CZ382496A3 - Compounds representing antagonists of vitronectin receptors, process of their preparation, intermediates of such process, pharmaceutical composition containing the compounds and their use - Google Patents
Compounds representing antagonists of vitronectin receptors, process of their preparation, intermediates of such process, pharmaceutical composition containing the compounds and their use Download PDFInfo
- Publication number
- CZ382496A3 CZ382496A3 CZ963824A CZ382496A CZ382496A3 CZ 382496 A3 CZ382496 A3 CZ 382496A3 CZ 963824 A CZ963824 A CZ 963824A CZ 382496 A CZ382496 A CZ 382496A CZ 382496 A3 CZ382496 A3 CZ 382496A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- tetrahydro
- oxo
- acetic acid
- carbonyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález se týká farmaceuticky účinných sloučenin, které inhibují vitronektinové receptory, postupu přípravy těchto sloučenin, meziproduktů používaných při tomto postupu, farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeniny podle předmětného vynálezu a použití uvedených sloučenin pro léčení zánětových onemocnění, nádorů a kardiovaskulárních poruch, jako je například ateroskleróza a restenóza. a pro léčení nemoci u nichž je faktorem resorpce kostí, jako jc například osteoporóza.
Dosavadní stav techniky
Integriny představují nadskupinu buněčných adhezních receptorů, přičemž se jedná o transmembránové glykoproteiny exprimované na různých buňkách. Mezi tyto buněčné adhezní povrchové receptory patří gpIIb/IIIa, fibrinogenový receptur, a ανβ^> vitronektinový receptor. Tento íibrinogenový receptor gpIIb/IIIa je exprimován na povrchu destiček a zprostředkovává srážení destiček a tvorbu hemostatické sraženiny na místě krvácení při zranění, viz. publikace : Philips a kol., Blood, 1987, 71. 831. Vitronektinový receptor αγβ^ je exprimován na celé řadě buněk, včetně endotheliálních buněk, buněk hladkého svalstva, osteoklastových buněk a nádorových buněk, a vzhledem k výše uvedenému ná celou řadu funkci, Uvedený ανββ receptor exprímovaný na membráně osteoklastových buněk zprostředkovává proces resorpce kostí a přispívá k vývoji osteoporózy, viz. publikace : Ross a kol., J. Biol., Chem, 1987, 262, 7703, Dále je známo, že je tento α^β^ receptor exprimován na lidských buňkách aortového hladkého svalstva, přičemž stimuluje jejich migraci do neointima, což vede ke vzniku aterosklerózy a restenózv po angioplastice, viz. publikace : Brown a kol., Cardiovaskular Res. 1999 28,
1815. Kromě toho je třeba uvést, že studie v této oblasti v poslední době ukázaly, že α,^β^ antagonista je schopen promotovat regresí nádoru tím, že vyvolává apoptózu angíogenních krevních cév, viz. publikace : Brooks a kol., Cell, 1994, 79, 1157. Činidla, která by tedy blokovala vitronektinový receptor, by byla vhodná pro léčení nemocí zprostředkovávaných tímto receptorem, jako je například osxeoporóza, ateroskleróza, restenóza a nádorová onemocnění 0 vitronektinovém receptoru je známo, že se váže na proteiny kostní matrice, jako je například osteopontin, kostní sialoprotein a trombospondin, které obsahují tri-peptidovovou sekvenci Arg-Gly-Asp (neboli RGD). Dále se v publikaci : Horton a kol., Exp. Cel Res. 1991, 195, 368, uvádí, že peptidy obsahující RGD a protilátky anti-vitronektinového receptoru (23C6) inhibují dentinovoc resorpcí a šíření buněk osteoklasty, Kromě toho se v publikaci : Sáto a kol - , J. Cell Biol. 1990, 111. 1713 uvádí, že echistatin, což je peptid vyskycující se v hadím jedu, který obsahuje RGD sekvenci, je účinným inhibitorem kostní resorpce do tkáňové kultury a inhíbuje připojení osteoklastů ke kosti. Kromě toho je v publikaci : Eisher a kol., Endocrinoiogy 1993, 132, 1411, uvedeno, že echistatin inhibuje kostní resorpcí in vivo u krys.
V publikaci : Berto!, i ni a kol. , J. Bone Min. Res 6 Sup 1. $146, 252, se uvádí, že cyklo-S, S acetyi-cysteiny1-Na^fa-methyl-argininyl-glycyl-asparty 1 pěnic ilaminamid inhibuje osteoklastové připojení ke kosti. V evropských patentech EP 528 587 a 528 586 se uvádí substituované fenylové deriváty, které ínhibuji kostní resorpci zprostředkovanou osteoklasty.
V evropském patentu EP 0 381 033 (autor Alig a kol i . v evropském patentu EP 0 540 334 (autor Hartman a kol ) , v mezinárodní zveřejněné patentové přihlášce VO 93/08174 (autor Blackburn a kol., v mezinárodní zveřejněné patentové přihlášce VO 93/00095 (autor Bondínell a kol.), v mezinárodní zveřejněné patentové přihlášce VO 95/04057 (autor Blackburn a kol.), v evropském patentu EP 0 478 328 (autor Egbertson a kol.), v evropském patentu EP 529 858 (autor Sugihara a kol.), v evropském patentu EP 0 542 365 (autor Porter a kol.), a v evropském patentu EP 0 635 492 (autor Fisher a kol.) se uvádí určité sloučeniny, které isou vhodné pro inhibování fibrinogenových receptorů.
Podstata vynálezu
Podle předmětného vynálezu bylo nyní zjištěno, že určité vhodné substituované sloučeniny jsou účinnými inhibitory vitronektinových receptorů. Zejména bylo podle předmětného vynálezu zjištěno, že tyto sloučeniny jsou účinnějšími inhibitory vitronektinových receptorů než fibrinogenových receptorů, přičemž tyto sloučeniny obsahují základní skelet antagonisty fibrinogenového recepturu.
Předmětný vynález se týká sloučenin obecného vzorce
I až V, které budou uvedeny dále, které projevuji ťarmakologíckou účinnost pokud se týče inhibování vitronektinového receptorů, přičemž tyto sloučeniny jsou vhodné pro léčení zánětových onemocnění, nádorových onemocnění a kardiovaskulárních poruch, jako je například ateroskleróza a resíenóza, a nemocí, u nichž je faktorem resorpce kosti, jako je například osteoporóza.
Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce T až V a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží postup léčení nemocí, které jsou zprostředkovány vitronek ti novým receptorem. Zvláštním aspektem jsou sloučeniny podle předmětného vynálezu, které jsou vhodné pro léčení aterosklerózy, restenózy, zánětových onemocnění, nádorových onemocnění a nemocí, u nichž je faktorem resorpce kostí, jako je například osteoporóza.
Vynález se týká nových sloučenin, které jsou účinnějšími inhibitory vitronektinových receptorů než fÍbrinogenových receptorů. Sloučeniny podle předmětného vynálezu obsahuj í základní skelet antagonisty fibrinogenového receptorů, který je spojen s pětičlennýnt kruhem obsahujícím dusík, který je případně nakondenzován na aromatický šestičlenný kruh. Uvedený základní skelet antagonisty fibrinogenového receptorů je substituován alifatickým substituentem, který obsahuje acidickou část. Ve výhodném provedení podle vynálezu se vyskytuje mezi acidickou skupinou základního skeletu antagonisty fibrinogenového receptorů a dusíkem případně nakondenzovaného pčtičlenného kruhu asi čtrnáct mezilehlých kovalentních vazeb s nej kratší intramolekulární cestou.
V popisu předmětného vynálezu se termínem základní skelet antagonisty fibrínogenového receptoru míní struktura jádra antagonisty fibrinogenového receptoru. přičemž toto jádro je substituováno acidickou skupinou a dále je toto jádro napojeno na organickou skupinu substituovanou bazickou dusíkovou částí. Agonísta fibrinogenového receptoru představuje činidlo, které inhibuje navázání fibrinogenu na fibrinogenový receptor GPIIb-IIIa vázaný na destičku. Cílem předmětného vynálezu je to, aby se antagonísta fibrinogenového receptoru převedl na antagonistu vitronektinového receptoru nahražením organické skupiny substituované bazickou dusíkovou částí v antagonistoví fibrínogenového receptoru případně nakondenzovaným pětíčlenným kruhem obsahujícím dusík, ve výhodném provedení imidazolovým kruhem a podle nejvýhodnějšího provedení benzimidazolovým kruhem.
Vynález se týká sloučenin dále uvedených obecných vzorce I až V ;
(V) ve kterých :
V znamená CHR^—U—CHR^—v— nebo skupinu
Á znamená základní skelex antagonisty fibrinogenového recepturu,
U a V nejsou pří tóniny nebo znamenají CO. CR^ · C(=CR§2), S(0)R, 0, NRS, CRgORS, CRg(0Rk)CR§2,
CRS2CR§(0Rk) , C(0)CRS2, CRS?C(0) , CONR1, NR^O, OC(O) .
C(0)0, C(S)O, OC(S), C(S)NRS, NRSC(S), S(0)2NRS, NRS$(G)2. N=N, NRSNRS, NR§CR§2, NR^CR^- CR^O, OCR^2, C=C nebo cr£=crS,
G znamená NRe, S nebo 0.
R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Het-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku, cykl oalkyl-alkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku nebo Ar-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku,
Rk znamená R®, -C(O)R^ nebo -C(0)0R^,
R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku, Het-alkylovou skupinu obsahující 0 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyl-alkylovou skupinu obsahujícív cykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části až 6 atomů uhlíku, Ar-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovanou jedním už třemi skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, CN, NR§2, OR^, SR§, CO2Rg a CON(R§)2, f
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo Ar-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,
Rtí znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Ar-alkýlovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, Het-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyl-alkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části nebo (CH2) jíCO2R® , k j e 0, 1 nebo 2, (j. je 1 nebo 2, a je 0, 1 nebo 2, b je 0, 1 nebo 2, a Rc jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Ar-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku, Het-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyl-alkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 0 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, atom halogenu, CF^ ,
S(O)kRT, CORf, N02, N(Rx)2, C0(NRt)2, CH2N(R1)2, v
nebo Rd a Rc jsou společně spojeny za vzniku
0R1 pěti členného nebo šestičlenného aromatického nebo ne-aromatického karbocyklického nebo heteroeykiického kruhu, případně substituovaného až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, CF^, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, OR^„ SÍOi^R1 . COR* ,
C02Rf0H, N02, N(Rf)2, CO(NRf)2 a CH2N(Rf)2, nebo methylendioxyskupínu.
a farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin, s tou podmínkou, že ;
(i) v případě, že A znamená 1,2,4.5-tetrahydro-3-oxo4-(2-fenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-octovou kyselinu, potom V není skupina -(CH2)2_jNHCO- připojená na polohu 1 imidazolového kruhu, a (ii) v případě, že A znamená 1,2,4,5-tetrahydro-3 oxo-4-(2-fenylethyl)-1H-1,4~benzodiazepin-2 - octovou kyselinu, potom V není skupina -(CH2)2NHCO- připojená na polohu 4(5) imidazolového kruhu.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceuticky přijatelné adiční soli, komplexy nebo prekurzory léčiv, které jsou odvozeny od výše uvedených sloučenin podle vynálezu. Těmito prekurzory léčiv se mini libovolné kovalentně vázané nosičové látky, které uvolňují účinné základní léčivo výše uvedeného obecného vzorce I m vivo. V případech, kdy tyto sloučeniny podle vynálezu mají jedno nebo více chírálních center, i když to tato skutečnost není přímo specifikována je třeba zdůraznit, že vynález zahrnuje každou jedinečnou ne-racemickou sloučeninu, která může být syntetizována a rozštěpena běžnými metodami známými z dosavadního stavu techniky, V případech, kdy mají sloučeniny nenasycené dvojné vazby uhlík-uhlík, náleží do rozsahu předmětného vynálezu jak cis (Z) tak trans (E) isomery, V případech, kdy tyto sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v tautomerních formách, jako jsou například keto-enolové tautomery, jako například
OR' potom každá z těchto tautomerních forem náleží do rozsahu uředmětného vynálezu, ať již existují v rovnovážné formě nebo zablokovány v jedné formě vhodnou substitucí pomocí R
Sloučeniny podle předmětného vynálezu obecného vzorce λ až V inhibují vazbu vitronektinu a jiných peptidů obsahujících RDG na vítronektínové (ανβ^) receptory, Inhibování vitronektínového receptoru na osteoklastech ínhíbuje osteoklastovou resorpcí kostí a tento účinek je tedy vhodný pro léčení nemocí, u nichž resorpce kostí souvisí s patologickým dějem, jako je například osteoporóza Kromě toho je nutno uvést, že vzhledem k tomu. že sloučeniny podle předmětného vynálezu inhibují vítronektínové receptory u celé řady buněk různých druhů, je možno tyto sloučeniny využít pro léčení zánětových a kardiovaskulárních onemocnění, jako je například ateroskleróza a restenóza. a stejně tak je možno tyto sloučeniny využít jako antí-metastatických a protinádorových činidel.
Podle jednoho z konkrétních provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce II, ve kterých zbytky RJ a Rv jsou spojeny za vzniku aromatického kruhu obsahujícího dva dusíkové atomy. Ve výhodném provedení podle vynálezu jsou b c tyto zbytky R a R spojeny za vzniku případně substituovaného fenylového kruhu, přičemž tato sloučenina odpovídá obecnému vzorce Ha :
R*
Rz ve kterém :
G znamená N-Re S. CH nebo 0.
Ve výhodném provedení
V znamená skupinu
- (CHRg)aNR1CO- nebo skupina :
nebo v případě, kdy G znamená CH, potom V znamená skupinu -CH2CH2NR1C0-, ve které Rl znamená methylenovou skupinu připojenou na G.
Ve výhodném provedení zbytek V znamená skupinu
-CHRSNR^O- .
Rovněž je výhodné, jestliže zbytek R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku. Ar nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovanou jednou až třemi skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, CN. NR^, OR^, SR^, a CON(RS)2, Ar, Het nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku. Zejména je výhodné, jestliže R1 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, butylovou skupinu, kyanomethylovou skupinu, karboxymethy1ovou skupinu, fenylethylovou skupinu nebo benzimidazolylmethylovou skupinu.
Ve výhodném provedení podle vynálezu jsou Rx , a Rz nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, methoxyskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, fluor, chlor, aminoskupínu nebo jsou zbytky Rx a navzájem umístěny v sousední poloze, přičemž jsou spojeny a tvoří, methylendioxyskupinu.
Vť výhodném provedení podle vynálezu G znamená skup.tnu
NRĚ
Rovněž je podle vynálezu výhodné, jestliže Re znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, Ar, Het nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou Ar nebo Het. Podle ještě výhodnějšího provedení Re znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo benzimidazolylmethylovou skupinu.
