MX2013001790A - Derivados de fenalquilamina, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en terapia. - Google Patents

Derivados de fenalquilamina, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en terapia.

Info

Publication number
MX2013001790A
MX2013001790A MX2013001790A MX2013001790A MX2013001790A MX 2013001790 A MX2013001790 A MX 2013001790A MX 2013001790 A MX2013001790 A MX 2013001790A MX 2013001790 A MX2013001790 A MX 2013001790A MX 2013001790 A MX2013001790 A MX 2013001790A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
ethyl
methyl
benzyl
Prior art date
Application number
MX2013001790A
Other languages
English (en)
Inventor
Wilfried Hornberger
Wilhelm Amberg
Udo Lange
Michael Ochse
Mario Mezler
Berthold Behl
Charles Hutchins
Frauke Ohlki
Sean Turner
Original Assignee
Abbott Gmbh & Co Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Gmbh & Co Kg filed Critical Abbott Gmbh & Co Kg
Publication of MX2013001790A publication Critical patent/MX2013001790A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/04—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/10—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/267—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/42—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a derivados de fenalquilamina de fórmula (I) o una sal aceptable fisiológicamente de lo mismo. La invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tales derivados de fenalquilamina, y el uso de tales derivados de fenalquilamina con propósitos terapéuticos. Los derivados de fenalquilamina son inhibidores de GlyT1.

