EA027756B1 - Способ получения вортиоксетина - Google Patents
Способ получения вортиоксетина Download PDFInfo
- Publication number
- EA027756B1 EA027756B1 EA201591349A EA201591349A EA027756B1 EA 027756 B1 EA027756 B1 EA 027756B1 EA 201591349 A EA201591349 A EA 201591349A EA 201591349 A EA201591349 A EA 201591349A EA 027756 B1 EA027756 B1 EA 027756B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- formula
- piperazine
- complex
- dimethylphenylsulfanyl
- Prior art date
Links
- YQNWZWMKLDQSAC-UHFFFAOYSA-N vortioxetine Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 YQNWZWMKLDQSAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 47
- 229960002263 vortioxetine Drugs 0.000 title claims abstract description 31
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 31
- AMNLXDDJGGTIPL-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylbenzenethiol Chemical class CC1=CC=C(S)C(C)=C1 AMNLXDDJGGTIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- -1 hexafluorophosphate Chemical compound 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 claims description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OTVPWGHMBHYUAX-UHFFFAOYSA-N [Fe].[CH]1C=CC=C1 Chemical compound [Fe].[CH]1C=CC=C1 OTVPWGHMBHYUAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims 2
- YPFNIPKMNMDDDB-UHFFFAOYSA-K 2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]acetate;iron(3+) Chemical compound [Fe+3].OCCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O YPFNIPKMNMDDDB-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 3
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 abstract 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical group C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 6
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical group [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N phenyl mercaptan Natural products SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- QHSYAVQHEZLRFL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,5-dimethylphenyl)sulfanylphenyl]piperazine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(SC=2C(=CC=CC=2)N2CCNCC2)=C1 QHSYAVQHEZLRFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- YSFLQVNTBBUKEA-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,4-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C(C)=C1 YSFLQVNTBBUKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQQRAVYLUAZUGX-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-methylimidazolium Chemical compound CCCCN1C=C[N+](C)=C1 IQQRAVYLUAZUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIEVCEQLNUHDIF-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2,4-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(C)=C1 UIEVCEQLNUHDIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBTGZPPNYLUMKH-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxy-1-phenylpiperazine Chemical class C1NCCN(C=2C=CC=CC=2)C1OC1=CC=CC=C1 RBTGZPPNYLUMKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLVUXJTZPJNGSK-UHFFFAOYSA-N C1(C=CC=C1)[Fe+].ClC1=C(C=CC=C1)Cl Chemical compound C1(C=CC=C1)[Fe+].ClC1=C(C=CC=C1)Cl NLVUXJTZPJNGSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODICVUPGKNKPLM-UHFFFAOYSA-N C1(C=CC=C1)[Fe].ClC1=C(C=CC=C1)Cl Chemical compound C1(C=CC=C1)[Fe].ClC1=C(C=CC=C1)Cl ODICVUPGKNKPLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCUKYZMFKFXFOI-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=C(C=C1)S)C.CC1=CC(=C(C=C1)S)C Chemical compound CC1=CC(=C(C=C1)S)C.CC1=CC(=C(C=C1)S)C LCUKYZMFKFXFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 102100039121 Histone-lysine N-methyltransferase MECOM Human genes 0.000 description 1
- 101001033728 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase MECOM Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 1
- 108010012996 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100028874 Sodium-dependent serotonin transporter Human genes 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHRFWSALGNYPHA-UHFFFAOYSA-N [N].C1CNCCN1 Chemical group [N].C1CNCCN1 HHRFWSALGNYPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001500 aryl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- VNGRUFUIHGGOOM-UHFFFAOYSA-N vortioxetine hydrobromide Chemical compound Br.CC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNGRUFUIHGGOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/02—Iron compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
В изобретении представлен способ получения вортиоксетина, при котором соединение формулы Iподвергается реакции с необязательно замещенным пиперазином и 2,4-диметилтиофенолом(2,4-диметилтиофенолатом) с последующим разрушением комплекса.
Description
Настоящее изобретение относится к способу получения 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина или его фармацевтически приемлемых солей.
Предпосылки изобретения
В международных патентных заявках, в том числе в \УО 03/029232 и \УО 2007/144005, раскрыты соединение 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин и его фармацевтически приемлемые соли. После этого \УНО опубликовала, что вортиоксетин является рекомендованным международным непатентованным названием (ΙΝΝ) для 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина. Ранее в литературных источниках вортиоксетин обозначали как Ьи АА21004. Затем ΡΌΆ и ЕМА одобрили вортиоксетин для лечения депрессии под торговым названием Втш1еШх™.
Вортиоксетин является антагонистом рецепторов 5-НТ3, 5-НТ7 и 5-НТш. частичным агонистом рецептора 5-НТ1В, агонистом рецептора 5-ΗΤιΆ И ингибитором переносчика 5-НТ. Кроме того, было показано, что вортиоксетин повышает уровни нейромедиаторов: серотонина, норадреналина, дофамина, ацетилхолина и гистамина в конкретных областях головного мозга. Все эти активности считаются клинически значимыми и потенциально связанными с механизмом действия соединения [ЕМеб.СЬет., 54, 32063221, 2011; Еиг. №итор8ЬусорЬаттасо1., 18(зирр1 4), §321, 2008; Еиг. №итор8ЬусорЬаттасо1, 21(зирр1 4), §407-408, 2011; Ιηί. I. Р8усЫа1ту С1ш РтасР 5, 47, 2012].
