ES2625380T3 - Procedimiento para la preparación de Vortioxetina - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de vortioxetina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula I**Fórmula** en donde cada Hal representa independientemente flúor o cloro; R' representa H o R' representa uno o dos restos seleccionados independientemente entre CHO, COOH, COOR''' o COONR2''', o R' representa uno a cinco restos seleccionados independientemente entre alquilo C1-6; R''' representa independientemente H o alquilo C1-6; y X- representa un anión no coordinante y no nucleófilo, con una piperazina de fórmula II**Fórmula** en donde R representa H, y con un compuesto de fórmula III**Fórmula** en donde R" representa H o un catión y una base según se necesite en un disolvente para obtener un compuesto de fórmula IV**Fórmula** seguido de una etapa de descomplejación en la que el ciclopentadienil-hierro opcionalmente sustituido está descomplejado para obtener 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina (vortioxetina).
Description
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DESCRIPCION
Procedimiento para la preparacion de Vortioxetina Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]- piperazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
Antecedentes de la invencion
Las solicitudes de patente internacionales incluidas WO 03/029232 y WO 2007/144005 describen el compuesto 1-[2- (2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]-piperazina y una de sus sales farmaceuticamente aceptables. La OMS ha publicado desde entonces que la vortioxetina es la denominacion comun internacional (INN) recomendada para 1-[2-(2,4- dimetilfenilsulfanil)fenil]-piperazina. La vortioxetina se denomino anteriormente en la bibliografla Lu AA21004. La FDA y la EMA han aprobado despues la vortioxetina para el tratamiento de la depresion con el nombre comercial Brintellix™.
La vortioxetina es un antagonista del receptor 5-HT3, 5-HT7 y 5-HT1D, agonista parcial del receptor 5-HT1B, agonista del receptor 5-HT1A e inhibidor del transportador 5-HT. Ademas, se ha demostrado que la vortioxetina aumenta los niveles de los neurotransmisores serotonina, noradrenalina, dopamina, acetilcolina e histamina en areas especlficas del cerebro. Todas estas actividades se consideran de relevancia cllnica y posiblemente implicadas en el mecanismo de accion del compuesto [J. Med. Chem., 54, 3206-3221, 2011; Eur. Neuropshycopharmacol., 18 (supl. 4), S321, 2008; Eur. Neuropshycopharmacol., 21 (supl. 4), S407-408, 2011; Int. J. Psychiatry Clin. Pract. 5,47, 2012].
Se ha demostrado en ensayos cllnicos que vortioxetina es un tratamiento seguro y eficaz para la depresion. Un artlculo que publica los resultados de un estudio de demostracion conceptual para evaluar la eficacia y tolerancia del compuesto en pacientes con trastorno depresivo mayor (MDD) escrito por Alvares et al. fue puesto a disposicion en llnea por Int. J. Neuropsychopharm. 18 de julio de 2011. Los resultados del estudio de seis semanas, controlado con placebo, al azar con aproximadamente 100 pacientes en cada brazo demuestran que la vortioxetina se separa significativamente del placebo en el tratamiento de slntomas depresivos y de ansiedad en pacientes con MDD. Tambien se publica que no se observaron cambios cllnicamente relevantes en los resultados de laboratorio cllnico, signos vitales, peso, o parametros de ECG. Los resultados de un estudio a largo plazo tambien demuestran que la vortioxetina es eficaz en la prevencion de la recalda en pacientes que padecen MDD [Eur. Neuropsicofarmacol. 21 (supl. 3), S396-397, 2011]. Un estudio en pacientes deprimidos de edad avanzada publicado en Int. Clin. Psychopharm., 27, 215-227, 2012 demuestra que la vortioxetina se puede utilizar para tratar disfunciones cognitivas.
El procedimiento de preparacion empleado para preparar la vortioxetina descrito en el documento WO 03/029232 se basa en la slntesis en fase solida y explora reacciones de sustitucion aromatica nucleofila asistida con hierro di- areno en un proceso de multiples etapas. En resumen, se hizo reaccionar 4-[piperazin-1- il]carboniloximetil]fenoximetil poliestireno con una sal de hierro de diareno, es decir, hexafluorofosfato de r|6-1,2- diclorobenceno-r|-ciclopentadienil-hierro (II) seguido de aislamiento y lavado de la resina y posterior reaccion con 2,4-dimetiltiofenol. Por ultimo, la resina as! obtenida se trato con 1,10-fenantrolina y luz para descomplejar el ciclopentadienil-hierro. El rendimiento global fue bajo, solo el 17%. Un procedimiento similar se describe en el documento WO 01/49678, en donde se preparan fenoxifenilpiperazinas como productos intermedios.