Description

DERIVADOS DE FEN ALQUILA I NA, COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN. Y SU USO EN TERAPIA Campo de la Invención La presente invención se refiere a derivados de fenalquilamina, composiciones farmacéuticas que comprenden tales derivados de fenalquilamina, y el uso de tales derivados de fenalquilamina con propósitos terapéuticos. Los derivados de fenalquilamina son inhibidores de GlyT1.
Antecedentes de la Invención La disfunción de las vías glutamatérgicas ha sido implicada en un número de estados de enfermedad en el sistema nervioso central humano (SNC) incluyendo pero no limitado a, esquizofrenia, déficits cognitivos, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y trastorno bipolar. Un gran número de estudios en modelos animales apoyan la hipótesis de hipofunción de NMDA en la esquizofrenia.
La función del receptor de NMDA se puede modular por alteración de la disponibilidad de la coagonista glicina. Esta estrategia tiene la ventaja crítica de mantener la activación dependiente de actividad del receptor de NMDA debido a que un aumento en la concentración sináptica de glicina no provocará una activación de los receptores de NMDA en ausencia de glutamato. Debido a que los niveles de glutamato sináptico se mantienen muy estrechos por mecanismos de transporte de alta afinidad, una activación aumentada del sitio de glicina sólo potenciará el componente NMDA de las sinapsis activadas.
Se han identificado dos transportadores de glicina específicos, GlyT1 y GlyT2 y muestran que pertenecen a la familia de transportadores de neurotransmisores dependientes de Na/CI que incluyen taurina, ácido gamma-aminobutirico (GABA), prolina, monoaminas y transportadores huérfanos. GlyT1 y GlyT2 han sido aislados de diferentes especies y muestran que tienen sólo 50% de identidad a nivel de aminoácidos. También tienen un patrón diferente de expresión en el sistema nervioso central de mamíferos, con GlyT2 siendo expresado en la médula espinal, tronco cerebral y cerebelo y GlyT1 presente en estas regiones así como en áreas frontales del cerebro tales como corteza, hipocampo, septum y tálamo. A nivel celular, se ha informado que GlyT2 se expresa en las terminales nerviosas glicinérgicas en la médula espinal de rata en tanto que GlyT1 pareciera que se expresa preferencialmente en las células glía. Estos estudios de expresión han conducido a la sugerencia de que GlyT2 es predominantemente responsable del ingreso de glicina en las sinapsis glicinérgicas mientras que GlyT1 está involucrado en el monitoreo de la concentración de glicina en las cercanías de las sinapsis que expresan receptor de NMDA. En estudios funcionales recientes en rata se ha mostrado que el bloqueo de GlyT1 con el potente inhibidor (N-[3-(4'-fluorofenil)-3-(4'-fenilfenoxi)propil])- sarcosina (NFPS) potencia la actividad del receptor de NMDA y la potenciación a largo plazo dependiente del receptor de NMDA en rata.
El clonado molecular además reveló la existencia de tres variantes de GlyT1, llamados GlyT-1a, GlyT-1b y GlyT-1c, cada uno de los cuales muestra una distribución única en el cerebro y tejidos periféricos. Las variantes surgen por corte y empalme diferencial y uso de exones, y difieren en sus regiones N-terminal .
Los efectos fisiológicos de GlyT1 en las regiones frontales del cerebro junto con informes clínicos que muestran los efectos beneficiosos del inhibidor de GlyT1 sarcosina en el mejoramiento de los síntomas de pacientes con esquizofrenia sugieren que los inhibidores selectivos de GlyT1 representan una nueva clase de fármacos antipsicóticos.
Los inhibidores del transportador de glicina ya son conocidos en la técnica, por ejemplo: ?? ?? 25 25 (ver también Hashimoto K., Recent Patents on CNS Drug Discovery, 2006, 1, 43-53; Harsing L.G. y colaboradores, Current Medicinal Chemistry, 2006, 13, 1017-1044; Javitt D.C. , Molecular Psychiatry (2004) 9, 984-997; Lindsley, C.W. y colaboradores, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2006, 6, 771-785; Lindsley C.W. y colaboradores, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2006, 6, 1883-1896).
Fue un objeto de la presente invención a proporcionar inhibidores del transportador de glicina adicionales.
Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere a derivados fenalquilamina de fórmula (I). donde R es R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-; R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilalquilo, alquilo halogenado, trialquilsililalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquil carbonilaminoalquilo, alquil oxicarbonilaminoalquilo, alquilaminocarbonilaminoalquilo, dialquilamino carbonilaminoalquilo, alquilsulfonilaminoalquilo, (arilalquilo sustituido opcionalmente) , aminoalquilo, a r i I a I q u i I o sustituido opcionalmente, héterocicloalquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo halogenado, ariloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, (alquilo halogenado)aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquenilo, alquinilo, arilo sustituido opcionalmente, hidroxi, alcoxi, alcoxi halogenado, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, alquilaminoalcoxi, dialquilaminoalcoxi, alquilcarbonilaminoalcoxi, arilcarbonilaminoalcoxi, alcoxicarbonilaminoalcoxi, arilalcoxi, alquilsulfonilaminoalcoxi, (alquilo halogenado)sulfonilaminoalcoxi, arilsulfonilaminoalcoxi, (arilalquilo)sulfonilaminoalcoxi, heterociclilsulfonilaminoalcoxi, heterociclilalcoxi, ariloxi, heterocicliloxi , alquiltio, alquiltio halogenado, alquilamino, (alquilo halogenado)amino, dialquilamino, d i - ( a Iq u i I o halogenado)amino, alquilcarbonilamino, (alquilo halogenado)carbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, ^ (alquilo halogenado)sulfonilamino, arilsulfonilamino o heterociclo sustituido opcionalmente; W es -NR8- o un enlace; A1 es alquileno sustituido opcionalmente o un enlace; Q es -S(0)2- o -C(O)-; Y es -NR9- o un enlace; A2 es alquileno sustituido opcionalmente, alquileno-CO-, -CO-alquileno, alquileno-O-alquileno, alquileno-NR10-alquileno, alquenileno sustituido opcionalmente, alquinileno sustituido opcionalmente, arileno sustituido opcionalmente, heteroarileno sustituido opcionalmente o un enlace; X1 es -O-, -NR11-, -S-, alquileno sustituido opcionalmente, alquenileno sustituido opcionalmente, alquinileno sustituido opcionalmente; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo halogenado, hidroxialquilo, -CN, alquenilo, alquinilo, arilo sustituido opcionalmente, hidroxi, alcoxi, alcoxi halogenado, alcoxicarbonilo, alqueniloxi, arilalcoxi, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, amino, alquilamino, alquenilamino, nitro o heterociclo sustituido opcionalmente, o dos radicales R2 junto con los átomos del anillo a los cuales se encuentran enlazados forman un anillo de 5 o 6 miembros; R3 es hidrógeno, o alquilo; X2 es -O-, -NR6-, -S-, >CR 2aR 2 o un enlace; X3 es -O-, -NR7-, -S-, >CR 3aR13 o un enlace; R5 es arilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente o heterociclo sustituido opcionalmente; Y1 es >CR aR14b o un enlace; Y2 es >CR15aR15b o un enlace; R4a es hidrógeno, alquilo, cicloalquilalquilo, alquilo halogenado, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, CH2CN, arilalquilo, cicloalquilo, -CHO, alquilcarbonilo, (alquilo halogenado)carbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilo, -C( = NH)NH2, -C( = NH)NHCN, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, amino, -NO o heterociclilo; R4a, R3 juntos son alquileno sustituido opcionalmente; o R4a Ri4a jun os son alquileno sustituido opcionalmente; o R4b es hidrógeno, alquilo, alquilo halogenado, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, CH2CN, cicloalquilo, -CHO, alquilcarbonilo, (alquilo halogenado)carbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilo, -C( = NH)NH2, -C( = NH)NHCN, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, amino, -NO o heterociclilo; o R4a R4b juntos son alquileno sustituido opcionalmente, donde un -CH2- de alquileno se puede reemplazar con un átomo de oxígeno R6 es hidrógeno o alquilo; R7 es hidrógeno o alquilo; R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, aminoalquilo, arilalquilo sustituido opcionalmente .o heterociclilo; o R9, R juntos son alquileno; o R9 es alquileno que esta enlazado a un átomo de carbono en A2 y A2 es alquileno o a un átomo de carbono en X1 y X1 es alquileno; R 0 es hidrógeno, alquilo o alquilsulfonilo; R 1 es hidrógeno o alquilo, o R9, R11 juntos son alquileno, R12a es hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, heterociclilalquilo, arilo sustituido opcionalmente o hidroxi; R12b es hidrógeno o alquilo, o juntos son carbonilo o alquileno sustituido opcionalmente, donde un -CH2- de alquileno se puede reemplazar por un átomo de oxígeno o -NR17-; R 3a es hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, heterociclilalquilo, arilo sustituido opcionalmente o hidroxi; R13b es hidrógeno o alquilo, o p 13a p 13b juntos son carbonilo o alquileno sustituido opcionalmente, donde un -CH2- de alquileno se puede reemplazar por un átomo de oxígeno o -NR18-; R a es hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, heterociclilalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, arilo sustituido opcionalmente o hidroxi; R1 es hidrógeno o alquilo; - juntos son carbonilo o alquileno sustituido opcionalmente, el cual puede contener uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxigeno o nitrógeno; R 5a es hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, heterociclilalquilo, arilo sustituido opcionalmente o hidroxi; R15b es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o p 15a pl5b juntos son carbonilo o alquileno sustituido opcionalmente, el cual puede contener uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de oxigeno o nitrógeno; R16 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R17 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R 8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o una sal aceptable fisiológicamente de lo mismo.
De este modo, la presente invención se refiere a derivados fenalquilamina de fórmula (la). donde, R1, W, A1, Q, Y, A2, X1, R2, R3, X2, X3, R5, Y1, Y2, R , R , son como se definen en el presente documento.
Por lo tanto, el término derivado de fenalquilamina se usa en el presente documento para indicar en particular fenalquilaminas (Y1 es un enlace) y fenpropilaminas (Y1 es Tales compuestos de fórmula (I), es decir, los derivados de fenalquilamina de fórmula (I) y sus sales aceptables fisiológicamente, son inhibidores del transportador de glicina y por lo tanto útiles como farmacéuticos.
Por lo tanto, la presente invención se refiere además a los compuestos de fórmula (I) para el uso en terapia.
La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo y un compuesto de fórmula (I).
En particular, tales compuestos, es decir, los derivados de fenalqu ¡lamina y sus sales aceptables fisiológicamente, son inhibidores del transportador de glicina GlyT1.
La presente invención por lo tanto se refiere además a los compuestos de fórmula (I) para el uso en la inhibición del transportador de glicina.
La presente invención también se refiere al uso de compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para la inhibición del transportador de glicina GlyT1 y los métodos correspondientes de inhibición del transportador de glicina GlyT1.
Se sabe que los inhibidores del transporte de glicina y en particular inhibidores del transportador de glicina GlyT1 son útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos neurológicos y psiquiátricos.
Por lo tanto, la presente invención se refiere además a los compuestos de fórmula (I) para el uso en el tratamiento de un trastorno neurológico o psiquiátrico.
La presente invención se refiere además a los compuestos de fórmula (I) para el uso en el tratamiento de un dolor.
La presente invención también se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno neurológico o psiquiátrico y los métodos correspondientes para el tratamiento de tales trastornos. La presente invención también se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor y los métodos correspondientes para el tratamiento del dolor.
Descripción Detallada de la Invención A condición de que los derivados de fenalquilamina de fórmula (I) de una determinada constitución puedan existir en diferentes disposiciones espaciales, por ejemplo si poseen uno o más centros de asimetría, anillos polisustituidos o dobles enlaces, o como diferentes tautómeros, también es posible usar mezclas enantioméricas, en particular racematos, mezclas diastereoméricas y mezclas tautoméricas, preferiblemente, sin embargo, los respectivos enantiómeros, diastereómeros y tautómeros esencialmente puros de los compuestos de fórmula (I) y/o de sus sales.
De acuerdo a una modalidad, un enantiómero de los derivados de fenalquilamina de la presente invención tiene la siguiente fórmula: donde R, R2, R3, X2, X3, R5, Y1, Y2, R4a, R , son como se definen en la presente.
De acuerdo a otra modalidad, un enantiómero de los derivados de fenalquilamina de la presente invención tiene la siguiente fórmula: donde R, R2, R3, X2, X3, R5, Y1, Y2, R a, R b, son como se definen en la presente.
Las sales aceptables fisiológicamente de los derivados de fenalquilamina de fórmula (I) son especialmente sales de adición acida con ácidos aceptables fisiológicamente. Los ejemplos de ácidos orgánicos e inorgánicos adecuados aceptables fisiológicamente son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácidos alquilsulfónicos de 1 a 4 átomos de carbono, tales como ácido metanosulfónico, ácidos cicloalifáticos sulfónicos, tales como ácido S-( + )-10-camfer sulfónico, ácidos sulfónicos aromáticos, tales como ácido bencensulfónico y toluensulfónico, ácidos di y tricarboxílicos y ácidos hidroxicarboxílicos que tienen 2 y 10 átomos de carbono, tales como ácido oxálico, ácido malónico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glicólico, ácido adípico y ácido benzoico. Otros ácidos utilizables se describen, por ejemplo, en Fortschritte der Arzneimittelforschung [Avances en la investigación de fármacos], Volumen 10, páginas 224 y siguientes, Birkháuser Verlag, Basel y Stuttgart, 1966. Las sales aceptables fisiológicamente de los derivados de fenalquilamina también incluyen sales de un anión aceptable fisiológicamente con un derivado de fenalquilamina, donde uno o más que un átomo de nitrógeno es cuaternizado, por ejemplo con un residuo de alquilo (por ejemplo metilo o etilo).
La presente invención además se refiere a compuestos de fórmula (I) como se define en el presente documento, donde al menos uno de los átomos ha sido reemplazado por su isótopo estable, no radiactivo (por ejemplo, hidrógeno por deuterio, 12C por 13C, 1 N por 15N, 60 por 180) y preferiblemente donde al menos un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un átomo de deuterio.
Por supuesto, tales compuestos contienen más del isótopo respectivo que lo de ocurrencia natural y por lo tanto se encuentra presente de todos modos en los compuestos (I).
Los isótopos estables (por ejemplo, deuterio, 13C, 15N, 180) son isótopos no radiactivos que contienen uno o más neutrones adicionales que el isótopo normalmente abundante del átomo respectivo. Los compuestos deuterados han sido usados en la investigación farmacéutica para investigar in vivo el destino metabólico de los compuestos por evaluación de los mecanismos de acción de vías metabólicas del compuesto parental no deuterado (Blake y colaboradores J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Tales estudios metabólicos son importantes en el diseño de fármacos seguras, eficaces, debido a que se probó que el compuesto activo in vivo administrado al paciente o que los metabolitos producidos del compuesto parental son tóxicos o carcinogénicos (Foster y colaboradores, Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato y colaboradores, J. Labelled Comp. Radiopharmaceut. , 36(10):927-932 (1995); Kushner y colaboradores, Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999).
La incorporación de un átomo pesado en particular la sustitución de hidrógeno por deuterio, puede dar lugar a un efecto isótopo que puede alterar la farmacocinética del fármaco. Este efecto generalmente no es significativo si la marca se coloca en una posición metabólicamente inerte de la molécula.
El mareaje con isótopo estable de un fármaco puede alterar sus propiedades fisicoquímicas tales como pKa y solubilidad en lípidos. Estos cambios pueden influir en el destino del fármaco en diferentes etapas a lo largo de su pasaje a través del cuerpo. Puede cambiar su absorción, distribución, metabolismo o excreción. La absorción y distribución son procesos que dependen principalmente del tamaño molecular y de la lipofilicidad de la sustancia. Estos efectos y alteraciones pueden afectar la respuesta farmacocinética de la molécula del fármaco si la sustitución isotópica afecta una región involucrada en una interacción ligando-receptor.
El metabolismo del fármaco puede dar origen a grandes efectos isotópicos si la ruptura de un enlace químico a un átomo de deuterio es la etapa limitante de la velocidad en el proceso. A pesar que algunas de las propiedades físicas de una molécula marcada con isótopo estable son diferentes de aquellas de la no marcada, las propiedades químicas y biológicas son las mismas, con una excepción importante: debido a la masa aumentada del isótopo pesado, cualquier enlace que involucra el isótopo pesado y otro átomo será más fuerte que el mismo enlace entre el isótopo liviano y aquél átomo. En cualquier reacción en la cual la ruptura de este enlace es la etapa limitante de la velocidad, la reacción procederá más despacio para la molécula con el isótopo pesado debido al "efecto isotópico cinético". Una reacción que involucra la ruptura de un enlace C--D puede ser realizada hasta 700 por ciento más lenta que una reacción similar que involucra un enlace C--H. Si el enlace C--D no está involucrado en cualquiera de estas etapas que llevan al metabolito, puede no haber ningún efecto que altere el comportamiento del fármaco. Si un deuterio es colocado en un sitio involucrado en el metabolismo de un fármaco, se observará un efecto isotópico sólo si la ruptura del enlace C--D es la etapa limitante de la velocidad. Existe evidencia que sugiere que en cualquier momento que ocurra un enlace C--H alifático, usualmente catalizada por oxidación por una función oxidasa mezclada, el reemplazo del hidrógeno por deuterio producirá un efecto isotópico observable. También es importante entender que la incorporación de deuterio en el sitio de metabolismo disminuye la velocidad al punto donde otro metabolito producido por ataque a un átomo de carbono no sustituido por deuterio se vuelve la vía principal, un proceso llamado "cambio metabólico".
Los marcadores de deuterio, tales como fármacos y dosis marcadas con deuterio, en algunos casos repetidamente, de miles de miligramos de agua deuterada, también son usadas en humanos sanos de todas las edades, incluyendo neonatos y mujeres embarazadas, sin incidente informados (por ejemplo Pons G y Rey E, Pediatrics 1999 104: 633; Coward W A y colaboradores, Lancet 1979 7: 13; Schwarcz H P, Control. Clin. Triáis 1984 5(4 Supl): 573; Rodewald L E y colaboradores, J. Pediatr. 1989 114: 885; Butte N F y colaboradores Br. J. Nutr. 1991 65: 3; acLennan A H y colaboradores Am. J. Obstet Gynecol. 1981 139: 948). Por lo tanto, es claro que cualquier deuterio liberado, por ejemplo, durante el metabolismo de compuestos de esta invención no posee ningún riesgo.
El porcentaje en peso de hidrógeno en un mamífero (aproximadamente 9%) y la abundancia natural de deuterio (aproximadamente 0.015%) indica que un humano de 70 kg normalmente contiene cerca de un gramo de deuterio. Además, el reemplazo de hasta aproximadamente 15% de hidrógeno normal con deuterio ha sido realizado y mantenido durante un período de días hasta semanas en mamíferos, que incluye roedores y perros, con mínimos efectos adversos observados (Czajka D M y Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M y colaboradores, Am. J. Physiol. 1961 201: 357). Concentraciones más altas de deuterio, usualmente en exceso de 20%, pueden ser tóxicas en animales. Sin embargo, el reemplazo agudo de hasta tan alto como entre 15% y 23% del hidrógeno en fluidos de humanos con deuterio se ha encontrado que no produce toxicidad (Blagojevic N y colaboradores in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutrón Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G y Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp. 125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).
El aumento de la cantidad de deuterio presente en un compuesto por encima de su abundancia natural se le llama enriquecimiento o enriquecimiento de deuterio. Los ejemplos de la cantidad de enriquecimiento incluyen aquellos de aproximadamente 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, hasta aproximadamente 100% mol.
Los hidrógenos presentes en un compuesto orgánico particular tienen diferentes capacidades para intercambio con deuterio. Ciertos átomos de hidrógeno son fácilmente intercambiables bajo condiciones fisiológicas y, si son reemplazados por átomos de deuterio, se espera que sean intercambiados fácilmente por protones luego de la administración a un paciente. Ciertos átomos de hidrógeno pueden ser intercambiados por átomos de deuterio por la acción de un ácido deuterado tal como D2S04/D20. Alternativamente, los átomos de deuterio se pueden incorporar en diferentes combinaciones durante la síntesis de compuestos de la invención. Ciertos átomos de hidrógeno no son fácilmente intercambiables por átomos de deuterio. Sin embargo, los átomos de deuterio en las posiciones remanentes pueden ser incorporados por el uso de materia prima o intermediarios deuterados durante la construcción de compuestos de la invención.
Los compuestos deuterados o enriquecidos en deuterio de la invención se pueden preparar usando métodos conocidos descritos en la literatura. Tales métodos se pueden realizar utilizando los reactivos y/o intermediarios correspondientes deuterados y opcionalmente, otros que contengan isótopos para sintetizar los compuestos descritos en el presente documento, o invocando protocolos sintéticos estándares conocidos en la técnica para introducir átomos isotópicos a una estructura química. Los procedimientos relevantes e intermediarios se describen, por ejemplo en Lizondo, J y colaboradores, Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J y colaboradores, J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B y colaboradores, Org Lett, 5(7), 963 (2003); Publicaciones PCT W01997010223, WO2005099353, W01995007271 , WO2006008754; Patentes Estadounidense Nos. 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; y Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense Nos. 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; 20090082471, cuyos métodos se incorporan a modo de referencia en el presente documento.
Las porciones orgánicas mencionados en las definiciones anteriores de las variables son -como el término halógeno-términos colectivos para listas individuales de los miembros de grupo individuales. El prefijo Cn-Cm indica en cada caso el número posible de átomos de carbono en el grupo.
Al menos que se indique de otro modo, el término "sustituido" significa que un radical se sustituye con 1, 2 o 3, especialmente 1, sustituyentes los cuales se seleccionan en particular a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclil-alquilo de 3 a 12 átomos de carbono, alcoxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, SH, CN, CF3, 0-CF3, COOH, 0-CH2-COOH, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, COO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CONH2, CQNH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CON-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, S02N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, NH2, NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, NH-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-arilo de 6 a 12 átomos de carbono), NH-CO-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NH-S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, O-arilo de 6 a 12 átomos de carbono, 0-CH2-arilo de 6 a 12 átomos de carbono, CONH-arilo de 6 a 12 átomos de carbono, S02NH-arilo de 6 a 12 átomos de carbono, CONH-heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, S02N H-heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, S02-arilo de 6 a 12 átomos de carbono, NH-S02-arilo de 6 a 12 átomos de carbono, NH-CO-arilo de 6 a 12 átomos de carbono, NH-S02- eterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, NH-CO-heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono y heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, oxo ( = 0) siendo un sustituyente adicional, donde arilo y heterociclilo a su vez pueden no sustituirse o sustituirse con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
El término halógeno denota en cada caso flúor, bromo, cloro o yodo, en particular flúor o cloro.
Alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de un grupo alquilo son metilo, alquilo de 2 a 4 átomos de carbono tal como etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, 2-butilo, iso-butilo o ferc-butilo. Alquilo de 1 a 2 átomos de carbono es metilo o etilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono es adicionalmente n-propilo o isopropilo.
Alquilo de 1 a 6 átomos de cárbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metilo, alquilo de 2 a 4 átomos de carbono como se menciona en el presente documento y también pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1 , 1 -dimetilpropilo, 1 ,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1 ,2-dimetilbutilo, 1 ,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, -etilbutilo, 2-eti I butilo , 1,1,2-trimetilpropilo, 1 ,2,2-trimetilpropilo, 1 -etil-1 -metilpropilo y 1 -eti I-2-metilpropilo.
Alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes, tal como un en halogenometilo, dihalogenometilo, trihalogenometilo, (R)-1-halogenoetilo, (S)-1 -halogenoetilo, 2-halogenoetilo, 1,1-dihalogenoetilo, 2,2-dihalogenoetilo, 2,2,2-trihalogenoetilo, (R)-1-halogenopropilo, (S)-1 -halogeno-propilo, 2-halogenopropilo, 3-halogenopropilo, 1 , 1 -dihalogenopropilo, 2,2-dihalogeno-propilo, 3,3-dihalogenopropilo, 3,3,3-trihalogenopropilo, (R)-2-halogeno-1-metiletilo, (S)-2-halogeno-1 -metiletilo, (R)-2,2-dihalogeno-1 -metil etilo, (S)-2,2-dihalogeno-1 - metiletilo, (R)-1,2-dihalogeno-1- met Metilo, (S)-1 ,2-dihalogeno-1 -metiletilo, ( R)-2, 2, 2-tri halógeno- 1-metiletilo, (S)-2,2,2-trihalogeno-1-metiletilo, 2-halogeno-1 -(halogenometil)etilo, 1-(dihalogenometil)-2,2-dihalogenoetilo, (R)-1 -halogenobutilo, (S)-1 -halogenobutilo, 2-halogenobutilo, 3-halogenobutilo, 4-halogeno-butilo, 1 , 1 -dihalogenobutilo, 2,2-dihalogenobutilo, 3,3-dihalogenobutilo, 4,4-dihalogenobutilo, 4,4,4-trihalogenobutilo, etcétera. Algunos ejemplos particulares incluyen los grupos definidos como alquilo de 1 a 4 átomos de carbono fluorados, tales como trifluorometilo.
Arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por arilo de 6 a 12 átomos de carbono, tal como en bencilo.
Hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, donde uno o dos átomos de hidrógeno se reemplazan por uno o dos grupos hidroxi, tal como en hidroximetilo, (R)-1 -hidroxietilo, (S)-1 -hidroxietilo, 2-hidroxietilo, (R)-1 -hidroxipropilo, (S)-1 -hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, (R)-2-hidroxi-1 -metiletilo, (S)-2-hidroxi-1 -metiletilo, 2-hidroxi-1 -(hidroxi-metil)etilo, (R)-1- hidroxibutilo, (S)-1 -hidroxibutilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo.
Alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, donde uno o dos átomos de hidrógeno se reemplazan por uno o dos grupos alcoxi que tiene de 1 a 6, preferiblemente 1 a 4, en particular 1 o 2 átomos de carbono, tal como en metoximetilo, (R)-1 -metoxietilo, (S)-1 -metoxietilo, 2-metoxietilo, (R)-1-metoxipropilo, (S)-1 -metoxipropilo, 2-metoxipropilo, 3-metoxipropilo, (R)-2-metoxi-1-metiletilo, (S)-2-metoxi-1-metil etilo, 2-metoxi-1 -(metoximetil)etilo, (R)-1 -metoxibutilo, (S)-1-metoxibutilo, 2-metoxibutilo, 3-metoxibutilo, 4-metoxibutilo, etoximetilo, (R)-1 -etoxietilo, (S)-1 -etoxietilo, 2-etoxietilo, (R)-1-etoxipropilo, (S)-1 -etoxipropilo, 2-etoxipropilo, 3-etoxipropilo, (R)- 2- etoxi-1 -metiletilo, (S)-2-etoxi-1 -metiletilo, 2-etoxi-1-(etoximetil)etilo, (R)-1 -etoxibutilo, (S)-1 -etoxibutilo, 2-etoxibutilo, 3- etoxibutilo, 4-etoxibutilo. amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo amino, tal como en aminometilo, 2-aminoetilo.
Alquilamino de 1 a 6 átomos^ de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, en particular por un grupo alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, tal como en metilaminometilo, etilaminometilo, n-propilaminometilo, iso-propilaminometilo, n-butilaminometilo, 2-butilaminometilo, ¡so-butilamino-metilo o terc-butilaminometilo.
Di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, en particular por un grupo di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, tal como en dimetilaminometilo.
Alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, en particular por un grupo alquilcarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, tal como en metilcarbonilaminometilo, etilcarbonilaminometilo, n-propilcarbonilaminometilo, iso-propilcarbonilaminometilo, n-butilcarbonilaminometilo, 2-butilcarbonilaminometilo, iso-butilcarbonilaminometilo o rerc-butilcarbonilaminometilo.
Alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, en particular por un grupo alquilaminocarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, tal como en metilaminocarbonilaminometilo, etilaminocarbonilaminom etilo, n-propilaminocarbonilaminom etilo, ¡so-pro pilaminocarbonilaminometilo, n-butilaminocarbonilaminometilo, 2-butilaminocarbonilaminom etilo, iso-butilaminocarbonilaminometilo o terc-butilaminocarbonilaminometilo.
Di-alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 0 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo di-alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, en particular por un grupo di-alquilaminocarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, tal como en dimetilaminocarbonilaminometilo, dimetilaminocarbonilaminoetilo, dimetilaminocarbonilaminon-propilo.
Alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, en particular por un grupo alquilsulfonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, tal como en metilsulfonilaminometilo, etilsulfonilaminometilo, n-propilsulfonilaminometilo, iso-propilsulfonilaminometilo, n-butilsulfonilamino-metilo, 2-butilsulfonilaminometilo, iso-butilsulfonilaminometilo o ferc-butilsulfonilaminometilo.
(Arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo (arito de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, en particular un grupo (arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono)amino, tal como en bencilaminometilo.
Heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, tal como en N-pirrolidinilmetilo, N-piperidinilmetilo, N-morfolinilmetilo.
Cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono es un radical cicloalifático que tiene entre 3 a 12 átomos de carbono. En particular, entre 3 y 6 átomos de carbono en forma de estructura cíclica, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. La estructura cíclica puede no sustituirse o llevar 1, 2, 3 o 4 radicales alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente uno o más radicales metilo.
Carbonilo es >C = 0.
Alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-C(O)-, donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, en particular 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen acetilo, propionilo, n-butirilo, 2-metilpropionilo, pivaloilo.
Alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado es alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes. Los ejemplos incluyen fluorometilcarbonilo, difluorometilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo. Ejemplos adicionales son 1,1,1 -trifluoroet-2-ilcarbonilo, 1 , 1 , 1 -trifluoroprop-3-ilcarbonilo.
Arilcarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-C(O)-, donde R es un radical arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen benzoilo.
Alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-O-C(O)-, donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, en particular 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen metoxicarbonilo y íerc-butiloxicarbonilo.
Alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado es un alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
Ariloxicarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-O-C(O)-, donde R es un radical arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen fenoxicarbonilo.
Ciano es -C=N. aminocarbonilo es NH2C(0)-.
Alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-NH-C(O)-, donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, en particular 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen metilaminocarbonilo.
(Alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado)aminocarbonilo es un alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
Arilaminocarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-NH-C(O)-, donde R es un radical arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen fenilaminocarbonilo.
Alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono es un radical hidrocarburo monoinsaturado que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, por ejemplo vinilo, alilo (2-propen-1 -ilo), 1 -propen-1 -ilo, 2-propen-2-ilo, metalil(2-metilprop-2-en-1 -ilo) y similares. Alquenilo de 3 a 5 átomos de carbono es, en particular, alilo, 1- metilprop-2-en-1 -ilo, 2-buten-1 -ilo, 3-buten-1 -ilo, metalilo, 2-penten-1 -ilo, 3-penten-1 -ilo, 4-penten-1 -ilo, 1 -met¡lbut-2-en-1 -ilo 02-etilprop-2-en-1 -ilo.
Alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono es un radical hidrocarburo monoinsaturado que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, por ejemplo etinilo, 2-propin-1 -ilo, 1 -propin-1 -ilo, 2-propin-2-ilo y similares. Alquinilo de 3 a 5 átomos de carbono es, en particular, 2-propin-1 -ilo, 2-butin-1 -ilo, 3-butin-1 -ilo, 2-pentin- 1 -ilo, 3-pentin-1 -ilo, 4-pentin-1 -ilo.
Alquileno de 1 a 4 átomos de carbono es un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metileno y etileno. Un ejemplo adicional es propileno.
Alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono es un grupo alquenileno de cadena lineal o ramificada que tiene entre 2 a 4 átomos de carbono.
Alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono es un grupo alquinileno de cadena lineal o ramificada que tiene entre 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen propinileno.
Arilo de 6 a 12 átomos de carbono es un radical cíclico aromático de 6 a 12 miembros, en particular de 6 a 10 miembros. Los ejemplos incluyen fenilo y naftilo.
Arileno de 3 a 12 átomos de carbono es un diradical arilo. Los ejemplos incluyen fen-1 ,4-ileno y fen-1 ,3-ileno.
Hidroxi es -OH.
Alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-O-, donde R es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6, en particular de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, 2-butoxi, iso-butoxi (2-metilpropoxi) , ferc-butoxi pentiloxi, 1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 3-metilbutox¡, 2,2-dimetilpropoxi, 1-etilpropoxi, hexiloxi, 1 , 1 -dimetilpropoxi, 1 ,2-dimetilpropoxi, 1-metilpentiloxi, 2-metilpentiloxi , 3-metilpentiloxi, 4-metilpentiloxi, 1 , 1 -dimetilbutiloxi, 1 ,2-dimetilbutiloxi, 1 ,3-dimetilbutiloxi, 2,2-dimetilbutiloxi, 2,3-dimetilbutiloxi, 3,3-dimetilbutiloxi, 1-etilbutiloxi, 2-etilbutiloxi, 1 , 1 ,2-trimetilpropoxi , 1,2,2-trimetilpropoxi, 1 -etil-1 -metilpropoxi y 1 -etil-2-metilpropoxi.
Alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halogenado es un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, en particular 1 o 2 átomos de carbono, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes, tal como en halogenometoxi, dihalogenometoxi, trihalogenometoxi , (R)-1 -halogenoetoxi, (S)-1 -halogenoetoxi, 2-halogenoetoxi, 1,1-dihalogenoetoxi, 2,2-dihalogeno-etoxi, 2,2,2-trihalogenoetoxi, (R)-1 -halogenopropoxi, (S)-1 -halogenopropoxi, 2-halogenopropoxi, 3-halogenopropoxi, 1 , 1 -dihalogenopropoxi, 2,2-dihalogeno-propoxi, 3,3-dihalogenopropoxi, 3,3,3-trihalogenopropoxi, (R)-2-halogeno-1 -metiletoxi, (S)-2-halogeno-1-metiletoxi, (R)-2,2-dihalogeno-1 - metiletoxi, (S)-2,2-dihalogeno-1 -metiletoxi, (R)-1, 2 -d ¡halógeno- 1-metiletoxi, (S)-1,2-dihalogeno-1 - metiletoxi, (R)-2,2,2-trihalogeno-1 - metiletoxi, (S)-2,2,2-tri-halogeno-1 - metiletoxi, 2-halogeno-1-(halogenometil)etoxi, 1-(dihalogeno-metil)-2,2-dihalogenoetoxi, (R)-1 -halogenobutoxi, (S)-1 -halogenobutoxi, 2-halogenobutoxi, 3-halogenobutoxi , 4-halogenobutoxi , 1 , 1 -dihalogenobutoxi , 2,2-dihalogenobutoxi, 3,3-dihalogenobutoxi, 4,4-dihalogenobutoxi, 4,4,4-trihalogenobutoxi, etcétera. Algunos ejemplos particulares incluyen los grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono fluorados como se definen, tales como trifluorometoxi.
Hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde uno o dos átomos de hidrógeno se reemplazan por hidroxi. Los ejemplos incluyen 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-hidroxipropoxi, 1-metil-2-hidroxietoxi y similares.
Alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde uno o dos átomos de hidrógeno se reemplazan por uno o dos radicales alcoxi que tienen entre 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen metoximetoxi, 2-metoxietoxi, 1-metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 2-metoxipropoxi, 1-metil-1 -metoxietoxi, etoximetoxi, 2-etoxietoxi, 1 -etoxietoxi, 3- etoxipropoxi, 2-etoxipropoxi, 1 -metil-1 -etoxietoxi y similares. amino-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo amino. Los ejemplos incluyen 2-aminoetoxi.
Alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo alquilamino que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen metilaminometoxi, etilaminometoxi, n-propilaminometoxi, iso-propilaminometoxi, n-butilaminometoxi, 2-butilaminometoxi, iso-butilaminometoxi, ferc-butilaminometoxi, 2-(metilamino)etoxi, 2-(etilamino)etoxi, 2-(n-propilamino)etoxi , 2-(iso-propilamino)etoxi, 2-(n-butilamino)etoxi , 2-(2-butilamino)etoxi, 2-(iso-butilamino)etoxi, 2-(ferc-butilamino)etox¡.
Di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo dialquilamino que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen dimetilaminometoxi , dietilaminometoxi, N-metil-N-etilam¡no)etoxi, 2- (dimetilamino)etoxi, 2-(dietilamino)etoxi, 2-(N-metil-N-etilamino)etoxi.
Alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo alquilcarbonilamino donde el grupo alquilo tiene entre 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen metilcarbonilaminometoxi, etilcarbonilaminometoxi, n-propilcarbonilaminometoxi, iso-propilcarbonilaminometoxi, n-butilcarbonilaminometoxi , 2-butilcarbonilaminometoxi, iso-butilcarbonilaminometoxi, ferc-butilcarbonilaminometoxi, 2-(metilcarbonilamino)etoxi, 2-(etilcarbonilamino)etoxi , 2-(n-pro pilca rbonilamino)etoxi, 2-(iso-propilcarbonilamino)etoxi, 2-(n-butilcarbonilamino)etoxi, 2-(2-butilcarbonilamino)etoxi, 2-(iso-butilcarbonilamino)etoxi, 2-(rerc-butilcarbonilamino)etoxi.
Arilcarbonilamino de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo arilcarbonilamino de 6 a 12 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen 2-(benzoilamino)etoxi.
Alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo alcoxicarbonilamino donde el grupo alcoxi tiene entre 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen metoxicarbonilaminometoxi, etoxicarbonilaminometoxi, n-propoxicarbonilaminometoxi, iso-propoxicarbonilaminometoxi, n-butoxicarbonilaminometoxi, 2-butoxicarbonilaminometoxi, iso-butoxicarbonilaminometoxi, rerc-butoxicarbonilaminometoxi , 2-(metoxicarbonilamino)etoxi, 2-(etoxicarbonilamino)etoxi, 2-(n-propoxicarbonilamino)etoxi, 2-(iso-propoxicarbonilamino)etoxi, 2-(n-butoxicarbonilamino)etoxi, 2-(2-bu toxica rbonilamino)etoxi, 2-(iso-butoxicarbonilamino)etoxi, 2-(rerc-butoxicarbonilamino)etoxi.
Alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-O-, donde R es un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6, en particular entre 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen viniloxi, aliloxi (2-propen-1 -iloxi), 1 -propen-1 -iloxi, 2-propen-2-iloxi, metaliloxi (2-metilprop-2-en-1 -iloxi) y similares. Alqueniloxi de 3 a 5 átomos de carbono es, en particular, aliloxi, 1 -metilprop-2-en-1 -iloxi, 2-buten-1 -iloxi, 3-buten-1 -iloxi, metaliloxi, 2-penten-1 -iloxi, 3-penten-1 -iloxi, 4-penten-1 -iloxi, 1 -metilbut-2-en-1 -iloxi o 2-etilprop-2-en-1 -iloxi.
Arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen benciloxi.
Alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo alquilsulfonilamino que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen 2-(metilsulfonilamino)etoxi, 2-(etilsulfonilamino)etoxi, 2-[(2-metilpropil)sulfonilamino]etoxi.
(Alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)sulfonilamino-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo alquilsulfonilamino que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde el grupo alquilo es halogenado. Los ejemplos incluyen 2-(trifluorometilsulfonilamino)etoxi .
Arilsulfonilamino de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo ariisulfonilamino de 6 a 12 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen 2-(fenilsulfonilamino)etoxi, 2-(naftilsulfonilamino)etoxi .
(Arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfonilamino-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo (arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfonilamino, preferiblemente con un grupo (arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono)sulfonilamino. Los ejemplos incluyen 2-(bencilsulfonilamino)etoxi.
Heterociclilsulfonilamino de 3 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo heterociclilsulfonilamino de 3 a 12 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen 2-(piridin-3-il-sulfonilamino)etoxi.
Heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen 2-(N-pirrolidinil)etoxi, 2-(N-morfolinil)etoxi y 2-(N-imidazolil)etoxi.
Alquilendioxo de 1 a 2 átomos de carbono es un radical de fórmula -O- -O-, donde R es un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen metilendioxo.
Ariloxi de 6 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-O-, donde R es un grupo arilo que tiene de 6 a 12, en particular 6 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen fenoxi.
Heterocicliloxi de 3 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-O-, donde R es un grupo heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono que tiene entre 3 a 12, en particular entre 3 a 7 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen piridin-2-iloxi.
Alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-S-, donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio, 1 -metilbutiltio, 2-metilbutiltio, 3-metilbutiltio, 2,2-dimetilpropiltio, 1 -etilpropiltio, hexiltio, 1,1-dimetilpropiltio, 1 ,2-dimetilpropiltio, 1 -metilpentiltio, 2-metilpentiltio, 3-metilpentiltio, 4-metilpentiltio, 1 , 1 -dimetilbutiltio, 1 ,2-dimetilbutiltio, 1 ,3-dimetilbutiltio, 2,2-dimetilbutiltio, 2,3-dimetilbutiltio, 3,3-dimetilbutiltio, 1 -etilbutiltio, 2-etilbutiltio, 1,1,2-trimetilpropiltio, 1 ,2,2-trimetilpropiltio, 1 -etil-1 -metilpropilo y 1-etil-2-metilpropilo.
Alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono halogenado es un radical de fórmula R-S-, donde R es un radical alquilo halogenado que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen halogenometiltio, dihalogenometiltio, trihalogenometiltio, (R)-1-halogenoetiltio, (S)-1 -halogenoetiltio, 2-halogeno-etiltio, 1,1-dihalogenoetiltio, 2,2-dihalogenoetiltio, 2,2,2-trihalogeno-etiltio, (R)-1 -halogenopropiltio, (S)-1 -halogenopropiltio, 2-halogeno-propiltio, 3-halogenopropiltio, 1 , 1 -dihalogenopropiltio, 2,2-dihalogeno-propiltio, 3,3-di-halogenopropiltio, 3,3,3-tri halogenopropiltio, ( R)-2-haloge no- 1 -metiletiltio, (S)-2-halogeno-1 -metiletiltio, (R)-2,2-dihalogeno-1 -metiletiltio, (S)-2,2-d i ha logen o-1 -metiletiltio, (R)-1 ,2-d ¡halógeno- 1 -metiletiltio, (S)-1,2-dihalogeno-1 - metiletiltio, (R)-2, 2, 2-trihalogeno-1 - metiletiltio, (S)-2,2,2-trihalogeno-1-metiletiltio, - 2-halogeno-1 - (halogenometil)etiltio, 1-(dihalogeno-metil)-2,2-dihalogenoetiltio, (R)-l-halogenobutiltio, (S)-l-halogenobutiltio, 2-halogenobutiltio, 3-halogenobutiltio, 4-halogenobutiltio, 1,1-dihalogeno-butiltio, 2,2-dihalogenobutiltio, 3,3-dihalogenobutíltio, 4,4-dihalogeno-butiltio, 4,4,4-trihalogenobutiltio, etcétera. Algunos ejemplos particulares incluyen los grupos alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono fluorados como se definen, tal como trifluorometiltio.
Alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-S(O)-, donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, butilsulf inilo , pentilsulfinilo, 1-metilbutilsulfinilo, 2-metilbutilsulfinilo, 3-metilbutilsulfinilo, 2,2-dimetilpropilsulfinilo, 1 -etilpropilsulfinilo, hexilsulfinilo, 1,1-dimetilpropilsulfinilo, 1 ,2-dimetilpropilsulfinilo, 1-metilpentilsulfinilo, 2-metilpentilsulfinilo, 3-metilpentilsulfinilo, 4-metilpentilsulfinilo, 1 , 1 -dimetilbutilsulfinilo, 1,2-dimetilbutilsulfinilo, 1 , 3-d i meti Ibuti Isu If i n i lo , 2,2-dimetilbutilsulfinilo, 2,3-dimetilbutilsulfinilo, 3,3-dimetilbutilsulfinilo, 1 -etilbutilsulfinilo, 2-etilbutilsulfinilo, 1,1,2-trimetilpropilsulfinilo, 1,2,2-trimetilpropilsulfinilo, 1 - etil-1 -metilpropilo y 1 -etil-2-metilpropilo; Alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-S(0)2-, donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo, pentilsulfonilo, 1-metilbutilsulfonilo, 2-metilbutilsulfonilo, 3-metilbutilsulfonilo, 2,2-dimetilpropilsulfonilo, 1 -etilpropilsulfonilo, hexilsulfonilo, 1,1-dimetilpropilsulfonilo, 1 ,2-dimetilpropilsulfonilo, 1-metil pentilsulfonilo, 2-metil pentilsulfonilo, 3- me til pentilsulfonilo, 4-metilpentilsulfonilo, 1 , 1 -dimetilbutilsulfonilo, 1,2-dimetilbutilsulfonilo, 1 ,3-dimetilbutilsulfonilo, 2,2-dimetilbutilsulfonilo, 2,3-dimetilbutilsulfonilo, 3,3-dimetilbutilsulfonilo, 1 -etilbutilsulfonilo, 2-etilbutilsulfonilo, 1,1,2-trimetilpropilsulfonilo, 1 ,2,2-trimetilpropilsulfonilo, 1-etil-1-metilpropilo y 1 -etil-2-metilpropilo; (Alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)sulfonilo es un alquiisulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
Arilsulfonilo de 6 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-S(0)2-, donde R es un radical arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen fenilsulfonilo.
(Arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)sulfonilo es un radical de fórmula R-S(0)2-, donde R es un radical arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en particular un radical arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen bencilsulfonilo.
Heterociclilsulfonilo de 3 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-S(0)2-, donde R es heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono como se define en el presente documento, aminosulfonilo es NH2-S(0)2-.
Alquilaminosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-NH-S(0)2- donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, n-propilaminosulfonilo, iso-propilaminosulfonilo, n-butilaminosulfonilo, 2-butilaminosulfonilo, iso-butilaminosulfonilo, terc-butilaminosulfonilo.
Di-alquilaminosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula RR'N-S(0)2- donde R y R' son independientemente entre sí un radical alquilo que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen dimetilaminosulfonilo, di etilaminosulfonilo, N-metil-N-etilaminosulfonilo.
Arilaminosulfonilo de 6 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-NH-S(0)2- donde R es un radical arilo que tiene de 6 a 12, preferiblemente 6 átomos de carbono como se define en el presente documento. amino es NH2.
Alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-NH- donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, en particular de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen metilamino, etilamino, n-propilamino, ¡so-propilamino, n-butilamino, 2-butilamino, iso-butilamino, ferc-butilamino.
(Alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)amino es un alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
Di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula RR'N- donde R y R' son independientemente entre sí un radical alquilo que tiene de 1 a 6, en particular de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino.
D i-(a Iq u i lo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)amino es un di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
Alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-C(0)-NH-, donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, en particular de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen acetamido (metilcarbonilamino), propionamido, n-butiramido, 2-metilpropionamido (isopropilcarbonilamino) , 2,2- dimetilpropionamido y similares.
(Alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)carbonilamino es un alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
Arilcarbonilamino de 6 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-C(0)-NH-, donde R es un radical arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen fenilcarbonilamino.
Alquenilamino de 2 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-NH-, donde R es un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6, en particular 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen vinilamino, alilamino (2-propen-1-ilamino), 1 -propen-1 -¡lamino, 2-propen-2-ilamino, metalilamino (2-metilprop-2-en-1 -¡lamino) y similares. Alquenilamino de 3 a 5 átomos de carbono es, en particular, alilamino, 1 -metilprop-2-en-1-ilamino, 2-buten-1 -ilamino, 3-buten-1 -¡lamino, metalilamino, 2-penten-1 -¡lamino, 3-penten-1 -ilamino, 4-penten-1 -ilamino, 1-metilbut-2-en-1 -ilamino o 2-etilprop-2-en-1 -ilamino.
Alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono es un radical de fórmula R-S(0)2-NH-, donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, en particular de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, n-propilsulfonilamino, iso-propilsulfonilamino, n-butilsulfonilamino, 2-butilsulfonilamino, iso-butilsulfonilamino, ferc-butilsulfon ¡lamino.
(Alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)sulfonilamino es un alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
Arilsulfonilamino de 6 a 12 átomos de carbono es un radical de fórmula R-S(0)2-NH-, donde R es un radical arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen fenilsulfonilamino.
Nitro es -N02.
Heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono es un radical heterocíclico de 3 a 12 miembros que incluye un radical heterocíclico, el cual generalmente tiene 3, 4, 5, 6, ó 7 átomos que forman el anillo (miembros del anillo), un radical heterocíclico no aromático no saturado, el cual generalmente tiene 5, 6 o 7 átomos que forman el anillo, y un radical heteroaromático (hetarilo), el cual generalmente tiene 5, 6 o 7 átomos que forman el anillo. Los radicales heterocíclicos se pueden enlazar por medio de un átomo de carbono (enlace C) o un átomo de nitrógeno (enlace N). Los radicales heterocíclicos preferidos comprenden 1 átomo de nitrógeno como átomo miembro del anillo y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales como miembros del anillo, los cuales se seleccionan, independientemente entre sí entre O, S y N. De modo similar los radicales heterocíclicos preferidos comprenden 1 heteroátomo como miembro del anillo, el cual se selecciona entre O, S y N, y opcionalmente 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno adicionales como miembros del anillo.
Los ejemplos de heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono incluyen: Anillos saturado de 3 o 4 miembros enlazados por medio de C o N, tales como; 2-oxiranilo, 2-oxetanilo, 3-oxetanilo, 2-aziridinilo, 3-tieta n i lo , 1 - azetidinilo, 2-azetidinilo, 3-azetidinilo; Anillos saturados de 5 miembros enlazados por medio de C, tales como; tetrahidrofurano-2-ilo, tetrahidrofurano-3-ilo, tetrahidrotien- 2- ilo, tetrahidro-tien-3-ilo, tetrahidropirrol-2-ilo, tetrahidropirrol-3-ilo, tetrahidropirazol-3-ilo, tetrahidro-pirazol-4-ilo, tetrahidroisoxazol-3-ilo, tetrahidroisoxazol-4-ilo, tetrahidroisoxazol-5-ilo, 1 ,2-oxatiolan-3-ilo, 1 ,2-oxatiolan-4-ilo, 1 ,2-oxa-tiolan-5-ilo, tetrahidroisotiazol-3-ilo, tetra h id roisotiazo I -4-ilo, tetrahidro-isotiazol-5-ilo, 1 , 2-d i ti o la n -3- i I o , 1 ,2-d itiolan-4-ilo , tetrahidroimidazol-2-ilo, tetrahidroimidazol-4-ilo, tetrahidrooxazol-2-ilo, tetrahidrooxazol-4-ilo, tetra idrooxazol-5-ilo, tetrahidrotiazol-2-ilo, tetrahidrotiazol-4-ilo, tetrahidrotiazol-5-ilo, 1 ,3-dioxolan-2-ilo, 1 ,3-dioxolan-4-ilo, 1 ,3-oxatiolan-2-¡lo, 1,3-oxa-tiolan-4-ilo, 1 ,3-oxatiolan-5-ilo, 1 , 3-d itiola ?-2-ilo , 1 ,3-ditiolan-4-ilo, 1 ,3,2-dioxat¡olan-4-ilo; Anillos saturados de 6 miembros enlazados por medio de C, tales como tetrahidropiran-2-ilo, te t ra h id ro piran -3- i lo, tetra h id ro piran -4-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo, tetrahidrotiopiran-3-ilo, tetra hidrotiopiran-4-ilo, 1 ,3-dioxan-2-ilo, 1 ,3-dioxan-4-ilo, 1 ,3-dioxan-5-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo, 1 , 3-d itian-2-i lo , 1 ,3-ditian-4-ilo, 1 , 3-d it i a n-5- i lo , 1,4-ditian-2-ilo, 1 ,3-oxatian-2-ilo, 1 ,3-oxatian-4-ilo, 1 ,3-oxatian-5-ilo, 1 ,3-oxatian-6-ilo, 1 ,4-oxatian-2-ilo, 1 ,4-oxatian-3-ilo, 1 ,2-d itian-3-ilo, 1 , 2 -d i-ti a n-4- i I o , hexahidropirimidin-2-ilo, hexahidropirimidin-4-ilo, hexahidropirimidin-5-ilo, hexahidropirazin-2-ilo, hexahidropiridazin-3-ilo, hexahidropiridazin-4-ilo, tetrahidro-1 ,3-oxazin-2-ilo, tetrahidro-1 ,3-oxazin-4-i lo, tetrahidro-1 ,3-oxaz i n -5-ilo, tetrahidro-1 ,3-oxazin-6-ilo, tetrahidro-1 ,3-tiazin-2-ilo, tetrahidro-1 ,3 -ti azi n-4 -i lo, tetrahidro-1 ,3-tiazin-5-ilo, tetra h id ro-1,3-tiazin-6-ilo, tetrahidro-1,4-tiazin-2-ilo, tetrahidro-1,4-tiazin-3-ilo, tetrahidro-1 ,4-oxazin-2-ilo, tetrahidro-1 ,4-oxazin-3-ilo, tetrahidro-1 ,2-oxazin-3-ilo, tetrahidro-1 ,2-oxazin-4-i lo, tetra h id ro-1,2-oxazin-5-ilo, tetrahidro-1,2-oxazin-6-ilo; Anillos saturados de 5 miembros enlazados por medio de N, tales como tetrahidropirrol-1-ilo (pirrolidin-1-ilo), tetrahidropirazol-1-ilo, tetrahidroisoxazol-2-ilo, tetrahidroisotiazol-2-ilo, tetrahidroimidazol-1-ilo, tetrah¡drooxazol-3-ilo, tetrahidrotiazol-3-ilo; Anillos saturados de 6 miembros enlazados por medio de N, tales como piperidin-1 -ilo, hexahidropirimidin-1 -ilo; hexahidropirazin-1 -ilo (piperazin-1 -ilo), hexahidro-piridazin-1 -ilo, tetrahidro-1 ,3-oxazin-3-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-3-ilo, tetra idro-1,4-tiazin-4-ilo, tetrahidro-1 ,4-oxazin-4-ilo (morfolin-1-ilo), tetrahidro-1,2-oxazin-2-ilo; Anillos parcialmente insaturados de 5 miembros enlazados por medio de C, tales como 2,3-dihidrofuran-2-ilo, 2,3-dihidrofuran-3-ilo, 2,5-d i h id roturan -2- i lo, 2,5-di-hidrofuran-3-ilo, 4,5-dihidrofuran-2-ilo, 4,5-dihidrofuran-3-ilo, 2,3-dihidro-tien-2-ilo, 2,3-dihidrotien-3-ilo, 2,5-dihidrotien-2-ilo, 2,5-dihidrotien-3-ilo, 4,5-dihidrotien-2-ilo, 4,5-dihidrotien-3-ilo, 2 ,3-d ih id ro-1 H-pirrol-2-ilo, 2 , 3-d i h id ro- 1 H-pirrol-3-ilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrol-2-ilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrol-3-ilo, 4,5-dihidro-1 H-pirrol-2-ilo, 4,5-dihidro-1 H-pirrol-3-ilo, 3,4-dihidro-2 H -pi rrol-2-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirrol-3-ilo, 3,4-dihidro-5H-pirrol-2-ilo, 3,4-di-hidro-5H-pirrol-3-ilo, 4,5-dihidro-1 H-pirazol-3-ilo, 4,5-dihidro-1H-pirazol-4-ilo, 4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ilo, 2,5-dihidro-1 H-pirazol-3-ilo, 2 ,5-dihidro-1 H-pirazol-4-ilo, 2,5-dihidro-1 H-pirazol-5-ilo, 4,5-dihidro-isoxazol-3-ilo, 4,5-dihidroisoxazol-4-ilo, 4,5-dihidroisoxazol-5-ilo, 2,5-dihidro-isoxazol-3-ilo, 2,5- dihidroisoxazol-4-ilo, 2,5-dihidroisoxazol-5-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-3-ilo, 2,3-d¡hidroisoxazol-4-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-5-ilo, 4,5-dihidroisotiazol-3-ilo, 4,5-dihidroisotiazol-4-ilo, 4,5-dihidro-isotiazol-5-ilo, 2,5-dihidroisotiazol-3-ilo, 2,5-dihidroisotiazol-4-ilo, 2,5-dihidroisotiazol-5-ilo, 2,3-dihidroisotiazol-3-ilo, 2,3-dihidroisotiazol-4-ilo, 2,3-dihidroisotiazol-5-ilo, 4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilo, 4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-ilo, 4,5-dihidro-1 H-imidazol-5-ilo, 2,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilo, 2,5-dihidro-1 H-imidazol-4-ilo, 2,5-dihidro-1 H-imidazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1 H-imidazol-2-ilo, 2,3-dihidro-1H-imidazol-4-ilo, 4,5-dihidro-oxazol-2-ilo, 4,5-dihidro-oxazol-4-ilo, 4,5-dihidrooxazol-5-ilo, 2,5-dihidrooxazol-2-ilo, 2,5-dihidro-oxazol-4-ilo, 2,5-dihidrooxazol-5-ilo, 2,3-dihidrooxazol-2-Mo, 2,3-dihidro-oxazol-4-ilo, 2,3-dihidrooxazol-5-ilo, 4,5-dihidrotiazol-2-ilo, 4,5-dihidro-tiazol-4-ilo, 4,5-dihidrotiazol-5-ilo, 2,5-dihidrotiazol-2-ilo, 2,5-dihidro-tiazol-4-ilo, 2,5-dihidrotiazol-5-ilo, 2,3-dihidrotiazol-2-ilo, 2,3-dihidro-tiazol-4-ilo, 2,3-dihidrotiazol-5-ilo, 1 ,3-dioxol-2-ilo, 1 ,3-dioxol-4-ilo, 1 ,3-ditiol-2-ilo, 1 , 3-d itiol-4-i lo , 1 ,3-oxatiol-2-ilo, 1 ,3-oxatiol-4-ilo, 1 ,3-oxa-tiol-5-ilo; Anillos parcialmente insaturados de 6 miembros enlazados por medio de C, tales como 2H-3,4-dihidropiran-6-ilo, 2H-3,4-dihidropiran-5-ilo, 2H-3.4-dihidropiran-4-ilo, 2H-3,4-dihidropiran-3-ilo, 2H-3,4-dihidropiran-2-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-6-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-5-ilo, 2H- 3,4-d i id rotiopiran-4-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-3-Mo, 2H-3.4-dihidrotiopiran-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-6-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-5-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropiridin-4-ilo, 1 ,2, 3, 4 -tetra -hidropiridin-3-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropiridin-2-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-2-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-3-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-4-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-5-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-6-ilo, 2H-5.6-dihidrotiopiran-2-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-3-ilo, 2H-5.6-dihidrotiopiran-4-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-5-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-6-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-2-ilo, 1, 2,5, 6-tet rahidropiridin-3-ilo, 1 ,2,5,6-tetrahidropiridin-4-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-5-ilo, 1 ,2,5,6-tetrahidropiridin-6-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-ilo, 2,3,4,5-tetra-hidropiridin-3-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-4-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-5-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-6-??, 4H-piran-2-ilo, 4H-piran-3-il-, 4H-piran-4-ilo, 4H-tiopiran-2-ilo, 4H-tiopiran-3-ilo, 4H-tiopiran-4-ilo, 1,4-dihidropiridin-2-ilo, 1,4-dihidropiridin-3-ilo, 1 ,4-dih id ropirid i ?-4-i lo , 2H-piran-2-ilo, 2H-piran-3-ilo, 2H-piran-4-ilo, 2H-piran-5-ilo, 2H-piran-6-ilo, 2H-tiopiran-2-ilo, 2H-tiopiran-3-ilo, 2H-tiopiran-4-ilo, 2H-tiopiran-5-ilo, 2H-tiopiran-6-ilo, 1 ,2-dihidropiridin-2-ilo, 1,2-dihidro-piridin-3-ilo, 1 ,2-dihidropiridin-4-ilo, 1 ,2-dihidropiridin-5-ilo, 1 ,2-dihidro-piridin-6-ilo, 3,4-dihidropiridin-2-ilo, 3,4-di-hidropiridin-3-ilo, 3,4-dihidro-piridin-4-ilo, 3,4-dihidropiridin-5-ilo, 3,4-dihidro-piridin-6-ilo, 2,5-dihidropiridin-2-ilo, 2,5-dihidropiridin-3-ilo, 2,5-dihidro-piridin-4-Mo, 2,5-dihidropiridin-5-ilo, 2,5-dihidropiridin-6-??, 2,3-dihidro-piridin-2-ilo, 2,3-dihidropiridin-3- ilo, 2,3-dihidropiridin-4-ilo, 2,3-dihidro-piridin-5-ilo, 2,3-dihidropiridin-6-ilo, 2H-5,6-dihidro-1 ,2-oxazin-3-ilo, 2H-5.6-dihidro-1 ,2-oxazin-4-ilo, 2H-5,6-dihidro-1 ,2-oxazin-5-ilo, 2H-5.6-dihidro-1 ,2-oxazin-6-ilo, 2H-5,6-dihidro-1 ,2-tiazin-3-Mo, 2H-5,6-dihidro-1 ,2-tiazin-4-ilo, 2H-5,6-dihidro-1 ,2-tiazin-5-ilo, 2H-5.6-dihidro-1 ,2-tiazin-6-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,2-oxazin-3-ilo, 4H-5.6-dihidro-1 ,2-oxazin-4-ilo, 4H-5,6-di-hidro-1 ,2-oxazin-5-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,2-oxazin-6-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,2-tiazin-3-ilo, 4H-5.6-dihidro-1 ,2-tiazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,2-tiazin-5-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,2-tiazin-6-ilo, 2H-3,6-dihidro-1 ,2-oxazin-3-ilo, 2H-3,6-di-hidro-1 ,2-oxazin-4-ilo, 2H-3,6-dihidro-1 ,2-oxazin-5-ilo, 2H-3,6-dihidro-1 ,2-oxazin-6-ilo, 2H-3,6-dihidro-1 ,2-tiazin-3-ilo, 2H-3,6-dihidro-1 ,2-tiazin-4-ilo, 2H-3,6-dihidro-1 ,2-tiazin-5-ilo, 2H-3.6-dihidro-1 ,2-tiazin-6-ilo, 2H-3,4-dihidro-1 ,2-oxazin-3-ilo, 2H-3.4-dihidro-1 ,2-oxazin-4-ilo, 2H-3,4-dihidro-1 ,2-oxazin-5-ilo, 2H-3.4-dihidro-1 ,2-oxazin-6-ilo, 2H-3,4-dihidro-1 ,2-tiazin-3-ilo, 2H-3,4-dihidro-1 ,2-tiazin-4-ilo, 2H-3,4-dihidro-1 ,2-tiazin-5-ilo, 2H-3.4-dihidro-1 ,2-tiazin-6-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3-ilo, 2,3,4,5-tetra-hidropiridazin-4-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-5-ilo, 2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-6-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropiridazin-3-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropiridazin-4-ilo, 1 ,2,5,6-tetrahidropiridazin-3-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-4-ilo, 1 ,2,5,6-tetra-hidropiridazin-5-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-6-ilo, 1,2,3,6-tetrahidro-piridazin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-oxazin-2-ilo, 4H-5.6-dihidro-1 ,3-oxazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,3-oxazin-5-Mo, 4H-5.6- dihidro-1 ,3-oxazin-6-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,3-tiazin-2-ilo, 4H-5.6-dihidro-1 ,3-tiazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,3-tiazin-5-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-tiazin-6-ilo, 3,4,5-6-tetrahidropirimidin-2-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-4-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-6-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropirazin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirazin-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-4-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-6-ilo, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-2-ilo, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-3-ilo, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-5-ilo, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-6-ilo, 2H-1 ,3-oxazin-2-ilo, 2H-1 ,3-oxazin-4-¡lo, 2H-1 ,3-oxazin-5-ilo, 2H-1 ,3-oxazin-6-ilo, 2H-1 ,3-tiazin-2.Hlo, 2H-1 ,3-tiazin-4-ilo, 2H-1 ,3-tiazin-5-ilo, 2H-1 ,3-tiazin-6-ilo , 4H-1 ,3-oxazin-2-ilo, 4H- 1.3- oxazin-4-ilo, 4H-1 ,3-oxazin-5-ilo, 4H-1 ,3-oxazin-6-ilo, 4H-1.3-tiazin-2-ilo, 4H-1 ,3-t¡azin-4-ilo, 4H-1 , 3-t iazi ?-5-i lo , 4H-1 ,3-tiazin-6-ilo, 6H-1 ,3-oxazin-2-ilo, 6H-1 ,3-oxazin-4-ilo, 6H-1 ,3-oxazin-5-¡lo, 6H-1 ,3-oxazin-6-Mo, 6H-1 ,3-tiazin-2-ilo, 6H-1 ,3-oxazin-4-ilo, 6H-1 ,3-oxazin-5-ilo, 6H-1 ,3-t¡azin-6-ilo, 2H-1 ,4-oxazin-2-ilo, 2H- 1.4- oxazin-3-ilo, 2H-1 ,4-oxaz¡n-5-ilo, 2H-1 ,4-oxazin-6-ilo, 21-1-1,4-tiazin-2-ilo, 2H-1 ,4-tiazin-3-ilo, 2H-1 ,4-t¡azin-5-ilo, 2H-1 ,4-tiazin-6-ilo, 4H-1 ,4-oxazin-2-ilo, 4H-1 ,4-oxazin-3-ilo, 4H-1 ,4-tiazin-2-ilo, 4H-1,4-tiazin-3-ilo, 1,4-dihidropiridazin-3-ilo, 1,4-dihidropiridazin-4-ilo, 1 ,4-dih¡drop¡r¡daz¡n-5-¡lo, 1 ,4-dihidropiridazin-6-ilo, 1,4-dihidropirazin-2-ilo, 1,2-dihidropirazin-2-ilo, 1,2-dihidropirazin-3-ilo, 1 ,2-dihidropirazin-5-ilo, 1 ,2-dihidropirazin-6-ilo, 1,4-dihidropirimidin-2-ilo, 1 :4-dihidropirimidin-4-ilo, 1,4- dihidropirimidin-5-ilo, 1 ,4-dihidropirimidin-6-ilo, 3,4-dihidropirimidin-2-ilo, 3,4-dihidropirimidin-4-ilo, 3,4-dihidropirimidin-5-ilo ó 3,4-dihidropirimidin-6-ilo; Anillos parcialmente insaturados de 5 miembros enlazados por medio de N, tales como 2,3-dihidro-1 H-pirrol-1 -ilo, 2 , 5-d ih idro-1 H-pirrol-1 -ilo, 4,5-dihidro-1 H-pirazol-1 - ilo, 2, 5-d i h idro-1 H-pirazol-1 - ilo, 2,3-dihidro-1 H-pirazol-1 -iío, 2,5-dihidroisoxazol-2-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-2-ilo, 2,5-dihidroisotiazol-2-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-2-ilo, 4,5-dihidro-1 H-imidazol-1 -ilo, 2 , 5-dih idro-1 H-imidazol-1 -ilo, 2,3-dihidro-1 H-imidazol-1 -ilo, 2 ,3-dihidrooxazol-3-ilo, 2,3-dihidrotiazol-3-ilo; Anillos parcialmente insaturados de 6 miembros enlazados por medio de N, tales como 1 ,2,3,4-tetrahidropiridin-1 - ilo, 1 ,2,5,6-tetrahidropiridin-1 -ilo, 1,4-dihidro-piridin-1-ilo, 1,2-dihidropiridin-1-ilo, 2H-5,6-dihidro-1 ,2-oxazin-2-ilo, 2H-5,6-dihidro-1 ,2-tiazin-2-ilo, 2H-3,6-dihidro-1 ,2-oxaz¡n-2-ilo, 2H-3,6-dihidro-1 ,2-tiazin-2-ilo, 2H-3,4-dihidro-1 ,2-oxazin-2-ilo, 2H-3,4-dihidro-1 ,2-tiazin-2-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-2-ilo, 1 ,2,5,6-tetrahidropiridazin-1 - ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-2-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridazin-1-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-3-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropirazin-1 - ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-3-ilo, 2,3-dihidro-1 ,4-tiazin-4-ilo, 2H-1 ,2-oxazin-2-ilo, 2H-1,2-tiazin-2-ilo, 4H-1,4-oxazin-4-ilo, 4H-1,4-tiazin-4-ilo, 1,4-dihidropiridazin-1-ilo, 1 ,4-dihidropirazin-1 -ilo, 1 ,2-dihidro-pirazin-1 -ilo, 1,4-dihidropirimidin-1 -ilo ó 3,4-dihidropirimidin-3-ilo.
Anillos heteroaromáticos de 5 miembros enlazados por medio de C, tales como 2-furilo, 3-furilo, 2-tien i lo , 3-tienilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, 1 ,2,3-oxadiazol-4-ilo, 1 ,2,3-oxadiazol-5-ilo, 1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1 ,2,4,-oxadiazol-5-ilo, 1 ,3,4-oxadiazol- 2- ilo, 1 ,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1 ,2 ,3-tiadiazo.l-5-ilo, 1 ,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1 ,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1 ,3,4-tiadiazolil-2-ilo, 1 ,2,3-triazol-4-ilo, 1 ,2,4-triazol-3-ilo, tetrazol-5-ilo.
Anillos heteroaromáticos de 6 miembros enlazados por medio de C, tales como piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo (4 - p i r i d i I o ) , piridazin- 3- i lo , piridazin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, 1 ,3,5-triazin-2-ilo, 1 ,2,4-triazin-3-ilo, 1 ,2,4-triazin-5-ilo, 1 ,2,4-triazin-6-ilo, 1 ,2,4,5-tetrazin-3-ilo.
Anillos heteroaromáticos de 5 miembros enlazados por medio de N, tales como pirrol-1 -ilo, pirazol-1 -ilo, imidazol-1 -ilo, 1 ,2,3-triazol-1 -ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, tetrazol-1-ilo Heterociclilo también incluye heterociclos bicíclicos, los cuales comprenden uno de los anillos heterocíclicos de 5 o 6 miembros descritos y un anillado adicional, carbociclo saturado, insaturado o aromático adicional, tal como un anillo benceno, ciclohexano, ciclohexeno o ciclohexadieno, o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros anhelado adicional, siendo este anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático. Estos incluyen quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, indolizinilo, isoindolilo, indazolilo, benzofurilo, benztienilo, benzo[b]tiazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo y bencimidazolilo. Los ejemplos de compuestos heteroaromático de 5 o 6 miembros que comprenden un anillo cicloalquileno anhelado incluyen dihidroindolilo, dihidroindolizinilo, dihidroisoindolilo, dihidroquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, cromenilo y cromanilo.
Heteroarileno de 3 a 12 átomos de carbono es un diradical heteroarilo. Los ejemplos incluyen pirid-2,5-ileno y pirid-2 ,4-ileno.
Con respecto a la capacidad de los compuestos de inhibir el transportador 1 de glicina, las variables R1, W, A1, Q, Y, A2, X1, v1 V2 D4a D4b D6 D7 D8 D9 D 10 D 1 1 D 12 R13, R14, R15, R16, R 7, R18, R20, preferiblemente tienen los siguientes significados los cuales, cuando se toman solos o en combinación, representan modalidades particulares de los derivados fenalquilamina de fórmula (I) o cualquier otra fórmula descrita en el presente documento.
En tal fórmula (I), puede haber uno o más de un sustituyente R, y/o R2. Más particularmente, puede haber hasta 4 sustituyentes R2. Preferiblemente hay un sustituyente R y 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R2. La fórmula (I) por lo tanto se puede ilustrar de la siguiente manera: donde a es 1, 2, 3, o 4, y c es 1. Si hay más de un radical R2, estos pueden ser radicales iguales o diferentes.
R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, o n-pentilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo o ciclohexilmetilo), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado (por ejemplo 3-fluoroprop-1 -ilo, 3-cloroprop-1 - i I o o 3,3,3-trifluoroprop-1 -ilo), tri-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-silil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo trimetilsililetil), hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, etoxietilo), amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiloxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilo o ciclobutilo) , alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, ariloxicarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)aminocarbonilo halogenado, arilaminocarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo prop-1 ,2-en-1 -ilo), alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo fenilo, 2-metilfenilo), hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo terc-butiloxi), alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono- alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1. a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilcarbonilamino de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiisulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)sulfonilamino-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilsulfonilamino de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfonilamino-alcox¡ de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilsulfonilamino de 3 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ariloxi de 6 a 12 átomos de carbono, heterocicliloxi de 3 a 12 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)amino, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo dimetilamino), d i- (a I q u i I o de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)amino, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)carbonilamino, arilcarbonilamino de 6 a 12 átomos de carbono, alquiisulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)sulfonilamino, arilsulfonilamino de 6 a 12 átomos de carbono o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 3-piridilo, 2-tien i lo , 4-metil-2-tienilo; 5-metil-2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 2,5-dimetil-3-tienilo, 1 ,2-diazol-4-ilo, 1 -metil-1 ,2-diazol-4-ilo, 1 -etil-1 ,2-diazol-4-ilo, 1 -difluormetil-1 ,2-diazol-4-ilo, 2-metil- 1.3- diazol-4-ilo, 1 -metil-1 ,3-diazol-4-i lo, 2 -metil-1 ,3-tiazol-5-ilo, 2.4- dimetil-1 ,3-tiazol-5-ilo ó 3-pirrolidinilo, siendo 1 -metil-pirrol-3-ilo, 2-piridilo, 1 -metil-1 ,2-diazol-3-ilo, 1 -metil-3-trifluorometil-1 ,2-diazol-4-ilo, 1, 2-dimetil-1 ,3-diazol-4-ilo, 5-metilisoxazol-3-ilo ó 1-metil-1 ,2,4-triazol-3-ilo Preferiblemente, R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, sec-butilo, n-butilo o n-pentilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo o ciclohexilmetilo) , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado (por ejemplo 3-fluoroprop-1 -ilo, 3-cloroprop-1-ilo o 3,3,3-trifluoroprop-1 -ilo), tri-(alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono)-silil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo trimetilsililetil), alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, etoxietilo), amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiloxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilo o ciclobutilo) , alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo prop-1 ,2-en-1 -ilo), arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo fenilo), hidroxi, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)amino, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 3-piridilo, 2-tienilo, 4-metil-2-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 2,5-dimetil-3-tienilo, 1,2-diazol-4-ilo, 1 -metil-1 ,2-diazol-4-ilo, 1 -etil-1 ,2-diazol-4-ilo, 1-difluormetil-1 ,2-diazol-4-ilo, 2-metil-1 ,3-diazol-4-ilo, 1 -metil-1 ,3-diazol-4-ilo, 2-metil-1 ,3-tiazol-5-ilo, 2,4-dimetil-1 ,3-tiazol-5-ilo o 3-pirrolidinilo).
En particular, R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo n-propilo), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado (por ejemplo 3-fluoroprop-1 -ilo) o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 1-metil-1,2-diazol-4-ilo, 1 - metil-1, 3-diazol-4-ilo) En relación con R1, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye arilo de 6 a 12 átomos de carbono, tal como fenilo o naftilo, sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, morfolino y piperidinilo. Lo mismo se aplica a arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido en arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido.
En relación con R1, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, tal como piridilo, tienilo, diazolilo, quinolinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, pirrolilo, isoxazolilo y triazolilo ejemplos adicionales de tal heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, arilamino de 6 a 12 átomos de carbono y heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, morfolino o piperidinilo). Lo mismo se aplica a heteroarilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido en heteroarilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido.
De acuerdo a una modalidad, W es -NR8- e Y es un enlace. De acuerdo a una modalidad alternativa, W es un enlace e Y es -NR9-. De acuerdo a una modalidad alternativa adicional, W es un enlace e Y es un enlace, especialmente si R1 es un radical enlazado a nitrógeno, por ejemplo heterociclilo enlazado a nitrógeno tal como piperazinilo o morfolinilo.
De acuerdo a una modalidad, Q es -S(0)2-. De acuerdo a una modalidad alternativa, Q es -C(O)-.
De acuerdo a una modalidad particular adicional, -W-A1-Q-Y- es -W-A1-S(0)2-NR9-, -NR8-S(0)2-, -A1-S(0)2- o -S(0)2-. De acuerdo a una modalidad particular adicional, -W-A -Q-Y- es -W-A1-CO-NR9- o -NR8-CO-.
A1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente o un enlace. En relación con A1, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y ciano. Preferiblemente, A1 es un enlace. Si A1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, W es preferiblemente -NR8- A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 1,2-etileno o 1 ,3-propileno), alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-CO-, -CO-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-O-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono- NR10-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, arileno de 6 a 12 átomos de. carbono sustituido opcionalmente, heteroarileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente o un enlace. Adicionalmente, A2 puede ser alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente o alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente. Preferiblemente, A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 1,2-etileno o 1 ,3-propileno). Más preferiblemente, A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo 1,2-etileno o 1 ,3-propileno). De manera alternativa, es preferible cuando A2 es arileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, en particular arileno de 6 a 12 átomos de carbono seleccionado entre el grupo que consiste de fen-1 ,4-ileno y fen-1 ,3-ileno, o heteroarileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, en particular heteroarileno de 6 a 12 átomos de carbono seleccionado entre el grupo que consiste de pirid-2,5-ileno y pirid-2,4-ileno. Si A2 es un enlace, X1 es preferiblemente alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente. De forma alternativa, si A2 es un enlace, X1 es en particular alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente o alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente.
En relación con A2, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y ciano.
En relación con A2, alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido o alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono o alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y ciano.
En relación con A2, arileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye arileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, arilamino de 6 a 12 átomos de carbono y heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, morfolino o piperidinilo).
En relación con A2, heteroarileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye heteroarileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, arilamino de 6 a 12 átomos de carbono y heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, morfolino o piperidinilo).
X1 es -O-, -NR11-, -S- o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo -CH2-, 1,2-etileno y 1 ,3-propileno). En relación con X1, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y ciano. Adicionalmente, X1 puede ser alquenileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente o alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo, propinileno). En relación con X1, alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido o alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono o alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y ciano. Preferiblemente, X1 es -O-, -NR11, -S-. Más preferiblemente, X1 es -O-. De forma alternativa, es preferible si X1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo, -CH2-).
De acuerdo a una modalidad particular, A2 es un enlace y X1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente o alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente.
De acuerdo a una modalidad particular, R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-es R -S(0)2-NH-A2-X1-, R1-NH-S(0)2-A2-X1-, R -C(0)-NH-A2-X1- ó R1-NH-C(0)-A2-X1-.
De acuerdo a una modalidad particular, el elemento estructural -Y-A2-X1- comprende al menos 2, 3 o 4 átomos en la cadena principal. De acuerdo a modalidades particulares adicionales, el elemento estructural -Y-A2-X1- posee hasta 4, 5 o 6 átomos en la cadena principal, tal como 2 a 6, 2 a 5 ó 2 a 4 átomos en la cadena principal, especialmente 2, 3 o 4 átomos en la cadena principal.
De acuerdo a. una modalidad particular adicional, -Y-A -X1-es -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-O- o -NR9-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-O-, con -Y-A2-X1- preferiblemente que tiene de 2 a 6, entre 3 a 5 y especialmente 4 átomos en la cadena principal. Algunos ejemplos particulares de -Y-A2-X1- incluyen -(CH2)3-0- y -NR9-(CH2)2-0-. En esta modalidad particular, R9 es como se define en la presente y de forma preferida R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo o etilo) o cicioalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropilo), o R9 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono que está enlazado a un átomo de carbono en A2 que es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono.
De acuerdo a una modalidad particular adicional, -Y-A2-X1-es -NR9-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono- (por ejemplo, -NH-CH2-, siendo ejemplos adicionales -NH-(CH2)2- o -NH-(CH2)3-), donde -Y-A2-X1- de forma preferida tiene 2 a 6, 2 a 5, 2 a 4 y especialmente 2, 3 o 4 átomos en la cadena principal. En esta modalidad particular, R9 es como se define en la presente y de forma preferida R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo o etilo) o cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropilo); o R9 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono que está enlazado a un átomo de carbono en X1 que es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono.
De acuerdo a una modalidad particular adicional, -Y-A2-X1-es -NR9-alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono- o -NR9-alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono- (por ejemplo, -NH-CH2-C=C-), con -Y-A2-X1- de forma preferida tiene 2 a 6, 3 a 5 y especialmente 4 átomos en la cadena principal. En esta modalidad particular, R9 es como se define en el presente documento y de forma preferida es R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo o etilo) o cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropilo o ciclobutilo).
De acuerdo a una modalidad particular adicional, -Y-A2-X1-es -alquileno de 1 a 4 átomos de carbono- (por ejemplo, -(CH2)2-), con -Y-A2-X1- de forma preferida tiene 2 a 6, 2 a 5, 2 a 4 o especialmente 2 átomos en la cadena principal.
De acuerdo a una modalidad particular adicional, el motivo estructural -Y-A -X1 según se describe en el presente documento que está enlazado a Q es -S(0)2- o -C(O)-. Ejemplos particulares de esta modalidad incluyen derivados de fenalquilamina de la invención donde R es R1-S(0)2-Y-A2-X o R1-C(0)-Y-A2-X .
El radical R (es decir, el radical R -W-A -Q-Y-A2-X1-) puede, en principio, enlazarse a la porción fenilo en orto-, meta- o paracon respecto a la porción alquilamina: En tales fórmulas, R1, W, A1, Q, Y, A2, X1, R2, R3, Y1, Y2, R a, R b, X2, X3, R5, son como se definen en el presente documento.
Se prefieren particularmente los derivados fenalquilamina que tienen el radical R -W-A -Q-Y-A2-X1- en la posición meta-(con respecto a la porción alquilamina).
Además al radical R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-, los derivados fenalquilamina de la invención pueden tener uno o más que un sustituyente adicional enlazados al anillo benceno. En estas posiciones, la estructura de los derivados fenalquilamina puede por lo tanto sustituirse con uno o más de un radical R2. Si hay más de un radical R2, estos pueden ser radicales iguales o diferentes. Los derivados fenalquilamina de la invención puede por lo tanto representarse mediante una de las siguientes fórmulas: donde R2a, R , R , R , R independientemente tienen uno de los significados que se dan para R2, y R1, W, A1, Q, Y, A2, X1, R2, R3, X2, X3, R5, Y1, Y2, R4a, R4 , son como se definen en el presente documento.
R2 es hidrógeno, halógeno (por ejemplo flúor), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiisuífonilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminosulfonilo, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilamino de 2 a 6 átomos de carbono, nitro o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, o dos radicales R2 junto con los átomos del anillo a los cuales se encuentran enlazados forman un anillo de 5 o 6 miembros.
Un anillo de 5 o 6 miembros sustituido opcionalmente que formado por dos radicales R2 junto con los átomos del anillo de benceno al cual se encuentran enlazados es, por ejemplo, un anillo benceno.
En relación con R2, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye arilo de 6 a 12 átomos de carbono, tal como fenilo, sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de halógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
En relación con R2, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, tal como morfolinilo, pirrolidinilo y piperidinilo, sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de halógeno, alquilo de l a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
Preferiblemente, R2 es hidrógeno, halógeno (por ejemplo flúor) o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. En particular, R2 es hidrógeno o halógeno (por ejemplo flúor).
De acuerdo a una modalidad particular, los derivados fenalquilamina de la invención tienen una de las siguientes fórmulas: donde R1, W, A1, Q, Y, A2, X1, R2, R3, X2, X3, R5, Y1, Y2, R4a, R4b, son como se definen en el presente documento.
R3 esw hidrogeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En particular, R3 es hidrogeno.