Как было показано в клинических испытаниях, вортиоксетин является безопасным и эффективным средством для лечения депрессии. Документ, в котором приводятся результаты ранней стадии клинического исследования для оценки эффективности и переносимости соединения у пациентов с большим депрессивным расстройством (ΜΌΌ), под авторством А1уате8 и соавт. стал доступен в Интернете в Ιηί. ί. №игор8усЬорЬатт. 18 июля 2011 года. Результаты шестинедельного рандомизированного плацебоконтролируемого исследования с приблизительно 100 пациентами в каждой группе показали, что вортиоксетин статистически значимо отличается от плацебо при лечении депрессивных симптомов и симптомов тревожного расстройства у пациентов с ΜΌΌ. Также сообщается, что не наблюдалось клинически значимых изменений результатов клинических лабораторных исследований, показателей жизненно важных функций, веса или параметров ЕСО. Из результатов долгосрочного исследования также видно, что вортиоксетин эффективен при предупреждении рецидива у пациентов, страдающих от ΜΌΌ [Еиг. №итор8усЬорЬагтасо1. 21(8ирр1 3), §396-397, 2011]. В исследовании на пожилых пациентах с депрессией, о котором сообщается в Ιηί. С1ш. Р8усЬорЬагт., 27,215-227, 2012, было показано, что вортиоксетин можно применять для лечения когнитивных дисфункций.
Способ получения, используемый для получения вортиоксетина и раскрытый в \УО 03/029232, основан на твердофазном синтезе, и в нем используют реакции нуклеофильного ароматического замещения в диарене с помощью железа в ходе многостадийного способа. Таким образом, 4-[пиперазин-1ил]карбонилоксиметил]феноксиметилполистирол вводили в реакцию с диареновой солью железа, т.е. η61,2-дихлорбензол-ц5-циклопентадиенилжелеза(П) гексафторфосфатом, с последующим выделением и промыванием смолы и проведением дополнительной реакции с 2,4-диметилтиофенолом. Наконец, полученную таким образом смолу обрабатывали 1,10-фенантролином и светом для разрушения комплекса циклопентадиенилжелеза. Общий выход был низким, только 17%. Аналогичный способ раскрыт в \УО 01/49678, согласно которому феноксифенилпиперазины получают в качестве промежуточных продуктов.
Диареновые соединения железа давно известны, их примером является ферроцен, состоящий из двух пентадиенильных колец, связанных с железом в сэндвич-структуре. Было доказано, что такие соединения являются полезными средствами для получения, например, гетероциклических соединений. В качестве примера Реаг8оп и соавт. в ЕОтд.СЬет. 61, 1297-1305, 1996 раскрывают удаление атомов хлора из 1,4-дихлорбензол-циклопентадиенил-железа (ΙΙ) при помощи циклических вторичных аминов, например пиперазина. Что интересно, данная реакция в результате приводит к симметричному удалению, т.е. удалению обоих атомов хлора из бензольной группы. §иШет1апб и соавт. в ЕНеЮгосусПс СЬет., 19, 801803, 1982 раскрывают, что оба атома хлора в 1,2-дихлорбензол-циклопентадиенил-железе (II) удаляются при помощи замещенного 1,2-дитиофенола с получением соответствующих тиаантренов. Реаг8оп и соавт. [ЕОтд СЬет., 59, 4561-4570, 1994] раскрывают применение 1-4-дихлорбензол-циклопентадиенил-железа (ΙΙ) гексафторфосфата при получении асимметричных соединений, у которых два атома хлора соответственно замещены фенокси и морфолином. В частности, для данных двух замещений необходимы очень отличающиеся условия реакций и требовалось выделение промежуточного однозамещенного соединения. КиЫапб и соавт. в ί. Огд. СЬет., 67, 5257-5268, 2002 раскрывают синтез 1,2-двузамещенных бензолов, где избирательного замещения различными заместителями, которые химически идентичны атомам хлора, достигают посредством активации циклопентадиенилом в твердой фазе.
Твердофазная химия не пригодна для фармацевтического получения, включающего получение в масштабах тонн. Масштабная переработка смол, которая может потребоваться, и связанные с нею издержки являются недопустимыми. Помимо этого низкий выход, получаемый для вортиоксетина (лишь 17%), делает этот технологический способ производства бесперспективным.
Крупномасштабное получение вортиоксетина было раскрыто в \УО 2007/144005 и \УО 2010/094285.
- 1 027756
Пиперазин, 2,4-диметилтиофенол и 1,2-дигалогенбензол смешивают, например, в толуоле вместе с палладиевым катализатором с получением вортиоксетина. Несмотря на то что данная реакция обеспечивает высокий выход и может быть осуществлена в крупных масштабах, она требует применения дорогостоящего катализатора, т.е. палладия. Кроме того, условия реакции являются жесткими с использованием повышенных температур для получения удовлетворительного результата, т.е. температур рефлюкса 80120°С и применения сильного основания.
Настоящее изобретение относится к способу получения вортиоксетина, в котором применяются недорогие исходные материалы, который можно осуществлять в нежестких условиях и который дает высокий выход.
Краткое описание изобретения
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин (вортиоксетин) или его фармацевтически приемлемые соли можно получить в ходе реакции, в которой подходящую диареновую соль железа, т.е. необязательно замещенную соль 1,2дигалогенбензол-циклопентадиенил-железа(П), подвергают реакции с необязательно защищенным пиперазином и 2,4-диметилтиофенолом(2,4-диметилтиофенолатом) с последующим разрушением комплекса необязательно замещенного циклопентадиенил-железа и последующим удалением защитных групп у пиперазина, при необходимости, если защищенный пиперазин используют в способе получения 1-[2(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина. Требуемую фармацевтически приемлемую соль можно получить при помощи последующей реакции с подходящей кислотой.
Соответственно в одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ получения вортиоксетина или его фармацевтически приемлемых солей, при этом способ включает осуществление реакции соединения формулы I
где каждый На1 независимо представляет собой фтор или хлор; К' представляет собой Н; и X- представляет собой РР6 -, с необязательно защищенным пиперазином формулы II
К
I
[И] где К представляет собой Н или защитную группу, и с соединением формулы III
где К представляет собой Н или катион, и при необходимости основанием в растворителе с получением соединения формулы IV
с последующей стадией разрушения комплекса, в ходе которой происходит разрушение комплекса циклопентадиенилжелеза, и при необходимости стадией снятия защитных групп, в ходе которой происходит снятие защитных групп с необязательно защищенной пиперазиновой группы, с получением 1-[2- 2 027756 (2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина, т.е. вортиоксетина.
Соединение формулы I, соединение формулы II и соединение формулы III можно добавлять в реакционную смесь в любой последовательности или одновременно.
Чертеж.
