto en
5 bruto y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice en un cartucho de SiO2 de 4 g usando metanol al 10 % en diclorometano para proporcionar N-(2-(3-bencil-6-fluoro-2-(3-metilazetidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida en forma de un cristal transparente, m = 2,0 mg (8,6 %) IEN-EM [M+H+] = 499 Calculado para C26H31FN4O3S = 498
10 Ejemplo 204: N-(2-(3-Bencil-2-(3-metilazetidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol4-sulfonamida
15 A N-(2-(2-amino-3-bencil-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida (43 mg, 0,101 mmol; véase ejemplo 193), se le añadieron 1-bromo-3-cloro-2-metilpropano (0,093 ml, 0,807 mmol) y carbonato potásico (111 mg, 0,807 mmol) en agua (1 ml) + 1 gota de acetonitrilo. Se sometió a microondas a 120 ºC durante 40 min. Se evaporó acetonitrilo, se redisolvió en diclorometano y se extrajo con agua y salmuera, se secó sobre bicarbonato
20 sódico, se filtró y se evaporó para obtener el producto en bruto en forma de un aceite de color pardo, que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice en un cartucho de SiO2 de 4 g usando metanol al 10 % en diclorometano para proporcionar N-(2-(3-bencil-2-(3-metilazetidin-1-il)-2,3-dihidro1H-inden-5-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida en forma de un aceite de color amarillo. m = 4,9 mg (10 %) IEN-EM [M+H+] = 481 Calculado para C26H32N4O3S = 480
25 Ejemplo 205: N-(2-{[3-Bencil-2-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]oxi}etil)-1-metil-1H-imidazol4-sulfonamida
30 205.1: N-(1-Bencil-6-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamido)etoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-3-cloro-2,2dimetilpropanamida
A una solución de N-(2-(2-amino-3-bencil-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida (40,5 mg, 0,095 mmol; véase ejemplo 193) en diclorometano seco (2 ml) que contenía diisopropilamina (0,025 ml, 0,142 mmol) y en un atmósfera de argón, se le añadió una solución de cloruro de 3-cloropivaloílo (0,019 ml, 0,142 mmol) en diclorometano y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió ácido clorhídrico 0,5 M y se extrajo con diclorometano, se coextrajo la capa acuosa con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato sódico y salmuera, se secaron sobre bicarbonato sódico, se filtraron y se evaporaron para obtener la N-(1-bencil-6-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamido)etoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-3-cloro-2,2-dimetilpropanamida deseada en forma de un aceite de color amarillo. m = 51 mg (cuant.) que se usó sin purificación adicional para las siguientes etapas. IEN-EM [M+H+] = 545 Calculado para C27H33CIN4O4S = 544
205.2: N-(2-(3-Bencil-2-(3-cloro-2,2-dimetilpropilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida
A una solución de N-(1-bencil-6-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamido)etoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)3-cloro-2,2-dimetilpropanamida (51,8 mg, 0,095 mmol) en tetrahidrofurano seco (1 ml) se le añadió complejo borano 2 M dimetilo (0,143 ml, 0,285 mmol) y se agitó a 60 ºC durante 6 h y a temperatura ambiente durante una noche. Se inactivó mediante la adición gota a gota de ácido clorhídrico 0,5 N y se calentó a reflujo durante 2 h más, la solución se saponificó con hidróxido sódico y se extrajo tres veces con diclorometano, se secó, se filtró y se evaporó para obtener el producto en bruto (m = 53 mg) en forma de un aceite de color amarillo que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice en un cartucho de SiO2 de 4 g usando metanol al 5 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título, N-(2-(3-bencil-2-(3-cloro-2,2-dimetilpropilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida, en forma de un aceite de color amarillo pálido. m = 17,7 mg (35 %) IEN-EM [M+H+] = 531 Calculado para C27H35CIN4O3S = 530.
205.3: N-(2-(3-Bencil-2-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida
Se disolvió N-(2-(3-bencil-2-(3-cloro-2,2-dimetilpropilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)etil)-1-metil-1Himidazol-4-sulfonamida (17,7 mg, 0,033 mmol en acetonitrilo seco (2,000 ml) y se añadió bicarbonato sódico (5,60 mg, 0,067 mmol). Se sometió a microondas a 70 ºC durante 2 h. Se evaporaron los disolventes y se redisolvieron en diclorometano, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para obtener el producto en bruto en forma de un aceite transparente de color blanco, que se purificó por cromatografía en columna sobre SiO2 de 1,5 x 2,5 cm usando metanol al 5 % en diclorometano para proporcionar N-(2-(3-bencil-2-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida en forma de un sólido de color blanco, m = 1,7 mg (10 %) IEN-EM [M+H+] = 495 Calculado para C27H34N4O3S = 494 Ejemplo 206: cis-N-(2-{[3-Bencil-6-fluoro-2-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]oxi}etil)-1-metil1H-imidazol-4-suIfonamida
5 A una solución de cis-N-(2-(2-amino-3-bencil-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol4-sulfonamida (44,3 mg, 0,100 mmol; véase ejemplo 194) y en etanol seco (2 ml) se le añadió 2-(clorometil)-2-metoxirano (9,65 μl, 0,100 mmol) y la mezcla resultante se calentó a microondas a 70 ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se agitó en acetona (2,000 ml) durante 30 min. El
10 producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice en un cartucho de SiO2 de 4 g usando metanol al 5 % en diclorometano para proporcionar el producto deseado cis-N-(2-(3-bencil-6-fluoro-2-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4sulfonamida en forma de un aceite transparente. m= 20,5 mg (40 %) IEN-EM [M+H+] = 515 Calculado para C26H31FN4O4S = 514
15 Ejemplo 207: N-(2-(3-Bencil-6-fluoro-2-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)etil)-N,1dimetil-1H-imidazol-4-sulfonamida
20 A 0 ºC, se añadió hidruro sódico (0,589 mg, 0,022 mmol) a una solución de cis-N-(2-(3-bencil-6-fluoro-2-(3hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida (9,1 mg, 0,018 mmol; véase ejemplo 206) en tetrahidrofurano seco (1 ml). La suspensión obtenida se agitó durante 30 min a 0 ºC y 1 h a temperatura ambiente. Después de la adición gota a gota de yoduro de metilo (1,216 μl, 0,019 mmol), la mezcla de
25 reacción se agitó durante 5 h y se vertió en una mezcla de cloruro de amonio sat./acetato de etilo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de amonio sat., agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para obtener el producto en bruto en forma de un aceite de color amarillo pálido, que se purificó en una columna de SiO2 de 1,5 x 5 cm usando metanol al 5 % en diclorometano para proporcionar N-(2-(3-bencil-6-fluoro-2-(3
30 hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)etil)-N,1-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonamida en forma de un aceite transparente. m = 3,1 mg (33 %) IEN-EM [M+H+] = 529 Calculado para C27H33FN4O4S = 528 Ejemplo 208: 1-Bencil-5-fluoro-6-((1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamido)metil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilcarbamato de etilo
Ejemplo 208,1: 1,1,2,2,3,3,4,4,4-Nonafluorobutano-1-sulfonato de 3-bencil-2-(etoxicarbonilamino)-6-fluoro-2,3dihidro-1H-inden-5-ilo
10 Se añadieron gota a gota fluoruro de perfluorobutanosulfonilo (0,392 ml, 2,004 mmol) y Et3N (0,419 ml, 3,01 mmol) en diclorometano abs. (10 ml) al 1-bencil-5-fluoro-6-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilcarbamato de etilo intermedio (330 mg, 1,002 mmol), se disolvieron en diclorometano y se agitaron a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporaron y se purificaron por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice en un cartucho de SiO2 de 12 usando diclorometano para proporcionar 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutano-1-sulfonato de
15 3-bencil-2-(etoxicarbonilamino)-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo en forma de un producto de color amarillo. M = 389 mg (63 %) IEN-EM [M+H+] = 613 Calculado para C23H19F10NO5S = 611
Ejemplo 208.2: 1-Bencil-6-ciano-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilcarbamato de etilo 20
Se desgasificó dimetilformamida con argón durante 15 min, después se añadió 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutano-1-sulfonato de 3-bencil-2-(etoxicarbonilamino)-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo 25 (389 mg, 0,636 mmol), seguido de Pd2(Clba)3 (117 mg, 0,127 mmol), 1,1-bis(difenilfosfinao)ferroceno (78 mg, 0,140 mmol) y polvo de cinc (16,64 mg, 0,254 mmol). Se calentó hasta 100 ºC durante 15 min y después se añadió cianuro de (44,8 mg, 0,382 mmol). Se calentó hasta 100 ºC durante 2 h más. Se filtró sobre Celite, se diluyó con acetato de etilo y se evaporó para obtener un aceite de color pardo, que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice en un cartucho de SiO2 de 4 g usando acetato de etilo al 20 % en ciclohexano para proporcionar el compuesto del
título 1-bencil-6-ciano-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilcarbamato de etilo en forma de un aceite de color pardo pálido. m = 182 mg (85 %) IEN-EM [M+H+] = 339 Calculado para C20H19FN2O2= 338
Ejemplo 208.3: 6-(Aminometil)-1-bencil-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilcarbamato de etilo
A una solución de 1-bencil-6-ciano-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilcarbamato de etilo (182 mg, 0,538 mmol) en
10 metanol (5 ml) que contenía hexahidrato de cloruro de cobalto (ll) (256 mg, 1,076 mmol) se le añadió en pequeñas porciones con cuidado borohidruro sódico (203 mg, 5,38 mmol) para controlar el desprendimiento de hidrógeno y la reacción exotérmica (aproximadamente 1 h). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y se inactivó cuidadosamente mediante la adición de ácido clorhídrico 12 N hasta que se disolvió el precipitado de color pardo.
15 La mezcla de reacción se hizo cuidadosamente alcalina con amoniaco concentrado y se extrajo con acetato de etilo, se secó, se filtró y se evaporó para dejar el producto en bruto, 6-(aminometil)-1-bencil-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden2-ilcarbamato de etilo, un aceite de color pardo pálido. m = 184 mg (cuant.) IEN-EM [M+H+] = 343 Calculado para C20H23FN2O2 = 342
20 J.Med.Chem, 2005, Vol.48, p. 3030
Ejemplo 208.4: 1-Bencil-5-fluoro-6-((1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamido)metil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il-carbamato de etilo
A una solución agitada de 6-(aminometil)-1-bencil-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilcarbamato de etilo (184 mg, 0,376 mmol) en diclorometano (3 ml) se le añadió 4-dimetilaminopiridina (68,9 mg, 0,564 mmol), seguido de cloruro de 30 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilo (102 mg, 0,564 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió diclorometano y se lavó con 2 x ácido clorhídrico 1 N. Las capas org, recogidas se lavaron con agua, bicarbonato sódico y salmuera, se secaron, se filtraron y se evaporaron para obtener el producto del título en bruto en forma de una grasa de color amarillo, que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice en un cartucho de SiO2 de 4 g usando MeOH al 5 % en diclorometano para proporcionar el producto deseado,
35 1-bencil-5-fluoro-6-((1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamido)metil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilcarbamato de etilo en forma de un cristal transparente, m = 73 mg (40 %) IEN-EM [M+H+] = 487 Calculado para C24H27FN4O4S = 486
Ejemplo 209: cis-N-{[3-Bencil-6-fluoro-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]metil}-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida (a) y trans-N-{[3-bencil-6-fluoro-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]metil}-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida (b)
A 1-bencil-5-fluoro-6-((1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamido)metil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilcarbamato de etilo (37,5 mg, 0,077 mmol; véase ejemplo 208) en tetrahidrofurano (1 ml) se le añadió hidruro de litio y aluminio 1 M en tetrahidrofurano (0,231 ml, 0,231 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. Se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió hidróxido potásico 0,5 N (1 ml) y agua (7 ml), se filtró sobre Celite, se lavó con tetrahidrofurano y la torta de filtro de Celite se vertió en tetrahidrofurano, se calentó a reflujo durante 30 min y se filtró de nuevo sobre Celite. Las capas orgánicas combinadas se evaporaron, se redisolvieron en diclorometano, se lavaron con bicarbonato sódico y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron para obtener el producto en bruto en forma de un aceite de color amarillo pálido que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice en un cartucho de SiO2 de 4 g usando metanol al 10 % en diclorometano para obtener los productos deseados cis-N-{[3-bencil-6-fluoro-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]metil}-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida (7,9 mg, 24 %) y trans-N-{[3-bencil-6-fluoro-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]metil}-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida (3,5 mg, 11 %) IEN-EM [M+H+] = 429 Calculado para C22H25FN4O2S = 428
Ejemplo 210: cis-N-((2-Amino-3-bencil-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida
El compuesto se preparó de la misma manera que el compuesto del ejemplo 203 partiendo del compuesto del ejemplo
208. IEN-EM [M+H+] = 455 Calculado para C24H27FN4O2S = 454
Análisis biológico
1. [3H]-glicina captación en células CHO recombinantes que expresan GlyT1 humano:
GlyT1c humano recombinantes que expresan hGlyT1c_5_CHO células se sembraron a 20,000 células por pocillo en microplacas de 96 pocillos Cytostar-T centelleo (Amersham Biosciences) y se cultivaron a sub-confluencia durante 24 horas. Para los ensayos de absorción de la glicina al medio de cultivo se aspiró y las células se lavaron una vez con 100 μΙ HBSS (Gibco BRL, # 14025-050) con 5 mM de L-alanina (Merck # 1007). 80 μΙ amortiguador HBSS, seguido por 10 μΙ inhibidor o vehículo (10% de DEMO) y 10 μΙ [3H]-glicina (TRK71, Amersham Biosciences) a una concentración final de 200 nM para la iniciación de la absorción de glicina. Las placas se colocaron en un Microbeta Wal-lac (PerkinElmer) y continuamente contaron por espectrometría de centelleo sólido fase durante hasta 3 horas. Captación no específica se determinó en presencia de 10 μΜ Org24598. IC50 cálculos fueron realizados por cuatro paramétrico de análisis logístico de regresión no lineal (GraphPad Prism) utilizando determinaciones dentro del intervalo de aumento lineal de [3H]-glicina incorporación entre 60 y 120 minutos.
2. Ensayos de unión radioligando usando membranas de células recombinantes CHO que expresan GlyT1 humano: La unión de radioligando a GlyT1c humanos que expresan -transportador de membranas se determinó como se describe en Mezler y colaboradores, Molecular Pharmacology 74:1705-1715, 2008. Los siguientes resultados se obtuvieron con los compuestos descritos en los ejemplos: Tabla 1:
Unión de radioligandos
Ejemplo
Kiapp [μM]
195
≤ 1
196
≤ 10
197
≤0,1
198
≤ 10
199
≤ 0,01
200
≤ 0,1
201
≤ 0,1
202
≤ 0,01
203
≤ 0,1
204
≤0,1
205
≤0,1
206
≤0,1
207
≤ 1
209a
≤0,01
209b
≤0,01
210
≤0,01

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Derivados de aminoindano de la fórmula (I)
    donde
    A es un anillo de 5 o 6 miembros; R es R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-; R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquil C3-C12-alquilo C1-C4, alquilo C1-C6 halogenado, tri-(alquil C1-C4)-silil-alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, amino-alquilo C1-C4, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C4, di-alquilamino C1-C6-alquilo C1-C4, alquilcarbonilamino C1-C6-alquilo C1-C4, alquiloxicarbonilamino C1-C6-alquilo C1-C4, alquilaminocarbonilamino C1-C6-alquilo C1-C4, di-alquilaminocarbonilamino C1-C6-alquilo C1-C4, alquilsulfonilamino C1-C6-alquilo C1-C4, (aril C6-C12-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido)amino-alquilo C1-C4, aril C6-C12-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, heterociclil C3-C12-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12, alquilcarbonilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6 halogenado, ariloxicarbonilo C6-C12, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, (alquilo C1-C4 halogenado)aminocarbonilo, arilaminocarbonilo C6-C12, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 halogenado, hidroxialcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6-alcoxi C1-C4, amino-alcoxi C1-C4, alquilamino C1-C6-alcoxi C1-C4, di-alquilamino C1-C6-alcoxi C1-C4, alquilcarbonilamino C1-C6-alcoxi C1-C4, arilcarbonilamino C6-C12-alcoxi C1-C4, alcoxicarbonilamino C1-C6-alcoxi C1-C4, aril C6-C12-alcoxi C1-C4, alquilsulfonilamino C1-C6-alcoxi C1-C4, (alquilo C1-C6 halogenado)sulfonilamino-alcoxi C1-C4, arilsulfonilamino C6-C12-alcoxi C1-C4, (aril C6-C12-alquilo C1-C6)sulfonilamino-alcoxi C1-C4, heterociclilsulfonilamino C3-C12-alcoxi C1-C4, heterociclil C3-C12-alcoxi C1-C4, ariloxi C6-C12, heterocicliloxi C3-C12, alquiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 halogenado, alquilamino C1-C6, (alquilo C1-C6 halogenado)amino, di-alquilamino C1-C6, di-(alquilo C1-C6 halogenado)amino, alquilcarbonilamino C1-C6, (alquilo C1-C6 halogenado)carbonilamino, arilcarbonilamino C6-C12, alquilsulfonilamino C1-C6, (alquilo C1-C6 halogenado)sulfonilamino, arilsulfonilamino C6-C12 o heterociclilo C3-C12 opcionalmente sustituido; W es -NR8-o un enlace; A1 es alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido o un enlace; Q es -S(O)2-o -C(O)-; Y es -NR9-o un enlace; A2 es alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido, alquileno C1-C4-CO-, -CO-alquileno C1-C4, alquileno C1-C4-O-alquileno C1-C4, alquileno C1-C4-NR10-alquileno C1-C4, alquenileno C2-C4 opcionalmente sustituido, alquinileno C2-C4 opcionalmente sustituido, arileno C6-C12 opcionalmente sustituido, heteroarileno C6-C12 opcionalmente sustituido o un enlace; X1 es -O-, -NR11-, -S-, alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenileno C2-C4 opcionalmente sustituido, alquinileno C2-C4 opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C4 halogenado, hidroxi-alquilo C1-C4, -CN, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 halogenado, alcoxicarbonilo C1-C6, alqueniloxi C2-C6, aril C6-C12-alcoxi C1-C4, alquilcarboniloxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, aminosulfonilo, amino, alquilamino C1-C6, alquenilamino C2-C6, nitro o heterociclilo C3-C12 opcionalmente sustituido, o dos radicales R2 junto con los átomos en el anillo de A a los que están enlazados forman un anillo de 5 o 6 miembros; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6, o dos radicales R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo carbonilo; R4a es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquil C3-C12-alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 halogenado, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, amino-alquilo C1-C4, CH2CN, aril C6-C12-alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C12, -CHO, alquilcarbonilo C1-C4, (alquilo C1-C4 halogenado)carbonilo, arilcarbonilo C6-C12, alcoxicarbonilo C1-C4, ariloxicarbonilo C6-C12, alquilaminocarbonilo C1-C6, alquenilo C2-C6, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NHCN, alquilsulfonilo C1-C6, arilsulfonilo C6-C12, amino, -NO o heterociclilo C3-C12;
    R4b
    es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C4 halogenado, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, amino-alquilo C1-C4, CH2CN, -CHO, alquilcarbonilo C1-C4, (alquilo C1-C4 halogenado)carbonilo, arilcarbonilo C6-C12, alcoxicarbonilo C1-C4, ariloxicarbonilo C6-C12, alquilaminocarbonilo C1-C6, alquenilo C2-C6, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NHCN, alquilsulfonilo C1-C6, arilsulfonilo C6-C12, amino, -NO o heterociclilo C3-C12; o R4a, R4b son juntos alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido, donde un -CH2-de alquileno C1-C4 puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o -NR16;
    X2 es -O-, -NR6-, -S-, >CR12aR12b o un enlace; X3 es -O-, -NR7-, -S-, >CR13aR13b o un enlace; R5 es arilo C6-C12-opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido o heterociclilo C3-C12 opcionalmente sustituido; R6 es hidrógeno o alquilo C1-C6; R7 es hidrógeno o alquilo C1-C6; R8 es hidrógeno o alquilo C1-C6; R9 es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C12, amino-alquilo C1-C6, aril C6-C12-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido o heterociclilo C3-C12; o R9, R1 son juntos alquileno C1-C4; o R9 es alquileno C1-C4 que está enlazado a un átomo de carbono en A2, y A2 es alquileno C1-C4 o a un átomo de carbono en X1, y X1 es alquileno C1-C4; R10 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o alquilsulfonilo C1-C6; R11 es hidrógeno o alquilo C1-C6, o R9, R11 son juntos alquileno C1-C4,
    R12a
    es hidrógeno, opcionalmente sustituido alquilo C1-C6, C1-C6-alquilamino-alquilo C1-C4, di-alquilamino C1-C6-alquilo C1-C4, heterociclil C3-C12-alquilo C1-C6, arilo C6-C12 opcionalmente sustituido o hidroxi; R12b es hidrógeno o alquilo C1-C6, o R12a, R12b son juntos carbonilo o alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido, donde un -CH2-de alquileno C1-C4 puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o -NR14-; R13a es hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C4, di-alquilamino C1-C6-alquilo C1-C4, heterociclil C3-C12-alquilo C1-C6, (arilo C6-C12 opcionalmente sustituido o hidroxi; R13b es hidrógeno o alquilo C1-C6, o R3a, R13b son juntos carbonilo o alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido, donde un -CH2-de alquileno C1-C4 puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o -NR15-; R14 es hidrógeno o alquilo C1-C6; R15 es hidrógeno o alquilo C1-C6; y R16 es hidrógeno o alquilo C1-C6,
    o una sal fisiológicamente tolerada de los mismos.
  2. 2.
    Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde A es un anillo de benceno.
  3. 3.
    Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde -Y-A2-X1-comprende al menos 2, 3 o 4 átomos en la cadena principal.
  4. 4.
    Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R1 es alquilo C1-C6, cicloalquil C3-C12-alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo C3-C12 opcionalmente sustituido.
  5. 5.
    Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde A1 es un enlace.
  6. 6.
    Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde W es un enlace e Y es un enlace, o W es un enlace e Y es -NR9-.
  7. 7.
    Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde X1 es -O-and A2 es alquileno C1-C4,
    o X1 es alquileno C1-C4 y A2 es un enlace.
  8. 8. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-es R1 -S(O)2NR9-A2-X1-o R1-S(O)2-X1-.
    donde R1, W, A1, Q, Y, A2, X1, R2, R3, R4a, R4b, X2, X3, R5 son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
  9. 10.
    Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde R4a es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C12, alcoxicarbonilo C1-C4 o heterociclilo C3-C12.
  10. 11.
    Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde R4b es hidrógeno.
  11. 12.
    Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde R4a, R4b son juntos alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido, donde un -CH2-de alquileno C1-C6 puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno.
  12. 13.
    Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde X2 es CR12aR12b y X3 es un enlace.
  13. 14.
    Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, donde R12a es hidrógeno o alquilo C1-C6 y R12b es hidrógeno o alquilo C1-C6, o R12a, R12b son juntos alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido.
  14. 15.
    Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde R5 es arilo opcionalmente sustituido.
    donde A, R, R2, R3, R4a, R17a, R17b, R17c, R17d, R17e
    son independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C6 halogenado.
  15. 17.
    Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde
    A es un anillo de benceno; R es R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-; R1 es alquilo C1-C6, cicloalquil C3-C12-alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo C3-C12 opcionalmente sustituido; W es un enlace; A1 es un enlace; Q es -S(O)2-; Y es -NR9-o un enlace; A2 es alquileno C1-C4 o un enlace; X1 es -O-o alquileno C1-C4; R2 es hidrógeno o halógeno; R3 es hidrógeno; R4a es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C12, alcoxicarbonilo C1-C4 o heterociclilo C3-C12; R4b es hidrógeno; o R4a, R4b son juntos alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido, donde un -CH2-de alquileno C1-C4 puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno; X2 es CR12aR12b; X3 es un enlace; R5 es fenilo opcionalmente sustituido; R9 es hidrógeno; o R9 es alquileno C1-C4 que está enlazado a un átomo de carbono en X1 y X1 es alquileno C1-C4; R12a es hidrógeno; y R12b es hidrógeno; o R12a, R12b son juntos alquileno C1-C4.
  16. 18.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:
    N-(2-((3-bencil-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-1-ciclopropilmetanosulfonamida; N-(2-((3-bencil-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)ciclobutanosulfonamida; N-(2-((3-bencil-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; N-(2-((3-bencil-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; N-((3-bencil-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-1-ciclopropilmetanosulfonamida; 1-bencil-6-(1-((ciclopropilmetil)sulfonil)azetidin-3-il)-N-metil-2,3-dihidro-1H-inden-2-amina; N-((3-bencil-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)ciclobutanosulfonamida; 1-bencil-6-(1-(ciclobutilsulfonil)azetidin-3-il)-N-metil-2,3-dihidro-1H-inden-2-amina; N-((3-bencil-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-11 -metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; 1-bencil-N-metil-6-(1-((1-metil-1H-imidazol-4-il)sulfonil)azetidin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-amina; N-((3-bencil-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; 1-bencil-N-metil-6-(1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)azetidin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-amina; N-(2-((3-bencil-6-fluoro-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-1-ciclopropilmetanosulfonamida; N-(2-((3-bencil-6-fluoro-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)ciclobutanosulfonamida; N-(2-((3-bencil-6-fluoro-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; N-(2-((3-bencil-6-fluoro-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; N-((3-bencil-6-fluoro-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-1-ciclopropilmetanosulfonamida; 1-bencil-6-(1-((ciclopropilmetil)sulfonil)azetidin-3-il)-5-fluoro-N-metil-2,3-dihidro-1H-inden-2-amina; N-((3-bencil-6-fluoro-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)ciclobutanosulfonamida; 1-bencil-6-(1-(ciclobutilsulfonil)azetidin-3-il)-5-fluoro-N-metil-2,3-dihidro-1H-inden-2-amina; N-((3-bencil-6-fluoro-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; 1-bencil-5-fluoro-N-metil-6-(1-((1-metil-1H-imidazol-4-il)sulfonil)azetidin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-amina; N-((3-bencil-6-fluoro-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; 1-bencil-5-fluoro-N-metil-6-(1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)azetidin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-amina; N-(2-((2-(azetidin-1-il)-3-bencil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-1-ciclopropilmetanosulfonamida; N-(2-((2-(azetidin-1-il)-3-bencil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)ciclobutanosulfonamida; N-(2-((2-(azetidin-1-il)-3-bencil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; N-(2-((2-(azetidin-1-il)-3-bencil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; N-((2-(azetidin-1-il)-3-bencil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-1-ciclopropilmetanosulfonamida; 3-((2-(azetidin-1-il)-3-bencil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-1-((ciclopropilmetil)sulfonil)azetidina; N-((2-(azetidin-1-il)-3-bencil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-ciclobutanosulfonamida; 3-((2-(azetidin-1-il)-3-bencil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-1-(ciclobutilsulfonil)-azetidina; N-((2-(azetidin-1-il)-3-bencil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; 4-(((3-(2-(azetidin-1-il)-3-bencil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)azetidin-1-il)sulfonil)-1-metil-1H-imidazol; N-((2-(azetidin-1-il)-3-bencil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; 4-(((3-(2-(azetidin-1-il)-3-bencil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)azetidin-1-il)sulfonil)-1-metil-1H-pirazol; N-(2-((2-(azetidin-1-il)-3-bencil-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-1-ciclopropilmetanosulfonamida; N-(2-((2-(azetidin-1-il)-3-bencil-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)ciclobutanosulfonamida; N-(2-((2-(azetidin-1-il)-3-bencil-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; N-(2-((2-(azetidin-1-il)-3-bencil-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; N-((2-(azetidin-1-il)-3-bencil-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-1-ciclopropilmetanosulfonamida; 3-((2-(azetidin-1-il)-3-bencil-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-1-((ciclopropilmetil)sulfonil)azetidina; N-((2-(azetidin-1-il)-3-bencil-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)ciclobutanosulfonamida; 3-((2-(azetidin-1-il)-3-bencil-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-1-(ciclobutilsulfonil)azetidina; N-((2-(azetidin-1-il)-3-bencil-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; 4-(((3-(2-(azetidin-1-il)-3-bencil-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)azetidin-1-il)sulfonil)-1-metil-1H-imidazol; N-((2-(azetidin-1-il)-3-bencil-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; 4-(((3-(2-(azetidin-1-il)-3-bencil-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)azetidin-1-il)sulfonil)-1-metil-1H-pirazol; 1-ciclopropil-N-(2-((3-(3-fluorobencil)-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)metanosulfonamida; N-(2-((3-(3-fluorobencil)-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)ciclobutanosulfonamida; N-(2-((3-(3-fluorobencil)-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; N-(2-((3-(3-fluorobencil)-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; 1-ciclopropil-N-((3-(3-fluorobencil)-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)metanosulfonamida; 1-((3-fluorobencil)-6-(1-((ciclopropilmetil)sulfonil)azetidin-3-il)-N-metil-2,3-dihidro-1H-inden-2-amina; N-((3-(3-fluorobencil)-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)ciclobutanosulfonamida; 6-((1-(ciclobutilsulfonil)azetidin-3-il)-1-(3-fluorobencil)-N-metil-2,3-dihidro-1H-inden-2-amina; N-((3-(3-fluorobencil)-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; 1-((3-fluorobencil)-N-metil-6-(1-((1-metil-1H-imidazol-4-il)sulfonil)azetidin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-amina; N-((3-(3-fluorobencil)-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; 1-((3-fluorobencil)-N-metil-6-(1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)azetidin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-amina; 1-ciclopropil-N-(2-((6-fluoro-3-(3-fluorobencil)-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)metanosulfonamida; N-(2-((6-fluoro-3-(3-fluorobencil)-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)ciclobutanosulfonamida; N-(2-((6-fluoro-3-(3-fluorobencil)-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4sulfonamida; N-(2-((6-fluoro-3-(3-fluorobencil)-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-1-metil-1H-pirazol-4sulfonamida; 1-ciclopropil-N-((6-fluoro-3-(3-fluorobencil)-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)metanosulfonamida; 6-((1-((ciclopropilmetil)sulfonil)azetidin-3-il)-5-fluoro-1-(3-fluorobencil)-N-metil-2,3-dihidro-1H-inden-2-amina; N-((6-fluoro-3-(3-fluorobencil)-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)ciclobutanosulfonamida; 6-((1-(ciclobutilsulfonil)azetidin-3-il)-5-fluoro-1-(3-fluorobencil)-N-metil-2,3-dihidro-1H-inden-2-amina; N-((6-fluoro-3-(3-fluorobencil)-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; 5-fluoro-1-(3-fluorobencil)-N-metil-6-(1-((1-metil-1H-imidazol-4-il)sulfonil)azetidin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2amina; N-((6-fluoro-3-(3-fluorobencil)-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; 5-fluoro-1-(3-fluorobencil)-N-metil-6-(1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)azetidin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-amina; N-(2-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-fluorobencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-1-ciclopropilmetanosulfonamida; N-(2-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-fluorobencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)ciclobutanosulfonamida; N-(2-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-fluorobencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; N-(2-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-fluorobencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; N-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-fluorobencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-1-ciclopropilmetanosulfonamida; 3-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-fluorobencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-1-((ciclopropilmetil)sulfonil)azetidina; N-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-fluorobencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)ciclobutanosulfonamida; 3-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-fluorobencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-1-(ciclobutilsulfonil)azetidina; N-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-fluorobencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; 4-(((3-(2-(azetidin-1-il)-3-(3-fluorobencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)azetidin-1-il)sulfonil)-1-metil-1H-imidazol; N-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-fluorobencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; 4-(((3-(2-(azetidin-1-il)-3-(3-fluorobencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)azetidin-1-il)sulfonil)-1-metil-1H-pirazol; N-(2-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-fluorobencil)-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-1-ciclopropilmetanosulfonamida; N-(2-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-fluorobencil)-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)ciclobutanosulfonamida; N-(2-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-fluorobencil)-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4sulfonamida; N-(2-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-fluorobencil)-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-1-metil-1H-pirazol-4sulfonamida; N-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-fluorobencil)-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-1-ciclopropilmetanosulfonamida; 3-((2-(azetidin-1-il)-6-fluoro-3-(3-fluorobencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-1-((ciclopropilmetil)sulfonil)azetidina; N-((2-(azetidin-1-il)-6-fluoro-3-(3-fluorobencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)ciclobutanosulfonamida; 3-((2-(azetidin-1-il)-6-fluoro-3-(3-fluorobencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-1-(ciclobutilsulfonil)azetidina; N-((2-(azetidin-1-il)-6-fluoro-3-(3-fluorobencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; 4-(((3-(2-(azetidin-1-il)-6-fluoro-3-(3-fluorobencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)azetidin-1-il)sulfonil)-1-metil1Himidazol; N-((2-(azetidin-1-il)-6-fluoro-3-(3-fluorobencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; 4-(((3-(2-(azetidin-1-il)-6-fluoro-3-(3-fluorobencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)azetidin-1-il)sulfonil)-1-metil1H-pirazol; N-(2-((3-(3-clorobencil)-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-1-ciclopropilmetanosulfonamida; N-(2-((3-(3-clorobencil)-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)ciclobutanosulfonamida; N-(2-((3-(3-clorobencil)-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; N-(2-((3-(3-clorobencil)-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; N-((3-(3-clorobencil)-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-1-ciclopropilmetanosulfonamida; 1-((3-clorobencil)-6-(1-((ciclopropilmetil)sulfonil)azetidin-3-il)-N-metil-2,3-dihidro-1H-inden-2-amina; N-((3-(3-clorobencil)-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)ciclobutanosulfonamida; 1-((3-clorobencil)-6-(1-(ciclobutilsulfonil)azetidin-3-il)-N-metil-2,3-dihidro-1H-inden-2-amina; N-((3-(3-clorobencil)-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; 1-((3-clorobencil)-N-metil-6-(1-((1-metil-1H-imidazol-4-il)sulfonil)azetidin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-amina; N-((3-(3-clorobencil)-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; 1-((3-clorobencil)-N-metil-6-(1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)azetidin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-amina; N-(2-((3-(3-clorobencil)-6-fluoro-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-1-ciclopropilmetanosulfonamida; N-(2-((3-(3-clorobencil)-6-fluoro-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)ciclobutanosulfonamida; N-(2-((3-(3-clorobencil)-6-fluoro-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4sulfonamida; N-(2-((3-(3-clorobencil)-6-fluoro-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; N-((3-(3-clorobencil)-6-fluoro-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-1-ciclopropilmetanosulfonamida; 1-((3-clorobencil)-6-(1-((ciclopropilmetil)sulfonil)azetidin-3-il)-5-fluoro-N-metil-2,3-dihidro-1H-inden-2-amina; N-((3-(3-clorobencil)-6-fluoro-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)ciclobutanosulfonamida; 1-((3-clorobencil)-6-(1-(ciclobutilsulfonil)azetidin-3-il)-5-fluoro-N-metil-2,3-dihidro-1H-inden-2-amina; N-((3-(3-clorobencil)-6-fluoro-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; 1-((3-clorobencil)-5-fluoro-N-metil-6-(1-((1-metil-1H-imidazol-4-il)sulfonil)azetidin-3-il)-2,3-dihidro-1Hinden-2-amina; N-((3-(3-clorobencil)-6-fluoro-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; 1-((3-clorobencil)-5-fluoro-N-metil-6-(1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)azetidin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-amina; N-(2-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-clorobencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-1-ciclopropilmetanosulfonamida; N-(2-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-clorobencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)ciclobutanosulfonamida; N-(2-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-clorobencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; N-(2-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-clorobencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; N-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-clorobencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-1-ciclopropilmetanosulfonamida; 3-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-clorobencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-1-((ciclopropilmetil)sulfonil)azetidina; N-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-clorobencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)ciclobutanosulfonamida; 3-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-clorobencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-1-(ciclobutilsulfonil)azetidina; N-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-clorobencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; 4-(((3-(2-(azetidin-1-il)-3-(3-clorobencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)azetidin-1-il)sulfonil)-1-metil-1H-imidazol; N-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-clorobencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; 4-(((3-(2-(azetidin-1-il)-3-(3-clorobencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)azetidin-1-il)sulfonil)-1-metil-1H-pirazol; N-(2-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-clorobencil)-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-1-ciclopropilmetanosulfonamida; N-(2-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-clorobencil)-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)ciclobutanosulfonamida; N-(2-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-clorobencil)-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4sulfonamida; N-(2-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-clorobencil)-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-1-metil-1H-pirazol-4sulfonamida; N-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-clorobencil)-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-1-ciclopropilmetanosulfonamida; 3-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-clorobencil)-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-1-((ciclopropilmetil)sulfonil)azetidina; N-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-clorobencil)-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)ciclobutanosulfonamida; 3-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-clorobencil)-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-1-(ciclobutilsulfonil)azetidina; N-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-clorobencil)-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; 4-(((3-(2-(azetidin-1-il)-3-(3-clorobencil)-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)azetidin-1-il)sulfonil)-1-metil-1Himidazol; N-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-clorobencil)-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; 4-(((3-(2-(azetidin-1-il)-3-(3-clorobencil)-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)azetidin-1-il)sulfonil)-1-metil-1H-pirazol; 1-ciclopropil-N-(2-((2-(metilamino)-3-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)metanosulfonamida; N-(2-((2-(metilamino)-3-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)ciclobutanosulfonamida; 1-metil-N-(2-((2-(metilamino)-3-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-1H-imidazol-4sulfonamida; 1-metil-N-(2-((2-(metilamino)-3-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-1H-pirazol-4sulfonamida; 1-ciclopropil-N-((2-(metilamino)-3-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)metanosulfonamida; 6-((1-((ciclopropilmetil)sulfonil)azetidin-3-il)-N-metil-1-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-amina; N-((2-(metilamino)-3-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)ciclobutanosulfonamida; 6-((1-(ciclobutilsulfonil)azetidin-3-il)-N-metil-1-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-amina; 1-metil-N-((2-(metilamino)-3-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-1H-imidazol-4-sulfonamida; N-metil-6-(1-((1-metil-1H-imidazol-4-il)sulfonil)azetidin-3-il)-1-(3-( trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-2amina; 1-metil-N-((2-(metilamino)-3-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-1H-pirazol-4-sulfonamida; N-metil-6-(1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)azetidin-3-il)-1-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1Hinden-2-amina; 1-ciclopropil-N-(2-((6-fluoro-2-(metilamino)-3-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5il)oxi)etil)metanosulfonamida; N-(2-((6-fluoro-2-(metilamino)-3-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)ciclobutanosulfonamida; N-(2-((6-fluoro-2-(metilamino)-3-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4sulfonamida; N-(2-((6-fluoro-2-(metilamino)-3-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-1-metil-1H-pirazol-4sulfonamida; 1-ciclopropil-N-((6-fluoro-2-(metilamino)-3-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)metanosulfonamida; 6-((1-((ciclopropilmetil)sulfonil)azetidin-3-il)-5-fluoro-N-metil-1-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-2amina; 6-((1-((ciclopropilmetil)sulfonil)azetidin-3-il)-5-fluoro-N-metil-1-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro1H-inden-2-amina; 6-((1-(ciclobutilsulfonil)azetidin-3-il)-5-fluoro-N-metil-1-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-amina; N-((6-fluoro-2-(metilamino)-3-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-1-metil-1H-imidazol-4sulfonamida; 5-fluoro-N-metil-6-(1-((1-metil-1H-imidazol-4-il)sulfonil)azetidin-3-il)-1-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1Hinden-2-amina; N-((6-fluoro-2-(metilamino)-3-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-1-metil-1H-pirazol-4suIfonamida; 5-fluoro-N-metil-6-(1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)azetidin-3-il)-1-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden2-amina; N-(2-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-1-ciclopropilmetanosulfonamida; N-(2-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)ciclobutanosulfonamida; N-(2-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4sulfonamida; N-(2-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-1-metil-1H-pirazol-4sulfonamida; N-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-1-ciclopropilmetanosulfonamida; 3-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-1-((ciclopropilmetil)sulfonil)azetidina; N-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)ciclobutanosulfonamida; 3-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-1-(ciclobutilsulfonil)azetidina; N-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; 4-(((3-(2-(azetidin-1-il)-3-(3-trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)azetidin-1-il)sulfonil)-1-metil-1Himidazol; N-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; 4-(((3-(2-(azetidin-1-il)-3-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)azetidin-1-il)sulfonil)-1-metil-1H-pirazol; N-(2-((2-(azetidin-1-il)-3-(3-trifluorometil)bencil)-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-1-ciclopropilmetanosulfonamida; N-(2-((2-(azetidin-1-il)-6-fluoro-3-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)ciclobutanosulfonamida; N-(2-((2-(azetidin-1-il)-6-fluoro-3-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4sulfonamida; N-(2-((2-(azetidin-1-il)-6-fluoro-3-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi)etil)-1-metil-1H-pirazol-4sulfonamida; N-((2-(azetidin-1-il)-6-fluoro-3-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-1-ciclopropilmetanosulfonamida; 3-((2-(azetidin-1-il)-6-fluoro-3-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-1-((ciclopropilmetil)sulfonil)azetidina; N-((2-(azetidin-1-il)-6-fluoro-3-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)ciclobutanosulfonamida; 3-((2-(azetidin-1-il)-6-fluoro-3-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-1-(ciclobutilsulfonil)azetidina; N-((2-(azetidin-1-il)-6-fluoro-3-(3-trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-1-metil-1H-imidazol-4sulfonamida; 4-(((3-(2-(azetidin-1-il)-6-fluoro-3-(3-trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)azetidin-1-il)sulfonil)1-metil-1H-imidazol; N-((2-(azetidin-1-il)-6-fluoro-3-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-1-metil-1Hpirazol-4-sulfonamida; 4-(((3-(2-(azetidin-1-il)-6-fluoro-3-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)azetidin-1-il)sulfonil)1-metil-1H-pirazol; N-(2-(2-amino-3-bencil-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; cis-N-(2-(2-Amino-3-bencil-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; 1-Bencil-6-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamido)etoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilcarbamato de etilo; 1-Bencil-6-(2-(1-metil-1H-imidazol-2-sulfonamido)etoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilcarbamato de etilo; N-{2-[(2-amino-3-bencil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi]etil}-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; N-(2-(2-Amino-3-bencil-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-2-sulfonamida; N-(2-(3-Bencil-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; cis-N-(2-(3-Bencil-6-fluoro-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; cis-N-(2-{[2-(azetidin-1-il)-3-bencil-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]oxi}etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; N-(2-(2-(Azetidin-1-il)-3-bencil-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; N-(2-(3-Bencil-6-fluoro-2-(3-metilazetidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; N-(2-(3-Bencil-2-(3-metilazetidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; N-(2-{[3-Bencil-2-(3,3-dimetilazetidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]oxi}etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; cis-N-(2-{[3-bencil-6-fluoro-2-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]oxi}etil)-1-metil-1H-imidazol-4 -sulfonamida; N-(2-(3-Bencil-6-fluoro-2-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)etil)-N,1-dimetil-1H-imidazol-4sulfonamida; 1-Bencil-5-fluoro-6-((1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamido)metil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilcarbamato de etilo; cis-N-{[3-Bencil-6-fluoro-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]metil}-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; trans-N-{[3-Bencil-6-fluoro-2-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]metil}-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida, cis-N-((2-Amino-3-bencil-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)metil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida o
    o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos.
  17. 19.
    Composición farmacéutica que comprende un vehículo y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18.
  18. 20.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para su uso en un método para tratar un trastorno o dolor neurológico o psiquiátrico.
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2010010773A (es) 2008-04-01 2011-04-11 Abbott Gmbh & Co Kg Tetrahidroisoquinolinas, composiciones farmaceuticas que las contienen y su uso en terapia.
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8853196B2 (en) 2011-08-05 2014-10-07 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
MX2014006004A (es) * 2011-11-18 2015-04-16 Abbvie Deutschland Derivados de aminobenzociclohepteno, aminotetralina, aminoindano y fenalcilamina n-sustituidas, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en terapia.
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9227901B2 (en) 2012-07-05 2016-01-05 Abbvie Inc. Process for preparing bicyclic amine derivatives
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CN104418775B (zh) * 2013-09-05 2017-01-18 中国科学院大连化学物理研究所 一种钯催化氨基醇的不对称氢解合成手性胺的方法
MX2016004934A (es) 2013-10-17 2016-12-20 Abbvie Deutschland Derivados de aminotetralina y aminoindano, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en terapia.
EP3057960B1 (en) 2013-10-17 2019-02-27 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9550754B2 (en) * 2014-09-11 2017-01-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG 4,5-dihydropyrazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
LT3319959T (lt) 2015-07-06 2021-12-27 Alkermes, Inc. Histono deacetilazės hetero-halogeno inhibitoriai
WO2017007755A1 (en) 2015-07-06 2017-01-12 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic n-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
US10793567B2 (en) 2017-01-11 2020-10-06 Rodin Therapeutics, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
EA039417B1 (ru) 2017-08-07 2022-01-25 Родин Терапеутикс, Инк. Бициклические ингибиторы гистондеацетилазы
CN114276243A (zh) * 2021-12-13 2022-04-05 浙江九洲药业股份有限公司 一种洛索洛芬及其类似物的合成方法

Family Cites Families (128)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3867391A (en) 1973-08-09 1975-02-18 Pfizer Cyclic n-substituted derivatives of 1,4-benzene disulphonamide
SE8004002L (sv) 1980-05-29 1981-11-30 Arvidsson Folke Lars Erik Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat
EP0091241B1 (en) 1982-04-02 1988-12-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed pyrrolinone derivatives, and their production
US4789678A (en) 1986-08-25 1988-12-06 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Memory enhancing α-alkyl-4-amino-3-quinolinemethanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl)alkanones and related compounds
US4927838A (en) 1987-07-10 1990-05-22 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine compounds which are useful in treating a disease state characterized by an excess of platelet activating factors
ZA885824B (en) 1987-08-14 1989-04-26 Merrell Dow Pharma Novel antidepressants
US5300523A (en) 1988-07-28 1994-04-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted aminomethyltetralins and their heterocyclic analogues
US5545755A (en) 1989-05-31 1996-08-13 The Upjohn Company Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives
WO1992006967A1 (en) 1990-10-12 1992-04-30 The Upjohn Company Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives
DE69032725T2 (de) 1989-05-31 1999-04-08 Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo, Mich. ZNS-wirksame 8-Heterocyclyl-2-aminotetralin Derivate
US5071875A (en) 1989-09-25 1991-12-10 Northwestern University Substituted 2-amidotetralins as melatonin agonists and antagonists
WO1992019234A2 (en) 1991-04-26 1992-11-12 The Upjohn Company Method of treating/preventing substance abuse using 1-alkyl-5(substituted oxy)-2-aminotetralins
JPH05213884A (ja) 1991-06-14 1993-08-24 Upjohn Co:The 新規な４−アミノキノリン類およびこれを有効成分とする高血圧・鬱血性心不全の予防・治療剤
GB9127306D0 (en) 1991-12-23 1992-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
MY115155A (en) 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
EP1019385B1 (en) 1995-09-15 2004-01-14 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Aminoaryl oxazolidinone n-oxides
SI1014966T1 (sl) 1996-05-31 2006-10-31 Allelix Neuroscience Inc Zdravilo za zdravljenje nevroloskih in nevripsihiatricnih bolezni
US6083986A (en) * 1996-07-26 2000-07-04 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
US6057357A (en) * 1997-04-30 2000-05-02 Warner-Lambert Company Peripherally selective kappa opioid agonists
AU7552198A (en) 1997-06-11 1998-12-30 Sankyo Company Limited Benzylamine derivatives
US6060491A (en) 1997-06-19 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals 6-membered aromatics as factor Xa inhibitors
US20030220234A1 (en) 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
US6197798B1 (en) 1998-07-21 2001-03-06 Novartis Ag Amino-benzocycloalkane derivatives
TW555757B (en) * 1998-07-31 2003-10-01 Akzo Nobel Nv Aminomethylcarboxylic acid derivatives
DE69922676T2 (de) 1998-10-07 2005-12-15 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. N-aralkylaminotetraline als neuropeptid-y-y5-rezeptorliganden
US6958333B1 (en) 1999-07-26 2005-10-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Biarylurea derivatives
MXPA02000927A (es) 1999-07-28 2003-07-14 Johnson & Johnson Amina y derivados de amida como ligandos para el receptor del neuropeptido y y5 utiles en el tratamiento de obesidad y otros trastornos.
GB9918037D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
US6426364B1 (en) 1999-11-01 2002-07-30 Nps Allelix Corp. Diaryl-enynes
EP1240147A1 (en) 1999-12-21 2002-09-18 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
JP4850332B2 (ja) 2000-10-18 2012-01-11 東京エレクトロン株式会社 デュアルダマシン構造のエッチング方法
DE60205234T2 (de) 2001-03-27 2006-05-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-derivate als urotensin ii rezeptor-antagonisten
AU2756602A (en) 2001-04-25 2002-10-31 Pfizer Products Inc. Methods and kits for treating depression or preventing deterioration of cognitive function
US6831193B2 (en) 2001-05-18 2004-12-14 Abbott Laboratories Trisubstituted-N-[(1S)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthalenyl]benzamides which inhibit P2X3 and P2X2/3 containing receptors
ATE305917T1 (de) 2001-08-16 2005-10-15 Pfizer Prod Inc Difluormethylen aromatische ether und ihre verwendung als inhibitoren des glycin-typ-1- transporters
DE10149370A1 (de) 2001-10-06 2003-04-10 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate
AU2002343557A1 (en) 2001-11-21 2003-06-10 Pharmacia And Upjohn Company Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives
MXPA04005989A (es) 2001-12-20 2004-09-27 Lundbeck & Co As H Derivados de ariloxifenilo y arilsulfanilfenilo.
GB0130696D0 (en) 2001-12-21 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Chemical Compounds
DE60322186D1 (de) 2002-02-12 2008-08-28 Organon Nv 1-arylsulfonyl-3-substituierte indol und indolinederivate verwendbar zur behandlung von erkrankungen des zentralnervensystem
DE10210779A1 (de) 2002-03-12 2003-10-09 Merck Patent Gmbh Cyclische Amide
DE10217006A1 (de) 2002-04-16 2003-11-06 Merck Patent Gmbh Substituierte Indole
FR2838739B1 (fr) 2002-04-19 2004-05-28 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl)benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
US6984647B2 (en) 2002-05-17 2006-01-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminotetralin-derived urea modulators of vanilloid VR1 receptor
DE60330485D1 (de) 2002-07-15 2010-01-21 Merck & Co Inc Zur behandlung von diabetes
FR2842804B1 (fr) 2002-07-29 2004-09-03 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2842805A1 (fr) 2002-07-29 2004-01-30 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide,leur preparation et leur application et therapeutique
US20040152741A1 (en) 2002-09-09 2004-08-05 Nps Allelix Corporation Arylglycine derivatives and their use as glycine transport inhibitors
US7084154B2 (en) 2003-02-11 2006-08-01 Pharmacopeia Drug Disclovery, Inc. 2-(aminomethyl) arylamide analgesics
BRPI0407543A (pt) 2003-02-17 2006-02-14 Hoffmann La Roche derivados de piperidina-benzenossulfonamida
EP1613597B1 (en) 2003-03-07 2007-11-07 Eli Lilly and Company 6-substituted nicotinamide derivatives as opioid receptor antagonists
DE10315570A1 (de) 2003-04-05 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Triazolderivate
CN100439330C (zh) 2003-04-30 2008-12-03 H.隆德贝克有限公司 芳族羟苯基和芳族硫基苯基衍生物
JP2004359633A (ja) 2003-06-06 2004-12-24 Bayer Cropscience Ag イソインドリノン誘導体の殺虫剤としての利用
GB0314476D0 (en) 2003-06-20 2003-07-23 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0314479D0 (en) 2003-06-20 2003-07-23 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0314478D0 (en) 2003-06-20 2003-07-23 Glaxo Group Ltd Compounds
AU2004259739A1 (en) 2003-07-23 2005-02-03 Wyeth Sulfonyldihydro- benzimidazolone compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
AU2004263306B2 (en) 2003-08-11 2010-04-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperazine with or-substituted phenyl group and their use as GLYT1 inhibitors
JP4563387B2 (ja) 2003-09-09 2010-10-13 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 精神病の処置のためのグリシン取り込み阻害剤としての１−ベンゾイル−ピペラジン誘導体
DK1663232T3 (da) 2003-09-09 2008-02-04 Hoffmann La Roche Benzimidazolderivater som human chymase-inhibitorer
FR2861076B1 (fr) 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo Derives de n-heterocyclymethylbenzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2861073B1 (fr) 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo Derives de n-[heteroaryl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2861074B1 (fr) 2003-10-17 2006-04-07 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2861071B1 (fr) 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(alkylpiperidin-2-yl) methyl]benzamide, leur prepartation et leur application en therapeutique
FR2861070B1 (fr) 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(pyrrolidin-2-yl)methyl]benzamide et n-[(azepan-2-yl)phenylmethyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
MXPA06004305A (es) 2003-10-23 2006-06-05 Hoffmann La Roche Derivados de triaza-espiropiperidina para uso como inhibidores del transformador de glicina 1 en tratamiento de enfermedades neurologicas y neuropsiquiatricas.
US20070105902A1 (en) 2003-11-12 2007-05-10 Lindsley Craig W 4-Phenyl piperdine sulfonyl glycine transporter inhibitors
GB0326840D0 (en) 2003-11-18 2003-12-24 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2005058317A1 (en) 2003-12-18 2005-06-30 Glaxo Group Limited Glycine transporter-1 inhibirors
GB0329362D0 (en) 2003-12-18 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2005058885A2 (en) 2003-12-18 2005-06-30 Glaxo Group Limited Piperidine derivatives and their use as glycine transporter inhibitors
EP1737850B1 (en) 2004-04-19 2007-10-03 Symed Labs Limited A novel process for the preparation of linezolid and related compounds
DE102004030099A1 (de) 2004-06-22 2006-01-12 Grünenthal GmbH Gesättigte und ungesättigte 3-Pyridyl-benzocycloalkylmethyl-amine als Serotonin- und/oder Noradrenalin-Reuptake-Hemmer und/oder µ-Opioidrezeptor-Modulatoren
US7429661B2 (en) 2004-07-20 2008-09-30 Symed Labs Limited Intermediates for linezolid and related compounds
EP1793359A4 (en) 2004-08-31 2010-05-19 Panasonic Corp CONTENT PROCESSING SENDING DEVICE, METHOD THEREFOR AND PROGRAM
US20060074105A1 (en) 2004-09-20 2006-04-06 Serenex, Inc. Substituted quinoline and quinazoline inhibitors of quinone reductase 2
JP2008514702A (ja) 2004-09-29 2008-05-08 エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド 新規シクロスポリン類似体およびそれらの薬学的使用
CA2583967C (en) 2004-10-14 2013-07-23 Abbott Gmbh & Co. Kg 6-amino(aza)indane compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor
CA2590316A1 (en) 2004-12-15 2006-06-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Bi- and tricyclic substituted phenyl methanones as glycine transporter i (glyt-1) inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
DE102005000666B3 (de) 2005-01-04 2006-10-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Sulfonylpyrrolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CN101119968B (zh) 2005-02-07 2011-08-31 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为甘氨酸转运蛋白1抑制剂的杂环取代的苯基甲酮衍生物
WO2006102760A1 (en) 2005-04-01 2006-10-05 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2006121767A2 (en) 2005-05-06 2006-11-16 Apath, Llc 4-aminoquinoline compounds for treating virus-related conditions
TW200716636A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
ZA200800440B (en) 2005-07-15 2009-12-30 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
US7514068B2 (en) 2005-09-14 2009-04-07 Concert Pharmaceuticals Inc. Biphenyl-pyrazolecarboxamide compounds
AU2006320423B2 (en) 2005-12-01 2012-06-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. 5-(arylsulfonyl)-pyrazolopiperidines
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
JP2009539884A (ja) 2006-06-12 2009-11-19 メルク フロスト カナダ リミテツド ステアロイル−コエンザイムａデルタ−９デサチュラーゼのインヒビターとしてのアゼチジン誘導体
GB0619176D0 (en) 2006-09-29 2006-11-08 Lectus Therapeutics Ltd Ion channel modulators & uses thereof
WO2008038841A1 (en) 2006-09-30 2008-04-03 Japan Tobacco Inc. Thiadiazolone derivative and use thereof
US8796267B2 (en) 2006-10-23 2014-08-05 Concert Pharmaceuticals, Inc. Oxazolidinone derivatives and methods of use
KR101222412B1 (ko) 2007-02-15 2013-01-15 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｔａａｒ1 리간드로서의 2-아미노옥사졸린
KR20100012031A (ko) 2007-04-19 2010-02-04 콘서트 파마슈티컬즈, 인크. 중수소화된 모르폴리닐 화합물
US7531685B2 (en) 2007-06-01 2009-05-12 Protia, Llc Deuterium-enriched oxybutynin
CN101679295A (zh) 2007-06-06 2010-03-24 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 新颖的被5-取代的乙内酰脲
US8420670B2 (en) 2007-08-22 2013-04-16 Abbott Laboratories 4-benzylaminoquinolines, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US20090131485A1 (en) 2007-09-10 2009-05-21 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pirfenidone
US20090118238A1 (en) 2007-09-17 2009-05-07 Protia, Llc Deuterium-enriched alendronate
US20090088416A1 (en) 2007-09-26 2009-04-02 Protia, Llc Deuterium-enriched lapaquistat
US20090082471A1 (en) 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched fingolimod
WO2009045476A1 (en) 2007-10-02 2009-04-09 Concert Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinedione derivatives
WO2009051782A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated etravirine
US20090105338A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Protia, Llc Deuterium-enriched gabexate mesylate
SA08290668B1 (ar) * 2007-10-25 2012-02-12 شيونوجي آند كو.، ليمتد مشتقات أمين لها نشاط مضاد لمستقبل npy y5 واستخداماتها
US20090131363A1 (en) 2007-10-26 2009-05-21 Harbeson Scott L Deuterated darunavir
MX2010010773A (es) 2008-04-01 2011-04-11 Abbott Gmbh & Co Kg Tetrahidroisoquinolinas, composiciones farmaceuticas que las contienen y su uso en terapia.
WO2010020548A1 (en) 2008-08-20 2010-02-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Glyt1 receptor antagonists
CN103396402A (zh) 2008-09-02 2013-11-20 赛诺菲-安万特 取代的氨基茚满及其类似物以及其医药用途
DE102008047162A1 (de) 2008-09-15 2010-03-25 Institut Für Solarenergieforschung Gmbh Rückkontaktsolarzelle mit integrierter Bypass-Diode sowie Herstellungsverfahren hierfür
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
TW201038569A (en) 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
EP2246331A1 (en) 2009-04-24 2010-11-03 Westfälische Wilhelms-Universität Münster NR2B-selective NMDA-receptor antagonists
WO2010138901A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Biogen Idec Ma Inc Carboxylic acid-containing compounds, derivatives thereof, and related methods of use
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8853196B2 (en) 2011-08-05 2014-10-07 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
MX2014006004A (es) 2011-11-18 2015-04-16 Abbvie Deutschland Derivados de aminobenzociclohepteno, aminotetralina, aminoindano y fenalcilamina n-sustituidas, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en terapia.
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
MX2016004934A (es) 2013-10-17 2016-12-20 Abbvie Deutschland Derivados de aminotetralina y aminoindano, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en terapia.
EP3057960B1 (en) 2013-10-17 2019-02-27 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy

Also Published As

Publication number Publication date
US20140309206A1 (en) 2014-10-16
EP2603481B1 (en) 2014-09-17
CN103189337A (zh) 2013-07-03
JP2013538801A (ja) 2013-10-17
TW201211030A (en) 2012-03-16
CA2806644A1 (en) 2012-02-16
WO2012020131A3 (en) 2012-04-05
EP2603481A2 (en) 2013-06-19
US20120040948A1 (en) 2012-02-16
WO2012020131A2 (en) 2012-02-16
US9227930B2 (en) 2016-01-05
MX2013001789A (es) 2013-09-02
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