X2 es -O-, -NR6-, -S-, >CR12aR12b o un enlace. Preferiblemente, X2 es >CR12aR12b.
X3 es -O-, -NR7-, -S-, >CR13aR13b o un enlace. Preferiblemente, X3 es un enlace.
Por lo tanto, se prefiere si X2 es >CR12aR12b y X3 es un enlace.
R 2a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente o hidroxi. Preferiblemente, R 2a es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
R13a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente o hidroxi. Preferiblemente, R 3a es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En relación con R12a y R13a, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y amino.
En relación con R12a y R13a, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye arilo de 6 a 12 átomos de carbono, tal como fenilo, sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
R 2b es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. De acuerdo a una modalidad particular, R12b es hidrógeno.
R13b es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. De acuerdo a una modalidad particular, R13b es hidrógeno.
De manera alternativa, R12a y R12b, ó R13a y R13b, juntos son carbonilo o, preferiblemente, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 1 ,3-propileno), donde un -CH2- de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono se puede reemplazar por un átomo de oxígeno o -NR 7- o NR18.
En relación con R12a y R 2b, ó R13a y R13b, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
De acuerdo a una modalidad particular, R12a es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R12 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R13a es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R13 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
De acuerdo a una modalidad particular adicional, R12a es hidrógeno y R12b es hidrógeno, o -R13a es hidrógeno y R13b es hidrógeno.
De acuerdo a una modalidad particular adicional, R12a y R12b juntos son 1 ,3-propileno sustituido opcionalmente, o R 3a y R13b juntos son 1 ,3-propileno sustituido opcionalmente.
R5 es arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofen¡lo; 3-cianofenilo, 3-metilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3-fluoro-5-clorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, o 3,4-diclorofenilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo, ciclohexilo) o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente.
En relación con R5, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, tal como ciclopropilo o ciclohexilo, sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, CN, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono.
En relación con R5, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye arilo de 6 a 12 átomos de carbono, tal como fenilo, sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de halógeno (por ejemplo F, Cl, Br), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo metilo), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado (por ejemplo trifluormetilo), CN, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metoxi), alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono.
En relación con R5, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido en particular incluye heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupc que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, CN, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono.
En relación con R5, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono en particular es heteroarilo de 3 a 12 átomos de carbono.
Preferiblemente, R5 es arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, en particular como en los derivados fenalquilamina de fórmula: donde R, R2, R3, X2, X3, Y1, Y2, R4a, R b, son como se definen en el presente documento, y R20a R207b R2oc R20d R20e independientemente son hidrógeno, halógeno (por ejemplo F, Cl o Br), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo metilo), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado (por ejemplo, trifluorometilo), CN, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxi), amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono.
También se prefiere si R5 es heteroarilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, en particular, como en los derivados de fenalquilamina de fórmula: donde R, R2, R3, X2, X3, Y1, Y2, R4a, R4b, son como se definen en el presente documento, y R2ob 7 R20d R2oe independientemente son hidrógeno, halógeno (por ejemplo F, Cl o Br), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo metilo), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado (por ejemplo, trifluorometilo), CN, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxi), amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono.
De acuerdo a una modalidad en particular, la invención se refiere a derivados fenalquilamina de fórmula: donde R, R2, R3, R5, Y1, Y2, R4a, R4b, son según se definieron en el presente documento, R5 preferiblemente es arilo sustituido opcionalmente y en particular fenilo sustituido opcionalmente según se describe en el presente documento.
En relación con R5 o R20a, R20b, R20c, R 0d, R20e, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, especialmente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo morfolinilo o piperidinilo).
De acuerdo a una modalidad particular, R20a, R20b, R20d, R20e son hidrógeno y R20c es diferente de hidrógeno (sustitución-para-mono).
De acuerdo a una modalidad particular adicional, R20a, R20c, R20d R20e son hidrógeno y R20b es diferente de hidrógeno (sustitución-meta-mono).
En relación con R20a, R20b, R20c, R20d, R20e, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono en particular incluye morfolinilo, imidazolilo y pirazolilo.
Y1 es un enlace o >CR14aR 4 . De acuerdo a una modalidad, Y1 es un enlace.
Y2 es >CR15aR15b o un enlace.
Por lo tanto, a una modalidad -Y1- Y2 es >CR15aR15b y de acuerdo con otra modalidad -Y -Y2- es un enlace.
R14a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquilaminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de de 1 6 átomos de carbono, arilo 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente o hidroxilo; R14b es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; De manera alternativa, R14a, R14 juntos son carbonilo o, alquileno sustituido opcionalmente el cual puede contener uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxigeno o nitrógeno, es decir R1 a, R1 b juntos son carbonilo o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, donde uno o dos -CH2- de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono se puede reemplazar con un átomo de oxígeno o -NR19-.
R15a es hidrogeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquilaminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de de 1 6 átomos de carbono, arilo 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente o hidroxilo; R 5b es hidrogeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
De acuerdo a una modalidad particular R15a es hidrogeno, y R 5b es hidrogeno.
De manera alternativa, R154a, R15b juntos son carbonilo o, alquileno sustituido opcionalmente el cual puede contener uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre oxigeno o nitrógeno, es decir R 5a, R15b juntos son carbonilo o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, donde uno o dos -CH2- de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono se puede reemplazar con un átomo de oxígeno o -NR19-.
En relación con R14a y R b, o R15a, y R 53b, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y heteroalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
R a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo o isopropilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilmetilo), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado (por ejemplo 2-fluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetilo), hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CH2CN, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo bencilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilo) , -CHO, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilcarbonilo, etilcarbonilo o isopropilcarbonilo), (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado)carbonilo (por ejemplo fluorometilcarbonilo, di fluoro metilcarbonilo, trifluoro metilcarbonilo, 1 ,1 ,1 - trifluoroet-2-ilcarbonilo o 1 ,1 ,1-trifluoroprop-3-ilcarbonilo), arilcarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono (por ejemplo fenilcarbonilo), alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo etoxicarbonilo o terc-butiloxicarbonilo), ariloxicarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono (por ejemplo fenoxicarbonilo), alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, -C( = NH)NH2, -C( = NH)NHCN, alquiisulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, ariisulfonilo de 6 a 12 átomos de carbono, amino, -NO o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo 3-oxetanilo).
Preferiblemente, R a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo o isopropilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilmetilo), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado (por ejemplo 2-fluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetilo) , amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CH2CN de 3 a 12 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo bencilo), cicloalquilo (por ejemplo ciclopropilo), alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilcarbonilo o isopropilcarbonilo), (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado)carbonilo (por ejemplo fluorometilcarbonilo, difluorometilcarbonilo o trifluorometilcarbonilo), arilcarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono (por ejemplo fenilcarbonilo), alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo etoxicarbonilo o ferc-butiloxicarbonilo), ariloxicarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono (por ejemplo fenoxicarbonilo), -C( = NH)NH2, -C( = NH)NHCN, alquiisulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, -NO o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo 3-oxetanilo).
En particular, es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo), arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo bencil) cicloalquilo (por ejemplo ciclopropilo), o alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo re c-butiloxicarbonilo).
De manera alternativa, R4a y R3 juntos son alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo metileno o 1,2-etileno, un ejemplo adicional es 1 ,3-propileno, o 1-oxo-1 ,2-etileno, 1 -oxo-1 ,3-propileno) de modo que R a y R3 junto con la porción -Y -Y2-N- y el átomo de C a la que R3 está unido forman un anillo heterocíclico que tiene, en particular, 4, 5, o 6 átomos miembros del anillo (incluyendo el átomo de nitrógeno). Con R a y R3 juntos está alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, tales derivados de fenalquillamina puede ser representado por la siguiente estructura parcial: donde A es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo metileno o 1,2-etileno, un ejemplo adicional 1 ,3-propileno, o 1 -oxo-1 ,2-etileno, 1 -oxo-1 ,3-propileno) y R, R2, X2, X3, R5, Y1, Y2, R son como se definen en el presente documento, con -Y -Y2-, en particular, son >CR15aR15b (por ejemplo metileno).
En relación con R4a y R3, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, en particular, incluye alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de halógeno (por ejemplo flúor), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono u oxo.
Alternativamente, Y1 es >CR14aR1 b y R4a y R14a juntos son alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo metileno) para que R4a y R1 a junto con la porción -C(R14 )-Y2-N- resto que está unido forman un anillo heterocíclico que tiene, en particular, 4, 5, o 6 átomos miembros del anillo (incluyendo el átomo de nitrógeno). Con R4a y R14a juntos son alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, tal anillo puede ser representado por la siguiente estructura parcial: donde A es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo metileno) y R, R2, R3, X2, X3, R5, R 4b, Y2, R4a son como se definen en el presente documento, con -Y2-en particular siendo >CR15aR15b.
En relación con R4a y R1 a, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido, en particular, incluye alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de halógeno (por ejemplo flúor), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono u oxo.
R4b es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CH2CN, -CHO, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado)carbonilo, arilcarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, ariloxicarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, -C( = NH)NH2, -C( = NH)NHCN, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilsulfonilo de 6 a 12 átomos de carbono, amino, -NO o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono.
En particular, R4 es hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo), o, especialmente si R4a y R3 juntos son alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, R es hidrogeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, 2-propilo, 2,2,2-trimetiletilo), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado (por ejemplo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo), alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, 2-metoxietilo) , (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado)carbonilo (por ejemplo 2-fluoroacetilo, 2,2-difluoroacetilo, 2,2,2-trifluoroacetil) o alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo etoxicarbonilo ).
De manera alternativa, R a, R bjuntos son alquileno de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 1,4-butileno, 1 ,3-propileno, 2-fluoro-but-1 ,4-ileno o 1 -oxo-but-1 ,4-ileno), donde un -CH2- de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono se puede reemplazar con un átomo de oxígeno (por ejemplo -CH2-CH2-0-CH2-CH2-) o -NR16.
En relación con R a y R b, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono sustituido en particular incluye alquileno de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno (por ejemplo flúor o cloro), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo), ciano, hidroxi y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.
R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, R6 es hidrógeno.
R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, R7 es hidrógeno.
R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, R8 es hidrógeno.
R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo o etilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropilo), amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono (por ejemplo 3-azetidinilo) sustituido opcionalmente. Preferiblemente, R9 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo o etilo).
De acuerdo a una modalidad particular, R9 y R1 juntos son alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo 1,3-etileno o 1.2- propileno,) de manera tal que,R9 y R junto con el átomo en Q el cual se enlaza R1 y el átomo de nitrógeno al cual se enlaza R9 forman un anillo heterocíclico que tiene, en particular, 4, 5 o 6 átomos miembros del anillo (incluyendo el átomo de nitrógeno y Q). En el cual W y A1 ambos un enlace, tal anillo se puede representar mediante la siguiente estructura parcial: donde A2, X1, Q es como se define en el presente documento (por ejemplo S(0)2) y n es 0, 1, 2, 3 o 4 De acuerdo a una modalidad particular adicional, R9 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metileno o 1.3- propileno) que se enlaza a un átomo de carbono en A2 y A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono de modo que R9 y al menos parte de A2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlaza R9 forman un anillo heterocíclico que contiene N que tiene, en particular, 4, 5, 6 o 7 átomos miembros del anillo (incluyendo el átomo de nitrógeno). Tal anillo se puede representar mediante la siguiente estructura parcial: donde R1, W, A1, Q y X1 son como se definen en el presente documento, p es 1 o 2, r es 0, 1 o 2 y q es 0, 1 o 2. En esta modalidad particular, X1 preferiblemente es -O-. Las combinaciones particulares de p, r y q incluyen p = 1, r = 0, q = 1; y p = 1, r = 0, q = 0. De forma alternativa, p es 0, r es 3 y q es 1 , con X1 preferiblemente es -O-.
De acuerdo a una modalidad particular adicional, R9 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metileno o 1 ,3-propileno) que se enlaza a un átomo de carbono en X1 y X1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, 1,2-etileno) de modo que R9 y al menos parte de X1 junto con el átomo de nitrógeno al cual se enlaza R9 forman un anillo heterocíclico que contiene N que tiene, en particular, 4, 5, 6 o 7 átomos miembros del anillo (incluyendo el átomo de nitrógeno). Con A2 un enlace, tal anillo se puede representar mediante la siguiente estructura parcial : donde R1, W, A1, y Q son como se definen en el presente documento, p es 1 o 2, r es 0, 1 o 2 y q es 0, 1 o 2. Las combinaciones particulares de p, r y q incluyen p = 1, r = 0, q = 0.
R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, R10 es hidrógeno.
R 1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, R1 es hidrógeno.
De manera alternativa, R9, R1 juntos son alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo etileno).
R 6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, R16 es hidrógeno.
R17 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, R 4 es hidrógeno.
R18 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente, R 5 es hidrógeno.
Resultan modalidades particulares de derivados fenalquilamina de la invención si R es R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-; R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo n-propilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilmetilo) , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, (por ejemplo 3-fluoroprop-1 -il) o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 1 -metil-1 ,2-d iazol-4-il, o 1 -metil-1 ,3-diazol-4-il); W es un enlace; A1 es un enlace; Q es -S(0)2-; Y es -NR9-; A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo 1,2-etileno) o un enlace; X1 es -O-, o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo metileno); R2 es hidrógeno, o halógeno (por ejemplo flúor); R3 es hidrógeno; X2 es >CR12aR12b; X3 es un enlace; R5 es fenilo sustituido opcionalmente (por ejemplo fenilo, 3-clorofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-clorofenilo, 3,5-difluorofenilo,); Y1 es un enlace; Y2 es >CR 5aR15b o un enlace; R a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono por ejemplo metilo), arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono(por ejemplo bencilo), o alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, (por ejemplo íerc-butiloxicarbonilo); O R4a, R3 juntos son alquileno de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo metileno, 1,2-etileno, 1 ,3-propileno, 1-oxo-1,2-etileno, 1-oxo-1,3-propileno), R b es hidrogeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, 2-propilo, 2,2,2-trimetiletilo), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado (por ejemplo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo), alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, 2-metoxietilo), (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado)carbonilo (por ejemplo 2-fluoroacetilo, 2,2-difluoroacetilo, 2,2,2-trifluoroacetilo) o alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo etoxicarbonilo ); o R4a R4b juntos son alquileno de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo 1 ,3-propileno, o 1 ,4-butileno), donde un -CH2- de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono se puede reemplazar por un átomo de oxigeno (por ejemplo -CH2-CH2-0-CH2-CH2-); R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo), o R12a es hidrógeno; R12t> es hidrógeno; o juntos son alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 1 ,3-propileno); R 15a es hidrógeno; y R 15b es hidrógeno; o R 15a R 15b juntos son carbonilo.
Otras modalidades particulares de derivados de fenalquilamina de la invención resultan si, R es R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-; R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo n-propilo), cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilmetilo), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado (por ejemplo 3-fluoroprop-1 -il), o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo -metil-1 ,2-diazol-4-il, o 1-metil-1,3-diazol-4-il); W es un enlace; A1 es un enlace; Q es -S(0)2-, Y es -NR9-; A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo 1,2-etileno) o un enlace; X1 es -O-, o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo metileno); R2 es hidrógeno, o halógeno (por ejemplo flúor); R3 es hidrógeno; X2 es >CR12aR12b; X3 es un enlace; R5 es fenilo sustituido opcionalmente (por ejemplo fenilo, 3-clorofenilo, 3-trifluorometilfenilo 4-clorofenilo, 3,5-fluorofenilo); Y1 es un enlace; Y2 es >CR15aR15b; R a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono por ejemplo metilo), arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono(por ejemplo bencilo), o alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, (por ejemplo rerc-butiloxicarbonilo); o R4a, R3 juntos son alquileno de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo metileno, 1,2-etileno, 1 ,3-propileno, 1 - oxo-1, 2-etileno, 1-oxo-1,3-propileno), R4b es hidrogeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, 2-propilo, 2,2,2-trimetiletilo), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado (por ejemplo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo), alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, 2-metoxietilo), (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado)carbonilo (por ejemplo 2-fluoroacetilo, 2,2-difluoroacetilo, 2,2,2-trifluoroacetilo) o alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo etoxicarbonilo ); o 4a D4b juntos son alquileno de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo 1 ,3-propileno, o 1 ,4-butileno), donde un -CH2- de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono se puede reemplazar por un átomo de oxígeno (por ejemplo -CH2-CH2-O-CH2-CH2-); R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo metilo), o R12a es hidrógeno; R 2b es hidrógeno; o 12a p12b juntos son alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente (por ejemplo 1 ,3-propileno) .
R15a es hidrógeno; y R15b es hidrógeno; o p 15a p 15b juntos son carbonilo.
Otros compuestos particulares de la presente invención son los derivados fenalquilamina individuales de fórmula (Id) que se enumeran en las siguientes tablas 1 a 24 y sales aceptables fisiológicamente de los mismos: Tabla 1 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1-Y2 es como se define en la presente y en particular representan un -CH2-, -C(O)-o un enlace, R2 es hidrógeno, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R20 es hidrógeno y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR1 aR12b, R4a, R b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 2 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y -Y2 es como se define en la presente y en particular representan -CH2-, -C(O)- o un enlace, R2 es hidrógeno, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R20 es 3-F y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R a, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 3 Los compuestos de fórmula (Id) donde -??-?2 es como se define en la presente y en particular representan -CH2-, -C(O)- o un enlace, R2 es hidrógeno, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R20 es 3-CI y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR aR12b, R4a, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 4 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1-Y2 es como se define en la presente y en particular representan -CH2-, -C(O)- o un enlace, R2 es hidrógeno, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R20 es 3-CF3 y la combinación de R , -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R4a, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 5 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1-Y2 es como se define en la presente y en particular representan -CH2-, -C(O)- o un enlace, R2 es hidrógeno, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R20 es 2-F y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R4a, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 6 Los compuestos de fórmula (Id) donde -??-?2 es como se define en la presente y en particular representan -CH2-, -C(O)- o un enlace, R2 es hidrógeno, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R20 es 2-CI y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR 2aR12b, R a, R b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 7 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y -Y2 es como se define en la presente y en particular representan -CH2-, -C(O)- o un enlace, R2 2-F, R3 es como se'define en la presente y en particular representa hidrógeno, R20 es hidrógeno y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R4a, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 8 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1-Y2 es como se define en la presente y en particular representan -CH2-, -C(O)- o un enlace, R2 es 2-F, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R20 es 3-F y la combinación de R -Y_A2-X1-, >CR1 aR12b, R a, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 9 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1-Y2 es como se define en la presente y en particular representan -CH2-, -C(O)- o un enlace, R2 es 2-F, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R20 es 3-CI y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR 2b, R a, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 10 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y -Y2 es como se define en la presente y en particular representan -CH2-, -C(O)- o un enlace, R2 es 2-F, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R20 es 3-CF3 y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R a, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 11 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1-Y2 es como se define en la presente y en particular representan -CH2-, -C(O)- o un enlace, R2 es 2-F, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R20 es 2-F y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12AR12B, R4A, R4B para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 12 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y -Y2 es como se define en la presente y en particular representan -CH2-, -C(O)- o un enlace, R2 es 2-F, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R20 es 2-CI y la combinación de R1 , -Y-A2-X1-, >CR 2AR12B, R A, R4B para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 13 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1-Y2 es como se define en la presente y en particular representan -CH2-, -C(O)- o un enlace, R2 es 4-F, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R20 es hidrógeno y la combinación de R , -Y-A2-X1-, >CR12AR12 , R4A, R B para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 14 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1-Y2 es como se define en la presente y en particular representan -CH2-, -C(O)- o un enlace, R2 es 4-F, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R20 es 3-F y la combinación de R -?-?2-?1-, >CR12AR 2 , R4A, R B para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 15 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y -Y2 es como se define en la presente y en particular representan -CH2-, -C(O)- o un enlace, R2 es 4-F, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R20 es 3-CI y la combinación de -Y_A2-X1-, >CR1 AR12B, R A, R B para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 16 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1-Y2 es como se define en la presente y en particular representan -CH2-, -C(O)- o un enlace, R2 es 4-F, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R20 es 3-CF3 y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12AR12B, R A, R4B para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 17 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y -Y2 es como se define en la presente y en particular representan -CH2-, -C(O)- o un enlace, R2 es 4-F, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R20 es 2-F y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12AR12B, R4A, R4B para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 18 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1-Y2 es como se define en la presente y en particular representan -CH2-, -C(O)- o un enlace, R2 es 4-F, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R20 es 2-CI y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR aR12b, R4a, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 19 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1-Y2 es como se define en la presente y en particular representan -CH2-, -C(O)- o un enlace, R2 es 4-CI, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R20 es hidrógeno y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R4a, R b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 20 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y -Y2 es como se define en la presente y en particular representan -CH2-, -C(O)- o un enlace, R2 es 4-CI, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R20 es 3-F y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR12 , R4a, R b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 21 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1-Y2 es como se define en la presente y en particular representan -CH2-, -C(O)- o un enlace, R2 es 4-CI, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R20 es 3-CI y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R4a, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-1 a A- 480).
Tabla 22 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1-Y2 es como se define en la presente y en particular representan -CH2-, -C(O)- o un enlace, R2 es 4-CI, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R20 es 3-CF3 y la combinación de R -Y-A2-X1-, >CR12aR12 , R4a, R b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 23 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1-Y2 es como se define en la presente y en particular representan -CH2-, -C(O)- o un enlace, R2 es 4-CI, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R20 es 2-F y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR12b, R a, R b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-1 a A-480).
Tabla 24 Los compuestos de fórmula (Id) donde -Y1-Y2 es como se define en la presente y en particular representan -CH2-, -C(O)- o un enlace, R2 es 4-CI, R3 es como se define en la presente y en particular representa hidrógeno, R20 es 2-CI y la combinación de R1, -Y-A2-X1-, >CR12aR12 , R a, R4b para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla A (A-1 a A-480).
Los derivados de fenalquilamina descritos en los ejemplos de preparación y las sales aceptables fisiológicamente de los mismos son otros compuestos aún más particulares de la presente invención. Estos incluyen para cada ejemplo de preparación el compuesto ejemplificativo o bien así como la correspondiente base libre y cualquier otras sales aceptables fisiológicamente de la base libre (si el compuesto ejemplificativo es una sal), o cualquier sal aceptable fisiológicamente de la base libre (si el compuesto ejemplificativo es una base libre). Estos además incluyen enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros y cualquier otras formas isoméricas de tales compuestos, que se describen explícita o implícitamente.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por analogía con los métodos que son bien conocidos en la técnica. Los métodos adecuados para la preparación de compuestos de fórmula (I) se describen en los siguientes Esquemas de Reacción .
Los proceso ilustrado en el Esquema de Reacción es útil para obtener fenalquilaminas, donde X1 es -O- o -S-, e Y1 es un enlace Esquema de Reacción 1: Como se muestra en Esquema de Reacción 1, el compuesto de fórmula general 1 experimenta fácilmente la condensación con un aldehido para dar el compuesto de fórmula general 2. Después de hidrogenación (por ejemplo con NaBH4) da el compuesto 3. Alternativamente, los compuestos de fórmula general 1 experimentan fácilmente alquilación en presencia de una base fuerte (por ejemplo LDA = diisopropilamida de litio) para dar directamente los compuestos de fórmula general 3. En este caso la posición bencílica se puede llevar a R3 como sustituyente adicional.
Las variables X2, X3, R5 son como se definen en el presente documento y L es un grupo protector adecuado (por ejemplo, L = Me). Los compuestos 3 puede convertirse adicionalmente a compuestos de fórmula general (I). Alternativamente L es un grupo que representa, o se puede convertir en, la cadena lateral deseada R1-W-A1-Q-Y-A2-.
Esquema de Reacción 2: En Esquema de Reacción 2, las variables R , W, A1, R2, R4a, R4b, R5, R9, X2, X3, son como se definen en el presente documento.
El proceso ilustrado en Esquema de Reacción 3 es útil para obtener fenalquilaminas, donde X1 es metileno, A2 es un enlace, Y es -NR9-, y Q es -S (0)2.
Esquema de Reacción 3: En Esquema de Reacción 3, las variables R\ W, A1, R2, R a, R b, R5, R9, X2, X3 son como se definen en el presente documento.
El proceso ilustrado en Esquema de Reacción 4 es útil para obtener fenalquilaminas, donde X1 es alquileno sustituido opcionalmente, A2 es alquileno sustituido opcionalmente o un enlace, Y es -NR9- y Q es -S(0)2.
Esquema de Reacción 4 La amida de Weinreb de un aminoácido (19) protector beta o alpha alfa adecuado, se somete a transformación en el compuesto 20 junto con un reactivo metalo orgánico (por ejemplo, reactivo de Grignard). Síntesis del compuesto 21 puede proceder por un reactivo de Wittig o por un reactivo metalo orgánico (reactivo de Grignard). Hidrogenación subsiguiente conduce a 22 que además se transforma en el compuesto final 23 como se describe en el Esquema de Reacción 2 o 3.
En Esquema de Reacción 4, las variables R1, W, A1, A2, X1, R2, R a, R4b, R5, R9, Y1, Y2, X2, X3 son como se definen en el presente documento, y L, L1 son un grupo protector adecuado.
El proceso ilustrado en Esquema de Reacción 5 es útil para obtener fenalquilaminas, donde X1 es -NR11-, A2 es alquileno sustituido opcionalmente, Y es -NR9-, y Q es -S(0)2.
Esquema de Reacción 5: En Esquema de Reacción 5, las variables R1, W, A1, R2, R4a, R b, R5, R9, X2, X3, A2 son como se definen en el presente documento, y L4 es un grupo protector adecuado.
El proceso ilustrado en Esquema de Reacción 6 es útil para obtener fenalquilaminas, donde R3, R4a, juntos son alquileno de 1 a 6 átomos de carbono. Esto se ejemplifica para alquileno con 2 átomos de carbono. El cierre del anillo del compuesto 28 a 29 puede ser espontáneo o necesitan ser forzado (por ejemplo, en caso MeMgBr de alquileno con 1 átomos de carbono, ver J. Med. 5 C em. 1968, 466).
Esquema de Reacción 6: En Esquema de Reacción 6, las variables R1, W, A1, X1, R2, 20 R4a, R b, R5, R9, X2, X3, A2 son como se definen en el presente documento, y L, L1 son un grupo protector adecuado por ejemplo L, L1 = Me.
El proceso ilustrado en Esquema de Reacción 7 es útil para obtener fenalquilaminas, donde Y1, Y2, son un enlace. 25 Esquema de Reacción 7: En Esquema de Reacción 7, las variables R1, W, A1, X1, R2, R4a, R4b, R5, R9, X2, X3, A2 son como se definen en el presente documento, y L, es un grupo protector adecuado por ejemplo L = bencil.
El proceso ilustrado en Esquema de Reacción 8 es útil para obtener fenalquilaminas, donde X1 es -O- o -S-, e Y es un enlace. Esquema de Reacción 8 En Esquema de Reacción 8, las variables R1, W, A1, Q, A2, R2, R4a, R4b, R5, X2, X3 son como se definen en el presente documento, y L es un grupo protector adecuado, por ejemplo L = bencil. Un ejemplo para el compuesto^e puede ser CH3-SO2-CH2-CH2-Br.
Otros protocolos para la síntesis de compuestos en los que Y es un enlace y W es NR8 se describen en el documento WO 2009/121872.
Los grupos protectores de amino adecuados son bien conocidos en la técnica tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
Los compuestos de formula (I) son capaces de inhibir la actividad del transportador de glicina, en particular el transportador 1 de glicina (GlyT1).
La utilidad de los compuestos de acuerdo a la presente invención como inhibidores de la actividad del transportador de glicina, en particular la actividad de GlyT1, se puede demostrar por metodología conocida en la técnica. Por ejemplo, se pueden usar células recombinantes hGlyTI c_5_CHO que expresan GlyTIc humano para medir la captura de glicina y su inhibición (IC50) por un compuesto de fórmula (I).
Entre los compuestos de fórmula (I) aquellos que se prefieren son los que logran una inhibición eficaz a bajas concentraciones. En particular, se prefieren los compuestos de fórmula (I) que inhiben el transportador 1 de glicina (GlyT1) a un nivel de IC50 < 1 µ???, más preferiblemente a un nivel de IC50 < 0.5 µ???, en particular preferiblemente a un nivel de IC50 < 0.2 µ??? y más preferiblemente a un nivel de IC50 < 0.1 µ???.
Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo a la presente invención son por lo tanto útiles como productos farmacéuticos.
Por consiguiente, la presente invención también se refiere a c composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo inerte 5 y un compuesto de fórmula (I).
La presente invención también se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para inhibir el transportador de glicina GlyT1, y los métodos correspondientes para inhibir el transportador de glicina GlyT1. 10 El receptor de NMDA es central en un amplio intervalo de c procesos del SNC, y ha sido descrito su rol en una variedad de enfermedades en humanos u otras especies. Los inhibidores de GlyT1 retrasan la eliminación de glicina de las sinapsis, provocando que aumente el nivel de glicina sináptica. Esto por el 15 contrario aumenta la ocupación del sitio de unión de glicina en el receptor de NMDA, que aumenta la activación del receptor de NMDA seguido a la liberación de glutamato de la terminal e presináptica. Los inhibidores del transporte de glicina y en particular los inhibidores del transportador de glicina GlyT1 son 20 por lo tanto conocidos como útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos neurológicos y psiquiátricos. Además, los receptores de glicina A desempeñan un papel en una variedad de enfermedades en humanos u otras especies. El aumento de las concentraciones extracelulares de glicina por inhibición del c 25 transporte de glicina puede incrementar la actividad de los receptores de glicina A. De esa manera, los inhibidores del transportador de glicina y en particular los inhibidores del transportador de glicina GlyT1, son útiles para tratar una variedad de trastornos neurológicos y psiquiátricos.
La presente invención por lo tanto además se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno neurológico o psiquiátrico, y con los métodos correspondientes para el tratamiento de tales trastornos.
De acuerdo a una modalidad particular, el trastorno está asociado con la disfunción de neurotransmisión glicinérgica o glutamatérgica.
De acuerdo a otra modalidad particular adicional, el trastorno es uno o más de las siguientes condiciones o enfermedades: esquizofrenia o un trastorno psicótico que incluye esquizofrenia (paranoide, desorganizada, catatónica o no diferenciada), trastorno esquizofrénico, trastorno esquizoafectivo, trastorno ilusorio, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una condición médica general y trastorno psicótico inducido por sustancias, que incluye ambos síntomas positivo y negativo de esquizofrenia y otras psicosis; trastornos cognitivos que incluye demencia (asociado con enfermedad de Alzheimer, isquemia, demencia multi-infarto, trauma, problemas vasculares o ataque al corazón, enfermedad de VIH, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, hipoxia perinatal, otras condiciones médicas generales o abuso de sustancias); delirio, trastornos amnésicos o deficiencia cognitiva que incluye deterioro cognitivo relacionado con la edad; trastornos de ansiedad que incluye trastorno por estrés agudo, agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo, ataque de pánico, trastorno de pánico, trastorno por estrés post-traumático, trastorno de ansiedad por separación, fobia social, fobia específica, trastorno de ansiedad inducido por sustancias y ansiedad debida a una condición médica general; trastornos relacionados con sustancias y comportamientos adictivos (que incluyen delirio inducido por sustancias, demencia persistente, trastorno amnésico persistente, trastorno psicótico o trastorno de ansiedad; tolerancia, dependencia o abstinencia de sustancias que incluyen alcohol, anfetaminas, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos o ansiolíticos); obesidad, bulimia nerviosa y trastornos alimenticios compulsivos; trastornos bipolares, trastornos del humor que incluyen trastornos depresivos; depresión que incluye depresión unipolar, depresión estacional y depresión post-parto, síndrome premenstrual (PEM) y trastorno disfórico premenstrual (PDD), trastornos del humor debido a una condición médica general, y trastornos del humor inducidos por sustancias; trastornos de aprendizaje, trastorno de desarrollo persuasivo que incluye trastorno autístico, trastornos de déficit de atención que incluyen trastorno de déficit de atención e hiperactividad (TDAH) y trastorno de conducta; trastornos de movimiento, que incluyen aquinesias y síndromes aquinéticos-rígidos (que incluyen enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por fármacos, parkinsonismo postencefalítico, parálisis supranuclear progresiva, atrofia de múltiples sistemas, degeneración corticobasal, complejo de demencia parkinsonismo-ALS y calcificación de ganglios básales), parkinsonismo inducido por medicación (tal como parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, disquinesia tardía inducida por neurolépticos y tremor postural inducido por medicación), síndrome de Gilíes de la Tourette, epilepsia, espasmos musculares y trastornos asociados con espasticidad muscular o debilidad que incluye tremores; disquinesias [que incluyen tremor (tal como tremor por reposo, tremor postural y tremor intencional), corea (tal como corea de Sydenham, enfermedad de Huntington, corea hereditaria benigna, neuroacantocitosis, corea sintomática, corea inducida por fármacos y hemibalismo), mioclonía (que incluye mioclonía generalizada y mioclonía focal), tics (que incluye tics simples, tics complejos y tics sintomáticos), y distonía (que incluye distonía generalizada tal como distonía idiopática, distonía inducida por fármacos, distonía sintomática y distonía paroximal, y distonía focal tal como blefaroespasmo, distonía oromandibular, disfonía espasmódica, tortícolis espasmódica, distonía axial, distonía por calambre distónico de escritor y hemiplégica)]; incontinencia urinaria; daño neuronal que incluye daño ocular, retinopatía o degeneración macular del ojo, tinnitus, deterioro y pérdida auditiva, y edema cerebral; emesis; y trastornos del sueño que incluyen insomnio y narcolepsia.