Los compuestos de hierro di-areno se conocen desde hace mucho tiempo, ejemplificados por ferroceno que consiste en dos anillos de pentadienilo unidos al hierro en una estructura en sandwich. Se ha demostrado que estos compuestos son herramientas utiles en la preparacion de p. ej. compuestos heteroclclicos. Como ejemplo, Pearson et al. en J. Org. Chem. 61, 1297-1305, 1996 describen el desplazamiento de atomos de cloro de 1,4-diclorobenceno- ciclopentadienil-hierro (II) por aminas secundarias clclicas, p. ej. piperazina. Curiosamente, esta reaccion da lugar a un desplazamiento simetrico, es decir, desplazamiento de ambos atomos de cloro del resto de benceno. Sutherland et al. en J. Heterocyclic Chem., 19, 801-803, 1982 describen que ambos atomos de cloro en 1,2-diclorobenceno- ciclopentadienil-hierro (II) son desplazados por 1,2-ditiofenol sustituido para obtener los correspondientes tiaantrenos. Pearson et al. [J. Org Chem., 59, 4561-4570, 1994] describen el empleo de hexafluorofosfato de 1-4- diclorobenceno-ciclopentadienil-hierro (II) en la preparacion de compuestos asimetricos en los que los dos atomos de cloro estan sustituidos por fenoxi y morfolina respectivamente. En particular, las dos sustituciones requieren condiciones de reaccion muy diferentes y se requirio el aislamiento del compuesto intermedio mono-sustituido. Ruhland et al. en J. Org. Chem., 67, 5257-5268, 2002 describen la slntesis de bencenos 1,2-disustituidos donde la sustitucion selectiva con diferentes sustituciones de los atomos de cloro qulmicamente identicos se consigue mediante la activacion de ciclopentadienilo en fase solida.
La qulmica en fase solida no es factible para la produccion farmaceutica que implica la preparacion a escala de toneladas. La manipulation masiva de resinas que serla necesaria y los costos asociados son prohibitivos. Ademas, el bajo rendimiento obtenido para la votioxetina (solo el 17%) hace que esta ruta de preparacion sea poco atractiva.
La preparacion a gran escala de vortioxetina se ha descrito en los documentos WO 2007/144005 y WO 2010/094285. Piperazina, 2,4-dimetiltiofenol y 1,2-dihalogenbenceno se mezclan p. ej. en tolueno junto con un
catalizador de paladio para proporcionar vortioxetina. Aunque esta reaccion proporciona alto rendimiento y puede ser manipulada a gran escala, requiere el empleo de un catalizador costoso, como paladio. Ademas, las condiciones de reaccion son duras empleando temperaturas elevadas para obtener un resultado satisfactorio, es decir, temperaturas de reflujo de 80-120°C y el empleo de base fuerte.
5 La presente invencion proporciona un procedimiento de preparacion de vortioxetina que utiliza materiales de partida economicos, que pueden funcionar en condiciones suaves y que dan altos rendimientos.
Compendio de la invencion
Los presentes inventores han descubierto que la 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina (vortioxetina) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables pueden prepararse en una reaccion en la que una sal de di-areno hierro 10 adecuada, es decir la sal 1,2-dihalogenobenceno-ciclopentadienil-hierro (II) opcionalmente sustituida se hace reaccionar con piperazina y 2,4-dimetiltiofenol(ato) seguido de descomplejacion de ciclopentadienil hierro opcionalmente sustituido para obtener 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina. Una sal farmaceuticamente aceptable deseada puede obtenerse por reaccion posterior con un acido adecuado.