Podle dalšího specifického provedení podle vynálezu Ru a Rc tvoří šestičlenný aromatický kruh obsahující leden nebo dva dusíkové atomy, přičemž tyto sloučeniny odpovídají obecným vzorcům Ilb až I Id :
Rx
Ry w—A (Hd) ve kterých G, Rx a Ry mají stejný význam jako u výše uvedeného obecného vzorce Na.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je meziprodukt, odpovídající obecnému vzorce XXX :
Rz Ry_r
RX H
(CH2)aNRt-Pr1 (XXX) ve kterém :
Pr^ znamená chránící skupinu dusíku, f
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo Ar-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
a’ je 1 až 3. a
Rx, Ry a Rz jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, halogenu, skupinu SR1, OR1 . CF7, f
N(R N09 a alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu náleží mezí uvedené chránící skupiny dusíku alkylová skupina a arylkarboxylová kyselinová skupina, a rovněž tak alkoxykarbonylová nebo arylmethyjoxykarbonylová skupina, jako je například acetylová skuDÍna BOC a Cbz skupina.
V obvyklém provedení R§ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.
Konkrétně je možno uvést, že jsou sloučeniny podle předmětného vynálezu tvořeny případně kondenzovaným pětičlenným kruhem obsahujícím dusík, spojovací skupinou V a základním skeletem A představuj ícím antagonistu fibrinogenového receptoru. Tento základní skelet A představující antagonistu fibrinogenového receptoru je definován v mezinárodní zveřejněné patentové přihlášce VQ 93/00095, která byla publikována 7.ledna, 1993, přičemž se jedná o část vzorce VI :
R*
ve kterém :
A^· až A$ tvoří přístupný substituovaný sedmičlenný kruh, který může být nasycený nebo nenasycený, případně obsahující až dva heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující 0, S a N, přičemž S a N mohou být případně oxidovány.
až tvoří přístupný substituovaný šestičlenný kruh, která případně obsahuje až dva atomy dusíku.
R znamená přinejmenším jeden substítuent vyhraný ze γ souboru zahrnujícího R nebo Q-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, 0-alkenyiovou skupinu obsahující v alkenylové části 2 až 4 atomy uhlíku,
Q-alkinylovou skupinu obsahující v alkinylové části 2 až 4 atomy uhlíku, případně substituované jedním nebo více skupinami =0, R nebo R ,
R* znamená atom vodíku, Q-alkylovou skupinu obsahující v alkylové částí 1 až 6 atomů uhlíku, Q-oxoalkylovou skupinu obsahující v oxoalkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,
Q-alkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části 2 až 6 atomů uhlíku, O-oxoalkenylovou skupinu obsahující v oxoalkenvlové části 3 až 4 atomy uhlíku, Q-oxoalkinylovou skupinu obsahující v oxoalkinylové části 3 až 4 atomy uhlíku, Q-alkinylovou skupinu obsahující v alkinylové části 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku. Ar nebo Het, případně substituované jedním nebo více skupinami R^,
Q znamená atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku. Het nebo Ar,
R2 znamená skupiny -COR8, -COCR’2R9, -C(S)R8, -S(O)mOR’, -S(O)mNR’R” , -PO(OR’). -PO(OR’)2, -B(OR')2,
-N02 a Tet,
S8 znamená -OR’, -NR’R” , -NR’SQ2R', NROR’, -OCR’2C(O)OR’, -OCR’2OC(O)-R’, -OCR’2C(O)NR’2, CF-, nebo AA1,
R9 znamená -OR’, -CN, -S(O)rR’, SíO^NR^, -C(O)R’C(O)NR’2 nebo -C02R’,
Ί i 9
R znamená atom vodíku, halogenu, -OR , -CN\
-NR’R12, -N02, -CF3, CF3S(O)r, -CO2R’, -CONR’2, Q-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku, Q-oxoalkylovou skupinu obsahující v oxoalkylové část: 1 až 6 atomů uhlíku, Q-alkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části 2 až 6 atomů uhlíku, Q-alkinylovou skupinu obsahující v alkinylové části 2 až 6 atomů uhlíku, Q-alkyloxyskupinu obsahující v alkyloxy části 0 až 6 atomů uhlíku,
Q-alkylaminovou skupinu obsahující v alkyl aminové části 0 až 6 atomů uhlíku nebo Q-alkyl-S(0)r- skupinu obsahující v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku,
R12 znamená R’, -C(O)R’, -C(O)NR'2, -C(O)OR1$.
-S(O)mR’ nebo S(O)inNR’2, znamená R’, -CF^, -SR’ nebo -0R',
R14 znamená R’, C(O)R’, CN, N02, SO2R’ nebo C(O)OR15, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku nebo Ar-alkylovou skupinu obsahující 0 až 4 atomy uhlíku,
R’ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyl-alkýlovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 0 až 4 atomy uhlíku nebo Ar-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 0 až 4 atomy uhlíku,
R’’ znamená R’, -C(O)R’ nebo -C(O)OR^^,
R’ znamená R’’ nebo AA2,
AA1 znamená aminokyselinu připojenou prostřednictvím své aminoskupiny, přičemž tato aminokyselina má případně chráněnou svoji karboxylovou skupinu, a
AA2 představuje aminokyselinu připojenou prostřednictvím své karboxylové skupinu, přičemž tato aminokyselina má svoji aminoskupi nu případně chráněnou,
| m | je | 1 | nebo 2, |
| n | je | 0 | až 3 , |
| £ | je | 0 | nebo 1, a |
| t | je | 0 | až 2, |
a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin, s tou podmínkou, že :
(i) v případě, že A znamená l,2,4,5-tetrahydro-3-oxo4 -(2 - feny1e thy1)-1H-1,4 -benzodiazep i n-2-octovou kyselinu, potom V není skupina -(CH2)2_3NHCO- připojená na polohu 1 ímídazolového kruhu, a (ii) v případě, že A znamená 1,2,4,5 - tetrahydro-3 oxo-4-(2-fenyiethy1)-1H-1,4-benzod iazepín-2-octovou kyselinu, potom V není skupina -(CH?)?NHCO- připojená na polohu 4(5) ímídazolového kruhu.
Pokud se týče výše uvedeného obecného vzorce VI, potom výhodně :
| A1 | znamená | CR1R1’, | CR1 , | NR1 , | N, 0 | nebo | S(°)x |
| A2 | znamená | CR2R2’, | CR2, | NR2, | |||
| A3 | znamená | CR3R3’, | CR3, | NR3 , | N, 0 | nebo | S(0)x |
| A4 | znamená | CR4R4’, | CR4, | NR4 | nebo N, | ||
| A5 | znamená | CR5R5’, | CR5, | NR5, | N, 0 | nebo | S(°)x |
| D1- | D4 znamená CR11 | , CR6 | nebo | N, |
| R1 | a | R1 ' | znamenaj í | R* , | R, | nebo | společně | tvoří =0, |
| R2 | a | R2’ | znamenaj í | R* , | R, | nebo | společně | tvoří =0, |
| R3 | a | R3 ’ | znamenaj í | R\ | R, | nebo | společně | tvoří =0, |
| R4 | a | R4 ’ | znamenaj í | R* , | R, | nebo | společně | tvoří =0, |
| R5 | a | R5 | znamenaj í | R\ | R, | nebo | společné | tvoří =0, |
| X | je | 0 až | : 2. |
Podle ještě výhodnějšího provedení
| A1 | znamená | CR^1 ’ , | CR1, NR1, N, 0 nebo S, |
| A2 | znamená | CR2R2’, | NR2 nebo SR2, |
| A3 | znamená | CR3R3’, | |
| A4 | znamená | CR4R4’ , | CR4, NR4 nebo N, |
| A5 | znamená | CR5R5’, | CR5. NR5, N, nebo 0, |
D4-D4 znamená CH,
R~ nebo R4 znamenají R,
R3, R3 a R5, R5 znamenají =0 nebo R“ , vodík.
Podle výhodného provedení :
A1 znamená CHR1, CR1 , NR’’, N, nebo S,
A2 znamená CR2 nebo CR2R2 ,
A3 znamená CR3R3 ,
A4 znamená CR4R4 , nebo NR4,
A5 znamená CR5R5 , a
D1-D4 znamená CH.
Podle jednoho z provedení podle vynálezu A1 znamená
CR1 , znamená CR^, znamená C=0, A4 znamená NR4 a A~ ς
znamená CHR~' .
Podle dalšího provedení podle vynálezu A1 znamená
NRl , A^ znamená CHCR^, A^ znamená CR^R-^ , a4 znamená NR4 c
a A znamená C=0.
Podle ještě dalšího provedení podle vynálezu A1 a A4
2 3 , 2 5 S znamenají C=0, A znamená NR , A znamená CHRJ a A znamená NR5 .
Ve výhodném provedení podlevynálezu A znamená NR , A2, znamená CHR^, A^ znamená C=0, A4 znamená NR’ a A$ znamená CHR5 .
Jako reprezentativní příklady částí obecného možno uvést části obecného vzorce Via až VI i :
vzorce VI je
(Vlb)
(VIe) (Vlf)
(VIi)
Jako specifické příklady sloučenin podle předmětného vynálezu, u kterých základní skelet A antagonisty fibrinogenového recepcoru má část vzorce VI, je možno uvést sloučeniny podle příkladů 1 až 75.
Výhodnými sloučeninami podle předmětného vynálezu jsou následující sloučeniny :
(2S) - 7- [ [ [N - (2-benzimidazol.yl) methyl-N-methyl ]amino]karbonyl]- 4-methyl-3-oxo-2,3,4,5 -tetrahydro-1H-1, 4benzodiazepin-2-octová kyselina;
- 7-[[[2-(4-aza-5 - methylbenz imidazolyl)methyl]methylamino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro1H-1,4-benzodíazepin-2-octová kyselina;
(±)-7-[[[2 - (4-azabenzimidazoiyl)methy1]methylamino]karbonyl]-4-(2-methoxyethyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH1,4-benzodiazepin-2-octová kysel i na:
(±)-7-[[[2-(benzimidazolyl)methyl]methylamino]karbony])-4-(2-me thoxyethy1)- 3-oxo-2,3,4,5-te t rahydro1H-1,4-benzod iazepin-2-octová kyselina;
-7-[[[2-(4-azabenzimidazolyl)methyl)methylamínolkarbonyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahyd ro-1H-1,4benzodiazepin-2-octová kyselina;
(2S)-7-[([N-butyl-N-benzímidazol -2-yl)methyl)amino]karbonyl]-3-oxo-4-methyl~2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4benzod i azepin-2-octová kyselina;
-7- [ [ [ (2-benzimi dazolyl) methyl ]methylamí.no] karbonyl ] 20
- οχο- 4 -(2-fenylethyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4benzodiazepin-2-octová kyselina;
-7- { [ [ N- (2 - benzi midazolyl)methy1 -N- (2-fenyle thy 1) ’> am ino]karbony1)-4-methy1-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4benzodiazepin-2-octová kysel í na;
(±)- 7-[[[2-(benzimidazolyl)methy1 lamino]karbony 1 - 4 [ 2-(3,4-methylendioxyfeny1)ethyl]-3-oxo-2,3,4,5tetrahydro- 1H- 1,4-benzodíazepin-2-oc.tová kyselina; a (±)-7-[[[N-(2-benzimidazolyl)methyl-N-methy1]amino ] karbonyl]-3-oxo-4-(2-fenylethyl)-2,3.4,5-tetrahydro-1H1,4-benzod.iazepin-2-octová kyselina.
Nej výhodnějším základním skeletem antagonisty fibrinogenového receptoru je část vzorce Via, ve kterém CR.2r2 znamená CHCH^CO^H, CR^R^ znamená C=0 a CR^R^ znamená skupinu Cl·^- V itronektinový fibrinogenový receptorový antagonismus je zejména výrazný v případě, že substituent A-V- je připojen na polohu 7
3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodí azep i nového kruhového systému . (±) -8- [ [ ( (2-benzi m i.dazol.yl)methyl ]ami no]karbonyl]-4-methyl -3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-Ϊ,4benzodiazepin-2-octová kyselina má hodnotu Kí větší než 50 mikromolů pří testu na vitronektinové vazby in vitro. ccrz bude popisováno v dalším textu. V případě dále uvedeného obecného vzorce budou mít jednotlivé substituenty stejný význam jako bylo definováno u výše uvedených obecných vzorců I až IV. pokud nebude výslovně uvedeno jinak.
Podle dalšího výhodného provedení je základní skelet fibrínogenového receptoru reprezentován ,4-benzodiazepin-2,5-dionem, jehož část vzorce má obecný vzorec VII ;
ve kterém :
Y znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, CF^, 0Rr\ 3(0)^^, COR^, N02, N(Rf)2, C0(NRf)2. CH2N(Rf)2, methylendí oxyskupinu, CN, CO2Rf; 0C(0)Rf, nebo NHC(O)Rf; a
R^1 znamená (CH2) ^CC^R^.
Postup přípravy a použiti strukturních částí vhodných pro přípravu částí vzorců antagonistu fibrinogenového receptoru je detailně popsáno v mezinárodní zveřejněné patentové přihlášce V0 93/00095 (autor Bondinell a kol .) , publikované 7.ledna 1993, a v mezinárodní zveřejněné patentové přihlášce VO 93/08174 (autor Blackburn a kot .·. publikované 29.dubna 1993.
V následující tabulce I jsou přehledně uvedeny další výhodné základní skelety fibrinogenových receptorů, které náleží do rozsahu předmětného vynálezu, přičemž těmito základními skelety jsou :
TABULKA I
Struktury obecného vzorce VIII
ve kterých :
22
R a R nezávisle znamenají atom vodíku nebo skupinu -ZCO?Rf nebo Z-CON(Rf)?,
7 s tou podmínkou, že jeden z A“ nebo A znamená -Z-C02Rf nebo -Z-CON(Rf)2,
Z znamená -CH-,-, -O(CH2)q-, -NRf(CH2)q-, -S(CH2)q, -ch2ch2-. -ch(ch3)ch2-, -(ch2)3-, -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, CH2-CH=CH- nebo CH=CHCH2, a
Y znamená atom vodíku, alkýlovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, CF3, OR^, SfOJ^R^, COR^,
N02, N(Rf)2, CO(NR^)?, CH2N(RÍ)2, methylendi oxyskupinu nebo Z-CO-Rf, viz. evropský patent EP 0 381 033 (autor Alig a kol.), publikovaná 8.srpna 1990,
Ve výhodném provedení je základním skeletem A fibrinogenového receptoru ve výše uvedeném obecném vzorci VIII struktura :
Specifické provedení týkající se tohoto aspektu předmětného vynálezu zahrnuje následující sloučeniny :
4-[2-[[[1- (benzimidazol-2-yl) methyl] benzimidazol 2-y 1]methyl]methylam ino]acetyl]fenoxyoctová kyselina, (±)-4-[[2-[(benzimidazol-2-yl)methyl] methylamino] 1-hydroxyethyl]- 1,2-fenylendioxyd.ioctová kyselina.