De acuerdo a otra modalidad particular adicional, el trastorno es dolor, en particular de dolor crónico y especialmente dolor neuropáticos.
El dolor se puede clasificar como dolor agudo y crónico. El dolor agudo y dolor crónico difieren en su etiología, patofisiología, diagnóstico y tratamiento.
El dolor agudo, el cual ocurre luego de una lesión de tejido, es autolimitante, sirve como una alerta para el tejido que se está dañando y que luego de la reparación del tejido generalmente disminuye. Hay síntomas psicológicos mínimos asociados con el dolor agudo excepto de la ansiedad leve. El dolor agudo es de naturaleza nociceptiva y se produce luego de la estimulación química, mecánica y térmica de receptores de dolor A-delta y C-polimodal.
El dolor crónico, por otra parte, no tiene función biológica protectora. En lugar de ser el síntoma del daño del tejido es una enfermedad en sí mismo. El dolor crónico es imparable y no se autolimita y puede persistir durante años, quizás décadas luego de la lesión inicial. El dolor crónico puede ser refractario a muchos regímenes de tratamiento. Los síntomas psicológicos asociados con el dolor crónico incluyen ansiedad crónica, miedo, depresión, insomnio y deterioro de la interacción social. El dolor crónico no maligno es predominantemente de naturaleza neuropática e involucra daño al sistema nervioso periférico o central.
El dolor agudo y el dolor crónico son causados por diferentes procesos neuro-fisiológicos y por lo tanto tienden a responder a diferentes tipos de tratamiento. El dolor agudo puede ser de naturaleza somática o visceral. El dolor somático tiende a ser bien localizado, dolor constante y se describe como punzante, doloroso, pulsante o permanente. El dolor visceral, por otra parte, tiende a ser vago en su distribución, de naturaleza paroxística y usualmente se describe como profundo, doloroso, de naturaleza opresora o que produce cólicos. Los ejemplos de dolor agudo incluyen dolor post-operación, dolor asociado con trauma y el dolor de artritis. El dolor agudo generalmente responde al tratamiento con opioides o fármacos anti-inflamatorias no esferoides.
El dolor crónico, a diferencia del dolor agudo, se describe como ardiente, eléctrico, con hormigueo y de naturaleza punzante. Puede ser de presentación continuo o paroxístico. Lo característico del dolor crónico son alodinia e hiperalgesia. La alodinia es dolor que resulta de un estímulo que normalmente no produce una respuesta dolorosa, tal como un toque suave. La hiperalgesia es una sensibilidad aumentada a un estímulo normalmente doloroso. La hiperalgesia principalmente ocurre inmediatamente en el área de la lesión. Secundariamente la hiperalgesia ocurre en el área no dañada circundante a la lesión. Los ejemplos de dolor crónico incluyen síndrome de dolor regional complejo, dolor con origen de neuropatías periféricas, dolor postoperación, dolor de síndrome de fatiga crónica, dolor de cabeza del tipo tensión, dolor con origen en lesión de nervio mecánico y dolor severo asociado con enfermedades tales como cáncer, enfermedades metabólicas, enfermedad viral neurotrópica, neurotoxicidad, inflamación, esclerosis múltiple o cualquier dolor con origen como consecuencia de o asociado a estrés o enfermedad depresiva.
A pesar que los opioides son baratos y eficaces, durante su uso se producen efectos secundarios que potencialmente amenazan la vida, más notablemente depresión respiratoria y rigidez muscular. Adicionalmente, las dosis de opioides que se pueden administrar están limitadas por náuseas, emesis, constipación, prurito y retención urinaria, que generalmente da como resultado que los pacientes elijan recibir un control del dolor subóptimo en lugar de sufrir estos efectos secundarios angustiantes. Adicionalmente, estos efectos secundarios generalmente dan como resultado que los pacientes requieran hospitalización extendida. Los opioides son altamente adjetivos y son fármacos reglamentados en muchos territorios.
Los compuestos de fórmula (I) son particularmente útiles en el tratamiento de esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión que incluyen depresión unipolar, depresión estacional y depresión post-parto, síndrome premenstrual (SPM) y trastorno disfórico premenstrual (TDP), trastornos del aprendizaje, trastorno de desarrollo persuasivo que incluye trastorno autístico, trastornos de déficit de atención que incluye trastorno de déficit de atención e hiperactividad, trastornos de tic que incluyen trastorno de Tourette, trastornos de ansiedad que incluyen fobia y trastorno de estrés post-traumático, trastornos cognitivos asociados con demencia, demencia por SIDA, enfermedad de Alzheimer, Parkinson, Huntington, espasticidad , mioclonía, espasmo muscular, tinnitus y deterioro y pérdida auditiva son de particular importancia.
Los trastornos cognitivos particulares son demencia, delirio, trastornos amnésicos y deterioro cognitivo que incluye deterioro cognitivo relacionado con la edad.
Los trastornos de ansiedad particulares son trastorno de ansiedad generalizado, trastorno obsesivo-compulsivo y ataque de pánico.
La esquizofrenia o patologías de psicosis particulares son esquizofrenia paranoide, desorganizada, catatónica o indiferenciada y desórdenes psicóticos inducidos por sustancias.
Los desórdenes neurológicos particulares que se pueden tratar con los compuestos de fórmula (I) incluyen en particular un trastorno cognitivo tal como demencia, deterioro cognitivo, trastorno de'déficit de atención e hiperactividad .
Los trastornos psiquiátricos particulares que se pueden tratar a los compuestos de fórmula (I) incluyen en particular un trastorno de ansiedad, un trastorno del humor tal como depresión o un trastorno bipolar, esquizofrenia, un trastorno psicótico.
En el contexto del tratamiento, el uso de acuerdo a la invención de los compuestos de fórmula (I) involucra un método.
En este método, se administra una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmula (I), en general formulado de acuerdo a la práctica farmacéutica y veterinaria, al individuo a ser tratado, preferiblemente un mamífero, en particular un humano. Que tal tratamiento sea indicado, y en qué forma se realice, depende del caso individual y es asunto de evaluación médica (diagnóstico) que tiene en cuenta los signos, síntomas y/o anomalías que estén presentes, los riesgos de desarrollar signos, síntomas y/o anomalías particulares, y otros factores.
En general, el tratamiento se lleva a cabo por medio de la administración única o repetida diariamente, cuando sea apropiado junto, o alternando, con otros fármacos o preparaciones que contienen fármacos.
La invención también se refiere a la fabricación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de un individuo, preferiblemente un mamífero, en particular un humano. Por lo tanto, los compuestos de fórmula (I) se administran habitualmente en la forma de composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo inerte (por ejemplo un excipiente farmacéuticamente aceptable) junto con al menos un compuesto de acuerdo a la invención y, cuando resulta apropiado, otras fármacos. Estas composiciones pueden, por ejemplo, ser administradas oralmente, rectalmente, transdérmicamente, subcutáneamente, intravenosamente, intramuscularmente o intranasalmente.
Los ejemplos de formulaciones farmacéuticas adecuadas son formas medicinales sólidas, tal como polvos, gránulos, tabletas, en particular tabletas recubiertas, grajeas, bolsitas, caché, tabletas recubiertas con azúcar, cápsulas, tal como cápsulas de gelatina dura y cápsulas de gelatina blanda, supositorios o formas medicinales vaginales, formas medicinales semisólidas, tal como ungüentos, cremas, hidrogeles, pastas o emplastos, y también formas medicinales líquidas, tal como soluciones, emulsiones, en particular emulsiones aceite en agua, suspensiones, por ejemplo lociones, preparaciones para inyecciones y preparaciones para infusión, y gotas para los ojos y gotas para los oídos. También se pueden usar dispositivos de liberación implantados para la administración de inhibidores de acuerdo a la invención. Adicionalmente, también es posible usar liposomas o microesferas.
Cuando se producen las composiciones, los compuestos de acuerdo a la invención opcionalmente se mezclan o diluyen con uno o más transportadores (excipientes). Los transportadores (excipientes) pueden ser materiales sólidos, semisólidos o líquidos que sirven como vehículos, transportadores o medio para el compuesto activo.
Los transportadores adecuados (excipientes) se listan en las monografías medicinales de especialistas. Adicionalmente, las formulaciones pueden comprender sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de humectación; agentes emulsificantes y de suspensión; preservantes; antioxidantes; antiirritantes; agentes quelantes; auxiliares de recubrimiento; estabilizantes de emulsión; formadores de películas; formadores de gel; agentes enmascaramiento de olor; correctores de sabor; resina; hidrocoloides; solventes; solubilizantes; agentes neutralizantes; aceleradores de difusión; pigmentos; compuestos de amonio cuaternario; agentes que permiten a la piel recuperar/conservar su contenido graso; materiales en crudo para ungüentos, cremas o aceites; derivados de siliconas; auxiliares para esparcir; estabilizantes; esterilizantes; bases para supositorios; auxiliares de tabletas, tal como aglutinantes, rellenos, deslizantes, desintegrantes o recubrimientos; propelentes; agentes de secado; opacificantes; espesantes; ceras; plastizantes y aceites minerales blancos. Una formulación respecto a esto está basada en el conocimiento especializado como se describe, por ejemplo, en Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Enciclopedia de sustancias auxiliares para farmacia, cosméticos y campos relacionados], 4ta edición, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag , 1996.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser adecuados para combinar con otros agentes terapéuticos.
Por lo tanto, la presente invención también proporciona: i) una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) con uno o más agentes terapéuticos adicionales; ii) una composición farmacéutica que comprende un producto combinado según se definió anteriormente en i) y por lo menos un vehículo, diluyente o excipiente; iii) el uso de una combinación según se definió anteriormente en i) la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno, enfermedad o condición según se definieron en el presente documento; iv) una combinación según se definió anteriormente en i) para utilizar en el tratamiento o prevención de un trastorno, enfermedad o condición según se definieron en el presente documento; v) un kit de partes para utilizar en el tratamiento de un trastorno, enfermedad o condición según se definieron en el presente documento, que comprende una primera forma de dosificación que comprende un compuesto de fórmula (I) y una o más formas de dosificación adicionales, cada una de las cuales comprende uno o más agentes terapéuticos adicionales para una administración terapéutica simultánea, vi) una combinación según se definió anteriormente en i) para utilizar en terapia; vii) un método para tratar o prevenir un trastorno, enfermedad o condición según se definieron en el presente documento que comprende administrar una cantidad eficaz de una combinación según se definió anteriormente en i); viii) una combinación según se definió anteriormente en i) para tratar o prevenir un trastorno, enfermedad o condición según se definieron en el presente documento.
Las terapias de combinación de la invención se pueden administrar como coadyuvantes. "Administración como coadyuvantes" significa la administración simultánea o superpuesta de cada uno de los componentes en forma de composiciones farmacéuticas o dispositivos separados. En general, aquellos expertos en la técnica y en el presente documento se hacen referencia a este régimen de administración terapéutica de dos o más agentes terapéuticos como una administración terapéutica de coadyuvantes; y también se le conoce como administración terapéutica complementaria (add-on). Cualquiera de los regímenes de tratamiento en los cuales un paciente recibe una administración terapéutica por separado pero simultánea o superpuesta de los compuestos de fórmula (I) y por lo menos un agente terapéutico adicional, y todos ellos, se encuentran dentro del alcance de la presente invención. En una forma de modalidad de administración terapéutica de coadyuvantes tales como se describe en el presente documento, típicamente se estabiliza a un paciente con la administración terapéutica de uno o más de los componentes durante un período de tiempo y luego este recibe una administración de otro componente.
Las terapias de combinación de la invención también se pueden administrar de manera simultánea. "Administración simultánea" significa un régimen de tratamiento donde los componentes individuales se administran juntos, ya sea en la forma de una única composición farmacéutica o un único dispositivo que comprende o que contiene ambos componentes, o como composiciones o dispositivos por separado, cada uno de los cuales comprende a uno de los componentes, administrados de manera simultánea. Tales combinaciones de componentes individuales separados para la administración simultánea de una combinación se pueden proporcionar en la forma de un kit de partes.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para tratar un trastorno psicótico por administración terapéutica compuestos de fórmula (I) como adyuvantes a un paciente que recibe la administración terapéutica de por lo menos un agente antipsicótico. En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica de coadyuvantes para tratar un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de por lo menos un agente antipsicótico. La invención también proporciona compuestos de fórmula (I) para utilizar en la administración terapéutica de coadyuvantes para tratar un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de por lo menos un agente antipsicótico.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para tratar un trastorno psicótico por administración terapéutica de coadyuvantes de por lo menos un agente antipsicótico a un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I). En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de por lo menos un agente antipsicótico en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica de coadyuvantes para tratar un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I). La invención también proporciona por lo menos un agente antipsicótico para la administración terapéutica de coadyuvantes para tratar un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I).
En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para tratar un trastorno psicótico por administración terapéutica simultánea de compuestos de fórmula (I) en combinación con por lo menos un agente antipsicótico. La invención también proporciona el uso de una combinación de compuestos de fórmula (I) y por lo menos un agente antipsicotico en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención también proporciona una combinación de compuestos de fórmula (I) y por lo menos un agente antipsicotico para la administración terapéutica simultánea en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención también proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea con por lo menos un agente antipsicotico en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención también proporciona compuestos de fórmula (I) para utilizar en la administración terapéutica simultánea con por lo menos un agente antipsicotico en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención también proporciona el uso de por lo menos un agente antipsicotico en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea con compuestos de fórmula (I) en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención también proporciona por lo menos un agente antipsicotico para la administración terapéutica simultánea con compuestos de fórmula (I) en el tratamiento de un trastorno psicótico.
En otros aspectos adicionales, la invención proporciona un método para tratar un trastorno psicótico por administración terapéutica simultánea de una composición farmacéutica que comprende compuestos de fórmula (I) y por lo menos un estabilizador del estado de ánimo o un agente antimaníaco, una composición farmacéutica que comprende compuestos de fórmula (I) y por lo menos un estabilizador del estado de ánimo o un agente antimaníaco, el uso de una composición farmacéutica que comprende compuestos de fórmula (I) y por lo menos un estabilizador del estado de ánimo o un agente antimaníaco en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno psicótico, y una composición farmacéutica que comprende compuestos de fórmula (I) y por lo menos un estabilizador del estado de ánimo o un agente antimaníaco para utilizar en el tratamiento de un trastorno psicótico.
Los agentes antipsicóticos incluyen fármacos antipsicótico tanto típicos como atípicos. Los ejemplos de fármacos antipsicóticas que son útiles en la presente invención incluyen, pero de manera no taxativa: butirofenonas, como por ejemplo haloperidol, pimozida, y droperidol; fenotiazinas, como por ejemplo clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, trifluoperazina, perfenazina, flufenazina, thiflupromazina, proclorperazina, y acetofenazina; tioxantenos, como por ejemplo tiotixeno y clorprotixeno; tienobenzodiazepinas; dibenzodiazepinas; benzisoxazols; dibenzotiazepínas; imidazolidinonas; benziso-tiazolil-piperazinas; triazinas tales como lamotrigina; dibenzoxazepinas, como por ejemplo loxapina; dihidroindolonas, como por ejemplo molindona; aripiprazol; y derivados de los mismos que poseen actividad antipsicótica.
Los ejemplos de marcas comerciales y proporcionadores de las fármacos antipsicóticas seleccionadas son los siguientes: clozapina (que se puede obtener con la marca comercial CLOZARIL®, de Milán, Zenith Goldline, UDL, Novartis); olanzapina (que se puede obtener con la marca comercial ZYPREX®, de Lilly); ziprasidona (que se puede obtener con la marca comercial GEODON®, de Pfizer); risperidona (que se puede obtener con la marca comercial RISPERDAL®, de Janssen); fumarato de quetiapina (que se puede obtener con la marca comercial SEROQUEL®, de AstraZeneca) ; haloperidol (que se puede obtener con la marca comercial HALDOL®, de Ortho-McNeil); clorpromazina (que se puede obtener con la marca comercial THORAZINE®, de SmithKIine Beecham (GSK)); flufenazina (que se puede obtener con la marca comercial PROLIXIN®, de Apothécon, Copley, Schering, Teva, y American Pharmaceutical Partners, Pasadena); tiotixeno (que se puede obtener con la marca comercial NAVANE®, de Pfizer); trifluoperazina (10-[3-(4-metil-1 -piperazinil)propil]-2-(trifluorometil)fenotiazina como diclorhidrato, que se puede obtener con la marca comercial STELAZINA®, de Smith Klein Beckman); perfenazina (que se puede obtener con la marca comercial TRILAFON®; de Schering); tioridazina (qué se puede obtener con la marca comercial MELLARIL®; de Novartis, Roxane, HiTech, Teva, y Alfarma); molindona (que se puede obtener con la marca comercial MOBAN®, de Endo); y loxapina (que se puede obtener con la marca comercial LOXITANE(D; from Watson). Además, se pueden utilizar benperidol (Glianimon ), perazina (Taxilan®) o melperona (Eenlazarpan®). Otras fármacos antipsicóticas incluyen promazina (que se puede obtener con la marca comercial SPARINE®), triflurpromazina (que se puede obtener con la marca comercial VESPRI N®), clorprotixeno (que se puede obtener con la marca comercial TARACTAN®), droperidol (que se puede obtener con la marca comercial INAPSINE®), acetofenazina (que se puede obtener con la marca comercial TINDAL®), proclorperazina (que se puede obtener con la marca comercial COMPAZINE®), metotrimeprazina (que se puede obtener con la marca comercial NOZINAN®), pipotiazina (que se puede obtener con la marca comercial PIPOTRIL®), ziprasidona, y hoperidona.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para tratar un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer por administración terapéutica de compuestos de fórmula (I) como coadyuvantes a un paciente que recibe la administración terapéutica de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer. En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica de coadyuvantes para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer en un paciente que recibe la administración terapéutica de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer. La invención también proporciona compuestos de fórmula (I) para utilizar en la administración terapéutica de coadyuvantes para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer en un paciente que recibe la administración terapéutica de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para tratar un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer por administración terapéutica de coadyuvantes de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer a un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I). En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica de coadyuvantes para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer en un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I). La invención también proporciona por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer para la administración terapéutica de coadyuvantes para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer en un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I).
En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para tratar un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer por administración terapéutica simultánea de compuestos de fórmula (I) en combinación con por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer. La invención también proporciona el uso de una combinación de compuestos de fórmula (I) y por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer. La invención también proporciona una combinación de compuestos de fórmula (I) y por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer para la administración terapéutica simultánea en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer. La invención también proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea con por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer. La invención también proporciona compuestos de fórmula (I) para utilizar en la administración terapéutica simultánea con por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer. La invención también proporciona el uso de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea con compuestos de fórmula (I) en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer. La invención también proporciona por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer para la administración terapéutica simultánea con compuestos de fórmula (I) en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer.
Los ejemplos de agentes adecuados para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer que son útiles en la presente invención incluyen, pero de manera no taxativa: inhibidores de colinesterasa, agentes dirigidos hacia receptores nicotínicos o muscarínicos de acetilcolina, receptores de NMDA, formación de amiloides, disfunciones mitocondriales, actividad de calpaína asociada con enfermedad, inflamación neurológica, receptores del factor de necrosis tumoral, NF-kappaB, receptor gamma activado por proliferador de peroxisoma, variante 4 de Apolipoproteína E (ApoE4), aumento de actividad del eje HPA asociado con enfermedad, descargas epilépticas, disfunción vascular, factores de riesgo vascular, y estrés oxidativo.
Los inhibidores de colinesterasa adecuados que se pueden utilizar en combinación a los compuestos de la invención incluyen por ejemplo tacrina, donepezilo, galantamina y rivastigmina.
Los agentes dirigidos hacia los receptores de NMDA adecuados que se pueden utilizar en combinación a los compuestos de la invención incluyen por ejemplo memantina.
Los agentes que afectan el aumento de actividad del eje HPA adecuados que se puede utilizar en combinación a los compuestos de la invención incluyen por ejemplo antagonistas de CRF1 o antagonistas de V1b.
Por lo tanto, en un aspecto adicional la invención proporciona un método para tratar dolor por administración terapéutica de compuestos de fórmula (I) como coadyuvantes a un paciente que recibe la administración terapéutica de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor. En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica de coadyuvantes para el tratamiento de dolor en un paciente que recibe la administración terapéutica de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor. La invención también proporciona compuestos de fórmula (I) para utilizar en la administración terapéutica de coadyuvantes para el tratamiento de dolor en un paciente que recibe la administración terapéutica de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para tratar dolor por administración terapéutica de coadyuvantes de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor a un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I). En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica de coadyuvantes para el tratamiento de dolor en un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I). La invención también proporciona por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor para la administración terapéutica de coadyuvantes para el tratamiento de dolor en un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I).
En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para tratar dolor por administración terapéutica simultánea de compuestos de fórmula (I) en combinación con por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor. La invención también proporciona el uso de una combinación de compuestos de fórmula (I) y por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea en el tratamiento de dolor. La invención también proporciona una combinación de compuestos de fórmula (I) y por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor para la administración terapéutica simultánea en el tratamiento de dolor. La invención también proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea con por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor en el tratamiento de dolor. La invención también proporciona compuestos de fórmula (I) para utilizar en la administración terapéutica simultánea con por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor en el tratamiento de dolor. La invención también proporciona el uso de por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea con compuestos de fórmula (I) en el tratamiento de dolor. La invención también proporciona por lo menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor para la administración terapéutica simultánea con compuestos de fórmula (I) en el tratamiento de dolor.
Los ejemplos de agentes adecuados para el tratamiento de dolor que son útiles en la presente invención incluyen, pero de manera no taxativa: NSAIDs (fármacos antiinflamatorias no esteroides), fármacos anticonvulsivas tales como carbamazepina y gabapentina, bloqueantes del canal de sodio, fármacos antidepresivas, cannabinoides y anestésicos locales.
Los agentes adecuados para utilizar en combinación a los compuestos de la invención incluyen por ejemplo celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, paracetamol, tramadol, metadona, venlafaxina, imipramina, duloxetina, bupropion, gabapentina, pregabalina, lamotrigina, fentanilo, parecoxib, nefopam, remifentanilo, petidina, diclofenac, rofecoxib, nalbufina, sufentanilo, petidina, diamorfina y butorfanol.
Aquellos expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de acuerdo a la invención se pueden utilizar de manera ventajosa en conjunto con uno o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, agentes antidepresivos tales como antagonistas de 5HT3, agonistas de serotonina, antagonistas de NK-1, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), inhibidores de la recaptación de noradrenalina (SNRI), antidepresivos tricíclicos, antidepresivos dopaminérgicos, antagonistas de H3, antagonistas de 5HT1A, antagonistas de 5HT1 B, antagonistas de 5HT1 D, agonistas de D1, agonistas de M1 y/o agentes anticonvulsivos, así como mejoradores de la cognición.
Los antagonistas de 5HT3 adecuados que se pueden utilizar en combinación a los compuestos de la invención incluyen por ejemplo ondansetron, granisetron, metoclopramida .
Los agonistas de serotonina adecuados que se pueden utilizar en combinación a los compuestos de la invención incluyen sumatriptan, rauwolscina, yohimbina, metoclopramida.
Los SSRIs adecuados que se pueden utilizar en combinación a los compuestos de la invención incluyen fluoxetina, citalopram, femoxetina, fluvoxamina, paroxetina, indalpina, sertralina, zimeldina.
Los SNRIs adecuados que se pueden utilizar en combinación a los compuestos de la invención incluyen venlafaxina y reboxetina.
Los antidepresivos tricíclicos adecuados que se pueden utilizar en combinación con un compuesto de la invención incluyen imipramina, amitriptilina, clomipramina y nortriptilina.
Los antidepresivos dopaminérgicos adecuados que se pueden utilizar en combinación con un compuesto de la invención incluyen bupropion y aminaptina.
Los agentes anticonvulsivos adecuados que se pueden utilizar en combinación a los compuestos de la invención incluyen por ejemplo divalproex, carbamazepina y diazepam.
Los siguientes ejemplos sirven para explicar la invención sin limitarla.
Los compuestos se caracterizaron por espectroscopia de masa, generalmente registrado por medio de HPLC-EM en un gradiente rápido sobre material C18 (modo de ionización por electropulverización (ESI)).
Ejemplos de Preparación Ejemplo 1: Clorhidrato de {2-[3-(2-amino-1 -bencil-etil)-4-fluoro-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfónico 1.1 2-(2-fluoro-5-metoxi-fenil)-3-fenil-acrilonitrilo A una solución de 5-metoxi-2-fluorobencilcianida (8 g, 48.4 mmoles) en 200 mi de etanol se añadió etóxido de sodio 21% en etanol (19.89 mi, 53.3 mmoles) y benzaldehído (4.92 mi, 48.4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y concentrada a 1/2 del volumen, se filtró y lavó con una pequeña cantidad de éter, y se secó a alto vacío para obtener cristales de color amarillo. 1.22-(2-fluoro-5-metoxi-fenil)-3-fenil-propionitrilo A una suspensión de 2-(2-fluoro-5-metoxi-fenil)-3-fenil-acrilonitrilo (5.8 g, 22.90 mmoles) en etanol se añadió borohidruro de sodio (1.083 g, 28.6 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió en hielo-agua y después de la adición de 5% de ácido cítrico se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró para obtener un aceite naranja, m = 5.68 g (97%). 1.32-(2-fluoro-5-hidrox¡-fenil)-3-fenil-propionitrilo A una mezcla agitada y enfriada (0°C) de 2-(2-fluoro-5-metoxi-fenil)-3-fenil-propionitrilo (5.68 g, 22.25 mmoles) en 150 mi de diclorometano bajo argón se añadió gota a gota una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano (66.7 mi, 66.7 mmoles). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante toda la noche, se vertió en agua con hielo, se diluyó con diclorometano. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano.
Las capas orgánicas combinadas se lavaron posteriormente con agua, solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, después se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. La evaporación del solvente proporcionó un sólido marrón pálido. 1 ,4 {2-[3-(bencil-ciano-metil)-4-fluoro-fenoxi]-etil}-carbamato de ferc-butil éster Una suspensión de 2-(2-fluoro-5-hidroxi-fenil)-3-fenil-propionitrilo (4.39 g, 18.20 mmoles) y carbonato de cesio (11.86 g, 36.4 mmoles) en acetonitrilo se agitó a 80°C bajo argón durante 1 hora, después se enfrió a 50°C y tere butil-2-bromoetilcarbamato (8.16 g, 36.4 mmoles), se disolvió en 10 mi de acetonitrilo se añadió. La mezcla resultante se agitó a 80°C durante 2 horas. El solvente se evaporó y se concentró para obtener el producto bruto deseado como un aceite naranja. 1.5. 2-[5-(2-amino-etoxi)-2-fluoro-fenil]-3-fenil-propionitrilo Para {2-[3-(bencil-ciano-metil)-4-fluoro-fenoxi]-etil}-carbamato de rere-butilo (7 g, 18.21 mmoles) se añadió 25 mi de una solución 4N de ácido clorhídrico en dioxano y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los solventes se evaporaron, 2N de hidróxido de sodio se añadió, se extrajo dos veces con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró para obtener la amina libre como un aceite marrón. 1.6. {2-[3-(bencil-ciano-metil)-4-f luoro-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-sul fónico A una solución agitada de 2-[5-(2-amino-etoxi)-2-fluoro-fenil]-3-fenil-propionitrilo (536 mg, 1.885 mmoles) en diclorometano seco se añadió 4-dimetilaminopiridina (345 mg, 2.83 mmoles) seguido de cloruro de 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonilo (409 mg, 2.262 mmoles). La mezcla se agitó a TA en una atmósfera de argón durante la noche. Se añadió diclorometano y la mezcla se lavó posteriormente dos veces con ácido clorhídrico 1N, agua, solución de bicarbonato de sodio, salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró para obtener el producto deseado como un sólido de color amarillo pálido. 1.7 Clorhidrato de {2-[3-(2-amino-1 -bencil-etil)-4-fluoro-fenoxi]-etil}-amida del ácido -metil-1 H-imidazol-4-sulfónico Una solución 1 M de hidruro de diisobutilaluminio (3.53 mi, 3.53 mmol) en tolueno se añadió gota a gota a una solución de {2-[3-(bencil-ciano-metil)-4-fluoro-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1-metil-1 H-imidazol-4-sulfónico (721 mg, 1683 mmol) en 4 mi de diclorometano a 0°C. La reacción se agitó a esta temperatura durante 30 minutos y después se añadió a una suspensión de borohidruro de sodio (2546 mg, 67.3 mmoles) en tetrahidro furano en 5 mi / metanol (1:3) a 0°C, se agitó durante 1 hora permitiendo que se caliente a temperatura ambiente. 1N solución de hidróxido de sodio se añadió y la mezcla se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó para obtener la amina libre como un sólido blanco que se purificó por cromatografía instantánea sobre Si02-cartucho (10% de metanol en diclorometano) para obtener 285 mg (36%) de producto como un sólido incoloro.
ESI-EM [M + H+] = 433 Calculado para C21H25FN403S = 432. 30 mg se convirtió en clorhidrato mediante la adición de 2 mi de un ácido clorhídrico 1N solución en éter. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se filtró y se lavó con una pequeña cantidad de éter para obtener cristales amarillos pálidos m = 13.9 mg.
Los siguientes compuestos se prepararon en analogía al Ejemplo 1 : Ejemplo 2: Clorhidrato de (2-{3-[2-amino-1 -(3-cloro-bencil)-etil]-fenox¡}-etil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfónico, ESI-EM [M + H+] = 449 Calculado para C2i H25CIN4O3S = 448. Ejemplo 3: Clorhidrato de {2-[5-(2-amino-1 -bencil-etil)-2-fluoro-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfónico, ESI-EM [M + H+] = 433 Calculado para C2iH25FN403S = 432. Ejemplo 4: Clorhidrato de {2-[5-(2-amino-1 -bencil-etil)-2-fluoro-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfónico, ESI-EM [M + H+] = 433 Calculado para CziHhsF^OaS = 432. Ejemplo 5: {2-[3-(2-amino-1 -bencil-etil)-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol -4 -sul fónico ESI-EM [M + H+] = 415 Calculado para C21H26N403S = 414. Ejemplo 6: Clorhidrato de {2-[3-(2-amino- -bencil-etil)-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1 -metil-1 H-pirazol-4-sulf ónico, ESI-EM [M + H+] = 415 Calculado para C21H26N403S = 414. Ejemplo 7: Clorhidrato de (2-{3-[2-amino-1 -(3,5-difluoro-bencil)-etil]-fenoxi}-etil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfónico, 7.1 [2-(3-cianometil-fenoxi)-etil]-amida del ácido 1-metil-1H-pirazol-4-sulfónico [2-(3-cianomet¡l-fenoxi)-etil]-amida del ácido 1-metil-1H- pirazol-4-sulfónico fue preparado a partir de 2-(3-metoxi-fenil)-3- fenil-propionitrilo en analogía al ejemplo 1 siguiendo las etapas 1.3 a 1.6. 5 7.2 Clorhidrato de (2-{3-[2-am¡no-1 -(3,5-dif luoro-bencil)-etil]- fenoxi}-etil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfónico, 10 (2-{3-[2-amino-1-(3,5-difluoro-bencil)-etil]-fenoxi}-etil)-c. amida del ácido 1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfónico se preparó a partir de [2-(3-cianometil-fenoxi)-etil]-amida del ácido 1 -metil-1 H- pirazol-4-sulfónico en analogía al ejemplo 1 siguiendo las etapas 15 1.1 , 1.2 y 1.7.
ESI-EM [M + H+] = 451 Calculado para C21 H24F2N403S = 450.
Los siguientes compuestos se prepararon en analogía al Ejemplo 7: Ejemplo 8: Clorhidrato de (2-{3-[2-amino-1 -(4-cloro-bencil)- 20 etil]-fenoxi}-etil)-amida del ácido -metil-1 H-pirazol-4- sulfónico, 25 ESI-EM [M + H+] = 449 Calculado para C2i H25CIN403S = 448. Ejemplo 9: Clorhidrato de (2-{3-[2-amino-1 -(3-cloro-bencil) etil]-fenoxi}-etil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4 sulfónico, ESI-E [M + H+] = 449 Calculado para C21 H25CIN403S = 448. Ejemplo 10: Clorhidrato de (2-{3-[2-amino-1 -(3-trif luorometil bencil)-etil]-fenoxi}-etil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol 4-sulfónico, ESI-EM [M + H+] = 483 Calculado para C22H25F3N4O3S = 482. Ejemplo 11: Clorhidrato de (2-{3-[2-amino-1 -(3,5-difluoro bencil)-etil]-fenoxi}-etil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol 4-sulfónico, ESI-EM [M + H+] = 451 Calculado para C2i H24F2N403S = 450. Ejemplo 12: Clorhidrato de (2-{3-[2-amino-1 -(3-trif luorometil-bencil)-etil]-fenoxi}-etil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfónico, ESI-EM [M + H + ] = 483 Calculado para C22H25F3N403S = 482. Ejemplo 13: 2-[3-(Ciclopropilmetanosulfonilamino-metil)-fenil]-3-fenil-propionamida ácido 2-(3-ciano-fenil)-3-fenil-acrílico Ácido (3-ciano-fenil)-acético (3.0 g, 18.62 mmoles) se disolvió en 2 mi de anhídrido acético. Benzaldehído 1.1 equivalente y 1.3 equivalentes de piridina y se calentó a 150°C durante 1 hora (solución de color rojo). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y 4 mi de HCI (37%) fueron añadidos. El precipitado formado se disuelve con 350 mi de CH2CI2 y se lavó sucesivamente con agua y NaOH 0.5N. Para las capas combinadas se añadió NaOH 1N HCI (pH = 2) y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó, filtró y evaporó. La cromatografía sobre 12 g de Si02 usando 5 - 10% de metanol en cloruro de metileno dio el producto deseado. m = 1.75 g (37%). 13.2: 2-(3-ciano-fen¡l)-3-fenil-acril amida Ácido 2-(3-ciano-fenil)-3-fenil-acrílico (386 mg, 1.54 mmoles) se disolvió en 15 mi de cloruro de metileno. DMAP (95 mg, 0.8 mmoles) y HATU (765 mg, 2 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. Entonces NH3 solución (7.7 mi, 2M en dioxano) y se agitó hasta que LCEM mostró la finalización. La reacción se diluyó con cloruro de metileno y se lavó posteriormente con agua, HCI 1N, salmuera y NaHC03. La capa orgánica se secó, filtró y evaporó. La cromatografía sobre 12 g de Si02 usando 35% de heptano en acetato de etilo proporcionó el producto deseado. m = 243.2 mg (63%). 3.3: 2-(3-Ciano-fenil)-3-fenil-propionamida 2-(3-ciano-fenil)-3-fenil-acrilam¡da (243 mg, 0.98 mmoles) se disolvió en 20 mi de metanol. 20 mg 10% Pd / C se añadieron. La hidrogenacion se produjo durante la noche. La mezcla se filtró y el solvente se evaporó para obtener el producto deseado m = 218 mg (89%). 13.4: 2-(3-aminometil-fenil)-3-fenil-propionamida 2-(3-ciano-fenil)-3-fenil-propionamida (218 mg, 0.87 mmoles) se disolvió en 5 mi de THF. Solución N H3/metanol (7 M) se añadió seguido de -100 mg níquel Raney (2400 malla / agua). La hidrogenacion se produjo durante la noche después de lo cual la mezcla se filtró y evaporó el solvente. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se lavó con solución de NaHC03. La capa acuosa se trató además con NaOH (2M) y extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó, filtró y evaporó el solvente para obtener el producto deseado m = 62.6 mg (28.3%). 13.5: 2-[3-(Ciclopropilmetanosulfonilamino-metil)-fenil]-3-fenil-propionamida compuesto se preparó a partir de 2-(3-aminometil-fenil)-3- fenil-propionamida en analogía al ejemplo 1 / etapa 1.6.
ESI-EM [M + H+] = 373 Calculado para C2oH24 203S = 372. Ejemplo 14: N-[3-(2-amino-1 -bencil-et¡l)-bencil]-C-ciclopro metanosulfonamida 2-[3-(Ciclopropilmetanosulfonilamino-metil)-fenil]-3-fenil-propionamida (72 mg, 0.193 mmoles) disuelto en 10 mi de THF se trató con 1 M de BH3* THF (1.9 mi, 1.9 mmoles) y se agitó durante 2 horas. A continuación, 0.3 mi de un 20% de HCI y solución de 0.85 mi de metanol se añadió y se agitó durante 20 minutos. El solvente se evaporó y el residuo se trató con 1N NaOH. Producto se extrajo con acetato de etilo, se secó, filtró y el solvente se evaporó. La formación de sal de HCI (4N HCI / dioxano) en éter diisopropílico / cloruro de metileno dio 61 mg de producto (80%) como un sólido blanco.
ESI-EM [M + H+] = 359 Calculado para CzoH^NsOsS = 358.