De acuerdo con esto, en una realizacion la invencion se proporciona un procedimiento para la preparacion de 15 vortioxetina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula I
en donde cada Hal representa independientemente fluor o cloro; R' representa H o R' representa uno o dos restos seleccionados independientemente entre CHO, COOH, COOR''' o COONR2''', o R' representa uno a cinco restos seleccionados independientemente entre alquilo C1-6; R''' representa independientemente H o alquilo C1-6; y X- 20 representa un anion no coordinante y no nucleofilo, con una piperazina de formula II
en donde R representa H, y con un compuesto de formula III
25 en donde R" representa H o un cation y una base segun se necesite en un disolvente para obtener un compuesto de formula IV
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seguido de una etapa de descomplejacion en la que el ciclopentadienil-hierro opcionalmente sustituido esta descomplejado para obtener 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina, es decir, vortioxetina.
El compuesto de formula I, el compuesto de formula II y el compuesto de formula III se pueden anadir a la mezcla de reaccion en cualquier secuencia o simultaneamente.
Figuras
Fig. 1: Representacion esquematica de un montaje de qulmica de flujo para la reaccion de la presente invencion. El compuesto de formula I se mezcla con el compuesto de formula II y el compuesto de formula III para obtener vortioxetina despues de la descomplejacion y desproteccion segun se necesite.
Descripcion detallada de la invencion
El compuesto de formula I comprende un resto de benceno sustituido con dihalogeno que esta unido por q6 al centro de metal de un fragmento de ciclopentadienilo. Dicho halogeno se selecciona independientemente entre fluor y cloro. En una realizacion, los halogenos son identicos; en especial ambos halogenos son cloro. En esta realizacion, el compuesto de di-areno hierro puede prepararse a partir de materiales de partida muy economicos, es decir, 1,2-di- clorobenceno.
R' representa H o R' representa uno o dos restos seleccionados independientemente entre CHO, COOH, COOR''' o COONR2''', o R' representa uno a cinco restos seleccionados independientemente entre alquilo C1-6; R''' representa independientemente H o alquilo C1-6. En una realizacion, R' representa un alquilo C1-6, tal como metilo. En una realizacion, R' es hidrogeno, es decir, el resto ciclopentadienilo esta sin sustituir. En una realizacion, R''' representa metilo.
Si se selecciona adecuadamente, un acido puede proporcionar una sal farmaceuticamente aceptable deseada de vortioxetina en una etapa. El uso de HBr en solucion acuosa puede conseguir la sal del HBr de vortioxetina en una sola etapa. La reaccion de la presente invencion funciona con piperazina no protegida que es beneficiosa debido al numero reducido de etapas del proceso y por lo tanto a la simplicidad intrlnseca.
En el presente contexto, la expresion "alquilo C1-6" quiere indicar un hidrocarburo saturado lineal, ramificado y/o clclico que contiene 1-6 atomos de carbono, alquilo que puede estar sustituido. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, isopropilo, ciclopentilo y 2-ciclopropil-etilo.
En el presente contexto, el termino "arilo" quiere indicar un hidrocarburo aromatico carboclclico opcionalmente sustituido R" representa hidrogeno o un cation que puede ser organico o inorganico. El cation inorganico incluye ion metalico, tal como un ion metalico monovalente o divalente, tal como K+, Na+, Li+ y Mg++. Ejemplos de cationes organicos incluyen 2-hidroxietil-trimetilamonio y 1-butil-3-metilimidazolio. La reaccion de la presente invencion funciona mejor si esta presente el tiolato de 2,4-dimetilo. Esto se puede conseguir p. ej. anadiendo la sal tiolato (R" representa cation) a la mezcla de reaccion, o anadiendo el compuesto de tiofenol (R" representa H) y una base adecuada segun se necesite para obtener el tiolato correspondiente. Tambien se puede utilizar una mezcla adecuada de tiofenol, tiolato y una base. El procedimiento de la presente invencion no necesita condiciones basicas severas, y pueden aplicarse bases generalmente aplicadas en la qulmica del proceso. Ejemplos de bases utiles incluyen K2CO3, NaOEt, NaO(t-Bu), KO(t-Bu), NaOH, KOH y NaH.
X- representa un anion no coordinante y no nucleofilo. En el presente contexto, un anion no coordinante quiere decir un anion que esencialmente no crea un enlace de coordinacion con el hierro en el compuesto de formula I o formula III. En el presente contexto un anion no nucleofilo quiere decir un anion que esencialmente no sustituye Hal en el compuesto de formula I. Ejemplos tlpicos incluyen BF4", PF6-, OO4", [B[3,5-(CF3)2 C6H3]4]", B(C6F5)4- y Al(OC(CF3)3)4".