4-[2-[[(benzimidazol-2-yl)methyl]methylaminolacetyl]-1,2-fenylendioxydioctová kyselina, a
-[[4 - [ [ [ (benzimidazol-2-yl)methy1]amino]karbony 1 ] fenyl]ami no]propí onová kysel ina.
Struktury obecného vzorce IX :
R6SO,NH CO,Rť (IX) ve které :
znamená arylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, aralkylovou skupinu obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, alkoxyalkyLovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkarylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkylthioalkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxythioalkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku alkylamínovou skupinu obsahující. 1 až 10 atomů uhlíku, aralkylaminovou skupinu obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, alkanoylaminovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, aralkanoylamínovou skupinu obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, aralkanoylovou skupinu obsahuj ící 4 až 10 atomů uhlíku nebo karboxyalkýlovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, a
Y znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom,jod, CF^. 0RJ. S(O)kRf, CORf, N02, N(Rf)2, C0(NRf)2, CH2N(Rf)2, methylendioxyskupinu, CN, CO2R^, OC(O)R^, nebo NHC(O)RT, viz evropský patent 0 478 328 (autor Egbertson a kol.), publikovaný 1. dubna 1992
Mezí výhodné struktury výše uvedeného obecného vzorce TX patří takové látky, ve kterých R^ znamená arylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo aralkylovou skupinu obsahující 4 až 10 atomů uhlíku. Specifické provedení týkající se tohoto aspektu předmětného vynálezu zahrnuje následující sloučeninU :
(S) (2 - buty lsulf ony lamí no) - 3 - [ 4 - (3 - benzími do - 2-yI propyloxy)]fenylpropíonovou kyselinu.
Struktury obecného vzorce X :
RS
I f — CHCO-.R (X) ve které :
znamená CH nebo N, znamená CH nebo N, i 9 s tou podmínkou, že v případě, že M je CH, M je N, a G’ představuje N nebo N+R’’, viz. evropský patent EP 0 542 363 (autor Eldred a kol.) publikovaný 19.května 1993.
Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu jsou antagonisty vitronektinových receptorů, ve kterých je obsažena struktura obecného vzorce X, látky, ve kterých G’ znamená N a je N. Sloučenina obsahující tuto strukturní část, kokrétně 4-[4-[1-(2-methylbenzίmídazolv1) piper i d inyl ] ] - p i peridinoctová kyselina, iná hodnotu Ki větší než 50 mikromolů při provádění in vitro testu na vitronektinové vazby, jak bude podrobně uvedeno vdalším textu.
Struktura obecného vzorce XI
OH
CH2CO2Rf (Xi) ve které :
M*· znamená CH nebo N,
M znamená CH nebo N,
2 s tou podmínkou, že v případě, že M je CH, M je N, a viz, evropský patent EP 0 537 980 (autor Porter a kol.), publikovaný 21.dubna 1993.
Struktura obecného vzorce XII :
(XII) ve které :
M* 1 znamená CH nebo N,
Y znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, CF^, OR^, S(O)jíR* 1', COR' , N02, N(R^)2’ CO(NRf)9, CH2N(R^)2. methylendioxyskupínu, CN CO2Rf, OC(O)Rf nebo NHC(O)Rf, znamená CH2 nebo C=0, a znamená skupinu (CH7) ^CC^R^ , víz, evropský patent EP 0 635 492 (autor Klinnick a kol.), publikovaný 25,ledna 1995.
Struktura obecného vzorce XIII :
(XIII) ve které ;
Y znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, CF-j, OR^, S(O)^.R^, COR1', N02, N(.Rf)?, CO(NR^)2, CH2N(R^)2, methylendioxyskupínu, CN CO2Rf, OC(O)Rf nebo NHC(O)Rf,
R^1 znamená skupinu (CH9)nC02R^, a
B znamená skupiny :
h3c /V X
nebo viz. mezinárodní zveřejněná patentová přihláška VO 95/04057 (autor Blackhurn a kol.), publikovaná 9.února 1995.
Struktura obecného vzorce XIV :
-COiRS (XIV) ve které :
L* znamená skupiny -C(0)NR§-(CH2)-> -C(0)-(CH2)q-, NRg-(CH2)q~, -O-(CH2)q- nebo S(0)k-(CH2)q-, viz. evropský patent EP 0 540 331 (autor Hartman a kol.), publikovaný 5.května 1993.
Struktura obecného vzorce XV :
ΓΛ
-N N—CH2 — CO,RS (XV)
CO.RS 0 viz. evropsky patent EP 0 529 858 (autor Sugíhara a kol.), publikovaný 3.března 1993.
Struktura obecného vzorce XVI :
(XVI) ve které :
Y znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupínu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, CF^, OR^, S(O)jíR^, COR^. NO2 , N(R^)2> C0(NR^)2? CP^NCRf)·?, methylendioxyskupi nu, CN C02Rf, OC(0)Rf nebo NHC(O)Rf, viz. evropský patent EP 0 483 667 (autor Hímmeisbach a koL.), publikovaný 6.května 1992.
Struktura obecného vzorce XVII :
(XVII) viz. evropský patent EP 0 567 968 (autor Linz a kol.). publikovaný 6.listopadu 1993.
Struktura obecného vzorce XVIII :
(XVIII) ve které :
R4 znamená Het-alkýlovou skupinu obsahující 0 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, a
Z’’ a Z’’’ nezávisle představují atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, 0Rf, CN, S(O)kRf, CO2Rf nebo OH, viz. evropský patent EP 0 539 343 (autor Bovy a kol.), publikovaný 28.dubna 1993.
Výše uvedený popis základních skeletů fibrinogenových receptorů pro použití podle předmětného vynálezu se vztahuje na publikované patentové přihlášky. Odkazy by bylo možno pro úplnost rovněž uvést na odpovídající popisy patentů, ve kterých jsou uvedeny postupy přípravy uvedených základních skeletů a specifické sloučeniny, ve kterých jsou použity tyto zákaldní skelety, přičemž všechny citované patentové přihlášky jsou míněny pouze jako odkazové materiály.
V následující tabulce II jsou popsány další antagonisty fibrinogenových receptorů, u nichž struktura jádra je vhodná k provedení podle předmětného vynálezu. Odkazy by bylo možno rovněž učinit na patentové přihlášky a jiné další publikace, ve kterých jsou uvedeny postupy přípravy těchto základních skeletů a specifické sloučeniny, ve kterých jsou obsaženy tyto základní skelety, přičemž všechny tyto odkazy a jejich úplné popisy vztahující se na patentové přihlášky a další publikace jsou uvedeny pouze jako odkazové materiály. Vzhledem k tomu, že uvažované veškeré antagonisty fibrinogenových receptorů představují látky, které jsou napojené na případně kondenzovaný pčtičlenný kruh obsahující dusík, představují tyto látky podle předmětného vynálezu nové sloučeniny a nové je rovněž jejich použití, přičemž je třeba poznamenat, že následující přehled neomezuje rozsah předmětného vynálezu.
TABULKA II
Adir et Compagnie
- FR 928004, 30.červen, 1992, Fauchere, J. L., a kol.;
- EP 0578535, 30.červen, 1993, Fauchere, J-L, a kol.; v této publikaci se popisují X-RGDV-OH analogy, ve kterých
X obsahuje kationtový amin;
- CA 2128560, 24.leden, 1995, Godfroíd, J-J, a kol.: uvedeny substituované piperaziny;
Asahi Breweries, Ltd.
- JP 05239030, 17.září, 1993, popisují se aminomethyltetrahyd roisochínoliny;
Asahi Glass
- VO 90/02751, Ohba, M., a kol.: 8.září, 1989: popisují se cyklické peptidy obsahující RGD;
- VO 90/115950, 22.březen, 1990. Ohba, M. , a kol . ;
- EP 0406428, 1/9/91: popisují se cyklické peptidy obsahující RGD;
- VO 92/09627, Isoaí, A. a kol.: 29.listopad, 1991: popisují se cyklické peptidy obsahující RGD;
CasseLla AG
- DE 4207254, (Der 93-289298/37) 7.b.řezen, 1992, Zoller, G., a kol.: popisují se guanidinopropyl-4-oxo-2thíoimidazolidin-3-yl-Asp-X analogy;
- EP 93904010, 24.února, 1993, Zoller, G.. popisují sc 4-oxo-2-thtoxoim idazoiidinové deriváty;
- EP 0565896, lS.březen, 1993, Klínger, O, a kol·. popisuj se guanidinoethylfenyloxyacety1-Asp-X analogy;
- EP 0566919, (Der 93-338002/43) 3.duben, 1993, Zoller, G. a kol.: popisují se guanidinopropvl-4-oxo-2-thioimidazoli din-3-yl-Asp-X analogy;
- EP 580008, (Der 94-027663/04) 6.červenec, 1993, Zoller, G., a kol.; uvádí se 5-m-guanidinofenyl-2,4-dioxoímidazolídin-3-yl)acetyl-Asp-Phg;
- DE 224414, 6.červenec, 1993, Zoller, G., a kol.: popisuj se S-ra-guan idinofeny1-2,4-dioxoimidazolidin-3-yL)acety1-Asp-Phg.
- EP 584694, (Der 94-067259/09) 2.duben, 1994, Zoller,
G., a kol.: uvádí se 5-m-guanidinofenyl-2,4-dioxoimi dazolídi n-3-yl)acetyl-Asp-Phg;
- DE 4301747, (Der 94-235891/29) 28,červenec, 1994, Zoller G., a kol.: uvádí se 5-m-guanidinofenyl-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)acetyl-Asp-Phg analogy;
- DE 4308034, (Der 94-286666/36) 15.září, 1994, Klínger, O a kol.: popisují se 5-m-guanidinofenyl-2,4-dioxoi midazolidin-3-yl)acetyl-Asp-Phg analogy;
- DE 4309867, 29.září, 1994, Klingler, 0, a kol.: popisují se 5-m-guanidinofenyl-2,4-dioxoimidazolídin-3-yl)acetyl-Asp-Phg;
Chiron
- VO 93/07169, (Der 93-134382/16), 15.březen, 1993, Devlin 1. J., a kol.: popisují se ROD peptidy.
Ciba Geigy
- EP 0452210, (Der 91-305246/42) 5.duben, 1990, popisují s aminoa.1 kanoyl-GDF analogy;
- EP 0452257, 26.březen, 1991, Allen, M. C., a kol popisují se aminoaíkanoy1-Asp-Phe analogy;
COR Therapeutics
- VO 90/15620, 15.červen, 1990: popisují se cyklické peptidv obsahující ROD;
- EP 0477295, 1.duben, 1992: Scarborough, R. M. a kol.;
- VO 92/08472, 29.květen, 1992, Scarborough, R. ML a kol
- VO 93/223356, 27.dubna 27, 1993, Swift, R. L., a kol. popisují se cyklické peptidy obsahující RGD;
- EP 0557442, l.září, 1993, Scarborough, R. M.
- Scarborough, R. M.; Rose, 1. V.; Hsu, M, A.;
D. R.; Fried, V. A.; Campbell, A. M
Charo, I. F., Barbourin, J. Biol. Chem., 266, 9359, 1991 :
A GPIIb-IIIa-Specific Integrin Antagonist frorti the Venom of Sistrurus M, Barbouri;
a kol., Phillíps Nunnizzi, L.;
Daiichi Pharm Co Ltd.
- JP 05078344-A, (Der 93-140339/17) 30.březen 1993: popisují se bís-amidínoheterocyklické sloučeniny, například benzofurany;
DuPont Merck
- VO 93/07170, 15.duben, 1993: popisují se cyklické peptidy obsahující RGD;
- VO 94/11398, 26. květen, 1994: Vells, G. J; a kol.., popisují se cyklické peptidy obsahující RGD;
- ÍL 109237, 31.červenec, 1994,
- VO 94/22909 , (Der 94-3331 13/41) 13.říjen, 1994: DeGrado
| V. F, | , a kol. | ||
| - VO | 94/22910 | , (Der 94-333114/41) 13. říjen, | , 1994: DeGrado |
| V. F. | , a kol. | , prekurzory léčiv; | |
| - VO | 94/22494 | . (Der 94-332838/41) 13.říjen. | 1994: DeGrado |
| V. F. | . a kol. | , popisují se cyklické peptídy; | |
| - EP | 625164, | 23. listopad, 1994: Degrado, V. | F., a kol., |
| cykli | cké peptídy; | ||
| - Mousa, S. A | .; Bozarrh, J. M.; Forsythe, M. | S. ; J ackson, | |
| S. M. | ; Leamy, | A.; Diemer, Μ. M.; Kapii, R. P. | ; Knabb, R. M. |
| May o, | M. C. ; | Pierce, S. K.; a kol., Circulation , 89, 3, |
1994, Antiplatelet and Antithrombotic Efficacy of DMP 728, a Novel Platelet GPIIb/IIIa Receptor Antagonist ;
- Jackson, S.; DeGrado, V.; Dwivedi, A.; Parthasarathy, A.; Higley, A.; Krywko, J.; Rockwell, A.; Markwalder, 1.; Vells G.; Vexler, R.; Mousa, S.; Harlow, R.,
Template-Constrained Cyclic Peptides: Design of
High-Affinity Ligands for GPII/IIIa, J. Amer. Chem. Soc. , 116, 3220, 1994.
Ellem Ind Farma Spa
- GB 2207922, 3.srpen, 1988, popisují se lineární RGD analogy;
Farmi. talia Erba SRL Carlo
- EP 6L1765 (Der 94-265375133) 24.říjen, 1994: Cozzi, P., a kol., popisuje se 5-(2-py raziny lmethy 1 - 2-irnidazol - 1 - yl) 1-cyklohexylethylidene)aminoxypentanová kyselina;
Fuji Photo Film
- JP 04208296-A (Der. 92-303598/38), 30.listopad, 1990, popisují se RGD peptidy;
- JP 0421331 1-A (Der. 92-305482/38) popisují se multimerní RGD peptidy;
- JP 04217693-A, (Der 92-312284/38), popisují se multimerní RGD peptidy;
- JP 04221394-A (Der. 92-313678/38), popisují se multimerní RGD peptidy;
- JP 0422139S-A (Der. 92-313679/38), popisují se multimerní RGD peptidy;
- JP 04221396-A (Der. 92-313680/38),
27.listopad, 1990, říjen, 1990, ř í j en, 1990, říjen 26, 1990, říjen, 1990, popisují se multimerní RGD peptidy;
- JP 04221397-A (Der. 92-313681/38), 20.prosinec, 1990, popisují se multimerní RGD peptidy;
- EP 0482649 A2, Apríl 29, 1992, Kojima, M, a kol.,: popisují se RGD peptidy;
- EP 0488258A2, 3.červen, 1992, Komazawa, H., a kol,: popisují se RGD peptidy;
- EP 503301-A2, 14.únor, 1991, Kitaguchi, H. a kol. popisují se RGD peptidy;
- JP 05222092, 21.květen, 1993, Nishikawa, N., a kol·.: popisují se lineární X-RGDS;
- JP 06239885, (Der 94-313705/39), 30.spěn, 1993,
Nishikawa, N. a kol.: popisují se multimerní RGD peptidy;
- VO 9324448, (Der 93-405663/50), 9.prosinec, 1993,
Nishikawa, N., a kol.: popisuji se multimerní retro-inversní RGD peptidy;
- JP 06228189, (Der 94-299801/37), 16.srpen, 1994, popisují se RGD pept i dy;
- EP 6191 18, (Der 94-31 1647/39), 12.říjen, 1994,
Nishikawa, N. a kol.: popisují se lineární RGD peptidy;
Fuj isawa
- EP 0513675, 8.květen, 1992, N. Umekita, a kol. : popisují se amidinofenyloxvalkanoyl-Asp-Val-OH analogy;
- VO 9409030-A1, 28.duben, 1994, Takasug.i, H., a kol.; popisují se amidínof enoyl.butanoyl-Asp-Val-OH analogy;
- EP 0513675, (Der 92-383589/47): popisují se amidínofenyloxybutvryl-Asp-Val analogy;
- VO 9500502, 5.leden, 1995, Oku, T., a kol.: popisují se aminopiperazinové der i vátíváty;
- FR 144633: Thromb Haem. 69, 706, 1993;
- Cox, D.; Aoki, T, ; Seki, J.; Motoyama, Y. ; Yoshida, K. , Pentamidine: A Speeifie Nonpeptide GPIIb/IIIa Antagonist, Thromb. Haem. , 69, 707, 1993;
Genentech
- VO 90/15072 (Der 91007159): popisují se peptidy obsahující RGD;
- VO 91/01331 (Der 910581 16), 5.červenec, 1990, P. L.