Los siguientes compuestos se prepararon en analogía al Ejemplo 13: Ejemplo 15: 2-{3-[(1-metil-1 H-pirazol-4-sulf onilamino)-metil]-fenil}-3-fenil-propionamida ESI-EM [M + H+] = 399 Calculado para C20H22N4O3S = 398. Ejemplo 16: 2-{3-[(1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonilam¡no)-metil]-fenil}-3-fenil-propionamida ESI-EM [M + H+] = 399 Calculado para C20H22N4O3S = 398. Ejemplo 17: 3-(1 -bencil-2-morfolin-4-¡l-2-oxo-etil)-bencilamida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfónico ESI-EM [M + H+] = 469 Calculado para C24H28N404S = 468. Los siguientes compuestos se prepararon en analogía al Ejemplo 14: Example 18: Clorhidrato de 3-(2-amino-1 -bencil-etil)-bencilamida del ácido 1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfonico, ESI-EM [M + H+] = 385 Calculado para C2oH24N402S = 384.
Ejemplo 19: Clorhidrato de 3-(2-amino-1 -bencil-etil)-bencilamida, del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfónico, ESI-EM [M + H+] = 385 Calculado para C2oH24N402S = 384. Ejemplo 20: 3-(1 -bencil-2-morfolin-4-il-etil)-benc¡lamida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulf ónico, ESI-EM [M + H+] = 455 Calculado para C24H30N4O3S = 454. Ejemplo 21: 3-(1 -bencil-2-morfolin-4-il-etil)-bencilamida del 1-metil-1 H-p i razo l-4-su If ónico, ácido ESI-EM [M + H+] = 455 Calculado para C24H30 4O3S = 454. Ejemplo 22: Clorhidrato de N-[3-( -bencil-2-morfolin-4-il-etil)-bencil]-C-ciclopropil meta nos ulfonam i da, ESI-E [M + H+] = 429 Calculado para C24H32N203S = 428. r 5 Ejemplo 23: {2-[3-(1 -bencil-2-dimetilamino-etil)-4-fluoro fenoxi]-etil}-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfónico Una mezcla de {2-[3-(2-amino-1 -bencil-etil)-4-fluoro-fenoxi]-c etil}-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfónico (ejemplo 1, 49.7 mg , 0.115 mmoles) y formaldehído (37% en agua, 0.086 mi, 1.149 mmoles) en metanol se agitó a temperatura ambiente 15 durante 10 minutos. Se añadió cianoborohidruro de sodio (14.4 mg, 0.230 mmoles) se añadió y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mayor parte del solvente se evaporó y la suspensión se diluyó en acetato de etilo, se lavó con una mezcla de bicarbonato de sodio y salmuera al 20 50%. Las capas orgánicas se secaron, filtraron y concentraron para obtener un sólido claro que se purificó en 4 g de Si02 usando 10% de metanol en diclorometano obteniéndose 26.7 mg (50%) de un aceite transparente.
ESI-EM [M + H+] = 461 Calculado para CasHaoFN^aS = 460. 25 Los siguientes compuestos se prepararon en analogía al Ejemplo 23: Ejemplo 24: {2-[3-(1 -bencil-2-dimetilamino-etil)-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfónico ESI-E [M + H+] = 443 Calculado para C23H3oN403S = 442. Ejemplo 25: {2-[3-(1 -bencil-2-dimetilamino-etil)-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfónico ESI-EM [M + H+] = 443 Calculado para C23H30N4O3S = 442. Ejemplo 26: 3-(1 -bencil-2-dimetilamino-etil)-bencilamida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol -4 -sulfónico ESI-EM [M + H+] = 413 Calculado para C22H28N4O2S = 412. Ejemplo 27: 3-(1 -bencil-2-dimetilamino-etil)-bencilamida del ácido 1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfónico, ESI-E [M + H+] = 413 Calculado para C22H28N4O2S = 412. Ejemplo 28: (2-{3-[2-dimetilamino-1 -(3-trifluorometil-bencil) etil]-fenoxi}-etil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4 sulfónico ESI-EM [M + H+] = 511 Calculado para C24H29F3N403S = 510. Ejemplo 29: (2-{3-[2-dimetilamino-1 -(3-trifluorometil-bencil) etil]-fenoxi}-etil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4 sulfónico ESI-EM [M + H + ] = 511 Calculado para C^HígFalSUOaS = 510. Ejemplo 30: Clorhidrato de {2-[3-( -bencil-2-dimetilamino-etil) 4-cloro-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1 -metil-1 H-pirazol-4 sulfónico, ESI-E [M + H + ] = 477 Calculado para C23H29CIN4O3S = 476. Ejemplo 31: {2-[5-(1 -bencil-2-dimetilamino-etil)-2-fluoro-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfónico ESI-EM [M + H+] = 461 Calculado para C2iH25F 403S = 460. Ejemplo 32: {2-[5-(1 -bencil-2-dimetilamino-etil)-2-f luoro-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulf ónico ESI-EM [M + H+] = 461 Calculado para C21H25F 403S = 460. Ejemplo 33: {2-[3-(1 -bencil-2-dimetilamino-etil)-4-f luoro-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfónico ESI-EM [M + H+] = 461 Calculado para C21H25FN4O3S = 460. Ejemplo 34: {2-[3-(1 -bencil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfónico 34.1 : 3-(4-cloro-fenil)-2-(3-hidroxi-fenil)-acrilonitrilo Preparado en analogía al ejemplo 1 siguiendo las etapas 1.1 y 1.3. 34.2: 3-(1 -amino-3-fenilpropan-2-il)fenol 3-(3-clorofenil)-2-(3-hidroxifenil)acrilonitrilo (3.6 g, 14.08 mmoles) se disolvió en 100 mi de metanol, que contiene 0.02 equivalentes de Pd / C (0.3 g, 0.28 mmoles) 10% sobre C. La hidrogenación se realizó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se filtró a través de celita y se evaporó el solvente. El residuo se suspendió en acetato de etilo y el blanco precipitado se filtró y se secó. m = 3.0 g (94%).. 34.3: 3-(1 -bencil-2-pi rrolidin-1 -il-etil)-fenol Para 3-(1 -amino-3-fenilpropan-2-il) fenol (0.6 g, 2.6 mmoles) disuelto en acetonitrilo 40 mi se añadió trietilamina (0.81 mi, 5.8 mmoles) seguido por 1 ,4-dibromobutano (0.37 mi, 3.2 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas, después se vertió en hielo-agua y se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó el solvente y para obtener un aceite de color amarillo. m = 665 mg (90%) 34.4: {2-[3-(1-bencil-2-pi rrolidin-1 -i l-etil)-fenoxi]-etil}-a mida del ácido 1-metil-1H-pirazol-4-sulfónico Preparado en analogía al ejemplo 1 siguiendo las etapas desde 1.4 hasta 1.6.
ESI-EM [M + H+] = 469 Calculado para C25H32N403S = 468.
Ejem lo 35: {2-[3-(1 -bencil-2-pirrolidin-1 -il-etil)-fenoxi]-et¡l}-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfónico Preparado a partir de {2-[3-(2-amino- -bencil-etil)-fenoxi]-et¡l}-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfónico (ejemplo 5) en analogía al ejemplo 34 etapa 3.
ESI-EM [M + H+] = 469 Calculado para C25H32N403S = 468. Ejem lo 36: {2-[3-(2-azetidin-1 -i 1-1 -bencil-etil)-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfónico Preparado en analogía al ejemplo 35.
ESI-EM [M + H+] = 455 Calculado para C24H30 4O3S = 454. Ejemplo 37: Clorhidrato de, 3-(2-azetidin-1 -il-1 -bencil-etil)-bencilamida, del ácido 1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfónico Preparado en analogía al ejemplo 13.
ESI-EM [M + H+] = 425 Calculado para C23H28N402S = 424. Ejemplo 38: [2-(3-{bencilamino-[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-metil}-fenoxi)-etil]-amida del ácido propano-1 -sulfónico (3-benciloxi-fenil)-[1 - (4-cloro-fenil)-ciclobutil]-metanona A una solución de 1 -(4-clorofenil)ciclobutanocarbonitrilo (2.5 g, 13 mmoles) en tetrahidro-furano se añadió a -5°C en atmósfera de nitrógeno 4-(benciloxi) fenil) de bromuro de magnesio (1M, 39 mi, 39 mmoles ). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Una solución saturada de cloruro de amonio y se añadió agua. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se evaporó el solvente. La purificación sobre Si02 proporcionó 3.3 g del producto deseado como un aceite incoloro. 38.2: [1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-(3-hidroxi-fenil)-metanona (3-benciloxi-fenil)-[1 - (4-cloro-fenil)-ciclobutil]-metanona (780 mg, 2 mmoles) se disolvió en acetato de etilo, que contenía Pd / C (80 mg, 10% sobre C). La hidrogenación se realizó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se filtró a través de celita y se evaporó el solvente. El producto (548 mg) se utilizó en el siguiente paso sin más purificación. 38.3: (2-{3-[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutanocarbonil]-fenoxi}-etil)-amida del ácido propano-1 -sulfónico Compuesto se preparó a partir de 1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-(3-hidroxi-fenil)-metanona en analogía al ejemplo 1 siguiendo las etapas desde 1.4 hasta 1.6. 38.4: [2-(3-{bencilamino-[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-metil}-fenoxi)-etil]-amida del ácido propano-1 -sulfónico Titanio (IV) isopropóxido (235 mg, 0.83 mmoles) se añadió bajo nitrógeno a la temperatura ambiente a una mezcla de bencilamina (147 mg, 1.37 mmoles) y (2-{3-[1 -(4-cloro-fenil)-ciclobutanocarbonil]-fenoxi}-etil)-amida del ácido propano-1-sulfónico (120 mg, 0.27 mmoles), seguido de 1 mi de isopropanol. La mezcla se agitó a 35°C durante 6 horas, luego durante la noche a temperatura ambiente, seguido por la adición de NaCNBH (43 mg, 0.69 mmoles) y calentar a reflujo durante otras 6 horas. La suspensión se trató con agua y se diluyó con acetato de etilo y se filtró. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (sulfato de sodio) y se evaporó el solvente. La purificación sobre S¡02 proporcionó 14 mg del producto que se purificó adicionalmente por transformación en el Clorhidrato, (sólido blanco, 2.7 mg).
ESI-EM [M + H+] = 527 Calculado para C29H35CIN2O3S = 526. Ejemplo 39: {2-[ -(4-clorofen¡ l)ciclobutil]-2-[3-({metil[(1 -metí I-1H-pirazol-4-il)sulfonil]amino}metil)fenil]etil}carbamato de tere-butilo -cloro-4-{1-[(E)-2-nitroetenil]ciclobutil}benceno 1 -(4-clorofen¡l)ciclobutanocarbaldeh¡do (4.14 g, 21.42 mmoles), ferc-butanol (10 mi, 106 mmoles), ferc-butanolato de potasio (0.24 g, 2.142 mmoles) y nitrometano (1.444 mi, 26.8 mmoles) se disolvieron en tetrahidrofurano (10 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y la capa orgánica se secó (sulfato de magnesio) y se concentró in vacuo. El producto bruto (5.2 g, 1 -(1 -(4-clorofenil) ciclobutil)-2-nitroetanol) se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa. 1 -(1 -(4-clorofenil)ciclobutil)-2-nitroetanol (5.2 g, 20.34 mmoles) se disolvió en diclorometano (41 mi) y anhídrido del ácido trifluoroacético (2.87 mi, 20.34 mmoles) se añadió. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y trietilamina (5.67 mi, 40.7 mmoles) gota a gota. La reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con ácido clorhídrico acuoso (1N). La capa orgánica se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea (sílice, diclorometano, metanol).
Rendimiento: 3.99 g (16.79 mmoles, 83%). 39.2: 3-{1 -[1 -(4-clorofenil )ciclobutil]-2-nitroetilo}benzonitrilo 3-yodobenzonitrilo (3.76 g, 16.41 mmoles) disuelto en tetrahidrofurano (1.5 mi) se enfrió a -30°C. Una solución de cloruro de isopropilmagnesio en tetrahidrofurano (2M, 8.84 mi, 17.67 mmoles) gota a gota a -30°C durante 25 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a -78°C. Una solución de (E)-1 -cloro-4 (1-(2-nitrovinil)ciclobutil)benceno (3.0 g, 12.62 mmoles) en tetrahidrofurano (0.5 mi) se añadió gota a gota. El tratamiento acuoso proporcionó el producto deseado que se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa.
Rendimiento: 3.3 g (8.71 mmoles, 69%, pureza: 90% por HPLC). 39.3: 3-{2-amino-1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]etil}benzonitrilo 3-{1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-2-nitroetilo}benzonitrilo (3.0 g, 8.8 mmoles) fue disuelto en tetrahidrofurano (37 mi) y polvo de zinc (8.63 g, 132 mmoles) se añadió seguido de ácido acético (7.34 mi, 8.8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y se diluyó con acetato de etilo. La solución se lavó con bicarbonato de sodio acuoso (dos veces), se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a vacío.
Rendimiento: 2.41 g (7.75 mmoles, 88%). 39.4: {2-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-2-(3-cianofenil)etil}carbamato de ferc-butilo 3-{2-amino-1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]etil}benzonitrilo (2.0 g, 6.43 mmoles) fue disuelto en acetonitrilo y di-ferc-butilo (2.106 g, 9.65 mmoles) y etildiisopropilamina (2.495 g, 19.3 mmoles) se añadió. La mezcla de reacción se calentó después a 60°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico acuoso (1N). La fase orgánica se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico acuoso (1N), bicarbonato de sodio saturado y salmuera. Después de secar (sulfato de magnesio) se concentró la solución a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea (sílice, diclorometano, metanol).
Rendimiento: 2.5 g (6.08 mmoles, 95%). 39.5: {2-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-2-(3-formilf enil)etil}carbamato de ferc-butilo De {2-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-2-(3-form¡lfenil)etil}carbamato de rere-butilo (0.5 g, 1.22 mmoles) se disolvió en tolueno (20 mi), se enfrió a -78°C y una solución de hidruro de diisobutilaluminio (1M, 3.65 mi, 3.65 mmoles) se añadió gota a gota y la agitación se continuo a -78°C durante 2 horas. La mezcla de reacción fría se vertió cuidadosamente en ácido clorhídrico acuoso (1M). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (tres veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con bicarbonato de sodio y salmuera. La solución se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea (sílice, acetato de etilo, n-heptano).
Rendimiento: 0.384 g (0.928 mmoles, 76%). 39.6: (2-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-2-{3-[(metilamino)metil]fenil}etil)carbamato de íerc-butilo {2-[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-2-(3-formilfenil)etil}carbamato de íerc-butilo (019 g, 0.459 mmoles) se disolvió en diclorometano y metilamina (1.15 ml, 2.295 mmoles) se añadió. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Sodio tri-acetoxiborohidruro (0.146 g, 0.689 mmoles) se añadió. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la 5 noche. La mezcla de reacción se diluyó con hidróxido de sodio (1N) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (magnesio el sulfato), se concentró a vacío y el producto bruto se purificó por cromatografía instantánea (silice, diclorometano, metanol). 10 Rendimiento: 0.11 g (0.256 mmoles, 56%). 39.7 {2-[1 -(4-clorofeniyl)ciclobutil]-2-[3-({metil[(1 -metí 1-1 H- pirazol-4-il)sulfonil]amino}metil)fenil]etil}carbamato de terc- butilo (2-[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-2-{3-[(metilamino) metil]fenil}etil)-carbamato de ferc-butilo (35 mg, 0.082 mmoles) se 20 disolvió en diclorometano (0.8 ml). 4-dimetilaminopiridina (10 mg, r-. 0.082 mmoles) y cloruro de 1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfonilo (16 mg, 0.09 mmoles) se añadió. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con solución acuosa 25 de ácido clorhídrico (1N, 5 ml, dos veces) y bicarbonato de sodio.
La capa orgánica se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante preparación de cromatografía en capa fina (sílice, acetato de etilo, n-heptáno). Rendimiento: 36 mg (0.063 mmoles, 77%).
ESI-EM [M-C02-isobuteno + H+] = 473 Calculado para C29H37CIN4O4S = 572.
Ejemplo 40: {2-[1 -(4-clorofenil)ciclobut¡l]-2-(3- {[metil(propilsulfonil)amino]metil}fenil)etil}carbamato de terc-butilo de {2-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-2-(3- {[metil(propilsulfonil)amino]metil}-fenil)etil}carbamato de f ere-butilo Se preparó análogo al ejemplo 39.
ESI-EM [M-C02-isobuteno + H+] = 435 Calculado para C28H39CIN204S = 534.
Exampie 41 : {2-[1 -(4-clorofen¡ l)ciclobutil]-2-[3-({metil[( 1 -meti I-1 H-imidazol-4-yl)sulfonil]amino}metil)fenyl]etil}carbamato de ferc-butil. Se preparó análogo al ejemplo 39.
ESI-EM [M + H+] = 573 Calculado para C29H37CIN4O4S = 572 Ejemplo 42: Clorhidrato de N-(3-{2-amino-1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]etil}bencil)-N-metil-propano-1 -sulfonamida {2-[1-(4-clorofen¡l)ciclobutil]-2-(3-{[metil(propilsulfonil)am¡no]metil}fen¡l)etil}carbamato de tere-butilo (20.9 mg, 0.039 mmol) se trató con ácido clorhídrico en isopropanol (5M, 1 mi) a temperatura ambiente. El solvente se evaporó a vacío. Agua (1 mi) se añadió y el producto se secó por congelación.
Rendimiento: 16 mg (0.034 mmol, 87%).
ESI-EM [M + H+] = 435 Calculado para C23H3iCIN202S = 434. Ejemplo 43: Clorhidrato de N-(3-{2-am¡no-1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]etil}bencil)-3-f luoro-N-metil-propano-1 -sulfonamida N-(3-{2-amino-1-[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]etil}bencil)-3- fluoro-N-metil-propano-1 -sulfonamidaclorhidrato se preparó análogo al ejemplo 42.
ESI-EM [M + H+] = 453 Calculado para C23H3oCIF 202S = 452. Ejemplo 44: Clorhidrato de N-(3-{2-amino-1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]etil}bencil)-N,1 -dimetil-1H-imidazol-4-sulfonamida N-(3-{2-amino-1 -[1 -(4-clorofen¡l)ciclobut¡l]etil}bencil)-N , 1 -dimetil-1 H-imidazol-4-sulfonamida se preparó en analogía al ejemplo 42. 1H-RMN (d6-DEMO): 1.63 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.0 (q, J = 8.6 Hz, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.5 (s, 3H), 2.82 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.43 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.02 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 6.78 (m, 4H), 7.24 (m, 4H), 7.8 (m, 4H), 7.9 (s, 1H).
Ejemplo 45: Clorhidrato de N-(3-{2-amino-1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]etíl}bencil)-N,1 -dimetil-1 H-pi razo I -4-sulfonamida Clorhidrato de N-(3-{2-amino-1 -[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]etil}bencil)-N,1-dimet¡l-1H-p¡razol-4-sulfonamida se preparó en analogía al ejemplo 42.
ESI-E [M + H+] = 473 Calculado para C24H29CIN402S = 472. Ejemplo 46: 3-bencil-3-{3-[2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfonilamino)-etoxi]-fenil}-azetidina-1 -carboxilato de etilo 46.1: 2-ciano-2-(3-metoxifenil) acetato de etilo Una mezcla de 3-yodoanisol (11.2 mi, 85 mmoles), cianoacetato de etilo (27.3 mi, 256 mmoles), carbonato de potasio (47.2 g, 342 mmoles), cobre (I) yoduro (1.63 g, 8.55 mmoles) y L-prolina (1.97 g, 17.1 mmoles) en dimetilsulfóxido (300 mí) se calentó a 90°C bajo argón durante 11 horas y después a temperatura ambiente durante la noche. La solución se vertió en 1N de ácido clorhídrico, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre bicarbonato de sodio, se filtró y el solvente se evaporó para obtener un aceite de color marrón. Purificación en 12 g de Si02 usando 20% de acetato de etilo en ciclohexano proporcionó un aceite m = 16.8 g (44.8%). 2-ciano-2-(3-metoxifenil)-3-fenilpropanoato de etilo A una solución de diisopropilamina (7.80 mi, 54.7 mmoles) en 100 mi de tetrahidrofurano seco a -78°C se añadió n-butil-litio (34.2 mi, 54.7 mmoles) y se agitó durante 1 hora mientras la mezcla de reacción se dejó calentar hasta -40°C. Una solución de 2-ciano-2-(3-metoxifenil) acetato de etilo (10 g, 45.6 mmoles) en 100 mi de tetrahidrofurano seco se añadió y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Entonces (bromometil) benceno (8.13 mi, 68.4 mmoles) se añadió y la reacción se agitó durante toda la noche. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo, que se lavó con 10% de ácido cítrico, agua y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre bicarbonato de sodio, se filtró y el solvente se evaporó para obtener un aceite de color amarillo-naranja. La purificación sobre 120 g de Si02 usando 20% de acetato de etilo en ciclohexeno proporcionó un aceite incoloro claro. m = 9.4 g (66.6%). 46.3: 3-amino-2-bencil-2-(3-metoxifenil)propanoato de etilo A una solución de 2-ciano-2-(3-metoxifenil)-3-fenilpropanoato de metilo (9.1 g, 29.4 mmoles) en etanol (150 mi) se añadió níquel Raney (10.1 g, 58.8 mmoles). La hidrogenación ocurrió a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró y se evaporó el solvente. Purificación sobre Si02 usando 80 g de 5% de metanol en diclorometano proporcionó un sólido incoloro. Hidrocloruro se formó por adición de ácido clorhídrico 1N en éter dietílico (sólido blanco). m = 4.0 g (43%). 46.4: 3-bencil-3-(3-metoxifenil) azetidin-2-ona Síntesis como se describe en J. Med. Chem., (11), 1968, 466-470. 46.5: Síntesis de 3-bencil-3-(3-metoxifenil)azetidina Una aluminio 1 M de litio en solución de hidruro en tetrahidrofurano (14 mi, 14 mmoles) se añadió a una solución agitada de 3-bencil-3-(3-metoxifenil)azetidin-2-ona (1.7 g, 6.36 mmoles) en tetrahidrofurano y se calentó a reflujo durante 4 horas. La solución se enfrió y se inactivo por adición cuidadosa de una solución de hidróxido de sodio 2M y después se extrajo con éter. La fase orgánica se secó sobre bicarbonato de sodio y se purificó sobre 12 g de Si02 usando 20% de metanol en diclorometano (aceite incoloro). m = 520 mg (32%). 46.6: 3 3-bencil-3-(3-metoxi-fenil)-azetidina-1 -carboxílico éster etílico del ácido A una solución agitada y enfriada de 3-bencil-3-(3-metoxifenil) azetidina (0.45 g, 1.776 mmoles) en atmósfera de argón en diclorometano que contenía diisopropilamina (0.465 mi, 2.66 mmoles) se añadió gota a gota cloroformiato de etilo (0.26 mi, 2.7 mmoles). La reacción se agitó durante toda la noche mientras se dejó calentar a temperatura ambiente. El ácido clorhídrico (1N) se añadió y la mezcla se diluyó con diclorometano. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron inmediatamente con agua, bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre bicarbonato de sodio, se fil.tró y evaporó el solvente para obtener el producto deseado. m = 546 mg (61%). 46.7: 3-bencil-3-{3-[2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfonilamino)-etoxi]-fenil}-azet¡dina-1 -carboxílico éster etílico del ácido Preparado en analogía al ejemplo 1 siguiendo las etapas de 1.3 a 1.6.
ESI-EM [M + H+] = 499 Calculado para C25H3oN4C>5S = 498. Ejemplo 47: 3-bencil-3-{3-[2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonilamino)-etoxi]-fenil}-azetidina-1 -carboxílico éster etílico del ácido Preparado en analogía al ejemplo 46.
ESI-EM [M + H+] = 499 Calculado para C25H30N4O5S = 498. Ejemplo 48: 3-bencil-3-[3-(2-ciclopropilmetanosulfonilami etoxi)-fenil]-azetidina-1 -carboxilato de etilo Preparado en analogía al ejemplo 46.
ESI-EM [M + H+] = 473 Calculado para C25H32N2O5S = 472. Ejemplo 49: N-{2-[3-(3-bencil-azetidin-3-il)-fenoxi]-etil}-C-ciclopropil-metano sulfonamida A 3-bencil-3-[3-(2-ciclopropilmetanesulfonilamino-etox¡)-fenil]-azetidin-1 -carboxílico (50 mg, 0.11 mmoles) se añadió 4 mi de NaOH 2N / EtOH. La mezcla se calentó durante 1 hora en un horno de microondas. Después de enfriar a temperatura ambiente salmuera 50% se añadió y la mezcla se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre bicarbonato de sodio, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó sobre 4 g de S¡02 usando 10% de metanol en diclorometano proporcionando el producto deseado como un aceite claro, m = 15.5 mg.
ESI-EM [? + ?-G] = 401 Calculado para C22H28N2O3S = 400.
Ejemplo 50: {2-[3-(3-bencil-azetidin-3-il)-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfónico Preparado en analogía al ejemplo 49.
ESI-EM [M + H+] = 427 Calculado para C22H26N403S = 426. Ejemplo 51: {2-[3-(3-bencil-azetidin-3-il)-fenoxi]-et¡l}-am del ácido -metil-1 H-imidazol-4-sulfónico Preparado en analogía al ejemplo 49.
ESI-EM [M + H+] = 427 Calculado para C22H26 403S = 426. Ejemplo 52: {2-[5-(3-bencil-1 -metil-azetidin-3-il)-2-fluoro-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfónico 52.1 : 2-(4-f luoro-3-metoxi-fenil)-3-fenil-acrilonitrilo A una solución de 4-fluoro-3-metoxifenilacetonitrilo (10.8 g, 65.4 mmoles) en 200 mi de EtOH se añadió una solución de etóxido de sodio 21% en EtOH (26.9 mi, 71.9 mmoles). Se añadió benzaldehído (6.64 mi, 65.4 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado blanco se filtró y se lavó con éter dietílico y se secó para obtener 14.23 g de cristales amarillo pálido (86%).
ESI-E [M + H+] = 254 Calculado para C16H12FNO = 253. 52.2: 2-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-3-fenil-propionitrilo A una suspensión de (Z)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-3-fenilacrilonitrilo (14.23 g, 56.2 mmoles) en EtOH se añadió borohidruro de sodio (2.66 g, 70.2 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Vertió en hielo-agua, añadido 5% de ácido cítrico y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró y se evaporó para obtener 15.9 g de un aceite naranja.
ESI-EM [M + H+] = 256 Calculado para C16H14FNO = 255. 52.3: Bencil-ciano-(4-f luoro-3-metoxi-fenil)-acético éster etílico del ácido A una solución a -78°C enfriada de diisopropilamina (5.11 mi, 35.8 mmoles) en THF se añadió n-butillitium (22.40 mi, 35.8 mmoles) y se agitó durante 1 hora mientras la mezcla de reacción fue permitido para calentar <-40°C. 2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-3-fenilpropanonitrilo (6.1 g, 23.89 mmoles) disuelto en THF se añadió seguido de cloroformiato de etilo (3.42 mi, 35.8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Los solventes se evaporaron y se redisolvio en EtOAc, se lavó con 10% de ácido cítrico, agua y salmuera y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtró y se evaporó para obtener 7.2 g de un aceite amarillo, que se purificó por cromatografía instantánea sobre 330 g de Si02 utilizando 20% de EtOAc en ciclohexano para obtener 18.26 g del producto deseado como un aceite amarillo pálido.
ESI-EM [M + H+] = 328 Calculado para C19H18FN03 = 327 52.4: 3-bencil-3-{4-fluoro-3-[2-( -metí 1-1 H-¡ m idazol-4-sulfonilamino)-etoxi]-fenil}-azetidin-1 -carboxilicoo éster etílico del ácido Preparado en analogía al ejemplo 46 siguiendo las etapas desde 46.4 hasta 46.7. 52.5: {2-[5-(3-bencil-1 -metil-azetidin-3-il)-2-f luoro-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfónico Para 3-bencil-3-(4-fluoro-3-(2-(1 -metí 1-1 H-imidazol-4-sulfonamido)etoxi)fenil)azetidina-1 -carboxilato de etilo (20.8 mg, 0.040 mmoles) en tetrahidrofurano (1 mi) se añadió una solución de litio aluminio 1 M de hidruro en tetrahidrofurano (0.121 mi, 0.121 mmoles) y se calentó a reflujo durante 2 horas. Se enfrió a temperatura ambiente y se añadió NaOH 2N lentamente y se extrajo dos veces con diclorometano, se lavó con bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, se evaporó y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice en 4 g de Si02-cartucho con 10% de MeOH en diclorometano proporcionando 8.9 mg del compuesto del título como un sólido blanco.
ESI-EM [ + H+] = 459 Calculado para C^HsyFlSUOaS = 458. Ejemplo 53: {2-[5-(3-bencil-1 -metil-azetidin-3-il)-2-fluoro-fenoxi]-etil}-metil-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfónico 53.1: etiléster del ácido 3-bencil-3-(4-fluoro-3-{2-[metil-(1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonil)-amino]-etoxi}-fenil)-azetidin-1 -carboxilico Una solución de 3-bencil-3-(3-(2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonamido)etoxi)fenil)azetidina- -carboxilato de etilo (39.5 mg, 0.079 mmoles) de carbonato que contiene cesio (51.6 mg, 0.158 mmoles) y yoduro de metilo (9.91 I, 0.158 mmoles) se puso en el microondas a 100°C durante 2 horas. Los solventes se evaporaron, se añadió agua y se extrajo dos veces con diclorometano y las capas orgánicas se filtró, se secó sobre MgS04, se evaporó y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice en 4 g de Si02-cartucho utilizando 10% en diclorometano para dar 26.8 g de un aceite incoloro transparente.
ESI-EM [M + H+] = 513 Calculado para C26H32N405S = 512. 53.2: {2-[5-(3-bencil-1 -metil-azetidin-3-il)-2-f luoro-fenoxi]-etil}-metil-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfónico Se preparó en analogía al ejemplo 52 etapa 5 ESI-EM [M + H+] = 523 Calculado para C24H 5F3N 04S = 522. Ejemplo 54: (2-{3-[3-bencil-1 -(2,2,2-trif I uoro-eti l)-azetidi ?-3-il]-fenoxi}-etil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfónico 54.1 : (2-{3-[3-bencil-1-(2,2,2-trifluoro-acetil)-azetidin-3-il]-fenoxi}-etil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfónico A una solución agitada de N-(2-(3-(3-bencilazetidin-3-il) fenoxi)etil)-1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonamida (55.6 mg, 0.130 mmoles) en tetrahidrofurano seco (1 mi) que contenía diisopropilamina (0.057 mi, 0.326 mmoles) bajo argón se añadió anhídrido trifluoroacético (0.036 mi, 0.261 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vertió en agua con hielo, removido tetrahidrofurano a presión reducida y redisolvió en EtOAc. Se lavó con 10% ácido cítrico, bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y evaporó para obtener 75.3 mg del producto deseado crudo como un aceite amarillo pálido.
ESI-EM [M + H+] = 523 Calculado para C24H25 3N4O4S = 522. 54.2 (2-{3-[3-bencil-1-(2,2,2-trifiuoro-etil)-azetidin-3-il]-fenoxi}-etil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfónico A una solución de N-(2-(3-(3-bencil-1 -(2,2,2-trifluoroaceti l)azetid i n-3-il)fenoxi)etil)-1 - metil-1 H-imidazol-4-sulfonamida (60.7 mg, 0.116 mmoles) en tetrahidrofurano seco (2 mi) se añadió una solución 2M de complejo de borano-sulfuro de dimetilo (0.290 mi, 0.581 mmol) y se agitó a 60°C durante 3 horas. Inactivo mediante la adición gota a gota de agua y se sometió a reflujo durante 2 horas adicionales, la solución se saponifica con NaOH (2N) y se extrajo tres veces con di-clorometano, se secó sobre MgS04, se filtró, se evaporó y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice en 4 g de Si02-cartucho usando MeOH al 5% en diclorometano para dar 18.4 mg de un sólido blanco.
ESI-MS [M + H+] = 509 Calculado para C24H27F3 4O3S = 508 Ejemplo 55: (2-{3-[3-bencil-1 -(2,2-difluoro-etil)-azetidin-3-il]-fenoxi}-etil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-imídazol-4-sulfónico Preparado en analogía al Ejemplo 54.
ESI-EM [M + H+] = 491 Calculado para C24H28F2N4O3S = 490.
Ejemplo 56: {2-[3-(3-bencil-5-oxo-pirrolidin-3-il)-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidázol-4-sulfónico 56.1: metiléster del ácido 3-bencil-3-ciano-3-(3-metoxi-fenil)-propiónico A una solución de diisopropilamina (0.7 mi, 5.1 mmoles) en 20 mi de tetrahidrofurano seco a -78°C se añadió n-butil-litio (1.6M en hexano, 3.2 mi, 5.1 mmoles) y se agitó durante 1 hora. Una solución de 2-(3-metoxi-fenil)-3-fenil-propionitrilo (1.0 g, 4.2 mmoles) en 5 mi de tetrahidrofurano seco se añadió a la mezcla, se agitó durante 30 minutos, seguido de la adición de 2-bromo-acetato de (0.6 mi, 6.3 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó con 50 mi de HCI 1 M y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre bicarbonato de sodio, se filtró y el solvente sé evaporó para obtener un aceite amarillo (1.3 g). La purificación sobre Si02 usando 12 g de diclorometano proporcionó un aceite incoloro claro. m = 0.51 g. 56.2: 4-bencil-4-(3-metoxi-fenil)-pirrolidin-2-ona A una solución de 3-bencil-3-ciano-3-(3-metoxi-fenil)-propiónico (200 mg, 0.6 mmoles) en THF (20 mi) se añadió níquel Raney (3 x 300 mg en 0 / 5/10 horas). Hidrogenación se produjo a 50°C durante 13 horas. Metanol (15 mi) y diclorometano (15 mi), se agitó durante 15 minutos, luego se filtró la mezcla y se evaporó el solvente. El aceite se disolvió en diclorometano, se lavó con HCI (1M) y salmuera. La capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se suspendió en pentano, se agitó durante toda la noche, se filtró y se secó para obtener. 153 mg de producto. 56.3 {2-[3-(3-bencil-5-oxo-pirrolidin-3-il)-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfónico Preparado a partir de 4-bencil-4-(3-metoxi-fenil)-pirrolidin-2-ona en analogía al ejemplo 1 siguientes etapa 1.3 a 1.6.
ESI-EM [M + H+] = 455 Calculado para C^Hze íC^S = 454.
Ejemplo 57: N-{2-[3-(3-bencil-5-oxo-pirrolidin-3-il)-f enoxi]-etil}-C -ciclopropil-metanosulfonamida Preparado en analogía al ejemplo 56.
ESI-EM [M + H+] = 429 Calculado para C23H28N204S = 428. Ejem pío 58: {2-[3-(3-bencil-5-oxo-pirrolidin-3-il)-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfónico Preparado en analogía al ejemplo 56.
ESI-EM [M + H+] = 455 Calculado para C23H26N4O4S = 454. Ejemplo 59: N-{2-[3-(3-bencil-pirrolidin-3-il)-fenoxi]-etil}-C-ciclopropil-metanosulfonamida N-{2-[3-(3-bencil-5-oxo-pirrolidin-3-il)-fenoxi]-et¡l}-C-ciclopropil-metanosulfonamida (78 mg; 0.2 mmoleses) disuelto en 10 ml de THF se trató con 1 M BH3* THF (2 ml, 2 mmoles) y se agitó durante 2 hora bajo reflujo. A continuación, 0.4 mi de un 20% de HCI-metanol y 1.5 mi de solución y se agitó durante 1 hora a 50°C. El solvente se evaporó y el residuo se trató con NaOH 1N. El producto se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó el solvente. El producto bruto se purificó sobre sílice funcionalizado amina 4,7 g (RediSep ® Rf Gold) con diclorometano y MeOH. La sal de HCI se preparó (1 HCI / dioxano) en éter diisopropílico dando 33 mg de producto como un sólido blanco.
ESI-EM [M + H+] = 415 Calculado para C23H30N2O3S = 414. Ejemplo 60: {2-[3-(3-bencil-pirrolidin-3-il)-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfónico Preparado en analogía al ejemplo 59.
ESI-EM [M + H+] = 441 Calculado para C23H28N403S = 440. Ejemplo 61: {2-[3-(3-bencil-pirrolidin-3-il)-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1 - metil-1 H-imidazol -4 -sulfónico Preparado en analogía al ejemplo 59.
ESI-EM [M + H+] = 441 Calculado para C23H28N403S = 440. Ejem lo 62: {2-[3-(3-bencil-1 -metil-piperidin-3-il)-fenoxi]-etil}- amida del ácido 1 -metíl-1 H-imidazol-4-sulfónico 62.1 metiléster del ácido 3-bencil-3-ciano-3-(3-metoxi-fenil)- propiónico 10 Hidróxido de benciltrimetilamonio (40% en MeOH, 100 µ?, 0.22 mmoles) se añadió a una mezcla agitada de 2-(3- metoxifenil)-3-fenilpropanenitrile (1 g, 4.2 mmoles) y acrilato de etilo (0.51 g, 5.1 mmoles). Después de la reacción exotérmica inicial había desaparecido, la mezcla se sometió a reflujo durante 15 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo tres veces con DC . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con a.gua, se secó, se filtró y se evaporó para obtener un aceite de color amarillo pálido m (CR) = 1.06 g que se purificó por cromatografía instantánea sobre 12 g de Si02 usando 20% de EtOAc en 20 ciclohexano proporcionando 594 mg del producto. 62.2 5-bencil-5-(3-metoxi-fenil)-piperidin-2-ona Preparado en analogía a 56.2 usando NaBH4 en presencia de CoCI2 en lugar de níquel Raney (véase Schwarz J. y colaboradores J. Med. Chem., 2005, 48, 3026). 62.3 {2-[3-(3-bencil-1 -metil-piperid¡n-3-il)-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfónico Preparado a partir de 5-bencil-5-(3-metoxi-fenil)-piperidin-2-ona en analogía al ejemplo 46.6, 46.7 y 52.2.
ESI-EM [M + H+] = 469 Calculado para C25H32N4O3S = 468. Ejemplo 63: {2-[3-(3-bencil-1 -metí l-pipe rid i n-3-il)-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfónico Preparado en analogía al ejemplo 62.
ESI-EM [M + H+] = 469 Calculado para CssHasl^OsS = 468. Ejemplo 64: N-{2-[3-(3-bencil-1 -met¡l-piperidin-3-il)-fenoxi]-etil}-C-ciclopropil-metanosulfonamida Preparado en analogía al ejemplo 62.
ESI-EM [M + H+] = 443 Calculado para Cash^NzOaS = 442. Ejemplo 65: 3-(3-bencil-5-oxo-pirrolidin-3-il)-bencilamida del ácido 1-metil-1H-imidazol -4 -sul fónico 65.1: metiléster del á ciano-3-(3-ciano-fenil)-propiónico Preparada en analogía con metiléster del ácido 3-bencil-3-ciano-3-(3-metoxi-fenil)-propiónico (ejemplo 56.1). 65.2: 4-(3-aminometil-fenil)-4-bencil-pirrolidin-2-ona Preparada en analogía con 4-bencil-4-(3-metoxi-fenil)-pirrolidin-2-ona a partir de metiléster del ácido 3-bencil-3-ciano-3-(3-ciano-fenil)-propiónico (ejemplo 56.2). 65.3, 3-(3-bencil-5-oxo-pirrolidin-3-il)-bencilamida del ácido 1-metil-1H-imidazol -4 -sul fónico Preparado en analogía al ejemplo 1, etapa 6.
ESI-EM [M + H+] = 425 Calculado para C22H24 4O3S = 424. Ejemplo 66: 3-(3-bencil-5-oxo-pirrolidin-3-il)-bencilamida del ácido 1-metil-1H-pi ra zol-4-sul fónico Preparado en analogía al ejemplo 65.
ESI-EM [M + H+] = 425 Calculado para C22H24 4O3S = 424. Ejemplo 67: 3-(3-bencil-pirrolidin-3-il)-bencilamida del ácido 1-metil-1H-pirazol-4-sulfónico Preparado en analogía al ejemplo 59.
ESI-EM [M + H+] = 411 Calculado para C22H26 4O2S = 410. Ejemplo 68: N-[3-(3-bencil-pirrolidin-3-il)-bencil]-C-cic lo pro pil-metanosulfon amida Preparado análogamente a los Ejemplos 66 y 59.
ESI-EM [M + H+] = 385 Calculado para C22H28N202S = 384. Ejemplo 69: 3-(3-bencil-1 -met¡l-pirrolidin-3-il)-bencilamida del ácido 1-metil-1H-pirazol-4-sulfónico A una solución de 3-(3-benc¡l-pirrolidin-3-il)-bencilamida del ácido 1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfónico, (ejemplo 67, 108 mg, 0.26 mmoles) y formaldehído (37% en agua, 0.2 mi, 2.6 mmoles) en metanol (10 mi) se añadió paladio sobre carbón (10%, 10 mg). La hidrogenación se realizó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró y evaporó el solvente. El residuo se diluyó con diclorometano, se extrajo con agua, se secó sobre Na2C03. El solvente se evaporó para dar 41 mg de producto. Re-extracción de la capa acuosa proporcionó más de 38 mg de producto como un aceite claro.
ESI-EM [M + H+] = 425 Calculado para C23H28N4O2S = 424. Ejemplo 70: {2 -[3 -(3 -be nc i 1-1 -metil-pirrolidin-3-il)-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfónico Preparado en analogía al ejemplo 69 partiendo de {2-[3-(3 bencil-pirrolidin-3-il)-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1-metil-1H imidazol-4-sulfónico (ejemplo 61).
ESI-EM [M + H+] = 455 Calculado para C24H3oN403S = 454. Ejemplo 71 : (2-{3-[3-bencil-1 -(2,2-difluoro-acetil)-pirrolidin-3 il]-fenoxi}-etil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4 sulfónico Preparado en analogía al ejemplo 54.1 partiendo de {2-[3-(3 bencil-pirrolidin-3-il)-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1-metil-1H imidazol-4-sulfónico (ejemplo 61).
ESI-EM [M + H+] = 519 Calculado para C25H28F2N404S = 518. Ejemplo 72: (2-{3-[3-bencil-1 -(2-f luoro-etil)-azetidin-3-il] fenoxi}-etil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfónico 72.1 (2-{3-[3-bencil-1 -(2-f luoro-acet¡l)-azetidin-3-il]-fenoxi}- etil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulf ónico A una solución agitada de N-(2-(3-(3-bencilazetidin-3-il) fenoxi)etil)-1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonamida (81 mg, 0.190 mmoles) en diclorometano seco (1.5 mi) que contenía - ío diisopropilamina (0.066 mi, 0.380 mmoles) bajo argón se añadió cloruro de fluoroacetilo (0.022 mi, 0.285 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se lavó con HCI 1 N, bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró, se evaporó y el material bruto se purificó por cromatografía 15 instantánea en gel de sílice en 4 g de Si02-cartucho con MeOH al 5% en diclorometano dando 68.7 mg de un sólido blanco.
ESI-EM [M + H+] = 487 Calculado para C24H27F 4O4S = 486. 72.2 (2-{3-[3-bencil-1-(2-fluoro-etil)-azetidin-3-il]-fenoxi}-étil)- amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfónico Preparado en analogía al ejemplo 54.2 partiendo de (2-{3-[3- 25 bencil-1 - (2-fluoro-acetil)-azetidin-3-il]-fenoxi}-etil)-am¡da del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfónico (ejemplo 61).
ESI-EM [M + H+] = 473 Calculado para C^HzgFlsUOaS = 472. Ejemplo 73: (2-{3-[3-bencil-1 -(2-metoxi-etil)-azetidin-3-il]-fenoxi}-etil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulf ónico Preparado en analogía al ejemplo 72 utilizando solución de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (1 ) en lugar de borano sulfuro de dimetilo como agente reductor.
ESI-EM [M + H+] = 485 Calculado para C25H32N4O4S = 484. Ejemplo 74: {2-[3-(3-bencil-1 -metil-pirrolidin-3-il)-fenoxi]-etil}-metil-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfónico Preparado en analogía al ejemplo 53.
ESI-EM [M + H+] = 469 Calculado para C^h^l^OaS = 468. Ejemplo 75: (2-{3-[3-bencil-1 -(2-f luoro-etil)-pi rrolidin-3-fenoxi}-etil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfónico Preparado en analogía al ejemplo 72.
ESI-EM [M + H+] = 487 Calculado para C25H3i FN403S = 486. Ejemplo 76: (2-{3-[3-bencil-1 -(2,2-dimetil-propil)-p¡ rrolidin-3-il]-fenoxi}-etil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfónico Preparado en analogía al ejemplo 73.
ESI-EM [M + H+] = 511 Calculado para C28H38N4O3S = 510. Ejemplo 77: {2-[3-(3-bencil-1 -isopropil-pirrolidin-3-il)-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulf ónico A una solución de {2-[3-(3-bencil-pirrolidin-3-il)-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfónico (ejemplo 61, 59 mg, 0.13 mmoles) en diclorometano en atmósfera de nitrógeno se le añadió acetona (8 mg, 0.14 mmoles), dos gotas de ácido acético, 2 mg Na2S04, sodio tri-acetoxiborohidruro. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Saturadá de NaHC03 solución se añadió y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 y se evaporó el solvente se evaporó proporcionando 54 mg de aceite incoloro. La purificación en MeOH 4 g Si02 con diclorometano + 5% a 10% MeOH dio 4 mg de producto.
ESI-EM [M + H+] = 483 Calculado para C^h^N^S = 482. Ejemplo 78: {2-[3-(3-bencil-1 -metil-azetidin-3-il)-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfónico Preparado en analogía al Ejemplo 52,5 ESI-EM [M + H+] = 441 Calculado para C23H28N4O3S = 440.
Análisis Biológico 1- [3H]-glicina captación en células CHO recombinantes que expresan GlyT1 humano: GlyTIc humano recombinantes que expresan hGlyT c_5_CHO células se sembraron a 20,000 células por pocilio en microplacas de 96 pocilios Cytostar-T centelleo (Amersham Biosciences) y se cultivaron a sub-confluencia durante 24 horas. Para los ensayos de absorción de la glicina al medio de cultivo se aspiró y las células se lavaron una vez con 100 µ? HBSS (Gibco BRL, # 4025-050)con 5 mM de L-alanina (Merck # 1007). 80 µ? amortiguador HBSS, seguido por 10 µ? inhibidor o vehículo (10% de DEMO) y 10 µ? [3H]-glicina (TRK71 , Amersham Biosciences) a una concentración final de 200 nM para la iniciación de la absorción de glicina. Las placas se colocaron en un Microbeta Wal-lac (PerkinE!mer) y continuamente contaron por espectrometría de centelleo sólido fase durante hasta 3 horas. Captación no específica se determinó en presencia de 10 µ? Org24598. IC50 cálculos fueron realizados por cuatro paramétrico de análisis logístico de regresión no lineal (GraphPad Prism) utilizando determinaciones dentro del intervalo de aumento lineal de [3H]-glicina incorporación entre 60 y 120 minutos. 2. Ensayos de unión radioligando usando membranas de células recombinantes CHO que expresan GlyT1 humano: La unión de radioligando a GlyTIc humanos que expresan -transportador de membranas se determinó como se describe en Mezler y colaboradores, Molecular Pharmacology 74:1705-1715, 2008.
Los siguientes resultados se obtuvieron con los compuestos descritos en los ejemplos: Tabla 1: 0.1