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El uso de PFa' tiene la ventaja de que las sales de PF6" del compuesto de formula I se pueden aislar y almacenar facilmente. Esto significa que el compuesto de formula I se puede preparar en un procedimiento que esta separado en tiempo y lugar del proceso de la presente invencion.
Se puede aplicar una amplia gama de disolventes en el procedimiento de la presente invencion. Ejemplos utiles incluyen tolueno, THF (tetrahidrofurano), MTBE (metil-terc-butil eter), agua, etanol, 2-propanol, NMP (N-metil-2- pirrolidona), DMF (dimetilformamida), MIBK (metilisobutilcetona), TEA (trietilamina), DIPEA (N,N- diisopropiletilamina), DCM (diclorometano), acetato de etilo, acetato de isopropilo y combinaciones de estos.
El fragmento de ciclopentadienil-hierro opcionalmente sustituido se elimina en una etapa de descomplejacion. Esta etapa es bien conocida en la bibliografla y puede conseguirse de varias maneras. J. Heterocycl. Chem., 19, 801-803, 1982 describe que la descomplejacion se puede conseguir por pirolisis a 200-250°C; J. Org. Chem., 67, 5257-5268, 2002 y J. Polymer. Sci., 35, 447-453, 1997 aplica fotolisis en presencia de CH3CN y 1,10-fenantolina; y Chem. Soc. Perkin Trans I., 197-201, 1994 describe el uso de tert-butoxido de potasio a temperaturas elevadas en disolventes de alto punto de ebullicion, tales como piridina o DMSO. La fotolisis, que tambien se conoce como fotodisociacion o fotodescomposicion, es una reaccion qulmica en la que un enlace qulmico se rompe tras la irradiacion con la luz. Para la reaccion de la presente invencion, la descomplejacion por fotolisis se puede llevar a cabo convenientemente bajo irradiacion con luz en el espectro visible o UV proximo.
La preparacion del compuesto de formula I utilizada en la presente invencion es conocida en la bibliografla. J. Org. Chem., 67, 5257-5268, 2002 describe un procedimiento en el que se hacen reaccionar a 95°C 1,2-diclorobenceno, tricloruro de aluminio anhidro, aluminio en polvo y ferroceno seguido de elaboracion acuosa y tratamiento con hexafluorofosfato de amonio. Los compuestos de formula I donde X- representa un anion diferente de hexafluorofosfato pueden obtenerse de manera similar por medio de una sal diferente y apropiada, p. ej. BF4 de amonio. Si se usa ferroceno adecuadamente sustituido, se puede obtener un compuesto de formula I en donde R' es diferente de H.
2, 4-dimetiltiofenol, sus sales y piperazina son todos compuestos bien conocidos y facilmente disponibles en grandes cantidades.
El compuesto de formula III puede obtenerse, por ejemplo, a partir del correspondiente bromuro de arilo o cloruro de arilo, es decir, 1-bromo-2,4-dimetil-benceno o 1-cloro-2,4-dimetil-benceno en una reaccion de Grignard, donde dicho compuesto se hace reaccionar con Mg seguido de azufre elemental para obtener un compuesto de formula III donde R" representa MgCl+ o MgBr+.
Una ventaja del procedimiento de la presente invencion es que funciona a baja temperatura, tal como a temperatura ambiente, p. ej. 15-30°C. La reaccion de la presente invencion, sin embargo, funciona tanto a temperaturas mucho mas altas como mas bajas, siempre y cuando el (los) disolvente(s) seleccionado(s) sea(n) suficientemente fluido(s) a la temperatura (y presion) utilizadas. En una realization, la temperatura esta comprendida entre -25°C y 140°C, tal como entre 0°C y 100°C. En una realizacion la temperatura esta comprendida entre 10°C y 80°C, tal como 15°C- 50°C.
Sales farmaceuticamente aceptables quiere decir sales de adicion de acido de acidos que no son toxicos. Dichas sales incluyen sales de acidos organicos, tales como de los acidos maleico, fumarico, benzoico, ascorbico, succlnico, oxalico, bis-metilenalicllico, metansulfonico, etandisulfonico, acetico, propionico, tartarico, salicllico, cltrico, gluconico, lactico, malico, mandelico, cinamico , citraconico, aspartico, estearico, palmltico, itaconico, glicolico, p- aminobenzoico, glutamico, bencensulfonico, teofilina acetico, as! como las 8-haloteofilinas, por ejemplo 8- bromoteofilina. Dichas sales tambien pueden ser de acidos inorganicos, tales como de los acidos clorhldrico, bromhldrico, sulfurico, sulfamico, fosforico y nltrico. Se hace mention particular a sales hechas del acido bromhldrico y del acido lactico. Mencion aparte se hace de la sal del acido bromhldrico.
En una realizacion, se mezcla 1 equivalente de un compuesto de formula I con un compuesto de formula II (1-5 equivalentes, tal como 1-3 equivalentes), un compuesto de formula III (1-5 equivalentes, tales como 1-3 equivalentes) en un disolvente junto con una base segun se necesite (mas de 0,5 equivalente, tal como entre 0,5 y 20 equivalentes, tal como 1-5 equivalentes), p. ej., a 10-50°C, tal como 15-25°C para obtener un compuesto de formula IV. El compuesto de formula IV se descompleja a continuation, p. ej. por fotolisis para obtener vortioxetina. Una sal farmaceuticamente aceptable puede obtenerse por reaccion adicional con un acido apropiado. Tambien puede ser factible desproteger piperazina segun se necesite antes de la descomplejacion.
En una realizacion, 1 equivalente de un compuesto de formula I se mezcla con una base (mas de 0,5 equivalente, tal como entre 0,5 y 20 equivalentes, tal como 1-5 equivalentes) y piperazina (1-5 equivalentes, tales como 1-3 equivalentes) en un disolvente. La mezcla se agita (por ejemplo, a 10-50°C, tal como 15-25°C) y se anade 2,4-dimetil tiofenol (1-5 equivalentes, tal como 1-3 equivalentes) y la reaccion se agita para obtener un compuesto de formula IV. El compuesto de formula IV se descompleja a continuacion, p. ej. por fotolisis para obtener vortioxetina. Una sal farmaceuticamente aceptable puede obtenerse por reaccion posterior con un acido apropiado.
En una realizacion, 1 equivalente de hexafluorofosfato de ^6-1,2-diclorobenceno-^5-ciclopentadienil-hierro (II) se mezcla con 1-5 equivalentes de base y piperazina (equivalente a 1-3, tal como 2 equivalentes) en un disolvente, tal
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como THF/agua. Despues de agitar, se anade 2,4-dimetiltiofenol (1-3 equivalentes, tal como 2 equivalentes) y la mezcla obtenida se agita para obtener el compuesto de formula IV, p. ej. a 10°C-50°C. La vortioxetina se obtiene por descomplejacion, p. ej. por fotolisis.
La descomplejacion por fotolisis puede llevarse a cabo, p. ej. por lotes o en modo de flujo. La descomplejacion se puede llevar a cabo convenientemente de la siguiente manera. La mezcla de reaccion que comprende el compuesto de formula IV se mezcla con acido acuoso (p. ej., HCl acuoso) y las impurezas organicas se eliminan opcionalmente, p. ej. por adicion de un disolvente organico inmiscible, tal como n-heptano, seguido de separacion de fases. La fase que contiene el compuesto de formula IV obtenido anteriormente se hace pasar a traves de un tubo de vidrio irradiado donde se produce fotolisis para obtener vortioxetina. Como ejemplo, la fase acuosa puede circular a traves de un tubo de vidrio irradiado.
Alternativamente, el compuesto de formula I se puede preparar y utilizar inmediatamente en el procedimiento de la presente invencion sin aislamiento. Por ejemplo, el 1,2-diclorobenceno (2-20 equivalentes, tal como 3-6 equivalentes) se mezcla con un ferroceno adecuadamente sustituido (1 equivalente), cloruro de aluminio (0,1-2 equivalente, tal como 0,2-1 equivalente) y aluminio fino en polvo (0,01-0,5 equivalentes, tal como 0,05-0,2 equivalentes) y se calienta a 80-120°C, tal como 100-110°C para obtener un compuesto de formula I. El compuesto de formula I puede hacerse reaccionar mas como se ha descrito anteriormente para obtener vortioxetina.