Barker, a kol.: popisují se cykLické peptidy obsahující RGD;
- VO 91/04247, 24.září 1990 T. R. Vebb: popisují se (guanidinoalkyl)Pro-GD-analogy;
- VO 91/1 1458 (Der 91252610), 28.leden, 1991, P. L. Barker, a kol.: popisují se cyklické peptidy obsahující RGD:
- VO 92/07870, 24.říjen, 1991 i. P. Burnier, a kol.:
popisují se cyklické peptidy obsahující RGD;
- VO 92/17492, 15.říjen, 1992, Burnier, J. P. a kol.: popisují se cyklické peptidy obsahující RGD;
- CA 2106314, 6.říjen, 1992, Burnier, J. P. a kol.;
- VO 93/08174, 15.říjen, 1991, B, K. Blackburn, a kol.: popisují se 2,5-díoxo-1,4-benzodiazepiny;
- CA 2106314, 6.říjen, 1992, Burnier, J. P.. a kol.;
- EP 0555328, 18.srpen, 1993, J. P. Burnier, a kol.;
- VO 95/04057, 9.únor, 1995, Blackburn, Β, K. , a kol, ; popisují se 1,4-benzodiazepiny obsahující heterocyklus v polohách 1,2;
- Scarborough, R. M. , Naughton, M. A. , Teng, V. , Rose, J . V., Phillips, D. R., Nannizzi, L, Arfsten, A., Campbell, A. M. , and Charo, 1. F., J. Biol. Chem. 268, 1066. 1993;
- Dennis, M. S.; Henzel, V. J.; Pitti, R. M.: T., L. M.; Napier, M, A.; Deisher, T. A.; Bunting, S.; Lazarus. R., PLatelet Glycoprotein Ilb-IIla Protein Antagonists from Snake Venoms: Evidence for a Family of Platelet-Aggregation I nh i bi tors, Proč. Nati. Acad. Set. USA , 87, 2471, 1989·. -Barker, P. L.; Bullens, S.; Bunting, S.; Burdick, D. J.; Chán, K. S. ; Deisher, T.; Eigenbrot, C.; Gadek, T. R. ; Gantzos, R.; Liparí, Μ. T.; Muir, C. D.; Napier, M. A.; Pitti, R. M.; Padua, A.; Quan, C.; Stanley, M. ; Struble, M. Tom, J. Y. K.; Burnier, J., P., Cyclic RGD Pepti.de Analogues as Antíplatelet Ant ithrombotics, J. Med Chem. , 35, 2040, 1992;
- McDowell, R. S. ; Gadek, T. R. , Structural Studíes of
Potent Constrained RGD Peptídes, J. Amer. Chem. Soc. , 114,
9245, 1992;
Gl axo
- EP 537980, 13.říjen, 1992, B. Porter, a kol. : popisuje se šest analogů cis-4-[ 4-(4-amidinof eny 1.) -1 - ρ i peraz invl. ] 1 -hydroxycyklohexanoetové kysel, i ny ;
- EO 0542363, 13.listopad, 1992, Porter, B., a kol.: popisují se analogy 4-[-4-amidinofenylpiperazínyl]piperid í.n-1-octové kyseliny;
- VO 93/22303, 11.leden, 1993, Middlemíss, D., a kol..: popisují, se analogy amidinofeny 1 ary 1piperazinoctové kyše líny;
- VO 93/22303. 11.leden, 1993, Míddlemiss, D.. a kol.: popisují se analogy amidinofenylarylpiperazinoctové kyseliny;
- VO 93/14077, 15.leden, 1993, B. Porter, a kol.; popisují se analogy amidinofenylpiperazinylpiperidinoctové kyseliny;
- EP 609282 Al, 10.srpen, 1994, Porter, B. a kol.: popisují se deriváty cyelohexanoctové kyseliny;
- EP 612313, 31.srpen, 1994, Porter, B., a kol., popisují se deriváty alpha-alkylpiperidinoctové kyseliny;
- EP 93911769, 20.duben, 1994, Midlemiss, D., a kol.;
- EP 637304 Al, 8.únor, 1995, Míddlemiss. D., a kol.; popisují se deriváty piperazinoctové kyseliny;
- Hann, Μ. M.; Carter, B.; Kitchin, J.; Vard, P.; Pípě, A.; Broomhead, J . ; Hornby, E.; Forster, M.; Perry, C.,
An Investigation of the Bioactive Conformation of
ARG-GLY-ASP Containing Cyelic Peptides and Snake Venom Peptídes Vhieh Inhibít Hutnan Platelet Aggregation ,
Molecular Recognition Chemical and Biochemical Prohlems li . S. M. Robert s, Ed, , The Royai Society of Chemistry,
Cambridge, 1992.
- Ross, B. C. Nonpeptide Fibrinogen Receptor Antagon.ists , (SAR leading to the discovery of GR 144053) , Seventh RSC-SCI Medicinal Chemi stry Symposium, The Royai Society of Chemistry Fine Chemicals and Medicinals Group and SCI Fine Chemicals Group, Churchill College, Cambridge, 1993, L20.
- Pike, N. B.; Foster, M. R.; Hornby, E. J.; Lumley, P. ,
Effect of the Fibrinogen Receptor Antagonist GR144053 Upon Platelet Aggregation Ex Vivo Following Intravenous and Oral Adminístration to the Marmoset and Cynomologous Monkey, Thromb. Haem. , 69. 1071, 1993.
Hoeehst
- DE 4009506, 24,březen, 1990, Konig, V., a kol.: popisují se hydantoin-(Arg-Gly)-Asp-X analogy;
Hoffmann-La Roche
- AU 9344935, (Der 94-1 18783/1S), lO.březen, 1994, : popisují se cyklické RGD analogy;
- EP 0592791, 20.dubna, 1994, Bannwarth. V. a kol.: popisuj se cyklické RGD analogy;
Kogyo Gijutsuin
- JP 06179696, 28.červen, 1994, Maruyama, S., a kol.: popisují se G1y-Pro-Arg-Pro-Pro a analogy těchto sloučenin;
Kyowa Hakko Kogyo KK
- JP 05078244-A, 30.březen, 1993: popisují, se dibenzo(b,e)oxepinové deriváty;
Laboratoire Chauvin
- VO 9401456, 20.leden, 1994, Regnouf, D. V. J,, a kol.: popisují se Ac-Arg-Gly-Asp-NHBn analogy;
La Jolla Cancer Res. Fndn
- VO 9500544, 5.leden, 1994, Pierschbacher, M. D., a kol.
- US 079441, 5.leden, 1994, Pierschbacher, M. D., a kol.: popisují se RGD peptidy;
Lilly / COR
- EP 0635492, 25,ledna, 1995, Fisher, M. J., Happ, A. M.,
J akubowski, J. A. , Kinni ek, M . D. , Kline, A. D. , Mor in , J r , , J. M., Sall, M. A., Vasileff, R. T.,: popisují se sloučeniny se základním 6,6 - skeletem;
Medical University of South Carolina
- EP 587770, 23.březen, 1994 Halushka, Ρ. V. , Spicer, K. M. ;
Merck
- EP 0368486 (Der 90-149427/20), 10.listopad, 1988: popisuji se X-R-Tyr-D-Y analogy;
- EP 0382451 (Der 90248531): popisují se inhibitory hadiího jedu obsahující RGD;
- EP 0382538 (Der 90248420): popisují se inhibitory hadího jedu obsahující RGD;
- EP 0410537, 23.červenec, 1990, R. F. Nutt, a kol.:
popisují se cyklické peptidy obsahující RGD;
- EP 0410539, 25.červenec, 1990, R. F. Nutt, a kol. :
popisují se cyklické peptidy obsahující RGD;
- EP 0410540, 25.červenec, 1990, R. F. Nutt, a kol.:
popisují se cyklické peptidy obsahující RGD;
- EP 0410541, 25.červenec, 1990, R. F. Nutt, a kol.:
popisuji se cyklické peptidy obsahující RGD;
- EP 0410767, 26. červenec, '1990, R. F. Nutt, a kol.:
popisují se cyklické peptidy obsahující RGD;
- EP 0411833, 26.červenec, 1990, R. F. Nutt, a kol.:
popisují se cyklické peptidy obsahující RGD;
- EP 0422937, 11.říjen, 1990, R. F. Nutt, a kol.: popisují se cyklické peptidy obsahující RGD;
- EP 0422938, 11.říjen, 1990, R. F. Nutt, a kol.: popisují se cyklické peptidy obsahující RGD;
- EP 0487238, 13.říjen, 1991, T. M. Connolly, a kol.: popisují se lineární peptidy obsahující RGD;
- EP 0437367 (Der 91209968). M. Sáto, a kol.; popisují se cyklické peptidy obsahující RGD, které jsou použitelné jako inhitory osteoklastem zprostředkované resorpce kostí;
- EP 576898, 5.leden, 1994, Jonczyk, A., a kol.: popisují se lineární peptidové analogy obsahující RGD, kterých je možno použít jako inhibitorů adheze buněk;
- VO 9409029, 28.duben, 1994, Nutt, R. F. and Veber, D. F. , popisují se piperidinylethylpyrolidinylacetyl-AspTrp(tetrazoly);
- EP 618225, (Der 94-304404/38) 5.říjen, 1994, popisují se RGD peptidové analogy použitelné jako antimetastatická prostředky;
- DE 4310643, (Der 94-311172/39), 6.říjen, 1994, Jonczyk,
A., a kol.,: popisují secyklické RGD analogy jako antimetastatické prostředky;
- NO 9404093, 27.říjen, 1994, Jonczyk, A. . , a kol. ;
- EP 0632053, 4.leden, 1995, Jonczyk, A.., a kol.,: popisují se cyklické RGD analogy jako antimetastatické prostředky;
- EP 0479481, 25.září, 1991, Μ. E. Duggan, a kol. : popisuj 9 se X-GlyAsp-Y lineární, semipeptidy;
- EP 0478328, 26.září, 1991, M. S. Egbertson. a kol.
popisují se tyrosinové deriváty;
- EP 0478362, 27.září, 1991 Μ. E. Duggan, a kol. popisují se X-Gly-(3-f ene thy .1.) βΑΙ a analogy;
- EP 0478363, 27.září, 1991, V. L. Lasvel.1, a kol.: popisují se tyrosinové sulfonamidy;
- EP 0512829, 7.květen, 1992, Duggan, Μ. E., a kol.:
popisují se chiráiní 3-hydroxy-6-(4-piperidinyl)heptanoy1β-Χ-β-Ala-OH analogy s variacemi na X a na centrálním alkanoylovém řetězci;
- EP 0512831, 7.květen, 1992, Duggan, Μ. E., a kol.: popisují se chirální 2-oxo-3-(piperidínylethy1)piperidinylacetyl-β-X-β-Ala-OH analogy se změnami na X a centrálním piperidinylovém kruhu;
- EP 0528586, 5.srpen, 1992, M. S. Egbertson, a kol.: popisují se tyrosinové sulfonamidy jako inhibitory osteoklastem zprostředkované resorpce kostí;
- EP 0528587, 5.srpen, 1992, M. S. Egbertson, a kol.: popisují se tyrosinové sulfonamidy jako inhibitory osteoklastem zprostředkované resorpce kostí;
- EP 0540334, 29,říjen, 1992, G. D. Hartman, a kol.: popisují se benzimidazoly;
- US 5227490, 21.únor, 1992, G. D. Hartman, a kol.: popisuj se tyrosinové sulfonamidy;
- CA 2088518, 10.únor, 1993, Egbertson, M. S., a kol. popisují se aminoalkylfenylové deriváty jako inhibitory resorpce kostí:
- US 5206373-A. (Der 93-151790/18) 27.duben, 1993, Chung, J Y. L,, a kol.: popisují se sloučeniny typu MK-383;
- VO 9316994, (Der 93-288324/36), 2.září, 1993, Chung, J. Y L., a kol.: popisují se pyridinylbutyl-L-tyrbutylsulfonamidy;
- US 5264420-A, 23.listopad, 1993, popisují se pi per id inylaiky1-Gly-betaAla analogy;
- US 5272158, 21,prosinec, 1993, Hartman, G. D., a kol.,: popisují se píperidinylethyLisoinolové analogy;
- US 5281585, 25.leden, 1994, Ihle, N., a kol.,: popisuji s 3-(piperidinylethyl)pi per i d inonové analogy;
- GB 945317 A, 17.březen, 1994 (priorita US 34042A ,
22.březen, 1993),
- GB 2271567 A, 20.duben, 1994, Hartman, G. D.. a kol.: popisují se sloučeniny nahrazující Tyr beta-phenylsuke inátem ;
- US 5294616, (Der 94-091561/11) 15.březen, 1994, Egbertson M. S., a kol.
| - US 5292756, | (Der 94-082364) 8.duben, | 1994 | , Hartman, G. D. |
| a kol. | |||
| - VO 9408577, | 28.duben, 1994, Hartman, | G. D | . , a kol. |
| - VO 9408962, | 28.duben, 1994, Hartman, | G. D | . , a kol. |
| - VO 9409029, | (Der 94-151241/18) 28.duben, | 1994, Hartman, G | |
| D. , a kol. : | popisují se piperidinylpy | r rol i | ny1acetyl-Asp- |
| T rp-tetrazoly | » | ||
| - US 5312923. | 17.květen, 1994, Chung, | J . Y. | L., a kol. |
| - HU 9400249, | 30.květen, 1994, Gante, | J . , a | kol. , : pop i suj í |
| se piperazinové analogy; | |||
| - VO 9412181, | (Der 94-199942/24), 9.červen, | 1994, Egbertson |
M. S., a kol.,: popisují se analogy kyseliny pipet i di nylethyloxyfenyloctové.
- US 5321034, 14.červen, 1994, Duggan, Μ. E., a kol.: popisují se piperidinylaikylbetaamino kyseliny.
- US 5334596, 2.srpen, 1994, Hartman, G. D., a kol.
- EP 0608759 A, 3.srpen, 1994, GAnte, J. P., a kol.: popisují se amidinopiperazinylové sloučeniny.
- VO 9418981, (Der 94-293975/36) l.září, 1994, Claremon, D. A.. a kol.: popisuje se mnoho různých náhražek aminových sloučen i n.
- GB 2276384, (Der 94-287743/36) 28.září, 1994, Claremon. D A. . , Uiverton, N. ,: popisují se piperi dinylethy1 chinazoli nové analogy.
- VO 9422825, 13.říjen, 1994, Claremon, D. A.. Liverton, N. J . , : popisují se piperidinylethyl-retro-benzodiazepi nově analogy.
- EP 0623615A, 9.listopad, 1994, Raddatz, P. a kol.: popisuji se amidínofenyioxazoiidinylmethyipiperidin4-karboxylové kyseliny a analogy těchto sloučenin.
Sisko, J. T.; ; Imagire, I.
- VO 9504531, 16.únor, 1995, Hartman, G D., a kol.: popisuj se piperidinylalkvlheterocykly.
- Nutt, R. F.; Brady, S. F.; Colton, C. D.;
Ciccarone, Τ. M.; Levý, M. R.; Duggan, Μ. E.
S.: Gould, R. J.; Anderson, P. S.; Veber, D. F.,
Development of Novel, Híghly Selective Fibrinogen Receptor Antagonists as Potentially Useful Ant ithrumbutie Agents, publikace : Pepiídes, Chemistry and Biology, Proč. 12th Amer. Peptide Symp. , J. A. Smith and J. E. Rivier, Ed. , ESCOM, Leiden, 1992; 914.
- Hartman, G. D.; Egbertson, M, S.; Halszenko, V.; Laswell, V, L.; Duggan, Μ. E.; Smith, R. L.; Naylor, A. M.; Manno, P D.; Lynch, R. J.; Zhang, G.; Chang, C. T, C.; Gould, R. J., Non-peptide Fibrinogen Receptor Antagonists. 1. Discovery and Design of Exosite Inhibitors, J. Med Chem. , 35, 4640, 1992.
- Gould, R. J. ; Barrett, S.; Ellis, J. D.; Holahan, M. A. ; Stranieri , Μ. T. ; Theoharides, A. D.; Lynch, J. J,,
Friedman, P. A.; Duggan, Μ. E.; Ihle, N. C,; Anderson, P.
S.; Harcman, G. D., Characterizati on of L-703,014, A Novel Fibrinogen Receptor Antagoníst, Following Oral Administration to Dogs, Thromb. Haem., 69, 539, 1993,
Merrell Dow
- VO 93/24520, 14.kveten, 1993, Harbeson, S. L., a kol.: popisují se cyklické RGD peptidy.
- VO 9324520, 9.prosinec, 1993, Harbeson,.Bitonti.J.. A.,: popisují se cyklické RGD analogy jako antimetastatické činidla.
- VO 9429349, 22.prosinec, 1994, Harbeson, Bitonti,!., A.,: popisují se cyklické RGD analogy jako antímetastatieká činidla.
Nippon Steel Corp
| - VO | 9405696, | 17 . březen, | 1993, Sáto, Y, , a kol. |
| - EP | 628571, | 14.prosinec | , 1994, Sáto, Y., a kol. |
| - VO | 9501371, | 12.leden, | 1995, Sáto, Y. , a kol . : popisuj í se |
RVSRGDV analogy.
ONO PharmaceutícaLs
- JP 05286922 (Der 93-383035/48), popisují se estery kyseliny guanidinofenolalkylbenzoové.
Roche
| - | EP | 038,362, | 19.únor, | 1990, M. Muller, a | kol . : | popisuj í | se |
| X- | NHCHYCO-Gly- | ASP-NHCHZCO2H analogy. | |||||
| - | EP | 0372486, | 13.červen, 1990, Allig, L., | a kol. | |||
| - | EP | 0381033, | 8.červenec, 1990, Allig, L. | , a kol | |||
| - | EP | 0384362, | 29.srpen, | 1990, Allig, L., | a kol.: | popisuj | í se |
| air | lidi | i nofenylem | spoj ené | Gly-Asp-X semipept | i dy . | ||
| - | EP | 0445796, | 11.září, | 1991, Allig, L., a | kol . : | popi suj í | se |
| amid inoienylem | spojené | GlyAsp-X semipepti | dy. | ||||
| - | EP | 0505868, | 30.zář í, | 1992, Allig, L,, a | kol. : | popisuj i | se |
deriváty N-acyl-alfaamino kyselin, to znamená analogy sloučenin podle evropského patentu EP0381003 s variacemi ve skupině fenyloxyoctové kyseliny.
- US 5273982-A, (Der 94-006713/01) 28.prosinec, 1993: popisují se amidinofenyLe, spojené Gly-Asp-X semípeptídy.
- Alig, L, ; Edenhofer, A. ; Hadvary, P. ; Hurzeler, M. ; Knopp. D.; Muller, M.; Steiner, B.; Trzeciak, A.; Veller, T. , Lov Molecular Veíght, Non-peptide Fibrinogen Receptor Antagonists. J- Med. Chem., 35, 4393, 1992.
Rhone-Pouleno Rorer
- US 4952562, 29.září, 1989, S. I. Klein, a kol.: popisují se X-Gly-Asp-Val-OH analogy.
- US 5064814, (Der 91-353169/48) 5.duben, 1990: popisují se piperidinyl-azetidinyl-Asp-X analogy.
- VO 9104746, 25,září, 1990, S. I. Klein, a kol,: popisují se X-Asp-Val-OH analogy.
- VO 91/05562, 10.říjen, 1989, S. I. Klein, a kol.: popisují se X-Gly-Asp-Val-OH analogy.
- VO 91/07976, (Der 91-192965) 28.listopad, 1990, S. I. Klein, a kol.: popisují se X-cykloAA-Asp-Val-OH analogy.
- VO 91/04746, S. I, Klein a kol.: popisují se des-aminoArgininové RGD analogy.
- VO 92/18117, 11.duben, 1991, S. I. Klein, a kol.: popisují se X-Asp-Val-OH analogy.
- US 5086069, (Der 92-064426/08) 2.duben, 1992, : popisují se X-Gly-Asp-Val-OH analogy.
- VO 92/17196, 30.březen, 1992, S. I. Klein, a kol.: popisují se X-Gly-Asp-Val-OH analogy.
- US 5328900, (Der 94-221950127) 12.červenec, 1992, :
popisují se X-azetidinyl-Asp-Val-OH analogy.
- US 5332726, (Der 94-241043/29) 26.červenec. 1994, : popisují se guanidínoalkanoyl-(N-alkyl)Gly-Asp-Va1-OH analogy.
- VO 93/11759, /.prosinec, 1992, S. I. Klein, a kol.: popi suj i se analogy kyseliny bis-guanidinoalkanové.
- EP 0577775, 12.leden, 1994, Klein, S, I., a kol.
- CA 2107088, 29.září, 1992, Klein, S.I., a kol.
Sandoz
EP 0560730, 8.březen, 1993 G. Kottirisch and R.
Metternich; popisují se analogy kyseliny am idinofenylalkanami d-S-a-octové.
- G. Kottirisch, a kol. Biorg. Med. Chem. Lett 3,
1675-1680, 1993, popisuji se amidinofenylacetyl-(Gly-Asp-v lactamové) mimetické analogy.
Schering AG
-E 530937, lO.březen, 1993, Noeski-Jungblut, C., a kol.
Col. l agen Induced Platelet Aggregation Inbitor.
Searle/Monsanto
- EP 0319506, (Der 89-3195506) 2.prosinec, 1988, S, P.
Adams, a kol.: popisují se RGD-X analogy.
- EP 0462,960, 19.červen, 1991, Tjoeng, F. S., a kol.: popisují se guanidinooktanoy1 Asp-Phe analogy.
- US 4857508, S. P. Adams, a kol.: popisují se RGD analogy.
- EP 0502536, (Der 92-301855) 3.březen, 1991, R. B. Garland a kol.: popisují se amidinofenylalkanoy1-Asp-Phe analogy.
- EP 0319506, 2.prosinec, 1988, S. P. Adams, a kol·.: popisují se RGDX analogy.
- US 4992463, 18.srpen, 1989: popisují se guanidinoalkanoy1 Asp-X analogy.
- US 5037808, 23.duben, 1990; popisují se guanidinoalkanoy1 Asp-X analogy.
- EP 0454651 A2, 30.říjen, 1991, Tjoeng, F. S, , a kol . : popisují se amidinoalkanoyl-Asp-X analogy
- US 4879313, 20.červenec, 1988: popisují se guanidinoalkanoy1-Asp-X analogy.
- VO 93/12074, 19.listopad, 1991, N. Abood, a kol.: popisuj se am i d inoťeny 1 a.l kanoyl-β-Χ-AJ aOH analogy.
- VO 93/12103, 11.prosinec, 1991, P. R. Bovy, a kol..
popisují se amidinofenylalkanovl-β-X-1aetonové analogy.
- US 5091396, 25.únor, 1992, Tjoeng, F. S., a kol.: popisuj se amidinoalkanoyl-Asp-X analogy.
- VO 92/15607, S.březen, 1992, Garland, R. B., a kol.: popisují se amid i nořenylalkanoyl-Asp-X analogy.
- VO 93/07867, 29.duben, 1993, P, R. Bovy, a kol.: popisují se amidinofenyl-amidopropionyl-p-X-AlaOH analogy.
- US 888686, 22.květen, 1992, Bovy, P. R., a kol.
- CA 2099994, 7.září, 1992, Garland, R.. B., a kol.
- US 5254573, 6.říjen, 1992, Bovy, P. R., a kol.: popisuje se am idinofenylamidopropionyl-p-X-p-Ala-OH.
- (PF54C06), EP 0539343, 14.říjen, 1992, P.R. Bovy, a kol·.: popisuje se amidinofenylamidopropionyl-β-Χ-β-Ala-OH.
- VO 93/12074, 27.listopad, 1992, N. A. Abood, a kol.: popisují se amidinofenylalkylamido-(R)-Asp-(i.e. retroAsp)-alkyl a aryl amidy a sulfonamidy.
- VO 93/12103, 11.prosinec, 1992, P. R. Bovy a kol., popisují se amidinofenylalkanoyl Asp-X lactony.
| - EP | 0539343. | 28.duben, | 1993, Bovy, P. | R. , | a kol. |
| - EP | 0542708, | 19.květen, | 1993, Bovy. P. | . R, . | a kol. |
| - VO | 94/00424, | . 23.če rven | , 1993, Abood, | N. A | . , a ko l |
popisuji se laktony kyseliny amidínofeny1alkanové podobné předchozím sloučeninám.
- VO 93/16038, 16.srpen, 1993, Míyano. M.. a kol.: popisují se amidinofenylpěn tanoyl-β-arylsulf onamidomethy1 -β-Λ La-OH analogy.
- VO 93US7975, 17.srpen, 1993, Zablocki, 1, A., Tjoeng,
F. S.
- VO 93/18058, 16.září, 1993, Bovy, P. R,, a kol.: popisují se amidinofenylamidopropionyl-Asp-X-OH analogy.
- US 5254573, 19.říjen, 1993, Bovy, P. R., a kol., popisují se deriváty amidino feny lpropionyl aminokyse 1. iny .
- US 5272162, 21.prosinec, 1995, Tjoeng, F. S. , a kol. :
popisují se amídinofenyl-X-NHCO-P-Y-P-Ala-OH analogy.
- EP 0574545, 22.prosinec, 1993, Garland, R. B,, a kol. popisuji se amidinofeny1-X-Asp Analogy,
- VO 9401396, 20.leden, 1994, Tjoeng, F. S., a kol., popisují se amídínofenylalkylamído-aminokyselinové deriváty
- VO 9405694, (Der 94-101119/12) I7.březen, 1994, Zablocki, a kol. : popisují se amidínofenylalkylamido-aminokyse 1inové deriváty.
- US 5314902, 24.květen, 1994, Adams, S. P., a kol.: popisují se amidínofenylamidoalkanoylově deriváty.
- VO 9418162, 18.srpen, 1994, Adams, S. P., a kol.: popisuj se amidínofenylalkanoyl-aminokyselinové deriváty,
- VO 9419341, l.září, 1994, Tjoeng, F. S., a kol.: popisují se deriváty amidínofenylnipekotiové kyseliny.
- US 5344837, (Der 94-285503/35), 6.září, 1994, Zablocki, J A. , a kol .
- EP 614360, 14.září, 1994, Bovy, P. R., a kol.
- VO 9420457, (Der 94-302907/37) 15.září, 1994, Tjoeng,
F. S., a kol. popisují se amidinofenylové sloučeniny s centrálním kruhem.
- VO 9421602, (Der 94-316876/39), 29.září. , 1994. Tjoeng, F. S., a kol. popisují se deriváty kyseliny guan i d i noalkylam i nokarbonyl am ínooctové.
- VO 9422820, 13.říjen, 1994, Abood, N. A., a kol.: popisuj se amídínofenyl.pyrollidínonyl-p-Ala deriváty.
- EP 630366, 28.prosinec, 1994, Bovy, P. R., a kol,
- US 5378727, 3.leden, 1995, Bovy, P. R., a kol.
- K. F. Fok, a kol., Int. J. Peptide Prot. Res., 38,
124-130. 1991, popisují se SAR of RGDY analogy.
- J. A. Zablocki, a kol. J. Med. Chem. 35, 4914-4917, 1992, SAR přehled guan i d i noal kanoy 1. - Asp-Phe analogů.
- Tjoeng, F. S. ; Fok, K. F.; Zupec. Μ. E. ; Garland, R. B. ; Míváno, !í. ; Panzer-Knodle, S. ; King, L. V. ; Taite, B. B. ;
Nicholson, Ν’. S.; Feigen, L. P.; Adams, S. P., Peptide Mimetics of the RGD Sequence, v publikaci Peptides, Chem. and Biol. Proč. I2th Amer. Pepzide Symp., J. A. Smith and J E. Rivier, Ed. , ESCOM, Leiden, 1992; 752.
- Nicholson, N.: Taite. B.; Panzer-Knodle, S.; Salyers, A.; Haas, N. ; Sza Ionv, J. ; Zablocki, J.; Feigen, L.; Glenn, K. ; Keller, B. ; Broschat, K. ; Herin, M. ; Jacqmin, P. ; lesne, M. An Orally Active Glycoprotein Ilb/IIIa Antagonist SC-54684, Thromb. Haem., 69, 975, 1993.
Sumitomo Pharm. Co. Ltd.
- VO 9501336, 6.červen. 1994, Ikeda, Y., a kol., popisuji se deriváty kyseliny piperidinyloxyacetyl-Tyrp i pe r i dinyloxyoctové.
Sumitomo Seiyaku KK
- JP 06025290, (Der 94-077374/10) l.únor, 1994. popisují se multimerní RGDT.
Taisho Pharm. (Teijin, Ltd)
- JP 05230009, (Der 93-317431/40, 24.únor, 1992; popisuji se amidino-Cbz-meta -amínofenylprop i onáty.
- JP 9235479, 24.únor, 1992: popisují se amidinofeny1 karbamáty.
- (PFD4CO6), VO 94/17804, 18.srpen, 1994, Mizushima, Y. Pharm. Comp for Treating Cerebral Thrombosis.
- (EP 634171). 18.leden, 1995, Nizushima, M, Pharm. Comp for Treating Cerebral Thrombosis. Prostaglandins.
Takeda
- EP 0529858, 3.duben, 1993, H. Sugihara, a kol.: popisují se amidinobenzoy1-G1y-piperazinonové analogy,
- EP 606881, 20.červenec, 1994, popisuji se cyklické peptidy s beta and gamma ohybem.
- EP 614664, 14,září, 1994, Miyake, A., a kol.: popisují se chinolonkarboxylové kyseliny jako inhitory adheze buněk.
Tanabe
- VO 89/07609, T. J. Lobl, a kol.; popisují se RGD analogy.
- VO 92/00995, 9.červenec, 1991, T. J. Lobl, a kol.:
popisují se cyklické RGD analogy.
- VO 93/08823, 6.listopad, 1991, T. C. McKenzie: popisují se guan i d inoalkanoy1-GlyAsp-X analogy.
- CA 2087021, 10.leden, 1991, Lobl, T. I., a kol.: popisují se cyklické RGD analogy.
- VO 92/08464, 15.listopad, 1991, T. C. McKenzie, a kol.
Telios / La Jolla Cancer Research
- US 4578079, 22.listopad, 1983, E. Ruoslahti, and M. Pierschbacher: popisují se X-RGD-Y analogy.
- US 4614517, 17.červen, 1985, E. Ruoslahti, and M.
Pierschbacher: popisují se X-RGD-Y analogy.
- US 4792,525, červen 17, 1985, E. Ruoslahti, and M.
Pierschbacher: popisují se X-RGD-Y analogy.
- US 4879237, (Der 90-154405/20) 24.květen, 1985, popisují se X-RGD-Y analogy.
- VO 91/15515, (Der 91-325173/44) 6.duben, 1990, popisují se cyklické RGD analogy.
- US 5041380, 1991, E. Ruoslahti, and M. Pierschbacher:
popisuji se RGD-X analogy.
- VO 95/00544 5.leden, 1995, Craig, V. S., a kol..
- Cheng, S. ; Craig, V. S.; Mullen, D.; Tschopp, J. F. ; Dixon, D.; Pierschbacher, M. F., Design and Synthesis of Novel Cyelic RGD-Concaining Peptides as Highly Potent and Selective Integrin ctj Ib^3 ^n1:agoriists , J. Medicín. Chem., 37, 1, 1994.
- Collen, D.; Lu, H. R.; Stassen, J.-M.; Vreys, I.; Yasuda, T. ; Bunting, S.; Gold, Η. K., Ant i. thrombox i c Effects and Bleeding Time Prolongation with Synthetic Platelet GPIIb/IIIa Inhibitors in Animal Models of Platelet-Mediated Thrombosis, Thrombosis and Haemostasis, 71, 95, 1994.
Temple U.
- VO 9409036, (Der 94-151248/18), 28.duben, 1994, popisují se disintegrinové peptidy.
Terumo KK
- JP 6279389, 4.říjen, 1994, Obama, H., a kol.: popisují se analogy kyseliny 3-(4-amid.inofeny loxymethyl) fenylamidopropionové (ala Roehe 1-35).
Karl Thomae / Boehringer Ingelheim
- EP 0483667, 6.květen, 1992, Himmelsbach, F.. a kol·.: popisuje se amidinobífenyloxymethyl-2-pyrrolidinoneoctová kysel ina.
- EP 0496378, 22. leden, 1992, Himmelsbach, F. , a kol. : popisují se analogy kyseliny amidinobífenylamínokarbony1cyklohexyIkarboxylové.
- EP 0503548, 16.září, 1992, Himmelsbach; F., a kol.:
popisují se analogy kyseliny amidinofeny1 pyrrolidinonfenylpropionové.
- AU A-86926/91, 7.květen, 1992, Himmelsbach, F., a kol·.: popisují se amidinofenylové sloučeniny.
- EP 0528369, 24.únor, 1993, Austel, V., a kol.: popisuje se amidinobifenyloxyinethyl - 2-pyrrolidinonoctová kyselina.
- EP 0537696, 21.duben, 1993 Linz, G., a kol.: popisují se amidinofenylpyridazinové analogy.
- DE 4124942, 28.leden, 1993, Himmelsbach, F., a kol.: popisují se analogy kyseliny amidinotríarylpropionové.
- DE 4129603, ll.březen, 1993, Píeper, H, a kol.: popisuje se amidinobifenyl benz im i.dazol .
- EP 0547517 Al, (Der 93-198544) 23.červen, 1993, Soyka, R. , a kol.: popisují se pyridylové sloučeniny.
- EP 0567966, 3.listopad, 1993, Himmelsbach, F., a kol,: popisuje se amidinobifenyloxymethyl-2-pyrrolidinonoctová kyselina.
- EP 0567967, 3.li stopad 1993, Veisenberger, J . , a kol. . : popisuje se amidinobifenyloxymethyl2-pyrrolidinonoctová kyselina.
- EP 0567968, 3.listopad, 1993, Linz, G., a kol.: popisují se analogy kyseliny amidinobifeny1- 1aktam-octové kyseliny a amídinofenyl-laktamfenylpropionové kyseliny.
- EP 0574808, 11.červen, 1993, Pieper, H., a kol.: popisují se analogy esterů kyseliny amidínobi feny1-X-octové kyseliny.
- Der 93-406657/51, Austel, V.., a kol.: popisuj í se amídínobifenylové analogy.
- EP 587134 . (Der 94-085077/11) 16 hřezen. 1994,
Hímmerlsbach, F. D. D,, a kol., popisují se amidmofenyItriazolonové analogy.
- EP 589874, 6.duben, 1994, Grell, V., a kol.
- (P534005) , DE 4234295, 14.duben, 1994, Pieper, H. . a kol . , popisují se analogy kyseliny heteroarylazaeyklohexy1 55 karboxy 1ové.
- EP 0592949, 20.duben, 1994, Pieper, H. D. , a kol. , popisují se analogy kyseliny amidinofenyl-4-piperídinamido4-cyklobexv1karboxylové.
- EP 596326, 11.květen, 1994, Maier, R. a kol.
- DE 4241632, 15.červen, 1994, Himmelsbach, F,, a kol., popisují se piperidinofenylamido-fenylpropionylové analogy.
- EP 0604800 A, 6.červenec, 1994, Himmelsbach, F., a kol., popisují se piperidinofenylamido-fenylalaninové deriváty.
- DE 4302051, (Der 94-235999/29) 28.červenec. 1994, popisují se sloučeniny obsahující 2H-pyrazol-5-on.
- EP 0608858 A, 3.srpen, 1994, Linz, G. D. , a kol. , popisují se amidino-bifenylové sloučeniny.
- DE 4304650, (Der 94-256165/32), 18.srpen, 1994, Austel,
V. , a kol. , popisují se sloučeniny se základním
5,6-skeletem.
| - EP 611660, | 24.srpen, | 1994, Austel, | v., | a kol., | popisují se |
| tricyklické | základní s | kelety. | |||
| - DE 4305388 | , (Der 94- | 264904/33), 25 | .srpen, 1994 | ||
| Himmelsbach, | F,, a kol | . , popisuj í se | 6,6 | and 7,6 | základní |
| skelety. | |||||
| - (P5D4005), | EP 612741 | , (Der 94-265886/33), 31.srpen, 1994, | |||
| H i mmelsbaeh, | F., a kol | . , popisuj í se | 6,6 | and 7,6 | zák1adn i |
| skelety, | |||||
| - EP 0639575 | A, 22.únor, 1995, Linz, | G. , | a kol.: | popisuj í se |
tetrahydrothíazolo-[5:4,c]pvridi nové kationtové substituce,
- DE 4324580, 26.leden, 1995, Linz, G., a kol..
- EP 0638553, 15.únor, 1995, Himmelsbach, F., a kol.
- F. Hiummelsbach, V. Austel, G. Kruger, H. Přeper, H.
Veisenberger, T. H. Muller, and V. G. Eisert, Xllth Int, Symp, on Med. Chem. Basel, Book of Abstraets, 47, 1992.
- v, Austel, V. Eisert, F. Himmelsbach, G. Kruger, G. Linz, T. Muller, H, Pieper, and J. Vetsenberger, Nati. Mtg. Amer.
Chem. Soc, Book of Abstracts, Denver, Div. Med. Chem., 1993.
- Muller, T, H. ; Schurer, H.; Valdmann, L,: Bauer, E.; Himmelsbach, F.; Binder, K., Orally Activity of BIBU 104, a Prodrug of the Non-peptide Fibrinogen Receptor Antagonist BIBU 52, in Mice and Monkeys, Thromb. Haem., 69, 975, 1993.
Univ. California
- VO 94/14848, 7.červenec, 1994, Zanetti, M. RGD peptidy z CDR.
Univ. New York
- VO 94/00144, 29.červen, 1993, Ojima, I., a kol.: popisují se RGD peptidové multimery.
Yeda Res. and Dev. Co.
- VO 93/09795, (Der 93-182236/22), Lido, 0., a kol.:
popisují se analogy kyseliny guanidinopentanové.
Zeneca
- VO 9422834, 13.říjen, 1994, Vayne, M. G., a kol. popisují se pyrid i nopiperazinofenylkarbonylamínokyseliny.
- V0 9422835, 13 říjen, 1994, Vayne, M. G., a kol. popisují se pyridinopiperídinoamidofenyloctové kyseliny.
- EP 637.016 , 4 . l eden, 1995 , Brewster, A . G. . , a kol.
popisují se pyridinopropionylhydrazinylbenzoy1ové analogy.
- E0 632019, 4.leden. 1995, Broun, G., Shute, R. E
- EO 632020, 4.leden, 1995, Broun, G., Shute. R. E.
-5/V případech, kdy sloučeniny podle předmětného vynálezu mají jedno nebo více chirálních center, potom pokud to není výslovně uvedeno, náleží do rozsahu vynálezu každá jednotlivá jedinečná ne-racemická sloučenina, kterou je možno synteticky připravit a rozštěpit běžnými metodami známými z dosavadního stavu techniky. V případech, kdy mají sloučeniny podle předmětného vynálezu nenasycené dvojné vazby uhlík-uhlík, potom do rozsahu tohoto předmětného vynálezu náleží jak cú (Z) tak i trans (E) isomery. Význam všech substituentů v libovolném ze svých výskytů je nezávislý na významech tohoto substituentu, nebo na významu libovolného z ostatních substituentů, v kterémkoliv jiném výskytu.
V popisu předmětného vynálezu jsou použity k popsání sloučenin podle předmětného vynálezu zkratky a symboly, které se běžně používají v oblasti chemie a zejména v oboru chemie peptidů. Všeobecně je možno uvést, že zkratky aminokyselin odpovídají nomenklatuře IUPAC-IUB Joint Comission on Biochemical Nomenclature, uvedené v publikaci : Eur, J. Biochem. 158, 9 (1984),
Do rozsahu termínu alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, použitému v popisu předmětného vynálezu, náleží methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropyiová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina a t-butyiová skupina. Do rozsahu termínu alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku náleží kromě výše uvedených skupin ještě pentylová skupina, n-pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina a hexvlová skupina a jednoduché alifatické isomery těchto skupin. Termínem alkylová skupina obsahující 0 až atomy uhlíku a alkylová skupina obsahující 0 až 6 atomů uhlíku kromě toho má i ten význam, že žádná alkylová skupina nemusí být přítomna (to znamená, že je přítomna kovalentní vazba).
Libovolná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo libovolná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo oxoalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku může být případně substituována skupinou Rx, která může být umístěna na libovolném uhlíkovém atomu tak, aby byla získána stabilní struktura a aby byla tato struktura získatelná běžnými syntetickými metodami podle dosavadního stavu techniky. Vhodnými skupinami Rx jsou alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, OR^, SR^, alkylsuítony lově skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -CN. N(r!)2, CH2N(R1)2, -N02, CF3, -CO2R’3-CON(R7)2' -COR1, -NR1C(O)R1, OH, fluor, chlor, brom, jod nebo CF3S(O)r-, kde r je 0 až 2.
Termínem Ar nebo arylová skupina, který je použit v tomto popisu se míní fenylová skupina nebo naftylová skupina, nebo fenylová nebo naftylová skupina substituovaná jedním až třemi substituenty, jako jsou například substituenty uvedené výše v případě alkylové skupiny, zejména se jedná o alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupíny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluoralkylovou skupinu, OH, fluor, chlor, brom nebo jod.
Symbol Het. neboli heterocyklus, znamená případně substituovaný pěticlenný nebo šestičlenný monocyklický kruh nebo devítičlenný nebo deseticlenný bicyklicky kruh, který obsahuje jeden až tří heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnuj-ící atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, který je stabilní a získatelný běžnými chemickými syntezními metodami. Jako ilustrativní příklad těchto heterocyklů je možno uvést benzofuryl, benzimídazol, benzopyran, benzothiofen, furan, imidazol, indolín, morfolin, piperidin, piperazin, pyrrol, pyrrolidin, tetrahydropyridin, pyridin, thiazol, thiofen, chinolin, isochínolin a tetra- a perhydrochinolin a isochínolin, Do rozsahu uvedeného vynálezu patří všechny přístupné kombinace až tří. substituentů na Het kruhu, jako jsou například výše uvedené skupiny vztahující se na alkylovou skupinu, které jsou získatelné chemickou syntézou a které jsou stabilní.
Termínem cykloalkyiová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku se míní případně substituovaný karbocyklický systém obsahující tří až sedm atomů uhlíku, který může obsahovat až dvě nenasycené vazby uhlík-uhlík. Mezi tyto typické cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku patří cyklopropy1ová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklopentenylová skupina, cyklohexylová skupina, cyklohexenylová skupina a cykloheptenylová skupina. Do rozsahu uvedeného vynálezu patří všechny kombinace až tří substituentů, jako jsou například substituenty definované výše pro alkylovou skupinu, na cykloalkylovém kruhu, které jsou získatelné béžnými chemickými syntézními postupy a které jsou stabilní.
V případě, kdy jsou a Ra spojeny a společné tvoří pětičlenný nebo šestičlenný aromatický nebo ne-aromatický karbocyklický nebo heterocyklický kruh kondenzovaný na kruh. ke kterému jsou R^ a Rc připojeny, potom takto vzniklý kruh bude obecně pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus vybraný ze souboru uvedeném výše v případě Het, nebo se bude jednat o fenylový, cyklohexylový nebo cyklopentylový kruh. Ve výhodném provedení podle vynálezu a Rc znamenaj í struktdru -Dl=D2-D3=D4-, ve které Dl až D4 nezávisle na sobě znamenají CH, N nebo C-Rx, s tou podmínkou, že maximálně dva významy Dl až D4 znamenají atom dusíku. Podle nej výhodnějšího provedení, v případě, že jsou R a R spojeny společně tvoří skupinu -CH=CH-CH=CH- ,
V popisu předmětného vynálezu jsou určité zbytky označovány zkratkami, které mají následující význam : ΐ-Bu znamená terciární butylovou skupinu,
Boc znamená t-butyloxykarbonylovou skupinu,
Fmoc znamená fluorenylmethoxykarbonylovou skupinu,
Ph znamená fenylovou skupinu,
Cbz znamená bezyloxykarbonylovou skupinu,
BrZ znamená o-brombenzy1oxykarbonyíovou skupinu
C1Z znamená o-chlorbenzyloxykarbonylovou skupinu.
Bzl znamená benzylovou skupinu,
4-MBzl znamená 4-methylbenzylovou skupinu,
Me znamená methylovou skupinu,
Et znamená ethylovou skupinu,
Ac znamená acetylovou skupinu,
Alk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
Nph znamená 1- nebo 2-naftylovou skupinu, cllex znamená cyk1ohexylovou skupinu, a
Tet znamená 5-tetrazolyLovou skupinu.
V textu předmětného vynálezu jsou rovněž uváděny pro některé chemické látky zkratky, které mají následující význam
DCC znamená dicykiohexylkarbodíimid,
DMAP znamená dimethylaminopyridíη,
DIEA znamená diisopropylethylamin,
EDC znamená N-ethyl-N’(dimethylaminopropy1)karbodiimid, HOBt znamená 1-hydroxybenzotriazol,
THF znamená tetrahydrofuran,
DME znamená dimethoxyethan,
DMF znamená dimethylformamid,
MBS znamená N-bromsukeinimid,
Pd/C znamená paladium na uhlíku jako katalyzátor,
PPA znamená cyklický anhydrid 1-propanfosfonové kyseliny, DPPA znamená difenylfosforylazid,
BOP znamená benzotriazol-l-yloxy-tris(dímethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát,
HF znamená kyselinu fluorovodíkovou,
TEA znamená triethylamin,
TFA znamená trifluoroctovou kyselinu, a PCC znamená pyridiniumchlorchroman,
Sloučeniny obecných vzorců 1 až V se připraví například reakcí sloučeniny obecného vzorce XIX se sloučeninou obecného vzorce XX, ve které L a L znamenají skupiny, které mohou reagovat za vzniku kovalentní vazby v části V. přičemž tyto metody jsou z dosavadního stavu techniky běžně známé.
(I) (XIX) (XX)
Mezi typické metody je možno zahrnout adici za vzniku amidových vazeb, nukleofilní substituční reakce a adiční reakce katalyzované paládiem, Například je možno uvést, že v případě, kdy V obsahuje etherovou nebo aminovou vazbu, potom tato vazba může být vytvořena substituční reakcí, přičemž jedna z částí L nebo L bude obsahovat amino skupinu nebo hydroxyskupinu a druhá tato část bude obsahovat nahraditelnou skupinu, jako je například chlor, brom nebo jod. V případě, že V obsahuje amidovou vazbu, potom obvykle i 7 jedna ze skupin L nebo L bude obsahovat aminoskupinu, a druhá tato skupina bude obsahovat skupinu odvozenou od karboxylové kyseliny, V jiném provedení l2 může představovat arylovou skupinu nebo heteroarylbromidový, jodidový nebo trifluormethylsulfonyloxy derivát a L může obsahovat aminoskupinu, přičemž amidová vazba může být vytvořena aminokarbonylací katalyzovanou paládiem za použití oxidu uhelnatého ve vhodném rozpouštědle, jako je například dimethylformamid nebo toluen.
Ze shora uvedeného je patrné, že přesné stanovení a L bude záviset na poloze vazby, která se má vytvořit, obecné metody přípravy vazeb -(CHR’’)r -U-(CHR’’) -V- jsou uvedeny například v evropském patentu EP-A-0 372 486 a EP-A-0 381 033 a dále v evropském patentu EP-A- 0 478 363, které zde slouží jako odkazové materiály.
Například je možno uvést, že v případě, kdy V znamená 1
CONH, potom L1 může znamenat skupinu -NH2, L~ může představovat skupinu OH (jako je tomu například v kyselině) nebo Cl (jako je tomu například v chloridu kyseliny), a R^ může znamenat skupinu
V-(CR’2)q-Z-(CR‘R^0)r-U-(CR'2)s~C(0) , Při^inž veškeré funkční skupiny jsou případné chráněny. Například je možno uvést, že R° může znamenat (benzyloxykarbonylamidino) benzoyl- skupinu nebo (Na^^a-Boc,N^uan-Tos)arginyl- .
V případě, že L“ je skupina OH, potom se použije adiční činidlo.
Podobně, jestliže V znamená skupinu NHCO, potom L1 může znamenat skupinu -CO^H nebo skupinu C0-C1, Lz může
X * >
znamenat skupinu -NH2 a R° může znamenat skupinu
V-(CR’2)q-Z-(CR‘R1^)r-U-(CR’2)s- . Například je možno uvést, že R° může znamenat (benzyloxykarbonyl-amídino)fenylovou skupinu, (benzyloxykarbonylamino)methylbenzyl- skupinu nebo 6- (benzyloxykarbonylamino)hexyl- skupinu.
V případě, že V znamená skupinu NHSO2, potom L může y r ♦ * znamenat SO2C1, L“ může znamenat skupinu -NH2 a R může mít stejný význam jako bylo uvedeno shora. V případě, že V znamená skupinu SO2NH, potom l9 může znamenat skupinu -NH2 2 a L může znamenat SO2C1. Postupy přípravy těchto sulfonylch1oridu jsou popsány například v publikaci :
J. Org. Chem. 23, 1257 (1958).
V případě, že V znamená skupinu CH=CH, potom může představovat skupinu -CHO, L“ může znamenat skupinu
CH=P-Ph2 a R° může znamenat skupinu
V-(CR ’ 2),,-Z-(CR ’ Rl θ) r-U-(CR ’ 2) s . V alternativním provedení L1 může znamenat CH=P-Ph3, přičemž může představovat CHO. to znamená, že R^ může znamenat skupinu
V- (CR’2)q-Z-(CR’R10)f-U-(CR’2)s_1-CHO.
V případě, že V znamená skupinu CH2CH2, potom tato skupina může být získána redukcí vhodné chráněné sloučeniny, ve které V znamená CH=CH.
V případe, že V znamená CH20, CH2N nebo C=C, potom 0 může představovat skupinu -OH, -NH nebo -C=CH, L muže představovat -Br, a RD může představovat skupinu
V-(CR’2) -Z-(CR’Ri0)r-U-(cr’2)s- · Například R6 může představovat (benzyloxykarbonylamino)-methylbenzyl- skupinu nebo 2-(N-benzyl-4-piperidinyl)-ethylovou skupinu. Podobně, v případě, že U nebo V představují skupinu 0CH2, NR’CH2 nebo i t o
C=C, potom L může znamenat skupinu -CH2Br a L může znamenat skupinu -OH, -NH nebo -OCH. V alternativním případě, jestliže U nebo V znamenají C=C , potom může znamenat Br, I nebo skupinu CF3SO3, L může znamenat -C~CH a adice může být kataiyzována paládiem a bazickou sloučeninou.
Sloučeniny ve kterých V představuje skupinu CH0HCH7 je možno připravit ze vhodných chráněných sloučenin, ve kterých V znamená skupinu CH=CH, například postupem, který je popsán v publikaci : J. Org. Chem, 54, 1354 (1989).
Sloučeniny, ve kterých V znamená skupinu CH2CHOH. je možno připravit ze vhodných sloučenin, ve kterých V znamená skupinu CH=CH hydroborací a bazickou oxidací, jak je to například uvedeno v publikaci : Tet. Lett. 31, 231 (1990).
Sloučeniny obecného vzorce I až V, ve kterých základní skelet antagonisty fibrínogenového receptorů má obecný vzorec VI, je možno připravit obecné postupem, kterv je ilustrován v následujících reakčnícn schématech I až III.
Reakční schéma
(a) EDC, HOBT, (i-Pr^NEt, DMF, 2-aminomethylbenzímidazoi;
(b) SOCI-,, zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem:
(c) 2 - ani i nobenzimidazol, pyridin, CH2CI2.
(d) 1,0 N roztok LiOH. vodný roztok THF, (e) okyselení,
Methylester kyseliny (±)-7-karboxv-4-methvL-3-oxo2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodíazepin-2-octové (to znamená sloučenina 1 z reakčního schématu I, neboli sloučenina 1-1) se připraví postupem popsaným ve zveřejněné mezinárodní patentové přihlášce VO 93/00095 (autor Bondinell a kol . , přičemž tato sloučenina se převede na aktivovanou formu karboxylové kyseliny za použití například EDC a HOBT nebo
SOCI 2, přičemž tato aktivovaná forma se v následné fázi. uvede do reakce se vhodným aminem, čímž se získá odpovídající amidová sloučenina 1-2. Z dosavadního stavu techniky je známo mnoho dalších jiných metod, pomocí kterých je možno převést karboxylovou kyselinu na amid, přičemž tyto metody je možno nalézt ve standardních publikacích, jako je například : Compendíum of OrganLc Syntheiic Methods, Vol. Í-VI (vydavatel Wiley-1nterscience) . Methylester sloučeniny 1-2 se hydrolyzuje za použití vodné bazické sloučeniny, jako je například vodný roztok LiOH v THF nebo vodný roztok hydroxidu sodného NaOH v methanolu, a takto získaný meziprodukt představující karboxylátovou sůl se okyselí vhodnou kyselinou, jako je například TFA nebo HCl, čímž se získá karboxylová kyselina 1-3. V alternativním případě je možno karboxylátovou sůl představující meziprodukt v případě potřeby isolovat.
(a) (B0C)->0, DMAP, CH3CN, (b) SOC12, toluen, 70 ’C, (c) H2, 10 % Pd/C, 2,6-lutidin, THF, (d) 2-(aitiinomethylbenz im i dazol , NaBH^CN, MeOH, (e) formaldehyd, NaBH^CN, AcOH, CH^CN, (f) LiOH, THF, H20, (g) okyselení.
Převedení částí karboxylové kyseliny sloučeniny 1 ve výše uvedeném reakčním schématu II na aldehyd je možno provést standardními postupy, které jsou popsány v publikací : Compendium of Organic Synzhetic Mezhods (vydavazel Wi ley-Interscience) . Například po chránění anilinového dusíku ve formč terc-butylkarbamátu, se karboxylová kyselina převede na odpovídající chlorid kyseliny za pomocí vhodného reakčního činidla, jako je například thionylchlorid. Za těchto podmínek se tento terč-butyIkarbamát ztratí. Výsledný chlorid kyseliny se potom redukuje na aldehyd (sloučeniny 3 v uvedeném reakčním schématu II) hydrogenací za použití vhodného katalyzátoru, jako je například paladium na uhlíku, v přítomnosti 2,6-luti dinu. Tento aldehyd 3 v uvedeném reakčním schématu II se potom převede na amin 4-reakční schéma II reakcí s 2-(amínomethyl)benzirnidazolem v přítomnosti vhodného redukčního činidla, jako je například kyanoborohydrid sodný. Alternativní metody vhodné pro převedení aldehydu na amin jsou uvedeny v publikaci Compendium of Organic Synthetic Methods (vydavatel Wiley-1nzersctence). Bazický dusíkový atom sloučeniny 4-reakční schéma II se methyluje za modifikovaných podmínek podle Eschweiler-Clarka (viz. Sondengam, B.L. a kol. Tetrahedron Letters 1973, 261:
Borsch, R.F., Hassid, A.I., J. Org. Chem. 1972, 37, (1673}. Takže reakcí sloučeniny 4-reakční schéma II s formaIdehydem v přítomnosti vhodného redukčního činidla, jako je například kyanoborohydrid sodný, se získá sloučenina 5-reakční schéma II.. Zmýde lněn í.m tohoto methy leste ru 5-reakční schéma II, která se provede metodami popsanými výše, se získá sloučenina 6-reakčni schéma II. Tento methylester 4-reakční schéma II je možno rozštěpit podobným způsobem
Reakční schéma
III
(a) NCS (b) viz
DMF, teplota 80 °C, reakční schéma I.
Halogenaci aromatické části ve sloučenině 1 v tomto reakčním schématu III je možno provést za pomoci vhodného elektrofi lni ho halogenačního reakčního činidla, jako je například N-chlorsukcinimid. Takto získaný chlorovaný derivát, to znamená sloučenina 2-reakční schéma III, se potom převede na sloučeninu 3-reakční schéma III za pomoci metod uvedených v reakčním schématu I.
Část tvořící jádro uvedeného 6-7 kondenzovaného kruhového systému se připraví za pomoci části vzorce VI metodami běžné známými z dosavadního stavu techniky, jako je například : Hyneš a kol., J. Het. Chem. 1988, 25, 1173; Muller a kol. Helv. Chim. Acta, 1982, 65, 2118; Moři a kol., Heterocycles, 1981, 16, 1491. Podobně je možno uvést, že metody přípravy benzazepinů, 1,4 benzothíazepinů.
1,4-benzoxazepinů a 1,4-benzodiazepinů jsou z dosavadního stavu techniky běžně známy, přičemž je možno tyto postupy nalézt například ve zveřejněné mezinárodní patentové přihlášce VO 93/00095 (autor Bondínell a kol.
Reprezentativní metody přípravy benzodiazepinového jádra jsou uvedeny v následujících reakčních schématech IV a V. Reprezentativní metoda přípravy benzazepi nového jádra je uvedena v reakčním schématu VI. Reprezentativní metoda přípravy benzothiazepinového jádra je uvedena v reakčním schématu VII. Benzoxazepinové jádro je možno připravit stejným způsobem jako je uvedeno v reakčním schématu VII. přičemž se ale nahradí benzyl thio'1 za benzylalkohol.
Reakční schéma IV
Reakční schéma
H 2, Raney-Ni
NaOCH 3
Boc H 2. Bd/C
NO t-BuO 2C
Boc “(cc° 2CH 3)2
NH 2
Reakční schéma VII
Uvedené jednoduché tri substituované benzenové sloučeniny, použité jako výchozí látky, jsou běžně dostupné sloučeniny nebo je možno tyto sloučeniny připravit obvyklým metodami běžně známými z dosavadního stavu techniky.