Claims (44)

REIVINDICACIONES
1. Derivados fenalquilamina de fórmula (I) donde R es R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-; R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, tri-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-silil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiloxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqullsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente)amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, ariloxicarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado)aminocarbonilo, arilaminocarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, hidroxialcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilcarbonilamino de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)sulfonilamino-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilsulfonilamino de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)sulfonilamino-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilsulfonilamino de 3 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ariloxi de 6 a 12 átomos de carbono, heterocicliloxi de 3 a 12 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)amino, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-(alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)amino, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)carbonilamino, arilcarbonilamino de 6 a 12 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)sulfonilamino, arilsulfonilamino de 6 a 12 átomos de carbono o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente; W es -NR8- o un enlace; A1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente o un enlace; Q es -S(0)2-; Y es -NR9- o un enlace; A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-CO-, -CO-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-O-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-NR 0-alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, arileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, heteroarileno de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente o un enlace; X1 es -O-, -NR11-, -S-, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente,, R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CN, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiitio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminosulfonilo, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilamino de 2 a 6 átomos de carbono, nitro o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, o dos radicales R2 junto con los átomos del anillo a los cuales se encuentran enlazados forman un anillo de 5 o 6 miembros; R3 es hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; X2 es -O-, -NR6-, -S-, o >CR12aR12b; X3 es -O-, -NR7-, -S-, >CR13aR13b o un enlace; R5 es arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente; Y1 es >CR14aR14b o un enlace; Y2 es >CR15aR15b o un enlace; R a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CH2CN, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, -CHO, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado)carbonilo, arilcarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, ariloxicarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, -C( = NH)'NH2, -C(=NH)NHCN, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilsulfonilo de 6 a 12 átomos de carbono, amino, -NO o heterociclilo de 3 a 12 átomos de. carbono; o R4a, R3 juntos son alquileno de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente; o R4a, R14a juntos son alquileno de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente; R4b es hidrogeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, CH2CN, -CHO, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado)carbonilo, arilcarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, ariloxicarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, -C( = NH)NH2, -C( = NH)NHCN, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilsulfonilo de 6 a 12 átomos de carbono, amino, -NO o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono; o R4a, R b juntos son alquileno de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, donde un -CH2- de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono se puede reemplazar por un átomo de oxígeno -NR16; o R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono; o R9, R1 juntos son alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; o R9 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono que se enlaza a un átomo de carbono en A2 y A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono o a un átomo de carbono en X1 y X1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R 0 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono; R11 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R9, R11 juntos son alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, R12a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de. carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente o hidroxi; R12b es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o juntos son carbonilo o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, donde un -CH2- de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono se puede reemplazar por un átomo de oxígeno o -NR17-; R13a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente o hidroxi; R13b es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o p 13a p 13b juntos son carbonilo o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, donde un -CH2- de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono se puede reemplazar por un átomo de oxígeno o -NR18-; R14a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente o hidroxi; R14 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o juntos son carbonilo o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, donde un o dos -CH2- de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono se puede reemplazar por un átomo de oxígeno o -NR19-; R15a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente o hidroxi; R15b es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o ? 15a 15b juntos son carbonilo o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, donde un o dos -CH2- de alquileno-de 1 a 4 átomos de carbono se puede reemplazar por un átomo de oxígeno o -NR19-; R16 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R17 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R 8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R19 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal aceptable fisiológicamente de lo mismo.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, donde -Y-A2-X1- comprende al menos 2, 3 o 4 átomos en la cadena principal.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, donde R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, alcoxi de \ a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquüamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiloxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilaminocarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente, hidroxi, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado)amino, di-alquilamino o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente.
4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde W es -NR8- e Y es un enlace, o W es un enlace e Y es -NR8-.
5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde A1 es un enlace.
6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde A1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono y W es -NR8-.
7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono.
8. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, seleccionado del grupo que consiste de fen- ,4-ileno y fen-1 ,3-ileno, o heteroarileno seleccionado a partir del grupo que consiste de pirid-2,5-ileno y pirid-2,4-ileno.
9. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde donde X1 es -O- o R11, o X1 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente y A2 es un enlace, o X1 es alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente, y A2 es un enlace.
10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde R '-W-A1-Q-Y-A2-X1- es R1-S(0)2-NH-A2-C1-, o R -NH-S(0)2-A2-X1-,.
11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que tiene una de las fórmulas; donde R1, W, A1, Q, Y, A2, X1, R2, R3, X2, X3, R5, Y1, Y2, R4a, son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
12. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 10 u 11, donde R2 es hidrogeno o halógeno.
13. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 12, que tiene una de las fórmulas; donde R1, W, A1, Q, Y, A2, X1, R2, R3, X2, X3, R5, Y1, Y2, R4a, R b, son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, donde R3 es hidrogeno.
15. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde X2 es CR1 aR12b.
16. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, donde X3 es un enlace
17. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, donde R12a eshidrogeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R12 es hidrogeno y alquileno de 1 a 4 átomos de carbono.
18. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, donde R12a, R12b juntos son alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente.
19. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, donde R5 es arilo sustituido opcionalmente o cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono.
20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 19, que tiene la fórmula; donde R, R2, R3, X2, X3, Y1, Y2, R a, R b, son según se les definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19; y R2oa R2ob R20C| R20d R20e independientemente son hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, CN, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono.
21. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, donde Y1 es un enlace e Y2 es >C R15aR15b
22. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, donde Y1 es un enlace e Y2 es es un enlace.
23. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, donde R4a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CH2CN, arilo de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, -CHO, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado)carbonilo, arilcarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, ariloxicarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, -C( = NH)NH2, -C( = NH)NHCN, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilsulfonilo de 6 a 12 átomos de carbono, amino, -NO o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono.
24. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, donde R a, R3 juntos son alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente.
25. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, donde R4a, R14a juntos son alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente.
26. Compuesto de conformidad con la reivindicación 25, donde R14b es hidrogeno.
27. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, donde R b es hidrogeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
28. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, donde R a, R4b juntos son alquileno de 1 a 6 sustituido opcionalmente, donde un -CH2- de alquileno dé 1 a 4 átomos de carbono puede ser reemplado por un áromo de oxigeno.
29. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, donde R 5a, es hidrogeno y R15b es hidrogeno.
30. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, donde R 5a, y R15b juntos son carbonilo.
31. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, donde R9 es hidrogeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
32. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, donde R es R -W-A1-Q-Y-A2-X1-; R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquifo de 3 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o heterociclilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido opcionalmente; W es un enlace; A1 es un enlace; Q es -S(0)2-; Y es -NR9-; A2 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono o un enlace; X1 es -O-, o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente; Y1 es un enlace; Y2 es >CR 5aR 5bo un enlace; R a es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril de 6 a 12 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, o R a, R3 juntos son alquileno de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente; R4b es hidrogeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado)carbonilo, o alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R4a R4b juntos son alquileno de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente, donde un -CH2- de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono se puede reemplazar por un átomo de oxígeno. X2 es >CR12aR12b; X3 es un enlace; R5 es fenilo sustituido opcionalmente; R9 es hidrógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R 2a es hidrógeno; y R 2b es hidrógeno; o juntos son alquileno de 1 a 4 átomos de carbono. R 5a es hidrógeno; y R15b es hidrógeno; o R15a, R15b juntos son carbonilo.
30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que es; {2-[3-(2-amino-1-bencil-etil)-4-fluoro-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1 - metil-1 H-imidazol-4-sulf ó ni co; 1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfónico ácido (2-{3-[2-amino-1 -(3-cloro-bencil)-etil]-fenoxi}-etil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfónico; {2-[5-(2-amino-1 - be n ci l-e ti I )-2-flu oro-fe noxi]-et i l}-a mida del ácido 1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfónico; {2-[5-(2-amino-1-bencil-etil)-2-fluoro-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1 - metil-1 H-pirazol - -sulfónico; {2-[3-(2-amino-1 -bencil-etil)-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1-metil-1 H-pirazol-4-sulfónico; {2-[3-(2-amino-1 -bencil-etil)-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1- metil-1H-pirazol-4-sulfónico; (2-{3-[2-amino-1 -(3,5-difluoro-bencil)-etil]-fenoxi}-et¡l)-amida del ácido 1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfónico; (2-{3-[2-amino-1 -(4-cloro-bencil)-etil]-fenoxi}-et¡l)-am¡da del ácido 1 -metil-1 H -pi razo l-4-sulfón ico; (2-{3-[2-amino-1 -(3-cloro-bencil)-etil]-fenoxi}-etil)-amida del ácido 1 - metil-1 H-pi razo l-4-sulfón ico; (2-{3-[2-amino-1 -(3-trifluorometil-bencil)-etil]-fenoxi}-etil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfónico; (2-{3-[2-amino-1 -(3,5-difluoro-bencil)-etil]-fenoxi}-etil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfónico; (2-{3-[2-amino-1 - (3-trifluorometil-bencil)-etil]-fenoxi}-etil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfónico; 2-[3-(ciclopropilmetanosulfonilamino-metil)-fenil]-3-fenil-propionamida; N-[3-(2-amino-1-bencil-etil)-bencil]-C-ciclopropil-metanosulfonamida; 2-{3-[(1 - metil-1 H-pirazol-4-sulfonilamino)-metil]-fenil}-3-fenil-propionamida; 2 - {3-[(1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonilamino)-metil]-fenil}-3-fenil-propionamida; 3- (1 -bencil-2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-bencilamida del ácido 1 - metil-1 H-pirazol-4-sulfónico; 3-(2-amino-1 -bencil-etil)-bencilamida del ácido 1-metil-1H-pirazol-4-sulfónico; 3-(2-amino-1-bencil-etil)-bencilamida del ácido 1-metil-1H-pirazol-4-sulfónico; 3-(1 -benc¡l-2-morfolin-4-il-etil)-bencilamida del ácido 1-metil-1 H-pirazol-4-sulfónico; 3-(1 -bencil-2-morfolin-4-il-etil)-bencilamida del ácido 1-metil-1H-pirazol-4-sulfónico; N-[3-(1 - bencil-2-morfolin-4-il-etil)-bencil]-C-ciclopropil-metanosulfonamida; {2-[3-(1-bencil-2-dimetilamino-etil)-4-fluoro-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfónico; {2-[3-(1 -bencil-2-dimetilamino-etil)-fenoxi]-etil}-amida · del ácido 1-metil-1H-pirazol-4-sulfónico; {2-[3-(1-bencil-2-dimetilamino-etil)-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1 - metil-1 H-pirazol-4-sulfónico; 3-(1 -bencil-2-dimetilamino-etil)-bencilamida del ácido 1-metil-1H-pirazol-4-sulfónico; 3-(1 -bencil-2-dimetilamino-etil)-bencilamida del ácido 1-metil-1 H-pirazol-4-sulfónico; (2-{3-[2-dimetilamino-1 -(3-trifluorometil-bencil)-etil]-fenoxi}-etil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfónico; (2-{3-[2-dimetilamino-1-(3-trifluorometil-bencil)-etil]-fenoxi}-etil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfónico; {2 -[3-(1-bencil-2-dimetilam¡no-etil)-4-c loro-fe noxi]-etil}-amida del ácido 1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfónico; {2-[5-(1 -bencil-2-dimetilamino-etil)-2-fluoro-fenoxi]-etil}-- amida del ácido 1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfónico; {2-[5-(1 - bencil-2-dimetilamino-etil)-2-fluoro-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1 -metil-1 H-pirazo.l-4-sulfónico; {2-[3-(1 -bencil-2-dimetilamino-etil)-4-fluoro-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfónico; {2-[3-(1-bencil-2-pirrolidin-1-il-etil)-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfónico; {2-[3-(1-bencil-2-pirrolidin-1-il-etil)-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1 - metil-1 H-pirazol -4 -sulfónico; {2-[3-(2-azetidin-1 - i 1-1 -bencil-etil)-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1 - metil-1 H-pirazol -4-sulfónico; 3-(2-azetidin-1 -il-1 -bencil-etil)-bencilamida del ácido 1-metil-1 H-pirazol-4-sulfónico; [2-(3-{bencilamino-[1-(4-cloro-fenil)-ciclobutil]-metil}-fenoxi)-etil]-amida del ácido propano-1 -sulfónico; {2-[1-(4-clorofen i l)ciclobu ti l]-2-[3-({metil[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)sulfonil]amino}metil)fenil]etil}carbamato de rere-butilo; {2-[1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-2-(3-{[metil(propilsulfonil)ami-no]metil}fenil)etil}carbamato de rere-butilo; {2-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-2-[3-({metil[(1-metil-1 H-imidazol-4-il)sulfonil]amino}metil)fenil]etil}carbamato de rere-butilo; N-(3-{2-amino-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]etil}bencil)-N-metilpropano-1 -sulfonamida; N-(3-{2-amino-1 -[1 - (4-clorofenil)ciclobutil]etil}bencil)-3- fluoro-N-metilpropano-1 -sulfonamida; N-(3-{2-amino-1 - [1 -(4-clorofenil)ciclobutil]etil}bencil)-N , 1 -d¡metil-1H-imidazol -4 -sulfonamida; N-(3-{2-amino-1-[1-(4-clorofenM)ciclobutil]etil}bencil)-N,1-d i metil-1 H-pirazol-4-sulfonam¡da; {2-[3-(3-bencil-azetidin-3-il)-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1 metil-1 H-pirazol-4-sulfónico; etiléster del ácido 3-bencil-3-{3-[2-(1 -metil-1 H-imidazol-4 sulfonilam¡no)-etoxi]-fenil}-azetidin-1 -carboxilico; etiléster del ácido 3-bencil-3-[3-(2 ciclop ro pilme ta nosulfonilamino-etoxi)-fenil]-azetidin-1 -carboxilico; N-{2-[3-(3-bencil-azetidin-3-il)-fenox¡]-etil}-C-ciclopropil-metano sulfonamida del ácido 1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfónico; {2-[3-(3-bencil-azetidin-3-il)-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1 metil-1 H-pirazol-4-sulfónico; {2-[3-(3-bencil-azetidin-3-il)-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1 metil-1 H-pirazol-4-sulfónico; {2-[5-(3-bencil-1 -metil-azetidin-3-il)-2-fluoro-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1 -metil- 1 H-pirazol-4-sulfónico; {2-[5-(3-bencil-1 -metil-azet¡din-3-M)-2-fluoro-fenoxi]-et¡!}-metil-amida del ácido 1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfónico; (2-{3-[3-bencil-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-azetidin-3-il]-fenoxi}-etil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfónico; (2-{3-[3-bencil-1 -(2,2-difluoro-etil)-azetidin-3-il]-fenoxi}-etil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfónico; {2-[3-(3-bencil-5-oxo-pirrolidin-3-il)-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1-metil-1H-pirazol-4-sulfónico; N-{2-[3-(3-bencil-5-oxo-pirrolidin-3-il)-fenoxi]-etil}-C-ciclopropil-metanosulfonamida; {2-[3-(3-bencil-5-oxo-pirrolidin-3-il)-fenoxi]-etil}-amida . del ácido 1 - metil-1 H-pirazol-4-sulfónico; N-{2-[3-(3- be ncil-pirrolidin-3-il) -fe noxi]-etil}-C-ciclopro pilme ta nosulfonamida; {2-[3-(3-bencil-pirrolidin-3-il)-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1-metil-1H-pi ra zol-4-sul fónico; {2-[3-(3-bencil-pirrolidin-3-il)-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1-metil-1 H-pirazol-4-sulfónico; {2-[3-(3-bencil-1 -metil-piperidin-3-il)-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1-metil-1H-pirazol-4-sulfónico; {2-[3-(3-bencil-1 -metil-piperidin-3-il)-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1 - metil-1 H-pi razo l-4-sulfón ico; N-{2-[3-(3-bencil-1 -metil-piperidin-3-il)-fenoxi]-etil}-C-ciclopropil-me ta nosulfonamida; 3-(3-bencil-5-oxo-pirrolidin-3-il)-bencilamida del ácido 1-metil-1 H -p ¡ razo l-4-sulfón ico; 3-(3-bencil-5-oxo-pirrolidin-3-il)-bencilamida del ácido 1-metil-1 H-pirazol-4-sulfónico; 3-(3-bencil-pirrolidin-3-il)-bencilamida del ácido 1-metil-1H-pirazol-4-sulfónico; N-[3-(3-bencil-pirrolidin-3-il)-bencil]-C-ciclopropil- metanosulfonamida; 3-(3-bencil-1 -metil-pirrolidin-3-M)-bencilamida del ácido 1-metil-1 H-pirazol-4-sulfónico; {2-[3-(3-bencil-1 - metil-pirrolidin-3-il)-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1-metil-1H-pirazol-4-sulfónico; (2-{3-[3-bencil-1-(2,2-difluoro-acetil)-pirrolidin-3-il]-fenoxi}-etil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfónico; (2-{3-[3-bencil-1-(2-fluoro-etil)-azetidin-3-il]-fenoxi}-etilj-amida del ácido 1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfónico; (2-{3-[3-bencil-1 -(2-metoxi-etil)-azetidin-3-il]-fenoxi}-etil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfónico; {2-[3-(3-bencil-1-metil-pirrolidin-3-il)-fenoxi]-etil}-metil-amida del ácido 1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfónico; (2-{3-[3-bencil-1 - (2-fluoro-etil)-pirrolidin-3-il]-fenoxi}-etil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfónico; (2-{3-[3-bencil-1 -(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-3-il]-fenoxi}-etil)-amida del ácido 1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfónico; {2-[3-(3-bencil-1 - isopropil-pirrolidin-3-il)-fenoxi]-etil}-amida del ácido 1 -metil-1 H-pirazol-4-sulfónico, o una sal aceptable fisiológicamente de lo mismo.
34. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 para uso en terapia.
35. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo y un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33.
36. Un método para inhibir el transportador de glicina GlyT1 en un mamífero que lo necesita, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33.
37. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en la fabricación de un medicamento para inhibir el transportador de glicina GlyT1.
38. Un método para el tratamiento de un trastorno neurológico o psiquiátrico o dolor en un paciente mamífero que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33.
39. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno neurológico o psiquiátrico o dolor.
40. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, para uso en un método para tratar un trastorno neurológico o psiquiátrico o dolor.
41. El método, uso o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36 a 40, donde el trastorno está asociado con una disfunción de la neurotransmisión glicinérgica o glutamatérgica.
42 El método, uso o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36 a 33, donde el trastorno neurológico es un trastorno cognitivo tal como demencia, deficiencia cognitiva, o trastorno de déficit de atención.
43. El método, uso o compuesto de conformidad con la reivindicación 42, donde el trastorno de déficit de atención es un trastorno de déficit de atención con hiperactividad .
44. El método, uso o compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36 a 41, donde el trastorno psiquiátrico es un trastorno de ansiedad, un trastorno del estado de ánimo tal como depresión, un trastorno bipolar, esquizofrenia, o un trastorno psicótico.
MX2013001790A 2010-08-13 2011-08-12 Derivados de fenalquilamina, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en terapia. MX2013001790A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37352610P 2010-08-13 2010-08-13
PCT/EP2011/063971 WO2012020130A1 (en) 2010-08-13 2011-08-12 Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2013001790A true MX2013001790A (es) 2013-10-03