Чертеж - схематическое изображение модели потоковой технологии для реакции по настоящему изобретению. Соединение формулы I смешивают с соединением формулы II и соединением формулы III с получением вортиоксетина после разрушения комплекса и при необходимости снятия защитных групп.
Подробное описание изобретения
Соединение формулы I содержит двугалогензамещенную бензольную группу, которая р6-связана с центральным металлом циклопентадиенильного фрагмента. Указанный галоген независимо выбран из фтора и хлора. В одном варианте осуществления галогены являются аналогичными; в частности оба галогена представляют собой хлор. В данном варианте осуществления диареновое соединение железа может быть получено из очень недорогих исходных материалов, т.е. 1,2-дихлорбензола.
К' представляет собой Н, или К' представляет собой одну или две группы, независимо выбранные из СНО, СООН, СООК' или ΟΟΟΝΚ2', или К' представляет собой от одной до пяти групп, независимо выбранных из С1-6-алкила; К' независимо представляет собой Н или С1-6-алкил. В одном варианте осуществления К' представляет собой один С1-6-алкил, такой как метил. В одном варианте осуществления К' представляет собой водород, т. е. циклопентадиенильная группа является незамещенной. В одном варианте осуществления К''' представляет собой метил.
К представляет собой необязательную защитную группу на одном из атомов азота пиперазина. Из уровня техники известно большое количество защитных групп, и применимые примеры включают -С(=О)О-^, -С(=О)-^, Вое, Вп и СЬ/. в частности Вое. представляет собой алкил или арил; Вп является аббревиатурой для бензила; Вое является аббревиатурой для т-бутилоксикарбонила; и СЬ/ является аббревиатурой для карбобензилокси. Если в реакции по настоящему изобретению используют монозащищенный пиперазин, то защитную группу необходимо удалить на последующей стадии, обычно путем добавления кислоты, такой как водная кислота. При надлежащем выборе указанная кислота может удалить защитную группу и обеспечить необходимую фармацевтически приемлемую соль вортиоксетина в одной и той же стадии. При использовании водной НВг можно достигнуть снятия защитных групп и получить НВг соль вортиоксетина в одной стадии. Реакцию по настоящему изобретению можно проводить с пиперазином без защитных групп, что является целесообразным в связи с уменьшенным количеством стадий способа и, таким образом, свойственной простотой.
В контексте настоящего изобретения термин С1-6-алкил предназначен для обозначения прямого, разветвленного и/или циклического насыщенного углеводорода, содержащего 1-6 атомов водорода, при этом алкил может быть замещенным. Примеры включают метил, этил, изопропил, циклопентил и 2циклопропилэтил.
В контексте настоящего изобретения термин арил предназначен для обозначения необязательно замещенного карбоциклического ароматического углеводорода.
К представляет собой либо водород, либо катион, который может быть либо органическим, либо неорганическим. Неорганический катион включает ион металла, такой как одновалентный или двухвалентный ион металла, такой как К+, Να/ Ы+ и Мд''. Примеры органического катиона включают 2гидроксиэтил-триметиламмоний и 1-бутил-3-метилимидазолий. Реакция по настоящему изобретению наилучшим образом проходит в присутствии 2,4-диметилтиолата. Ее можно осуществлять, например, посредством добавления соли-тиолата (К представляет собой катион) к реакционной смеси или посредством добавления тиофенольного соединения (К представляет собой Н) и подходящего основания, при необходимости, с получением соответствующего тиолата. Также можно использовать подходящую смесь из тиофенола, тиолата и основания. Способ по настоящему изобретению не требует жестких основных условий, и можно использовать основания, обычно применяемые в химических технологиях. Примеры подходящих оснований включают К2СО3, №ОЕ1, №О(1-Ви), КО(1-Ви), №ОН, КОН и ΝαΗ.
X- представляет собой некоординирующий и не являющийся нуклеофильным анион. В контексте настоящего изобретения некоординирующий анион предназначен для обозначения аниона, который фактически не образует координационной связи с железом в соединении формулы I или III. В контексте настоящего изобретения не являющийся нуклеофильным анион предназначен для обозначения аниона, который фактически не замещает На1 в соединении формулы I. Типичные примеры включают ВР4-, РР6-, С1О4-, [В[3,5-(СР3)2С6Н3]4]-, В(С6Р5)4- и А1(ОС(СЕ3)3)4-. Использование РР6 -характеризуется преимуществом в том, что соли РР6 - соединения формулы I легко выделяют и хранят. Это означает, что соединение формулы I можно получать способом, который отделен по времени и месту относительно способа по настоящему изобретению.
В способе по настоящему изобретению можно использовать широкий спектр растворителей. Подходящие примеры включают толуол, ТНЕ (тетрагидрофуран), МТВЕ (метил-трет-бутиловый эфир), воду, этанол, 2-пропанол, ΝΜΡ Щ-метил-2-пирролидон), ЭМР (диметилформамид), МГОК (метилизобутилкетон), ТЕА (триэтиламин), ИГРЕА (Ν,Ν-диизопропилэтиламин), ЭСМ (дихлорметан), этилацетат, изопропилацетат и их комбинации.
- 3 027756
Необязательно замещенный фрагмент циклопентадиенил-железа удаляют в стадии разрушения комплекса. Эта стадия хорошо известна из литературы и может быть осуществлена различными способами. В 1Нс1сгосус1.С11ст.. 19, 801-803, 1982 раскрыто, что разрушение комплекса можно осуществить посредством пиролиза при 200-250°С; в ТОтд.Сйет, 67, 5257-5268, 2002, и 1.Ро1утег.8с1., 35, 447-453, 1997 предложено применение фотолиза в присутствии СН3СЫ и 1,10-фенантролина; и в Сйет. 8ос. Регкш Ттаик I., 197-201, 1994 раскрыто применение трет-бутоксида калия при повышенных температурах в высококипящих растворителях, таких как пиридин или ΌΜ8Θ. Фотолиз, который также известен как фотодиссоциация или фоторасщепление, является химической реакцией, при которой химическая связь разрушается в результате облучения светом. Для реакции по настоящему изобретению разрушение комплекса посредством фотолиза для удобства можно осуществлять облучением светом в спектре видимого излучения или близким к УФ-спектру.
Получение соединения формулы I, используемого в настоящем изобретении, известно из литературы. В ТОтд.Сйет, 67, 5257-5268, 2002 раскрыт способ, в котором проводят реакцию с 1,2дихлорбензолом, безводным трихлоридом алюминия, алюминиевым порошком и ферроценом при 95°С с последующей обработкой водным раствором и воздействием гексафторфосфата аммония. Соединения формулы I, где X- представляет собой анион, отличный от гексафторфосфата, можно получить таким же способом при помощи отличной и соответствующей соли, например аммония ВР4. При применении соответствующим образом замещенного ферроцена можно получить соединение формулы I, где К' является отличным от Н.
2,4-Диметилтиофенол, его соли и (необязательно защищенный) пиперазин - все они являются хорошо известными соединениями и легко доступны в больших количествах.
Соединение формулы III можно, например, получить из соответствующего арилбромида или арилхлорида, т.е. 1-бром-2,4-диметилбензола или 1-хлор-2,4-диметилбензола в реакции Гриньяра, в которой указанное соединение вступает в реакцию с Мд с последующей реакцией с элементарной серой с получением соединения формулы III, где К'' представляет собой МдС1+ или МдВг+
Преимуществом способа по настоящему изобретению является то, что его проводят при низкой температуре, такой как температура окружающей среды, например 15-30°С. Тем не менее, реакция по настоящему изобретению протекает как при намного более высоких, так и намного более низких температурах, при условии, что выбранный(ые) растворитель(и) является(являются) достаточно жидким(и) при используемой температуре (и давлении). В одном варианте осуществления температура составляет от -25 до 140°С, например от 0 до 100°С. В одном варианте осуществления температура составляет от 10 до 80°С, например 15-50°С.
Фармацевтически приемлемые соли подразумевают как обозначающие соли присоединения кислот, которые являются нетоксичными. Указанные соли включают соли органических кислот, таких как малеиновая, фумаровая, бензойная, аскорбиновая, янтарная, щавелевая, бис-метиленсалициловая, метансульфоновая, этандисульфоновая, уксусная, пропионовая, винная, салициловая, лимонная, глюконовая, молочная, оксиянтарная, миндальная, коричная, цитраконовая, аспарагиновая, стеариновая, пальмитиновая, итаконовая, гликолевая, п-аминобензойная, глутаминовая, бензолсульфоновая, теофиллинуксусная кислоты, а также 8-галогентеофиллины, например 8-бромтеофиллин. Указанные соли также можно получить из неорганических кислот, таких как соляная, бромисто-водородная, серная, сульфаминовая, фосфорная и азотная кислоты. Отдельно следует упомянуть соли, полученные из бромисто-водородной кислоты и молочной кислоты. Особо следует упомянуть соль бромисто-водородной кислоты.
В одном варианте осуществления 1 экв. соединения формулы I смешивают с соединением формулы II (1-5 экв., к примеру, 1-3 экв.), соединением формулы III (1-5 экв., к примеру, 1-3 экв.) в растворителе вместе с основанием, при необходимости (более 0,5 экв., к примеру, от 0,5 до 20 экв., к примеру, 1-5 экв.), например, при 10-50°С, к примеру, 15-25°С, с получением соединения формулы IV. Затем разрушают комплекс соединения формулы IV, например, посредством фотолиза, и удаляют защитные группы на пиперазине, при необходимости, например, посредством добавления кислоты, с получением вортиоксетина. Фармацевтически приемлемую соль можно получить при помощи дополнительной реакции с соответствующей кислотой. Перед разрушением комплекса при необходимости также может быть допустимо снятие защитных групп с пиперазина.
В одном варианте осуществления 1 экв. соединения формулы I смешивают с основанием (более 0,5 экв., к примеру, от 0,5 до 20 экв., к примеру, 1-5 экв.) и пиперазином (1-5 экв., к примеру, 1-3 экв.) в растворителе. Смесь перемешивают (например, при 10-50°С, к примеру, 15-25°С), и добавляют 2,4диметилтиофенол (1-5 экв., к примеру, 1-3 экв.), и реакционную смесь перемешивают с получением соединения формулы IV. Затем разрушают комплекс соединения формулы IV, например, посредством фотолиза, с получением вортиоксетина. Фармацевтически приемлемую соль можно получить при помощи дополнительной реакции с соответствующей кислотой.
В одном варианте осуществления 1 экв. п6-1,2-дихлорбензол-п5-циклопентадиенилжелеза(П) гексафторфосфата смешивают с 1-5 экв. основания и пиперазина (1-3 экв., к примеру, 2 экв.) в растворителе, таком как ТНР/вода. После перемешивания добавляют 2,4-диметилтиофенол (1-3 экв., к примеру, 2 экв.), и полученную смесь перемешивают с получением соединения формулы IV, например, при 10-50°С. Вор- 4 027756 тиоксетин получают посредством разрушения комплекса, например, посредством фотолиза.
Разрушение комплекса посредством фотолиза можно осуществлять, например, в периодическом режиме или в режиме потока. Разрушение комплекса в целях удобства можно осуществлять следующим образом. Реакционную смесь, содержащую соединение формулы IV, смешивают с водной кислотой (например, водной НС1) и необязательно удаляют органические примеси, например, посредством добавления несмешивающегося органического растворителя, такого как н-гептан, с последующим разделением фаз. Фазу, полученную как описано выше, которая содержит соединение формулы IV, пропускают через облучаемую светом стеклянную трубку, где и происходит фотолиз с получением вортиоксетина. В качестве примера, водную фазу можно повторно пропустить через облучаемую светом стеклянную трубку.
Альтернативно, соединение формулы I можно получить и использовать немедленно в способе по настоящему изобретению без выделения. Например 1,2-дихлорбензол (2-20 экв., к примеру 3-6 экв.) смешивают с должным образом замещенным ферроценом (1 экв.), алюминия хлоридом (0,1-2 экв., к примеру 0,2-1 экв.) и измельченным алюминиевым порошком (0,01-0,5 экв., к примеру 0,05-0,2 экв.) и подогревают до 80-120°, к примеру до 100-110°, с получением соединения формулы I. Соединение формулы I можно затем дополнительно подвергнуть реакции, которая описана выше, с получением вортиоксетина.
Способ по настоящему изобретению можно проводить в периодическом режиме, при этом реактивы добавляют в сосуд или емкость. Альтернативно, способ по настоящему изобретению можно осуществлять путем потоковой технологии, при этом реактивы смешивают и прокачивают через трубки, в которых происходит реакция. На чертеже изображена схематичная потоковая модель для реакции по настоящему изобретению. Реакцию по настоящему изобретению также можно осуществлять частично в периодическом режиме и частично в потоковой модели.
Согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к вортиоксетину и его фармацевтически приемлемым солям, полученным посредством способа по настоящему изобретению.
Как показано в примерах, настоящее изобретение относится к способу получения вортиоксетина и его фармацевтически приемлемых солей без использования смол, в котором асимметрическое удаление двух идентичных атомов галогенов симметричного реактива (1,2-дигалогенбензола) осуществляют в ходе синтеза в одной реакционной емкости, т.е. без необходимости выделения промежуточных продуктов, таких как промежуточные продукты, в которых замещен лишь один галоген. Способ по настоящему изобретению исключает применение дорогостоящих реактивов и катализаторов; его можно осуществлять при низких температурах и, как правило, в нежестких условиях. Таким образом, можно использовать простое и недорогое оборудование и свести к минимуму риск нежелательных дополнительных реакций. Достигается высокий выход и высокая степень чистоты, и способ по настоящему изобретению хорошо подходит для промышленного масштаба.
Все источники, включая публикации, патентные заявки и патенты, упомянутые в данном документе, таким образом, включены в данный документ с помощью ссылки в их полном объеме и в той же степени, как если бы каждый источник был отдельно и специально указан как включенный с помощью ссылки и изложен в настоящем документе в его полном объеме независимо от любых отдельно приведенных включений конкретных документов, указанных в других разделах настоящего документа.
Использование в контексте описания настоящего изобретения форм единственного числа, множественного числа и аналогичных ссылок следует понимать как охватывающие как единственное, так и множественное число, если в данном документе не указано иное или это однозначно противоречит контексту. Например, выражение соединение следует понимать как относящееся к различным соединениям по настоящему изобретению или конкретному описанному аспекту, если не указано иное.
Описание в данном документе любого аспекта или аспектов настоящего изобретения с использованием выражений, таких как включающий, имеющий, в том числе или содержащий по отношению к элементу или элементам предназначено для подтверждения аналогичного аспекта или аспектов настоящего изобретения, который состоит из, состоит главным образом из этого конкретного элемента или элементов или по сути содержит их, если не указано иное или это однозначно не противоречит контексту (например, композиция, описанная в данном документе как содержащая определенный элемент, должна также пониматься как описывающая композицию, состоящую из этого элемента, если не указано иное или это однозначно не противоречит контексту).
Примеры
Пример 1.
П6-1,2-дихлорбензол-п5-циклопентадиенилжелеза(П) гексафторфосфат (25 г, 61 ммоль), калия карбонат (16,7 г, 121 ммоль) и пиперазин (10,3 г, 120 ммолей) растворяли в смеси ТНР (200 мл) и воды (50 мл). Реакционную смесь перемешивали на протяжении 1 ч при температуре окружающей среды. К реакционной смеси добавляли 2,4-диметилтиофенол (8,8 г, 63,7 ммоль), и перемешивание продолжали на протяжении ночи.
Реакционную смесь выливали в водную соляную кислоту (2М, 200 мл) на протяжении 20 мин. К смеси добавляли н-гептан (15 мл), и фазы разделяли. Органическую фазу экстрагировали один раз водой (15 мл).
- 5 027756
ТНР/водную фазу повторно пропускали при комнатной температуре через облучаемую светом стеклянную спираль (100 Вт лампа накаливания). В ходе данной стадии вода и ТНР разделялись, и только нижнюю водную фазу прокачивали через установку для фотолиза, а высвобождавшийся 1-[2-(2,4диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин концентрировался в верхней фазе ТНР.
После полного разрушения комплекса фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали два раза при помощи ТНР (2x70 мл). Объединенные фазы ТНР разбавляли толуолом (50 мл), а затем промывали два раза водным раствором хлорида натрия (1,0М, 50 и 30 мл).
Органическую фазу отделяли и ТНР удаляли при 40°С при пониженном давлении. Полученный в результате раствор медленно добавляли к смеси водной бромисто-водородной кислоты (48 вес./вес.%, 7,0 мл, 62 ммоль), воды (20 мл) и толуола (10 мл) при 40°С. Требуемый 4-[2-(2,4диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин НВг выделяли посредством фильтрации. Фильтрационный осадок промывали толуолом (40 мл) и водой (10 мл) с получением 4-[2-(2,4диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин НВг (13,3 г, 35,0 ммоль 64,1%) в виде белого порошка.
А1 1 ррт, Ре 401 ррт, Να 291 ррт, Р 2453 ррт (по результатам определения посредством 1СР-АЕ8).
Чистота: Площадь, %: вортиоксетин 99,73, 1-[2-(3,5-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин 0,08%, неопределенные вещества 0,19 (по результатам определения посредством ОС).
'II ЯМР (ΌΜ8Ο-46): 8,84 (Ьз, 2Н), 7,34 (4, 1Н, 7,7 Гц), 7,26 (5, 1Н), 7,16 (т, 2Н), 7,11 (44, 1Н, 7,8 и 1,7 Гц), 6,97 (44, 1Н, 7,8 и 1,7 Гц), 6,41 (44, 1Н, 7,8 и 1,3 Гц), 3,26 (Ьт, 4Н), 3,20 (Ьт, 4 Н), 2,33 (5, 3Н), 2,25 (5, 3Н).
Кристаллическая форма: β-форма (по результатам определения посредством ΧΚΡΌ). См. \УО 2007/144005 для определения α-формы и β-формы вортиоксетина НВг.
Содержание воды: <0,1% (по результатам определения по Карлу Фишеру) и <0,2% (по результатам определения посредством термогравиметрического анализа).
Элементный анализ С18Н23^§Вт предусматривал С 56,99, Н 6,11, N 7,38, а определили С 57,10, Н 6,12, N 7,26.
Пример 2.
1,2-Дихлорбензол (158,4 г, 1,08 ммоль), ферроцен (40,6 г, 218 ммоль), трихлорид алюминия (13,8 г, 104 ммоль) и измельченный порошок алюминия (7,0 г, 26 ммоль) перемешивали и нагревали при 110°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°С и медленно добавляли к смеси льда (240 г) и нгептана (100 мл) на протяжении 25 мин. (ОСТОРОЖНО: обработка водой непрореагировавшего трихлорида алюминия является высокоэкзотермической).
Смесь обрабатывали при помощи СеШе 545® (14 г) и перемешивали при температуре окружающей среды на протяжении 20 мин перед фильтрацией. Фильтрационный осадок промывали водой (15 мл). Фильтраты объединяли и фазы разделяли. Водную фазу промывали толуолом (2x50 мл). К водной фазе медленно добавляли водный гидроксид натрия (10,8М, 70 мл, 0,76 ммоль) до тех пор, пока рН не составил 6,5. Осажденные оксиды алюминия удаляли посредством фильтрации, а фильтрационный осадок промывали водой (25 мл).
Собранные водные фазы добавляли к смеси карбоната калия (20 г, 0,14 моль) и пиперазина (9,4 г, 0,11 моль) в ТНР (100 мл) и перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. К этой смеси добавляли 2,4-диметилтиофенол (8,9 г, 64 ммоль) и продолжали перемешивание на протяжении ночи.
Реакционную смесь медленно выливали в водную соляную кислоту (4,0М, 130 мл, 0,52 моль). Реакционную смесь прокачивали через облучаемую светом стеклянную трубку (100 Вт лампа накаливания). В ходе данной стадии вода и ТНР разделялись и только нижнюю водную фазу прокачивали через оборудование для фотолиза, а высвобождавшийся 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин концентрировался в верхней фазе ТНР.
После полного разрушения комплекса фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали два раза толуолом (2x70 мл). Объединенные органические фазы промывали гидроксидом натрия (1,0М, 70 мл, 70 ммоль), а затем водой (25 мл). ТНР удаляли при 40°С при пониженном давлении. Раствор толуола медленно добавляли к смеси водной бромисто-водородной кислоты (48 вес./вес.%, 7,5 мл, 67 ммоль), воды (20 мл) и толуола (10 мл) при 35°С. 4-[2-(2,4-Диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин НВг выделяли посредством фильтрации. Фильтрационный осадок промывали толуолом (40 мл) и водой (10 мл) с получением 4-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина НВг (7,3 г, 19,2 ммоль, 8,8% от ферроцена) в виде беловатого порошка.
А1 6 ррт, Ре 18 ррт, Να 3 ррт, Р 7 ррт (по результатам определения посредством 1СР-АЕ8).
Чистота: Площадь, %: вортиоксетин 99,96, 1-[2-(3,5-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин 0,04, неопределенные вещества 0% (по результатам определения посредством ОС).
'II ЯМР (ΌΜ8Ο-46): 8,86 (Ьз, 2Н), 7,34 (4, 1Н, 7,7 Гц), 7,26 (з, 1Н), 7,16 (т, 2Н), 7,11 (4, 1Н, 7,9), 6,97 (44, 1Н, 7,8 и 1,8 Гц), 6,41 (44, 1Н, 7,7 и 1,4 Гц), 3,27 (Ьт, 4Н), 3,21 (Ьт, 4 Н), 2,33 (з, 3Н), 2,25 (з, 3Н).
Кристаллическая форма: смесь из α и β-формы (по результатам определения посредством ΧΚΡΌ).
- 6 02ΊΊ56
Содержание воды: 0,14% (по результатам определения по Карлу Фишеру) и <0,2% (по результатам определения посредством термогравиметрического анализа).
Элементный анализ Ο18Η23Ν28Βγ предусматривал С 56,99, Н 6,11, N 7,38, а определили С 56,94, Н 6,09, N 7,31.
Claims (12)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения вортиоксетина или его фармацевтически приемлемых солей, при этом способ включает осуществление реакции соединения формулы I где каждый На1 независимо представляет собой фтор или хлор; К' представляет собой Н; X- представляет собой РЕ6 -, с необязательно защищенным пиперазином формулы IIВI [II] где К представляет собой Н или защитную группу, и с соединением формулы III где К представляет собой Н или катион, и, при необходимости, с основанием в растворителе с получением соединения формулы IV с последующей стадией разрушения комплекса, в ходе которой происходит разрушение комплекса циклопентадиенилжелеза, и, при необходимости, стадией снятия защитных групп, в ходе которой происходит снятие защитных групп с необязательно защищенной пиперазиновой группы, с получением 1-[2(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина (вортиоксетина).
- 2. Способ по п.1, где На1 представляет собой хлор.
- 3. Способ по любому из пп. 1 и 2, где К представляет собой Н.
- 4. Способ по любому из пп. 1 и 2, где К представляет собой защитную группу.
- 5. Способ по п.4, где К представляет собой защитную группу, выбранную из Вое, Ешое, Вп и ΟΟζ.
- 6. Способ по любому из пп.1-5, где указанный растворитель выбран из толуола, ТНЕ (тетрагидрофурана), МТВЕ (метил-трет-бутилового эфира), воды, этанола, 2-пропанола, ΝΜΡ (Юметил-2пирролидона), ΌΜΕ (диметилформамида), ΜΪΒΚ (метилизобутилкетона), ТЕА (триэтиламина), 1ЛРЕА (Ν,Ν-диизопропилэтиламина), Ό0Μ (дихлорметана), этилацетата, изопропилацетата и их комбинаций.
- 7. Способ по любому из пп.1-6, где К представляет собой Н.
- 8. Способ по любому из пп.1-7, где указанная стадия разрушения комплекса предусматривает фотолиз.
- 9. Способ по п.1, где 1 эквивалент соединения формулы I смешивают с соединением формулы II (15 экв.) и соединением формулы III (1-5 экв.) в растворителе вместе с основанием при необходимости- 7 027756 (более 0,5 экв.) с получением соединения формулы IV с последующим разрушением комплекса и удалением защитной группы на пиперазине, при необходимости, с получением 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина.
- 10. Способ по п.1, где 1 эквивалент соединения формулы I смешивают с основанием (от 0,5 до 20 экв.), пиперазином (1-5 экв.) и 2,4-диметилтиофенолом (1-5 экв.) в растворителе с получением соединения формулы IV с последующим разрушением комплекса с получением 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина.
- 11. Способ по п.1, где 1 эквивалент п6-1,2-дихлорбензол-р5-циклопентадиенилжелеза(П) гексафторфосфата смешивают с 1-5 эквивалентами основания, 1-3 эквивалентами 2,4-диметилтиофенола и 1-3 эквивалентами пиперазина в растворителе при 10-50°С с получением соединения формулы с последующим разрушением комплекса с получением 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина.
- 12. Способ по любому из пп.1-11, где полученный 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин подвергают реакции с подходящей кислотой с получением эквивалентной фармацевтически приемлемой соли.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361767883P | 2013-02-22 | 2013-02-22 | |
| DKPA201300104 | 2013-02-22 | ||
| PCT/EP2014/053313 WO2014128207A1 (en) | 2013-02-22 | 2014-02-20 | Vortioxetine manufacturing process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201591349A1 EA201591349A1 (ru) | 2015-12-30 |
| EA027756B1 true EA027756B1 (ru) | 2017-08-31 |
Family
ID=59215387
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201591349A EA027756B1 (ru) | 2013-02-22 | 2014-02-20 | Способ получения вортиоксетина |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9353073B2 (ru) |
| EP (1) | EP2958903B1 (ru) |
| JP (1) | JP6464098B2 (ru) |
| KR (1) | KR102230628B1 (ru) |
| CN (1) | CN104995181B (ru) |
| AP (1) | AP2015008640A0 (ru) |
| AU (1) | AU2014220735B2 (ru) |
| BR (1) | BR112015019268B1 (ru) |
| CA (1) | CA2901821A1 (ru) |
| CL (1) | CL2015002309A1 (ru) |
| CR (1) | CR20150423A (ru) |
| CY (1) | CY1118883T1 (ru) |
| DK (1) | DK2958903T3 (ru) |
| DO (1) | DOP2015000187A (ru) |
| EA (1) | EA027756B1 (ru) |
| ES (1) | ES2625380T3 (ru) |
| GE (1) | GEP201706749B (ru) |
| HK (1) | HK1216098A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20170607T1 (ru) |
| IL (1) | IL240501B (ru) |
| LT (1) | LT2958903T (ru) |
| MA (1) | MA38338B1 (ru) |
| ME (1) | ME02671B (ru) |
| MX (1) | MX362355B (ru) |
| MY (1) | MY172337A (ru) |
| PE (1) | PE20151589A1 (ru) |
| PH (1) | PH12015501807B1 (ru) |
| PL (1) | PL2958903T3 (ru) |
| PT (1) | PT2958903T (ru) |
| RS (1) | RS55932B1 (ru) |
| RU (1) | RU2652265C2 (ru) |
| SG (1) | SG11201506651SA (ru) |
| SI (1) | SI2958903T1 (ru) |
| TN (1) | TN2015000335A1 (ru) |
| UA (1) | UA116236C2 (ru) |
| WO (1) | WO2014128207A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201506050B (ru) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK3311666T3 (da) | 2010-08-18 | 2021-06-28 | Biosplice Therapeutics Inc | Diketoner og hydroxyketoner som aktivatorer af catenin-signalvejen |
| EP2968249B1 (en) | 2013-02-22 | 2018-11-14 | Samumed, LLC | Gamma-diketones as wnt/beta -catenin signaling pathway activators |
| KR102165385B1 (ko) | 2014-08-20 | 2020-10-15 | 사뮤메드, 엘엘씨 | 피부 노화 및 주름의 치료 및 예방을 위한 감마-디케톤 |
| WO2016125191A2 (en) | 2015-02-04 | 2016-08-11 | Mylan Laboratories Limited | Processes for the preparation of vortioxetine hydrobromide |
| US20180072690A1 (en) | 2015-03-26 | 2018-03-15 | Cipla Limited | Methods for Making Serotonin Reuptake Inhibitors |
| CN106279065A (zh) * | 2015-05-12 | 2017-01-04 | 北京深蓝海生物医药科技有限公司 | 一种氢溴酸沃替西汀的精制转晶方法 |
| JO3456B1 (ar) | 2015-05-13 | 2020-07-05 | H Lundbeck As | فيروتيوكسيتين بيروجلوتامات |
| DK3414216T3 (da) * | 2016-02-08 | 2021-01-25 | Aaa Chemistry Aps | Arylering af alifatiske aminer |
| KR20190025556A (ko) | 2016-07-01 | 2019-03-11 | 하. 룬드벡 아크티에셀스카브 | 항우울 효과의 신속한 개시를 위한 보티옥세틴 투여 요법 |
| US10519121B2 (en) | 2016-12-30 | 2019-12-31 | Apicore Us Llc | Process and novel polymorphic form of vortioxetine and its pharmaceutically acceptable salts |
| CN109912538B (zh) * | 2019-01-22 | 2021-03-12 | 安徽赛乐普制药有限公司 | 一种抗抑郁药沃替西汀的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003029232A1 (en) * | 2001-10-04 | 2003-04-10 | H. Lundbeck A/S | Phenyl-piperazine derivatives as serotonin reuptake inhibitors |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100457738C (zh) * | 2001-12-20 | 2009-02-04 | H·隆德贝克有限公司 | 芳氧基苯基和芳硫基苯基衍生物 |
| PL2044043T5 (pl) * | 2006-06-16 | 2022-05-02 | H. Lundbeck A/S | Bromowodorek 1-[2-(2,4-dimetylofenylosulfanylo)fenylo]piperazyny jako związek o połączonym działaniu wychwytu zwrotnego serotoniny i działaniu na 5-ht3 i 5-ht1a do leczenia upośledzenia funckji poznawczych |
| TW201033181A (en) * | 2009-02-17 | 2010-09-16 | Lundbeck & Co As H | Purification of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazine |
-
2014
- 2014-02-20 MX MX2015010656A patent/MX362355B/es active IP Right Grant
- 2014-02-20 PT PT147055248T patent/PT2958903T/pt unknown
- 2014-02-20 BR BR112015019268-8A patent/BR112015019268B1/pt active IP Right Grant
- 2014-02-20 AU AU2014220735A patent/AU2014220735B2/en active Active
- 2014-02-20 LT LTEP14705524.8T patent/LT2958903T/lt unknown
- 2014-02-20 EA EA201591349A patent/EA027756B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-02-20 AP AP2015008640A patent/AP2015008640A0/xx unknown
- 2014-02-20 ME MEP-2017-91A patent/ME02671B/me unknown
- 2014-02-20 PE PE2015001720A patent/PE20151589A1/es active IP Right Grant
- 2014-02-20 SG SG11201506651SA patent/SG11201506651SA/en unknown
- 2014-02-20 UA UAA201509642A patent/UA116236C2/uk unknown
- 2014-02-20 PL PL14705524T patent/PL2958903T3/pl unknown
- 2014-02-20 EP EP14705524.8A patent/EP2958903B1/en active Active
- 2014-02-20 GE GEAP201413919A patent/GEP201706749B/en unknown
- 2014-02-20 RU RU2015134407A patent/RU2652265C2/ru active
- 2014-02-20 RS RS20170399A patent/RS55932B1/sr unknown
- 2014-02-20 CA CA2901821A patent/CA2901821A1/en not_active Abandoned
- 2014-02-20 US US14/767,350 patent/US9353073B2/en active Active
- 2014-02-20 ES ES14705524.8T patent/ES2625380T3/es active Active
- 2014-02-20 SI SI201430214T patent/SI2958903T1/sl unknown
- 2014-02-20 WO PCT/EP2014/053313 patent/WO2014128207A1/en active Application Filing
- 2014-02-20 DK DK14705524.8T patent/DK2958903T3/en active
- 2014-02-20 CN CN201480009227.0A patent/CN104995181B/zh active Active
- 2014-02-20 MA MA38338A patent/MA38338B1/fr unknown
- 2014-02-20 MY MYPI2015002072A patent/MY172337A/en unknown
- 2014-02-20 JP JP2015558446A patent/JP6464098B2/ja active Active
- 2014-02-20 KR KR1020157021985A patent/KR102230628B1/ko active IP Right Grant
-
2015
- 2015-08-06 TN TN2015000335A patent/TN2015000335A1/en unknown
- 2015-08-10 DO DO2015000187A patent/DOP2015000187A/es unknown
- 2015-08-11 IL IL240501A patent/IL240501B/en active IP Right Grant
- 2015-08-17 PH PH12015501807A patent/PH12015501807B1/en unknown
- 2015-08-18 CL CL2015002309A patent/CL2015002309A1/es unknown
- 2015-08-18 CR CR20150423A patent/CR20150423A/es unknown
- 2015-08-20 ZA ZA2015/06050A patent/ZA201506050B/en unknown
-
2016
- 2016-04-08 HK HK16104011.9A patent/HK1216098A1/zh unknown
-
2017
- 2017-04-18 HR HRP20170607TT patent/HRP20170607T1/hr unknown
- 2017-05-03 CY CY20171100483T patent/CY1118883T1/el unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003029232A1 (en) * | 2001-10-04 | 2003-04-10 | H. Lundbeck A/S | Phenyl-piperazine derivatives as serotonin reuptake inhibitors |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA027756B1 (ru) | Способ получения вортиоксетина | |
| TW201706271A (zh) | 調節蛋白質激酶之化合物的合成 | |
| JP6451652B2 (ja) | （ｒ）−１，１，３−トリメチル−４−アミノインダンの製造方法 | |
| EA019431B1 (ru) | Способ и промежуточные соединения для получения ингибиторов интегразы | |
| CN104356092B (zh) | 沃替西汀的制备方法 | |
| Brasen et al. | Novel Analogs of Tropolone | |
| CN113185469A (zh) | 一种光调节二芳基二氢吩嗪修饰的方法 | |
| Haolong et al. | Cu-catalyzed coupling of aryl iodides with thiols using carbonyl-phosphine oxide ligands | |
| NZ710779A (en) | Vortioxetine manufacturing process | |
| WO2011049155A1 (ja) | キヌクリジン類の製造法 | |
| CN107778267A (zh) | 一种吗啉衍生物的合成方法 | |
| CN108558860B (zh) | 一种合成芜地溴铵的方法 | |
| OA17454A (en) | Vortioxetine manufacturing process. | |
| CN107778269A (zh) | 一种吗啉类化合物的制备方法 | |
| JP7020669B2 (ja) | デスモシンおよびイソデスモシンの製造方法 | |
| JPH08176150A (ja) | ５−クロロ−４−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）−２，１，３−ベンゾチアジアゾール又はその塩の製造方法 | |
| CN105037166B (zh) | 2,2‑二(4‑(4‑氨基苯氧基)苯基)六氟丙烷及其中间体的制备方法 | |
| NZ710779B2 (en) | Vortioxetine manufacturing process | |
| CN104725333A (zh) | 一种新的氮杂环庚烷衍生物的制备方法 | |
| CN109535050A (zh) | 一种1,2-双（（2,4-二甲基苯基）硫基）苯的制备方法 | |
| JP2016169176A (ja) | Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバゾール類の製造方法 | |
| JP2011526301A (ja) | アルキルアリールエーテル製造の系および方法 | |
| JP2016501211A (ja) | 三環性インドールを得るためのハロゲン化亜鉛による環化プロセス | |
| JPS5938234B2 (ja) | ジヒドロベンゾフラン誘導体の製法 | |
| JP2011162485A (ja) | 光学活性リン化合物の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM KG TJ TM |