El procedimiento de la presente invencion se puede realizar en modo discontinuo, en donde los reactivos se anaden a un vaso o recipiente. Alternativamente, el procedimiento de la presente invencion es susceptible de qulmica de flujo en donde los reactivos se mezclan y bombean a traves de tubos en donde tiene lugar la reaccion. La figura 1 representa un montaje esquematico de flujo para la reaccion de la presente invencion. La reaccion de la presente invencion tambien puede llevarse a cabo parcialmente en modo discontinuo y parcialmente en un montaje de flujo.
En una realizacion, la invencion se refiere a vortioxetina y una de sus sales farmaceuticamente aceptables preparadas por un procedimiento de la presente invencion.
Como se demuestra en los ejemplos, la presente invencion proporciona un procedimiento de preparacion no basado en resinas para vortioxetina y sus sales farmaceuticamente aceptables en las que se efectua un desplazamiento asimetrico de dos atomos de halogeno identicos de un reactivo simetrico (1,2-dihalogenobenceno) en una slntesis en un recipiente, es decir sin necesidad de aislamiento de productos intermedios, tales como los productos intermedios donde solo se sustituye un halogeno. El procedimiento de la presente invencion evita el empleo de reactivos y catalizadores costosos; puede realizarse a bajas temperaturas y generalmente en condiciones suaves. Por lo tanto, se puede aplicar un equipo de preparacion sencillo y economico y el riesgo de reacciones secundarias no deseadas se minimiza. Se consiguen altos rendimientos y alta pureza, y el procedimiento de la presente invencion es muy adecuado para escala industrial.
El uso de los terminos "un" y "una" y "el", "la" y referentes similares en el contexto de describir la invencion debe interpretarse que abarca tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario en la presente memoria o se contradiga claramente por el contexto. Por ejemplo, la expresion "el compuesto" debe entenderse que hace referencia a diversos compuestos de la invencion o a aspectos particulares descritos, a menos que se indique lo contrario.
La descripcion de la presente memoria de cualquier aspecto o aspecto de la invencion empleando terminos tales como "comprender", "tener", "incluir" o "contener" con referencia a un elemento o elementos esta destinada a proporcionar soporte para un aspecto similar o aspecto de la invencion que "consiste en", "consiste esencialmente en", o "comprende sustancialmente" ese elemento o elementos particulares, a menos que se indique de otro modo o se contradiga claramente por el contexto (p. ej., una composition descrita en la presente memoria que comprende un elemento determinado deberla entenderse que describe tambien una composicion que consiste en ese elemento, a menos que se indique de otro modo o se contradiga claramente con el contexto).
Ejemplos
Ejemplo 1
Hexafluorofosfato de ^6-1,2-diclorobenceno-^5-ciclopentadienil-hierro (II) (25 g, 61 mmol), carbonato de potasio (16,7 g, 121 mmol) y piperazina (10,3 g, 120 mmoles) se disolvieron en una mezcla de THF (200 ml) y agua (50 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 1 h a temperatura ambiente. A la mezcla de reaccion se anadio 2,4-dimetil tiofenol (8,8 g, 63,7 mmol) y la agitation se continuo durante la noche.
La mezcla de reaccion se vertio en acido clorhldrico acuoso (2 M, 200 ml) durante un perlodo de 20 min. A la mezcla se le anadio n-heptano (15 ml) y se separaron las fases. La fase organica se extrajo una vez con agua (15 ml). La fase de THF/agua se hizo circular a temperatura ambiente a traves de una espiral de vidrio irradiado (luz incandescente de 100 W). Durante esta etapa, se separo agua y THF y solo se bombeo la fase acuosa inferior a traves del equipo de fotolisis, y se libero la 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil) feniljpiperazina concentrada en la fase superior de THF.
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Despues de la completa descomplejacion, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con THF (2 x 70 ml). Las fases combinadas de THF se diluyeron con tolueno (50 ml) y se lavaron dos veces sucesivamente con solucion acuosa de hidroxido sodico (1,0 M, 50 ml y 30 ml).
La fase organica se separo y el THF se retiro a 40°C a presion reducida. La solucion resultante se anadio lentamente a una mezcla de acido bromhldrico acuoso (48% p/p, 7,0 ml, 62 mmol), agua (20 ml) y tolueno (10 ml) a 40°C. El HBr de 4-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina deseado se aislo por filtracion. La torta de filtracion se lavo con tolueno (40 ml) y agua (10 ml), proporcionando HBr de 4-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina (13,3 g, 35,0 mmol 64,1%) en forma de un blanco polvo.
Al 1 ppm, Fe 401 ppm, Na 291 ppm, P 2453 ppm (determinado por ICP-AES).
Pureza: Area%: Vortioxetina 99,73, 1-[2-(3,5-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina 0,08%, 0,19 se desconoce (determinado por GC).
1H RMN (DMSO-d6): 8,84 (s ancho, 2H), 7,34 (d, 1H, 7,7 hz), 7,26 (s, 1H), 7,16 (m, 2H) 7,11 (dd, 1H, 7,8 y 1,7 hz), 6,97 (dd, 1H, 7,8 y 1,7 hz), 6,41 (dd, 1H, 7,8 y 1,3 Hz), 3,26 (m ancho, 4H), 3,20 (m ancho, 4H), 2,33 (s, 3H) 2,25 (s, 3H).
Forma cristalina: forma p (determinada por XRPD). Por favor, vease el documento WO 2007/144005 para la definicion de la forma a y la forma p de HBr de vortioxetina.
Contenido de agua: <0,1% (determinado por Karl Fisher) y <0,2% (determinado por analisis termogravimetrico). Analisis elemental C18H 23N2SBr requiere C 56,99 H 6,11 N, 7,38, encontrado C 57,10 H 6,12 N 7,26.
Ejemplo 2
Se mezclaron y se calentaron a 110°C durante 6 h, 1,2-diclorobenceno (158,4 g, 1,08 mol), ferroceno (40,6 g, 218 mmol), tricloruro de aluminio (13,8 g, 104 mmol) y aluminio en polvo fino (7,0 g, 26 mmol). La mezcla de reaccion se enfrio a 25°C y se anadio lentamente a una mezcla de hielo (240 g) y n-heptano (100 ml) durante 25 minutos. (PRECAUCION: el tratamiento del tricloruro de aluminio sin reaccionar con agua es muy exotermico).
La mezcla se trato con Celite 545® (14 g) y se agito a temperatura ambiente durante 20 minutos antes de la filtracion. La torta de filtracion se lavo con agua (15 ml). Se combinaron los filtrados y se separaron las fases. La fase acuosa se lavo con tolueno (2 x 50 ml). A la fase acuosa se anadio lentamente hidroxido sodico acuoso (10,8 M, 70 ml, 0,76 moles) hasta que el pH fue 6,5. Los oxidos de aluminio precipitados se eliminaron por filtracion y la torta de filtracion se lavo con agua (25 ml).
Las fases acuosas recogidas se anadieron a una mezcla de carbonato de potasio (20 g, 0,14 mol) y piperazina (9,4 g, 0,11 mol) en THF (100 ml) y se agito durante 3 horas a temperatura ambiente. A esta mezcla se le anadio 2,4- dimetiltiofenol (8,9 g, 64 mmol) y la agitacion se continuo durante la noche.
La mezcla de reaccion se vertio lentamente en acido clorhldrico acuoso (4,0 M, 130 ml, 0,52 moles). La mezcla de reaccion se bombeo a traves de un tubo de vidrio irradiado (luz incandescente de 100 W). Durante esta etapa, se separo agua y THF y solo se bombeo la fase acuosa inferior a traves del equipo de fotolisis, y se libero la 1-[2-(2,4- dimetilfenilsulfanil)fenil]-piperazina concentrada en la fase superior de THF.
Una vez completa la descomplejacion, se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo dos veces con tolueno (2 x 70 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con hidroxido sodico (1,0 M, 70 ml, 70 mmol) y despues con agua (25 ml). El THF se retiro a 40°C a presion reducida. La solucion de tolueno se anadio lentamente a una mezcla de acido bromhldrico acuoso (48% p/p, 7,5 ml, 67 mmol), agua (20 ml) y tolueno (10 ml) a 35°C. El HBr de 4-[2-(2,4- dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina se aislo por filtracion. La torta de filtracion se lavo con tolueno (40 ml) y agua (10 ml) proporcionando HBr de 4-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina (7,3 g, 19,2 mmol, 8,8% de ferroceno) en forma de un polvo blanquecino.
Al 6 ppm, Fe 18 ppm, Na 3 ppm, P 7 ppm (determinado por ICP-AES)
Pureza:% de area: Vortioxetina 99,96, 1-[2-(3,5-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina 0,04, desconocido 0% (determinado por GC)
1H RMN (DMSO-d6): 8,86 (s ancho, 2H), 7,34 (d, 1H, 7,7 Hz), 7,26 (s, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,11 (d, 1H, 7,9), 6,97 (dd, 1H, 7,8 y 1,8 hz), 6,41 (dd, 1H, 7,7 y 1,4 hz), 3,27 (m ancho, 4H), 3,21 (m ancho, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
Forma cristalina: Mezcla de las formas a y p (determinada por XRPD).
Contenido de agua: 0,14% (determinado por Karl Fisher) y <0,2% (determinado por analisis termogravimetrico). Analisis elemental C1sH23N2SBr requiere C 56,99 H 6,11 N 7,38, encontrado C 56,94, H 6,09, N 7,31.
Claims (12)
- REIVINDICACIONES1. Un procedimiento para la preparacion de vortioxetina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula I
imagen1 en donde cada Hal representa independientemente fluor o cloro; R' representa H o R' representa uno o dos restos 5 seleccionados independientemente entre CHO, COOH, COOR''' o COONR2''', o R' representa uno a cinco restos seleccionados independientemente entre alquilo Ci-a; R''' representa independientemente H o alquilo Ci-a; y X- representa un anion no coordinante y no nucleofilo, con una piperazina de formula IIimagen2 en donde R representa H,10 y con un compuesto de formula IIIimagen3 en donde R" representa H o un cation y una base segun se necesite en un disolvente para obtener un compuesto de formula IV510152025imagen4 seguido de una etapa de descomplejacion en la que el ciclopentadienil-hierro opcionalmente sustituido esta descomplejado para obtener 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina (vortioxetina). - 2. El procedimiento segun la reivindicacion 1, en donde Hal representa cloro.
- 3. El procedimiento segun la reivindicacion 1 o 2, en donde R' representa hidrogeno.
- 4. El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde X- se selecciona entre PF6", AlCU", ClCU, BF4-, [B[3,5-(CF3)2 CaH3]4]", B^FaK y Al(OC(CF3)3)4".
- 5. El procedimiento segun la reivindicacion 4, en donde X- es PF6-.
- 6. El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde dicho disolvente se selecciona entre tolueno, THF (tetrahidrofurano), MTBE (metil-terc-butil eter), agua, etanol, 2-propanol, NMP (N-metil-2-pirrolidona), DMF (dimetilformamida), MIBK (metilisobutilcetona), TEA (trietilamina), DIPEA (N,N-diisopropiletilamina), DcM (diclorometano), acetato de etilo, acetato de isopropilo y combinaciones de estos.
- 7. El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R'' representa H.
- 8. El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde dicha etapa de descomplejacion comprende la fotolisis.
- 9. El procedimiento segun la reivindicacion 1, en donde 1 equivalente de un compuesto de formula I se mezcla con un compuesto de formula II (1-5 equivalentes) y un compuesto de formula III (1-5 equivalentes) en un disolvente junto con una base segun se necesite (mas de 0,5 equivalentes) para obtener un compuesto de formula IV seguido de descomplejacion para obtener 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina.
- 10. El procedimiento segun la reivindicacion 1, en donde 1 equivalente de un compuesto de formula I se mezcla con una base (entre 0,5 y 20 equivalentes), piperazina (1-5 equivalentes) y 2,4-dimetil tiofenol (1-5 equivalentes) en un disolvente para obtener un compuesto de formula IV, seguido de descomplejacion para obtener 1-[2-(2,4-dimetil- fenilsulfanil)-fenil]-piperazina.
- 11. El procedimiento segun la reivindicacion 1, en donde 1 equivalente de hexafluorofosfato de ^6-1,2- diclorobenceno-n5-ciclopentadienil-hierro (II) se mezcla con 1-5 equivalentes de base, 1-3 equivalentes de 2,4- dimetiltiofenol y 1-3 equivalentes de piperazina en un disolvente a 10°C-50°C para obtener el compuesto de la formula
imagen5 seguido de descomplejacion para obtener 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina. - 12. El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde la 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]- piperazina obtenida se hace reaccionar con un acido adecuado para obtener la sal farmaceuticamente aceptable 5 equivalente.
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