Family

ID=44510967

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2013001790A MX2013001790A (es) 2010-08-13 2011-08-12 Derivados de fenalquilamina, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en terapia.

Country Status (8)

Country Link
US (2) US8877794B2 (es)
EP (1) EP2603487A1 (es)
JP (1) JP2013538198A (es)
CN (1) CN103237788A (es)
CA (1) CA2806643A1 (es)
MX (1) MX2013001790A (es)
TW (1) TW201211031A (es)
WO (1) WO2012020130A1 (es)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2271625B1 (en) 2008-04-01 2012-09-12 Abbott GmbH & Co. KG Tetrahydroisoquinolines, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CN103889968A (zh) 2011-08-05 2014-06-25 艾伯维德国有限责任两合公司 氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物，包含这些化合物的药用组合物，及其在治疗中的用途
CA2853254A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Abbvie Inc. N-substituted aminobenzocycloheptene, aminotetraline, aminoindane and phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
AU2014230122A1 (en) * 2013-03-15 2015-08-06 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
JP2016537323A (ja) 2013-10-17 2016-12-01 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー アミノクロマン誘導体、アミノチオクロマン誘導体およびアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、これらを含有する医薬組成物、および治療におけるこれらの使用
EP3057958B1 (en) 2013-10-17 2019-05-01 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminotetraline and aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9550754B2 (en) 2014-09-11 2017-01-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG 4,5-dihydropyrazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US11252962B2 (en) 2017-09-21 2022-02-22 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Cyclopropylpyridyl group-containing benzimidazole compound or salt thereof, agricultural and horticultural insecticide comprising the compound or the salt, and method for using the insecticide
WO2024059090A1 (en) * 2022-09-12 2024-03-21 Gilgamesh Pharmaceuticals, Inc. Phenalkylamines and methods of making and using the same

Family Cites Families (134)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3867391A (en) 1973-08-09 1975-02-18 Pfizer Cyclic n-substituted derivatives of 1,4-benzene disulphonamide
SE8004002L (sv) 1980-05-29 1981-11-30 Arvidsson Folke Lars Erik Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat
DE3378763D1 (en) 1982-04-02 1989-02-02 Takeda Chemical Industries Ltd Condensed pyrrolinone derivatives, and their production
US4789678A (en) 1986-08-25 1988-12-06 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Memory enhancing α-alkyl-4-amino-3-quinolinemethanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl)alkanones and related compounds
US4927838A (en) 1987-07-10 1990-05-22 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine compounds which are useful in treating a disease state characterized by an excess of platelet activating factors
ZA885824B (en) 1987-08-14 1989-04-26 Merrell Dow Pharma Novel antidepressants
US5300523A (en) 1988-07-28 1994-04-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted aminomethyltetralins and their heterocyclic analogues
RU2086535C1 (ru) 1989-05-31 1997-08-10 Дзе Апджон Компани Производные 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина
US5545755A (en) 1989-05-31 1996-08-13 The Upjohn Company Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives
US5071875A (en) 1989-09-25 1991-12-10 Northwestern University Substituted 2-amidotetralins as melatonin agonists and antagonists
EP0552246A1 (en) 1990-10-12 1993-07-28 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives
JPH06506951A (ja) 1991-04-26 1994-08-04 ジ・アップジョン・カンパニー 物質乱用の治療／予防方法
JPH05213884A (ja) 1991-06-14 1993-08-24 Upjohn Co:The 新規な４−アミノキノリン類およびこれを有効成分とする高血圧・鬱血性心不全の予防・治療剤
GB9127306D0 (en) 1991-12-23 1992-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
MY115155A (en) 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
JPH11512429A (ja) 1995-09-15 1999-10-26 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー アミノアリールオキサゾリジノン ｎ−オキシド
CA2619901A1 (en) * 1996-05-31 1997-12-04 Allelix Neuroscience Inc. Pharmaceutical for treatment of neurological and neuropsychiatric disorders
US6083986A (en) 1996-07-26 2000-07-04 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
DE19740785A1 (de) * 1997-02-21 1998-08-27 Bayer Ag Arylsulfonamide und Analoga
US6057357A (en) * 1997-04-30 2000-05-02 Warner-Lambert Company Peripherally selective kappa opioid agonists
AU6878298A (en) * 1997-04-30 1998-11-24 Warner-Lambert Company Peripherally selective kappa opioid agonists
WO1998056757A1 (fr) 1997-06-11 1998-12-17 Sankyo Company, Limited Derives de benzylamine
US20030220234A1 (en) 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
US6197798B1 (en) 1998-07-21 2001-03-06 Novartis Ag Amino-benzocycloalkane derivatives
TW555757B (en) 1998-07-31 2003-10-01 Akzo Nobel Nv Aminomethylcarboxylic acid derivatives
ES2235521T3 (es) 1998-10-07 2005-07-01 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. N-aralquilaminotetralina como ligando para el neuropeptido y el receptor y5.
AU6314900A (en) 1999-07-26 2001-02-13 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Biarylurea derivatives
HUP0202143A3 (en) 1999-07-28 2003-12-29 Ortho Mcneil Pharm Inc Amine and amide derivatives as ligands for the neuropeptide y y5 receptor pharmaceutical compositions containing them and their use
GB9918037D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
US6426364B1 (en) 1999-11-01 2002-07-30 Nps Allelix Corp. Diaryl-enynes
EP1240147A1 (en) 1999-12-21 2002-09-18 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
KR100519826B1 (ko) * 2000-05-08 2005-10-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 파라-아민 치환된 페닐아미드 글루코키나제 활성화제
JP4850332B2 (ja) 2000-10-18 2012-01-11 東京エレクトロン株式会社 デュアルダマシン構造のエッチング方法
EP1379523B1 (en) 2001-03-27 2005-07-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines derivatives as urotensin ii receptor antagonists
AU2756602A (en) 2001-04-25 2002-10-31 Pfizer Products Inc. Methods and kits for treating depression or preventing deterioration of cognitive function
US6831193B2 (en) 2001-05-18 2004-12-14 Abbott Laboratories Trisubstituted-N-[(1S)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthalenyl]benzamides which inhibit P2X3 and P2X2/3 containing receptors
DE60206454T2 (de) 2001-08-16 2006-06-29 Pfizer Products Inc., Groton Difluormethylen aromatische Ether und ihre Verwendung als Inhibitoren des Glycin-Typ-1-Transporters
DE10149370A1 (de) 2001-10-06 2003-04-10 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate
CA2467870A1 (en) 2001-11-21 2003-06-05 Pharmacia & Upjohn Company Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives
CN100457738C (zh) 2001-12-20 2009-02-04 H·隆德贝克有限公司 芳氧基苯基和芳硫基苯基衍生物
GB0130696D0 (en) 2001-12-21 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Chemical Compounds
US7838518B2 (en) 2002-02-12 2010-11-23 N.V. Organon 1-arylsulfonyl-3-substituted indole and indoline derivatives useful in the treatment of central nervous system disorders
DE10210779A1 (de) 2002-03-12 2003-10-09 Merck Patent Gmbh Cyclische Amide
DE10217006A1 (de) 2002-04-16 2003-11-06 Merck Patent Gmbh Substituierte Indole
FR2838739B1 (fr) 2002-04-19 2004-05-28 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl)benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
AU2003241453A1 (en) 2002-05-17 2003-12-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminotetralin-derived urea modulators of vanilloid vr1 receptor
ATE451369T1 (de) 2002-07-15 2009-12-15 Merck & Co Inc Piperidinopyrimidindipeptidylpeptidaseinhibitor n zur behandlung von diabetes
FR2842805A1 (fr) 2002-07-29 2004-01-30 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide,leur preparation et leur application et therapeutique
FR2842804B1 (fr) 2002-07-29 2004-09-03 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
US20040152741A1 (en) 2002-09-09 2004-08-05 Nps Allelix Corporation Arylglycine derivatives and their use as glycine transport inhibitors
PL378117A1 (pl) * 2003-02-11 2006-03-06 Prosidion Limited Tricyklopodstawione związki amidowe
US7084154B2 (en) 2003-02-11 2006-08-01 Pharmacopeia Drug Disclovery, Inc. 2-(aminomethyl) arylamide analgesics
RU2330842C2 (ru) 2003-02-17 2008-08-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пиперидинбензолсульфамида
ES2294475T3 (es) 2003-03-07 2008-04-01 Eli Lilly And Company Derivados de nicotinamida g-sustituidos como antagonistas de receptores de opioides.
DE10315570A1 (de) 2003-04-05 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Triazolderivate
KR20060004967A (ko) 2003-04-30 2006-01-16 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 방향족 옥시페닐 및 방향족 설파닐페닐 유도체
JP2004359633A (ja) 2003-06-06 2004-12-24 Bayer Cropscience Ag イソインドリノン誘導体の殺虫剤としての利用
GB0314478D0 (en) 2003-06-20 2003-07-23 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0314479D0 (en) 2003-06-20 2003-07-23 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0314476D0 (en) 2003-06-20 2003-07-23 Glaxo Group Ltd Compounds
JP2006528186A (ja) 2003-07-23 2006-12-14 ワイス ５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしてのスルホニルジヒドロベンゾイミダゾロン化合物
EA009986B1 (ru) 2003-08-11 2008-04-28 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Пиперазин с or-замещенной фенильной группой и его применение в качестве ингибиторов glyt1
NZ545613A (en) 2003-09-09 2009-11-27 Hoffmann La Roche 1-benzoyl-piperazine derivatives as glycine uptake inhibitors for the treatment of psychoses
NZ545454A (en) 2003-09-09 2009-11-27 Hoffmann La Roche 1-(2-amino-benzoyl)-piperazine derivatives as glycine uptake inhibitors for the treatment of psychoses
EP1663113A4 (en) * 2003-09-18 2007-06-13 Merck & Co Inc SUBSTITUTED SULFONAMIDES
FR2861073B1 (fr) 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo Derives de n-[heteroaryl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2861071B1 (fr) 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(alkylpiperidin-2-yl) methyl]benzamide, leur prepartation et leur application en therapeutique
FR2861076B1 (fr) 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo Derives de n-heterocyclymethylbenzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2861074B1 (fr) 2003-10-17 2006-04-07 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2861070B1 (fr) 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(pyrrolidin-2-yl)methyl]benzamide et n-[(azepan-2-yl)phenylmethyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2543308C (en) 2003-10-23 2012-03-06 F. Hoffman-La Roche Ag Triaza-spiropiperidine derivatives for use as glyt-1 inhibitors in the treatment of neurological and neuropsychiatric disorders
EP1684759A4 (en) 2003-11-12 2009-06-10 Merck & Co Inc INHIBITORS OF 4-PHENYL PIPERIDINE SULFONYL GLYCIN CARRIER
GB0326840D0 (en) 2003-11-18 2003-12-24 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0329362D0 (en) 2003-12-18 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2005058885A2 (en) 2003-12-18 2005-06-30 Glaxo Group Limited Piperidine derivatives and their use as glycine transporter inhibitors
WO2005058317A1 (en) 2003-12-18 2005-06-30 Glaxo Group Limited Glycine transporter-1 inhibirors
CA2561724A1 (en) * 2004-04-02 2005-11-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of rock and other protein kinases
DE602004009344T2 (de) 2004-04-19 2008-07-10 Symed Labs Ltd., Hyderabad Neues verfahren zur herstellung von linezolid und verwandten verbindungen
DE102004030099A1 (de) 2004-06-22 2006-01-12 Grünenthal GmbH Gesättigte und ungesättigte 3-Pyridyl-benzocycloalkylmethyl-amine als Serotonin- und/oder Noradrenalin-Reuptake-Hemmer und/oder µ-Opioidrezeptor-Modulatoren
EP1768967B1 (en) 2004-07-20 2009-04-22 Symed Labs Limited Novel intermediates for linezolid and related compounds
US20070214087A1 (en) 2004-08-31 2007-09-13 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd Content purchase processing terminal, method thereof and program
US20060074105A1 (en) 2004-09-20 2006-04-06 Serenex, Inc. Substituted quinoline and quinazoline inhibitors of quinone reductase 2
JP2008514702A (ja) 2004-09-29 2008-05-08 エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド 新規シクロスポリン類似体およびそれらの薬学的使用
KR101300046B1 (ko) 2004-10-14 2013-08-30 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 도파민 ｄ3 수용체 조절에 반응하는 질환 치료용으로 적합한 6-아미노(아자)인단 화합물
NZ555476A (en) 2004-12-15 2009-09-25 Hoffmann La Roche Bi- and tricyclic substituted phenyl methanones as glycine transporter I (GLYT-1) inhibitors for the treatment of alzheimerÆs disease
DE102005000666B3 (de) 2005-01-04 2006-10-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Sulfonylpyrrolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2596636C (en) 2005-02-07 2016-04-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclyl substituted phenyl methanones as inhibitors of the glycine transporter 1
EP1863804A1 (en) 2005-04-01 2007-12-12 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2006121767A2 (en) 2005-05-06 2006-11-16 Apath, Llc 4-aminoquinoline compounds for treating virus-related conditions
TW200716636A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
GEP20125566B (en) 2005-07-15 2012-07-10 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituded tetrahydro-benzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
US7514068B2 (en) 2005-09-14 2009-04-07 Concert Pharmaceuticals Inc. Biphenyl-pyrazolecarboxamide compounds
BRPI0619633A2 (pt) 2005-12-01 2011-10-04 Elan Pharm Inc 5-(arilsulfonil)-pirazolopiperidinas
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US20090170828A1 (en) 2006-06-12 2009-07-02 Elise Isabel Azetidine Derivatives as Inhibitors of Stearoyl-Coenzyme a Delta-9 Desaturase
GB0619176D0 (en) 2006-09-29 2006-11-08 Lectus Therapeutics Ltd Ion channel modulators & uses thereof
WO2008038841A1 (fr) 2006-09-30 2008-04-03 Japan Tobacco Inc. Dérivé de thiadiazolone et utilisation de celui-ci
US8796267B2 (en) 2006-10-23 2014-08-05 Concert Pharmaceuticals, Inc. Oxazolidinone derivatives and methods of use
CA2676944C (en) 2007-02-15 2016-01-19 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-aminooxazolines as taar1 ligands
BRPI0810362A2 (pt) 2007-04-19 2014-10-29 Concert Pharmaceuticals Inc Compostos de morfolinila deuterados
US7531685B2 (en) 2007-06-01 2009-05-12 Protia, Llc Deuterium-enriched oxybutynin
EP2150538B1 (en) 2007-06-06 2012-03-28 DSM Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Novel 5-substituted hydantoins
CN101784533B (zh) 2007-08-22 2013-08-21 艾博特股份有限两合公司 4-苄基氨基喹啉、含有它们的药物组合物和它们在治疗中的用途
US20090131485A1 (en) 2007-09-10 2009-05-21 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pirfenidone
US20090118238A1 (en) 2007-09-17 2009-05-07 Protia, Llc Deuterium-enriched alendronate
US20090082471A1 (en) 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched fingolimod
US20090088416A1 (en) 2007-09-26 2009-04-02 Protia, Llc Deuterium-enriched lapaquistat
EP2209774A1 (en) 2007-10-02 2010-07-28 Concert Pharmaceuticals Inc. Pyrimidinedione derivatives
EP2212298B1 (en) 2007-10-18 2013-03-27 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated etravirine
US20090105338A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Protia, Llc Deuterium-enriched gabexate mesylate
CA2703591C (en) 2007-10-26 2013-05-07 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated darunavir
JP2009185010A (ja) * 2008-02-08 2009-08-20 Taisho Pharmaceutical Co Ltd グリシントランスポーター阻害剤を含有する医薬
JP2009185008A (ja) * 2008-02-08 2009-08-20 Taisho Pharmaceutical Co Ltd グリシントランスポーター阻害活性を有する化合物
EP2271625B1 (en) 2008-04-01 2012-09-12 Abbott GmbH & Co. KG Tetrahydroisoquinolines, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2010020548A1 (en) 2008-08-20 2010-02-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Glyt1 receptor antagonists
BRPI0918502A2 (pt) 2008-09-02 2015-12-01 Sanofi Aventis aminoindanos substituídos e análogos dos mesmos, e o uso farmacêutico dos mesmos
DE102008047162A1 (de) 2008-09-15 2010-03-25 Institut Für Solarenergieforschung Gmbh Rückkontaktsolarzelle mit integrierter Bypass-Diode sowie Herstellungsverfahren hierfür
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
TW201038569A (en) 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
EP2246331A1 (en) 2009-04-24 2010-11-03 Westfälische Wilhelms-Universität Münster NR2B-selective NMDA-receptor antagonists
WO2010138901A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Biogen Idec Ma Inc Carboxylic acid-containing compounds, derivatives thereof, and related methods of use
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CN103889968A (zh) 2011-08-05 2014-06-25 艾伯维德国有限责任两合公司 氨基苯并二氢吡喃、氨基苯并二氢噻喃及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物，包含这些化合物的药用组合物，及其在治疗中的用途
CA2853254A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Abbvie Inc. N-substituted aminobenzocycloheptene, aminotetraline, aminoindane and phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
EP3057958B1 (en) 2013-10-17 2019-05-01 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminotetraline and aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
JP2016537323A (ja) 2013-10-17 2016-12-01 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー アミノクロマン誘導体、アミノチオクロマン誘導体およびアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、これらを含有する医薬組成物、および治療におけるこれらの使用

Also Published As

Publication number Publication date
US20140256701A1 (en) 2014-09-11
CA2806643A1 (en) 2012-02-16
US9238619B2 (en) 2016-01-19
CN103237788A (zh) 2013-08-07
US8877794B2 (en) 2014-11-04
JP2013538198A (ja) 2013-10-10
TW201211031A (en) 2012-03-16
US20120077796A1 (en) 2012-03-29
EP2603487A1 (en) 2013-06-19
WO2012020130A1 (en) 2012-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9067871B2 (en) Aminotetraline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9045459B2 (en) Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8846741B2 (en) N-substituted aminobenzocycloheptene, aminotetraline, aminoindane and phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9586945B2 (en) Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
MX2013001790A (es) Derivados de fenalquilamina, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en terapia.
MX2013001786A (es) Derivados de tetralina e indano, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en terapia.
JP2015506969A (ja) イソインドリン誘導体、これらを含有する医薬組成物、および治療におけるこれらの使用
MX2013001789A (es) Derivados de aminoindano, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en terapia.
WO2012152915A1 (en) Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
JP2014521682A (ja) アミノクロマン、アミノチオクロマンおよびアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、これらを含有する医薬組成物、ならびに治療におけるこれらの使用
US9586942B2 (en) Aminotetraline and aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
MX2013001785A (es) Derivados de fenalquilamina, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en terapia.

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration