TW201211030A - Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy - Google Patents

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Udo Lange
Wilhelm Amberg
Michael Ochse
Berthold Behl
Frauke Pohlki
Charles W Hutchins
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Abbott Gmbh & Amp Co Kg
Abbott Lab
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Description

201211030 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於胺基二氫節衍生物，包含此種胺基二氫茚 衍生物之醫藥組合物，及此種胺基二氫茚衍生物用於治療 目的之用途。該等胺基二氫茚衍生物為GlyTl抑制劑。 【先前技術】 麩胺酸能途徑之機能障礙牽連人類中樞神經系統（CNS) 中之多種疾病狀態，包括但不限於精神分裂症、認知力不 足、癡呆症、巴金生氏病、阿耳滋海默氏疾病及雙相障 礙。在動物模式中之大多數研究係給與精神分裂症之 NMDA機能不足假說之支持。 NMDA受體功能可藉由改變共催動劑甘胺酸之利用性而 經調制。此途徑具有保持NMDA受體之活性依賴活化作用 之重要優點，因為在甘胺酸之胞突接合濃度上之增加不會 於麩胺酸酯不存在下產生NMDA受體之活化作用。由於胞 突接合麩胺酸酯含量係緊密地藉由高親和力輸送機制保 持，故甘胺酸位置之增加活化作用僅會增強經活化突觸之 NMDA成份。 兩種特定甘胺酸輸送子GlyTl與GlyT2已經確認，且經證 實係歸屬於神經遞質輸送子之Na/Cl依賴性族群，其包括 牛磺酸、γ-胺基丁酸（GABA)、脯胺酸、單胺類及孤兒輸送 子。GlyTl與GlyT2已自不同物種分離，且經證實在胺基酸 層次下僅具有50%同一性。其在哺乳動物中樞神經系統中 亦具有不同表現型式，其中GlyT2係表現於脊髓、腦幹及 157943.doc 201211030 小腦中，而GlyT 1係存在於此等區域以及前腦區域中，譬 如皮質、海馬、中隔及丘腦。在細胞層次下，GiyT2已經 報告係於大白鼠脊髓中藉由甘胺酸能神經周邊表現，然而 GlyTl顯示係優先地由神經膠質細胞表現。此等表現研究 已導致以下建議，GlyT2係主要負責在甘胺酸能突觸上之 甘胺酸吸收’然而GlyTl係涉及監控會表現突觸之NMDA 叉體附近之甘胺酸濃度。在大白鼠中之最近功能性研究已 5正實GlyTl以有效抑制劑（N_[3_(4，_氟苯基）_3_(4，苯基苯氧 • 基）丙基])-肌胺酸（NFPS)之阻抑，會在大白鼠中強化 NMDA受體活性與NMDA受體依賴性長期增強作用。 刀子無性繁殖已進一步顯現出GlyTl之三個變種之存 在，稱為GlyT-la、GlyT-lb及GlyT-lc，其每一個均顯示在 腦部與周邊組織中之獨特分佈。此等變種係藉由差別疊接 與表現序列使用法產生，且在其义末端區域上為不同。
GlyTl在前腦區域中之生理作用，以及顯示GlyT1抑制劑 _ 肌胺I在精神分裂症病患中改善病徵之有利作用之臨床報 告’係指出選擇性GlyTl抑制劑代表新穎抗精神病藥物種 類。 甘胺酸輸送子抑制劑係為此項技藝中已知，例如：
US 200426364
S 157943.doc 201211030
US 2002169197 EP 1 284 257 WO 2003053942 WO 2004096761 WO 2003031435 157943.doc -6- 201211030
DE 10315570
157943.doc WO 2003055478 WO 2004113280 WO 2004112787 WO 2004113301 WO 2005049023 5 201211030
WO 2003089411
WO 2004013100
WO 2004013101
Ok^v> WO 2005037783
Ο、NH &： 157943.doc 201211030
WO 2005037792
WO 2005037781 WO 2005037782 WO 2005037785 157943.doc -9 - 201211030
WO 2005037785 WO 2004072034 WO 2005014563 WO 2005023260 157943.doc -10- 201211030
WO 2005023261 WO 2005040166 WO 2005058882 WO 2005058885 5 157943.doc -11 - 201211030
157943.doc -12- 201211030
WO 2004022528 (亦參閱Hashimoto Κ·，關於CNS藥物發現之最近專利， 2006, 1，43-53 ; Harsing L.G.等人，現代醫藥化學，2006, 13，1017-1044 ; Javitt D.C.，分子精神病學（2004) 9，984-997 ; Lindsley, C.W.等人，醫藥化學上之現行論題，2006, 6，771-785 ; Lindsley，C.W.等人，醫藥化學上之現行論 題，2006, 6, 1883-1896)。 本發明之一項目的係為提供其他甘胺酸輸送子抑制劑。 【發明内容】 本發明係關於式（I)胺基二氫茚衍生物
其中 A 為5或6員環； R 為 rLW-ALQ-Y-A^X1-; R1 為氫、烷基、環烷基烷基、_化烷基、三烷基矽 院基院基、經炫基、烧氧烧基、胺基烧基、院胺 157943.doc -13- 5 201211030 基烷基、二烷胺基烷基、烷羰基胺基烷基、烷氧 Ik·基胺基院基、烧胺基幾基胺基炫基、二烧胺基 羰基胺基烷基、烷基磺醯基胺基烷基（視情況經取 代之芳烧基）、胺基烧基、視情況經取代之芳烧 基、視情況經取代之雜環基烷基、環烷基、烷羰 基、烷氧羰基、鹵化烷氧羰基、芳氧羰基、胺基 羰基、烷胺基羰基、（齒化烷基）胺基羰基、芳胺基 羰基、烯基、炔基、視情況經取代之芳基、羥 基、烷氧基、鹵化烷氧基、羥烷氧基、烷氧基烷 鲁 氧基、胺基烷氧基、烷胺基烷氧基、二烷胺基烷 氧基、烷羰基胺基烷氧基、芳基羰基胺基烷氧 基、烷氧羰基胺基烷氧基、芳基烷氧基、烷基磺 醯基胺基烷氧基、（鹵化烷基）磺醯基胺基烷氧基、 芳基磺醯基胺基烷氧基、（芳烷基）磺醯基胺基烷氧 基、雜環基磺醯基胺基烷氧基、雜環基烷氧基、 芳氧基、雜環基氧基、烷硫基、齒化烷硫基、烷 胺基、（鹵化烷基）胺基、二烷胺基、二-(鹵化烷基）籲 胺基、烷羰基胺基、（齒化烷基）羰基胺基、芳基羰 基胺基、烷基磺醯基胺基、（鹵化烷基）磺醯基胺 基、芳基磺醯基胺基或視情況經取代之雜環基； W 為-NR8-或鍵結； A1 為視情況經取代之伸烷基或鍵結； Q 為-s(o)2-或-C(O)-; Y 為-NR9-或鍵結； 157943.doc • 14· 201211030 A2 X1 R2
R3
R 4a
R 4b 為視情況經取代之伸烷基、伸烷基-CO-、-CO-伸 烷基、伸烷基-Ο-伸烷基、伸烷基-NR1G·•伸烷基、 視情況經取代之伸烯基、視情況經取代之伸炔 基、視情況經取代之伸芳基、視情況經取代之伸 雜芳基或鍵結； 為-Ο-、-NR11-、-S-、視情況經取代之伸烷基、視 情況經取代之伸烯基、視情況經取代之伸炔基； 為氫、鹵素、烧基、鹵化烧基、經炫基、-CN、稀 基、炔基、視情況經取代之芳基、羥基、烷氧 基、鹵化烷氧基、烷氧羰基、烯氧基、芳基烷氧 基、烷羰基氧基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基 磺醯基、胺基磺醯基、胺基、烷胺基、烯基胺 基、硝基或視情況經取代之雜環基，或兩個基團 R2與彼等所結合之A之環原子一起形成5或6員環； 為氫、鹵素、烷基或烷氧基，或兩個基團R3與彼 等所連接之碳原子一起形成羰基； 為鼠、燒基、環烧基院基、鹵化院基、經烧基、 烷氧烷基、胺基烷基、CH2CN、芳基c4烷基、環烷 基、-CHO、烷羰基、（鹵化烷基）羰基、芳基羰 基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷胺基羰基、烯基、 -C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、烷基磺醯基、芳基 磺醯基、胺基、-NO或雜環基； 為氫、烷基、i化烷基、羥烷基、烷氧烷基、胺 基烷基、CHAN、-CHO、烷幾基、（_化烧基）叛
S 157943.doc -15- 201211030 基、芳基羰基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷胺基羰 基、稀基 ' -c(=nh)NH2、_C(=NH)NHCN、烷基磺 醯基、芳基磺醯基、胺基、-NO或雜環基；或 R4a、R4b 一起為視情況經取代之伸烷基，其中伸烷基之一 個-CH2·可經氧原子或_NRi6置換； X2 為-〇-、-NR6-、-S-、>CR12aRi2b或鍵結； X3 為-〇-、-NR7-、、>CR13aR13b或鍵結； R5 為視情況經取代之芳基、視情況經取代之環烷基 或視情況經取代之雜環基； R6 為氫或烷基； R7 為氫或烷基； R8 為氫或烷基； R9 為氫、院基、環炫基、胺基烷基、視情況經取代 之芳烧基或雜環基；或 R9、Ri 一起為伸烷基；或 R9 為伸烷基，其係結合至A2中之碳原子，且A2為伸 燒基，或結合至X1中之碳原子，且X1為伸烷基；
Rl° 為氫、烷基或烷基磺醯基； R 為氫或烧基，或 R9 ' R11 —起為伸烷基， R 為氫、視情況經取代之院基、烧胺基院基、二烧 157943.doc 201211030 胺基烷基、雜環基烷基、視情況經取代之芳基或 經基； R12b 為氫或烷基，或 R12a、R12b 一起為羰基或視情況經取代之伸烷基，其中伸烷 基之一個-CH2-可經氧原子或-NR14-置換； R,3a 為氫、視情況經取代之烷基、烷胺基烷基、二烷 胺基烷基、雜環基烷基、視情況經取代之芳基或 • 經基； R b 為氫或院基，或 R13a、R13b 一起為羰基或視情況經取代之伸烷基，其中伸烷 基之一個-CH2-可經氧原子或-NR15-置換； 為氣或炫I基； 為氫或烷基；且 為氯或烧基，
或其生理學上容許之鹽。 因此’本發明係關於具有式（Ia)之胺基二氫茚衍生物
其中 A、Ri、w、八1、Q、γ、a2、X1、R2、R3、R4a、 R4、X2、、R5均如本文定義。 157943.doc -5 -17- 201211030 因此，胺基二氫茚衍生物一詞係於本文中用以特別表示 胺基二風茚與稍合環戊炫，其中苯環係經5或6員雜環狀環 置換。 該等式（I)化合物’意即式（I)胺基二氫節衍生物及其生理 學上容許之鹽，係為甘胺酸輸送子抑制劑，且因此可作為 醫藥使用。 因此，本發明係進一步關於式（I)化合物，供使用於治療 上。 本發明亦關於醫藥組合物’其包含載劑與式（I)化合物。 特定言之，該等化合物’意即胺基二氫茚衍生物及其生 理學上容許之鹽，係為甘胺酸輸送子GlyTl之抑制劑。 因此，本發明係進一步關於式（I)化合物，用於抑制甘胺 酸輸送子。 本發明亦關於式（I)化合物之用途’其係用於製造抑制甘 胺酸輸送子GlyTl的藥劑；與抑制甘胺酸輸送子GlyTl之相 應方法。 已知甘胺酸輸送抑制劑’且特別是甘胺酸輸送子GlyTl 之抑制劑，可用於治療多種神經病症與精神病症。 因此，本發明係進一步關於式⑴化合物’供使用於治療 神經病症或精神病症。 本發明係進一步關於式（I)化合物’供使用於治療疼痛。 本發明亦關於式（I)化合物之用途’其係用於製造治療神 經病症或精神病症的藥劑；與治療該病症之相應方法。本 發明亦關於式（I)化合物之用途’其係用於製造治療疼痛之 157943.doc • 18- 201211030 藥劑；與治療疼痛之相應方法。 本發明係進一步關於式（II)胺基二氫茚衍生物
其中L為胺基保s蒦基，γ為NR9，且A2 ' X1、、汉3 R4a、R4b、X2、X3、R5及#均如上文定義。 、
式（II)胺基二氫茚衍生物可用作製備〇1)^1抑制劑㈠ 是具有式（I)者）之中間物。 J 【實施方式】 設若特定結構之式⑴或（11)胺基二氫茚衍生物可以不同 空間排列存在，例如若其具有一或多個不對稱中心、多取 代之環或雙鍵，或為不同互變異構物，則亦可使用對映異 構混合物，特別是外消旋物、非對映異構混合物及互變異 構混合物，但是，較佳為式⑴或（II)化合物及/或其鹽之個 別基本上純對映異構物、非對映異構物及互變異構物。 根據一項實施例，本發明胺基二氫茚衍生物之對映異構 物具有下式：
157943.doc -19· 201211030 其中 A、R、R2、R3、R4a、R4b、X2、X3、R5均如本文定 義。 根據另一項實施例，本發明胺基二氫茚衍生物之對映異 構物具有下式：
其中 A、R、R2、R3、R4a、R4b、χ2、χ3 r5 均如本文定 義。 根據一項實施例’本發明胺基二氫茚衍生物之對映異構 物具有下式：
R5均如本文定 其中 A、R、R2、R3、R4a、R4b、χ2、χ3 義。 根據另—項實施例，本發明胺基二氫茚衍生物 構物具有下式： 、兵 157943.doc 201211030
其中 A、R、R2、R3、R4a、R4b、χ2、χ3、R5 均如本文定 義。 式（I)或（II)胺基二氫茚衍生物之生理學上容許之鹽係尤 其是與生理學上容許酸類之酸加成鹽。適當生理學上容許 之有機與無機酸類之實例為鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸， 烷基磺酸類，譬如甲烷磺酸，環脂族磺酸類，譬如 S-(+)-10-樟腦磺酸，芳族磺酸類，譬如苯磺酸與甲苯磺 酸’二-與三羧酸類’及具有2至10個碳原子之羥基羧酸 類’譬如草酸、丙二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、乳 酸、酒石酸、檸檬酸、乙醇酸、己二酸及苯甲酸。其他可 利用之酸類係描述於例如Fortschritte der 鲁 Arzneimittelforschung [在藥物研究上之進展]，第1〇卷， 第 224 頁及其後文，Birkhauser Verlag，BasemStuttgart， 1966中。胺基二氫茚衍生物之生理學上容許之鹽亦包括生 理學上容許之陰離子與胺基二氫茚衍生物之鹽，其中一個 或一個以上氮原子係經例如烷基殘基（例如甲基或乙基）四 級錄化。 再者，本發明係關於如本文定義之式⑴或⑼化合物， '、^個原子已經其穩定、非放射性同位素(例如氫 3 157943.doc -21· 201211030 且較佳為其 經氘’ 12c經”c，丨、經〗％，16〇經18〇)置換 中至少一個氫原子已經氘原子置換。 當然’此種化合物含有比天然生成者較多之個別同位 素，且因此係以任何方式存在於化合物（I)或（11)中。 穩定同位素(例如氘、丨3C、,5N、,8〇)為非放射性同位 素其3有一或多個其他中子，相較於個別原子之正常大 量同位素。經氘化之化合物已用於醫藥研究中，以藉由評 估未經氘化母體化合物之作用機制與代謝途徑，探查化合 物之活體内代謝命運（Blake等人，乂户料，3, 367-391 (1975))。此種代謝研究在安全、有效治療藥物之 λ »十上係為重要的，因對病患所投予之活體内活性化合 物，或因產生自母體化合物之新陳代謝產物係證實為有毒 性或致癌性(FOSter等人，在藥物研究上之進展第14卷第 2-36頁，大學出版社，L〇nd〇n, ΐ985 ; 等人，】
Labelled Comp. Radiopharmaceut,, 36(10)： 927-932 (1995)·
Kushner等人，Can j physi〇l 外咖⑽名 (1999)。 重原子之併入，特別是以氘取代氫，可引起同位素效 應其可改變藥物之藥物動力學。若標識物經置放在分子 之代謝上惰性位置處，則此效應係經常為不顯著。 藥物之穩疋同位素標識可改變其物理·化學性質，譬如 pKa與脂質溶解度。此等改變可在不同步驟下，沿著藥物 通過身體之通路而影響其命運。吸收、分佈、新陳代謝作 用或排泄可改變。吸收與分佈為主要依賴物質之分子大小 157943.doc 201211030 與親脂性之過程。若同位素取代會影響涉及配位體-受體 父互作用之區域，則此等作用與改變可影響藥物分子之藥 效回應。 若對乱原子之化學鍵之斷裂為此過程中之限速步驟，則 藥物代謝作用可導致大的同位素效應。雖然穩定同位素標 識分子之一些物理性質係與未經標識者不同，但化學與生 物學性質為相同，只有一個重要例外：由於重同位素增加 之質量，故涉及重同位素與另一個原子之任何鍵結將比輕 同位素與該原子間之相同鍵結較強。在其中此鍵結之斷裂 為限速步驟之任何反應中，該反應對於具有重同位素之分 子將進行得較緩慢，此係由於「動力學同位素效應」所 致。涉及使C—D鍵結斷裂之反應可比涉及使C__H鍵結斷裂 之類似反應較緩慢，至多達700百分比。若^_〇鍵結並未 涉及任何導致新陳代謝產物之步驟，則可能不會有任何效 應以改變藥物之行為》若氘經置放在涉及藥物新陳代謝作 用之位置處’則同位素效應只有在C—D鍵結之斷裂為限速 步驟時才會被發現。有證據指出無論何時發生脂族C—H鍵 結之分裂，其係經常藉由經混合功能氧化酶所催化之氧化 作用，氫經氘之置換將導致可觀察之同位素效應。亦重要 的是瞭解氣在新陳代謝作用位置上之併入會減緩其達到以 下點之速率，在該點中於未經氘取代之碳原子上藉由攻 擊所產生之另一種新陳代謝產物係變成主要途徑，一種稱 為「代謝轉換」之過程。 鼠示蹤劑，譬如鼠標識之藥物與劑量，重複地在數千毫 157943.doc S. -23· 201211030 克氘化水之一些情況中，亦用於所有年齡之健康人類中， 包括新生兒與懷孕婦女，無經報告之意外事件（例如Pons G與 Rey E, Pediatrics 1999 104 ： 633 ; Coward W A等人， Lancet 1979 7 : 13 ; Schwarcz Η P，Control. Clin. Trials 1984 5 (4補充）：573 ; Rodewald L E等人，J. Pediatr. 1989 114 ： 885 ； Butte N F 等人，Br· J. Nutr. 1991 65 ： 3 ； MacLennan A H等人，Am. J. Obstet Gynecol. 1981 139 : 948)。因此，得以顯見，例如在本發明化合物之新陳代謝 作用期間所釋出之任何氘未呈現健康危險。 氫在哺乳動物中之重量百分比（大約9%)與氘之天然豐度 (大約0.01 5%)係表示70公斤人類於正常情況下含有接近1 公克之說。再者，於哺乳動物中，包括齧齒動物與狗，已 達成至多約15%正常氫以氘之置換，且保持數天至數週期 間，具有最少所發現之不利作用（Czajka D Μ與Finkel A J， Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84 : 770 ; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84 : 736 ; Czakja D M等人，Am. J. Physiol. 1961 201 : 357)。較高氘濃度，經常超過20%， 在動物中可為有毒的。但是，已發現於人類流體中高達 15%-23%氫以氘之急性置換不會造成毒性（Blagojevic N等 人在「關於中子捕獲療法之計量測定法與治療計劃」， Zamenhof R, Solares G及 Harling Ο編著 1994.先進醫學出 版，Madison Wis.第 125-134 頁；Diabetes Metab. 23 : 251 (1997))。 增加存在於化合物中之氘量高於其天然豐度係稱為增濃 157943.doc -24- 201211030 或孔增濃。增濃量之實例包括約G.5、1、2 6、7、8、9、i〇m25、29、33 ::、5、 46、5〇、54、58、63、67'71、75、 8 7、42、 至約陶耳％。 84'88'92'96
存：於特定有機化合物上之氫具有與氘交換之不同能 原氫原子在生理學條件τ可容易地交換，且若經氣 〃、’則預期其在投予病患後會立即地交換質子。某 些氫原子可藉由氖酸（譬如D2S〇4/D2〇)之作用而交換沉原 子。或者’氘原子可在本發明化合物之合成期間併入各種 組合中。某些氫原子不可容易地交換氘原子。但是，在其 餘位置上之氘原子可於本發明化合物之建構期間，利用經 氘化之起始物質或中間物併入。 經JiL化與氛增濃之本發明化合物可利用文獻中所述之已 知方法製備。此種方法可利用相應經氘化與視情況選用之 其他含同位素之試劑及/或中間物進行，以合成本文中所 記述之化合物’或訴諸此項技藝中已知之標準合成擬案， 以引進同位素原子至化學結構。有關聯之程序與中間物係 揭示於例如Lizondo，J.等人，尸叫21(11), 1116 (1996) ; Brickner, S. J.等人，·/ Med C/zew，39(3)，673
(1996) ; Mallesham, B等人，Ze"，5(7)，963 (2003); PCT 公開案 WO 1997010223、WO 2005099353、WO 1995007271、WO 2006008754 ;美國專利案號 7538189 ; 7534814 ； 7531685 ； 7528131 ； 7521421 ； 7514068 ； 7511013 ;及美國專利申請公開案號20090137457 ; 157943.doc •25· 201211030 20090131485 ； 20090131363 ； 20090118238 ； 20090111840 ； 20090105338 ； 20090105307 ； 20090105147 ； 20090093422 ； 20090088416 ; 20090082471中，此等方法均據此併入供參 考。 在上文變數定義中所指出之有機部份基團係為-就像鹵 素術語一樣-關於個別基團成員之個別清單之集合術語。 字首Cn-Cm於各情況中係表示在該基團中之可能碳原子 數。 除非另有指明，否則「經取代」一詞係意謂一個基團經 1、2或3個，尤其是1個取代基取代，取代基係特別選自下 列組成之組群：鹵素、C丨-C4烷基、羥基烷基、 C3-C12雜環基-烷基、CVC4烷氧基-CVC4烷基、胺基-CVC4 烧基、CVC4烯基、OH、SH、CN、CF3、0-CF3、COOH、 0-CH2-C00H、CVC6烷氧基、CVQ烷硫基、c3-c7 環烷 基、COO-CrC^ 烷基、CONH2、CONH-Ci-Ce 烷基、 SOzNH-CVCe 烷基、CON-CCi-Ce 烷基）2、SOzNJCVCe 烷 基）2、NH2、NH-CVQ 烷基、N-A-Q 烷基）2、NH-A-C* 烷 基-C6-C12 芳基）、NH-CO-q-C^烷基、NH-SCVCVCe烷基、 SCVCVQ烷基、c6-C12芳基、〇-C6-C12芳基、o-ch2-c6-c12 芳基 ' conh-c6-c12芳基、so2nh-c6-c12芳基、conh-c3-c12 雜環基、so2nh-c3-c12 雜環基、s〇2-C6-C12 芳基、 nh-so2.c6-c12芳基、nh-c〇-cvc12芳基、nh-so2-c3-c12 雜環基、NH-CO-CrCu雜環基及Cs-C!2雜環基，側氧基 (=〇) ’為另一取代基’其中芳基與雜環基依次可為未經取 157943.doc -26- 201211030 代或經1、2或3個取代基取代，取代基選自下列組成之組 群.鹵素、C〗-C4烷基、（^(：4鹵烷基、（^-(：4烷氧基及 CrQ鹵烷氧基。 鹵素一詞於各情況中係表示氟、溴、氯或碘，特別是氟 或氯。
Ci-C：4烷基為具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。 烧基之貫例為甲基’ C2_C4燒基，譬如乙基、正丙基、異 丙基、正丁基、2-丁基、異丁基或第三_ 丁基。Ci_C2烷基 • 為曱基或乙基’ CrC3烷基係另外為正丙基或異丙基。
Ci-C6烧基為具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烧基。 實例包括甲基、如本文中指出之c2_c4烷基，以及戊基、 卜甲基丁基、2-甲基丁基、3-曱基丁基、2,2-二甲基丙 基、1-乙基丙基、己基、1，1-二甲基丙基、1，2_二甲基丙 基、1_曱基戊基、2-曱基戊基、3-曱基戊基、4-曱基戊 基、1，1-二曱基丁基、1，2-二曱基丁基、ι，3-二曱基丁基、 2,2 - 一甲基丁基、2，3 - 一甲基丁基、3,3-二甲基丁基、乙 • 基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三曱基丙基' ι，2,2-三甲基丙 基、1-乙基-1-甲基丙基及1-乙基_2_曱基丙基。 鹵化C1-C4烧基為直鏈或分支鏈燒基，具有1至4個碳原 子，較佳為1至3個碳原子’更佳為1或2個碳原子，其中至 少一個，例如1、2、3、4個，或全部氫原子，經i、2、 3、4個或相應數目之相同或不同鹵原子置換，譬如在_基 甲基、二鹵素甲基、三鹵基甲基、（R)-l-鹵基乙基、（s)_i_ 函基乙基、2-齒基乙基、1，1 -—齒素乙基、2,2-二鹵素乙
S 157943.doc -27· 201211030 基、2,2,2-三鹵基乙基、（R)-l-鹵基丙基、（S)-l-自基丙 基、2-鹵基丙基、3 -齒基丙基、1,1-二鹵素丙基、2,2-二齒 素丙基、3,3-二齒素丙基、3,3,3-三自基丙基、（r)_2_ _ 基-1-曱基乙基、（S)-2-鹵基-1-甲基乙基、（R)-2,2-二鹵 素-1-曱基乙基、（S)-2,2-二鹵素-1-曱基乙基、二函 素-1-甲基乙基、（S)-l，2-二鹵素-1-曱基乙基、（R)，2,2,2-三 鹵基-1-甲基乙基、（S)-2,2,2-三鹵基-1-甲基乙基、2_函 基-1-(鹵基甲基）乙基、1-(二鹵素甲基）_2,2_二鹵素乙基、 (R)-l -鹵基丁基、（S)-l-鹵基丁基、2-鹵基丁基、3 -南基丁 基、4-鹵基丁基、ι，ι_二齒素丁基、2,2·二鹵素丁基、3,3_ 二鹵素丁基、4,4-二齒素丁基、4,4,4-三鹵基丁基等之中。 特定實例包括如所定義之氟化CrC4烷基，譬如三氣甲 基。 q-Cu芳基-cvC4烧基為直鏈或分支鏈烷基，具有丨至4 個碳原子，較佳為1至3個碳原子，更佳為丨或2個碳原子， 特別疋1或2個碳原子，其中一個氫原子經C6_Ci2芳基置 換，譬如在苄基中。 羥基-C^-C4烷基為直鏈或分支鏈烷基，具有1至4個碳原 子，較佳為1至3個碳原子，更佳為J或2個碳原子，其中一 或兩個氫原子經一或兩個羥基置換，譬如在羥甲基、 (R)-1-經乙基、⑻小經乙基、2_經乙基、（R)1經丙基、 (s)-l-經丙基、2-羥丙基、3_羥丙基、2•羥基小甲基乙 基、（S)-2-羥基-i-甲基乙基、2_羥基j (羥甲基）乙基、 (R)-i·羥丁基、（s)-i-羥丁基、2_羥丁基、3_羥丁基、4-羥 157943.doc 201211030 丁基中。
Ci-C0烧氧基-CrC：4烷基為直鏈或分支鏈烷基’具有1至4 個碳原子，較佳為1至3個碳原子，更佳為1或2個碳原子， 其中一或兩個氫原子經一或兩個烷氧基置換，該烷氧基具 有1至6個，較佳為丨至4個，特別是！或2個碳原子，譬如在 甲氧基甲基、（R)-l-曱氧基乙基、（S)-^曱氧基乙基、2·曱 氧基乙基、（R)-l-甲氧基丙基、（5)4-甲氧基丙基、2_甲氧 基丙基、3-甲氧基丙基、（R)_2_甲氧基甲基乙基、（s)_2_ 甲氧基-1-甲基乙基、2_甲氧基_丨_(甲氧基甲基）乙基、 (R)-l-甲氧基丁基、（S)-l-甲氧基丁基、2_曱氧基丁基、 3-甲氧基丁基、4-曱氧基丁基、乙氧基甲基、（r)]乙氧 基乙基、⑻-1·乙氧基乙基、2_乙氧基己基、（RH乙氧基 丙基、（S)-l-乙氧基丙基、2_乙氧基丙基、3_乙氧基丙基、 ⑻-2-乙氧基-1-甲基乙基 '⑻_2乙氧基_丨甲基乙基、 2-乙氧基-1-(乙氧基甲基)乙基、(RW_乙氧基丁基⑻]_ 乙氧基丁基、2-乙氧基丁基、3·乙氧基丁基、‘乙氧基丁 基中。 胺基-CA烧基為直鏈或分支鏈院基，具有⑴個碳原 子，較佳為1至3個碳原子，更佳為1或2個碳原子，特別是 1或2個奴原子，其中一個氫原子經胺基置換，譬如在胺基 甲基、2-胺基乙基中。
CrC6烷胺基-Cl_C4烷基為直鏈或分支鏈烷基，具有1至* 個碳原子，較佳為⑴個碳原子’更佳為_個碳原子， 特別疋1或2個奴原子’其中—個氫原子經CIA院胺基，
S 157943.doc -29- 201211030 特別疋經q-c：4烷胺基置換，譬如在甲胺基甲基、乙胺基 甲基、正丙基胺基甲基、異丙胺基甲基正丁基胺基甲 ^ 2 丁基胺基曱基、異丁基胺基甲基或第三_ 丁基胺基甲 基中。 一-Ci-C6烷胺基_Cl_C4烷基為直鏈或分支鏈烷基，具有i 至4個;ε反原子，較佳為丨至3個碳原子，更佳為1或2個碳原 子特別疋1或2個碳原子，其中一個氳原子經二_Ci_C6烷 土 特別疋經一 _Ci_C4烧胺基置換，譬如在二甲胺基甲 基中。
Cl C6烷羰基胺基_Ci_C4烷基為直鏈或分支鏈烷基，具有 1至4個碳原子，較佳為1至3個碳原子，更佳為1或2個碳原 子特別疋1或2個碳原子，其中一個氳原子經燒羰 土胺基特別疋經C1-C4烧幾基胺基置換，譬如在甲基幾 基胺基甲基、乙基羰基胺基甲基、正丙基羰基胺基甲基、 異丙基羰基胺基甲基、正丁基羰基胺基甲基' 2_丁基羰基 胺基甲基 '異丁基羰基胺基甲基或第三_丁基羰基胺基甲 基t。
Ci-C6院胺基羰基胺基_Ci_c4烷基為直鏈或分支鏈烷基， 具有1至4個碳原子，較佳為1至3個碳原子，更佳為個 碳原子’特別是1或2個碳原子，其中一個氫原子經Cl_c6 烧胺基羰基胺基，特別是經（^-〇4烷胺基羰基胺基置換， 譬如在甲胺基羰基胺基甲基、乙胺基羰基胺基甲基、正丙 基胺基羰基胺基甲基、異丙胺基羰基胺基甲基、正丁基胺 基幾基胺基甲基、2-丁基胺基羰基胺基甲基、異丁基胺基 157943.doc 201211030 羰基胺基甲基或第三-丁基胺基羰基胺基甲基申。 二-q-C6烷胺基羰基胺基_Ci_C4烷基為直鏈或分支鏈烷 基，具有1至4個碳原子，較佳為】至3個碳原子，更佳為J 或2個碳原子，特別是丨或2個碳原子，其中一個氫原子經 二-CrC6烷胺基羰基胺基，特別是經二_Ci_c4烷胺基羰 基-胺基置換，譬如在二曱胺基羰基胺基甲基、二甲胺基 羰基胺基乙基、二f胺基羰基胺基正丙基中。
Ci-C6烷基磺醯基胺基-Ci_C4烷基為直鏈或分支鏈烷基， • 具有1至4個碳原子，較佳為1至3個碳原子，更佳為丨或2個 碳原子，特別是1或2個碳原子，其中一個氫原子經Ci_C6 烷基磺醯基胺基，特別是經Ci_C4烷基磺醢基胺基置換， 譬如在曱石黃酿基胺基甲基、乙續醯胺基甲&、正丙基續酿 基胺基曱基、異丙基績醯基胺基甲基、正丁基績酿基胺基 曱基、2-丁基石黃醯基胺基甲基、異丁基續酿基胺基甲基或 第三-丁基續醞基胺基曱基中。 (CVCu芳基-CVC6烷基）胺基-CVC4烷基為直鏈或分支鏈 烷基，具有1至4個碳原子，較佳為丨至3個碳原子，更佳為 1或2個碳原子，特別是15戈2個碳原子，其中一個氫原子經 ⑹心2芳基-Cl-C6燒基）胺基，特別是（CVCi2芳基_c心烧 基）联基置換’譬如在苄胺基曱基中。
CrC!2雜環基_Cl_C4烷基為直鏈或分支鏈烷基，具有}至 4個碳原子，較佳為丨至3個碳原子，更佳為丨或】個碳原 子’特別是1或2個碳原子，其中一個氫原子經c3_Ci2雜環 基置換，譬如在N_四氮„比„各基甲基、基甲基、^嗎
S 157943.doc -31- 201211030 啉基曱基中。
Cs-Cu環烷基為具有3至12個碳原子之環脂族基團。特定 言之，3至6個碳原子係形成環狀結構，譬如環丙基、環丁 基、壤戊基及環己基。環狀結構可為未經取代，或可帶有 1、2、3或4個Ci-C4烧基，較佳為一或多個甲基。 幾基為>c=o。
Ci-C6烷羰基為式R-C(O)-基團’其中R為如本文定義之 烷基，具有1至6個，較佳為1至4個，特別是i或2個碳原 子。實例包括乙醢基、丙醯基、正丁醯基、2_甲基丙醯 基、三甲基乙醯基。 鹵化Ci-C6烷羰基為如本文定義iCi_C6烷羰基，其中至 少一個，例如1、2、3、4個，或全部氫原子經丨、2、3、4 個或相應數目之相同或不同函原子置換。實例包括氟甲基 羰基、二氟曱基羰基、三氟甲基羰基。其他實例為 二氟乙-2-基幾基、ι，ι，ι_三氟丙_3_基羰基。 G-C】2芳基羰基為式R_c(〇)_基團，其中R為如本文定義 之芳基，具有6至12個碳原子。實例包括苯甲酿基。 C〗-C6烷氧羰基為式R_0_c(〇)_基團，其中R為如本文定 義之烷基，具有1至6個，較佳為丨至4個，特別是丨或2個碳 原子。實例包括曱氧羰基與第三_丁氧羰基。 鹵化C!-C6烷氧羰基為如本文定義之Ci_c6烷氧羰基其 中至少一個，例如1、2、3、4個，或全部氯原子經i、2、 3、4個或相應數目之相同或不同函原子置換。 G-C!2芳氧羰基為式R_〇_c(〇)_基團，其中r為如本文定 157943.doc •32· 201211030 義之芳基’具有6至12個之碳原子。實例包括笨氧幾基。 氰基為-C=N。 胺基羰基為nh2c(o)-。 C「C6烷胺基羰基為式R_NH-C(0)-基團，其中尺為如本文 疋義之烧基，具有1至6個，較佳為1至4個，特別是丨或之個 碳原子。實例包括曱胺基羰基。 (齒化Ci-c：4烷基）胺基羰基為如本文定義之Ci_C4烷胺基 羰基，其中至少一個，例如丨、2、3、4個，或全部氫原 子，經1、2、3、4個或相應數目之相同或不同氫原子置 換。 cvc〗2芳胺基羰基為式R_NH_c(〇)基團，其中r為如本 文定義之芳基’具有6至12個碳原子。實例包括笨基胺基 幾基。 C2_(：6烯基為具有2、3、4、5或6個碳原子之單一不飽和 烴基團，例如乙烯基、烯丙基（2_丙烯基）、卜丙烯 基、2_丙烯基、曱基烯丙基（2-甲基丙-2-烯-1-基）等。 q-C5烯基特別是烯丙基、丨_甲基丙—^烯丨基、2_丁烯 基' 3-丁缔小基' 曱基烯丙基、2·戊婦小基、％戊稀小 基、4-戊烯-丨_基、丨_甲基丁 _2_烯小基或2乙基丙_2婦小 基。 CVC6炔基為具有2、3、4、5或6個碳原子之單一不飽和 烴基團，例如乙炔基、2_丙炔小基、卜丙快小基、2, 炔-2-基等。C3_C5炔基特別是2_丙炔_丨_基、2 丁炔基、 3_ 丁炔小基、2-戊快]•基、3_戊炔·i•基、4戊炔小基1
S 157943.doc -33 · 201211030
Ci-C4伸烷基為具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈伸烷 基。實例包括亞甲基與伸乙基。其他實例為伸丙基。
CrC4伸烯基為具有2至4個碳原子之直鏈或分支鏈伸烯 基。
CrC4伸炔基為具有2至4個碳原子之直鏈或分支鏈伸炔 基。實例包括伸丙炔基。 芳基為6至12員，特別是6至1〇員芳族環狀基團。 實例包括笨基與萘基。 G-C!2伸芳基為芳基雙基。實例包括伸苯i，4_基與伸 苯-1,3_基° 經基為-OH。 C「C6烷氧基為式R_〇_基團，其中R為直鏈或分支鏈烷 基，具有1至6個，特別是丨至4個碳原子。實例包括甲氧 基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、2_ 丁氧 基、異丁氧基（2-甲基丙氧基）、第三_ 丁氧基戊氧基、丨甲 基丁氧基、2-曱基丁氧基、3_曱基丁氧基、2,2_二甲基丙 氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、二甲基丙氧基、丨，2_二 甲基丙氧基、1-曱基戊氧基、2_甲基戊氧基、3_曱基戊氧 基、4-甲基戊氧基、M-二甲基丁氧基、I:-二甲基丁氧 基、1，3-二f基丁氧基、2,2_二曱基丁氧基、2,3_二甲基丁 氧基、3,3-二甲基丁氧基、丨·乙基丁氧基、2•乙基丁氧 基、1，1，2-三甲基丙氧基、丨，2,2_三甲基丙氧基、卜乙基。· 甲基丙氧基及1-乙基-2-甲基丙氧基。 i化CrC6烷氧基為直鏈或分支鏈烷氧基，具有1至6 157943.doc -34 - 201211030 個，較佳為1至4個，特別是1或2個碳原子，其中至少一 個，例如1、2、3、4個’或全部氫原子，經1、2、3 ' 4個 或相應數目之相同或不同鹵原子置換，譬如在鹵基曱氧 基、一齒基曱氧基、二齒基甲氧基、（R)-l -鹵基乙氧基、 (8)-1-齒基乙氧基、2-齒基乙氧基、ι，ι_二鹵基乙氧基、 2,2-一齒基乙氧基、2,2,2-二齒基乙氧基、（r)_i_鹵基丙氧 基、（S)_l-鹵基丙氧基、2-齒基丙氧基、3 -鹵基丙氧基、 1J1 ~ ·一卣基丙氧基、2,2 - 一齒基丙氧基、3，3 -二函基丙氧 基、3,3,3-三基鹵丙氧基、（R)-2-鹵基-1-曱基乙氧基、 (S)-2-鹵基-1-甲基乙氧基、（R)-2,2-二鹵基-1-甲基乙氧 基、（S)-2,2-二鹵基-1-甲基乙氧基、（r)_12_二鹵基-曱基 乙氧基、（S)-l，2-二鹵基-1-甲基乙氧基、（R)_2 2 2_三鹵 基-1-甲基乙氧基、（S)-2,2,2-三函基-1-甲基乙氧基、2_鹵 基-1-(鹵基曱基）乙氧基、1-(二鹵基甲基）_2,2_二_基乙氧 基、（R)-l -鹵基丁氧基、（S)-l-鹵基丁氧基、2_鹵基丁氧 基、3 -鹵基丁氧基、4-|g基丁氧基、1}1_二自基丁氧基、 2,2_ 一卣基丁氧基、3,3_二函基丁氧基' 4,4-二鹵基丁氧 基、4,4,4-二鹵基丁氧基等之中。特定實例包括如所定義 之氟化C!-C4烷氧基，譬如三氟甲氧基。
CrC6羥烧氧基為如本文定義之烷氧基，具有1至6個， 較佳為1至4個碳原子，其中一或兩個氫原子經羥基置換。 實例包括2-羥乙氧基、3-羥基丙氧基、2_羥基丙氧基、 1-曱基-2-羥乙氧基等。
Ci-C6院氧基-C1-C4炫氧基為如本文定義之烧氧基，具有 5 I57943.doc _ 35. 201211030 1至4個碳原子，較佳為個碳原子，其中一或兩個氫原 子經一或兩個如本文定義之烷氧基置換，該烷氧基具有1 至6個，較佳為1至4個碳原子。實例包括甲氧基曱氧基、 2-甲氧基乙氧基、^曱氧基乙氧基、3_曱氧基丙氧基、 2-甲氧基丙氧基、丨·曱基曱氧基乙氧基、乙氧基甲氧 基、2-乙氧基乙氧基、丨_乙氧基乙氧基、3_乙氧基丙氧 基、2_乙氧基丙氧基、1-甲基-1-乙氧基乙氧基等。 胺基-CrCU烷氧基為如本文定義之烷氧基，具有1至* 個，較佳為1或2個碳原子，其中一個氫原子經胺基置換。 實例包括2-胺基乙氧基。
Ci-C6烷胺基-Ci-C4院氧基為如本文定義之烷氧基，具有 1至4個，較佳為丨或2個碳原子，其中一個氫原子經如本文 定義之烧胺基置換，該烷胺基具有丨至6個，較佳為1至4個 碳原子。實例包括曱胺基曱氧基、乙胺基曱氧基、正丙 基-胺基甲乳基、異丙胺基甲氧基、正丁基胺基曱氧基、 2-丁基胺基曱氧基、異丁基胺基甲氧基、第三_ 丁基胺基甲 氧基、2-(曱胺基）乙氧基、2-(乙胺基）乙氧基、2_(正丙基 胺基）乙氧基、2-(異丙胺基）乙氧基、2-(正丁基胺基）乙氧 基、2-(2-丁基胺基）乙氧基、2-(異丁基胺基）乙氧基、 2-(第三-丁基胺基）乙氧基。 --Ci-C6烧胺基-C1-C4烧氧基為如本文定義之院氧基， 具有1至4個’較佳為1或2個碳原子，其中一個氫原子經如 本文定義之二-烷胺基置換’該二-烷胺基具有1至6個，較 佳為1至4個碳原子。實例包括二甲胺基甲氧基、二乙胺基 157943.doc -36· 201211030 甲氧基、N-曱基-N-乙胺基）乙氧基、2-(二曱胺基）乙氧 基、2-(二乙胺基）乙氧基' 2-(N-甲基-N-乙胺基）乙氧基。
Ci-C6烷羰基胺基烷氧基為如本文定義之烷氧基， 具有1至4個，較佳為1或2個碳原子，其中一個氫原子經烷 羰基胺基置換，其中烷基具有1至6個，較佳為1至4個碳原 子，如本文定義。實例包括甲基羰基胺基曱氧基、乙基羰 基胺基曱氧基、正丙基羰基胺基曱氧基、異丙基羰基胺基 曱氧基、正丁基羰基胺基曱氧基、2-丁基羰基胺基曱氧 Φ 基、異丁基羰基胺基甲氧基、第三-丁基羰基-胺基甲氧 基、2-(曱基羰基胺基）乙氧基、2-(乙基羰基胺基）乙氧基、 2-(正丙基羰基胺基）乙氧基、2-(異丙基羰基胺基）乙氧基、 2-(正丁基羰基胺基）乙氧基、2-(2-丁基羰基胺基）乙氧基、 2-(異丁基羰基-胺基）乙氧基、2-(第三-丁基羰基胺基）乙氧 基。 even芳基羰基胺基-CkC：4炫氧基為如本文定義之烷氧 基，具有1至4個’較佳為1或2個碳原子，其中一個氫原子 ® 經如本文定義之G-Cn芳基羰基胺基置換。實例包括2-(苯 曱醯胺基）乙氧基β
Cl-C6烧氧羰基胺基-C^C：4烷氧基為如本文定義之烷氧 基’具有1至4個’較佳為1或2個碳原子，其中一個氫原子 經烷氧羰基胺基置換，其中烷氧基具有丨至6個，較佳為1 至4個碳原子，如本文定義。實例包括甲氧羰基胺基甲氧 基、乙氧羰基胺基曱氧基、正丙氧羰基-胺基曱氧基、異 丙氧羰基胺基甲氧基、正丁氧羰基胺基曱氧基、2_ 丁氧羰 157943.doc -37· 201211030 基胺基曱氧基、異丁氧羰基胺基甲氧基、第三_丁氧羰基 胺基甲氧基、2-(甲氧羰基胺基）乙氧基、2_(乙氧羰基胺 基）乙氧基、2·(正丙氧羰基胺基）乙氧基、2气異丙氧羰基胺 基）乙氧基、2-(正丁氧羰基胺基）乙氧基、2_(2_ 丁氧羰基胺 基）乙氧基、2-(異丁氧羰基胺基）乙氧基、2_(第三丁氧羰 基胺基）乙氧基。
Cz-C6烯氧基為式R_〇_基團，其中r為直鏈或分支鏈烯 基，具有2至6個，特別是2至4個碳原子。實例包括乙烯基 氧基、烯丙氧基（2-丙烯-1-基氧基）、丨·丙烯_丨_基氧基、 2-丙烯-2-基氧基、甲基烯丙基氧基（2_曱基丙_2_烯_丨_基氧 基）等。C3_C：5烯氧基特別是烯丙氧基、丨·甲基丙·^烯“·基 氧基、2-丁烯-1-基氧基、3_ 丁烯_丨_基氧基、甲基烯丙基氧 基、2-戊稀-1-基氧基、3-戊烯-1-基氧基、4-戊烯_1_基氧 基、1-甲基丁-2-烯-1-基氧基或2-乙基丙_2_烯-1_基氧基》 (^-(:丨2芳基-C^-C4烷氧基為如本文定義之烷氧基，具有i 至4個’較佳為1或2個碳原子，其中一個氫原子經如本文 定義之Ce-C]2芳基置換。實例包括苄氧基。 C^C：6烷基磺醯基胺基-Cl_C4烷氧基為如本文定義之烷氧 基，具有1至4個’較佳為1或2個碳原子，其中一個氫原子 經烷基磺醯基胺基置換，該烷基磺醯基胺基具有1至6個， 較佳為1至4個碳原子’如本文定義。實例包括2_(甲磺醯基 胺基）乙氧基、2-(乙磺醯胺基）乙氧基、2-[(2-曱基丙基）磺 酿基胺基]乙氧基。 (鹵化C^-C：6烷基）磺醯基胺基烷氧基為如本文定義 157943.doc •38· 201211030 之烷氧基，具有1至4個，較佳為丨或2個碳原子，其中一個 氫原子經烷基磺醯基胺基置換，該烷基磺醯基胺基具有1 至6個，較佳為1至4個碳原子，如本文定義，其中烷基係 經鹵化。實例包括2-(三氟甲基磺醯基胺基）乙氧基。 芳基磺醯基胺基_Cl_C4烷氧基為如本文定義之烷 氧基，具有1至4個，較佳為丨或2個碳原子，其中一個氫原 子經如本文定義之Ce-C!2芳基磺醯基胺基置換。實例包括 2-(苯磺醯胺基）乙氧基、2-(萘基磺醯基胺基）乙氧基。 (eve”芳基-eve：6烷基）磺醯基胺基_Ci_C4烷氧基為如本 文定義之烷氧基，具有1至4個，較佳為丨或2個碳原子，其 中一個氫原子經（CVC〗2芳基-q-C6烷基）磺醯基胺基，較佳 經（Ce-Cu芳基-C^-C2烷基）磺醯基胺基置換。實例包括 2-(苄基磺醯基胺基）乙氧基。 G-Cu雜環基磺醯基胺基·Ci_C4烷氧基為如本文定義之 烷氧基，具有1至4個，較佳為丨或2個碳原子，其中一個氫 原子..呈如本文疋義之Cs-ci2雜環基續酿基胺基置換。實例 包括2-(n比咬_3_基_確醯基胺基）乙氧基。 雜環基_Cl_C4烷氧基為如本文定義之烷氧基，具 有1至4個，較佳為丨或2個碳原子，其中一個氫原子經如本 文定義C3_Cu雜環基置換。實例包括2_(义四氫吡咯基）乙 氧基、2_(N-嗎啉基）乙氧基及2-(N-咪唑基）乙氧基。 —CVC2伸烷基二酮基為式_〇_R_〇基團其中尺為如本文 定義之直鏈或分支鏈伸烷基，具有丨或2個碳原子。實例包 括亞甲基二酮基。 157943.doc •39· 201211030 Q-Cu芳氧基為式R-0_基團，其中r為如本文定義之芳 基’具有⑷2個，特別是6個碳原子1例包括苯氧基。 q-Cu雜環基氧基為式R_〇_基團，其中r為如本文定義 之G-C】2雜環基，具有3至12個，特別是3至7個碳原子。實 例包括吡啶-2-基氧基。
Ci-C：6烷硫基為式R_s_基團，其中R為如本文定義之烷 基，具有1至ό個，較佳為1至4個碳原子。實例包括甲硫 基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、卜曱基丁硫基、 2-甲基丁硫基、3-甲基丁硫基、2,2-二甲基丙硫基、1-乙 基丙硫基、己硫基、1,1-二曱基丙硫基、12·二曱基丙硫 基、1-曱基戊硫基、2-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、4-甲 基戊硫基、1，1·二甲基丁硫基、1，2-二f基丁硫基、ι，3-二 甲基丁硫基、2,2-二甲基丁硫基、2,3-二曱基丁硫基、3,3-二甲基丁硫基、卜乙基丁硫基、2-乙基丁硫基、ι，ι,2-三曱 基丙硫基、1,2,2-三T基丙硫基、1-乙基-1-甲基丙基及 1 -乙基-2-曱基丙基。 鹵化烷硫基為式R-S-基團，其中R為如本文定義之 鹵化烷基，具有1至6個，較佳為1至4個碳原子《實例包括 鹵基甲硫基、二鹵基甲硫基、三鹵基甲硫基、（R)-l-鹵基 乙硫基、（S)-l -齒基乙硫基、2-鹵基-乙硫基、1，1-二齒基 乙硫基、2,2-二鹵基乙硫基、2,2,2-三鹵基乙硫基、（R)-l-齒基丙硫基、（S)-l_鹵基丙硫基、2 -齒基丙硫基、3-齒基丙 硫基、1,1-二函基丙硫基、2,2-二鹵基丙硫基、3，3-二鹵基 丙硫基、3,3,3-三鹵基丙硫基、（R)-2-鹵基-1-甲基乙硫 157943.doc -40- 201211030 基、（S)-2-鹵基-I-曱基乙硫基、（R)-2,2 -二齒基甲基乙 硫基、（S)-2,2-二鹵基-1-曱基乙硫基、（R)-l，2-二鹵基-1-曱 基乙硫基、（S)-l，2-二自基-1-甲基乙硫基、（r>2,2,2-三鹵 基-1-甲基乙硫基、（S)-2,2,2-三齒基-1-甲基乙硫基、2-鹵 基-1-(齒基曱基）乙硫基、1-(二齒基甲基）-2,2-二齒基乙硫 基、（R)-l -鹵基丁硫基、（S)-l -鹵基丁硫基、2-鹵基丁硫 基、3-鹵基丁硫基、4-函基丁硫基、1，1-二_基丁硫基、 2，2 -—鹵基丁硫基、3，3 - — ^基丁硫基、4，4 -二鹵基丁硫 _ 基、4,4,4-三鹵基丁硫基等。特定實例包括如所定義之氟 化C1-C4烧硫基，譬如三氟曱基硫基。
Ci-C6烷基亞磺醯基為式R-S(O)-基團，其中R為如本文 定義之炫基’具有1至6個’較佳為1至4個碳原子》實例包 括甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、丙基亞磺醯基、丁基亞 續醯基、戊基亞續醯基、1-曱基丁基亞磺醯基、2-曱基丁 基亞績酿基、3-曱基丁基亞續酿基、2,2-二甲基丙基亞石黃 醯基、1-乙基丙基亞磺醯基、己基亞磺醯基、丨，卜二甲基 ® 丙基亞磺醯基、1，2-二曱基丙基亞磺醯基、丨_甲基戊基亞 磺醯基、2-甲基戊基亞磺醯基、3_甲基戊基亞磺醯基、 4-甲基戊基亞磺醯基、ι，ι_二甲基丁基亞磺醯基、1>2二曱 基丁基亞磺醯基、1，3-二甲基丁基亞磺醯基、2,2-二甲基 丁基亞磺醯基、2,3-二甲基丁基亞磺醯基、3,3-二曱基丁 基亞磺醯基、1-乙基丁基亞磺醯基、2_乙基丁基亞磺醯 基、1，1，2·三甲基丙基亞磺醯基、丨，2,2_三甲基丙基亞磺醯 基、1-乙基-1-曱基丙基及丨-乙基_2_甲基丙基。
S 157943.doc •41· 201211030
CrC6烷基磺醯基為式R-S(0)2-基團，其中R為如本文定 義之院基’具有1至6個’較佳為1至4個碳原子。實例包括 曱基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、丁基磺醯基、戍 基磺醯基、1-甲基丁基磺醯基、2·甲基丁基磺醯基、3·甲 基丁基磺醯基、2,2-二曱基丙基磺醯基、κ乙基丙基磺醯 基、己基磺醯基、1，1-二甲基丙基磺醯基、匕^二甲基丙 基磺酿基、1-曱基戊基磺醯基、2_曱基戊基磺醯基' 3_甲 基戊基續酿基、4-甲基戊基續醯基、1，丨_二甲基丁基續醢 基、1，2-二曱基丁基磺醯基、i，％二甲基丁基磺醯基、2,2_ φ 二曱基丁基磺醯基、2，3-二甲基丁基磺醯基、3，3-二甲基 丁基續酿基' 1-乙基丁基續酿基、2-乙基丁基續醯基、 1，1，2-三曱基丙基磺醯基、；ι，2,2-三曱基丙基磺醯基、丨_乙 基-1-甲基丙基及1-乙基-2-甲基丙基。 (鹵化CrC6烷基）磺醯基為如本文定義之基磺醯 基’其中至少一個，例如1、2、3、4個，或全部氫原子， 經1、2、3、4個或相應數目之相同或不同鹵原子置換。
Ce-Cu芳基磺醯基為式r_S(0)2_基團，其中r為如本文定籲 義之芳基，具有6至12個碳原子。實例包括苯續醯基。 (C6-C12芳基-CrC^烷基）磺醯基為式r_s(0)2-基團，其中 R為C6-C12芳基烷基，特別是c6-C12芳基-CrC^烷 基，如本文定義。實例包括苄基磺醯基。
CrCu雜環基磺醯基為式R_S(〇)2_基團，其中R為如本文 定義之C3-Ci2雜環基。 胺基磺醯基為nh2-s(o)2-。 157943.doc -42- 201211030 (VC6烷胺基磺醯基為式R-NH-S(0)2-基團’其中R為如 本文定義之烷基，具有1至6個’較佳為1至4個碳原子。實 例包括曱胺基磺醯基、乙胺基磺醯基、正丙胺基磺醯基、 異丙胺基磺醯基、正丁基胺基磺醯基、2-丁基胺基磺醯 基、異丁基胺基磺醯基、第三-丁基胺基磺醯基。
二-CVC6烷胺基磺醯基為式RR'N-S(0)2-基團，其中R與 R·係互相獨立為如本文定義之烷基，具有1至6個，較佳為 1至4個碳原子。實例包括二甲胺基續酿基、二乙胺基續酿 基、N-甲基-N-乙胺基磺醯基。 CVCi2芳胺基橫St基為式R-NH-S(O)2·基團，其中r為如 本文定義之芳基’具有6至12個，較佳為6個碳原子。 胺基為NH2。
Ci-〇6烧胺基為式R-NH-基團，其中r為如本文定義之燒 基’具有1至6個’特別是1至4個碳原子。實例包括甲胺 基、乙胺基、正丙基胺基、異丙胺基、正丁基胺基、2 丁 基胺基、異丁基胺基、第三-丁基胺基。 (鹵化CrC6烷基）胺基為如本文定義之Ci_C6烷胺基，其 中至少一個，例如1、2、3、4個’或全部氫原子，經1、 2、3、4個或相應數目之相同或不同齒原子置換。 為如本文定義之烷基，具有丨至6個，特別是丨至4個碳原 子。實例包括二甲胺基、二乙胺基、N，甲基_N_乙胺基。 二-(鹵化q-C6烷基）胺基為如本文定義之二烷胺 基’其中至少-個’例如卜2、3、4個，或全部氫原子，
-43· 157943.doc S 201211030 經1、2、3、4個或相應數目之相同或不同鹵原子置換。 CVC6烷羰基胺基為式R-C(〇)-NH-基團，其中R為如本文 定義之烧基，具有1至6個，特別是1至4個碳原子。實例包 括乙酿胺基（甲基幾基胺基）、丙酿胺基、N-丁醜胺基、 2-甲基丙醯胺基（異丙基羰基胺基）、2,2-二甲基丙醯胺基 等。 (鹵化Ci-C6烧基）幾基胺基為如本文定義之Cl_c6烧獄基 胺基’其中至少一個’例如1、2、3、4個，或全部氫原 子，經1、2、3、4個或相應數目之相同或不同鹵原子置 換。 eve”芳基幾基胺基為式r_c(0)-NH-基團，其中r為如 本文疋義之^基’具有6至12個碳原子。實例包括苯基幾 基胺基。 CVC6烯基胺基為式R-NH-基團，其中r為直鏈或分支鏈 烯基，具有2至6個，特別是2至4個碳原子。實例包括乙烤 基胺基、烯丙基胺基（2-丙烯-1-基胺基）、丨_丙烯_i_基胺 基、2-丙烯-2-基胺基、曱基烯丙基胺基（2_甲基丙_2烯-^ 基胺基）#。C3_C；5烤基胺基特別是埽丙基胺基、i_甲基 丙-2-烯-1-基胺基、2-丁烯-1-基胺基、3_ 丁烯_丨基胺基、 曱基烯丙基胺基、2-戊烯-1-基胺基、3_戊烯_丨基胺基、 4-戊烯-1-基胺基、1-曱基丁-2-烯-1-基胺基或2·乙基丙_2_ 烯-1-基胺基。
CrC6烧基橫醯基胺基為式R_s(0)2_NH-基團，其中R為 如本文定義之炫基’具有1至6個’特別是1至4個碳原子。 157943.doc -44- 201211030 實例包括甲橫醢基胺基、乙績酿胺基、正丙基績醯基胺 基、異丙基磺醯基胺基、正丁基磺醯基胺基、2-丁基磺醯 基胺基、異丁基磺醯基胺基、第三-丁基磺醯基胺基。 (鹵化烷基）磺醯基胺基為如本文定義之（：!-(：6烷基 續醯基胺基，其中至少一個，例如1、2、3、4個，或全部 氫原子’經1、2、3、4個或相應數目之相同或不同鹵原子 置換。 k-Li2方丞碩醞基胺基為式R-S(0)2_NH-基團，其中R為 如本文定義之芳基，具有6至12個碳原子》實例包括苯蜂 酿胺基。 硝基為-no2。 雜環基為3至12員雜環基，包括飽和雜環基，其一 般具有3、4、5、6或7個可形成環之原子（環員），不鮮非 芳：雜環纟’其一般具有5、6或7個可形成環之原子，及 雜方族基團（雜芳基），其一般具有5、6或7個可形成環之原 子。雜環族基團可經由碳原子（c-結合）或氮原子叫結合〕 =兄雜環族基圏包含1個氮原子作為環員原子，： :::選用之卜2或3個其他雜原子作為環 獨立地選自〇、ς芬η 丁反子日 # 。同樣地，較佳雜環族基團包含1個
雜原子作為環員，其係選自o、uN 1、2或3個其他氮原子作為環員。 一用之 C3-Cl2雜環基之實例包括： 。_或沭，结合之3,飽和環，譬如 2_環氧乙烷基、2_氣 ㈣、3_氧雜環丁燒基 157943.doc -45- 201211030 氮丙唆基、3·硫乙烧基、b氮雜環丁院基」·氮雜環丁产 基、3-氮雜環丁烷基； 凡 C-結合之5員飽和環，譬如 四氫呋喃-2-基、四氫呋喃_3_基、四氫噻吩_2_基 ^吩I基、四氫。叫_2•基、四氫料·3•基、四氫吨唾^ 土、略吡唑·4·基、四氫異嘮唑-3-基、四氫異啰唑_4_ 基、四氫異十坐-5_基、1>2_氧硫雜環戍烧·3基、！ 雜環戊烧_4·基、丨，2氧硫雜環戊院_5_基、四氫異售唾:_ J、四氫異⑽4_基、四氫異料·5_基、❻二硫雜環戊 沉_3_基、1，2-二硫雜環戊烷_4_基、四氫咪唑_2_基、四 味唑_4_基、四氫噚唑_2_基、四氫噚唑冬基、四二二:· 基四氫嘆唾_2•基、四氮售。坐_4·基、四氣。塞唾基、 二氧雜環戊烷·2_基、U3·二氧雜環戊烷_心基、1，^ :雜環戊烷-2-基、13_氧硫雜環戊烷冰基、以氧硫雜環 、…5基1,3_一硫雜環戊烷-2·基、1，3-二硫雜環戊烧_4_ 基、1，3,2-二氧硫雜環戊烷_4_基； C-結合之6員飽和環譬如 p四氫哌喃_2_基、四氫哌喃_3_基、四氫哌喃4·基、哌 疋2基、哌啶-3-基、哌啶_4_基、四氫硫代哌喃·2_基、四 氫硫代哌喃-3_基、四氫硫代哌味_4_基、u•二氧雜環己 土 i，3-—氧雜環己烷-4-基、i，3-二氧雜環己烷_5_ 基、二氧雜環己烷_2_基、込弘二硫雜環己烷_2_基、 ’—硫雜核己烷-4-基、1，3-二硫雜環己烷_5_基、1，4-二 硫雜環己烷I基、込3-氧硫雜環己烷-2-基、1，3-氧硫雜環 157943.doc 201211030 己烧-4-基、1，3-氧硫雜ί辰己院-5-基、1，3-氧硫雜J哀己院-6-基、1，4-氧硫雜環己烷-2-基、1，4-氧硫雜環己烷_3_基、 1，2-二硫雜環己烷-3-基、1，2-二硫雜環己烷-4-基、六氫嘧 咬-2 -基、六氮鳴淀-4 -基、六氣痛咬-5 -基、六鼠°比哨· - 2 -基、六鼠建喷-3-基、六風健p井 4 -基、四氮-1，3 - p亏^井-2 _ 基、四氮-1，3 - 口亏口井-4 _基、四鼠-1，3 口亏哨* 5 -基、四鼠 1，3_ 口亏p井 6 -基、四氮-1，3 - °塞p井-2 -基、四氣-1，3 - ^塞p井 4 基、四 氮-1，3 -π塞卩井-5 ·基、四氮-1，3 -ϋ塞呼-6 -基、四氮-1，4 - °塞口井-2 -基、四鼠-1,4 -嘆11井-3 _基、四鼠-1，4 - ^亏ρ井 2 -基、四鼠-1，4 噚畊-3-基、四氫-1，2·哼畊-3-基、四氫-1，2-噚畊-4-基、四 氫-1，2-哼嗜-5-基、四氫-1，2-嘮畊-6-基； Ν-結合之5員飽和環，譬如 四氮ϋ比洛-1 -基（ϋ比洛^定_ 1 -基）、四鼠°比σ坐-1 _基、四氣異 口号峻-2-基、四氳異嗟唾-2-基、四氫味。坐-1-基、四氫今 °坐-3-基、四氫°塞°坐-3 -基； Ν-結合之6員飽和環，譬如 派淀_ 1-基、六氣11密咬-1_基、六氣17比喷_ 1_基（派啡-1 -基）、六iL健ρ井-1-基、四風 1，3 _ 口亏ρ井-3 -基、四鼠-l，3-fl塞 ?井-3-基、四氫-1，4· °塞叫1 -4-基、四氫-1，4-吟？井-4-基（嗎 嚇 -1 -基）、四氣-1，2 _气p井-2 _基， C_結合之5員部份不飽和環，譬如 2,3 -二氮σ夫喃-2 -基、2,3-二氮。夫喃-3 -基、2,5 -二鼠咬 喃-2 -基、2,5-二-氮咬17南-3-基、4，5 -二氮咬。南-2 -基、4,5 -二 氮咬喃-3 -基、2,3 -二氮-違吩-2-基、2,3 -二鼠。塞吩-3-基、 157943.doc -47- 3 201211030 2,5-二氮售吩-2-基、2,5-二氮售吩-3-基、4,5-二鼠<1塞吩-2-基、4,5-二氫噻吩-3-基、2,3-二氫-1H-吡咯-2-基、2,3-二 氮-1Η - °比唱 - 3 -基、2，5 -二氮-1Η -π比洛-2 -基、2，5 --—鼠-1Η -0 比洛-3-基、4,5-二氫-1Η-^σ各-2-基、4,5-二氫-1Η-° 比 u各-3-基、3,4-二氫-2Η-吡咯-2-基、3,4-二氫-2Η-吡咯-3-基、 3,4-二氫-5Η-吡咯-2-基、3,4-二氫-5Η-吡咯-3-基、4,5-二 氣-1Η - °比。坐-3 -基、4，5 -二氮-1Η - **比。坐-4 -基、4，5 -二鼠-1Η -。比。坐-5-基、2,5-二氫-1Η-°比唆-3-基、2,5-二氫-1Η-ηΛ。坐-4-基、2,5-二氫-1Η-吡唑-5-基、4,5-二氫異哼唑-3-基、4,5-二氫異噚唑-4-基、4,5-二氫異呤唑-5-基、2,5-二氫異噚 唑-3-基、2,5-二氫異咩唑-4-基、2,5-二氫異哼唑-5-基、 2.3- 二氫異呤唑-3-基、2,3-二氫異呤唑-4-基、2,3-二氫異 呤唑-5-基、4,5-二氳異噻唑-3-基、4,5-二氫異噻唑-4-基、 4,5 -二氯異π塞°坐-5-基、2,5 -二氮異嗟°坐-3 -基、2,5 -二氮異 噻唑-4-基、2,5-二氫異噻唑-5·基、2,3-二氫異噻唑-3-基、 2.3- 二氮異嘆α坐-4-基、2,3-二氮異°塞。坐-5-基、4,5-二風_ 1Η -σ米 β坐-2 -基、4，5 -二鼠-1Η -σ米 β坐-4 -基、4，5_ 二氮-1Η_ 11米 唑-5-基、2,5-二氫-1Η-咪唑-2-基、2,5-二氫-1Η-咪唑-4-基、2,5-二氫-1Η-咪唑-5-基、2,3-二氫-1Η-咪唑-2-基、 2.3- 二氫-1Η-咪唑-4-基、4,5-二氫-哼唑-2-基、4,5-二氫哼 唑-4-基、4,5-二氫噚唑-5-基、2,5-二氫哼唑-2-基、2,5-二 氫噚唑-4-基、2,5-二氫哼唑-5-基、2,3-二氫噚唑-2-基、 2.3- 二氫噚唑-4-基、2,3-二氫呤唑-5-基、4,5-二氫噻唑-2-基、4,5-二氫噻唑-4-基、4,5-二氫噻唑-5-基、2,5-二氩噻 157943.doc -48- 201211030 唑-2-基、2 ，-一歲噻唑其 ^ 農噻唑基、—土、2,5-二麾噻唑-5-基、2 3 . t ^ ’J·一歲-噻哇-4 且 ，·—氧雜環戏埽1基 a、2,3-二歲嗔哩-5_基、 硫雜環4烯-2基 ，·二氧雜環戏烯基、J 3二 成稀I基、】3 /J，3-二苟雜環戍歸-4-基、】，3-氧硫雜; J，3-乳硫雜環戊烯_4 I |雜環 基； _土、L3-氧硫雜環戊烯_5_ C'結合之6員部份不飽和環，譬如 2H-3,4-二氫哌喃_6 基、2h_3 * 二氫哌喃·4 A ，，—虱哌喃·5-基、2H-3,4- -土、2H-3,4-二氫哌 0南 vi, 〇 M. 签 一虱哌 …土、2H_3,4_二氫硫代。底喃_6_基、瓜3,4二氫硫代旅 喃i基、2H-3,4-二氫硫代❸南_4_基、2H_3,4_二氫硫代娘 喃-3-基、加3,4_二氫硫代哌％_2_基、1，2,3,4_四氫吡啶_6_ 基、1，2,3,4-四氫吡啶-5-基、^^四氫吡啶冬基、 1,2’3,4-四乳 π比咬-3-基、1，2,3,4-四氫 t>比咬_2_基、2H-5,6-二 氫哌喃-2-基、2H-5,6-二氫哌喃_3_基、2H_5,6_二氫哌喃_4· 基、2H-5,6-二氫派喃-5-基、2H-5,6-二氫哌喃 _6_基、2H_ 5.6- 二氫硫代哌喃-2-基、2H-5,6-二氫硫代哌喃_3_基、2H_ 5.6- 一虱硫代娘β南-4-基、2H-5,6-二氫硫代派喃_5_基、2H_ 5.6- 二氫硫代痕味-6-基'1，2,5,6-四氫。比咬_2-基、1，2,5 6- 四氫吡啶-3-基、I，2,5’6·四氫吡啶_4·基、ι，2,5,6_四氫吼 啶-5-基、1，2,5,6-四氫吡啶-6-基、2,3,4,5-四氫吡啶-2-基、 2,3,4,5-四氫·》比啶-3-基、2,3,4,5-四氫"比啶-4-基、2,3,4,5-四氫°比。定-5-基、2,3,4,5-四氫D比咬-6-基' 4H-派喊-2-基、 4H-d底°南-3-基-、411-旅°南-4-基、4H-硫代π底喃·2_基、4H-硫
S 157943.doc .49. 201211030 代旅喃-3 -基、4 Η -硫代娘°南· 4 基、1，4 --—鼠。比咬_ 2 -基、 1，4 ·二氮。比。定-3 _基、1，4 -二風。比咬-4 基、2 Η -旅喃-2 -基、 2 Η -痕喃-3 -基、2 Η - 喃-4 -基、2 Η -嘛·喃-5 -基、2 Η - 喃-6 -基、2Η-硫代哌喃·2_基、2Η-硫代哌喃-3-基、2Η-硫代哌 °南-4 -基、2Η -硫代娘鳴-5-基、2Η -硫代旅喃-6 -基、1，2 -二 氮σ比咬-2 -基、1，2 _二風-。比。定-3 -基、1，2 -二鼠σ比咬-4 -基、 1，2 -二氣σ比咬-5 _基、1，2 -二鼠_ °比π定_ 6 _基、3，4 -二氣ρ比唆 2 -基、3，4 _ 二氮 比 _ 3 _ 基、3，4 -二氮-σ 比 _ 4 -基、3，4 -二鼠 σ 比 。定-5 -基、3，4 -二鼠。比 - 6 -基、2，5 -二鼠 11比咬· 2 -基、2，5 -二 氮。比 - 3 -基、2，5 -二處1。比 - 4 -基、2，5 -二風 °比 - 5 -基、 2，5 -二氮 D比咬-6 _ 基、2，3 _ 二風 ptb 淀-2 ·基、2，3 -二氮 °比唆-3 基、2，3 -二鼠D比咬-4 -基、2，3 -二鼠D比°定-5 -基、2，3 -二風0比 啶-6-基、2H-5,6-二氫-1,2-呤畊-3-基、2H-5,6-二氫-1,2-呤 畊-4-基、2H-5,6-二氫-1，2-哼畊-5-基、2H-5,6_二氫·1，2-噚 畊-6·基、2H-5,6-二氫-1，2-噻畊-3-基、2H-5,6-二氫-1，2-噻 口井-4 -基、2 Η - 5，6 -二氮-1，2 -σ塞 p井-5 -基、2 Η - 5，6 -二氮-1，2 - 口塞 畊-6-基、4Η-5,6-二氫-1，2_ 呤嗜-3-基、4Η-5,6-二氫 _1，2-噚 畊 _4·基、4Η_5,6·二氫-1，2_哼畊-5-基、4Η-5,6-二氫-1，2-吟 嗜-6-基、4Η-5,6-二氫-1，2-噻畊-3-基、4Η-5,6-二氫-1，2-噻 畊-4-基、4Η·5,6-二氫-1，2-噻畊-5-基、4Η-5,6-二氫-1，2-噻 畊-6-基、2Η-3,6-二氳-1，2-吟嗜-3-基、2Η-3,6-二氫·1，2-噚 畊-4-基、2Η·3,6-二氳-1，2-呤畊-5-基、2Η-3,6-二氫-1，2-呤 嗜-6-基、2Η-3,6-二氫-1，2·噻畊-3-基、2Η-3,6-二氫-1，2-噻 畊-4-基、2Η-3,6-二氫-1，2-噻畊-5-基、2Η-3,6-二氫-1，2-噻 •50· 157943.doc 201211030 畊-6-基、2H-3,4-二氫-1，2-喝畊-3-基、2H-3,4-二氫-1，2-口号 畊-4-基、2H-3,4-二氫-1,2-呤畊-5-基、2H-3,4-二氫-1，2-哼 畊-6-基、2H-3,4-二氫-1,2-噻畊-3-基、2H-3,4-二氫-1,2-噻 畊-4-基、2H-3,4-二氫-1,2-噻畊-5-基、2H-3,4-二氫-1,2-噻 p井_6-基、2,3,4,5·四鼠.達喷-3-基、2,3,4,5·四風違p井-4-基、 2,3,4,5-四氫噠畊-5-基、2,3,4,5-四氫噠畊-6-基、3,4,5,6-四氫達_-3-基、3,4,5,6-四氫噠畊-4-基、1，2,5,6-四氫噠 畊-3-基、1，2,5,6-四氫噠畊-4-基、1，2,5,6-四氫噠畊-5-基、 1，2,5,6-四氫噠畊-6-基、1，2,3,6-四氫噠畊-3-基、1，2,3,6-四氫噠畊-4-基、4H-5,6-二氫-1，3-哼畊-2-基、4H-5,6-二 氫-1，3-嘮畊-4-基、4H-5,6-二氫-1,3-噚畊-5-基、4H-5,6-二 氫-1，3-呤畊-6-基、4H-5,6-二氫-1,3-噻畊-2-基、4H-5,6-二 氫-1,3-噻畊-4-基、4H-5,6-二氫-1，3-噻畊-5-基、4H-5,6-二 氮-1，3-D塞p井-6-基、3,4,5-6 -四鼠0密咬-2-基、3,4,5,6 -四氮0密 〇定-4-基、3,4,5,6-四氮喂〇定-5-基、3,4,5,6-四氮嘴^定-6-基、 1，2，3，4-四鼠 °比 11井-2-基、1，2,3,4-四鼠。比 p井-5-基、1，2，3，4_ 四鼠嘴σ定-2-基、1，2,3,4 -四氮0^咬-4-基、1，2,3,4 -四鼠0密 咬-5-基' 1，2,3,4-四氮嘴咬-6-基、2，3-.一鼠-1，4-嗟卩井-2-基、2，3 -二風-1，4 -α塞〃井-3 -基、2，3 -二鼠-1，4 - °塞 ρ井-5 -基、 2,3-二氫-1，4-噻畊-6-基、2Η-1,3-呤畊-2-基、2Η-1,3-呤 口井-4-基、2Η-1,3-哼畊-5-基、2Η-1,3-噚畊-6-基、2Η-1，3-噻畊-2-基、2Η-1,3-噻畊-4-基、2Η-1，3-噻畊-5-基、2Η-1，3-噻畊-6-基 ' 4Η-1,3-呤畊-2-基、4Η-1，3-哼畊-4-基、 4Η-1，3-噚畊-5-基、4Η-1，3-哼畊-6-基、4Η-1，3-噻畊-2- 5 157943.doc -51 - 201211030 基、4H-1，3-噻畊-4-基、4H-1,3-噻畊-5-基、4H-1，3-噻 畊-6-基、6H-1，3-呤畊-2-基、6Η-1，3·噚畊-4-基、6H-1，3-呤畊-5-基、6H-1，3-哼畊-6-基、6H-1，3-噻畊-2-基、6H- 1.3- 哼畊-4-基、6H-1，3-噚畊-5-基、6H-1,3-噻畊-6-基、 211-1,4-哼畊-2-基、211-1，4-哼畊-3-基、211-1，4-吟畊-5-基、2H-1,4-噚畊-6-基、2H-1，4-噻畊 _2_ 基、2H-1,4-噻 畊-3-基、2H-1，4-噻畊-5-基、2H-1，4-噻畊-6-基、4H-1，4-噚 p井 _2_ 基、4H-1，4-噚畊-3-基、4H-1，4-噻畊-2-基、4H- 1.4- 噻畊-3-基、1，4-二氫噠畊-3-基、1,4-二氫噠畊-4-基、 1.4- 二氫達_-5-基、1,4-二氫噠畊-6-基、1,4-二氫°比呼-2-基、1，2 -二氮°比味-2 -基、1，2 -二鼠吼p井-3 -基、1，2 -二氮0比 p井 _5_基、1,2 -二氮 °比 ^-6-基、1，4 -二氮。^ 咬-2-基、1，4-二 氣〇密咬_ 4 -基、1，4 -二鼠喷°定-5-基、1,4 -二風嘴唆-6 -基、 3.4- 二氮喊唆-2-基、3，4-二氮0^。定-4-基、3,4-二鼠喷咬- 5-基或3,4 -二氮0^咬-6-基， Ν-結合之5員部份不飽和環，譬如 2,3-二氫-1Η-吡咯-1-基、2,5-二氫-1Η-吡咯-1-基、4,5-二氫-1Η-吡唑-1-基、2,5-二氫-1Η-吡唑-1-基、2,3-二氫-1Η-吡唑-1-基、2,5-二氫異呤唑-2-基、2,3-二氫異呤唑-2-基、2,5-二氫異噻唑-2-基、2,3-二氫異噚唑-2-基、4,5-二 氫-1Η-咪唑-1-基、2,5-二氫-1Η-咪唑-1-基、2,3·二氫-1Η-咪唑-1-基、2,3-二氫噚唑-3-基、2,3-二氫噻唑-3-基； Ν-結合之6員部份不飽和環，譬如 1，2，3，4-四氮 °比唆-1 -基、1，2,5,6-四鼠 °比咬-1 -基、1，4-.一 157943.doc -52- 201211030 氫-吡啶-1_基、1，2-二氫吡啶-卜基、2H-5,6-二氫-1,2-喝 畊-2-基、2H-5,6-二氫-1,2-噻畊-2-基、2H-3,6-二氫-1，2-吟 畊-2-基、2H-3,6-二氫-1,2-噻畊-2-基、2H-3,4-二氫-1,2-呤 畊-2-基、2H-3,4-二氫-1，2-噻畊-2-基、2,3,4,5-四氫噠畊-2-基、1，2,5,6-四鼠達喷-1 -基、1，2,5,6·四氯達喷 2-基、 1,2,3,6-四氫噠畊-1-基、3,4,5,6-四氫嘧啶-3-基、1,2,3,4-四氫°比畊-1-基、1，2,3,4-四氫'1密咬-1-基、1,2,3,4-四氫口密 啶-3-基、2,3-二氫-1,4-噻畊-4-基、2H-1,2-哼畊-2-基、2H-1，2-噻畊-2-基、4H-1，4-咩畊-4-基、4H-1，4-噻畊-4-基、 1，4-二氫噠?1井-1-基、1，4-二氫°比?1井-1-基、1，2-二氫°比51井-1-基、1，4 - 一鼠唯咬-1 -基或3，4 -.—氮0^。定-3 -基， C-結合之5員雜芳族環，譬如 2-0夫°南基、3-吱°南基、2-°塞吩基、3-°塞吩基、B比略-2-基、n比σ各-3-基、°比°坐-3-基、°比°坐-4-基、異4唾-3-基、異 噚唑-4-基、異噚唑-5-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異 。塞11坐-5-基、ρ米α坐-2-基、Β米唾-4-基、17号唾-2-基、ρ号吐-4-基、号坐-5-基、嗟β坐_2_基、嗟唾-4-基、嗟11坐-5-基、 1，2,3-噚二唑-4-基、1,2,3-噚二唑-5-基、1，2,4-呤二唑-3-基、1，2,4-哼二唑-5-基、1,3,4-呤二唑-2-基、1，2,3-噻二唑-4-基、1，2,3-噻二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二 唑-5-基、1,3,4-噻二唑基-2-基、1,2,3-三唑-4-基、1，2,4-三 。坐-3 -基、四σ坐-5 -基， C-結合之6員雜芳族環，譬如 0比咬-2-基、°比咬-3-基、°比唆-4-基（4-°比咬基）、噠畊-3- 3 157943.doc -53- 201211030 基，·4-基，心 畊-2·基、m 啶—基 '嘧啶-5-基、吡 —开-2-基、！，2 4_三 p# 畊-5-基、1 2,4-=畊 6 其 土、1，2,4-二 一开-6-基、！，2,4,5_四 N-結合之5員雜^環，譬如 基’ 吡嘻]_基•基' 味唾小基 三唾-!•基、四唾基。 ，，3二唾小基、 。雜％基亦包括雙環狀雜環，其包括以下之— 貝雜環狀環，及其他經 所述或6 譬如笨、„ 或不飽和或芳族碳環， 5或6員雜環=、Μ烯或環己二烯環’或其他經稠合之 二環為飽和或不飽和或芳族。其包括料 :去=琳基、十朵基，基、異„弓卜朵基，坐基、苯 开°夫喃基、苯并嗟吩基、苯并削絲、苯并十坐基、苯 开㈣基及苯㈣錢。包含經稠合環烯基環之5或6員雜 方族化合物之實例係包括二氯心朵基、二氯〇引呼基、二氫 /、引木基—氫啥琳基、二氫異啥琳基、咬稀基及咬基。 C3-Cu伸雜芳基為雜芳基雙基。實例包括伸吡啶_2,5_基 與伸吡啶-2,4-基。 】關於化合物抑制甘胺酸輸送子1之能力，變數A、R、 Ri、W、A1、Q、γ、A2、χ丨、r2、r3、r4 R5、R6、R7、r8、r9、R1
X2、X
R 12
R R1 — JL\ 'XV ' IV ' IS. ' IS. ' R 、R較佳係具有下述意義，其當單獨採用或併用時， 係表示式（I)或（II)或本文所揭示之任何其他式之胺基二氫 茚衍生物之特定實施例。 在該式（I)或（II)中，可以有一個或一個以上之取代基R、 157943.doc 201211030 R2及/或R3。更特定言之， 4個取代基R/。較佳為有 R2。因此，式（I)可經描 ° ’可以有至多3個取代基R2及至多 。鮫估盔士 個取代基R及1、2或3個取代基 纷如下：
(I)
其中a為1、2或 A lilT?2 、3或4，且C為1。若有一個以 上之基團R ，則望·5Γ * ι 同或不同基團。若有-個以上 之基團R ’則此等可為相同或不同基團。 A為5或6員環，盆—人 /、包含兩個碳原子來自A所稠合之環戊 院部份。A可為回化a 衣叹 為门％狀或雜環狀環。該環可為飽和、 和非芳族或芳族環。根據特定實施例，Α為笨環。专即 式⑴化合物為下式之胺基二氣節： -即，
(I) 子 個 …壤狀環，A可包含i、2或3個雜原子作為環員原 =互相獨立地選自N' s及◦。較佳雜環狀環包含1 :'、作為環員原子，及視情況⑴個其他雜原子作為
S 157943.doc *55- 201211030 環員，其係互相獨立地選自〇、s及N。同樣地，較佳雜環 狀環包含1個雜原子作為環員原子，其係選自0、S及N， 及視情況1或2個其他氮原子作為環員原子。根據特定實施 例，A為選自下列5或6員雜環狀環所組成組群之雜環狀 環：
在該等式中，氫原子並未經描繪。此意欲說明碳或氮原 子之游離價鍵可結合至氫原子、至R或至R2。因此，R與 R2可在環A之任何位置上經C或N-結合。 157943.doc -56- 201211030 熟練人員將瞭解上文所描繪之一些環可以不同結構表 示，例如其中氫原子處於除上文所示者以外之位置，例如 在下列結構中所示者：
N
N
A較佳為選自下列5或6員雜環狀環所組成組群之雜環狀 環：
根據另一特定實施例，A為選自由下列5或6員雜環狀環 所組成之組群的雜環狀環： 157943.doc -57- 3 201211030
根據一較佳實施例，A為選自下列5或6員雜環狀環組成 之組群的雜環狀環：
N
及
若環A為5員雜環狀環，則R較佳係結合至G1或G2，特別 θ 广2 · 疋〇 · G3、 f
R3
R4a 157943.doc -58 - 201211030 在該式中，G1、 _NH-、S 或 〇，g1、 線表示單鍵或雙鍵 義。 ^及 G3係獨立為-CH=、-CH2-、_N=、 G及⑴中至少—者為_CH=或-CH2-，虛 且R、R4、χ2、χ3、R5均如本文定 則R較佳係結合至G1或G2，特别 若環A為6員雜環狀環 是 G2 : ^
在該式中，G】、G2、 ' -CH2- ' -N= —者為-CH= 、X2、χ3、r5 、 及G係獨立為_c] _NH-、S 或 〇，G, .ΓΗ ^ 〇 、G2、G3及⑴中至 次-CH2-，虛線表示 ^ 1平鍵或雙鍵，且R3、i 均如本文定義。
-有下列部份結構之雜環族化合㈣為較佳：
157943.doc
-59- S 201211030
具有下列部份結構之雜環族化合物係為特佳： R2 R2 R2
157943.doc -60- 201211030
在2 中，尺與R2均如本文定義。若有-個以上之基 R ’則此等可為相同或不同基團。
Rl為氫、Q-C：6烷基（例如曱基、乙基、正丙基、異丙 基正丁基、第二丁基或正戊基）' C3_Ci2環烷基_Ci_C4烷 基(例如環丙基甲基、環戊基甲基或環己基曱基)、齒化 Cl-C6烷基（例如3_氟丙-1-基、3-氣丙-丨-基或3,3,3_三氟 丙-1-基）、二-(Ci-c：4烷基）-矽烷基烷基（例如三曱基 矽烷乙基）、羥基_Cl_C4烷基、Ci_C6烷氧基_Ci_C4烷基（例 如乙氧基乙基）、胺基-Ci-C4烷基、烷胺基-(VC4烷 基、二_C「C6烧胺基-Ci-C4烷基、CVC6烧幾基胺基-CVC4 烧基、CrC6烷氧羰基胺基_Cl_c4烷基、Cl-c6烷胺基羰基 胺基-CrC4烷基、二-CU-C6烷胺基羰基胺基-CVC4烷基、 Cl-Cg烧基％酿基胺基-C1-C4烧基、（視情況經取代之C6_Ci2 方基- C1-C6烧基）胺基-C1-C4烧基、視情況經取代之C6-Ci2 芳基-CVC4烷基、視情況經取代之c3-c12雜環基-CVC4烷 5 157943.doc -61 - 201211030 基、c^c^2環烷基（例如環丙基或環丁基）、^「(^烷羰基、 CVC6烷氧羰基、鹵化Cl_C6烷氧羰基、C6_Ci2芳氧羰基、 胺基羰基、CrC：6烷胺基羰基、（鹵化Ci_C4烷基）胺基羰 基、CpC!2芳胺基幾基、CrC：6婦基（例如丙·L2-烯_1_基）、 CrC6炔基、視情況經取代之C6_Ci2芳基（例如苯基、2_甲 基苯基）、羥基、CrC6烷氧基（例如第三_ 丁氧基）、鹵化 (^-(：6烷氧基、cvc6羥烷氧基、Cl_C6烷氧基_Ci_C4烷氧 基、胺基-C丨-C4烷氧基、CVC6烷胺基_c「C4烷氧基、 二-CVC6烷胺基-c丨-C4烷氧基、C丨-c6烷羰基胺基-C丨-c4烷 氧基、Ce-Cu芳基羰基胺基-CkC*烷氧基、d-Ce烷氧羰基 胺基-CVC4烷氧基、c6-c12芳基-CrC^烷氧基、CVC6烷基 績酿基胺基-Ci-C4烷氧基、（鹵化烷基）續醯基胺 基-CVC4烷氧基、Ce-C^芳基磺醯基胺基-d-CU烷氧基、 (c6-c12芳基-CrC^烷基）磺醯基胺基-CpCU烷氧基、c3-c12 雜環基磺醯基胺基-CVC4烷氧基、C3_C12雜環基-CVC4烷氧 基、匚6-012芳氧基、c3-c12雜環基氧基、Ci-C^炫硫基、鹵 化Ci-C6烧硫基、Ci-Cg烧胺基、（鹵化Ci-Ce烧基）胺基、 二-CrC6烷胺基（例如二曱胺基）、二-(鹵化烷基）胺 基、CVC6烷羰基胺基、（鹵化匕-匕烷基）羰基胺基、c6_c12 ^基幾基胺基、Ci-C6烧基續酿基胺基、（鹵化Ci-〇6炫基） 命醮基胺基、C6-Ci2芳基續酿基胺基或視情況經取代之 C^-C!2雜環基（例如3-σ比咬基、2-嗟吩基、4-曱基-2-嗟吩 基、5-甲基-2-«塞吩基、5-氯-2-噻吩基、2,5-二甲基-3-噻吩 基、1,2-二唑-4-基、1-曱基-1,2-二唑-4-基、1-乙基-1,2-二 157943.doc -62- 201211030 唑-4-基、^二氟甲基_12_二唑·4_基、2甲基4 3二唑_4_ 基、甲基-二唑-4-基、2_甲基#^%基、2 4二 f基-1，3H5-基、3-四氫吡咯基、丨_甲基_。比咯_3-基、 2-錢基、"基-U2-…-基、"基_3_三氟甲基」，2 -唑-4-基、i，2-二f基-1，3-二唑_4_基、5_甲基異噚唑_3 基或^甲基-1，2,4-三唑-3-基）。
R1較佳為Cl-C6烷基（例如曱基、乙基、正丙基異丙 基第一丁基、正丁基或正戊基）' C3-C12環烷基-(^-(^烷 基（例如環丙基甲基、環戊基甲基或環己基甲基）、齒化 CVC6烷基（例如3_氟丙_丨_基、3_氯丙_丨基或3,3,3•三氟 丙-1-基）、三-(Ci-cu烷基）_矽烷基_Ci_C4烷基（例如三甲基 矽烷基乙基）、Cl-C：6烷氧基_Cl_C4烷基（例如乙氧基乙基）、 胺基-CVC4烷基、C丨-C6烷胺基_Cl_C4烷基、二_CiC6烷胺 基-CVC4烷基、Cl_c6烷氧羰基胺基_Ci_C4烷基' Ci_c6烷胺 基羰基胺基-Ci-C4烷基、C6-C12芳基-CVC4烷基、（：3-0：12環 烷基（例如環丙基或環丁基）、C2_Ce烯基（例如丙_丨,2烯_卜 基）、視情況經取代之C6_Ci2芳基（例如苯基）、羥基、Ci_C6 烷胺基、（齒化CVC6烷基)胺基、二_c〗_c6烷胺基或視情況 經取代之雜環基（例如3_吡啶基、2_噻吩基、4_甲 基2塞％基、5_甲基-2-嗟吩基、5-氯-2-嘆吩基、2,5-二甲 基-3-噻吩基、1>2_二唑_4基、j甲基_12·二唑-4基、卜乙 基一坐基、1-二氟甲基_ι，2_二0坐基、2-甲 基-1，3-二唑-4-基、卜甲基_13_二唑_4基' 2甲基丄弘噻 唑_5_基、2,4_二甲基-1，3-噻唑-5-基或3-四氫吡咯基）。
S 157943.doc _ 63 - 201211030 特定言之’ R1為CrC6烷基（例如正丙基）、C3_Ci2環烷 基-c^-c：4院基（例如環丙基曱基）、C3_Ci2環烷基（例如環丁 基）或視情況經取代之C^-C〗2雜環基（例如比咬基' 丨_曱 基-1，2-二唑-4-基、1-曱基-1，3-二唑_4·基、3_氮雜環丁烷 基、1-曱基-吡咯-3-基）。 關於R1 ’經取代之芳基特別包括經1、2或3個取代 基取代之Cs-C!2芳基’譬如苯基或萘基，取代基選自下列 組成之組群：鹵素、CVC4烷基、〇VC4鹵烷基、氰基、
CrCU烧氧基、CrC*鹵烷氧基、胺基、Cl_c4烷胺基、_ C!-C4二烷胺基、嗎啉基及哌啶基。相同情況係適用於經 取代之CVC!2芳基-C1-C4烧基中之經取代之c6_c12芳基。 關於R1，經取代之。3_。12雜環基特別包括C3_c12雜環 基’譬如吡啶基、噻吩基、二唑基、喹啉基、哌啶基、六 氫0比畊基或嗎啉基、吡咯基、異噚唑基及三唑基為此種 Q-Cu雜環基之其他實例，經i、2或3個取代基取代，取代 基選自下列組成之組群：鹵素、Cl_C4烷基、Cl_C4鹵烷 基、CrC4烷氧羰基、氰基、Ci_C4烷氧基、ei_c4鹵烷氧籲 基、Ci-C4烷基磺醯基、胺基、Ci_C4烷胺基、二烷胺 基、Ce-Ci2芳胺基及(：3_Cl2雜環基（例如嗎啉基或哌啶基）。 相同情況係適用於經取代之C3_Cn雜芳基{广。烷基中之 經取代〇：3_(：12雜芳基。 根據—項實施例，W為-NR8-，且Y為鍵結。根據替代實 施例 W為鍵結’且Y為-NR9-。根據另一項替代實施例， W為鍵結’且γ為鍵結，尤其是若R1為氮結合之基團，例 157943.doc ~ ⑧ 201211030 如氮結合之雜環基，譬如六氫吡畊基或嗎啉基時。 根據—項實施例，Q為-S(0)2-。根據替代實施例，Q 為-C(O)- 〇 根據特定實施例，-W-A^Q-Y-為-W-A^SCOh-NR9-、 _nr8-s(o)2_、_ai_s(〇)2_4_s(〇)2_。根據另一項特定實施 例 ’ -W-A^Q-Y-為-W-A^CO-NR9·或-NR8-CO-。
A1為視情況經取代之Cl_c4伸烷基或鍵結。關於A1，經 取代之C!-C4伸烷基特別包括經丨' 2或3個取代基取代之 • Cl_C4伸烷基，取代基選自下列組成之組群：鹵素、CrG 烧基及氰基。A1較佳為鍵結。若a1為伸烷基，則W 較佳為-NR8-。
A2為視情況經取代之Cl_C4伸烷基（例如丨，2_伸乙基或丨，3_ 伸丙基）、CVC4伸烷基_c〇-、-CO-CVC4伸烷基、C^-CU伸 烷基-0-CVC4伸烷基、Cl_C4伸烷基_nr'Ci_C4伸烷基、視 情況經取代之c^-c!2伸芳基、視情況經取代之c6_Ci2伸雜 芳基或鍵結。此外，A2可為視情況經取代之C2-C4伸烯基 或視情況經取代之C2_C4伸炔基。a2較佳為視情況經取代 之C,-C4伸烧基（例如1>2_伸乙基）。a2更佳為Ci_c4伸烧基 (例如！，2-伸乙基或仏伸丙基）。或者，佳為視情況經 取代之C6_Cl2㈣基，特別是選自伸苯-M-基與伸苯-U-基所組成組群之c6_Cl2伸芳基，或視情況經取代之kb 伸雜芳基’特別是選自伸_ _2,5_基與伸变_2,4·基所組 成組群之G-C丨2伸雜芳基。若2 右A為鍵結，則X丨較佳為視情 況經取代之cvc4伸院基。或者，若a2為鍵結，則χΐ特別 •65· 157943.doc 5 201211030 是視情況經取代之CyC：4伸烯基或視情況經取代之c2_c4伸 炔基。 關於A2，經取代之(^-(：4伸烷基特別包括經1、2或3個取 代基取代之C1-C4伸烧基’取代基選自下列組本之組群： 鹵素、CrCU烷基、鹵烷基及氰基。 關於A2，經取代之C2-C4伸烯基或經取代之c2_c4伸炔基 特別包括經1、2或3個取代基取代之C2-C4伸稀基或c2-C4伸 炔基’取代基選自下列組成之組群：鹵素、Cl_C4烷基、 Ci-C4鹵烧基及氰基。 關於A2，經取代之C6-C12伸芳基特別包括經1、2或3個 取代基取代之Ce-C!2伸芳基，取代基選自下列組成之組 群：Ci-C*烧基、（:丨-匕鹵烧基、Ci-C*烧氧羰基、氰基、 CVC4烷氧基、CfCU鹵烷氧基、CVC4烷基磺醯基' 胺基、 CVC4烷胺基、CVC4二烷胺基、（：6-(：12芳胺基及c3-c12雜環 基（例如嗎淋基或旅咬基）。 關於A2，經取代之c6_c12伸雜芳基特別包括經1、2或3 個取代基取代之CpC丨2伸雜芳基，取代基選自下列組成之 組群·· C〗-C4烷基、CVC4鹵烷基、CVC4烷氧羰基、氰基、 C〗-C4烷氧基、Cl_C4鹵烷氧基、烷基磺醯基、胺基、 CVC4烧胺基、Cl_C4二烷胺基、C6_Ci2芳胺基及C3_Ci2雜環 基（例如嗎琳基或旅咬基）。 X1為-0-、-nr11-、-s-或視情況經取代之伸烷基（例 如_CH2_、i，2-伸乙基與1，3-伸丙基）。關於X1，經取代之 CrC：4伸院基特別包括經1、2或3個取代基取代之炫 157943.doc •66- 201211030 基’取代基選自下列組成之組群：鹵素、Ci-C^烷基、 C1-C4鹵烧基及氰基。此外，X1可為視情況經取代之c2_c4 伸烯基或視情況經取代之Cz-C：4伸炔基（例如伸丙炔基）。關 於X1 ’經取代之C2_C4伸稀基或經取代之c2_c4伸炔基特別 包括經1、2或3個取代基取代之C2-C4伸烯基或c2-C4伸炔 基’取代基選自下列組成之組群：鹵素、Cl-C4烷基、 Ci-C4鹵烧基及氰基。X1較佳為·〇_、_NRn、。X1更佳 為^或者，若X1為視情況經取代之Ci_c4伸烷基（例 # 如-ch2-或1，2_伸乙基），則為較佳。 根據特定實施例，A2為鍵結，且χΐ為視情況經取代之
CrC：4伸烷基、視情況經取代之C2_C4伸烯基或視情況經取 代之C2-C4伸炔基。 根據特定實施例，Ri-W-A^Q-Y-A^Xi-A2-XL、RLNH-SWrA^X1-、Ri_C(0)_nh_a2_x1_ 或 RLNH-C^CO-Alx1-。 根據特定實施例，結構元素_Y_A2_X1_在主鏈中包含至少2、 • 3或4個原子。根據進一步特定實施例，結構元素_γ_Α2_χ1-具 有至多4、5或6個原子在其主鏈中，譬如2至6個、2至5個 或2至4個原子在其主鏈中，尤其是2、3或4個原子在其主 鏈中。 根據另一項特定實施例，-¥_八2_又1_為_Ci_c4伸烷基 或NR -CfC：4伸烷基-〇-，其中·γ·Α2·χι·較佳係具有2至6 個，3至5個，及尤其是4個原子在其主鏈中。_γ_Α2_χ1•之 特定實例包括-(CH2)3_〇-與_NR9_(CH2)2_〇。在此項特定實 5 157943.doc -67- 201211030 施例中，R9係如本文定義，且R9較佳為氫、（^-Ce烷基（例 如甲基或乙基）或C3-C12環烷基（例如環丙基），或119為<：1_(：4 伸烷基，其係結合至Ci-G伸烷基之A2中之碳原子。 根據另一項特定實施例，-Y-A'X1-為-NR^-CkCU伸貌 基-(例如-NH-CH2-、-NH-(CH2)2-或-NH-(CH2)3-)，其 中-Υ-Αΐχ1-較佳係具有2至6個，2至5個，2至4個，及尤其 疋2、3或4個原子在其主鏈中。在此項特定實施例中，r9 係如本文定義，且R9較佳為氫、Cl_C6烷基（例如甲基或乙 基）或CVC!2環烧基（例如環丙基）；或R^Cl_C4伸统基，其 係結合至C丨-C：4伸炫基之χΐ中之碳原子。 根據另一項特定實施例，-Υ-Αΐχ1-為_NR9-C2C4伸烯基· 或-NR9-C2C4伸炔基-(例如 _nh_ch2-CeC-)，其中 _γ_Α2·χι_ 較佳係具有2至6個，3至5個，及尤其是4個原子在其主鏈 中。在此項特定實施例中，R9係如本文定義，且R9較佳為 氳、c^c：6烷基（例如甲基或乙基）或C3_Ci2環烷基（例如環丙 基或環丁基）。若A為雜環狀環，貝ιμγ_Α2_χ1_之此項實施例 係為特別適合。 根據另一項特定實施例，伸烷基_(例 如-(CH2)2·)，其中_γ_Α2_χ1較佳係具有2至6個，2至$個， 2至4個，及尤其是2個原子在其主鏈中。若a為雜環狀環， 則-Y-AlX1-之此項實施例係為特別適合。 一根據/ ι一項特定實施例，如本文所描述之結構基 結合至q ’ Q^s(〇)2或_c⑼。此項實施例 之特疋實例包括本發明之雜環族化合物，其中r為 157943.doc 201211030
Ri-SCOh-Y-A^X1 或 RLCCCO-Y-Alx1。 基團R(意即基圑Ri-W-A^Q-Y-Alx1-)原則上可結合至胺 基胺基二氳節骨架之4-、5-、6-或7-位置：
在該等式中，Ri、W、八1、Q、Y、Α2、χΐ、R2、R3、 R4a、R4b、X2、X3、R5均如本文定義。 s 157943.doc -69- 201211030 在5-、6-、7-位置上具有基團Ri_w_Ai_Q_Y_A2_xi_之胺 基一虱茚衍生物係為較佳。 特佳者為在6_位置上具有基團R^W-ALQ-Y-AIx1-之胺 基一虱節衍生物β 除了基團R丨-W-Ai-Q-Y-A2-Xi·以外，本發明之胺基二氫 茚衍生物可具有一個或一個以上經結合至環A之其他取代 基在此等位置上，胺基二氫節衍生物之骨架可因此經一 個或一個以上之基團R2取代。若有一個以上之基團尺2，則 此等可為相同或不同基團。特定言之，在4·、5_、6_及/或 7-位置上，胺基二氫節骨架可經一個或一個以上之基團y 取代因此，本發明之胺基二氫茚衍生物可表示為下式之
157943.doc 201211030
2b 一，篡尺1、W、A1、Q、γ、a2、χ1 R: ‘2a 義之 H4b、 其中 、R/°、R2c、汉2d 後 丹T 係獨立具有關於R2所予意 R3、R4a、 X2、X3、R5均如本文定義。 R2為U素（例如氟）、Ci_C6院基、_化以4燒基' 經基-CVC4烷基、-CN、c2_C6烯基、C2_C6快基、梘情：經 取代之CVCi2芳基、羥基、Ci_Ci烷氧基、鹵化烷
基 基 基 基 環 基、CrC6烷氧羰基、C2-C6烯氧基、C6_C12芳基_c心 C「c6^m基氧基、Ci_C6燒硫基、基亞續酿 Cl-C6烷基磺醯基、胺基磺醯基、胺基、烷胺 C2-Ce烯基胺基、硝基或視情況經取代之C3-c12雜環 或兩個基團R2與彼等所結合之環原子一起形成5或6二 藉由兩個基團R2與彼等所結合八之環原子一起所形成之 視情況經取代之5或6員環，係為例如苯環。 關於R，紐取代之C：6_Cl2芳基特別包括經1、2或3個取代
157943.doc S •71 - 201211030 基取代之Ce-C!2芳基，譬如苯基，取代基選自下列組成之 組群：鹵素與cvc：4燒基、Crcu鹵烷基、氰基、Cl_C4烷氧 基及Ci-CU鹵烧氧基。 關於R2 ’經取代之Cs-C!2雜環基特別包括經1、2或3個取 代基取代之Cs-Cu雜環基，譬如嗎啉基、四氫吡咯基及旅 啶基’取代基選自下列組成之組群：鹵素、Cl-c4燒基、 Q-C4鹵烷基、氰基、CrC4烷氧基及匸丨-^鹵烷氧基。 R2較佳為氫、鹵素（例如氟）或Ci-C6烷氧基。特定言之， R2為氫或鹵素（例如氟）。 根據特定實施例，本發明之胺基二氫茚衍生物具有
R!—w—A—Q—Y
157943.doc -72· 201211030 其中 Rl、w、A1、Q、Υ、A2、X1、R2、R3、R4a、R4b、 X、X、R均如本文定義。 在1-、2-及/或3_位置上，本發明之胺基二氫茚衍生物可 經一個或一個以上之基團R3取代。若有一個以上之基團 R3，則此等可為相同或不同基團。因此，本發明之胺基二 氫茚衍生物可以下式表示：
其中Rh、R3b、R3C' 1^係獨立具有關於R3所予意義之 一，且 A、R、R2、R3、R4a、R4b、χ2、χ3、r5均如本文定 義。 根據特定實施例，本發明之胺基二氫茚衍生物具有下式
N 〆 R 4a
S 157943.doc -73- 201211030
其中R 、R 、R3d係獨立具有R3之意義，且A、R、r2、 R3'3R4a'R4b、X2、X3、R5 均如本文定義。 為虱鹵素、Ci-C：6燒基、q-C6烧氧基，或兩個基團 R與彼等所連接之碳原子一起形成羰基。 R3較佳為氫或Ci-C6烷基。特定言之，R3為氫。 R4a為氫、Ci-c：6烷基（例如甲基、乙基、正丙基或異丙 基）、Ca-Cu環烷基_Ci_C4烷基（例如環丙基甲基鹵化 CVC4烷基（例如2_氟乙基或2,2,2_三氟乙基）、羥基_Ci_c4烷 基、CVC6烧氧基_Cl_c4烧基、胺基心心烧基、芳 基-CVC4烧基、CVC,2環烷基（例如環丙基）、ch2CN、-CHO 、C!-C4烷羰基（例如曱基羰基、乙基羰基或異丙基羰基）、 (鹵化Cl-C4烧基）羰基（例如氟曱基羰基、二氟甲基羰基、 三氟甲基羰基、1，1，1-三氟乙_2_基羰基或三氟丙_3_ 基羰基）、Ce-C^芳基羰基（例如苯基羰基）、— 氧羰基 (例如乙氧羰基或第三丁氧羰基）、c0_Cl2芳氧羰基（例如苯 氧幾基）、Ci-C6炫胺基獄基、C2-C6-烯基、_c(=NH)NH2、 -C(=NH)NHCN、Cl-C6烷基磺醯基、c6_c〗2芳基磺醯基、 胺基、-NO或C^-C!2雜環基（例如3-氮雜環丁烧基）。 R4a較佳為氫、Ci-C6烧基（例如曱基、乙基、正丙基或異 157943.doc -74- 201211030 丙基）、CVCu環烷基_Cl_C4烷基（例如環丙基曱基）、鹵化 C「C4烷基（例如2-氟乙基或2,2,2-三氟乙基）、胺基-(^(^烷 基、C6-C12芳基-Cl-C4烷基、C3-C12環烷基（例如環丙基）、 CH2CN、CVC4烧幾基（例如曱基幾基或異丙基幾基）、（鹵 KCi-C4烷基）羰基（例如氟甲基羰基、二氟甲基羰基或三氟 甲基羰基）、Ce-Ci2芳基羰基（例如苯基羰基）、Ci_c4烧氧羰 基（例如乙氧羰基或第三丁氧羰基）、C6_Cl2芳氧羰基（例如 苯氧獄基）、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、CVC6烧基續 • 醯基、胺基、·Ν〇或G-Cu雜環基（例如3-氮雜環丁烷基）β 特定s之’ R4a為氫、CrC：6烧基（例如甲基）、c3-Ci2環烧 基（例如環丙基）或C^-Cu雜環基（例如3-氮雜環丁烷基）或 C1-C4烧氧艘基（例如乙氧幾基）。 R為氫、Ci-C：6烧基（例如曱基、乙基）、鹵化Ci_c4烧 基、經基-C1-C4烧基、炫氧基-C1-C4炫基 '胺基 烧基、CH2CN、-CHO、CVC4炫毅基、（齒化(^_〇：4炫基）截 基、C6-C12芳基戴基、CVC4烧氧艘基、C6-C12芳氧幾基、Q-Q _ 烧胺基幾基、C2-C6-稀基、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、 Ci-C6烧基續醯基、C6-C12芳基績酿基、胺基、_N〇或C3_Ci2 雜環基。 R較佳為風、^-(^院基（例如甲基）。特定言之，R4b為 或者，R4a、R4b—起為視情況經取代伸烷基（例 如M-伸丁基、1，3-伸丙基、2-氟-伸丁 _1，4_基或卜侧氧 基-伸丁 -1,4-基’另一實例為2-曱基-1，3-伸丙基、2,2-二甲 157943.doc •75- 201211030 基-U-伸丙基或2-甲基·2-羥基、〗 ’工霉丨，3-伸丙基），其中Ci-CH_ 炫•基之一個-CH2-可經氢周；， 2 J 在乳原子（例如-ch2-ch2-o-ch2-ch2·) 或-NR16置換。 關於R及R，經取代2Ci_C6伸烧基特別包括經卜二或 3個取代基取代之匕心伸燒基，取代基係選自由下列組成 之組群：齒素（例如氟、氯）、Ci_C4烷基（例如甲基）、氰 基、羥基及(^-(：4烷氧基。 X2 為-0-、-NR6-、-s-、>C]^aRm或鍵結。χ2較佳為 >CR12aR12b。 X3 為-〇、-NR7-、-s-、>CRnaRl3b或鍵結。乂3較佳為鍵 結。 因此，若乂2為>〇111211213，且X3為鍵結，則為較佳。 R12a為氫、視情況經取代之CVC6烧基、CVC6烷胺基_Ci_C4 烷基、二-C丨-c6烷胺基-c丨-C4烷基、C3-Cl2雜環基_c丨_C6烷 基、視情況經取代之CpCu芳基或羥基。R12a較佳為氮或 C 1 -C6烧基β R 為風、視情況經取代之Ci-C6烧基、C^-C6燒胺基 燒基、一 - Ci-Cg炫胺基-C1-C4烧基、C3-C12雜環 基 '視情況經取代之C^-Cu芳基或羥基。R13a較佳為氮成 C 1 -C6烧基。 關於尺12&與1113&，經取代烷基特別包括經i、2戋3 個取代基取代之CrC：6烷基’取代基選自下列組成之組 群：鹵素、經基、Cj-CU炫·氧基及胺基。 關於11123與尺133，經取代之C6-C12芳基特別包括經i、2或 157943.doc -76- 201211030 基’譬如苯基，取代基選自下列 C1-C4鹵烷基、氰基、Cl_c4烷氧 3個取代基取代之Ce-Cu芳基 組成之組群：Ci-C*烷基、c 基及Ci-q鹵烷氧基。 根據特定實施例，R12b為氫 R12b為氫或cvg烷基。 R13b為氫或c「C6烷基。根據特定實施例，Rl3b為氫。 與R3b—起為叛基，或較佳為視 情況經取代之Cl-C4伸烷基（例如U3_伸丙基），其中〇1_〇4伸 烧基之一個-CHr可經氧原子或-NR14-置換。
包括經1、2或3個取代基取代iCl_C4伸烷基，取代基選自 下列組成之組群：鹵素、C1-C4炫基、C丨-C4鹵烷基 '氰 基、Crq烷氧基及(^-(：4鹵烷氧基。 根據特定實施例，尺123為（：1-(：6烷基，且R1U為氫或Ci_C6 烧基’或烷基，且R13b為氫或Cl-C6烷基。 根據另一項特定實施例，R12a為氫，且Rin為氫，或Rna 為氫，且R13b為氫。 根據另一項特定實施例，尺⑴與Rm—起為視情況經取 代之1，3-伸丙基，或11134與R 3b —起為視情況經取代之1，3_ 伸丙基。 r5為視情況經取代之C^-C!2芳基（例如苯基、2_氟苯基、 2-氣苯基、3 -氟苯基、3 -氣笨基；3 -氰基苯基、3_曱基苯 基、3-三氟甲基苯基、3-曱氧笨基、4·氟笨基、4_氣苯 基、4-曱氧笨基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟笨基、3_氟_5_ 氮本基、3-氣-4-氟苯基、2,4-一氯本基或3,4-二氯苯基）、 3 157943.doc -77- 201211030 視情況經取代之Cs-C,2環烷基（例如環己基）或視情況經取 代之C3-C12雜環基。 關於R5，經取代之C3_C〗2環烷基特別包括經丨、2或3個取 代基取代之Cs-C,2環烷基，譬如環丙基或環己基，取代基 選自下列組成之組群：鹵素、視情況經取代之C】_C6烷 基、齒化C丨-c6烷基' CN、羥基、Ci_C6烷氧基、鹵化c丨-C6 烷氧基、胺基、Cl-C6烷胺基、二_Cl_c：6烷胺基及c3_Ci2雜 環基。 關於R5,經取代之C6_Cl2芳基特別包括經J、2或3個取代 基取代之芳基，譬如苯基，取代基選自下列組成之 組群：函素（例如F、C卜Br)、視情況經取代iCi_C6烷基 (例如甲基）、鹵化C〗_C0烷基（例如三氟甲基）、cn、羥基、 烷氧基（例如甲氧基）、卣化〇1心烷氧基胺基、Ci_C6 烷胺基、二-CrC6烷胺基及C3-Cl2雜環基。 關於R，經取代雜環基特別包括經丨、2或3個取 取代之C3 C1；Z雜環基，取代基選自下列組成之組群： 齒素、視情況經取代之Cl_C6院基、鹵化Ci_c6烧基、CN、 羥基、CVM氧基、齒化^-匕烧氧基、胺基、Ci_c6貌胺 基、二胺基及C3_C12雜環基。 關5於R5 ’ c3-c12雜環基特別是C3_Ci2雜芳基。 R5較佳為視情況經取代之C6_Ci2芳基，特別是如在下式 胺基一氧節衍生物中： 157943.doc 201211030
其中 A、R、R2、-,4a p4b、v2 , R、R 、R 、X2、X3均如本文定義，且 •〇17a 〇17b , _
、 、R c、R17d、尺17"係獨立為氫、鹵素（例如 F、Cl或Br)、视情況經取代2Ci_c6烷基（例如甲基）、鹵化 CVC6烷基（例如三氟甲基）、CN '羥基、Ci_c6烷氧基（例如 甲氧基）、胺基' Q-C6烷胺基、二-CVC6烷胺基或(：3-(：12雜 環基。 若R1為視情況經取代之Ce-C!2雜芳基，則亦較佳，特別 是如在在下式胺基二氣節衍生物中： 0
其中A、R、R2、R3、R4a、R4b、χ2、χ3均如本文所定 義，且 157943.doc •79- 1 201211030 R17b、R17e、R17d、R17e獨立地為氫、齒素（例如F、ci或 Br)、視情況經取代之心-匕烷基（例如甲基）、鹵化烷 基（例如三氟曱基）、CN、羥基、（^-(：6烷氧基（例如甲氧 基）、胺基、CrQ烷胺基、二-CrQ烷胺基或C3-C12雜環 基。 根據一項特定實施例，本發明係關於下式胺基二氫茚衍 生物：
其中A、R、R2、R3、R4a、R4b、R5均如本文所定義，R5較 佳為視情況經取代之芳基，且特別為如本文所揭示之視情 況經取代之苯基。 關於 R5 或R17a、R17b、R17c、R17d、R17e，經取代之(^-(：6 燒基特別包括經1、2或3個取代基取代之(^-(：6烷基，尤其 是Ci-C4烷基，取代基選自下列組成之組群：羥基、Cl-C6 烧氧基、胺基、Cl-C6烷胺基、二-(^-(：6烷胺基及(：3-(：12雜 環基（例如嗎啉基或哌啶基）。 根據特定實施例，R17a、R〗7b、R〗7d、R17e為氫，且R17c 不為氫（對位_單_取代）。 根據另一項特定實施例，R17a、Rnc ' R17d、R17e為氫， 日 P 1 7b 不為氫（間位-單-取代）。 157943.doc 201211030
括嗎琳基、u东峻基及n比唾基。 c 12雜環基特別包 R6為氫或Cl_c6烷基。R6較佳為氫。 R7為氫或Cl_c6烷基。R7較佳為氫。 R8為氫或Cl_c6烷基。R8較佳為氫。 % G基）、c3-C12環烷基（例 視情況經取代之(:6-(:12芳 r9為氫、CrC6烷基（例如曱基或乙基）、 如環丙基）、胺基-Ci-C^烷基、 基-C1-C4烷基或c^c!2雜環基（例如3-氮雜環丁烷基卜較 鲁 佳為氫或（^(：6烷基（例如曱基或乙基）。 根據特定實施例，R9與R1—起為Ci_C4伸烷基（例如^ 1，2-伸乙基或伸丙基），以使得R9與…和尺丨所結合之q中之 原子及R9所結合之氮原子一起形成雜環，具有特別是4、$ 或ό個環員原子（包括氮原子與Q)。關於冒與八！兩者均為鍵 結’此種環可以下列部份結構表示：
其中Q係如本文定義（例如S(0)2)，、1、2、3或4。 根據另一項特定實施例，尺9為（：1-〇4伸烷基（例如亞甲基 或13-伸丙基），其係結合至A2中之碳原子，且八2為（：1_(^ 伸烷基，以致R9與A2之至少一部份和R9所結合之氮原子一 起形成含N雜環’具有特別是4、5、6或7個環員原子（包括 氮原子）。此種環可以下列部份結構表示： -81 - 157943.doc 5 201211030 R1- L(CH2)r 其中Rl、W、A1、Q及X1均如本文定義，P為1或2，r為〇、 1或2，且q為0、i或2。在此特定實施例中，χ1較佳為_〇_ P q之特定組合包括p=l，r=0，q=l ;與ρ=ι，Γ=〇， q=〇。或者，卩為0，r為3 ’且q為1，其中X1較佳為-〇_。 根據另一項特定實施例，R9為Ci_C4伸烷基（例如亞曱基 或1，3伸丙基），其係結合至χ1中之碳原子且χ1為Ci_C4 ^烷基（例如1，2 -伸乙基），以使得R9與X1之至少一部份和 R所結合之氮原子一起形成含N雜環，具有特別是4、5、6 或7個ί哀員原子（包括氮原子）。關於A2為鍵結，此種環可 以下列部份結構表示：
r1，w、a1*q 其中R w、A、Q及χ1均如本文定義，P為1或2，r為〇、 1或2 ’且q為〇、1或2。P、r及q之特定組合包括p=1， r=0，q=〇 0 氫 R為虱、Cl-C6烷基或C丨-C6烷基磺醯基。R10較佳為 氫 RU為氫或CVC6烷基。Ru較佳為 ^14 、R 一起為伸烷基（例如伸乙基） R =為氫或Cl-C6烷基。Ru較佳為氫。
Rl5為氫或C〗_C6烷基。R15較佳為氫。 157943.doc ⑧ •82- 201211030 R為氫或C1-C6烷基。R16較佳為氫。 右為以下情況，則得到本發明之胺基二氫節衍生物之 定實施例： 、 A 為笨環； R 為 R^-W-ALQ-Y-a、；^ ; R 為Ci-C6烷基（例如正丙基）、C3_Ci2環烷基_Ci_C4烷 基（例如環丙基曱基）、C3_Ci2環烷基（例如環丁 基）、或視情況經取代之C3_Ci2雜環基（例如比啶 基、1-曱基-1，2-二唑-4-基、1-甲基_1，3·二唑味 基、3-氮雜環丁燒基、卜甲基η比洛_3基）； w 為鍵結； A1 為鍵結； Q 為-s(o)2·; Y 為-NR9-或鍵結； A2 為C1-C4伸烷基（例如伸乙基）或鍵結； X1為-〇_或視情況經取代之q-c：4伸烷基（例如亞甲 基）； R 為氫或鹵素（例如氟）； R3 為氫； R"為氫、Cl_C6燒基（例如曱基）、c3-Cl2環烧基（例如 環丙基）、C1 - C 4垸氧幾基（例如乙氧幾基）或視情況 經取代之C3-Cu雜環基（例如3_氮雜環丁烷基” R4b 為氫；或 R4a、R4b 157943.doc • 83 · 3 201211030 一起為視情況經取代之匕-匕伸烷基（例如丨，3伸丙 基、M-伸丁基、2-甲基-1，3-伸丙基、2,2_二甲 基-1，3-伸丙基或2_曱基-2-羥基-1,3-伸丙基），其中 Ci-C6伸烷基之一個_CH2_可經氧原子置換（例 如-CH2-CH2-〇-CH2-CH2-); X2 為>011121以； X3 為鍵結； R 為視情況經取代之苯基（例如苯基、2·氟苯基、 2-氯笨基、3-氟苯基、3-氣苯基、3-三氟甲基苯 基）； R 為氫，或 R 為Cl-C4伸烷基（例如亞曱基），其係結合至χι中之 碳原子，且又1為（：1-(：4伸烷基（例如丨，2·伸乙基）； R12a 為氫； R 為氫；或 R12a、Rl2b —起為Ci-CU伸烧基（例如1，3·伸丙基）。 若為以下情況，則得到本發明之胺基二氫節衍生物之另 一特定實施例： Α 為苯環； R 為 RLw-A^Q-Y-ALx1-; R 為C1_C6烷基（例如正丙基）、C3-c12環烷基 基（例如環丙基曱基）、C3_Cl2環烷基（例如環丁 基）、或視情況經取代之C3_Cl2雜環基（例如3吡啶 157943.doc •84- 201211030
w A1 Qγ A2 X1 R2 R3 R4 R4b R4a 基、卜甲基-1，2-二唑-4_基、^甲基-13-二唑 基、3_氮雜環丁烷基、1-甲基_吡咯_3_基）； 為鍵結； 為鍵結； 為· S (0)2，， 為-NR9 -或鍵結； 為（^-(：4伸烷基（例如i，2-伸乙基）或鍵結； 為-Ο-或視情況經取代之Cl_C4伸烷基（例如亞曱 基、1，2-伸乙基）； 為氫或_素（例如氟）； 為氣； 為氫、Ci-Ce烷基（例如甲基）、C3_Ci2環烷基（例如 %丙基）、視情況經取代iC3_Ci2雜環基（例如3_氡 雜環丁烷基）； 為氣；或 R4b
一起為CVC6伸烷基（例如i，3_伸丙基、M_伸丁 基），其中Ci-C6伸烧基之一個—CH2·可經氧原子 置換（例如-CH2-CH2-〇-CH2-CH2-); X2 為>€尺12112>5; X3 為鍵結； R5 為視情況經取代之苯基（例如苯基、2_氟苯基、 2-氣笨基、3_氟苯基、3_氣苯基、3_三氟曱基苯 基）； ι 157943.doc 85- 201211030 R9 R9 R12a Rm 為鐵1，或 為CrC4伸烧基（例如亞曱基），其係結合至X1中之 碳原子，且伸统基（例如1，2_伸乙基）； 為氫； 為氫；或 起為C1-C4伸燒基（例如ι，3-伸丙基）。 本發明之其他特定化合物為以下表1至表24中所列出之 個別式（Id)胺基二氫茚衍生物及其生理學上容許之鹽：
對應於表A之一列（A-1至A-480)。 表2 式（Id)化合物’其中R2為氫’ Ri7為317，且化合物之 Rl、_Y_A2_X1_、>CR12aRl2b、R“、R4b之組合在各情況下 對應於表A之一列（A-1至A-480)。 表3 式（Id)化合物，其中R2為氫，R”為3·α，且化合物之 157943.doc •86- 201211030 R1、-Υ-Α2-χΐ-、>CR丨2aR12b、R4a、R4b之組合在各情況下 對應於表A之一列（A-l至A-480) β 表4 式（Id)化合物，其中R2為氫，R17為3-CF3 ’且化合物之 R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b之組合在各情況下 對應於表A之一列（A-1至A-480)。 表5 式（Id)化合物，其中R2為氫，R17為2-F，且化合物之 • R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b之組合在各情況下 對應於表A之一列（A-1至A-480)。 表6 式（Id)化合物，其中R2為氫，R17為2-C1 ’且化合物之 R1、-Y-A2-X丨-、>CR12aR12b、R4a、R4b之組合在各情況下 對應於表A之一列（A-1至A-480)。 表7 式（Id)化合物，其中R2為5-F，R17為氫’且化合物之 • Rl、-Υ-Α2-χΐ-、>CRi2aR12b、R4a、R4b之組合在各情況下 對應於表A之一列（A-1至A-480)。 表8 式（Id)化合物，其中R2為5-F，R17為3-F ’且化合物之 R1、-Y-A2-X〗-、>CR12aR12b、R4a、R4b之組合在各情況下 對應於表A之一列（A-1至A-480)。 表9 式（Id)化合物，其中R2為5-F，R17為3-C1，且化合物之
S 157943.doc • 87 - 201211030 R、-Υ-Α'Χ1-、>CRi2aR12b、R4a、R4b之組合在各情況下 對應於表A之一列（A-l至A-480)。 表10 式（Id)化合物，其中R2為5_F，R17為3-CF3，且化合物之 Rl、-Y-A^X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b之組合在各情況下 對應於表A之一列（A-1至A-480)。 表11 式（Id)化合物，其中R2為5-F，R17為2-F，且化合物之 R1、-Y-AlX1-、>CR12aRi2b、R4a、R4b之組合在各情況下 對應於表A之一列（A-1至A-480)。 表12 式（Id)化合物’其中R2為5_F，R17為2-Cl，且化合物之 R1、-Υ-ΑΙΧ1-、>CR12aR12b、R4a、R4b之組合在各情況下 對應於表A之一列（A-1至A-480)。 表13 且化合物之 在各情況下 式（Id)化合物，其中R2為7-F，R17為氫， R、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b之組合 對應於表A之一列（A-1至A-480)。 表14 式（Id)化合物，其中R2為7-F， 、R之組合在各情況
Rl、_γ_Α2_χ1_、>CR12aR12b、R4a 對應於表A之一列（A-1至A-480)。 表15 式（Id)化合物’其中R2為7-F，R17為3-Γι ’且化合物之 157943.doc • 88 - 201211030 R1、-Υ-ΑΐΧ1-、>CR12aR12b、R4a、R4b之組合在各情況下 對應於表A之一列（A-l至A-480)。 表16 式（Id)化合物，其中R2為7-F，R17為3-CF3，且化合物之 R1、-Y-A2-X1-、>CR12aR12b、R4a、R4b之組合在各情況下 對應於表A之一列（A-1至A-480)。 表17 式（Id)化合物，其中R2為7-F，R17為2-F，且化合物之 • R1、-Y-AkX1-、>CH12aR12b、R4a、R4b之組合在各情況下 對應於表A之一列（A-1至A-480)。 表18 式（Id)化合物’其中R2為7-F，R17為2-C1，且化合物之 Ri、-γϋ-、>CRi2aRi2b、R4a、R4b之組合在各情況下 對應於表A之一列（A-1至A-480)。 表19 式（Id)化合物’其中H2為4-F，R17為氫，且化合物之 • R1、-Υϋ-、>CR12aR12b、R4a、R#之組合在各情況下 對應於表A之一列（A-1至A-480)。 表20 式（Id)化合物’其中R2為4-F，R17為3-F，B k , 且化合物之 R1、_Υ_Α2_Χ1_、>CR12aRl2b、R4a、R4b S在各情況下 對應於表A之一列（A-l至A-480)。 表21 式（Id)化合物，其中R2為4-F，R17為3-C1，n , 且化合物之 157943.doc -89-
S 201211030 合在各情況 下
Ri、-Υϋ·、>CR12aR12b、R4a、R4b之組 對應於表A之一列（A-l至A-480)。 表22 式（Id)化合物，其中R2為4-F，R17為3-CF3，且化合物之 R1、_Y-A2-XL、>CRi2aRi2b、R4a、之組合在各情況下 對應於表A之一列（A-1至A-480)。 表23 式（Id)化合物，其中R2為4-F，R17為2-F，且化合物之 R1、_Υ_Α2_χ1_、>CR12aRl2b、R4a、R4b之組合在各情況下 對應於表A之一列（A-1至A-480)。 表24 式（Id)化合物，其中R2為4-F，R17為2-C1，且化合物之 R1、-Y-A2-X、、>CR12aR12b、R4a、R4b之組合在各情況下 對應於表A之一列（A-1至A-480)。 R1 -y-a2-x!- >CR12aR12b R4a、R4b A-1. -nh-(ch2)2-o- -ch2- -CH3、H A-2. nh-(ch2)2-o_ -ch2- -CH3、H • — A-3. -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -CH3、H A-4. -nh-(ch2)2-o_ -ch2- -CH3、H ------ 157943.doc -90· 201211030
R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a' R4b A-5. σ -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -CH3、H A-6. 1 -nh-(ch2)2-o- -ch2- -CH3 ' H A-7. ΙΛ N 1 -nh-(ch2)2-o- -ch2- -CH3、H A-8. if N 1 -NH-(CH2)2-0- -ch2- -CH3、H A-9. 人 -nh-(ch2)2- -ch2- -CH3、H A-10. -NH-(CH2)2- -ch2- -CH3、H A-ll. -NH-(CH2)2- -ch2- -CH3、H A-12. -nh-(ch2)2- -ch2- -CH3、H
s -91 157943.doc 201211030
R1 -y-a2-x!- >CR12aR12b R4a、R4b A-13. σ -NH-(CH2)2- -ch2- -CH3、H A-14. if -NH-(CH2)2- -ch2- -CH3、H 1 A-15. N 1 -NH-(CH2)2- -ch2- -CH3、H A-16. if N 1 -NH-(CH2)2- -ch2- -CH3、H A-17. i -nh-ch2- -ch2- -CH3、H A-18. -nh-ch2- -ch2- -CH3、H A-19. -nh-ch2- -ch2- -CH3、H A-20. -nh-ch2- -ch2- -CH3、H
157943.doc -92- (s 201211030
R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a' R4b A-21. σ -nh-ch2- -ch2- -CH3、H A-22. $ 1 -nh-ch2- -ch2- -CH3、H A-23. N 1 -nh-ch2- -ch2- -CH3、H A-24. if N 1 -nh-ch2- -ch2- -CH3、H A-25. 人 r-X \NJ -ch2- -CH3、H A-26. rr^ hnJ -ch2- -CH3、H A-27. oO^ Γγί -ch2- -CH3、H A-28. hhJ -ch2- -CH3、H 5 157943.doc •93- 201211030
R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a' R4b A-29. σ rri -ch2- -CH3、H A-30. N-> -ch2- -CH3、H V 1 A-31. IS N 1 r-X -ch2- -CH3、H A-32. π 1 rri -ch2- -CH3、H A-33. ri -(CH2)2- -ch2- -CH3、H 人 A-34. -(CH2)2- -ch2- -CH3、H A-35. oO^ -(CH2)2- -ch2- -CH3、H A-36. -(CH2)2- -ch2- -CH3、H 157943.doc •94- 201211030
R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-37. σ -(CH2)2- -CHr -CH3、H A-38. 1 -(CH2)2- -ch2- -CH3、H A-39. N 1 -(ch2)2- -ch2- -CH3、H A-40. if N 1 -(CH2)2- -ch2- -CH3、H A-41. \ 人 -NH-(CH2)2-〇- Λ/νΝ -CH3、H A-42. -NH-(CH2)2-〇- λΛΝ -CH3、H A-43. oO^ -nh-(ch2)2-o- λΛΝ -CH3、H A-44. -nh-(ch2)2-o- -CH3、H 5 157943.doc •95- 201211030 R1 -y-a2-x!- >CR12aR12b R4a、R4b A-45. σ -nh-(ch2)2-o- -CH3、Η A-46. 1 -NH-(CH2)2-〇- -CH3、Η A-47. N” N 1 -nh-(ch2)2-o- -CH3、Η A-48. N 1 -nh-(ch2)2-o_ -CH3、Η A-49. 人 -NH-(CH2)2- -CH3、Η A-50. -NH-(CH2)2- -CH3、Η A-51. oO^ -NH-(CH2)2- -CH3、Η A-52. -NH-(CH2)2- -CH3、Η -96- 157943.doc 201211030 R1 -Y-A2-X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-53. σ -NH-(CH2)2- -CH3、Η A-54. 1 -nh-(ch2)2- -CH3、Η A-55. N” N 1 -NH-(CH2)2- λΛΝ -CH3、Η A-56. N 1 -NH-(CH2)2- λ/νΝ -CH3、Η A-57. 人 -nh-ch2- λΛΝ -CH3、Η A-58. -nh-ch2- -CH3、Η A-59. -nh-ch2- λΛΝ -CH3、Η A-60. -nh-ch2- λΛΝ -CH3、Η
s 157943.doc -97- 201211030 R1 -y-a2-x!- >CR12aR12b R4a ' R4b A-61. -nh-ch2- λΛΝ -CH3、Η A-62. if N 1 _nh-ch2- λ/νΝ -CH3、Η A-63. N” N 1 -nh-ch2- λΛΝ -CH3、Η A-64. if N 1 -nh-ch2- λ/νΝ -CH3、Η A-65. / H K λΛΝ -CH3、Η A-66. ry% -CH3、Η A-67. i-X -CH3、Η A-68. r-H \nJ -CH3、Η 157943.doc -98- 201211030 R1 -Υ-Α^Χ1- >CR12aR12b R4a、R4b Α-69. σ Λ/^ -CH3、Η Α-70. 1 λ/sN -CH3 ' Η Α-71. Ν 1 ΓΎ< hnJ λΛΝ -CH3、Η Α-72. if Ν 1 Γγί λΛΝ •CH3、Η Α-73. Κ 人 -(CH2)2- λΛΝ -CH3、Η Α-74. -(ch2)2_ λΛΝ -CH3、Η Α-75. οΟ^ -(CH2)2- λΛΝ -CH3、Η Α-76. -(ch2)2- λΛΝ -CH3、Η
s 157943.doc ·99· 201211030
R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a' R4b A-77. σ -(CH2)2- λΛΝ -CH3、Η A-78. 1 -(CH2)2- λΛ/Η -CH3 ' H A-79. N” N 1 -(CH2)2- λΛΝ -CH3、H A-80. if N 1 -(CH2)2- -CH3、H A-81. -nh-(ch2)2-o- -ch2- A-82. -NH-(CH2)2-〇- -ch2- 、H A-83. oO^. -nh-(ch2)2-o_ -ch2- 分、H A-84. -nh-(ch2)2-o- -ch2- 分、H
157943.doc -100- _ s) 201211030
R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-85. σ -NH-(CH2)2-0- -ch2- h、H A-86. if -NH-(CH2)2-〇- -ch2- h、H Y A-87. N” N 1 -NH-(CH2)2-0- -ch2- h、H A-88. if N 1 -nh-(ch2)2-o- -ch2- M、H A-89. K 人 -nh-(ch2)2- -ch2- h、H A-90. -NH-(CH2)2- -ch2- M、H A-91. -nh-(ch2)2- -ch2- h、H A-92. -nh-(ch2)2_ -ch2- -3 157943.doc • 101 - 201211030
R1 -y-a2-xj- >CR12aR12b R4a、R4b A-93. σ -NH-(CH2)2- -ch2- M、H A-94. if -NH-(CH2)2- -ch2- 分、H Y A-95. N 1 -nh-(ch2)2_ -ch2- M、H A-96. if N 1 -NH-(CH2)2- -ch2- 、H A-97. \ 人 -nh-ch2- -ch2- 〉,、h A-98. -nh-ch2- -ch2- 分、H A-99. oCT^ -nh-ch2- -ch2- 4、H A-100. -nh-ch2- -ch2- 、H 157943.doc -102- 201211030
R1 -y-a2-x*- >CR12aR12b R4a、R4b A-101. σ -nh-ch2- -ch2- 分、H A-102. if -nh-ch2- -ch2- Ύ A-103. N 1 -nh-ch2- -ch2- 分、H A-104. if N 1 -nh-ch2- -ch2- M、H A-105. K A \nJ -ch2- A-106. ryi -ch2- Μ、H A-107. hnJ -ch2- M、H A-108. γΛ -ch2- 157943.doc -103- 3 201211030
R1 -y-a2-x!- >CR12aR12b R4a、R4b A-109. * 、NJ -ch2- M、h A-110. if N 1 rr< HhJ -ch2- M、H A-lll. N” N 1 ryi hnJ -ch2- M、H A-112. N I ry^ -ch2- M、H A-113. / -(CH2)2- -ch2- 、H A-114. -(CH2)2- _ch2- 片、H A-115. -(CH2)2- -ch2- 、H A-116. -(CH2)2- -ch2- 片、H -104· 157943.doc 201211030
R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-117. σ -(CH2)2- -ch2- 片、H A-118. 1 -(CH2)2- -ch2- 外、H A-119. N 1 -(CH2)2- -ch2- M、H A-120. if N 1 -(CH2)2- -ch2- i>f、H A-121. -NH-(CH2)2-〇- h、H A-122. -nh-(ch2)2-o_ A-123. oO^ -nh-(ch2)2-o- λΑΝ W、H A-124. -nh-(ch2)2-o- λΛΝ M、H
s 157943.doc -105- 201211030
R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-125. * -NH-(CH2)2-〇- M、H A-126. if N 1 -NH-(CH2)2-〇- λΛΝ h、H A-127. If N 1 -nh-(ch2)2-o- h、H A-128. iS N 1 _nh-(ch2)2-o- h、H A-129. / K -nh-(ch2)2- λΛΝ h、H A-130. -nh-(ch2)2- is/sN 片、H A-131. -nh-(ch2)2_ M、H A-132. -NH-(CH2)2- sAN 4、H 157943.doc -106- 201211030
R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-133. σ _nh-(ch2)2- 分、H A-134. 1 -NH-(CH2)2- M、H A-135. N” N 1 -nh-(ch2)2_ h、H A-136. if N 1 -NH-(CH2)2- λΛΝ M、H A-137. K 人 -nh-ch2- λΛΝ h、H A-138. -nh-ch2- λΛΝ 、H A-139. oO^ -nh-ch2- λ/sN h、H A-140. -nh-ch2- WSN |^、H
s 157943.doc -107- 201211030
R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-141. * -nh-ch2- λΛΝ W、H A-142. if N 1 -nh-ch2- r>hh M、H A-143. N 1 -nh-ch2- ^、H A-144. d N 1 -nh-ch2- λΛΝ ^、H A-145. / \ ^、H A-146. r/>N 外、H A-147. rfi 冰 4、H A-148. ry1% HhJ 4、H 157943.doc •108· 201211030
R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-149. 〆 rX HhJ L^、H A-150. if N 1 rr< M、H A-151. N” N 1 rri λΛΝ h、H A-152. a “ N 1 rri hnJ λλΝ M、H A-153. / K -(CH2)2- A 从、H A-154. -(CH2)2- A λΑΝ 分、H A-155. -(CH2)2- A λ/sN M、H A-156. -(CH2)2- A λΛΝ 分、H 157943.doc -109- 5 201211030
R1 -Y-A2-Xl- >CR12aR12b R4a、R4b A-157. σ -(CH2)2- h'H A-158. 1 -(CH2)2- λΑΝ A-159. N” N 1 -(CH2)2- λΛΝ ^、H A-160. if. N 1 -(CH2)2- 片、H A-161. i -NH-(CH2)2-〇- -ch2- ^、H A-162. -nh-(ch2)2-o_ -CHr 。^、H A-163. -NH-(CH2)2-〇- -ch2- 。^、H A-164. -nh-(ch2)2-o- -ch2- ◦^、H 157943.doc -110- 201211030
R1 -Y-A^X1- >CR,2aR12b R4a、R4b A-165. σ -NH-(CH2)2-〇- -ch2- β、Η A-166. 1 -NH-(CH2)2-〇- -ch2- β、Η A-167. ΙΛ N 1 -nh-(ch2)2-o- -ch2- β'Η A-168. N 1 -nh-(ch2)2-o- -ch2- AH A-169. K A -NH-(CH2)2- -ch2- β、Η A-170. -nh-(ch2)2- -ch2- β、Η A-171. -nh-(ch2)2- -ch2- β、Η A-172. -NH-(CH2)2- -ch2- β、Η 157943.doc • 111 - 5 201211030
R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-173. σ -NH-(CH2)2- -ch2- A-174. 1 -NH-(CH2)2- -ch2- #、H A-175. N 1 -nh-(ch2)2- -ch2- β、Η A-176. N 1 -nh-(ch2)2_ -ch2- A-177. \ A -nh-ch2- -ch2- A-178. -nh-ch2- -ch2- β、Η A-179. oO^ -nh-ch2- -ch2- #、H A-180. -nh-ch2- -ch2- #、H 157943.doc •112· 201211030
R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-181. σ -nh-ch2- -ch2- 〇0^-H A-182. 1 -nh-ch2- -ch2- β、Η A-183. ΙΛ N I -nh-ch2- -ch2- β、Η A-184. a “ N 1 -nh-ch2- -ch2- β、Η A-185. 人 rri -ch2- β、Η A-186. ΓηΚ -ch2- β、Η A-187. rr< -ch2- A-188. ΓηΚ -ch2- β、Η 3 157943.doc •113· 201211030 R1 -Y-A^X1- >CR,2aR12b R4a、R4b A-189. σ ry< -ch2- β、Η A-190. 1 -ch2- AH A-191. is N 1 Γγί -ch2- β、Η A-192. if N 1 ΓΫ% -ch2- A-193. 人 -(CH2)2- -ch2- #、H A-194. -(ch2)2- -ch2- β、Η A-195. -(CH2)2- -CH2- β'Η A-196. -(CH2)2- -ch2- 之 157943.doc •114- 201211030
R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-197. σ -(CH2)2- -ch2- 。^、H A-198. 1 -(CH2)2- -ch2- 。^、H A-199. Ο N 1 -(CH2)2- -ch2- 。^、H A-200. if N 1 -(CH2)2- -ch2- 。^、H A-201. K 人 -NH-(CH2)2-〇- A-202. -NH-(CH2)2-〇- 之 A-203. -NH-(CH2)2-〇- ^、H A-204. -nh-(ch2)2-〇- ^、H
s •115- 157943.doc 201211030
Ri -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-205. σ -nh-(ch2)2-o- #、H A-206. rS 1 -NH-(CH2)2-〇- β、Η A-207. N” N 1 -NH-(CH2)2-〇- A-208. if N 1 -NH-(CH2)2-〇- A-209. A -NH-(CH2)2- οΟ^.Η A-210. -NH-(CH2)2- 之 A-211. -nh-(ch2)2- β、Η A-212. -NH-(CH2)2- β、Η 157943.doc -116- 201211030 R1 -Y-A2-X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-213. 〆 -nh-(ch2)2_ β、Η A-214. if N 1 -NH-(CH2)2- A-215. N 1 -nh-(ch2)2- /s/^ β、Η A-216. a “ N 1 -NH-(CH2)2- W、Η A-217. / \ K -nh-ch2- λΛΝ θ、Η A-218. -nh-ch2_ λΛΝ 〇〇^-Η A-219. -nh-ch2- λΛΝ 之 A-220. -nh-ch2- λΑΝ ί、Η s. -117- 157943.doc 201211030 R1 -y-a2-x!- >CR12aR12b R4a、R4b A-221. 广 -nh-ch2- β、Η A-222. if N 1 -nh-ch2- λΛΝ β、Η A-223. IS N 1 -nh-ch2- β、Η A-224. if N 1 -nh-ch2- αΛΝ β、Η A-225. L \ rri /νΛΝ #、Η A-226. β、Η A-227. rri #、Η A-228. rX HhJ V 之
157943.doc -118- f 201211030
R1 -y-a2-x*- >CR12aR12b R4a ' R4b A-229. σ rri A-230. 1 r-H Q^h A-231. ΙΛ N 1 rri ^Fl β'Η A-232. if N 1 ryi OO^.H A-233. K 人 -(CH2)2- β、Η A-234. -(CH2)2- β、Η A-235. -(ch2)2_ θΟ^-H A-236. -(CH2)2- ^Fl W、H 157943.doc 119· 3 201211030 R1 -Υ-Α^Χ1- >CR12aR12b R4a、R4b A-237. 7 -(CH2)2- λΛΝ Q^h A-238. if N 1 -(CH2)2- 之 A-239. N” N 1 -(ch2)2_ #、H A-240. Hi N 1 -(CH2)2- λΑΝ 之 A-241. / Η K -nh-(ch2)2-o- -ch2- -(CH2)3- A-242. -NH-(CH2)2-0- -ch2- -(CH2)3- A-243. -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -(CH2)3- A-244. -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -(CH2)3- 157943.doc -120- 201211030
R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a' R4b A-245. σ -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -(CH2)3_ A-246. 1 -nh-(ch2)2-o- -ch2- -(CH2)3- A-247. N” N 1 -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -(CH2)3- A-248. N 1 -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -(CH2)3- A-249. K 人 -nh-(ch2)2- -ch2- -(CH2)r A-250. -nh-(ch2)2_ -ch2- -(CH2)3- A-251. -NH-(CH2)2- -ch2- -(CH2)3_ A-252. -nh-(ch2)2- -ch2- -(CH2)3- 5 157943.doc -121 - 201211030 R1 -y-a2-x、 >CR12aR12b R4a、R4b A-253. σ -nh-(ch2)2- -ch2- -(CH2)3- A-254. 1 -NH-(CH2)2- -ch2- -(CH2)3- A-255. N” N 1 -nh-(ch2)2- -ch2- -(CH2)3- A-256. if N 1 -NH-(CH2)2- -ch2- -(CH2)3- A-257. H 人 -nh-ch2- -ch2- -(ch2)3- A-258. -nh-ch2- -ch2- -(CH2)3_ A-259. -nh-ch2- -ch2- -(CH2)3- A-260. -nh-ch2- -ch2- -(CH2)3- 157943.doc 122- 201211030
R1 -y-a2-x!- >CR12aR12b R4a、R4b A-261. -nh-ch2- -ch2- -(CH2)3- A-262. if N 1 -nh-ch2- -ch2- -(CH2)3- A-263. Ο N 1 -nh-ch2- -ch2- -(CH2)3- A-264. N 1 -nh-ch2- -ch2- -(CH2)3- A-265. K 人 -ch2- -(CH2)3- A-266. rri -ch2- -(CH2)3- A-267. 〇0^ -ch2- -(CH2)3- A-268. \HJ -ch2- -(CH2)3- S 157943.doc -123- 201211030 R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-269. rri -ch2- -(CH2)3- A-270. 1 r-X -ch2- -(CH2)3- A-271. N” N 1 γϋ% -ch2- -(CH2)3- A-272. if N 1 -ch2- -(CH2)3- A-273. ri 人 -(CH2)2_ -ch2- -(CH2)3- A-274. -(ch2)2- -ch2- -(CH2)3_ A-275. 〇0^ -(ch2)2_ -CH2- -(ch2)3- A-276. -(CH2)2- -ch2- -(CH2)3_ 157943.doc •124- 201211030 R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-277. σ -(CH2)2- -ch2- -(CH2)3- A-278. if N 1 -(CH2)2- -ch2- -(CH2)3- A-279. N” N 1 -(CH2)2- -ch2- -(CH2)3- A-280. N 1 -(CH2)2- -ch2- -(CH2)3- A-281. K 人 -nh-(ch2)2-o_ -(CH2)3- A-282. -nh-(ch2)2-o_ -(CH2)3- A-283. -NH-(CH2)2-〇- -(CH2)3- A-284. -NH-(CH2)2-〇- -(CH2)3-
s 157943.doc -125- 201211030 R1 -y-a2-x】- >CRJ2aR12b R4a、R4b A-285. σ -NH-(CH2)2-〇- -(CH2)3- A-286. 1 -nh-(ch2)2-o- -(CH2)3- A-287. irf Y -NH-(CH2)2-〇- -(CH2)3- A-288. 1 -NH-(CH2)2-0- -(CH2)3- A-289. H 人 -nh-(ch2)2- -(CH2)3- A-290. -NH-(CH2)2- -(CH2)3- A-291. oCT^ -NH-(CH2)2- -(CH2)3- A-292. -NH-(CH2)2- -(ch2)3- 157943.doc -126- 201211030 R1 -Y-A^X1- >CR12aR,2b R4a、R4b A-293. σ -nh-(ch2)2_ -(CH2)3- A-294. 1 -NH-(CH2)2- -(CH2)3- A-295. N” N 1 -nh-(ch2)2- -(CH2)3- A-296. N 1 -nh-(ch2)2_ -(CH2)3- A-297. ri 人 -nh-ch2- -(CH2)3- A-298. -nh-ch2- -(CH2)3- A-299. -nh-ch2- -(CH2)3- A-300. -nh-ch2- -(CH2)3_
s 157943.doc •127· 201211030
R1 -Y-A2-Xl- >CR12aR12b R4a、R4b A-301. 〆 -nh-ch2- -(CH2)3- A-302. if N 1 -nh-ch2- -(CH2)3- A-303. NO N 1 -nh-ch2- αΛ/Η -(CH2)3- A-304. N 1 -nh-ch2- λ/sN -(CH2)3_ A-305. / H \ rX λΛΝ -(ch2)3- A-306. ryi rJsN -(CH2)3_ A-307. rr^ -(CH2)3_ A-308. r^t% -(CH2)3_ 157943.doc -128- 201211030 R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-309. σ rfi λΑΝ -(CH2)3- A-310. 1 r-H hhJ -(CH2)3_ A-311. N” N 1 rri HhJ -(CH2)3- A-312. N 1 ΓΎ< λΛΝ -(CH2)3- A-313. K 人 -(CH2)2- λ/sN -(CH2)3- A-314. -(CH2)2- -(CH2)3- A-315. (ch2)2- λΛΝ -(CH2)3_ A-316. -(CH2)2- λΛΝ -(CH2)3-
s •129- 157943.doc 201211030 R1 -Y-A^X1- >CRI2aR12b R4a、R4b A-317. σ -(CH2)2- -(CH2)3- A-318. 1 -(CH2)2- -(CH2)3- A-319. N” N 1 -(CH2)2- λαΝ -(CH2)3- A-320. N 1 -(CH2)2- -(CH2)3_ A-321. A -nh-(ch2)2-o- -ch2 -(CH2)4- A-322. -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -(CH2)4- A-323. oO^ -nh-(ch2)2-o_ -ch2 _ -(CH2)4- A-324. -NH-(CH2)2-〇- -ch2 -(CH2)4- 157943.doc .130- 201211030 R1 -Y-A2-X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-325. σ -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -(CH2)4- A-326. 1 -nh-(ch2)2-o- -ch2- -(CH2)4- A-327. N” N 1 -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -(CH2)4- A-328. cr N 1 -nh-(ch2)2-o_ -ch2- -(CH2)4- A-329. -nh-(ch2)2- -ch2- -(CH2)4- A-330. -NH-(CH2)2- -ch2- -(CH2)4- A-331. -NH-(CH2)2- -ch2- -(CH2)4- A-332. -NH-(CH2)2- -ch2- -(CH2)4-
S 157943.doc • 131 - 201211030 R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-333. σ -NH-(CH2)2- -ch2- -(CH2)4- A-334. 1 -NH-(CH2)2- -ch2- -(CH2)4- A-335. N” N 1 -nh-(ch2)2- -ch2- -(CH2)4- A-336. if N 1 -NH-(CH2)2- -ch2- -(CH2)4- A-337. K 人 -nh-ch2- -ch2- -(CH2)4- A-338. -nh-ch2- -ch2- -(CH2)4- A-339. -nh-ch2- -ch2- -(CH2)4- A-340. -nh-ch2- -ch2- -(CH2)4- 157943.doc -132- 201211030 R1 -y-a2-x!- >CR12aR12b R4a、R4b A-341. σ -nh-ch2- -CH2- -(CH2)4- A-342. 1 -nh-ch2- -ch2- -(CH2)4- A-343. N 1 -nh-ch2- -ch2- -(CH2)4- A-344. ύ “ N 1 -nh-ch2- -ch2- -(CH2)4- A-345. K 人 -ch2- -(CH2)4- A-346. -ch2- -(CH2)4- A-347. oO^ -ch2- -(CH2)4- A-348, -ch2- -(CH2)4-
s 157943.doc -133- 201211030 R1 -y-a2-x!- >CR12aR12b R4a、R4b A-349. σ rri \hJ -ch2- -(CH2)4- A-350. ΓηΚ -ch2- -(CH2)4- V 1 HhJ A-351. ΙΛ N 1 ryi \nJ -ch2- -(CH2)4- A-352. if N 1 r-H \hJ -ch2- -(CH2)4- A-353. K -(CH2)2- -ch2- -(CH2)4- 人 A-354. -(CH2)2- -ch2- -(CH2)4_ A-355. 〇0^ •(ch2)2- -ch2- -(CH2)4- A-356. -(CH2)2- -ch2- -(CH2)4- 157943.doc -134- 201211030 R1 -y-a2-x*- >CR12aR12b R4a、R4b A-357. σ -(CH2)2- -CH2- -(CH2)4- A-358. 1 -(CH2)2- -ch2- -(CH2)4- A-359. N 1 -(CH2)2- -ch2- -(CH2)4- A-360. a “ N 1 •(ch2)2- -ch2- -(CH2)4- A-361. 人 -nh-(ch2)2-o- -(CH2)4- A-362. -nh-(ch2)2-〇- -(CH2)4- A-363. -NH-(CH2)2-〇- -(CH2)4- A-364. -NH-(CH2)2-〇- -(CH2)4-
s 157943.doc -135- 201211030 R1 -Y-A^X1- >CR12aR,2b R4a、R4b A-365. σ -nh-(ch2)2-o- -(CH2)4- A-366. 1 -nh-(ch2)2-o- -(ch2)4- A-367. N” N 1 -NH-(CH2)2-〇- ，(CH2)4- A-368. N 1 -NH-(CH2)2-〇- -(CH2)4- A-369. -NH-(CH2)2- -(CH2)4- A-370. -nh-(ch2)2_ -(CH2)4- A-371. -NH-(CH2)2- -(CH2)4- A-372. -NH-(CH2)2- -(CH2)4-
157943.doc -136- _ ⑧ 201211030
157943.doc -137- 5 201211030 R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-381. 〆 -nh-ch2- a/sN -(CH2)4- A-382. if N 1 -nh-ch2- αΛΝ -(CH2)4- A-383. Ιί N 1 -nh-ch2- λΛΝ -(CH2)4- A-384. N 1 -nh-ch2- λΓ^ -(CH2)4- A-385. L \ λΛΝ -(CH2)4- A-386. ry^ λΛΛ -(CH2)4- A-387. rr< HhJ λ/sN -(CH2)4- A-388. Γγί -(CH2)4- 157943.doc -138· 201211030
R1 -Y-A^X1- >CR12aR,2b R4a、R4b A-389. σ λ/sN -(CH2)4- A-390. iS 1 λ/sN -(CH2)4_ A-391. if N 1 r-X hhJ V -(CH2)4- A-392. 0 N 1 λΑΝ -(CH2)4- A-393. K 人 -(CH2)2- λΛΝ -(CH2)4- A-394. -(ch2)2_ -(CH2)4- A-395. -(CH2)2- -(CH2)4_ A-396. -(CH2)2- λΛΝ -(CH2)4- 157943.doc •139- 201211030 R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-397. σ -(CH2)2- αΛΝ -(CH2)4- A-398. IS 1 -(CH2)2_ λ/sN -(CH2)4- A-399. N” N 1 -(CH2)2- λΑΝ -(CH2)4- A-400. N 1 -(ch2)2- -(CH2)4- A-401. A -nh-(ch2)2-o- -ch2- -(ch2)2-o-(ch2)2- A-402. -nh-(ch2)2-o_ -ch2- -(ch2)2-〇-(ch2)2- A-403. oO^ -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -(CH2)2-〇-(CH2)2- A-404. -nh-(ch2)2-o_ -ch2- -(ch2)2-o-(ch2)2- 157943.doc -140- 201211030
R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-405. σ -nh-(ch2)2-o- -ch2- -(CH2)2-〇-(CH2)2- A-406. 1 -NH-(CH2)2-〇- -ch2- -(ch2)2-o-(ch2)2- A-407. N” N 1 -nh-(ch2)2-o- -ch2- -(CH2)2-〇-(CH2)2- A-408. a “ N 1 -nh-(ch2)2-〇- -ch2- -(CH2)2-0-(CH2)2- A-409. H A -nh-(ch2)2_ -ch2- -(CH2)2-〇-(CH2)2- A-410. -nh-(ch2)2- -ch2- -(CH2)2-〇-(CH2)2- A-411. 〇0^ -nh-(ch2)2_ -ch2- -(ch2)2-o-(ch2)2- A-412. -nh-(ch2)2_ -ch2- -(ch2)2-o-(ch2)2- 3 157943.doc -141 - 201211030 R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-413. σ -NH-(CH2)2- -ch2- -(ch2)2-o-(ch2)2- A-414. 1 -NH-(CH2)2- -ch2- -(CH2)2-〇-(CH2)2- A-415. N 1 -nh-(ch2)2- -ch2- -(ch2)2-o-(ch2)2- A-416. if N 1 -nh-(ch2)2- -ch2- -(CH2)2-〇-(CH2)2- A-417. H 人 -nh-ch2- -ch2- -(ch2)2-o-(ch2)2- A-418. -nh-ch2- -ch2- -(CH2)2-〇-(CH2)2- A-419. -nh-ch2- -ch2- -(CH2)2-〇-(CH2)2- A-420. -nh-ch2- -ch2- -(CH2)2-〇-(CH2)2_ 157943.doc -142- 201211030
R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-421. σ -NH-CH2- -ch2- -(ch2)2-〇-(ch2)2- A-422. 1 -nh-ch2- -ch2- -(ch2)2-o-(ch2)2- A-423. N 1 -nh-ch2- -ch2- -(CH2)2-〇-(CH2)2- A-424. π 1 -nh-ch2- -ch2- -(CH2)2-〇-(CH2)2- A-425. 人 r-X -ch2- -(CH2)2-〇-(CH2)2- A-426. -ch2- -(CH2)2-〇-(CH2)2- A-427. -ch2- -(CH2)2-0-(CH2)2- A-428. -ch2- -(ch2)2-o-(ch2)2- 157943.doc •143- 201211030 R1 -y-a2-x'- >CR12aR12b R4a、R4b A-429. σ -ch2- -(CH2)2-〇-(CH2)2- A-430. 1 ΓηΗ hnJ -ch2- -(CH2)2-0-(CH2)2- A-431. N” N 1 rr< -ch2- -(ch2)2-o-(ch2)2- A-432. N 1 rri -ch2- -(CH2)2-0-(CH2)2- A-433. K 人 -(ch2)2- -ch2- -(ch2)2-o-(ch2)2- A-434. -(CH2)2- -ch2- -(CH2)2-〇-(CH2)2- A-435. -(CH2)2- -ch2- -(CH2)2-〇-(CH2)2- A-436. -(CH2)2_ -ch2- -(CH2)2-〇-(CH2)2_ • 144· 157943.doc 201211030
R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-437. σ -(CH2)2- -ch2- -(ch2)2-o-(ch2)2- A-438. 1 -(CH2)2- -ch2- -(ch2)2_o-(ch2)2- A-439. N 1 -(CH2)2- -ch2- -(ch2)2-o-(ch2)2- A-440. a “ N 1 _(ch2)2- -ch2- -(ch2)2-o-(ch2)2- A-441. -NH-(CH2)2-〇- -(ch2)2-o-(ch2)2- A-442. -NH-(CH2)2-〇- -(CH2)2-〇-(CH2)2- A-443. oO^ -NH-(CH2)2-〇- -(CH2)2-〇-(CH2)2- A-444. -nh-(ch2)2-o- λΛΝ -(ch2)2-o-(ch2)2_ 157943.doc -145- 5 201211030 R1 -y-a2-x!- >CR 12aj^l2b R4a、R4b A-445. σ -NH-(CH2)2-〇- -(ch2)2-o-(ch2)2- A-446. 1 -NH-(CH2)2-〇- λΛΛ -(ch2)2-o-(ch2)2- A-447. N” N 1 -NH-(CH2)2-〇- λ/νΝ -(CH2)2-〇-(CH2)2- A-448. 0 N 1 -NH-(CH2)2-〇- /^N -(ch2)2-o-(ch2)2- A-449. -NH-(CH2)2- λ/νΝ -(ch2)2-o-(ch2)2- A-450. -nh-(ch2)2_ λΛΝ -(ch2)2-o-(ch2)2- A-451. oO^ -nh-(ch2)2- λ/sN -(CH2)2-0-(CH2)2- A-452. -nh-(ch2)2_ -(ch2)2-〇-(ch2)2- -146_ 157943.doc 201211030 R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-453. -nh_(ch2)2- -(ch2)2-o-(ch2)2_ A-454. if N 1 -NH-(CH2)2- λΛΝ -(ch2)2-o-(ch2)2- A-455. N 1 -nh-(ch2)2_ λΛΝ -(CH2)2-〇-(CH2)2- A-456. if N 1 nh-(ch2)2- λΛΝ -(CH2)2-〇-(CH2)2- A-457. K 人 -nh-ch2- -(CH2)2-〇-(CH2)2- A-458. -nh-ch2- -(ch2)2-o-(ch2)2- A-459. oO^ -nh-ch2- αΛΝ -(CH2)2-〇-(CH2)2- A-460. -nh-ch2- -(CH2)2-0-(CH2)2-
s -147- 157943.doc 201211030 R1 -Y-A^X1- >CR12aR12b R4a、R4b A-461. 〆 ^>ζ -nh-ch2- λΛΝ -(ch2)2-o-(ch2)2- A-462： if N 1 -nh-ch2- ysNH -(ch2)2-o-(ch2)2- A-463. N” N 1 -nh-ch2- -(ch2)2-〇-(ch2)2- A-464. N 1 -nh-ch2- -(CH2)2-0-(CH2)2- A-465. / H \ rri λΛΝ -(CH2)2-0-(CH2)2- A-466. ΓΎ< -(ch2)2-o-(ch2)2- A-467. ΓηΗ -(ch2)2-o-(ch2)2- A-468. rri -(ch2)2-o-(ch2)2- 157943.doc -148- 201211030
R1 -Y-A2-X*- >CR12aR12b R4a、R4b A-469. σ λ/'Ν -(CH2)2-0-(CH2)2- A-470. 1 λΛΝ -(ch2)2-o-(ch2)2- A-471. N” N 1 λΛΝ -(ch2)2-〇-(ch2)2- A-472. 0 1 ΓηΚ λΛΝ -(ch2)2-o-(ch2)2- A-473. -(CH2)2- λ/sN -(CH2)2-〇-(CH2)2- A-474. -(CH2)2- λ/^ -(ch2)2-o-(ch2)2- A-475. -(CH2)2- αΛΝ -(CH2)2-〇-(CH2)2- A-476. -(CH2)2- αΛΛ» -(CH2)2-〇-(CH2)2- 157943.doc •149· 5 201211030 R1 -y-a2-x*- >CR12aR12b R4a、R4b A-477. σ -(CH2)2- -(CH2)2-0-(CH2)2- A-478. 1 -(CH2)2- -(ch2)2-〇-(ch2)2- A-479. Ν 1 -(CH2)2* -(CH2)2-0-(CH2)2- A-480. Ν 1 -(CH2)2- -(CH2)2-0-(CH2)2- 本發明之其他特定化合物為製備實例中所揭示之胺基二 氫茚衍生物及其生理學上容許之鹽。其對於各製備實例係 包括舉例之化合物以及其相應之游離鹼，及該游離鹼之任 何其他生理學上容許之鹽（若舉例之化合物為鹽時），或該 游離鹼之任何生理學上容許之酸加成鹽（若舉例之化合物 為游離鹼時）。此等係進一步包括該化合物之對映異構 物、非對映異構物、互變異構物及任何其他異構形式，其 係明確地或隱含地經揭示。 式（I)化合物可藉由類似此項技藝中所習知之方法製備。 關於製備式（I)化合物之適當方法係概述於下文流程中。 157943.doc -150- 201211030 流程1 : L—
Ο
L-X
流程1描緣二氫茚酮3之一般合成，其係使用過渡金屬催 化之C，C-鍵形成而由重氮前驅物合成二氫茚酮。為酯部 份。可藉由1,3-二羰基中間物之烷基化來引入含有χ2、X3 及R5之側鏈。酯部份之皂化及脫綾基化可產生二氫茚酮 3。詳細實例描述於實驗部份中。 流程2 :
類似以上化合物14之人 〇成，可獲得相應氮雜環丁烷，其
157943.doc S -15!. 201211030 中R及R肖其所連接之氮^形成氮雜環丁院。 流程3中所描繪之方法可用於獲得胺基二氫茚其中乂] 為-〇-或-S- ’ A2為視情況經取代之伸烷基，丫為麗、，且 Q為-S(0)2。 流程3 :
0 Re R2\ r3
、X3 在流程3中 R5、R9、χ2 L2=COOEt) 〇 變數 L、R1、w、a1、R2、R3、、R4b、 g如本文定義，且L2為適當保護基（例如
流程3a中所椙誇 Χ^ο-或-S-。 之方法可用於獲得胺基二氫茚，其中 157943.doc ⑧ -152· 201211030 流程3a :
在流程 3a 中，變數 R1、W、A1、R2、R3、R4a、R4b、 R5、X2、X3均如本文所定義。化合物Ri-W-Ai-Q-A^Br之 一個實例可為 CH3-S02-CH2-CH2-Br。
合成其中W為NR8之化合物之其他方案描述於WO 2009/121872中。 流程4中描繪之方法可用於獲得胺基二氫茚，其中X1為 亞曱基，A2為鍵結，Y為-NR9-，且Q為-S(〇)2。
•153- 157943.doc 3 201211030 替代三氟甲烷磺酸鹽19，可使用其相應之溴化物或碘化 物來製備化合物20。 在流程 4 中，變數 L、Rl、W、八1、R2 ' R3、R4a、R4b、 R、R9、X2、X3均如本文定義，且L3為適當保護基（例如 L3=CO〇tBu) 〇 流程5中所描繪之方法可用於獲得胺基二氫茚，其中χ1 為視情況經取代之伸烷基，Α2為視情況經取代之伸烷基或 鍵結’ Y為-NR9-，且卩為_8(〇)2。 流程5 :
替代三氟硼酸鹽66，可使用其相應之9-硼雙環[3.3.1] 壬-9-基衍生物來製備化合物％。 在流程5中， 變數 R1、W、A1、R2、R3 ' R4a、R4b、R5、 R、X、X ' A2均如本文定義，且l3為適當保護基（例如 Ι^3=(^ΟΟιΒιι) 〇 流程6中所描繪之方法可用於獲得胺基二氫茚，其中X 為NR - ’ Α為視情況經取代之伸烷基，γ為_nr9_，且卩 157943.doc ⑧ -154· 201211030 為 S ( Ο ) 2 〇 流程6 :
在流程 6 中，變數 Rl、w、A1、r2、r3、R4a、R4b、R5、 r9、X2、X3、A2均如本文定義，且L3及L4為適當保護基。 流程7中所描繪之方法亦可用於獲得本發明之胺基二氫 茚。 流程7 :
% L-
6 X3R5
rw-a1
1-二氫茚酮2可使用鹼’接著與亞硝酸烷酯（例如亞靖酸 異戊酯）反應而轉化成相應肟3。將3還原（例如用鈀/硫酸鋇 催化氫化），接著保護胺基（例如使用氣甲酸乙酯及驗），獲 157943.doc 5 -155- 201211030 得N-保護之α胺基酮4。用適合親電子劑（例如格林納試劑 (Grignard reagent))進行12_加成，接著消除（例如用曱烷磺 酸處理）’產生中間物6。將6還原（例如使用把/木炭進行催 化氫化）’產生2-胺基二氫茚8 »脫除X1之保護基（例如用三 溴化棚’當L-X1為曱氧基時），接著使用經適當取代之漠 化物進行烷基化，獲得中間物9。使BOC-保護基裂解（例如 用鹽酸）’接著與官能化磺醯氯反應，獲得磺醯胺U。移 除保護基L2(例如使用氫氧化鈉，當NH-L2為胺基曱酸酉旨 時），獲得2-胺基二氫茚12 ^此等可進一步官能化（例如酿 基化，接著還原）’獲得經N_取代之2-胺基二氫茚13。 在流程 7 中，變數 Rl、W、、χΐ、R2、、R4a、R4b、 R5 ' R9、X2、X3、A2均如本文所定義，且L、L2為適當保 護基。 、 式（I)胺基二氫茚衍生物之酸加成鹽係以習用方式，藉由 將游離鹼與相應酸混合，視情況在溶液中，於有機溶劑 中，例如低碳醇，譬如曱醇、乙醇或丙醇；醚，譬如甲基 第二丁基醚或二異丙基醚；酮，譬如丙酮或曱基乙基_ ; 或酯’譬如乙酸乙酯製備。 式（II)胺基二氫節衍生物
157943.doc -156- 201211030 其中L為胺基保護基，丫為nr9，且A2、χ1、r2、r3、 R 、R 、X2、X3、R5均如上文定義，可用作製備GiyTi 抑制劑（特別是具有式（I)者）之中間物。 適當胺基保護基為此項技藝中所習知，譬如在有機化學 中之保護基，編著J. F· W· Mc〇mie, pienum出版社， 1973 ;與Τ. W_ Greene & p G M ，有機合成之保護 基，John Wiley & Sons, 1991 中所述者。
根據特定實施例，L為視情況經取代之烷羰基（例如第三 丁基㈣視情況經取代之芳基㈣、視情況經取代之 芳基烷羰基（例如节基羰基）、視情況經取代之烷氧羰基（例 如曱氧羰基或第二丁氧羰基）、視情況經取代之芳氧羰基 (例如苯氧羰基）或視情況經取代之芳基烷氧羰基。 式⑴化合物係能夠抑制甘胺酸輸送子之活性，特別是甘 胺酸輸送子1 (GlyT 1)。 本發明之化合物作為抑制甘胺酸輸送子活性（特別是 GlyTl活性）之利用性，可藉由此項技藝中已知之操作法証 實。例如，會表現重組hGlyTlc_5_CH〇細胞之人類⑴乂 丁 ^ 可用於度量甘胺酸吸收及其藉由式⑴化合物之抑制 (ic50)。 在式⑴化合物中，會在低濃度下達成有效抑制者為較 佳。特定言之，式⑴化合物係為較佳，其係在化5❶q微莫 耳之含量下，更佳為在IC5G<0.5微莫耳之含量下，特佳為 在IC50<0.2微莫耳之含量下，而最佳為在1(：5〇<0.1微莫耳之 含量下抑制甘胺酸輸送子1 (GlyTl)。 5 157943.doc -157- 201211030 本發明之式（i)化合物因此可作為醫藥使用。 因此’本發明亦關於醫藥組合物，其包含惰性載劑與式 ⑴化合物。 本發明亦關於式（I)化合物之用途，其係用於製造抑制甘 胺酸輸送子GlyTl之藥劑；與抑制甘胺酸輸送子GlyTi之相 應方法。 NMDA受體為諸多CNS過程之關鍵’且其在人類或其他 物種之多種疾病中之角色已經描述。GlyTl抑制劑會減緩 甘胺酸自突觸之移除，造成胞突接合甘胺酸之含量上升。 此又會增加NMD A受體上之甘胺酸結合位置之佔領，由此 會增加麩胺酸酯自突觸前末端釋出後NMDA受體之活化。 因此，已知甘胺酸輸送抑制劑，且特別是甘胺酸輸送子 GlyTl之抑制劑，可用於治療多種神經病症與精神病症。 此外，甘胺酸A受體在人類或其他物種之各種疾病中起一 疋作用。藉由抑制甘胺酸輸送來增加細胞外甘胺酸濃度可 增強甘胺酸A受體之活性。因此，甘胺酸輸送抑制劑，且 特別是甘胺酸輸送子GlyTl之抑制劑，可用於治療多種神 經病症與精神病症。 因此，本發明係進一步關於式⑴化合物之用途，其係用 於製造治療神經病症或精神病症的藥劑；與治療該病症之 相應方法。 根據特定實施例，該病症係與甘胺酸能或麩胺酸能神經 傳遞機能障礙有關聯。 根據另一項特定實施例，該病症為一或多種下列症狀或 157943.doc •158- 201211030 疾病：精神分裂症或精神病症，包括精神分裂症（類偏 狂、混亂、緊張性或未鑑別）、精神分裂病樣病症、情感 分裂病症、妄想病症'短暫精神病症、共有型精神病症， 由於-般醫療症狀所致之精神病症及物質所引致之精神病 症’包括精神分裂症及其他精神病之陽性與陰性病徵兩 者；認知病症，包括癡呆症（與阿耳滋海默氏疾病、絕 血、多梗塞癡呆症、創傷、血管問題或中風、mv疾病、 巴金生氏病、亨丁頓氏病、皮克氏病（Pick，s disease)、庫 • 賈氏病（CreUtzfeldt_Jacob disease)、出生前後缺氧、其他 一般醫療症狀或物質濫用有關聯）；妄想、健忘病症或認 知力減弱，包括與老化有關聯之認知力衰退；焦慮病症， 包括急性壓力病症、空室恐怖症、一般性焦慮病症、強迫 觀念與強迫行為病症、恐懼發作、恐懼病症、創傷後壓力 病症、分離焦慮病症、社會恐怖症、特定恐怖症、物質所 引致之焦慮病症及由於一般醫療症狀所致之焦慮；物質相 關病症與易於上瘾行為（包括物質所引致之妄想、持續癡 ® 呆症、持續健忘病症、精神病症或焦慮病症；對物質之耐 藥性、賴藥性或斷除，包括酒精、安非他命、大麻屬、古 柯鹼、致幻藥、吸藥、菸鹼、類鴉片、苯環力定 (phencyclidine)、鎮靜藥、安眠藥或解焦慮劑）；肥胖、貪 食神經質及強迫進食病症；雙相障礙，情緒障礙，包括抑 鬱病症；抑鬱，包括單相抑鬱、季節性抑鬱及分娩後抑 鬱，月經前症候群（PMS)與月經前煩躁症（PDD)、由於一 般醫療症狀所致之情緒障礙及物質所引致之情緒障礙；學
S 157943.doc •159· 201211030 習障礙’廣泛性發展病症，包括孤獨癖病症，注意力不足 病症’包括注意力不足活動過度病症（ADHD)，及行為病 症；移動病症，包括運動不能與運動不能-僵硬症候群（包 括巴金生氏病、藥物所引致之巴金生氏症候群、腦炎後巴 金生氏症候群、進行性核上麻痺、多發性系統萎縮、腎上 腺基底變性、巴金生氏症候群_ALS癡呆症複徵及基底神經 節妈化作用）、藥物所引致之巴金生氏症候群（譬如致類神 經病症狀所引致之巴金生氏症候群、致類神經病症狀惡性 症候群、致類神經病症狀所引致之急性肌緊張不足、致類籲 神經病症狀所引致之急性靜坐不能、致類神經病症狀所引 致之遲發運動困難及藥物所引致之姿勢震顫）、妥瑞氏症 候群（Gilles de la Tourette's syndrome)、癲痛 '肌肉痙攣及 與肌肉痙攣狀態或虛弱有關聯之病症，包括震顫；運動困 難[包括震顫（譬如靜止性震顫、姿勢震顫及意圖震顫）、舞 蹈病（譬如西德納姆氏舞蹈病（Sydenharn，s chorea)、亨丁頓 氏病、良性遺傳性舞蹈病、神經棘細胞症、徵狀型舞蹈 病、藥物所引致之舞蹈病及單側跳躍）、肌陣攣病（包括全鲁 身性肌陣攣病與局部肌陣攣病）、抽搐（包括單純抽搐、複 雜抽搐及徵狀型抽搐）及肌緊張不足（包括全身性肌緊張不 足，譬如原發性肌緊張不足、藥物所引致之肌緊張不足、 徵狀型肌緊張不足及陣發性肌緊張不足，與局部肌緊張不 足，譬如瞼痙攣、下頷肌緊張不足、痙攣性發音障礙、痙 攣性斜頸、軸向肌緊張不足、肌緊張不足型寫字痙攣症及 偏癱之肌緊張不足）];尿失禁；神經元傷害，包括眼睛傷 157943.doc ⑧ -160- 201211030 ，耳鳴、聽力減弱與喪失 包括失眠症與發作性睡 害、視網膜病或眼睛之斑點變性 及腦水腫；嘔吐；及睡眠病症， 病。 根據另—項特定實施例，該病症為疼痛，特別是慢性疼 痛，及尤其是神經病原性疼痛。 疼痛可77類為急性與慢性疼痛。急性疼痛與慢性疼痛係 在其病因學、病理生理學、診斷及治療上為不同。
急性疼痛，其係發生在組織傷害之後，係為自動限制 性，係充作進行中組織傷害及其經常會消退之組織修復後 。《除了此和焦慮之外，有與急性疼痛有關聯之最少 心理學病徵。急性疼痛在本質上為感受傷害，且發生於 Α-δ與一C-多峰形態疼痛受體之化學、機械及熱刺激之後。 另方面，慢性疼痛並未提供保護性生物學功能。其不 輕織傷害之病徵，而是本身就是疾病。慢性疼痛為無情 與沒有自我限制性’且可於最初損傷之後持續數年，或許 數十年。慢性疼痛可對多重治療服用法出現反抛性。盘慢 性疼痛有關聯之心理學病徵包括慢性焦慮、畏懼、抑營、 睡不著及減弱之社會互動。慢性非惡性疼痛在本質上主要 為神經病原性，且係涉及對周邊或中樞神㈣統之傷害。 急性疼痛與慢性疼痛係因不同神經·生理過程所造成， 因此傾向於對不同類型之治療有回應。急性疼痛在本質上 了為躺體或内臟。躺體疼痛係傾向於為局部定點之固定疼 痛’且係描述為鮮明、疼痛、跳動或持續之疼痛。另一方 面’内臟疼痛係傾向於分佈上為不清楚，在本質上為陣發
S 157943.doc -161- 201211030 性，且在本質上係經常被描述為深層、疼痛、擠壓或絞 痛。急，疼痛之實例包括手術後疼痛、與創傷有關聯之疼 痛及關節炎之疼痛。急性疼痛係經常對以類 醇消炎藥物之治療有回應。
慢性疼痛，與急性疼痛成對比，在本質上係描述為灼 痛、電、刺痛及劇痛。其在呈現形式上可為連續或陣發 性。慢性疼痛之主要特徵為慢性感覺異常與痛覺過敏。感 覺異常係為由於通常不會引出疼痛回應之刺激（響如輕微 接觸）所造成之疼痛。痛覺過敏係為對正常疼痛刺激之敏 感性增加。原發性痛覺過敏係立即發生在損傷之區域内。 續發性痛覺過敏係發生於損傷周圍之未受傷害區域中。慢 性疼痛之貫例包括複合區域性疼痛症候群、由於周邊神經 病而發生之疼痛、手術後疼痛、慢性疲勞症候群疼痛、緊 由於機械神經損傷而發生之疼痛，及與疾病有 Γ重疼痛，該疾病譬如癌症、代謝疾病、親神經病 、神經毒性、發炎、多發性硬化，^於壓力或抑 鬱疾病之結果所發生或與其有關之任何疼痛。 雖然類鴉片為便宜且有效，伸會醏 且潛在地威脅生命之副作用，==吏用而發生嚴重 最..1的疋抑制呼吸與肌肉 - ，可投予之類鴉片劑量係受到噁心、嘔吐、便 秘、《及尿㈣㈣制，經f造成病患選擇 適宜控制疼痛之劑量，以免遭受此等痛苦之副作用：： ΐ产=副作用經常會造成病患需要長期住院。類鴻片為 同度地易於上瘸’ a在許多領域為管制藥物。 157943.doc -162- 201211030 式⑴化口物特別可用於治療精神分裂症、雙相障礙，抑 繫’包括單相抑營、季節性抑鬱及分挽後抑#，月經前症 候群（PMS)與月經前須躁症（pDD)、學習障礙，廣泛性發 展病症，包括孤獨癖病症，注意力不足病症，包括注意力 足活動過度病症，抽搐病'症，包括妥瑞特（Tourette)氏 病症，焦慮病症，白把 I括心怖症與創傷後壓力病症，與癡呆 症有關聯之認，病症、侧癌呆症、阿耳滋海默氏病、 巴金生氏病、予丁頓氏病、癌攣狀態、肌陣攣病、肌肉痙 攣、：鳴及聽力減弱與喪失，係具有特別重要性。 特疋遇知病症為療呆症、妄想、健忘病症及認知力減 弱，包括與年齡有關聯之認知力衰退。 特定焦慮録為-般性焦慮病症、強㈣念與強迫行為 病症及恐懼發作。 特定精神分裂症或精神病理學疾病為類偏狂、混亂、緊 張性或未㈣精神分裂症及物質所引狀精神病症。、 可以式⑴化合物治療之特定神經病症特別包括認知病 :’譬如癡呆症 '認知力減弱、注意力不足活動過度病 症0 广可化合物治療之特定精神病症特別包括焦慮病 情緒障礙，譬如抑鬱’或雙相障礙、精神分裂症、精 子甲病症。 一在治療之領域内，根據本發明式⑴化合物之用途係涉及 方法於此方法中’係將通常根據醫藥與獸醫實務所 調配之-或多種式⑴化合物之有效量，投予有待治療之個
S 157943.doc -163- 201211030 體甘較佳為哺乳動物’特別是人類。此種治療是否需要， 及八係以何種形式進行，传 ^係依個別情況而定，且俜拉典Μ 療評估（診斷），考量所出 係接又醫 來決定。 次具他因素 治療法係通常利用每曰投藥一次或重複多次 當情況下伴隨著或交替使用1 、在適 用，、他樂物或含藥物之製劑達 /?Χί 本發明亦關於醫藥組合物之製造，以治療個體，較佳為 哺乳動物，特別是人類。因此，式 — 式（1)化合物習用上係以醫 樂組合物之形式投藥，該組合物包含惰性載劑（例如藥學 上可接受之賦形劑），伴隨著至少—種本發明之化合物， 及在適當情況下包含其他藥物。此等組合物可例如以經口 方式、直腸方式、經皮方式、皮下方式、靜脈内方式、肌 内方式或鼻内方式投藥。 適當醫藥調配物之實例為固體醫藥形式，譬如粉末、顆 粒、片劑，特別是薄膜片劑，錠劑、小藥囊、扁囊劑、糖 衣錠，膠囊，譬如硬明膠膠囊與軟明膠膠囊，栓劑，或陰 道醫藥形式，半固體醫藥形式，譬如軟膏、乳膏、水凝 膠、糊劑或石膏，以及液體醫藥形式，譬如溶液、乳液， 特別是水包油型乳液，懸浮液，例如洗劑、注射製劑及輸 液製劑，及眼藥水與滴耳液。植入之釋出裝置亦可用於投 予根據本發明之抑制劑。此外，亦可使用微脂粒或微球 體。 157943.doc 201211030 當製造此等組合物時，本發明之化合物係視情況以一或 多種載劑（賦形劑）混合或稀釋。載劑（賦形劑）可為固體、 半固體或液體物質，其係充作活性化合物之㈣、載㈣ 媒質。 適當載劑（賦形劑）係列示於專業醫藥專題論文中。此 外，該等調配物彳包含藥學上可接受之辅助物質，譬如潤 濕劑；乳化與懸浮劑；防腐劑；抗氧化劑；抗刺激劑；餐 合劑，塗覆辅助劑；乳化穩定劑；薄膜形成劑；凝膠形成 鲁劑；氣味屏蔽劑；矯味劑；樹脂；水膠體；溶劑；增溶 劑，中和劑；擴散加速劑；色素；四級銨化合物；再加脂 肪與包覆脂肪劑，軟膏、乳膏或油類之原料；聚石夕氧衍生 物；塗抹輔助劑；穩定劑；殺菌劑；栓劑基料；片劑輔助 劑’#如黏合劑、填料、助流劑、崩解劑或包衣劑；推進 劑；乾燥劑；遮光劑；增稠劑；蠟類；增塑劑及白色礦 油。關於此點之調配物係以例如在Fiedler, H.p” Lexikon der Hilfsstoffe fiir Pharmazie, Kosmetik und angrenzende ® Gebiete [製藥學、化粧品及相關領域之輔助物質百科全 書]，第 4版 ’ Aulendorf : ECV-Editio-Cantor-Verlag，1996 中所述之專業知識為基礎。 式（I)化合物可能亦適合與其他治療劑組合。 因此，本發明亦提供： i) 一種組合，其包含式（I)化合物與一或多種其他治療 劑； ii) 一種醫藥紐合物，其包含如以上i)中所定義之組合產 5 157943.doc •165· 201211030 物及至少一種載劑、稀釋劑或賦形劑； 之用途’其係用於製造治療 病或病狀的藥劑； 其係用於治療或預防本文 iii) 如以上i)中所定義之組合 或預防本文所定義之病症、疾 iv) 如以上i)中所定義之組合 所定義之病症、疾病或病狀； v卜種分裝部份之套組，其係用於治療本文敎義之病 症、疾病或病狀，纟包括包含式⑴化合物之第—劑型及一 或多種各自包含-或多種可用於同時治療性投藥之其他治 療劑之其他劑型； 其係用於治療； vi)如以上i)中所定義之組合， 療或預防本文所定義之病症 ' 疾病或病狀的 方法，該方法包含投與有效量之如以上i}中所定義之組 合； )如以上1)中所定義之組合，其係用於治療或預防本 文所疋義之病症、疾病或病狀。 本發月之組合療法可輔助投藥。輔助投藥意謂連續或重 疊投與呈獨立醫藥,組合物或裝置形式之各組分。此兩種或 、上&療劑之治療性投藥之方案一般被熟習此項技術 者及本文稱為輔助治療性投藥；其亦稱為附加治療性投藥 herapeutic administration)。患者接受式⑴化合物 及至乂 一種其他治療劑之獨立但連續或重疊之治療性投藥 的任何及所有治療方案均在本發明㈣心在如本文所述 辅助療性投藥之—項實施例中，患者通常被穩定地治 療性投與-或多種組分__段時間，接著接受另—組分之投 157943.doc -166- 201211030
ο 本發明之組合療法亦可㈣㈣。㈣投藥意謂其中個 別組分投與的治療方案，該等組分呈同時包括或包含 兩種組分之單一醫藥組合物或裝置之形式，或呈各自包含 該等組分之—的獨立組合物或裝置形式同時投與。用於同 時組合之獨立個別組分之該等組合可以呈分裝部份之套組 的形式提供。 在另一態樣中，本發明提供一種治療精神病症之方法， 該方法係藉由向接受至少—種抗精神病藥劑之治療性投藥 的病患辅助治療性投與式⑴化合物。在另一態樣中，本發 :提:式⑴化合物之用S，其係用於製造供輔助治療性投 :::療接文至少一種抗精神病藥劑之治療性投藥的病患 之精神病症之藥劑。本發明進-步提供式⑴化合物之用 途’其係用於輔助治療性投藥以治療接受至少-種抗精神 病藥劑之治療性投藥的病患之精神病症。
在另一態樣中’本發明提供一種治療精神病症之方法， 該方法係藉由向接受式⑴化合物之治療性投藥之病患輔助 ，性技與至少—種抗精神病藥劑。在另-態樣中，本發 明提供至少-種抗精神病藥劑之用途，其係用於製造供辅 助治療性投藥以治療接受式⑴化合物之治療性投藥之患者 的精神病症之藥劑。本發明進—步提供至少—種抗精神病 藥劑’其係用於輔助治療性投藥以治療接受式⑴化合物之 治療性投藥之患者的精神病症。 在另一態樣中，本發明提供一種治療精神病症之方法，
S 157943.doc -167- 201211030 該方法係藉由同時治療性投與式（i)化合物與至少一種抗精 神病藥劑之組合。本發明進一步提供式（I)化合物與至少一 種抗精神病藥劑之組合之用途，其係用於製造供同時治療 性投藥以治療精神病症之藥劑。本發明進一步提供式⑴化 合物與至少一種抗精神病藥劑之組合之用途’其係用於同 時治療性投藥以治療精神病症。本發明進一步提供式⑴化 合物之用途，其係用於製造與至少一種抗精神病藥劑同時 治療性投藥以治療精神病症之藥劑。本發明進一步提供式 (I)化合物之用途，其係用於與至少一種抗精神病藥劑同時 治療性投藥以治療精神病症。本發明進一步提供至少一種 抗精神病藥劑之用途，其係用於製造與式⑴化合物同時治 療性投藥以治療精神病症之藥劑。本發明進一步提供至少 -種抗精神病藥劑之用1 ’其係用於與式⑴化合物同時治 療性投藥以治療精神病症。
在其他態樣中，本發明提供—種藉由同時治療性投與包 含式（I)化合物及至少_種情緒穩定劑或抗躁狂劑之醫藥組 合物來治療精神病症之方法、包含式（I)化合物及至少一種 情緒穩定劑或抗躁狂劑之醫藥組合物、包含式⑴化合物及 至少一種情緒料劑或抗躁狂劑之醫藥組合物在製造用於 治療精神病症之藥” 、及用Μ療精“症U 含式（I)化合物及至少—種情緒敎劑或抗躁狂劑之醫藥組 神病 :苯 157943.doc 1 抗精神病藥劑包括典型抗精神病藥及非典型抗 樂。可用於本發明之抗精神病藥之實例包括但不限 201211030
丁_，譬如氟派唆醇（haloperidol)、派迷清（pimozide)及氣 0底利多（droperidol);啡°塞井，譬如氣丙p井、硫利達 口井（thioridazine)、美索達 p井（mesoridazine)、三 I 拉 口井（trifluoperazine)、奮乃靜（perphenazine)、氟奮乃靜 (fluphenazine)、三氟丙 ^(thiflupromazine)、丙氯拉 口井（prochlorperazine)及醋奮乃靜（acetophenazine);嘆 口山（thioxanthene)，譬如胺礙售p山（thiothixene)及氯普口塞 口山（chlorprothixene);嗟吩并苯并二氮呼；二苯并二氮 呼；苯并異噁唑；二苯并噻氮呼；咪唑啶酮；苯并異噻唑 略p井；三p井，譬如拉莫三p井（lamotrigine);二苯并°惡象 呼，譬如洛沙平（loxapine);二氫,β朵嗣，譬如嗎茚酮 (molindone);阿立旅嗤（aripiprazole);及其具有抗精神病 活性之衍生物。 所選抗精神病藥之商品名及供應商之實例如下：氣氮平 (clozapine)(可以商品名 CLOZARIL® 購自 Mylan、Zenith Goldline、UDL、Novartis);奥氮平（olanzapine)(可以商品 名ZYPREX®購自Lilly);齊拉西酮（ziprasidone)(可以商品 名GEODON®購自Pfizer);利培晒（risperidone)(可以商品 名RISPERDAL®購自Janssen);反丁稀二酸硫平 (quetiapine fumarate)(可以商品名 SEROQUEL® 購自 AstraZeneca);氟派咬醇（可以商品名HALDOL®購自Ortho-McNeil) ; 氯丙畊（可以商品名THORAZINE®購自 SmithKline Beecham (GSK));氟奮乃靜（可以商品名 PROLIXIN® 購自 Apothecon、Copley、Schering、Teva 及 5 157943.doc -169- 201211030
American Pharmaceutical Partners, Pasadena);胺礙嗔 咄（可以商品名NAVANE®購自Pfizer);三氟拉畊（10-[3-(4-甲基-卜哌畊基）丙基]-2-(三氟甲基）啡噻畊二鹽酸鹽，可以 商品名 STELAZINE®購自 Smith Klein Beckman);奮乃靜 (可以商品名TRILAFON⑧購自Schering);硫利達井（可以商 品名 MELLARIL®購自 Novartis、Roxane、HiTech、Teva及 Alpharma);嗎茚酮（可以商品名MOBAN®購自Endo);及 洛沙平（可以商品名LOXITANE(D購自Watson)。此外，可 使用苯 π底利多（benperidol) (Glianimon®)、培拉 _ 口井（perazine)(Taxilan®)或美派隆（melperone)(Eunerpan®)。 其他抗精神病藥包括普馬17井（promazine)(可以商品名 SPARINE®購得）、三氟丙畊（可以商品名VESPRI N®購 得）、氯普噻咄（可以商品名TARACTAN®購得）、氟哌利多 (可以商品名INAPSINE®購得）、醋奮乃靜（可以商品名 TINDAL®購得）、丙氣拉畊（可以商品名COMPAZINE®購 得）、左美丙畊（可以商品名NOZINAN®購得）、哌泊噻 畊（可以商品名PIPOTRIL®購得）、齊拉西酮及好哌利酮 鲁 (hoperidone) 〇 在另一態樣中，本發明提供一種治療神經退化性病症 (譬如阿茲海默氏病（Alzheimer Disease))之方法，該方法係 藉由向接受至少一種適合治療神經退化性病症（譬如阿茲 海默氏病）之藥劑之治療性投藥的病患輔助治療性投與式 (I)化合物。在另一態樣中，本發明提供式⑴化合物之用 途，其係用於製造供輔助治療性投藥以治療接受至少一種 -170- 157943.doc ⑧ 201211030 ^合治療神經退化性病症（譬如阿兹海默氏 =:=譬如阿兹海默氏病)的藥劑:= 至少以用於輔助治療性投藥以治療接受 ^種適合治療神經退化性病症（譬如阿兹 藥劑的病患之神經退化性g g Μ ; 化性扃症’譬如阿兹海默氏病。 :另-態樣中，本發明提供一種治療 二如阿:海默氏病)之方法，該方法係藉由向接受： 二:之冶療性投樂之病患輔助治療性投與至 療神經退化性病症（譬如阿兹海默氏病）之藥劑。在 樣中’本發明提供至少一種適合治療神 ： :阿兹海默氏病）之藥劑之用途，其_於製造/辅助: 療性投藥之藥劑以治療接受式（1)化合物之治療奸藥之病口 患的神經退化性病症，譬如阿兹海默氏病。\ 提供至少一種適合治療神經退化性病 4 步 病)之藥劑，其係用於輔 s ~兹海默氏 合物之治療性投举之療性投樂以治療接受式⑴化 默氏病。帛之病患的神經退化性病症，譬如阿兹海 在另一態樣中，本發明描极 (譬如阿兹海默氏病）之方法^種治療神經退化性病症 與式⑴化合物與至少L 係藉由同時治療性投 阿兹海默氏病)之藥；之:且適人合，經退化性⑽^ 合物與至少-種適〜：。本發明進一步提供式⑴化 氏幻之藥劑之組合的用：化人性病症(譬如阿兹海默 叼用途，該組合係用於製造供 療性投藥以治療神經退化性病症（譬如阿兹海默氏病）之; 157943.doc 5 171- 201211030 Γ;本發明進—步提供式⑴化合物與至少-種適合治療神 J退化/·生病症（譬如阿茲海默氏病）之藥劑之組合，用於同 時治療性投藥以治痒抽 、 ㈣ 病症，譬如阿兹海默氏 二本發明進—步提供式⑴化合物之用途，其係用於製造 種適合治療神經退化性病症（譬如阿兹海默氏 之樂劑同時治療性将藥 ） 海默神退化性病症(譬如阿兹 • 之樂劑。本發明進一步提供式⑴化合物，用於 1少一種適合治療神經退化性病症（譬如阿 病 =劑㈣治純投藥，❹療神經退化性病症，譬氏= :::氏：。本發明進一步提供至少一種適合治療神經退 、症（譬如阿兹海默氏病）之藥劑之用途，其係用於製 m式⑴化1=7物同時治療性投藥以治療神經退化性病症 (譬如阿兹海默氏病)之藥齊卜本發明進一步提供至少一種 、° 療神經退化性病症（譬如阿兹海默氏病）之藥劑，用 ^與式⑴化合物同料療性投藥，以治療神經退化 症’譬如阿茲海默氏病。 可用於本發明之適合治療神經退化性病症（譬如阿兹海 默氏病）之藥劑之實例包括但不限於··膽驗醋酶抑制劑、 =向於驗或蕈毒驗乙酿膽鹼受體之藥劑、腹DA受體、類 展叔蛋白形成、粒線體功能障礙、疾病相關鈣蛋白酶活 性、、神經發炎、腫瘤壞死因子受體、nf_kB、過氧化體增 化又體γ、載脂蛋白E變體4 (Ap〇E4)、HpA轴之疾病相 關之增加、癲癇樣放電、血管功能障礙、血管風險 氧化應激。 157943.doc •172· 201211030 可與本發明化合物組合使用之適合膽鹼酯酶抑制劑包括 例如他克林（tacrine)、多奈哌齊（donepezil)、加蘭他敏 (galantamine)及雷斯替明（rivastigmine)。 可與本發明化合物組合使用之適合NMDA受體靶向劑包 括例如美金剛胺（memantine)。 可與本發明化合物組合使用之影響增加之ΗΡΑ轴活性之 適合藥劑包括例如CRF1拮抗劑或Vlb拮抗劑。 因此，在另一態樣中，本發明提供一種治療疼痛之方 法，該方法係藉由向接受至少一種適合治療疼痛之藥劑之 治療性投藥的病患辅助治療性投與式（1)化合物。在另一態 樣中，本發明提供式⑴化合物之用途，其係用於製造供輔 助治療性投藥之藥劑以治療接受至少一種適合治療疼痛之 藥劑之治療性投藥的病患之疼痛。本發明進一步提供式⑴ 化合物，用於辅助治療性投藥以治療接受至少一種適合治 療疼痛之藥劑之治療性投藥的病患之疼痛β 法本發明提供—種治療疼痛之方法，該方 化合物之治療性投藥之病患辅助治療 H-種適合治療疼痛之藥劑。在另 發明提供至少-種適合治療疼痛之藥劑之用途二 製造供輔助治療性投藥之藥劑以治其係用於 療性投藥之病患的疼痛。本發明進I步化合物之治 治療疼痛之藥劑，用於辅助治療 ;;種適合 合物之治療性投藥之病患的疼痛 療接受式⑴化 在另-態樣中，本發明提供一種治療疼痛之方法，該方 157943.doc
173- S 201211030 法係藉由同時治療性投與式（i)化合物與至少一種適合治療 疼痛之藥劑之組合。本發明進一步提供式⑴化合物與至少 一種適合治療疼痛之藥劑之組合的用途該組合係用於製 造供同時治療性投藥以治療疼痛之藥劑。本發明進一步提 供式（I)化合物與至少一種適合治療疼痛之藥劑之組合，該 組合係用於同時治療性投藥以治療疼痛。本發明進一步提 供式（I)化合物之用途，其係用於製造與至少一種適合治療 疼痛之藥劑進行同時治療性投藥以治療疼痛之藥劑。本發 明進一步提供式⑴化合物’用於與至少一種適合治療疼痛 之藥劑同時治療性投藥以治療疼痛。本發明進一步提供至 少一種適合治療疼痛之藥劑之用途，其係用於製造與式⑴ 化合物同時治療性投藥以治療疼痛之藥劑。本發明進一步 提供至少一種適合治療疼痛之藥劑，用於與式⑴化合物同 時治療性投藥以治療疼痛。 可用於本發明之適合治療疼痛之藥劑之實例包括但不限 於NSAID(非類固醇消炎藥）、抗痙攣藥（譬如卡馬西平 (carbamazepine)及加巴喷丁（gabapentin))、鈉離子通道 ji且 斷劑、抗抑鬱藥、類大麻酚及局部麻醉劑。 適合與本發明化合物組合使用之藥劑包括例如塞内昔布 (celecoxib)、依他昔布（et〇ricoxib)、羅美昔布 (lumiracoxib)、撲熱息痛（paracetamol)、特拉嗎竇 (tramadol)、美沙酿J (methadone)、文拉法辛（venia.faxine)、 丙咪哜（imipramine)、度洛西汀（duloxetine)、安非他酿I (bupropion)、加巴噴丁、普瑞巴林（pregabalin)、拉莫三 157943.doc •174· 201211030 p井、芬太尼（fentanyl)、帕瑞昔布（parecoxib)、奈福泮 (nefopam)、端芬太尼（remifentanil)、α底替咬（pethidine)、 雙氯芬酸（diclofenac)、羅非昔布（rofecoxib)、納布啡 (nalbuphine)、舒芬太尼（sufentanil)、π底替咬、二醋嗎啡 (diamorphine)及布托啡諾（butorphanol)。
熟習此項技術者應暸解，本發明化合物宜與一或多種其 他治療劑組合使用，例如抗抑鬱劑，譬如5HT3拮抗劑、 血清素促效劑、NK-1拮抗劑、選擇性血清素再吸收抑制劑 (SSRI)、去曱腎上腺素再吸收抑制劑（SNRI)、三環抗抑營 劑、多巴胺激導性抗抑鬱劑、H3拮抗劑、5HT1A拮抗劑、 5HT1 B拮抗劑、5HT1 D拮抗劑、D1促效劑、Ml促效劑及 /或抗痙攣劑，以及認知增強劑。 可與本發明化合物組合使用之適合5ΗΤ3拮抗劑包括例 如昂丹司瓊（ondansetron)、格拉司瓊（granisetron)、曱氧氯 普胺（metoclopramide)。 可與本發明化合物組合使用之適合血清素促效劑包括例 如舒馬普坦（sumatriptan)、蘿芙素（rauwolscine)、育亨賓 (yohimbine)、曱氧氣普胺。 可與本發明化合物組合使用之適合SSRI包括氟西汀 (fluoxetine)、西它普蘭（citalopram)、非莫西汀 (femoxetine) ' 氟伏沙明（fluvoxamine)、帕羅西 $丁 (paroxetine)、節達品（indalpine)、舍曲林（sertraline)、齊 美定（zimeldine)。 可與本發明化合物組合使用之適合SNRI包括文拉法辛 5 157943.doc -175- 201211030 及知1 波西 Π* (reboxetine)。 可與本發明化合物組合使用之適合三環抗抑鬱劑包括丙 咪呼、阿米替林（amitriptiline)、氯咪帕明（chl〇Inipramine) 及去甲阿米替林（nortriptiline)。 可與本發明化合物組合使用之適合多巴胺激導性抗抑營 劑包括女非他酮及安咪奈丁（amineptjne)。 可與本發明化合物組合使用之適合抗痙攣劑包括例如雙 丙戊酸（divalproex)、卡馬西平及安定（diazepam)。 下述實例係用以解釋本發明，而非限制之。 化合物係藉由質量光譜法作特徵鑑定，一般係經由 HPLC-MS，在快速梯度液中，於C18-物質（電喷霧離子化 (ESI)模式）上記錄。 製備實例 實例I :合成#-(2-((3-苄基-2-(胺基）-2,3-二氫-If茚_5_基） 氧基）乙基）-磺醯胺衍生物
合成2-重氮-4-(4-曱氧基苯基）-3-侧氧基丁酸乙酯（B) 可類似 J. Org· Chem. 2001，66，2509-2511 中之方案合成 B。在0°C下’將疊氮化鈉（2.287克，35.2毫莫耳）於最少量 157943.doc •176- 201211030 水中之溶液添加至甲苯磺醯氯（6_71克，35·2毫莫耳）於丙 網（40宅升）中之溶液中。在〇〇c下擾拌反應混合物2小時。 :、、务丙酮並用Et2〇萃取剩餘水性殘餘物3次，經Mgs〇4 脫水乾燥，過濾並蒸發，獲得呈透明油狀之甲苯磺醯疊 氮。將新製備之甲苯磺醯疊氮溶解於DCM(4〇〇毫升）中， 添加市售4_(4-甲氧基苯基）_3-側氧基丁酸乙酯（5·54克， 23·45毫莫耳）及二乙胺（49〇毫升，352毫莫耳）於(二 氣甲烷）中之混合物，並在室溫下攪拌過夜。蒸發產物， 並藉由在80克Si〇2上急驟層析使用2〇% Et〇Ac/環己烷加以 純化’獲得4.03克所要產物（15.36111]^;產率：65%)<) M+H+=263 [計算值]=262.10 合成6-曱氧基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-甲酸乙酯（〇 可類似J.Am.Chem.Soc.，1985，107，196中之方案合成 C。將4.03公克（15.36毫莫耳）化合物i溶解於2〇毫升無水 DCM中並添加0.05當量二水合乙酸铑（π)二聚體（〇 768毫莫 耳；358毫克）’並且在室溫下攪拌混合物過夜。過濾產 物’蒸發並藉由在80公克Si02上急驟層析使用20% EtOAc/ 環己烷加以純化’獲得呈灰白色晶體狀之所要產物〇 4 呂；5.98毫莫耳）。 M+H+=235 [計算值]=234.25 2-羥基-5-曱氧基-1H-茚-3-曱酸乙酯互變異構體（D)係藉 由h-NMR測定。 1-苄基-6-羥基-2,3-二氫·1Η-茚-2-基胺基曱酸乙酯（E)之 合成
S 157943.doc 177- 201211030 向6 -曱氧基-2-側氧基-2,3 -二風-1H -茚-1-甲駿乙g旨（100毫 克，0.427毫莫耳）於無水DMF(3毫升）中之溶液中分數小份 添加氫化鈉（17.07毫克，0.640毫莫耳），並在60°C下將混 合物攪拌1小時。接著添加溶解於少量DMF中之（溴甲基） 苯（0.076毫升，0.640毫莫耳），並在60°C下將混合物攪拌4 小時，接著在室溫下攪拌過夜。添加水，並用Et20萃取紅 色溶液兩次。用鹽水洗滌所合併之有機萃取物，經MgS04 脫水乾燥，在真空中濃縮至乾燥，並藉由在4公克Si02-濾 筒上急驟矽膠層析使用10% EtOAc/環己烯經20分鐘純化， 籲 獲得呈透明油狀之所要化合物。m=88.3毫克（產率： 63%)°]^1+11+=325 [計算值]=324.14 合成1-苄基-6-甲氧基-1H-茚-2(3H)-酮（F) 可藉由對E進行脫羧基化來獲得化合物F(參看LiCl/二甲 亞石風：合成通訊（Synthetic Communications) (2009)，39(1)， 61-69 ;或鹽酸：WO 2008/148755 ;或氰化鈉：有機化學 雜言志（Journal of Organic Chemistry) (2008)，73(7)，768-2773或四面體（Tetrahedron) (2008)，64(8)，1663-1670)。 籲 合成1-苄基-6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-胺（G) 化合物F之還原胺化產生化合物G(參看四面體（2009)， 65(33)， 6600-6610)。 可類似WO 2009/121872中所述之方案引入含有R1、W、 A1、Q、Y、A2、X1 及 R9以及取代基R2、R3、R4m4lOj 鏈。 實例II :合成1-(1-苄基-6-曱氧基-二氫茚-2-基）-吡咯啶及 157943.doc -178- 201211030
1-(1，1-二节基-6-甲氧基-二氫茚-2 -基）-<»比τ»各咬衍生物
Bioorg. Med. Chem., 13, (2005) 6145-6150
此反應分兩批進行。向5-二氫茚醇1(75.00公克，558.96 毫莫耳，1.00當量）於Ν,Ν-二甲基甲醯胺（417.00毫升）中之 溶液中，添加碘曱烷（53.93毫升，866.39毫莫耳，1.55當 量）及碳酸鉀（128.24公克，927.88毫莫耳，1.66當量）。在 5 5°C下，在氮氣氛圍下攪拌所得溶液4小時。將混合物冷 卻至室溫，用7〇〇毫升乙醚及1.5公升水稀釋，並用乙醚萃 取。用5%碳酸氳鹽洗滌有機層，經MgS〇4脫水乾燥並濃 縮。用2 N NaOH/乙喊萃取粗產物兩次，脫水乾燥並在真 空中濃縮，獲得117.37克含有2之橙色油狀物。 157943.doc •179- 201211030
Aus. J.Chem.,1998,51,1 167-1174 將80%乙酸水溶液（2〇.〇〇毫升）中之氧化鉻（VI)(2 9〇克， 29.00毫莫耳，1.95當量）慢慢添加至2(2.20克，14.84毫莫 耳，1.00當量）於乙酸（30.00毫升）中之冰冷撥拌溶液中（反 應混合物之顏色變成黑色）。使混合物升溫至室溫，並授 拌4.5小時。接著用二氯甲炫萃取溶液，並使所合併之萃 取物經硫酸鎮脫水乾燥，並且在真空中濃縮。獲得丨79克 含有3之米色固體。
J.O.C, 2004, 5204-5211 向5 -曱氧基-1-二氫節酮3(7.70公克，47.48毫莫耳，1.00 當量）於曱醇（200.00毫升）中之混合物中添加棚氫化納（3 9〇 公克，103.09毫莫耳’ 2_ 17當量），並使混合物回流2小 時。使用旋轉蒸發儀移除大部份曱醇，並添加7 5毫升水。 用乙酸乙醋（總計225毫升）萃取此混合物兩次。合併乙酸乙 酯萃取物，經硫酸鎂脫水乾燥，並在抽吸屋力下移除溶 劑，產生6.3公克棕色油狀物，其含有3之相應醇。 將粗產物5-甲氧基-1-二氫節醇、單水合對曱苯績酸 (0.20公克’ 1.04毫莫耳，0.02當量）及四氫呋喃（丨5〇.〇〇毫 升）之溶液擾拌並在回流溫度下加熱1小時。使反應溶液冷 157943.doc -180 · 201211030 卻，並添加50毫升5%碳酸氫鹽。在抽吸壓力下移除大部 份THF，添加75毫升水，並用乙醚（2xl〇〇毫升）萃取混合 物。合併乙醚萃取物並經硫酸鎂脫水乾燥。在減壓下移除 溶劑，產生5.48公克棕色油狀物，其含有4。
在室溫下，將4(1.00公克，6.84毫莫耳，l.oo當量）於50 毫升3:1四氫呋喃（37.50毫升水（12.50毫升）及1,3-二 溴-5,5-二甲基内醯脲（0.98公克，3_42毫莫耳，〇_50當量）中 之溶液攪拌30分鐘。藉由旋轉蒸發移除大部份THF，且在 乙酸乙酯中萃取產物。使乙酸乙酯層經硫酸鎂脫水乾燥， 並在減壓下移除溶劑，產生棕色油狀物，將其溶解於乙醚 中，但未形成沈澱。 藉由Sepacore層析，用DCM作為溶離劑來純化粗產物。 獲得850亳克呈白色固體狀之5。
J.O.C, 2004, 5204-5211 在室溫下’將氫氧化鉀（3.06公克，54.55毫莫耳，15.60 當量）及5(0.85公克，3.50毫莫耳，1.00當量）於四氫咬啥 (50.00毫升）中之混合物劇烈攪拌1小時。濾出鹽，並用乙 5 157943.doc -181 - 201211030 醚洗滌。在減壓下’自濾液中移除溶劑，產生540毫克淺 黃色油狀物，其含有環氧化物6。 0X»° ^ 0J〇>0 I 6 I 7 J.O.C, 1998, 8212-8216 在室溫（25°C )下，在氮氣下將6(300.00毫克，185毫莫 耳，1.00當量）於四氫呋喃（2.00毫升）中之溶液添加至氣化 銦（111)(245.47毫克’ 1.11毫莫耳，〇6〇當量）於四氫β夫喃 (3.00毫升）中之攪拌懸浮液中，並繼續攪拌牦分鐘，以便 完全反應（TLC)。用鹽水淬滅反應混合物，並用乙醚萃 取。使乙醚萃取物經NhSCU脫水乾燥並蒸發，留下粗產 物。藉由Sepacore層析，用Et2〇/PA 〇:3)作為溶離劑來純 化粗產物。獲得80毫克白色產物7。
Sa l〇a 在氮氣下將810.00毫克7(4.99毫莫耳，100當量）溶解於 無水甲醇（10.00毫升）中。接著，慢慢地逐滴添加吡咯啶 (0.45毫升，5.49毫莫耳，1.1〇當量）。混合物自無色變成棕 色，並且變得混濁。在3(TC下攪拌混合物丨5小時。 在真空中移除溶劑，並將含有8之殘餘物溶解於乙腈 157943.doc •182- 201211030 (10.00毫升）中。在5°(：下，添加溴曱苯（0.65毫升，5 49毫 莫耳’ 1·10當量），並在室溫下將混合物攪拌2小時。 將含有9及9a之粗產物用於還原雙鍵。 添加硼氫化鈉（94.47毫克，2.50毫莫耳，0.50當量）及曱 醇（5·〇〇毫升），並在室溫下攪拌混合物。（發生強烈氣體析 出）。在真空中濃縮混合物，並藉由Sepacore層析，用 EtOAc/DCM (1:9) —(1:4)作為溶離劑加以純化。獲得18〇毫 克產物10及150¾克二卡基化產物。
10之NMR : NMR (400 MHz，三氯曱烷 _4§卯1117 2〇_ 7.27 (m, 3 Η) 7.08 (d, /=8.21 Hz, 1 Η) 7.01 (d, J=6.88 Hz, 2 H) 6.66 (dd, /=8.21, 2.53 Hz, 1 H) 5.83 (d, 7=2.40 Hz, 1 H) 3.50 (S, 3 H) 2.74 (d, J=5.l2 Hz, 3 H) 2.60 (d, 7=6.19
Hz，2H) 1.87(dW=6.28,3.17Hz，5H)。 氣甲院-cQ δ ppm 7.1 l〇a之NMR : NMR (400 MHz 7.19 (m, 3 H) 7.04-7.09 (m, 3 H) 6.99 (d, ^=8.15 Hz,. 6.84-6.94 (m，4 H)6.71(dd，片 21 2 46 Hz，ih)6i4 ^=2.34 Hz, 1 H) 3.60 (s, 3 H) 3.39 (d, J=14.?8 ^ 1 3.〇2-3.13(m’3H)2.92_2.99(m lH)i73i83(m4H)
可類似W〇 2〇〇9/121872中所述之方案’引入含有R …"、…及〜取代基…之側鏈。 右未另外指出，則所有最終化合物在二氫節核心處具 順式組態。 以下化合物係使用 所述之程序獲得。 本文所述之程序獲得，或可使用本文 5 157943.doc •183· 201211030
#-(2-((3-苄基-2-(曱基胺基)-2,3-二 氣-1·ίΓ-知-5-基)氧基)乙基)-1-環丙基 甲烷磺醯胺
#-(2-((3-苄基-2-(曱基胺基)-2,3-二 氫-17/-茚-5-基)氧基）乙基)環丁烷磺 醯胺
#-(2-((3-苄基-2-(曱基胺基)-2,3-二 氫-1//-茚·5_基)氣基）乙基)-1-曱基-1丑-咪嗤-4-績醯胺
#-(2-((3-苄基-2-(曱基胺基)-2,3-二 氫-li/-茚-5-基）氧基）乙基)-1-曱基-1//·吡唑-4-項醯胺
157943.doc -184- 201211030
7
ΛΚ(3-苄基-2-(甲基胺基)-2,3-二氫-1//-茚-5-基)甲基)-1-環丙基甲烷磺醯 胺 1 -苄基-6-(1 -((環丙基曱基)磺醯基)氮 雜環丁烷-3-基)-7/- f羞-2,3-二氫-1F-茚-2-胺 #-((3-苄基-2-(甲基胺基)-2,3-二氫-1//-茚-5-基)曱基)環丁烧橫醯胺
1- 苄基-6-(1-(環丁基磺醯基）氮雜環 丁烷-3-基)-#-严差-2,3-二氫-1//-茚- 2- 胺 157943.doc -185· 5 201211030
^ch3
0=S=0 .I
HN-^JLlrCH 3 AK(3-苄基-2-(曱基胺基)-2,3-二氫-l//-茚-5-基）曱基)-ll-曱基-l//-咪唑-4-磺醯胺 1-苄基-iV- f 差-6-(1-((1-曱基-l/i-咪 唑-4-基)磺醯基）氮雜環丁烷-3-基)-2,3-二氫-1//-茚-2-胺 AK(3_苄基-2-(甲基胺基)-2,3-二氫-li/-茚-5-基)甲基)-l-甲基-l//-吡唑-4- 磺醯胺 H2C^% 157943.doc -186 - 201211030
13
1-苄基f 差-6-(1-((1-甲基比 唑-4-基)磺醯基）氮雜環丁烷-3-基)-2,3-二氫-1//-茚-2-胺 #-(2-((3-节基-6-氟-2-(甲基胺基)-2,3-二氮-1//- fp -5-基)氧基）乙基)-1-ί哀丙 基甲烷磺醯胺 #-(2-((3-苄基-6-氟-2-(曱基胺基)-2,3-二氫-1//-茚-5-基)氧基）乙基)環丁烷 磺醯胺 #-(2-((3-苄基-6-氟-2-(曱基胺基)-2,3-二氫-17/-茚-5-基)氧基)乙基)-1 -曱基-1//-咪唑-4-續醯胺 157943.doc -187- 5 201211030
n^ch3 Η #-(2-((3-节基-6-氟-2-(曱基胺基)-2,3-二氫-1//-茚-5-基)氧基)乙基)-1-曱基-1//L吡唑-4-磺醯胺 #-((3·节基-6-氣-2·(曱基胺基)·2,3-二 氫-1//-茚-5-基）甲基)-1-環丙基曱烷 項醯胺 1-苄基-6-(1-((環丙基曱基)磺醯基)氮 雜環丁烷-3-基)-5-氟-7V-尹差-2,3-二 氫-1//-茚-2-胺 ΛΚ(3-节基-6-氟-2-(曱基胺基)-2,3-二 氫-1//-茚-5-基)曱基)環丁烧續醯胺
157943.doc -188· 201211030
1-苄基-6-(1-(環丁基磺醯基)氮雜環 丁烧-3-基)-5-氣产基-2,3-二氮 ** 1//-茚-2-胺
21
ΛΚ(3-节基-6-氟-2-(曱基胺基)-2,3-二 氫-1//-茚-5-基）甲基)-1-甲基-1//-咪 唑-4-磺醯胺
1-苄基-5-氟-iV- f 差-6-(1-((1-曱基-1//-咪唑-4-基)磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)-2,3-二氫-1//-茚-2-胺 3 157943.doc -189- 201211030
n-ch3 Η
AK(3-苄基-6-氟-2-(甲基胺基)-2,3-二 氫-1从茚-5-基）甲基)-1-曱基-1//-»比 唑-4-磺醯胺 1-苄基-5-氟-iV- f 差-6-(1-((1-曱基-比唑-4-基)磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)-2,3-二氫-1//-茚-2-胺 #-(2-((2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-苄基-2,3-二氫-1//-茚-5-基)氧基）乙基)-1-環丙基曱燒續醯胺 #-(2-((2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-节基-2,3-二氫-1丑-茚-5-基）氧基）乙基)環 丁烷績醯胺 157943.doc -190- 201211030
28
#-(2-((2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-节基-2,3-二氫-li/-茚-5-基)氧基）乙基)-l-曱基-17/-咪唑-4-磺醯胺 #-(2-((2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-苄基-2,3-二氫-l//-茚-5-基)氧基）乙基)-l-曱基-1//-吡唑-4-磺醯胺 ΛΚ(2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-节基-2,3-二氮-1//·節-5-基）曱基)-1-環丙基曱 烷續醯胺 3-(2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-苄基·2,3-二氫-1//-茚-5-基)-1-((環丙基曱基)磺 醯基)氮雜環丁烷 157943.doc -191 - 5 201211030
ΛΚ(2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-节基-2,3-二氫-1//-茚-5-基）曱基)-環丁烷磺醯 胺
3-(2-(氮雜環丁烷-1 -基)-3-苄基-2,3-二氫-1//-茚-5-基)-1 -(環丁基磺醯基)- 氮雜環丁烷
AK(2-(氮雜環丁烷-1 -基)-3-苄基-2,3-二氫-1//-茚-5-基）曱基)-1-甲基-1//-咪唑-4-磺醯胺
157943.doc •192- 201211030
35
4-((3-(2-(氮雜環丁烷-1 -基)-3- 苄基-2,3-二氫-l//-茚-5-基)氮雜環丁烷-l-基)磺醯基)-1-曱基-1//-咪唑 #-((2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-节基-2,3-二氫-1//-茚-5-基）曱基)-1-甲基-1//-。比〇坐_4_續醯胺
4-((3-(2-(氮雜環丁烷-1 -基)-3- 节基-2,3-二氫-l//-茚-5-基)氮雜環丁烷-l-基)磺醯基)-1-曱基-1/Ϊ·吡唑 157943.doc -193- 5 201211030
38
o=s=o HN' ch2-ch2〜o
H2C^^ 39
o=s=o HN、 #-(2-((2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-苄基-6-氟-2,3-二氫-li/-茚-5-基）氧基）乙 基)-1-環丙基曱烷磺醯胺 #-(2-((2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-苄基· 6-氟-2,3-二氫-Ι/f-茚-5-基）氧基）乙 基)環丁烷磺醯胺 #-(2-((2-(氮雜環丁烷-1 -基)-3-苄基-6-氟-2,3-二氫-1//-茚-5-基）氧基）乙 基)-1 -曱基-1 咪'•坐-4-績醯胺 ch2-ch2~o.
40 N
#-(2-((2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-苄基-6_ 氣·2,3-二鼠-17/- fp -5-基）氧基）乙 基)-1-甲基一1开-°比°坐-4-項醯胺 157943.doc 194- 201211030
42
ΑΚ(2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-苄基-6-氟-2,3-二氫-1私茚-5-基）曱基)-1-環 丙基曱烷磺醯胺 3-(2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-节基-6-氟-2,3-二氫-1//-茚-5-基)-1-((環丙基曱 基)磺醯基)氮雜環丁烷 从((2-(氮雜環丁烷小基)-3-苄基-6-氟-2,3-二氫-1//-茚-5-基）曱基)環丁 院項酿胺
3-(2-(氮雜環丁烷-1 -基)-3-节基-6-氟-2,3-二氮_1//~節-5·基)-1-(環丁基續酿 基)氮雜環丁烷 157943.doc -195- 5 201211030
ΛΚ(2-(氮雜環丁烷-1 -基)-3-苄基-6-氟-2,3-二氫-1开-茚-5-基）曱基)-1-曱 基-1//-咪唑-4-磺醯胺
4-((3-(2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-苄基-6-氟-2,3-二氫-1//-茚-5-基)氮雜環丁 烧-1-基酿基)-1-甲基
#-((2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-苄基-6-氟-2,3-二氫-1丑-茚-5-基）曱基)-1-曱 基-1//-吡唑-4-磺醯胺
157943.doc -196- _ 201211030
4-((3-(2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-苄基-6-氟-2,3-二氫-I//·茚-5-基)氮雜環丁 烷-1-基)磺醯基)-1-甲基-1乐吡唑
49
1-環丙基-iV-(2-((3-(3-氟苄基)-2-(曱 基胺基)-2,3-二氫-17/-節-5-基)氧基) 乙基)曱烷磺醯胺
ΛΚ2-((3-(3-氟苄基)-2-(曱基胺基)-2,3-二氫-1//-茚-5-基)氧基）乙基)環 丁院續酿胺 157943.doc •197- 201211030
#-(2-((3-(3-氟苄基)-2-(曱基胺基)-2,3-二氫-1//·-茚-5-基)氧基）乙基)-1-甲基-I//-0米0圭-4-續酿胺 #-(2-((3-(3-氟苄基)-2-(曱基胺基)-2,3-二氫-l/f-茚5-基)氧基）乙基)-l-甲基比0坐-4·橫酿胺 1-環丙基-ΛΚ(3-(3-氟苄基)-2-(曱基 胺基)-2,3-二氫-1//-茚-5-基）曱基）曱 烷項醯胺 157943.doc -198- 201211030 54 1-(3-氟苄基)-6-(1-((環丙基曱基)磺 醯基)氮雜環丁烷-3-基)-7V- f差-2,3-f 二氫-1//-茚-2-胺
56 ΛΚ(3-(3-氟苄基)-2-(曱基胺基)-2,3-二氫-1/f-茚-5-基）曱基)環丁烷磺醯 胺
0=£ 6-(1-(環丁基磺醯基）氮雜環丁烷-3-基)-1-(3-氟苄基)-#-严差-2,3-二氫-1//-茚冬胺 •5 157943.doc -199- 201211030
#-((3-(3-氟苄基)-2-(甲基胺基)-2,3-二氫-l/ί-茚-5-基）曱基)-1-曱基-1//-咪嗤-4-確醯胺 1-(3-氟苄基)-#-戸差-6-(1-((1-曱基-l//-咪唑-4-基)磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)-2,3-二氫-1//-茚-2-胺 ΛΚ(3-(3-氟苄基)-2-(曱基胺基)-2,3-二氫-li/-茚-5-基）曱基)-1-甲基-1//-°比唑-4-續醯胺
F 157943.doc -200- 201211030
1-(3-氟苄基)-AT- f 差-6-(1-((1-曱基-li/-吡唑-4-基)項醯基)氮雜環丁烷-3-基)-2,3-二氫-1//-茚-2-胺 1- 環丙基-iV-(2-((6-氟-3-(3-氟苄基)- 2- (曱基胺基)-2,3-二氫-1//-茚-5-基) 氧基)乙基)甲烷磺醯胺 7V-(2-((6-氟-3-(3-氟苄基)-2-(甲基胺 基)-2,3-二氫-1//-茚-5-基)氧基)乙基) 環丁烷磺醯胺 157943.doc •201 _ 201211030
#-(2-((6-氟-3-(3-氟苄基)-2-(曱基胺 基)-2,3-二氫-1//-茚-5-基）氧基）乙 基)-1 -甲基-1//-咪唑-4-磺醯胺
#-(2-((6-氟-3-(3-氟苄基)-2-(甲基胺 基)-2,3-二氮-1//· Bp -5-基）氧基）乙 基)-1-甲基-1//-°比》坐-4-續酿胺
1-環丙基-ΛΚ(6-氟-3-(3-氟苄基)-2-(曱基胺基)-2,3-二氫-1杯節-5-基）曱 基)曱烷磺醯胺
157943.doc -202- 一__ 201211030
6-(1-((環丙基曱基)續醯基)氮雜環丁 烷-3-基)-5-氟-1-(3-氟节基)-#- f J-2,3-二氫-1//-茚-2-胺 ΛΚ(6-氟-3-(3-氟苄基)-2-(曱基胺基)-2,3-二氫-1//-茚-5-基)曱基)環丁烷磺 醯胺 6-(1-(環丁基磺醯基）氮雜環丁烷-3-基)-5-氟-1-(3-氟苄基)#产备2,3-二 氫-1//-茚-2-胺 3 157943.doc -203 - 201211030
ΑΚ(6-氟-3-(3-氟苄基)-2-(曱基胺基)-2,3-二氫-1//-茚-5-基）甲基)-1-曱基-1//·咪》坐-4-續醯胺 5-氟-1-(3-氟苄基)-#- f 曱基-1乐咪唑-4-基)磺醯基)氮雜環 丁烷-3-基)-2,3-二氫-1从茚-2-胺 兄((6_氟-3-(3-氟苄基)-2-(曱基胺基)-2,3-二氫-1丛茚-5-基）甲基)-i-甲基· 1//-吡唑-4-磺醯胺 157943.doc -204- 201211030
5-氟-1-(3-氟苄基)善 f 差-6-(1-((1-曱基-1//·吡唑-4-基)磺醯基)氮雜環 丁烷-3-基)-2,3-二氫-1//-節-2-胺 #-(2-((2-(氮雜環丁坑-1 -基)-3-(3-氟 苄基)-2,3-二氫-1//-茚-5-基)氧基）乙 基)-1-環丙基曱烧項醯胺 #-(2-((2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-(3-氟 苄基)-2,3-二氫-li/-茚-5-基)氧基）乙 基)環丁烷磺醯胺
S 157943.doc -205 201211030
#-(2-((2-(氮雜環丁烷-1 -基)-3-(3-氟 苄基)-2,3-二氫-17/-茚-5-基)氧基）乙 基)-1 -曱基-1 咪唑-4-磺醯胺
77 #-(2-((2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-(3-氟 苄基)-2,3-二氫-1杯茚-5-基)氧基）乙 基)-1-曱基-1//·°比0坐醢胺
ΛΚ(2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-(3-氟苄 基)-2,3-二氫-1//-茚-5-基）曱基)-1-環 丙基甲烷磺醯胺
157943.doc -206- ^ 201211030
3-(2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-(3-氟苄 基)-2,3-二氫-I//·茚-5-基)-1-((環丙基 曱基)磺醯基)氮雜環丁烷 AK(2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-(3-氟苄 基)-2,3-二氫-1//-茚-5-基）甲基)環丁 烧續酿胺 3-(2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-(3-氟苄 基)-2,3-二氫-1//-茚-5-基)-1-(環丁基 磺醯基)氮雜環丁烷 157943.doc -207- 5 201211030
ΛΚ(2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-(3-氟苄 基)-2,3-二氫-1/f-茚-5-基)曱基)-1-曱 基-1//·喷嗤-4-續酿胺
4-((3-(2-(氮雜環丁烷-1 -基)-3-(3-氟 苄基)-2,3-二氫-1//-茚-5-基)氮雜環 丁烷-1-基)磺醯基)-1-曱基-1//-咪唑
从((2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-(3-氟苄 基)-2,3-二氫-l/ί-茚-5-基）甲基)-1-曱 基-17/-吡唑-4-磺醯胺
157943.doc -208- „ 201211030
4-((3-(2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-(3-氟 苄基)-2,3-二氫-1//-茚-5-基）氮雜環 丁烷-1-基)磺醯基)-1-曱基-1开-吡唑 #-(2-((2-(氮雜環丁烷-1 -基)-3-(3-氟 苄基)-6-氟-2,3-二氫-1乐茚-5-基)氧 基)乙基)-1-環丙基曱烷磺醯胺 #-(2-((2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-(3-氟 苄基)-6-氟-2,3-二氫-17/-茚-5-基)氧 基)乙基)環丁烷磺醯胺
S 157943.doc -209- 201211030
F #-(2-((2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-(3-氟 苄基)-6-氟-2,3-二氫-1//·茚-5-基)氧 基)乙基)-1 -曱基-1//-咪唑-4-磺醯胺 #-(2-((2-(氮雜環丁烷小基)-3-(3-氟 苄基)-6-氟-2,3-二氫-1//-茚-5-基)氧 基)乙基)-1-曱基-1//-°比嗤-4-續S篮胺 从((2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-(3-氟苄 基)_6·氟_2,3-二氫-1//-茚_5·基)曱基)-1-環丙基甲烧項醯胺 157943.doc 210 201211030
3-(2-(氣雜環丁院-1-基)-6-氣-3-(3-氣 苄基)-2,3-二氫-1//-茚-5-基)-1-((環丙 基甲基)磺醯基)氮雜環丁烷 ΛΚ(2-(氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-3-(3-氟苄基)-2,3-二氫-1F-茚-5-基）曱基) 環丁烷確醯胺 3-(2-(氣雜環丁烧-1-基)-6-敦-3-(3-1 苄基)-2,3-二氫-l/ί-茚-5-基)-1-(環丁 基磺醯基)氮雜環丁烷 157943.doc 211 3 201211030
ΛΚ(2-(氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-3-(3-氟苄基)-2,3-二氫-1//-茚-5-基)曱基)-1-曱基-1//-咪唑·4-磺醯胺 4-((3-(2-(氣雜環丁烧-1-基)-6-氣-3-(3-氟苄基)-2,3-二氫-1//-茚-5-基)氮 雜環丁烷-1-基)磺醯基)-1-曱基-1//-啼》坐 ΑΚ(2-(氮雜環丁烷-1 -基)-6-氟-3-(3-氟苄基)-2,3-二氫-1//-茚-5-基)甲基)-1-甲基-1//-吡唑-4-磺醯胺 157943.doc -212 201211030
97
-ch3
4-((3-(2-(览雜壤 丁炫^1-基)-6-氣-3-(3-氟苄基)-2,3-二氫-1//-茚-5-基)氮 雜環丁烷-1-基)磺醯基)-1-曱基-1//-0比0坐 ΛΚ2-((3-(3-氯苄基)-2-(曱基胺基)-2,3-二風-5-基)氧基）乙基)-1-環丙基甲院項醯胺
#-(2-((3-(3-氯苄基)-2-(曱基胺基)-2,3-二氫-1//-茚-5-基)氧基）乙基)環 丁烷確醯胺 157943.doc -213 - 5 201211030
#-(2-((3-(3-氯苄基)-2-(甲基胺基)-2,3-二氫-li/-茚-5-基)氧基）乙基)-1-曱基-l/ί-咪唑-4-磺醯胺 #-(2-((3-(3-氣苄基)-2-(曱基胺基)-2,3-二氫-l付-茚-5-基)氧基）乙基)-l-曱基-lif-吡唑-4-磺醯胺 7/-((3-(3-氯苄基)-2-(甲基胺基)-2,3-二氫-1//-茚-5-基）曱基)-1-環丙基曱 烧續酿胺 157943.doc -214- 201211030
1-(3-氣苄基)-6-(1-((環丙基曱基)磺 醯基)氮雜環丁烷-3-基)-A/· f差-2,3-二風-1 // Ip -2-胺
103
N-CH3 Η
ΑΚ(3-(3-氣苄基)-2-(甲基胺基)-2,3-二氫-1从茚-5-基）曱基)環丁烷磺醯 胺 104 1-(3-氣苄基)-6-(1-(環丁基磺醯基)氮 \/ 雜環丁烷-3-基)-#- f差-2,3-二氫- 1//·茚-2-胺
Cl 157943.doc •215· 5 201211030 105
H2C^v^
ΛΚ(3-(3-氣苄基)-2-(甲基胺基)-2,3-二氫-1//·-茚-5-基）曱基)-1-甲基-1//-咪唑-4-續醯胺
1-(3-氣苄基)-iV- f 差-6-(1-((1-甲基-l//-咪唑-4-基)磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)-2，3 -二氮-1 //- Ip -2-胺
H2C\r/^1 #-((3-(3-氣苄基)-2-(甲基胺基)-2,3-二氫-l乐茚-5-基）曱基)-l-曱基-l//-〇比。坐-4-項醯胺
Cl 157943.doc _216· 201211030
1-(3-氣苄基)-#-尹差-6-(1-((1-曱基-l//-吡唑-4-基)磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)-2,3-二氮-1/f-lp -2-胺 AK2-((3-(3-氯苄基)-6-氟-2-(曱基胺 基)-2,3-二氫-1//-茚-5-基）氧基）乙 基)-1-環丙基甲烷磺醯胺 #-(2-((3-(3-氯苄基)-6-氟-2-(甲基胺 基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)氧基)乙基) 環丁烷磺醯胺
S 157943.doc -217- 201211030
HN、 #-(2-((3-(3-氣苄基)-6-氟-2-(甲基胺 基)-2,3-二氫-1//-茚-5-基）氧基）乙 基)-1 -甲基-1//-唓"坐-4-確酿胺 ΛΚ2-((3-(3-氯苄基)-6-氟-2-(曱基胺 基)-2,3-二氫-li/-茚-5-基）氧基）乙 基)-1-曱基-1付-0比0坐-4-項酉盛胺 CH2CH2
#-((3-(3-氯苄基)-6-氟-2-(曱基胺基)-2,3-二氫-li/-茚-5-基)曱基)-1-環丙基 曱烷磺醯胺 157943.doc -218- 201211030
1-(3-氯苄基)-6-(1-((環丙基甲基)磺 醯基）氮雜環丁烷-3-基)-5-氟-7V-严 基-2,3-二氫-1开-茚-2-胺
〇 〇1=〇 HN、_ 一 n-ch3 Η H2C^^ ΛΚ(3-(3-氯苄基)-6-氟-2-(曱基胺基)-2,3-二氫-li/-茚-5-基)曱基)環丁烷磺 醯胺
卜(3-氯苄基)-6-(1 -(環丁基磺醯基)氮 雜環丁烷-3-基)-5-氟-尽f^-2,3-二 氫-I//-茚-2-胺 157943.doc -219- 3 201211030
ΛΚ(3-(3-氯苄基)-6-氟-2-(甲基胺基)-2,3-二氫-1丹-茚-5-基）曱基)-1-甲基-1/f-咪唑-4-續醯胺 1-(3-氣苄基)-5-氟-7V-严差-6-(1-((1-曱基-l/ί-咪唑-4-基)磺醯基)氮雜環 丁烷-3-基)-2,3-二氫-1从茚-2-胺
ΛΚ(3-(3-氯苄基)-6-氟-2-(曱基胺基)-2,3-二氫-I//-茚-5-基）曱基)-1-甲基-1//-°比峻-4-項醯胺
Cl 157943.doc -220- _ ⑧ 201211030
1-(3-氣 f 基)-5-氟p差-6-(1-((1-曱基-1//-吡唑-4-基)磺醯基）氮雜環 丁炫-3-基)-2,3-二氮-l/f-ip-2-胺
#-(2-((2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-(3-氯 苄基)_2,3·二氫-1丑-茚-5-基)氧基）乙 基)-1-環丙基曱烷磺醯胺
#-(2-((2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-(3-氯 苄基)-2,3-二氫-1//-茚-5-基)氧基）乙 基)環丁烷磺醯胺 157943.doc -221 - 3 201211030 123
#-(2-((2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-(3-氯 苄基)-2,3-二氫-1//-茚-5-基)氧基）乙 基)-1-曱基-1//-咪唑-4-磺醯胺
#-(2-((2-(氮雜環丁烷-1 -基)-3-(3-氯 苄基)-2,3-二氫-1//-茚-5-基)氧基）乙 基)-曱基-l/ί-吡唑-4-磺醯胺
从((2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-(3-氯苄 基)-2,3-二氫-1//-茚-5-基)甲基)-1-環 丙基甲烷磺醯胺
157943.doc -222- 201211030 126
Cl 3-(2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-(3-氣苄 基)-2,3-二氫-1//-茚-5-基)-1-((環丙基 甲基)磺醯基)氮雜環丁烷 127 Ο o=s=o
H2CX^ #-((2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-(3-氣苄 基)-2,3-二氫-1F-茚-5-基）甲基)環丁 院續酿胺
3-(2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-(3-氣苄 基)-2,3-二氮-1//·節-5-基)-1-(¾丁 基 續醯基)氮雜環丁烷
S 157943.doc -223 - 201211030 129
AK(2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-(3-氯苄 基)-2,3-二氫-1//-茚-5-基)曱基)-1-曱 基-li/-咪唑-4-磺醯胺
4-((3-(2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-(3-氣 苄基)-2,3-二氫-l/ί-茚-5-基）氮雜環 丁烷-1-基)磺醯基)-1-曱基-1//-咪唑
ΛΚΟ(氮雜環丁烷-1·基)-3-(3-氯苄 基)-2,3-二氫-1//-茚-5-基）曱基)-1-曱 基-1 °比β坐· 4 -項酿胺
157943.doc
Cl -224- ⑧ 201211030
4-((3-(2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-(3-氣 苄基)-2,3-二氫-l/ί-茚-5-基）氮雜環 丁烧小基)磺醯基)-1-曱基-1//-吡唑 #-(2-((2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-(3-氣 苄基)-6-氟-2,3-二氫-l/ί-茚-5-基)氧 基)乙基)-1-環丙基曱烷磺醯胺 #-(2-((2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-(3-氣 苄基)-6-氟-2,3-二氫-1/ί-茚-5-基)氧 基)乙基)環丁烷磺醯胺
S 157943.doc -225 - 201211030 135
CI 136
137
#-(2-((2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-(3-氣 苄基)-6-氟-2,3-二氫-l/ί-茚-5-基)氧 基)乙基)-1-曱基-1乐咪唑-4-磺醯胺 #-(2-((2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-(3-氣 苄基)-6-氟-2,3-二氫-1从茚-5-基)氧 基)乙基)-1-曱基-17/-吡唑-4-磺醯胺 ΑΚ(2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-(3-氯苄 基)-6-鼠-2,3·二氮-1//- Ip -5-基)曱基)-1-環丙基曱院橫醯胺 157943.doc 226- 201211030
〇
o=s=o I HN^ CH2
3-(2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-(3-氣苄 基)-6·氟-2,3-二氫-1//-茚-5-基)-1-((環丙基曱基)磺醯基)氮雜環丁烷 AK(2_(氮雜環丁烷-1-基)-3-(3-氣苄 基)-6-氣-2,3-二氮卸-5-基）曱基) 環丁烷磺醯胺
3-(2-(氮雜環丁烧-1-基)-3-(3-氯苄 基)-6-氣-2,3-二氮-1/f-印-5-基)-1-(環 丁基磺醯基)氮雜環丁烷 157943.doc -227 5 201211030 141
142
143
Cl 尽((2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-(3-氯苄 基)-6-氟-2,3-二氫-1JY-茚-5-基)甲基)-1 -曱基-li/-咪唑-4-磺醯胺 4-((3-(2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-(3-氣 苄基)-6-氟-2,3-二氫-1//-茚-5-基)氮 雜環丁烷-1-基)磺醯基)-1-曱基-1//-咪。坐 ΛΚ(2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-(3-氣苄 基)-6-氟-2,3-二氫-1//-茚-5-基)曱基)-1-曱基-1//-吡唑-4-磺醯胺 157943.doc -228 201211030
4-((3-(2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-(3-氣 苄基)-6-氟-2,3-二氫-1从茚-5-基)氮 雜環丁烷-1-基)磺醯基)-1-曱基-1从 0比。坐 145
F 1-環丙基-A^-(2-((2-(甲基胺基)-3-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1丑-茚-5-基)氧基)乙基)曱烷磺醯胺
#-(2-((2-(曱基胺基)-3-(3-(三氟曱基) 苄基)-2,3-二氫-l/ί-茚-5-基)氧基）乙 基)環丁烷磺醯胺
S 157943.doc -229- 201211030
1-甲基-ΑΚ2-((2-(曱基胺基)-3-(3-(三 氟甲基)苄基)-2,3-二氫-17/-茚-5-基) 氧基)乙基)-1米°坐-4-確酿胺 1-曱基-ΑΚ2-((2-(曱基胺基)-3-(3-(三 氟曱基)苄基)-2,3-二氫-Ι/f-茚-5-基) 氧基)乙基)-1开比唑-4-磺醯胺 1-環丙基-AK(2-(曱基胺基)-3-(3-(三 氟曱基)苄基)-2,3-二氫-1//-茚-5-基) 曱基)曱烷磺醯胺 157943.doc -230- 201211030
6-(1-((環丙基曱基)磺醯基)氣雜環丁 烷-3-基)# f差-1-(3-(三氟曱基）苄 基)-2,3-二致-1 ·ί/~ 節-2-胺
ΛΚ(2-(曱基胺基)-3-(3-(三氟曱基)节 基)-2,3·二虱-l//~ Sp -5-基）曱基)環丁 烧橫酿胺
6-(l·(環丁基磺醯基）氮雜環丁烷-3-基)-尽f差-1-(3-(三氟曱基）苄基)-2,3·二氫-1私茚-2-胺 157943.doc 231 - 201211030
1-曱基-ΑΚ(2-(曱基胺基)-3-(3-(三氟 甲基)节基)-2,3-二氫-1//-節-5-基）曱 基)-1//-咪唑-4-續醯胺 从fJ-6-(l-((l-曱基-1从咪唑-4-基） 續酿基)氣雜環丁烧-3-基)-1-(3-(三iL 甲基)节基)-2,3-二氫-l/ί-茚_2_胺 1-曱基-ΛΚ(2-(曱基胺基)-3-(3-(三氟 曱基)节基)-2,3-二氫-l/ί-節-5-基)曱 基)-1//"°比°坐-4-續醯胺
157943.doc • 232- ⑧ 201211030
Γ^-6-(1-((1-曱基-l/f-吡唑-4-基) 磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)-1-(3-(三氟 曱基)苄基)-2,3-二氫-1//-茚-2-胺 1-環丙基->^*(2-((6-氣-2-(甲基胺基)-3-(3-(三氟曱基）苄基)-2,3-二氫-1//-茚-5-基)氧基)乙基)曱烷磺醯胺 #-(2-((6-氟-2-(曱基胺基)-3-(3-(三氟 曱基)节基)-2,3-二氫-1//-茚-5-基)氧 基)乙基)環丁烷磺醯胺 157943.doc -233 - 3 201211030 159
160
161
#-(2-((6-氟-2-(甲基胺基)-3-(3-(三氟 曱基)节基)-2,3-二氫-1//-茚-5-基)氧 基)乙基)· 1 -曱基-1私咪唑-4-續醯胺 ΛΚ2-((6-氟-2-(甲基胺基)-3-(3-(三氟 甲基)节基)-2,3-二氫-1//-節-5-基)氧 基)乙基)-1-曱基-1开-吡唑-4-磺醯胺 1-環丙基-ΛΚ(6-氟-2-(曱基胺基)-3-(3-(三氟曱基抒基)-2,3-二氫-1//-茚-5-基)曱基)曱烷磺醯胺 157943.doc -234- 201211030
F 6-(1-((環丙基曱基)磺醯基)氮雜環丁 烷-3-基)-5-氟f ^-1-(3-(三氟甲 基)苄基)-2,3-二氫-1//-茚-2-胺
F
HN\ 6-(1 -((環丙基曱基)項醯基)氮雜環丁 烷-3-基)-5-氟-iV-尹差-1-(3-(三氟甲 基)苄基)-2,3-二氫-l/ί-茚-2-胺
〇
n-ch3 Η
F 6-(1-(環丁基磺醯基）氮雜環丁烷-3-基)-5-氟f差-1-(3-(三氟曱基)节 基)-2,3-二氫-l/f-茚-2-胺
F
F
S 157943.doc -235 - 201211030 165
166
167
ΛΚ(6-氟-2-(曱基胺基)-3-(3-(三氟甲 基）苄基)-2,3-二氫-1//-茚-5-基）曱 基)-1-曱基-1乐咪唑-4-磺醯胺 5-氟-7V-严基-6-(1-((1-甲基-1//-咪唑-4-基)磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)-1-(3- · (三氟曱基)苄基)-2,3-二氫-1//-茚-2-胺 ΛΚ(6-氟-2-(曱基胺基)-3-(3-(三氟甲 基）苄基)-2,3-二氫-177-茚-5-基）甲 基)-1-曱基-1払吡唑-4-磺醯胺
157943.doc -236- ⑧ 201211030
5-氟-V-严羞-6-(1-((1-甲基-l/f-吡唑-4-基)續酿基)氣雜環丁烧-3-基)-l-(3-(三氟曱基)节基)-2,3-二氫-l/ί-茚-2-胺 #-(2-((2-(氮雜環丁烷-1 -基)-3-(3-三 氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1Η-茚-5-基) 氧基)乙基)-1 -環丙基甲烷磺醯胺 7V-(2-((2-(氮雜環丁烷-1 -基)-3-(3 -三 氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1//-茚-5-基) 氧基)乙基)環丁烧續醯胺 5 157943.doc -237- 201211030 171
172
173
#-(2-((2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-(3-三 氟曱基)苄基)-2,3-二氫-1//-茚-5-基) 氧基）乙基)-1-曱基-1//-咪唑-4-磺醯 胺 #-(2-((2-(氮雜環丁烷-1 -基)-3-(3-三 氟曱基)苄基)-2,3-二氫-1//-茚-5-基) 氧基）乙基)-1-甲基_1払°比唑-4-磺醯 胺 #-((2-(氮雜環丁烷-1 -基)-3 -(3 -三氟 甲基)节基)-2,3-二氫-1//-茚_5_基）曱 基)-1-環丙基曱烷磺醯胺 157943.doc -238- 201211030
3-(2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-(3-三氟甲 基）苄基)-2,3-二氫-17/-茚 _1·基)-1-((環丙基曱基)磺醯基)氮雜環丁烷 AKO(氮雜環丁烷小基)-3-(3-三氟 曱基)节基)-2,3-二氫-1从茚-5-基）曱 基)環丁烷磺醯胺 3-(2·(氮雜環丁烷-1-基)-3-(3-三氟曱 基)苄基)-2,3-二氫-li/-茚-5-基)-1-(環 丁基磺醯基)氮雜環丁烷 157943.doc -239 1 201211030
178
ΑΚ(2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-(3-三氟 曱基)节基)-2,3-二氫-1//-節-5-基）曱 基)-1-甲基-l/ί-咪唾-4-續醯胺 4-((3-(2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-(3-三 氟甲基)苄基)-2,3-二氫-1//-茚-5-基）· 氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)-1-甲基-17/-咪唑 #-((2-(氮雜環丁烷-1 -基)-3-(3-(三氟 曱基)节基)-2,3-二氫-1//-節-5-基）曱 基)-1-甲基-1//-°比-坐-4-績酿胺
157943.doc -240· ⑧ 201211030
4-((3-(2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-(3-(三 氟曱基)苄基)-2,3-二氫-1//-茚-5-基) 氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)-1-曱基-177-°比嗤 #-(2-((2-(氮雜環丁烷-1-基)-3-(3-三 氟曱基)苄基)-6-氟-2,3-二氫-1//-茚-5-基)氧基）乙基)-1-環丙基甲烷磺醯 胺 #-(2-((2-(氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-3-(3-(三氟曱基)苄基)-2,3-二氫-li/-茚-5-基)氧基)乙基)環丁烷磺醯胺 157943.doc -241 - 3 201211030 183
184
185
·Λ/·(2-((2-(氮雜環丁炫>-1-基)-6-氣-3-(3-(三氟曱基疔基)-2,3-二氫-1//-節-5-基)氧基）乙基)-1-甲基-lif-咪唑-4- 績酿胺 #-(2-((2-(氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-3-(3-(三氟曱基)苄基)-2,3-二氫-1//-茚-5-基)氧基）乙基)-1-甲基-1//-°比唑-4- 績酿胺 #-((2-(氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-3-(3-(三氟曱基)节基)-2,3-二氫-1//-茚-5-基)曱基)-1-環丙基曱烷磺醯胺 157943.doc -242- 201211030
3-(2-(氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-3-(3-(三氟曱基)苄基)-2,3-二氫-1//-茚-5-基)-1-((環丙基甲基)磺醯基)氮雜環 丁烷 •^_((2_(氣雜環丁烧基)_6_ 氣-3-(3-(三氟曱基)苄基)-2,3-二氫-l//-茚-5-基)曱基)環丁烷磺醯胺 3-(2-(氮雜環丁 烧-l-基)-6-氟-3-(3-(三氟曱基)苄基)-2,3-二氫-1//-茚-5-基)-1-(環丁基磺醯基)氮雜環丁烷
S 157943.doc 243 201211030
190
#-((2-(氮雜環丁烷小基)-6-氟-3-(3-三氟甲基）苄基)-2,3-二氫-17/-茚-5-基)曱基)_1_曱基_1^^-味°坐_4-績酿胺 4- ((3-(2-(氮雜環丁烷-1-基)-6-氟-3- (3-三氟曱基)节基)-2,3-二氫-1β-茚-鲁 5- 基)氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)-1-甲 基-1开-咪唑 ΛΚ(2-(氮雜環丁烷-1 -基)-6-氟-3-(3-(三氟曱基)节基)-2,3-二氫-Ι/f-茚-5-基）曱基H-甲基-1//-吡唑-4-項醯胺
157943.doc -244 201211030
4- ((3-(2-(氣雜環丁烧-1-基)-6-氟-3-(3-(三氟曱基)苄基)-2,3-二氫-1丑_茚_ 5- 基)氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)·ι·曱 基-1开-吡唑 實例193 : N-(2-(2-胺基-3-苄基-2,3-二氫-1H-茚-5-基氧基） 乙基）-1-曱基-1H-咪。坐-4-續酿胺
193.1 2-(羥基亞胺基）_6_曱氧基_2,3_二氫_m_茚·卜酮
向6-甲氧基-1-二氫茚酮（15公克，92毫莫耳）於乙醚（200 毫升）中之溶液中相繼添加濃鹽酸（15毫升）及異戊腈（14.86 毫升，111毫莫耳），且在室溫下將反應混合物攪拌2小 時。過濾黃色沈澱物，用乙醚洗滌，並經硫酸鎂脫水乾 燥，獲得呈黃色固體狀之所要產物2·(羥基亞胺基）_6-甲氧 I57943.doc •245- 201211030 基-2,3-二氫茚-1-酮m=16.76公克（95°/〇)。 ESI-MS [M+H+] = 192 C丨。Η9Ν03之計算值=191 193.2 2-胺基-6-曱氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮鹽酸鹽
在室溫下’將曱醇（200毫升）、水（1〇〇毫升）及12 N鹽酸 (20毫升）之溶劑混合物中之2-(羥基亞胺基）-6·甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮（18.28公克，96毫莫耳）及5% Pd/硫酸鋇 (0.509公克’ 4.78毫莫耳）氫化4天。過濾、並用甲醇洗條， 直至剩餘灰色沈澱物（2-胺基-6-甲氧基_2,3-二氫-1H-節 酮鹽酸鹽）。m=I5_4公克（75%)。 ESI-MS [M+H+] = 192 C10H12ClNO2之計算值=213 193.3 6-甲氧基-1-側氧基_2,3-二氫-1H-節-2-基胺基甲酸乙酯
向2胺基6-甲氧基_2,3-二氫.瓜節+嗣鹽酸鹽（15.4 克，72,!毫莫耳）於二氯子烧中之懸浮液中添加氯甲酸乙 C毫升，職莫耳），接著逐滴添加：異丙胺阳 升’144毫莫耳)於10毫升二氯1^烷中之溶液。在室溫下彳 择反應混合物過夜。添加！ N鹽酸，用二氯^稀釋^ 157943.doc •246· 201211030 離有機層並用二氣曱烷萃取水層兩次。隨後用水、碳酸氣 鈉及鹽水洗滌所合併之有機層，脫水乾燥，過濾並蒸發， 獲得呈紫色固體狀之產物（6-甲氧基-1-側氧基-2,3-二氣_ 1H-茚-2-基胺基曱酸乙酯）。m=16.4公克（95%) ESI-MS [M+H ]=250 C13H15NO4之計鼻值=249 193.4 1-苄基-1-羥基-6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基甲 酸乙酯
向於冰冷2 Μ氣化苄基鎂之四氫呋喃溶液（614毫升， 12.28毫莫耳）中逐滴添加6_曱氧基_1_侧氧基_2,3_二氫_111· 節-2-基胺基甲酸乙酯（1_02公克’ 4 〇9毫莫耳）於四氫呋喊 (30毫升）中之溶液並攪拌過夜，同時使反應混合物升溫至 室溫。用飽和氣化銨淬滅反應混合物並蒸發有機層。用二 氯曱烧萃取殘餘物兩次’隨後用碳酸氫鈉及鹽水洗滌所合 併之有機層’脫水乾燥，過濾並蒸發，獲得暗色膠黏油狀 物’藉由在12公克Si〇2濾筒上急驟矽膠層析使用30%乙酸 乙醋/環己院加以純化’獲得呈棕色油膏狀之所要丨_苄 基-1-羥基-6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基甲酸乙酯。 m=l.〇7 公克（77%) 157943.doc 5 •247· 201211030 ESI-MS [M+H+]=342且ESI-MS [M-H20+H+]=324 C20H23NO4 之計算值=341 193.5 (Z)-l-苯亞曱基-6-甲氧基-2,3_二氫_1Η^2_基胺基 甲酸乙醋
向1-苄基-1-羥基-6-曱氧基-2,3-二氫·1Η_茚_2_基胺基曱 酸乙酯（184毫克，0.539毫莫耳）於曱苯（4毫升）中之溶液中 添加曱烷確酸（3.50微升，0.054毫莫耳）並在室溫下攪拌過 夜。蒸發溶液，再溶解於二氯曱烷中，用碳酸氫鈉及鹽水 洗滌，經碳酸氳鈉脫水乾燥，並蒸發至乾燥，獲得呈淺黃 色油狀之所要（Z)-l-苯亞甲基-6-甲氧基_2,3·二氫_1Η_茚·2_ 基胺基曱酸乙酯。m=l 54毫克（88%) ESI-MS [M+H+]=324 C20H21NO3之計算值=323 193.6順-1-苄基_6-甲氧基-2,3-二氫-111-茚-2-基胺基¥酸乙酯
157943.doc -248· 201211030 在室溫下，將（E)-l-苯亞曱基-6-曱氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基甲酸乙酯（1.24公克，3.83毫莫耳）及10% Pd/C (0.020公克，〇_192毫莫耳）於甲醇（20毫升）中之懸浮液氫化 3小時。過慮並蒸發，獲得呈灰白色固體狀之產物（順/反混 合物）。m=1.21 公克（97%) ESI-MS [M+H+]=326 C20H23NO3之計算值=325 自曱醇中再結晶，獲得純順-1-苄基-6-曱氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基曱酸乙酯。 春 193.7 1-苄基-6-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基曱酸乙酯
在氬氣下向1-苄基-6-曱氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基 φ 甲酸乙酯（668耄克，2·053毫莫耳）於二氣曱烷（15毫升）中 之攪拌冷卻（-1(TC)溶液中逐滴添加i !^三溴硼烷（6 16毫 升，6.16毫莫耳），並攪拌過夜，同時使反應混合物升溫至 室溫。傾入冰水中，用二氯曱烷稀釋，分離有機層並用二 氯甲烧萃取水層兩次。隨後用水、碳酸氫鈉及鹽水洗條所 合併之有機層，脫水乾燥，過渡並蒸發，獲得呈標色固體 狀之1-节基-6-經基-2,3_二氫·旧_節_2_基胺基曱酸乙醋。 m=620 毫克（97%)
S 157943.doc -249- 201211030 ESI-MS [M+H+]=312 C丨9H2〗N03之計算值j i 193.8 6-(2-胺基乙氧基）小节基_2,3_二氣_1H冬2基胺基 甲酸乙酯 Α
在80°C下，在氬氣下，將1-苄基_6_羥其 没卷·2,3-二氫-1H- 茚-2-基胺基曱酸乙自旨（62()毫《’ h991毫莫耳）及碳酸絶 (1298毫克’ 3.98毫莫耳）於乙腈（15毫升）中之懸浮液搜⑴ 小時’冷卻至50°C，並慢慢添加溶解於乙腈中之2_溴乙美 胺基甲酸第三丁酯（669毫克，2.99毫莫耳）。 在80°C下攪拌2小時。蒸發乙腈，再溶解於二氯甲炫 中’用水洗蘇’用一氯甲烧共萃取水層兩次，並將所合併 之有機層脫水乾燥’過濾並蒸發，並且藉由在4〇公克Si〇2 濾筒上急驟矽膠層析使用30%乙酸乙酯/環己烷加以純化， 獲得呈棕色油狀之標題化合物。m=624毫克 ESI-MS [M+Na+]=477 C26H34N205之計算值=455 添加甲酸（5毫升’ 130毫莫耳）並在室溫下攪拌直至TLC 顯示反應完畢。添加2 N氫氧化鈉並用二氯甲烷萃取，脫 水乾燥’過濾並蒸發’獲得呈淺黃色油膏狀之6-(2-胺基乙 氧基）-1-苄基-2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基甲酸乙酯。m=439 毫克（90%) 157943.doc •250· 201211030 ESI-MS [M+H+]=355 C2丨H26N203之計算值=354 193.9卜苄基-6-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺基）乙氧 基）-2,3-二氫·1Η-茚-2-基胺基甲酸乙酯
向6-(2-胺基乙氧基）-1_苄基_2,3-二氫-1Η-茚-2-基胺基甲 酸乙酯（439毫克，1.239毫莫耳）於無水二氯甲烷〇〇毫升） 中之攪拌溶液中相繼添加4·二曱基胺基吡啶（0.230毫升， 1.858毫莫耳）及1-曱基-1Η·咪唑-4-磺醯氯（268毫克，1.486 毫莫耳）。在至溫下攪拌反應混合物過夜。添加二氯甲燒 並用1 Ν鹽酸洗滌兩次。用水、碳酸氫鈉及鹽水洗滌所收 集之有機層，脫水乾燥，過濾並蒸發，獲得呈棕色油膏狀 之標題粗產物，藉由在12公克Si〇2濾筒上急驟矽膠層析使 用5%甲醇/二氯曱烷加以純化，獲得呈橙色油狀之丨_苄基_ 6_(2-(1甲基-1H-咪唑_4_磺醯胺基）乙氧基）_2,3_二氫_1H_ 節-2-基胺基甲酸乙酯。^=192毫克（31%) ESI-MS [M+H+]=499 C25H3〇N405S之計算值=498 193.10 N-(2-(2-胺基-3-苄基·2,3-二氫-1H-茚-5-基氧基）乙 基）-1-甲基-1Η-咪唑-4-磺醯胺 157943.doc 3 •251 - 201211030
向1-苄基-6-(2-(1-曱基·ιη_咪《坐·4-續酿胺基）乙氧 基）-2,3·二氫-1Η-茚-2-基胺基甲酸乙酯（192毫克，〇_385毫 莫耳）中添加2 Ν氫氧化鉀乙醇溶液（1〇毫升，20.〇〇毫莫 耳）’並在100°C下微波處理1小時。用5〇%鹽水洗滌，並用 二氣曱烷萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，脫水乾燥， 過濾並蒸發，獲得呈燈色油膏狀之所要Ν·(2-(2-胺基-3-苄 基-2,3-二氫-1Η-茚-5-基氧基）乙基）-1_曱基_1Η_咪唑-4-磺 醯胺。m=142毫克（63%) ESI-MS [M+H+]=427 C22H26N403S之計算值=426 貫例 194 .順-N-(2-(2-胺基-3-苄基-6-氟-2,3-二氫-1H-茚 _5~ 基氧基）乙基）-1-甲基-1H-0米°坐-4-續酿胺
此化合物係用與關於實例193之化合物所述相$ 式’使用5-|L-6-甲氧基-2,3 -二氫替代6_甲氧 基-卜二氫茚酮合成。 ESI-MS [M+H+]=445 C22H25FN403S之計算值=：444 157943.doc -252- 201211030 貫例195 . 1-苄基-6-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺基）乙氧 基）-2,3_二氫-1H-茚-2-基胺基曱酸乙酯
向6-(2-胺基乙氧基）―卜苄基·2,3·二氫_11{_茚_2-基胺基曱 酸乙酯（439毫克，1.239毫莫耳，參看實例193 8)於無水二 氣曱烷（10亳升）中之攪拌溶液中相繼添加4_二甲基胺基吡 啶（0.230毫升’ 1.858毫莫耳）及ι_甲基^士咪 σ坐-4 續酿氯 (268毫克，1.486毫莫耳）。在室溫下將反應混合物攪拌 時。添加二氯甲烷並用丨N鹽酸洗滌兩次。用水、碳酸氫 鈉及鹽水洗滌所收集之有機層，脫水乾燥，過濾並蒸發， 獲得呈棕色油膏狀之標題粗產物，藉由在丨2公克si〇2濾筒 上急驟矽膠層析使用5%甲醇/二氣曱烷加以純化，獲得呈 橙色油狀之所要產物1-苄基_6-(2-(1_甲基-1H-咪唑-4-磺醯 胺基）乙氧基）-2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基甲酸乙酯。m=192 毫克（31%) ESI-MS [M+H+]=499 C25H30N4O5S之計算值=498 實例196 : 1-苄基-6-(2-(1-甲基_1H•咪唑_2_磺醯胺基）乙氧 基）-2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基曱酸乙酯
S 157943.doc •253· 201211030
(18.49 毫克，〇.151 凡 ^“耄冥耳’參看實例I93.8)於無水二 >中之攪拌溶液中相繼添加4_二甲基胺基吡啶 0.151毫莫耳）及b甲基-1H咪唑_2磺醯氣 (22.78毫克，〇」26毫莫耳）。在室溫下將反應混合物攪拌i 小時。添加二氯曱烷並用1 N鹽酸洗滌兩次。用水、碳酸 風鈉及鹽水洗蘇所收集之有機層，脫水乾燥，過遽並蒸 發，獲得呈白色泡沫狀之1-苄基_6-(2-(1_甲基-1Η-°米嗤_2_ 磺醯胺基）乙氧基）-2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基曱酸乙酯。 m=60毫克（95%) ESI-MS [M+H+]=499 C25H3〇N4〇5S之計算值=498 實例197 : N-{2-[(2-胺基-3-苄基_2,3_二氫-1H-茚-5-基）氧 基]乙基}-1_甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺鹽酸鹽
向卜苄基-6-(2-(卜甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺基）乙氧基）_ 2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基甲酸乙酯（33毫克，0.066毫莫 157943.doc •254· 201211030 耳’參看實例195)中添加2 N氫氧化鉀乙醇溶液（4毫升， 8.00毫莫耳）並在9〇°C下攪拌1小時。添加5〇%鹽水並用二 氣曱烧萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，脫水乾燥，過 遽並蒸發，獲得透明油狀物。m==27 3毫克。添加2 N鹽酸/ 乙喊’並在室溫下攪拌2小時’過濾，用乙醚洗滌，並脫 水乾燥’獲得呈白色固體狀之所要產物。m=8.6毫克（28%) ESI-MS [M-HCl+H+]=427 C22H27C1N403S之計算值=463 實例198 : N-(2-(2-胺基-3-苄基-2,3-二氫-1H-茚-5-基氧基） 乙基）-1-甲基-1H-咪唑-2-續醯胺鹽酸鹽
向1-苄基-6-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-磺醯胺基）乙氧基）-2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基甲酸乙酯（26.7毫克，0.054毫莫 耳’參看實例196)中添加2 N氫氧化鉀乙醇溶液（4毫升， 8.00毫莫耳）並在90°C下攪拌1小時。添加50%鹽水並用二 氯甲烷萃取兩次。用鹽水洗滌所合併之有機層，脫水乾 燥’過濾並蒸發，獲得透明油狀物。添加2 N鹽酸/乙醚， 並在室溫下攪拌2小時’過濾，用乙醚洗滌並脫水乾燥， 獲得呈白色固體狀之N-(2-(2-胺基-3-苄基-2,3-二氫-1H·茚-5-基氧基）乙基）-1-甲基續酿胺鹽酸鹽。m=20.2 毫克（54%) 5 157943.doc •255- 201211030 ESI-MS [M-HCl+H+]=427 C22H27ClN403Si計算值=463。 實例199 : N-(2-(3-苄基_2_(甲基胺基）_23_二氫·m•節·5基 氧基）乙基）-1-甲基-1 Η-咪唾-4-續酿胺
向四氫呋喃（1毫升）中之1_苄基_6_(2-(1_曱基-1Η-咪唑-4-確酿胺基）乙氧基）-2,3-二氫-1Η-茚-2-基胺基曱酸乙酯（23.8 毫克，0.048毫莫耳，參看實例195)中添加氫化鋰鋁之四氫 呋喃溶液（〇_ 143毫升，0.143毫莫耳），並使反應混合物回 流2小時。冷卻至室溫，並慢慢添加2 ν氫氧化鈉，並且用 二氯甲烷萃取兩次’用碳酸氫鈉及鹽水洗滌，脫水乾燥， 過濾並蒸發，獲得呈白色固體狀之粗物質，藉由在4公克 Si02濾筒上急驟矽膠層析使用1〇〇/。曱醇/二氯曱烷經25分鐘 純化，獲得呈無色透明玻璃狀之N-(2-(3-苄基-2-(甲基胺 基）-2,3 -二氫-1H-節-5-基氧基）乙基）-1-甲基-1 Η-σ米0坐-4-續 醯胺。m=6.4毫克（23%) ESI-MS [M+H+]=441 C23H28N403S之計算值=440 實例200 :順-N-(2-(3-苄基-6-氟-2-(曱基胺基）-2,3-二 氫-1H-茚-5-基氧基）乙基）-1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺 157943.doc •256· 201211030
向四氫呋喃（1毫升）中之順-1-苄基-5-氟-6·(2·(1_甲基_ 1Η-»米唑冰績醯胺基）乙氧基）_2,3_二氫_1Η•茚_2_基胺基甲 酸乙醋（45_3毫克，0.088毫莫耳）中添加1 μ氫化鋰鋁四氫 呋喃溶液（0.263毫升，0.263毫莫耳），並使反應混合物回 φ 流2小時。冷卻至室溫，並添加0.5 Ν氫氧化鉀（1毫升）與水 (7毫升）之混合物’經矽藻土過濾，用四氫呋喃洗滌，並將 石夕藻土濾餅傾入四氫呋喃中，回流3〇分鐘，並再次經石夕藻 土過濾。將所合併之有機層蒸發，再溶解於二氯甲炫中， 用碳酸氫鈉及鹽水洗滌，經疏酸鎂脫水乾燥，過遽並；泰 發’獲得淺黃色油狀物，藉由在4公克Si02濾筒上急驟石夕 膠層析使用10%甲醇/二氯甲烷加以純化，獲得呈淺黃色油 狀之順-N-(2-(3-苄基-6-氟-2-(曱基胺基）·2,3-二氫-1H-節 基氧基）乙基）_1_曱基-1Η-Π米。坐-4 -續酿胺。1^=14.2亳克 (35%) ESI-MS [M+H+]=459 C23H27FN403S之計算值=458 實例201 :順-Ν·(2-{[2-(氮雜環丁烷·1-基）_3_苄基 氟-2,3-二氫-1Η-茚-5-基]氧基}乙基）-1-甲基-1Η-咪唑續 醯胺 5 157943.doc •257· 201211030
向N-(2-(2 -胺基-3-节基-6-氟-2,3 -二氮-1H-節-5 -基氧基） 乙基）-1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺（17.9毫克，0.040毫莫耳） 中添加於水（1毫升）+1滴乙腈中之1，3-二溴丙烷（4.90微升， 0.048毫莫耳）及碳酸鉀（6^2毫克，0.044毫莫耳）。在12〇。〇 下微波處理20分鐘。蒸發乙腈，再溶解於二氯甲烷中並用 水及鹽水萃取，經碳酸氫鈉脫水乾燥，過濾並蒸發，獲得 粗產物，藉由在4公克Si02濾筒上急驟矽膠層析使用1 〇〇/〇甲 醇/二氯甲烷加以純化，獲得呈透明玻璃狀之順-N-(2-{[2-(氮雜環丁烷-1-基）-3-苄基-6-氟-2,3-二氫-1H-茚-5-基]氧 基}乙基）-卜曱基-1H-咪唑-4-磺醯胺。m=4.0毫克（20%) ESI-MS [M+H+]=485 C25H29FN403S之計算值=484 實例 202 : N-(2-(2-(氮雜環丁烷-1-基）-3-苄基-2,3-二氫-1H-茚-5-基氧基）乙基）-1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺
向N-(2-(2-胺基-3-苄基-2,3-二氫-1H-茚-5-基氧基）乙基）· 157943.doc •258· 201211030 1-曱基-1H-咪唑-4-確醯胺（35.4毫克，0.083毫莫耳，參看 實例193)中添加於水（1毫升）+1滴己腈中之丨，3_二溴丙烷及 碳酸鉀（12.62毫克，〇·〇91毫莫耳在120°C下微波處理2〇 分鐘。蒸發乙腈’再溶解於二氯甲烷中並用水及鹽水萃 取，經碳酸氫鈉脫水乾燥，過濾並蒸發，獲得粗產物，並 藉由在4公克Si〇2；?慮筒上急驟石夕膠層析使用1〇%甲醇/二氣 甲烧加以純化，獲得呈透明玻璃狀之Ν_(2·(2_(氮雜環丁 烷--基）_3_节基-2,3-二氫-1Η-節-5-基氧基）乙基）_丨·甲基·Η_ 味°坐-4-績醯胺。m=3.1毫克（8%) ESI-MS [M+H+]=467 C25H30N4O3S之計算值=466 實例203 : N-(2-(3-$基_6_氟·2_(3_曱基氮雜環丁烷·卜 基）-，3-二氫-1H-茚-5-基氧基）乙基）_丨_曱基_1H咪唑-磺 醯胺
向Nip-胺基-3-节基_6_氟_2,3_二氫]H•節·5_基氧基） 乙基）-1-甲基-1Η-哺唑·4·確醯胺（2〇7毫克，〇〇47毫莫耳） 中添加於水（1毫升）+1滴乙腈中之1〇當量丨_溴·3_氯_2曱基 丙烧及碳酸鉀（70.8毫克在⑽^下微波處理。蒸發乙 赌’再溶解於二氣曱院中並用水及鹽水萃取，經碳酸氮納 脫水乾燥，過濾並蒸發’獲得粗產物，且藉由在4公克 157943.doc ^ 201211030
Si〇2濾筒上急驟矽膠層析使用10%甲醇/二氯甲烷加以純 化，獲得呈透明玻璃狀之Ν-(2-(3·节基-6-氟-2-(3-甲基氮雜 環丁烷-1-基）-2,3-二氳-1Η-茚-5-基氧基）乙基）-1-甲基-1Η-咪唑-4-磺醯胺。m=2.0毫克（8.6%) ESI-MS [M+H+]=499 C26H3 之計算值=498 實例204 : N-(2-(3-苄基-2-(3-甲基氮雜環丁烷-1-基）-2,3-二 氫-1H-茚-5-基氧基）乙基）-卜甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺
向Ν·(2_(2-胺基-3-苄基-2,3-二氫-1H-茚-5-基氧基）乙 基）--曱基-1Η-咪β坐_4-續酿胺（43毫克，0.101毫莫耳，參看 實例193)中添加於水（1毫升）+1滴乙腈中之丨_溴-3_氣_2_甲 基丙烷（0.093毫升，0.807毫莫耳）及碳酸鉀（111毫克， 0.807毫莫耳）。在120°C下微波處理40分鐘。蒸發乙腈，再 溶解於二氣曱烷中，並用水及鹽水萃取，經碳酸氫鈉脫水 乾燥’過濾並蒸發，獲得呈棕色油狀之粗產物，藉由在4 公克Si〇2濾筒上急驟矽膠層析使用1〇%曱醇/二氯曱烷加以 純化’獲得呈黃色油狀之N-(2-(3-苄基-2·(3-曱基氮雜環丁 烧-1-基）-2,3-二氫-1Η-節-5-基氧基）乙基）-1-曱基-1Η-味唾_ 4-磺醯胺。m=4.9毫克（10%) ESI-MS [M+H+]=481 C26H32N4〇3S之計算值=480 157943.doc • 260- 201211030 實例205 : N-(2-{[3_节基-2_(3,3-二甲基氮雜環丁烷·l 基）-，3-二氫-1H-茚-5-基]氧基}乙基）-1-甲基-1H-咪唑_4-續 醯胺
φ 2〇5.1 : Ν·(1-苄基_6-(2_(1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺基）乙氧 基）_2,3 - 一 鼠-1Η- ip -2 -基）-3-|?L_2,2-· — 曱基丙酿胺
向N-(2-(2-胺基-3-苄基-2,3-二氫-1H-茚-5-基氧基）乙 基）-·甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺（40.5毫克，〇〇95毫莫耳，參 看實例193)於含二異丙胺（0.025毫升，0.142毫莫耳）之無水 二氯曱烷（2毫升）中且在氬氣下之溶液中添加3-氣特戊醯氣 (0.019毫升，0.142毫莫耳）於二氯甲烷中之溶液，並在室 溫下攪拌過夜。添加0.5 Μ鹽酸並用二氣甲烷萃取，用二 氣曱烷共萃取水層並用碳酸氫鈉及鹽水洗滌所合併之有機 層’經碳酸氫鈉脫水乾燥，過濾並蒸發，獲得呈黃色油狀 之所要N-(l-苄基-6-(2-(1-曱基-1Η-咪唑-4-磺醯胺基）乙氧 5 157943.doc -261 - 201211030 基）-2,3-二氫-1H-茚-2-基）-3-氯-2,2-二甲基丙醯胺。 毫克（疋量）’其不經進一步純化即用於以下步驟。 ESI-MS [M+H+]=545 C27H33C1N404S之計算值=544 205.2 : N-(2-(3-节基-2-(3-氯-2,2-二甲基丙胺基）_2 3 二 氫-H-節-5-基氧基）乙基）_丨_甲基_1H_咪唑_4•磺醯胺
向N-(l-苄基_6_(2_(1_甲基_1H_咪唑_4磺醯胺基）乙氧 基）-，3-二氫-1H-茚-2-基）_3氯_2,2_二甲基丙醯胺（51.8毫 克，0.095毫莫耳）於無水四氫呋喃（1毫升）中之溶液中添加 2 M硼烧二甲基複合物（0.143毫升，〇.285毫莫耳），並在 60T：下擾拌6小時，且在室溫下授拌過夜。藉由逐滴添加 0.5 N鹽酸將其淬滅，並再回流2小時，用氫氧化鈉將溶液 皂化，並用二氣甲烷萃取三次，脫水乾燥，過濾並蒸發， 獲得呈黃色油狀之粗產物（m=53毫克），藉由在4公克Si〇2 濾筒上急驟矽膠層析使用5%甲醇/二氯甲烷加以純化，獲 付呈淺頁色油狀之標題化合物2^_(2_(3-节基_2-(3-氯-2,2-二 甲基丙胺基）·2,3-二氫_1H-茚-5-基氧基）乙基）-i_甲基·1H_ 咪唑-4-續醯胺。m=i7 7毫克（35〇/〇) ESI-MS [M+H+]=531 C27H35C1N403S之計算值=530。 205.3 : N-(2-(3-节基-2-(3,3-二甲基氮雜環丁烷 _丨_ 基）·2,3· 157943.doc •262- 201211030 二氫-1H-茚-5-基氧基）乙基）-1-曱基_iH-咪唑-4-磺醯胺
將N-(2-(3-苄基-2-(3-氣-2,2-二甲基丙胺基）-2,3-二氫-H-茚-5-基氧基）乙基）_丨-甲基_1H_咪唑_4_磺醯胺（17.7毫克， ^ 0·033毫莫耳）溶解於無水乙腈（2.000毫升）中並添加碳酸氫 鈉（5·60毫克’ 0_067毫莫耳）。在7(rc下微波處理2小時。蒸 發溶劑’並再溶解於二氯曱烷中，用水及鹽水洗滌，經硫 酸鎮脫水乾燥’過濾並蒸發，獲得呈透明白色油狀之粗產 物’藉由在1.5x2.5 cm Si02上管柱層析使用5%曱醇/二氣 曱烧加以純化’獲得呈白色固體狀之义（2_(3_苄基_2_(3,3_ 二曱基氮雜環丁烷-1-基）_2,3-二氫-1H-茚-5-基氧基）乙基）_ 1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺。m=l_7毫克（10%) φ ESI-MS [M+H+]=495 C27H34N403S之計算值=494 實例206 :順-N-(2-{[3-苄基-6-氟-2-(3-羥基-3-甲基氮雜環 丁烧-1-基）-2,3-二氫-1H-茚-5-基]氧基}乙基）-1-甲基-1H-。米 唆-4-續醯胺
S 157943.doc -263 - 201211030 向順-N-(2-(2-胺基-3-节基-6·氟-2,3-二虱-1H-節-5-基氧 基）乙基）-1-甲基-1H-咪唑磺醯胺（44.3毫克，O.ioo毫莫 耳，參看實例194)於無水乙醇（2毫升）中之溶液中添加2_ (氯甲基）-2-甲基環氧乙烷（9.65微升，0.100毫莫耳），且在 7 0 °C下將所得混合物微波處理1小時。在減壓下濃縮反應 混合物，並在丙酮（2.000毫升）中將殘餘物攬拌30分鐘。粗 產物藉由在4公克Si〇2濾筒上急驟矽膠層析使用5%甲醇/二 氯甲烷加以純化，獲得呈透明油狀之所要產物順_n_(2_(3_ 苄基-6-氟-2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基）_2,3-二氫_H- 茚-5-基氧基）乙基）-1-甲基_11{-°米嗅-4-續酿胺。111=2〇5毫 克（40%) ESI-MS [M+H+]=515 C26H3丨FN404S之計算值=5 14 實例207 : Ν-(2·(3-苄基-6-氟-2-(3-羥基-3-曱基氮雜環丁 燒-1-基）-2,3· 一虱·1Η-茚-5-基氧基）乙基）_ν，1 _二甲基_ ιη· 口米。坐-4-續酿胺
隹r，肘虱化鈉（0.589毫克，〇〇22毫莫耳）添加 順-Ν-(2-(3·节基-6-氟-2-(3-經基_3_甲基氮雜環丁烧小基）々 二氫-1Η·節-5-基氧基）乙基）]_甲基_m “米唾_4續酿胺（9 毫克，ο·毫莫耳，參看實例206)於無水四氣咬邮 157943.doc -264- 201211030 升）中之溶液中》在〇。〇下將所獲得之懸浮液攪拌3〇分鐘， 且在室溫下攪拌1小時。逐滴添加碘曱烷（丨2丨6微升， 0·019毫莫耳）後，將反應混合物攪拌5小時並傾於飽和氣化 錢/乙酸乙酯之混合物上。分離有機層，並用乙酸乙酯將 水層洗滌兩次。用包含氯化銨、水及鹽水洗滌所合併之有 機層’經硫酸鎂脫水乾燥，過濾並蒸發，獲得呈淺黃色油 狀之粗產物，在1.5x5公分SiCh管柱上使用5%曱醇/二氣曱 烷加以純化’獲得呈透明油狀之N_(2-(3-苄基-6-氟-2-(3-經 基-3-曱基氮雜環丁烷-1-基）_2,3_二氫-1H-茚-5-基氧基）乙 基）·Ν，1-二甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺。m=3.1毫克（33%) ESI-MS [M+H+]=529 C27H33FN404S之計算值=528 實例208 . 1-节基-5-氟-.6-((1-甲基-ΙΗ-味°坐-4-續醯胺基）曱 基）-2,3-二氫-1H-茚·2-基胺基甲酸乙酯
實例 208.1 : 1，1，2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸 3-苄基-2-(乙氧羰基胺基）-6-氟_2,3-二氫-1Η-茚-5-基酯
S 157943.doc -265- 201211030 將絕對二氣甲院（10毫升）中之全氟丁烷磺醯氟（〇 392毫 升，2.0〇4毫莫耳）及以3叫〇.419毫升，3〇1毫莫耳）逐滴添 加至溶解於二氯甲烷中之中間物苄基_5_氟_6羥基_2,3_ 二氫-1H-茚-2-基胺基甲酸乙酯（330毫克，ι〇〇2毫莫耳） 中’並在室溫下擾拌過夜。蒸發’並藉由在12公克Si〇2渡 筒上急驟矽膠層析使用二氯曱烷加以純化，獲得黃色產物 1，1，2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烧_ι_項酸3 -苄基_2-(乙氧羰基胺 基）-6-氟-2,3-二氫-1H-茚-5-基酯。M=389 毫克（63%) ESI-MS [M+H+]=613 C23H19Fh)N05S之計算值=611 貫例208.2 : 1-苄基-6-氰基-5-氟-2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基 甲酸乙酯
用風氣將一曱基曱醯胺脫氣15分鐘，接著依序添加 1，1，2,2,3,3,4,4,4-九氟丁炫-1_績酸3-节基_2-(乙氧幾基胺 基）-6-氟-2,3-二氫-1H-茚-5-基酯（389毫克，0.636毫莫耳） 及Pd2(dba)3(117毫克，0.127毫莫耳）、ι，ΐ-雙（二苯膦基）二 戊鐵（78¾克，0.14〇毫莫耳）及辞粉（16.64毫克’ 0.254毫莫 耳）。加熱至100°C ’歷經15分鐘，接著添加氰化鋅（44 8毫 克，0.382毫莫耳）。加熱至1〇〇。(：後再持續2小時。經石夕藻 157943.doc -266- 201211030 土過濾，用乙酸乙酯稀釋，並蒸發，獲得棕色油狀物，藉 由在4公克Si〇2濾筒上急驟矽膠層析使用2〇0/〇乙酸乙酯/環 己烷加以純化，獲得呈淺棕色油狀之標題化合物卜苄基_6_ 氰基-5-氟-2,3-二氫-1H·茚-2-基胺基甲酸 乙酉旨。m=l 82毫克 (85%) ESI-MS [M+H ]=339 C2〇H19FN2〇2之計算值=338 實例208.3 : 6-(胺基甲基）节基_5_氟_2,3_二氫_1Hm 基胺基甲酸乙酯
向1·苄基-6-氰基-5-氟-2,3-二氫-1H_茚·2_基胺基甲酸乙 酉曰（182毫克，0.538毫莫耳）於含六水合氯化鈷（π)(256毫 克，1.076毫莫耳）之曱醇（5毫升）中之溶液中小心地分數小 份添加硼氫化鈉(203毫克，5·38毫莫耳)，以控制氫氣析出 及放熱反應（接近1小時）。在室溫下將反應混合物攪拌1〇分 鐘’並藉由添加12 Ν鹽酸小心地淬滅直至黑色沈激物溶 解。小心地用濃氨水使反應混合物呈驗性，並用乙酸乙酉旨 萃取’脫水乾燥’過滤並蒸發’留下呈淺棕色油狀之粗產 物6-(胺基甲基）基 乙酯。m= 184亳克（定量） 157943.doc -267- 201211030 ESI-MS [M+H+]=343 C2〇H23FN202之計算值=342 J.Med.Chem，2005，第 48卷，第 3030 頁 實例208.4 : 1-节基-5-氟·6·((1-甲基-1H-咪唑_4_磺醯胺基） 曱基）-2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基甲酸乙酯
向6-(胺基甲基）-1-苄基-5-氟-2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基 甲酸乙酯（184毫克，0.376毫莫耳）於二氣甲烷（3毫升）中之 攪拌溶液中添加4-二曱基胺基吡啶（68.9毫克，0.564毫莫 耳），接著添加1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯氯（102毫克，0.564 毫莫耳）。在室溫下將反應混合物攪拌1小時。添加二氣甲 烷並用2χ 1 N鹽酸洗滌。用水、碳酸氫鈉及鹽水洗滌所收 集之有機層，脫水乾燥，過濾並蒸發，獲得呈淺黃色油膏 狀之標題粗產物，藉由在4公克Si02濾筒上急驟石夕膠層析 使用5% MeOH/二氯曱烷加以純化，獲得呈透明玻璃狀之 所要產物1-苄基-5-氟-6-((1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺基）甲 基）-2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基曱酸乙酯。m=73毫克（40%) ESI-MS [M+H+]=487 C24H27FN404S之計算值=486 實例209 :順-N-{[3-苄基-6-氟-2-(甲基胺基）-2,3-二氫-1H-茚-5-基]曱基}·1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺（a)及反-N-{[3-苄 157943.doc -268- 201211030 基-6-氟-2-(甲基胺基）-2,3-二氫-1H-茚-5-基]曱基卜丨_甲 基-H-咪唑-4·磺醯胺（b)
向四氫呋喃（1毫升）中之卜苄基-5-氟-6-((1-甲基·1H_^ 唑-4-磺醯胺基）曱基）-2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基甲酸乙醋 (37.5毫克’ 0.077毫莫耳，參看實例208)中添加於！ M氫化 鋰鋁之四氫呋喃溶液（0.231毫升，0.231毫莫耳），並使反 應混合物回流2小時。冷卻至室溫。添加〇. 5 N氫氧化奸（1 毫升）及水（7毫升），經石夕藻土過遽，用四氫咬喃洗務，並 將矽藻土濾餅傾入四氫呋喃中，回流30分鐘，並再次經石夕 藻土過遽、。將所合併之有機層蒸發，再溶解於二氯甲烧 中’用碳酸氩鈉及鹽水洗滌，經MgS04脫水乾燥，過遽並 蒸發’獲得呈淺黃色油狀之粗產物，藉由在4公克Si02濾 筒上急驟矽膠層析使用10%甲醇/二氣曱烷加以純化，獲得 所要產物順-N-{[3-苄基-6-氟-2-(曱基胺基）-2,3-二氫-1H-茚-5-基]曱基}-1-曱基_1H-咪唑-4-磺醯胺（7.9毫克，24%) 及反-N-{[3-苄基-6·氟-2-(甲基胺基）-2,3-二氫-1H-茚-5-基] 曱基}-1-曱基-1 H-味唾-4-項酿胺（3.5毫克，11%)。 ESI-MS [M+H+]=429 C22H25FN402S之計算值=428 實例210 :順-N-((2-胺基-3-节基-6-氟-2,3-二氫-1H-節-5- 157943.doc • 269- 201211030 基）甲基）_ 1_曱基_ 1H - "°米峻-4 -續酿胺
此化合物係以與實例203之化合物相同之方式，以實例 208之化合物為起始物製備。 ESI-MS [M+H+]=455 C24H27FN402S之計算值=454 生物學測試 1.會表現人類GlyTl之重組CHO細胞中之[3H]-甘胺酸吸收 性： 將會表現重組hGlyT 1 c_5_CHO細胞之人類GlyT 1 c在每孔 20,000個細胞下，塗佈於96孔Cytostar-T閃爍微分析盤 (Amersham Biosciences)中，並培養至次於長滿之狀態， 歷經24小時。關於甘胺酸吸收檢測，係將培養基吸出，並 以含有5 mM L-丙胺酸（Merck#1007)之100微升HBSS (Gibco BRL，#14025-050)洗滌細胞一次。添加80微升 HBSS緩衝液，接著添加10微升抑制劑或媒劑（10% DMSO) 與 10微升[3H]-甘胺酸（TRK71，Amersham Biosciences)， 達最後濃度為200 nM，開始吸收甘胺酸。將分析盤放置在 Wallac Microbeta (PerkinElmer)上，並在至多3小時期間連 續地藉由固相閃爍光譜測定法計數。非專一性吸收係於10 μΜ Org24598存在下測定。IC5G計算法係藉由四參數邏輯 157943.doc -270- 201211030 斯非線性回歸分析（GraphPad Prism)，在60與120分鐘間之 [3H]-甘胺酸吸收量之線性增加範圍内之測定。 2.使用會表現人類GlyTl之重組CHO細胞膜之放射配位體 結合性檢測法： 如 Mezler 等人，分子藥理學（Molecular Pharmacology)74 : 1705-1715，2008中所述，測定放射配位體與表現人類 GlyT 1 c輸送子之細胞膜之結合性。
下列結果係以實例中所揭示之化合物獲得： 表1 : 放射配位體結合 實例 Kiapp 195 <1 196 <10 197 <0.1 198 <10 199 <0.01 200 <0.1 201 <0.1 202 <0.01 203 <0.1 204 <0.1 205 <0.1 206 <0.1 207 <1 209a <0.01 209b <0.01 210 <0.01 5 157943.doc -271 -

Claims (1)

  1. 201211030 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)胺基二氫茚衍生物
    其中
    A 為5或6員環； R 為 rLw-a^q-y-a^x1-; r1 為氫、Ci-Ce烷基、c3-c12環烷基-CVC4烷基、鹵 化匸丨-匕烷基、三-(c^-CU烷基）-矽烷基-crc4烷 基、羥基-(VC4烷基、CVC6烷氧基-CVC4烷基、 胺基-Ci-C4烧基、Ci_C6烧胺基_Ci-C4院基、 二-CrQ烷胺基烷基、Ci-Ce烷羰基胺 基-CVCU烷基、（^-(：6烷氧羰基胺基-CVC4烷基、 (^-(：6烷胺基羰基胺基-CVC4烷基、二-Ci-Q烷胺 基羰基胺基-CrC^烷基、CrCe烷基磺醯基胺 基-CVC4烷基、（視情況經取代之c6-c12芳基-Ci-Cfi 炫基）胺基-C1-C4院基、視情況經取代之C6-Ci2芳 基-Crq烷基、視情況經取代之C3-C12雜環基-crc4 烧基、C3-CU環烧基、C1-C6燒幾基、C1-C6院氧 羰基、鹵化CrCe烷氧羰基、<：6-(：12芳氧羰基、胺 基幾基、Ci-C6烧胺基戴基、（鹵化（^-匚4院基）胺 3 157943.doc 201211030 基幾基、C6-C12芳胺基羰基' c2-C6烯基、C2-C6 炔基、視情況經取代之C6_C12芳基、羥基、Cl_c6 烧氧基、鹵化Ci-C6烷氧基、CVC6羥烷氧基、（VC6 烷氧基-CVC4烷氧基、胺基-CVC4烷氧基、CVC6 烷胺基-CVC4烷氧基、二-CVC6烷胺基-CVC4烷氧 基、CVC6烷羰基胺基-CVC4烷氧基、c6-C12芳基 羰基胺基-cvcu烷氧基、（：〗-〇:6炫氧羰基胺基-C1-C4 烷氧基、C6-C12芳基-C「C4烷氧基、Ci-Ce烷基磺 醯基胺基-CrC4烷氧基、（鹵tCVCe烷基）磺醯基籲 胺基-CVC4烷氧基、（：6-(：12芳基磺醯基胺基-Ci-C* 炫氧基、（C6_Ci2芳基-Ci-C6烧基）確酿基胺基-C1-C4 烷氧基、C3-C12雜環基磺醯基胺基-Ci-C4烷氧 基、C3-C12雜環基- C1-C4烧氧基、C6_Ci2芳氧基、 C3-C12雜環基氧基、CVC6烷硫基、鹵化CVC6烷 硫基、烷胺基、（鹵化CVC6烷基）胺基、 二-Ci-C6烧胺基、二-(齒化Ci-Ce烧基）胺基、Ci_C6 烷羰基胺基、（鹵化匕-匕烷基）羰基胺基、c6-c12 # 芳基羰基胺基、G-C6烷基磺醯基胺基、（鹵化(^-(：6 烷基）磺醯基胺基、（:6-(:12芳基磺醯基胺基或視情 況經取代之C3-C丨2雜環基； W 為-NR8-或鍵結； A1 為視情況經取代之CrC*伸烷基或鍵結； Q 為-S(0)2-或-C(O)-; Y 為-NR9-或鍵結； 157943.doc -2- 201211030 為視情況經取代之CrC4伸烷基、Cl_c4伸燒 基-CO-、-CO-CVC4伸烷基、crC4伸烷基-0-CVc4 伸烧基、C「C4伸烷基_NRi〇_c丨_C4伸烷基、視情 況經取代之C2_C：4伸烯基、視情況經取代之c2_c4 伸炔基、視情況經取代之C：6_Cl2伸芳基、視情況 經取代之C^-Ci2伸雜芳基或鍵結；
    為-0-、-NR11-、-S-、視情況經取代之c丨_c4伸烷 基、視情況經取代之CyC：4伸埽基、視情況經取 代之c2-c4伸炔基；
    為氫、鹵素、cvc：6烷基、鹵化烷基、經 基-CVC4烧基、-CN、C2-C6烯基、c2-C6炔基、視 情況經取代之Ce-C!2芳基、經基、烧氧基、 鹵化CVC6烷氧基、CrQ烷氧羰基、c2-C6烯氧 基、c6-c12芳基-CrCU烷氧基、（^-(：6烷羰基氧 基、cvc6炫硫基、〇ν(：6烷基亞磺醯基、（^-(^燒 基磺醯基、胺基磺醯基、胺基、Cl_c6烷胺基、 CrC6烯基胺基、硝基或視情況經取代之C3_Ci2雜 環基，或兩個基團R2與彼等所結合之A之環原子 一起形成5或6員環； 為風、鹵素、CVC6烧基或燒氧基，或兩個 基團R3與彼等所連接之碳原子一起形成羰基； 為氫、CVC6烷基、C3-C12環烷基-CVC4烷基、鹵 化(^-(：4烧基、羥基_Cl_C4烧基、Ci_c6烷氧基_Ci_c4 烧基、胺基-CVC4烧基、CH2CN、C6-C12芳基-CVC4 3 157943.doc 201211030 R 4b R 4 a R 烷基、（：3-(：12環烷基、-CHO、CVC4烷羰基、（鹵 化(：〖-(：4烷基）羰基、C6-C12芳基羰基、（VC*烷氧 羰基、C6-C12芳氧羰基、CVQ烷胺基羰基、C2-C6 烯基、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、CVC6烷基 磺醯基、C6-C12芳基磺醯基、胺基、-NO或C3-Ci2 雜環基； 為氫、CVQ烷基、鹵化CVC4烷基、羥基-CVC4 炫基、Ci-C6烧氧基-C1-C4院基、胺基-C1-C4烧 基、CH2CN、-CHO、CVCU烷羰基、（鹵化 CVC4 烷基）羰基、C6-C12芳基羰基、CrQ烷氧羰基、 C6-C12芳氧羰基、CVC6烷胺基羰基、c2-c6烯 基、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、CVCe烷基磺 醯基、C6-C12芳基磺醯基、胺基、-NO或（：3-(：12雜 壤·基；或 4b x2 X3 R5 R6 R7 R8 一起為視情況經取代之Ci-C6伸烷基，其中Ci-C^ 伸烧基之一個_CH2-可經氧原子或-NR16置換； 為-〇-、-NR6_、_S_、>CR12aRl2b或鍵結； 為-〇-、-NR7-、-S-、>CR13aR13b4鍵結； 為視情況經取代之C6_C】2芳基、視情況經取代之 C3-C12環烷基或視情況經取代之C3_C12雜環基； 為氫或C^-Ce烷基； 為氫或烷基； 為氫或Ci-Ce烷基； 157943.doc -4- 201211030 為氣、cvc6烷基、C3_Ci2環烷基、胺基-〇^6烷 基、視情況經取代之C6_Ci2芳基-C^-C：4烷基或 e^ci2雜環基；或 R9、R1 r9 起為Κι伸烷基；或 為Cl~C4伸烷基，其係結合至A2中之碳原子’且 為Ci-C4伸烧基’或結合至χΐ中之碳原子’且 ^為Cl~c4伸炫基； R,1 為氫、Cl-C6烷基或CVC6烷基磺酿基； 為氫或K6烷基，或 R9、R" X 〜起為cvc4伸烷基， R1 2 a 、 為氣、視情況經取代之Cl_C6烷基、CrG烷胺 義 〇 di-c4烧基、二_Ci_c6燒胺基_Ci C4烧基、c3_Ci2 雜環基~C1-C6燒基、視情況經取代之c6-c12芳基 或羥基； R12b 、 為氫或烷基，或 R12a、Ri2b 一 起為缓基或視情況經取代之C1_C4伸烷基，其 中C1-C4伸烧基之-個_Ch2可經氧原子或_NRu_ 置換； Rl3a ^ ."、氣、視情況經取代之Cl-C6烷基、烷胺 基_C1-C4燒基 '二_Cl_c6烷胺基_Ci_C4烷基、C3_Ci2 雜^基-心-匸6烷基、視情況經取代之c6_Ci2芳基 157943.doc 5 201211030 R R 13b 為氫或 13a ' Rl3b 或羥基，·CrQ烷基，或 起為羰基或視情況經取代之C〗_C4伸烷基，其 1 C4伸炫基之一個_CH2-可經氧原子或_NR15_ 置換； R 為氫或CVC6烷基； R 為氫或cvc6烷基；且 R 為氫或C,-C6烷基， 或其生理學上容許之鹽。 2.如明求項1之化合物，其中A為苯環。 3·如請求項UiU之化合物，其中nxl_在主鍵中包含至 少2、3或4個原子。 4. 如請求項K2之化合物，其中r^Ci(：6烧基、w衰 烷基-c^c：4烷基、C3_Cl2環烷基或視情況經取代之C3_Ci2 雜壤基。 5. 如請求項1或2之化合物，其中A1為鍵結。 6. 如請求項1或2之化合物，其中W為鍵結且¥為鍵結或w 為鍵結且Y為-NR9-。 7·如請求項“戈？之化合物，其中χ^_〇·，且^為^心伸 烷基’或乂1為（：1-(：4伸烷基且Α2為為鍵结。 8. 如請求項1或2之化合物，其中Ri_W a1q_y_a2_x1_為 R^SCOh-NR^-AlX1-或 。 9. 如請求項1或2之化合物，其具有下式 157943.doc -6 - 201211030
    其中 R1、W、V、Q、γ、Α2、χ1 2 3 5 R、R、R4a、R4b、 X、X、R均如請求項丨至8中任—項所定義 10. 如請求項1或2之化合物，其中為^ 1 ,¾.、C - ί"1 ί班
    院基、cj-c；4院氧幾基或(^-Cu雜環基。 12名 11. 如§奢求項1或2之化合物，其中R4b為氣 12. 如清求項1或2之化合物，其中R4a、汉41} 取代之C,-C6伸烷基，其中Cl_C6伸烷 氧原子置換。 個-ch2-可經 請求項之化合物，其中x、CRl2aRl2bj_x3㈣ 結。 ，其 φ p 1 2a & ρ 為氣或Κ6烧基，且 或 R12a、Ri2b + ^ L 氏一起為視情況經取代 14.如請求項丨或2之化合物 R12b為氫或Cl-C6烷基， 之CrC4伸烷基。 15.如清求項1或2之化合物 基。 其中R5為視情況經取代之芳 16‘如請求項15之化合物，其具有下式 5 157943.doc 201211030
    其中A、R、R2、R3、R4a、R4b、X2、X3均如請求項1至 15中任一項所定義；且 R17a、Rl7b、R17c、Rl7d、Rl7e 係獨立為氫、_ 素或鹵 KCVCe烷基。 17.如請求項1之化合物，其中 A 為苯環； R 為 rLW-A^Q-Y-ALx1-; R1 為 CVC6烷基、C3-C12環烷基-CVCU烷基、c3-c12 環烷基或視情況經取代之(：3-(：12雜環基； W 為鍵結； A1 為鍵結； Q 為-S(0)2_ ; Y 為-NR9-或鍵結； A2 為（^-(：4伸烷基或鍵結； X1 為伸烷基； R2 為氫或鹵素； R3 為氫； 157943.doc 201211030 R4a 為氫、CVC6烧基、（：3_Cl2環烷基、Ci_C4垸氧羰 基或C3-C12雜環基； R4b 為氫；或 R4a、 R4b 一起為視情況經取代之(：丨-匕伸烷基，其中 伸炫基之一個-CH2·可經氧原子置換； X2 為 CR12aR12b; X3 為鍵結； R5 為視情況經取代之苯基； R9 為氣；或 R9 為<：1-(：4伸烷基，其係結合至χι中之碳原子’且 X1為cvc4伸烷基； R12a 為氣，且 R12b 為虱，或 R12a、 R12b
    —起為cvq伸烷基。 18·如請求項1之化合物，其為 Ν-(2-((3·苄基_2_(甲基胺基）·2 3二氫茚_5-基）氧 基）乙基）-1-環丙基甲烷磺醯胺； N-(2-((3 -苄基-2-(曱基胺基）-2,3 -二氫-1士節_5_基）氧 基）乙基）環丁烷磺醯胺； N-(2-((3-苄基_2-(甲基胺基）_2,3_二氫-1H-茚_5-基）氧 基）乙基）-1-曱基_1H-咪唑_4_磺醯胺； ν_(2-((3·苄基_2_(甲基胺基）·2,3_二氫jH-節·5·基）氧 157943.doc 201211030 基）乙基;Μ-甲基-1H-吡唑-4-磺醯胺； N-((3-苄基-2-(甲基胺基）-2,3-二氫-1H-茚-5-基）曱 基）-1-環丙基甲烧續醯胺； 1_苄基-6-(1-((環丙基曱基）磺醯基）氮雜環丁烷-3-基）-N-甲基-2,3 -二氯-1H -節-2 -胺， N-((3-苄基-2-(曱基胺基）-2,3-二氫-1H-茚-5-基）甲基） 環丁烷磺醯胺； 1-苄基-6-(1-(環丁基磺醯基）氮雜環丁烷_3_基）甲 基_2,3-二氮-1H-節-2-胺； Ν-((3·苄基-2-(甲基胺基）-2,3-二氫-1H-茚-5-基）曱 基）-11-甲基-1Η-17米η坐-4-橫酿胺； 1-苄基-Ν-曱基-6-(1-((1-甲基-111-咪唑-4-基）磺醯基）氮 雜環丁炫》- 3-基）-2,3 -二氮-1Η-節-2 -胺’ Ν-((3-苄基-2-(甲基胺基）-2,3-二氫-1Η-茚-5-基）曱 基）-1 -曱基-1Η -0比〇坐-4 - 酸胺， 1-苄基-Ν-甲基-6-(1-((卜甲基-1Η-吡唑-4-基）磺醯基）氮 雜環丁烷-3-基）-2,3-二氫-1Η-茚-2-胺； Ν-(2-((3-苄基-6-氟-2-(甲基胺基）-2,3-二氫-1Η-茚-5-基）氧基）乙基）-1·環丙基曱烷磺醯胺； Ν-(2-((3-苄基-6-氟-2-(曱基胺基）-2,3-二氫-1Η-茚-5-基）氧基）乙基）環丁烷磺醯胺； Ν-(2-((3-苄基-6-氟-2-(甲基胺基）-2,3-二氫-1Η-茚-5-基）氧基）乙基）-1-曱基-1Η-咪唑-4-磺醯胺； Ν-(2-((3-苄基-6-氟-2-(甲基胺基）-2,3-二氫-1Η-茚-5- 157943.doc -10· 201211030 基）氧基）乙基）-i-曱基-1H-吡唑-4-磺醯胺； Ν·((3-苄基-6-氟-2-(甲基胺基）_2,3_二氫-1H-茚-5_基）甲 基）-1-環丙基甲烷磺醯胺； 1-节基-6-(1-((¼丙基甲基）續酿基）氮雜環丁烧_3_ 基）-5-氟-Ν-曱基-2,3-二氫-1Η-節-2-胺； Ν-((3-苄基-6_氟_2_(甲基胺基）·2,3-二氫-1Η-茚_5_基）甲 基）環丁烷磺醯胺； 1-苄基-6-(1-(環丁基磺醯基）氮雜環丁烷_3_基）巧-氣_Ν_ 曱基-2,3-二氫-1Η-茚-2-胺； Ν-((3-苄基-6-氟-2-(曱基胺基）-2,3-二氫-1Η-茚_5_基）曱 基）-1-甲基-1Η-ρ米嗤-4-績縫胺； 1-苄基-5-氟-Ν·曱基-6-(1-((1-曱基·ΐΗ-咪唑_4_基）磺醯 基）氮雜環丁燒-3-基）·2,3-二氫-1Η-茚-2-胺； Ν-((3-苄基-6-氟_2_(甲基胺基）_2,3_二氫_1Η•茚_5_基）甲 基）-1-曱基-1Η-吡唑·4·磺醯胺； 1-苄基-5-氟-Ν_甲基_6_(1_((1•曱基_1Η吡唑_4基）磺醯 基）氮雜環丁烷·3-基）_2,3_二氫-1Η-茚-2-胺； ν-(2-((2-(氮雜環丁 基·2,3.二氫 基）氧基）乙基）-1·環丙基甲烷磺醯胺； Ν_(2-((2_(氮雜環丁烷-1-基）-3-节基-2,3-二氫 _1Η-節 _5_ 基）氧基）乙基）環丁烷磺醯胺； =(2-((2-(氮雜環了燒小基）_3_节基_2,3•二氣m 基）氧基）乙基)曱基_1H咪吐·4續酿胺； Ν_(2_((2-(氮雜環丁烧基）-3_ 节基-2,3-二氫 _1Η-茚 _5_ 157943.doc S 201211030 基）氧基）乙基）-1-曱基-1H-吡唑-4-磺醯胺； N-((2-(氮雜環丁烷-1-基）-3-苄基-2,3-二氫-1H-茚基） 甲基）-1-環丙基曱烷磺醯胺； 3-(2-(氮雜環丁烷-1-基）_3_苄基-2,3-二氫-1H-茚-5-基）-1-((環丙基甲基）磺醯基）氮雜環丁烷； N-((2-(氮雜環丁烷_1_基）_3_苄基_2,3-二氫-1H-茚-5-基） 曱基）-環丁烷磺醯胺； 3- (2-(氮雜環丁烷-卜基）_3_苄基_2,3-二氫-1H-茚-5-基）-1-(環丁基磺醯基）-氮雜環丁烷； N-((2-(氮雜環丁烷基）_3_苄基·2,3-二氫-1H-茚-5-基） 甲基）-1-曱基-1Η-咪α坐_4·項醯胺； 4- ((3-(2-(氮雜環 丁烷-苄基 _2,3-二氫-1Η-茚-5-基）氮雜環丁烷-1_基）磺醯基曱基_1H-咪唑； N-((2-(氮雜環丁烷_卜基）_3_苄基_2 3_二氫-1H-茚-5-基） 甲基）-1-甲基-1Η·η比嗤_4_續醯胺； 4-((3-(2-(氮雜環丁烷 •基）_3 苄基 _2 3_二氫 _1Η-茚-5-基）氮雜環丁烷基）磺醯基）_卜曱基_1Η_吡唑； N-(2_((2-(氮雜環丁烷_丨_基）苄基_6_氟_2,3-二氫-1Η-印-5-基）氧基）乙基）_丨·環丙基甲烷磺醯胺； N-(2-((2-(氮雜環丁烷_丨·基）3苄基·6_氟_2,3_二氫-1H-節-5-基）氧基）乙基）環丁烷磺醯胺； N-(2_(U-(氮雜環丁烷苄基_6_氟_2,3-二氫-1H-茚_5_基）氧基）乙基）-1-甲基-1H·咪唑-4-磺醯胺； N-(2-((2-(氮雜環丁烷_丨基）3苄基·6_氟_2,3_二氫-1H- 157943.doc •12· 201211030 茚-5-基）氧基）乙基）-1-曱基比吐_4·續酿胺； N-((2-(氮雜環丁烷-i_基卜夂节基_6_氟_2,3_二氫_1H_ 茚-5-基）曱基）-.1-環丙基曱烷續醯胺； 3-(2-(氣雜環丁烷-1-基）_3_苄基各氟-2,3_二氫_1Η· 茚-5-基）-1-((環丙基曱基）磺醯基）氮雜環丁烷； Ν-((2-(氮雜環丁烷-ΐ_基）_3_苄基_6-氟_2,3_二氫_m_ tp-5-基）甲基）環丁统橫酿胺； 3- (2-(氮雜環丁烷-卜基）_3_苄基-6_氟_2,3_二氫_1H_ 茚-5-基）-1-(環丁基續醯基）氮雜環丁烧； N-((2-(氮雜環丁烷-〖―基）·％苄基_6氟_2,3_二氫_1H_ 知·5_基）甲基）-1-甲基咪唾-4-確醯胺； 4- ((3-(2-(氮雜環丁烷小基）_3_苄基_6氟_2,3_二氫·ιη-茚-5-基）氮雜環丁烷_丨_基）磺醯基）·〗_曱基_1Η_咪唑； Ν-((2_(氮雜環丁烷-1-基）-3-苄基-6-氟-2,3-二氫-1Η-茚-5-基）甲基）甲基_1Η-吡唑_4_磺醯胺； 4-((3-(2-(氮雜環丁烷小基）-3-苄基冬氟_2,3_二氫-1Η-茚·5_基）氮雜環丁烷小基）續醯基）_卜曱基_1Η_吡唑； 1-環丙基-Ν-(2-((3-(3-氟苄基）_2_(甲基胺基）-2,3-二 氯-1Η-節-5-基）氧基）乙基）曱烷磺醯胺； Ν-(2-((3-(3·氟苄基）_2_(甲基胺基）_2,3_二氫 _1Η-茚-5-基）氧基）乙基）環丁燒續醯胺； Ν-(2·((3-(3_ 氟苄基）_2_(甲基胺基）_2,3_ 二氫 _1Η•茚-5-基）氧基）乙基）-1-甲基-1Η-咪唑-4-磺醯胺； Ν-(2-((3-(3_ 氟苄基）_2_(曱基胺基）_23_ 二氫 _1Η-茚-5- S 157943.doc •13· 201211030 基）氧基）乙基）-卜甲基-1Η-η比。坐-4-續醯胺； 1-環丙基-N-((3-(3-氟苄基）-2-(甲基胺基）-2,3-二氫-1H-茚-5-基）曱基）甲烷磺醯胺； 1-(3-氟苄基）-6-(卜(（環丙基曱基）續醯基）氮雜環丁 烧-3-基）-N-甲基- 2,3-二氫-1H-節-2-胺； N-((3-(3-氟苄基）-2-(甲基胺基）-2,3_二氫_1H-茚-5-基） 甲基）環丁烷磺醯胺； 6-(1-(環丁基磺醯基）氮雜環丁烷-3-基）-1-(3-氟苄 基）-N-曱基-2,3-二氫-1H-節-2-胺； φ N-((3-(3-氟苄基）-2-(曱基胺基）-2,3-二氫-1H-茚-5-基） 曱基）-1-曱基-1H-咪唑-4-磺醯胺； 1-(3-氟节基）-N-甲基- 6-(1-((1-甲基-1H-0米°坐-4-基）確 醯基）氮雜環丁烷-3-基）-2,3-二氫-1H-茚-2-胺； N-((3-(3-氟苄基）-2-(甲基胺基）-2,3-二氫-1H-茚-5-基） 甲基）-1-曱基-1H-吡唑-4-磺醯胺； 1_(3-氟节基）-N-甲基- 6-(1-((1-曱基-1H-。比β坐-4 -基）續 醯基）氮雜環丁烷-3-基）-2,3-二氫-1Η-茚-2-胺； 肇 1-環丙基-Ν-(2-((6-氟-3-(3-氟苄基）-2-(曱基胺基）_2,3_ 二氫-1Η-茚-5-基）氧基）乙基）曱烷磺醯胺； Ν-(2-((6-氟-3-(3-氟苄基）-2-(曱基胺基）-2,3-二氫-1Η-茚-5-基）氧基）乙基）環丁烷磺醯胺； Ν-(2-((6-氟-3-(3-氟苄基）-2-(曱基胺基）-2,3-二氫-1Η-茚-5-基）氧基）乙基）-1-曱基-1Η-咪唑-4-磺醯胺； Ν-(2-((6-氟-3-(3-氟苄基）-2-(甲基胺基）-2,3-二氫-1Η- 157943.doc • 14- 201211030 茚-5-基）氧基）乙基）-1_甲基-1H-。比唑-4-磺醯胺； 1-環丙基-N-((6-氟-3-(3-氟苄基）·2-(甲基胺基）-2,3-二 氫-1Η-茚-5-基）甲基）甲烷磺醯胺； 6-(1-((環丙基曱基）磺醯基）氮雜環丁烷-3-基）-5-氟-1· (3-氟节基）-Ν·曱基·2,3·二氫-1Η-茚-2-胺； Ν-((6-氟-3-(3-氟苄基）-2-(甲基胺基）-2,3-二氫-1Η-茚-5 -基）甲基）環丁烧續醯胺； 6-(1-(環丁基磺醯基）氮雜環丁烷-3-基）-5-氟-1-(3-敦节 基）-Ν-甲基-2,3-二氫-1Η-節-2-胺； Ν-((6-氟-3-(3-氟节基）-2-(曱基胺基）-2,3-二氫 茚-5-基）甲基）-1-曱基-1Η-咪唑-4-磺醯胺； 5-氟-1-(3-氟苄基）-Ν-甲基-6-(1-((1-曱基-1Η-咪唑_4_ 基）磺醯基）氮雜環丁烷-3-基）-2,3-二氫-1Η-茚-2-胺； Ν-((6-敗-3-(3-氟苄基）-2-(曱基胺基）-2,3-二氫·ιη_ 茚-5-基）曱基）-1-甲基-1Η-吡唑-4-磺醯胺； 5-氟-1-(3-氟苄基）-Ν-甲基-6-(1-((1-甲基-1Η_吡唾_4_ 基）磺醯基）氮雜環丁烷-3-基）-2,3-二氫-1Η-茚-2_胺； Ν-(2-((2-(氮雜環丁烧-1-基）-3-(3-氟苄基）_2,3_ 二 氫-1Η-茚-5-基）氧基）乙基）-1-環丙基甲烷磺醯胺； Ν-(2-((2-(氮雜環丁烷-1-基）-3-(3-氟苄基）_2,3_ 二 氫-1Η-茚-5·基）氧基）乙基）環丁烷磺醯胺； Ν·(2-((2-(氮雜環丁烧-1·基）-3-(3-氟节基）〇 _ 氫-1Η-節-5-基）氧基）乙基）-1-甲基-1Η-咪°坐-4-續酿胺. N-(2-((2-( ft 雜環丁烧-1-基）-3-(3-氟苄基）_2 _ 5 157943.doc • 15- 201211030 氫-1H-茚-5·基）氧基）乙基）-1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯胺； N-((2-(氮雜環丁烷-卜基）_3_(3-氟苄基）_2,3-二氫-1H-茚-5-基）甲基）_丨_環丙基甲烷磺醯胺； 3-(2-(氮雜環丁烷-氟苄基）_2,3_二氫-1H-節_5_基）-1-((環丙基甲基）磺醯基）氮雜環丁烷； N_((2-(氮雜環丁烷-^基^七-氟苄基）_2,3_二氫-1Η· 節-5-基）甲基）環丁烷磺醯胺； 3-(2-(氮雜環丁烷-丨_基）_3·(3-氟苄基）_2,3_二氫·1Η_ 茚-5-基）-1-(環丁基磺醯基）氮雜環丁烷； Ν-((2-(氮雜環丁烷-卜基）-3-(3-氟苄基）-2,3-二氫-1Η-節_5·基）甲基）-1-曱基-1Η-咪唑-4-磺醢胺； 4_((3_(2-(氮雜環丁烷 _；[_ 基）_3_(3_ 氟 f 基）-2,3-二 氮_1Η•節基）氮雜環丁烷-1-基）磺醯基）-1-甲基-1Η-咪 口坐； Ν-((2-(氮雜環丁烷-丨-基）_3-(3-氟苄基）-2,3_二氫· m_ 節-5_基）甲基）-1-曱基-1Η-吡唑-4-磺醯胺； 4_((3_(2-(氮雜環丁烷 _1_ 基）-3-(3-敦 f 基）_2,3_ 二 氮_1H_lp ~5'基）氮雜環丁烷-1-基）靖醯基）-1-甲基-1H-吡 〇坐； N_(2_((2-(氮雜環丁烷]-基）_3_(3_氟苄基）_6_氟_2,3_二 氮_1H_節-5-基）氧基）乙基）-1-環丙基曱烷磺醯胺； Ν_(2·((2-(氮雜環丁烷·丨-基）」-。·氟苄基）_6_氟_2,3_二 氯-1Η-知-5-基）氧基）乙基）環丁烷磺醯胺； Ν-(2-((2-(氮雜環丁烷小基）_3_(3氟节基）_6•氟_2,3_二 157943.doc 201211030 氫-1H-茚-5-基）氧基）乙基）_ι·甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺； 1^-(2-((2-(氮雜環丁烷-1-基）_3-(3-氟苄基）-6-氟-2,3-二 氫-1H-茚-5-基）氧基）乙基）―丨-甲基-1H-«比唑-4-磺醯胺； N-((2-(氮雜環丁烷-丨_基氟苄基）_6_氟_2 3_二 氫_1H_茚_5_基）甲基）-1-環丙基曱烷磺醯胺； 3-(2-(氮雜環丁烷-1-基）-6-氟-3-(3-氟苄基）_2,3_二 氫-1H-節-5-基環丙基甲基）磺醯基）氮雜環丁烷； N-((2-(氮雜環丁烷-^基^•氟_3_(3·氟苄基）_2,3_二 氫-1H-茚-5-基）甲基）環丁烷磺醯胺； 3- (2_(氮雜環丁烷-丨_基）_6_氟_3_(3-氟苄基）-2,3-二 氫-1H-節-5-基）-i_(環丁基磺醯基）氮雜環丁烷； 鼓雜環丁烷-1-基）-6-氟-3-(3-氟苄基）-2,3-二 氫-1H-茚-5-基）甲基）_卜曱基_m_咪唑_4_磺醯胺； 4_((3-(2-(氮雜環丁烷-1-基）-6-氟-3-(3-氟苄基）-2,3-二 氫-1H-節-5-基）氮雜環丁烷+基）績醯基卜甲基_1H-咪 口坐； N-((2-(氮雜環丁烷-卜基）_6氟_3_(3_氟苄基）_2,3-二 氫-1H-茚-5-基）甲基）_丨甲基·m_吡唑_4_磺醯胺； 4- ((3-(2-(氮雜環丁烷丨基）_6_氟_3_(3_氟苄基）_2,3-二 氫-1H-茚-5-基）氮雜環丁烷小基）續醯基）小甲基比 〇坐； N-(2-((3-(3-氣苄基）_2_(甲基胺基）_2,3_ 二氫_1H」^ -5-基）氧基）乙基）-1-環丙基曱烷磺醯胺； N-(2-((3-(3-氯苄基(甲基胺基）-2,3 二氫_11€_茚-5- % 157943.doc -17- 201211030 基）氧基）乙基）環丁烷磺醯胺； N-(2-((3-(3-氯 f 基）-2-(曱基胺基）_2,3_ 二氫-1H-茚-5-基）氧基）乙基）-1·甲基-1Η-°米嗤-4-續酿胺； Ν-(2·((3-(3-氯苄基）-2-(曱基胺基）_2,3_ 二氫-1Η-茚-5-基）氧基）乙基）-1-甲基-1H-d比唾-4-續酿胺； N-((3-(3-氣苄基）-2-(曱基胺基）·2,3-二氫-1H-茚-5-基） 甲基）-1-環丙基曱烷磺醯胺； 1-(3-氣苄基）-6-(1-((環丙基甲基）磺醯基）氮雜環丁 烷-3-基）-Ν-甲基-2,3-二氫-1Η-節-2-胺； φ Ν-((3-(3-氯苄基）-2-(甲基胺基）-2,3-二氫-1Η-茚-5-基） 甲基）環丁烷磺醯胺； 1-(3-氯苄基）-6-(1-(環丁基磺醯基）氮雜環丁烷_3_ 基）-Ν-曱基-2,3-二氫-1Η-茚-2-胺； Ν-((3-(3-氯苄基）-2-(甲基胺基）-2,3-二氫-1Η-茚-5-基） 曱基）-1-曱基-1Η-咪唾-4-續醯胺； 1-(3-氯苄基）-Ν-曱基-6-(1-((1-曱基-1Η-咪唑-4-基）磺 醯基）氮雜環丁烷-3·基）-2,3_二氫·1Η-茚-2-胺； 鲁 Ν_((3-(3-氯苄基）-2-(曱基胺基）-2,3-二氫-1Η-茚-5-基） 甲基）-1-甲基-1H-Dit。坐-4-項醯胺； 氯苄基）-N-甲基-6-(1-((1-曱基-1Η-»比唑-4·基）磺 酿基）氮雜環丁烷-3-基）-2,3-二氫-1Η-茚-2-胺； Ν-(2-((3-(3-氯苄基）-6-氟-2-(甲基胺基）-2,3-二氫-1Η-節-5-基）氧基）乙基）_丨_環丙基曱烷磺醯胺； Ν_(2-((3·(3-氯苄基）-6-氟-2-(甲基胺基）-2,3-二氫·1Η- 157943.doc -18 · 201211030 茚-5 -基）氧基）乙基）環丁烧續酿胺； N-(2-((3-(3-氣节基）-6-氟-2-(曱基胺基）_2,3 -二氣 _ih_ 或-5-基）氧基）乙基）-1-甲基確酿胺； Ν-(2-((3-(3-氯苄基）-6-氟-2-(甲基胺基）_2,3 -二氫 _ιη_ 節-5-基）氧基）乙基）-1-甲基-1 Η-°比峻-4-續酿胺； Ν-((3-(3-氯节基）-6-氟-2-(甲基胺基）-2,3-二氫-ιη_ 茚-5-基）甲基）-1-環丙基曱烷磺醯胺； 1-(3-氣苄基）-6-(1-((環丙基甲基）續酿基）氮雜環丁 院-3-基）-5 -氣-Ν·甲基-2,3 -二氮-1Η-缔-2 -胺； Ν-((3-(3-氣苄基）-6-氟-2-(曱基胺基）-2,3-二氫-1Η-茚-5-基）甲基）環丁烷磺醯胺； 1-(3-氯苄基）-6-(1-(環丁基磺醯基）氮雜環丁烷-3-基）-5-乱-Ν-甲基-2，3 -二氮-1Η-Bp-2-胺； N-((3-(3-氯苄基）-6-氟-2-(甲基胺基）-2,3-二氫-1H-茚-5-基）甲基）-1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺； 1-(3-氯苄基）-5-氟-N-曱基-6-(1-((卜甲基-1H-咪唑-4-基）磺醯基）氮雜環丁烷-3-基）-2,3-二氫-1H-茚-2-胺； N-((3-(3-氯苄基）-6-氟-2-(甲基胺基）-2,3-二氫-1H-茚-5-基）甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯胺； 1-(3-氯苄基）-5-氟-N-甲基-6-(1-((1-甲基-1H-。比咬-4-基）磺醯基）氮雜環丁烷-3-基）·2,3-二氫-1H-茚-2-胺； Ν-(2-((2-(氮雜環丁烷-1-基）-3-(3-氣苄基）·2,3-二 氫-1Η-茚-5-基）氧基）乙基）-1_環丙基甲烷磺醯胺； Ν-(2-((2-(氮雜環丁烷-1·基）-3-(3_ 氯苄基）_2,3-二 S 157943.doc -19- 201211030 氫-1H-茚-5-基）氧基）乙基）環丁烷磺醯胺； Ν-(2·((2-(氮雜環丁烷-1-基）-3-(3-氯苄基）_2,3-二 氫_111-茚-5-基）氧基）乙基）-1_曱基-1Η-咪唑-4-磺醯胺； Ν_(2-((2-(氮雜環丁烷-1-基）-3-(3-氣苄基）·2,3-二 氫-1Η-茚-5-基）氧基）乙基）-曱基-lH-η比唑-4-磺醯胺； N-((2-(氮雜環丁烷-1-基）-3-(3-氯苄基）-2,3-二氫-1H- 茚-5-基）曱基）-1-環丙基甲烷磺醯胺； 3-(2-(氮雜環丁烧-1-基）-3-(3-氯节基）-2,3-二氫 節基）-1-((環丙基曱基）續醯基）氮《雜環丁院； N-((2-(氮雜環丁烷-卜基^-㈠-氯苄基）-2,3-二氫-1H_ 茚-5-基）曱基）環丁烷磺醯胺； 3-(2-(氮雜環丁烷-卜基）_3_(3_氯苄基）_2,3_二氫_1H_ 節-5-基）-1-(環丁基磺醯基）氮雜環丁烷； N ((2 (氮雜被丁烧-i_ 基）_3_(3_氣 > 基）_2,3·二氫 節-5-基）甲基）_1_甲基-1H-咪唑-4-磧醯胺； 4·(0(2-(氮雜環丁烷]基）_3_(3_ 氯节基）_2,3_ 二 氫-1H_節基）氮雜環丁烷-1-基）磺醯基H-曱基-1H_咪 唑； N_((2-(氮雜環丁烷-1-基）-3-(3-氣苄基）-2,3-二氫_1H_ 節5基）甲基）-1-甲基-1 Η-吡唑-4-磺醯胺； 4·((3_(2-(氮雜環丁烷 _丨_ 基）_3_(3_ 氣 f 基）_2,3-二 里L ~ 1H— ^5 ^ 甘 基）氮雜環丁烷-1-基）磺醯基）-1-曱基_1H•。比 ο坐； N (2 ((2~(氮雜環丁烷-1-基）-3-(3-氯苄基）-6_氟_23_二 157943.doc 201211030 氫基）氧基）乙基）-1-環丙基甲烷磺醯胺； N (2-((2-(氮雜環丁燒 _ 1 _基）-3-(3-氯苄基）-6-氟 _2,3-二 氯-1H-節-5_基）氧基）乙基）環丁烷磺醯胺； N_(2乂(2_(氮雜環丁烷-1-基）-3-(3-氣苄基）-6-氟-2,3-二
    氫_1H_節基）氧基）乙基）-卜甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺； N_(24(2-(氮雜環丁烷-1-基）-3-(3-氯苄基）-6-氟-2,3-二 氮_出_節-5'基）氧基）乙基）-1-曱基-1H-吡唑-4-磺醯胺； N_((2-(氮雜環丁烷-1-基）-3-(3-氣苄基）-6-氟-2,3-二 氮-1H-節基）甲基）_丨_環丙基甲烷磺醯胺； 3_(2_(氡雜環丁烷-1-基）_3_(3_氯苄基）-6-氟-2,3-二 氮_1H^P -5-基）-1-((環丙基甲基）磺醯基）氮雜環丁烷； ((氮雜％ 丁烧-1-基）-3-(3-氯节基）-6-氟-2,3 -二 氮1H-節-5-基）甲基）環丁烷磺醯胺； 3-(2_(氣雜環丁烷-卜基）_3_(3_氯苄基）-6-氟_2,3_二 氫 _ 1H-節-5 I、1 , ^基）-1-(環丁基磺醯基）氮雜環丁烷； N_((2-(氮雜環丁烷-1-基）-3-(3-氣苄基）_6-氟-2,3-二 氫-1H-茚 暴）甲基）-1_曱基-1H-咪唑-4-續醯胺； 4 ((3_(2、（氮雜環丁烷·丨_基）_3_(3_氯苄基）6氟_2,3_二 氫-旧-茚_5技、& -暴）氮雜環丁烷-1-基）磺醯基）_丨_曱基_ltH 〇坐； β N_((2·(氮雜環丁烷-1-基）-3-(3-氣苄基）_6_ 氟-2,3-二 Si-1 H-|p -5-A \ m 土）甲基）-1-曱基-1H-0比唾-4_續醯胺； -'IT 二2(氮雜環丁烷_1_ 基）_3_(3-氣苄基）-6_ 氟 _2,3_ 二 虱，1Η_茚-箕 土）虱雜環丁烷-卜基）磺醯基）]_曱基_1]9[_吡 3 157943.doc -21- 201211030 嗤； 卜環丙基-N-(2-((2-(甲基胺基）-3-(3-(三氟甲基）苄 基）-2,3-二氫-1H-茚-5-基）氧基）乙基）曱烷磺醯胺； N-(2_((2-(曱基胺基）-3-(3-(三氟曱基）苄基）-2,3-二 氫-1H-茚-5-基）氧基）乙基）環丁烷磺醯胺； 1-曱基-N-(2_((2-(甲基胺基）-3-(3-(三氟曱基）苄 基）-2,3-二氫-1H-茚-5-基）氧基）乙基）-1Η-咪唑-4-磺醯 胺； 1-甲基-N-(2-((2-(甲基胺基）-3-(3-(三氟曱基）节 基）_2,3_ 一風-1H-節-5 -基）氧基）乙基）-1 H- °比唾-4 -續酿 胺； 1-環丙基-N-((2-(甲基胺基）-3·(3-(三氟曱基）苄基）_2,3_ 二氫-1Η-茚-5-基）曱基）甲烷磺醯胺； 6-(1-((環丙基甲基）磺醯基）氮雜環丁烷-3_基曱 基-1-(3-(三氟曱基）苄基）·2,3-二氫-1Η-茚-2-胺； Ν-((2-(甲基胺基）_3_(3_(三氟甲基）苄基）_2,3_二氫_1Η_ 茚-5-基）曱基）環丁烧續醢胺； 6-(1-(環丁基績酿基）氮雜環丁炫_3_基）_Ν_甲基_丨_(3_ (二氟甲基）V基）-2,3 -二氫-1Η-節-2-胺； 1-曱基-；^-((2-(曱基胺基）_3-(3-(三氟甲基）苄基）_2,3_二 氫-1H-節-5-基）甲基）_iH-咪唑-4-績醯胺； N-甲基-6-(1-((1-甲基_1H-咪唑_4_基）磺醯基）氮雜環丁 烧-3-基）-1-(3-(三氟曱基）节基）_2,3_二氫务2_胺； 1-曱基_Ν·((2-(甲基胺基）_3-(3-(三氟甲基）节基）_2 3·二 157943.doc -22- 201211030 氮-lH-ij5、5、基）曱基）_m-吡唑_4_磺醯胺； N-甲基~6-U-((l-甲基-1H-吡唑-4-基）磺醯基）氮雜環丁 院_3_基）-1、（3-(三氟甲基）苄基）-2,3-二氫-1H-茚-2-胺； 1-環丙基-N-(2-((6-氟-2-(曱基胺基）-3-(3-(三氟甲基）苄 基）_2’3-二氣-1H-茚_5·基）氧基）乙基）甲烷磺醯胺； Ν·(2·((6-氟-2-(甲基胺基）-3-(3-(三H甲基）节基）_2,3_ 一氣-1Η-韩-5_基）氧基）乙基）環丁烷磺醯胺； 氟-2-(甲基胺基）-3-(3-(三氟曱基）节基）_2,3_ 一氣_1Η-茚-5-基）氧基）乙基）-1-甲基-1Η-咪唑-4-磺醯 胺； 氟-2·(曱基胺基）-3-(3-(三氟甲基）苄基）_2,3- 一氫_1Η-茚-5-基）氧基）乙基）-1-曱基-1Η-吡唑-4-磺醯 胺； b環丙基-Ν-((6-氟-2-(曱基胺基）-3-(3-(三氟甲基）苄 基）-2,3~二氫-1Η-茚_5_基）甲基）曱烷磺醯胺； 6-(1_((環丙基甲基）磺醯基）氮雜環丁烷-3-基）-5-氟->1-甲基_1_(3~(三氟曱基）苄基）-2,3-二氫-1Η·茚-2-胺； 6-0-((環丙基甲基）磺醯基）氮雜環丁烷-3-基）-5-氟-Ν-曱基-1-(3~(三氟曱基）苄基）-2,3-二氫-1Η-茚-2-胺； 6_G-(環丁基磺醯基）氮雜環丁烷-3-基）-5-氟-Ν-曱基-1-三氟甲基）节基）_2,3_二氫-1H-茚-2-胺； Ν·((6-氟-2-(甲基胺基）-3_(3-(三氟曱基）苄基）-2,3-二 氫-1H-茚-5-基）甲基）-1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺； 5·氣-N-甲基-6·(ΐ-((ι_曱基-1H_咪峻冬基）續酿基）氮雜 157943.doc 3 •23· 201211030 環丁烧-3-基）4-(3-(三氟甲基）苄基）_23_二氫_1H__ -2_ 胺； N-((6-氟-2-(甲基胺基）_3_(3_(三氟甲基）苄基）_23_二 氫-1H_茚基）甲基）-1-曱基-1H-吡唑-4-磺醯胺； 5-氟-N-曱基_6_(1_((1•曱基_1H-吡唑-4·基）磺醯基）氮雜 環丁烧基）-1-(3-(三氟曱基）苄基）-2,3·二氫-1Η-茚-2· 胺； Ν_(2_((2-(氮雜環丁烷-1-基）-3-(3-三氟甲基）苄基）-2,3-二氫-1Η-茚-5-基）氧基）乙基）_ι_環丙基甲烷磺醯胺； Ν-(2_((2-(氮雜環丁烷-1-基）-3-(3-三氟曱基）苄基）-2,3-二氫_1Η-茚基）氧基）乙基）環丁烷磺醯胺； N_(2_((2-(氮雜環丁烷-1-基）-3-(3-三氟曱基）苄基）-2,3- 二氫_1H_茚_5_基）氧基）乙基）-1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯 胺； N_(2_((2-(氮雜環丁烷-1_基）-3-(3-三氟甲基）苄基）_2,3· 二1 -1H•茚-5-基）氧基）乙基）-1-甲基-1H-"比唑-4-磺醯 胺； N_((2-(氮雜環丁烷-1_基）-3-(3_三氟甲基）苄基）_2,3_二 氫-1H-節基）甲基）_丨_環丙基甲烷磺醯胺； 3_(2-(氮雜環丁烷-1-基）-3-(3-三氟曱基）苄基）-2,3-二 A_1H節基）-1-((環丙基曱基）磺醯基）氮雜環丁烷； Ν_((2·(氮雜環丁烷-1-基）-3-(3-三氟甲基）苄基）-2,3-二 氮-1H-節-5_基）甲基）環丁烷磺醯胺； 3_(2-(氡雜環丁烷-1-基）-3-(3-三氟曱基）苄基）-2,3-二 157943.doc 201211030 氮-1 Η- 卜5~基）-1-(環丁基磺醯基）氮雜環丁烷； ((2 (氮雜環丁烷-1-基）-3-(3-三氟甲基）苄基）-2,3-. 氮 1Η-節龙、 Ί)甲基）-1-甲基-1Η-咪唑-4,磺醯胺； 4-((3^ (氧雜環丁烷三氟甲基）苄基）_2,3_ 二氫 _ 1Η- Ρ ~5-基）氮雜環丁烷-1-基）磺醯基）-1-甲基-1Η- 咪唑； Ν ((2-(氮雜環丁烷-1-基）-3-(3-(三氟甲基）苄基）-2,3-二
    氮1Η節-5、基）甲基）-1-甲基-1Η-°比唑-4-磺醯胺； 4_((3_(2-(氮雜環丁烷-卜基）_3_(3_(三氟甲基）苄基）_2,3_ 一氮1'5-基）氮雜環丁烷小基）績醯基）-1-曱基-1Η-0比。坐； >^(2_((2-(氮雜環丁烷小基）_3_(3-三氟曱基）苄基）_6_ 氣_2,3_一氫~1H-茚-5-基）氧基）乙基）-1-環丙基曱烷磺醯 胺； Ν_(2·((2-(氮雜環丁烷-卜基）_6_氟_3_(3_(三氟曱基）苄 基）·2,3·二氫-1Η-茚_5_基）氧基）乙基）環丁烷磺醯胺； Ν_(2-((2-(氮雜環丁烷-卜基^心氟-3-(3-(三氟甲基）苄 基）_2,3-—氣-1Η-茚·5_基）氧基）乙基）-1-甲基_1Η-咪唑-4-績醯胺； Ν_(2·((2-(氮雜環丁烷+基）_6-氟-3-(3-(三氟曱基）苄 基）’3 —氫基）氧基）乙基）-1-甲基-1Η-0比。坐-4- 磺醯胺； 氮雜環丁烷-1-基）-6-氟-3_(3-(三氟甲基）苄 基）-2,3-二氫-1Η-茚-5_基）曱基）-卜環丙基曱烷磺醯胺； 157943.doc 5 -25- 201211030 3-(2-(氮雜環丁烷-1-基）-6-氟-3-(3-(三氟甲基）苄 基）-2,3-二氫-1H-茚-5-基）-1-((環丙基甲基）磺醯基）氮雜 環丁烷； N-((2-(氮雜環丁烷-1-基）-6-氟-3-(3-(三氟曱基）苄 基）-2,3-二氫-1H-茚-5-基）甲基）環丁烷磺醯胺； 3- (2-(氮雜環丁烷-1-基）-6-氟-3-(3-(三氟甲基）苄 基）-2,3 -二鼠-1H-印-5 -基）-1-(¾ 丁基續酿基）氮雜孩丁 院； N-((2-(氮雜環丁烷-1-基）-6-氟-3-(3-三氟曱基）苄 基）-2,3-二氫-1H-茚-5-基）甲基）-1-曱基-1H-咪唑-4-磺醯 胺； 4- ((3-(2-(氮雜環丁烷-1-基）-6-氟-3-(3-三氟甲基）苄 基）-2,3-二氫-1H-茚-5-基）氮雜環丁烷-1-基）磺醯基）-1-曱 基-1H-咪唑； N-((2-(氮雜環丁烷-1-基）-6-氟-3-(3-(三氟甲基）苄 基）-2,3-二氫-1H-茚-5-基）甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯 胺； 4-((3-(2-(氮雜環丁烷-1-基）-6-氟-3-(3-(三氟曱基）苄 基）-2,3-二氫-1H-茚-5-基）氮雜環丁烷-卜基）磺醯基）-1-曱 基-1Η - ntb σ坐， Ν-(2-(2-胺基-3-苄基-2,3-二氫-1Η-茚-5-基氧基）乙 基）-1 -甲基-1Η -p米〇坐-4 -續酿胺， 順-N-(2-(2-胺基-3 -节基-6-氣- 2,3 -二氮-1H-碎-5 -基氧 基）乙基）-1-甲基- 坐-4-續酿胺， 157943.doc -26- 201211030 1-苄基-6-(2-(1-曱基-1H-咪唑-4-磺醯胺基）乙氧 基）_2,3·二氫-1H-茚-2-基胺基曱酸乙酯； 1-苄基-6-(2-(1-曱基-1H-咪唑-2-磺醯胺基）乙氧 基）-2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基甲酸乙酯； N-{2-[(2-胺基-3-苄基-2,3-二氫-1H-茚-5-基）氧基]乙 基}-1-甲基-111-咪唾-4-石黃酿胺； N-(2-(2-胺基-3-苄基-2,3-二氫-1H-茚-5-基氧基）乙 基）-1-曱基-1Η-σ米嗤-2-讀Si胺； • N-(2_(3-苄基-2-(甲基胺基）-2,3-二氫-1H-茚-5-基氧基） 乙基）-1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺； 順-N-(2-(3-苄基-6-氟-2-(甲基胺基）·2,3-二氫-1H-茚-5-基氧基）乙基）-1 -曱基-1Η- w米β坐-4-續酿胺； 順-Ν-(2-{[2-(氮雜環丁烷-1-基）-3-苄基-6-氟-2,3-二 氫-1Η-茚-5-基]氧基}乙基）-1-甲基-1Η-咪唑-4-磺醯胺； Ν-(2-(2-(氮雜環丁烷-1-基）-3-苄基-2,3-二氫-1Η-茚-5- 基氧基）乙基）-1-甲基-1Η-咪唑-4-續醯胺； 龜 — Ν-(2-(3-苄基-6-氟-2-(3-甲基氮雜環丁烷-卜基）-2,3-二 氫-1Η-茚-5-基氧基）乙基）_1_甲基-1Η-咪唑-4-磺醯胺； Ν-(2-(3-苄基-2-(3-曱基氮雜環丁烷-1-基）-2,3-二 氫-1Η-茚-5-基氧基）乙基）-l-曱基-1Η-咪唑-4-磺醯胺； Ν·(2_{[3-苄基-2-(3,3-二曱基氮雜環丁烷-1-基）-2,3-二 氫-1Η-茚-5-基]氧基}乙基）-1-曱基-1Η-咪唑-4-磺醯胺； 順-Ν-(2-{[3-苄基-6-氟-2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁 烷-1-基）-2,3-二氫-1Η-茚-5-基]氧基}乙基）-1-曱基-1Η-咪 3 157943.doc -27· 201211030 唑-4-磺醯胺； N-(2-(3-苄基-6-氟-2-(3-羥基-3-曱基氮雜環丁烷-1-基）-2,3-二氫-1H-茚-5-基氧基）乙基）-Ν,1-二甲基-1H-咪 嗤-4 -續醯胺； 1-苄基-5-氟-6-((1-曱基-1H-咪唑-4-磺醯胺基）曱 基）-2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基曱酸乙酯； 順-N-{[3-苄基-6-氟-2_(曱基胺基）-2,3-二氫-1H-茚-5-基]甲基}-1_甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺； 反-N-{[3_苄基_6·氟_2_(曱基胺基兴2,3-二氫-1H-茚·5_ φ ' - -· ·. 基]甲基}-1-甲基-1Η-咪唑-4-磺醯胺； 順-Ν-((2-胺基-3-苄基-6-氟-2,3-二氫-1Η-節-5-基）甲 基）-1-甲基-1Η-咪唑-4-磺醯胺， 或其生理學上容許之鹽。 19. 一種醫藥組合物，其包含載劑及如請求項1至18中任一 項之化合物。 20. —種如請求項1至18中任一項之化合物之用途，其係用 於製造為有需要之哺乳動物病患治療神經病症或精神病 參 症或疼痛的藥劑。 157943.doc -28- __ 201211030 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：
    五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    5 157943.doc
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