V následujících reakčních schématech Vílí až XI jsou ilustrovány postupy přípravy určitých sloučenin podle předmětného vynálezu. V reakčních schématech Vlil až X se kovalentní vazba ve skupině V získá nukleofilní substituční reakcí.
VIII
(a) (BOC)2O, NaOH, 1,4-dioxan, H2O, (b) BrCH2C02Bn, K2C0j, aceton, (c) 4 M roztok HC1 v 1,4-díoxanu, (d) 2 (chlormethyl) benziinidazol, Et^N, CHjCN, CH7C1?, íe) H2, 5 % Pd/C, MeOH.
Podle tohoto reakčního schématu VIII se hydrochlorid 4-[2 -(methylamino)acetyl]fenolu (viz. Reci. Trav. Chim. Pays-Bas 1949, 68, 960) opatří N-chránící skupinou, přičemž se použije vhodné skupiny pro ochranu dusíku, jako je například terc-butoxykarbonyLová (BOC) skupina, čímž se získá N-chráněný derivát 2-reakční schéma VIII,
Pro tento postup je možno zvolit i jiné další standardně používané chránící skupiny dusíku, jako jsou například skupiny uvedené v publikaci : Greene Protective Groups in Organic Synthesis, přičemž tyto chránící skupiny se vyberou tak, aby tato použitá chránící skupina byla kompatibilní s následným chemickým postupem a aby jí bylo možno odstranit selektivním způsobem za podmínek, které nebudou ovlivňovat nepříznivým způsobem další funkční částí molekuly. Alkylací fenolové části sloučeniny 2-reakční schéma VIII se získá derivát aryloxyoctové kyseliny 3-reakční schéma VIII, přičemž tuto sloučeninu je možno připravit reakcí výchozí látky s esterem halogenoctové kyseliny, jako je například benzylbromacetát, za bazických podmínek v neutrálním rozpouštědle. Obecně je možno uvést, že za použití uhliči tanu draselného K2CO3 v acetonu nebo
2- butanonu při teplotě varu pod zpětným chladičem je možno dosáhnout přijatelných výsledků, ovšem je možno rovněž použít i jiné další bazické látky, jako je například uhličitan 1 i thný Li2CO3, nebo uhličitan česný Cs->CO3 , a rovněž tak i jiná rozpouštědla, jako je například DMF , THF nebo DME. Tato chránící skupina dusíku ve sloučenině
3- reakční schéma VIII se odstraní za podmínek vhodných pro selektivní odstranění chránící skupiny vhodných pro specificky použité chránící skupiny. Například je možno uvést, že BOC skupinu ve sloučenině 3-reakční schéma VIII j možno odstranit za acidíckých podmínek, jako je například
M roztok kyseliny chlorovodíkové v 1,4-dioxanu nebo TFA v CH2CI2, čímž se získá aminová sloučenina 4-reakční schéma VIII ve formě odpovídající amonné soli. Převedení této sloučeniny 4-reakční schéma VIII na bis-benzimidazolovv derivát 5-reakční schéma VIII je možno provést alkylací za použití 2-(chlormethyl)benzimidazolu ve směsi rozpouštědel CH3CN a CH2CI2 v přítomnosti EtjN. Následným odstraněním esterové skupiny ve sloučenině 5-reakční schéma VIII za vhodných podmínek se získá sloučenina 6-reakční schéma VIII Tyto podmínky zvolené pro odstranění esteru musí být vhodné pro přítomný specifický ester a rovněž tak musí být kompatibilní s jinými funkčními částmi molekuly. Například je možno uvést, že benzylester 5-reakční schéma VIII je možno odstranit hydrogenolýzou v přítomností vhodného katalyzátoru, jako je například paladium na uhlíku, v inertním rozpouštědle, obecně se může jednat o MeOH, EtOH nebo kyselinu octovou, přičemž se získá sloučenina 6-reakční schéma VIII.
(a) CbzCl, NaOH, toluen, voda (b) BrCH-jCX^CH^, * aceton, (c) H2, 10 %-ní Pd/C, EtOAe, MeOH, (d) 2- (chlorme thyl) benzimidazol, Et-^N, CH^CN, CH2C12> (e) 1,0 N LiOH, ZHF, voda.
Podle tohoto reakčního schématu IX se běžně komerčně dostupný hydrochlorid adrenolonu (sloučenina 1-reakční schéma 2) opatří N-chránící skupinou, což se provede stejným způsobem jako bylo diskutováno v souvislosti s reakčním schématem 1, čímž se získá Cbz derivát 2-reakční schéma 2.
Dialkylací sloučeniny 2-reakční schéma IX, která se provede reakcí s esterem halogenoctové kyseliny, například s methylesterem kyseliny bromoctové za bazických podmínek v neutrálním rozpouštědle, se získá derivát
1,2-fenylendioxydioctové kyseliny 3-reakční schéma IX. Přijatelných výsledků se dosáhne za použití uhličitanu draselného K2C02 v acetonu při teplotě varu pod zpětným chladičem, ovšem rovněž je možno použít í dalších bazických látek a rozpouštědel, jako jsou například látky diskutované v souvislosti s reakčním schématem VIII. Odstranění chránící skupiny dusíku u sloučeniny 3-reakční schéma IX hydrogenolýzou za použití Pd/C katalyzátoru v rozpouštědlové směsi obsahující ethyl ester kyseliny octové EtOAc a methanol MeOH je doprovázeno současnou redukcí ketonu za vzniku aminoalkoholu 4-reakční schéma IX. N-alkylací sloučeniny
4- reakční schéma IX za použití 2-(chlormethy1)benzimídazolu v rozpouštědlové směsi obsahující CH^CN a CH2C12 v přítomnosti Et^N se získá mono-benzímidazolový derivát
5- reakční schéma IX. Při následném odstranění esterové skupiny u sloučeniny 5-reakční schéma IX za vhodných podmínek, které byly diskutovány v souvislosti s reakčním schématem VIII, se získá sloučenina 6-reakční schéma IX. Obecně je možno uvést, že se methylester, jako je například sloučenina 5-reakční schéma IX, odstraní hydrolýzou v přítomnosti hydroxidu alkalického kovu, jako je například hydroxid lithný LiOH, hydroxid sodný NaOH nebo hydroxid draselný KOH, ve vodném rozpouštědle, obvykle methanol MeOH, ethanol EtOH nebo THF.
(a) (BOC^O, NaOH, 1,4-dioxan, voda, (b) BrCb^CC^CH^, , aceton, (c) 4 M roztok HC1 v 1,4-dioxanu, (d) 1 -(BOC)-2-(brommethy1)benzimidazol, Et^N, THF, CH^CI^.
(e) TFA, CH2C12, (f) 1,0 N LÍOH THF, voda.
Podle tohoto reakčního schématu X se běžně komerčně dostupný hydrochlorid adrenolonu (sloučenina 1-reakční schéma X) opatří N-chránící skupinou, což se provede stejným způsobem jako bylo diskutováno v souvislosti s reakčním schématem Vílí, čímž se získá BOC derivát 2-reakční schéma X.
Dialkylaeí sloučeniny 2-reakční schéma X, což se provede stejným způsobem jako bylo uvedeno v souvislosti s reakčním schématem IX, se získá sloučenina 3-reakční schéma X. Chránící skupina dusíku u sloučeniny 3-reakéní schéma X se odstraní stejným způsobem jako to bylo diskutováno v souvislosti s reakčním schématem VIII, přičemž se získá amin 4-reakční schéma X ve formě odpovídající amonné solí. Alkylací sloučeniny 4-reakční schéma X za pomoci 1-B0C-2-(brommethyl)benzímídazolu v rozpouštědlové směsi obsahující THF a CHjCl^ v přítomnosti Et^N se získá monobenzimidazolový derivát 5-reakční schéma X. Při následném odstranění esterové skupiny u sloučeniny
6- reakční schéma X, což se provede stejným způsobem jako bylo uvedeno u reakčních schematů 1 a 2, se získá sloučenina
7- reakční schéma X. V alternativním provedení je možno nejdříve odstranit esterovou skupinu sloučeniny 5-reakční schéma X a potom provést odstranění BOC skupiny.
Reakční schéma
XI ho2c ho2c b,c nh2 nx-X^CO2 e!
H
(a) ethylakrylát, HOAc, (b) SOC12, (e) 2-(aminomethy 1) benzimidazol , DIEA, CH2C1.2, (d) NaOH, voda, MeOH.
Při provádění postupu pode reakčního schématu XI se část V připraví amidovou adiční. reakcí.
Nejdříve se připraví ethylester kyseliny 3-[4-(karboxy)feny 1]amino]propionové kyseliny (sloučenina 2-reakční schéma XI), což se provede adicí Michaelova typu za použití 4-(karboxy)aní1 inu (sloučenina 1-reakční schéma XI), který se převede na ethylakrylát v octové kyseliny, viz publikace : Chem. Ber., 91, 2239, 1958. Karboxylová část ve sloučenině 2-reakční schéma XI se převede na chlorid kyseliny za použití thionylchloridu a takto získaný chlorid kyseliny se kondenzuje s hydrátem dihydrochloridu 2-(amínomethyl)benzimidazolu a s diisopropylethylaminem v dichlormethanu za vzniku sloučeniny 3-reakční schéma XI. Ethylester sloučeniny 3-reakční schéma XI se potom zmýdelní hydroxidem sodným ve vodném methanolu, čímž se získá sloučenina 4-reakční schéma XI. V alternativním provedení je možno tento ester převést na karboxylovou kyselinu za použití jiných hydroxidů nebo uhličitanů kovů ve vhodném rozpouštědle.
schéma XII
R e a k č n í
IJHj/Pd/C MeOH
2) CICO2(iBu) Eí3N
3) HOAc reflux
Výchozí látka pro získání sloučeniny lg-reakční schéma XII , se připraví postupem podle publikace : Egbertson a kot. . J. Med. Chem. 1994, 37. 2537-3551, ve které se uvádí obecná metoda alkylace fenolu na N-chránéný tyrosinový derivát, odstranění N-chránící skupiny a sulfonylace aminu, při použití benzylesteru kyseliny 4-brommáseldné jako alkylačního činidla, se připraví meziprodukt ld-reakční schéma XII. Odstraněním benzylesteru a reakcí s ortho-fenylendíaminem za standardních podmínek se získá benzimídazol lf-reakční schéma XII. V konečné fázi se provede zmýdelnění methy l.esteru a získá se konečná požadovaná sloučenina lg-reakční schéma XII.
Meziprodukt, to znamená sloučeninu obecného vzorce XXX, je možno připravit ze vhodné chráněné aminokyseliny a fenyl-1,2-diaminu nebo 2-nitro-anilinu,, což jsou běžně komerčně dostupné látky nebo je možno tyto látky připravit obvyklými metodami běžně známými z dosavadního stavu techniky, přičemž se použije postupu podle reakčního schématu XIII a XIV.
Reakční schéma XIII
Pť-NR^CHzJa-COaH
Pr1-NR'-(CH2)a-C0-0 -C0’0
t
(a) isobutylehlormravenčan, THF, NEt-j, (b) zahřívání, AcOH.
Reakční schéma XIV
PČ-NR^CHzJa-CC^H
Pr1-NR'-{CH2)a-CO-CI
R' r,C
R*
NH2 no2
R NHCO(CH2)aNR'-Pr1
Ry-£
NO, (a) thionylchlorid, (b) Fe, AcOH, zahřívání.
Amidová adiční činidla, která jsou použita ve shora uvedených postupech, představují reakční činidla, která je možno použít k vytvoření peptidové vazby. Při provádění typických adičních postupů se používá karbodiimidů, aktivovaných anhydridů a esterů a acylhalogenidů. mezi typická reakční činidla patří například EDC, DCC, DPPA, PPA, BOP, HOBt, N-hydroxysukcinimid a oxalylcblorid.
Provádění těchto adičních metod za vzniku peptidovýeh vazeb je všeobecně z dosavadního stavu techniky známé.
Obecně jsou tyto metody peptidové syntézy popisovány například v publikaci ; Bodansky a kol. The Practice Of Peptide Synthesis”, Springer-Verlag. Berlín, 1984; Al i a kol. J. Med. Chem. 29, 984 (1986, a J. Med. Chem., 30,
2291 (1987), přičemž v těchto publikacích je možno nalézt ilustrativní příklady těchto metod, a kromě toho tyto publikace slouží pouze jako odkazové materiály.
V obvyklém provedení se amin nebo anilín aduje prostřednictvím své volné aminoskupiny na vhodnou karboxylovou kyselinu jako substrát, přičemž se použije vhodného karbodiimidového adičního činidla, jako je například N,Ndicyklohexylkarbodiimid (DCC), což se provede případně v přítomnosti katalyzátoru, jako je například L-hydroxybenzotriazol (HOBt) a dimethylaminopyridin (DMAP) . Rovněž je vhodné použít i jiných dalších metod, jako je například příprava aktivovaného esteru, anhydridu nebo halogenidů kyseliny na volné karboxylové skupině vhodně chráněné kyseliny jako substrátu, přičemž následuje reakce s volnou aminovou skupinou vhodně chráněné aminové sloučeniny, případně v přítomnosti bazické látky. Například je možno uvést, že se chráněná BOC-amínokyselina nebo Cbz-amidinobenzoová kyselina zpracuje v bezvodém rozpouštědle, jako je například methylenchlorid nebo tetrahydrofuran (THF) v přítomnosti bazické sloučeniny, jako je například N-methylmorfolin, DMAP nebo trialkylamin, isobutylchlormravenčanem za vzniku aktivovaného anhydridu, který se v následující fázi uvede do reakce s volnou aminovou skupinou druhé chráněné aminokyseliny nebo anilinu.
Sloučeniny obecného vzorce XIX a XX jsou běžně komerčně dostupné látky nebo je možno tyto sloučeniny připravit obvyklými postupy všeobecně známými z dosavadního stavu techniky, jako jsou například postupy podrobně popsané a ilustrované ve standardních publikacích, jako je například Compendlum of Organic. Synihetic Methods, Vol. 1-VI
- a? (Wiley-Interscience). Obecně použitelná metoda k přípravě benzimidazolů je uvedena v publikaci : Nestor a oL. , J. Med.
Chem, 1984, 27, 320. Reprezentativní metody přípravy sloučenin obecného vzorce XX jsou rovněž z dosavadního stavu techniky známy, přičemž tyto metody je možno nalézt například v evropském patentu EP-A 0 381 033.
Adiční soli s kyselinami odvozené od těchto sloučenin podle vynálezu se připraví standardním způsobem ve vhodném rozpouštědle, přičemž se vychází ze základní sloučeniny a použije se přebytku kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodi ková, kyselina fluorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina trif1uoroctová, kyselina maleinová, kyselina jantarová nebo kyselina methansulfonová. Některé z těchto sloučenin tvoří vnitřní soli neboli zwíterionty, které mohou být rovněž považovány za přijatelné. Kationtové soli se připraví zpracováním základní sloučeniny přebytkovým množstvím alkalického reakčního činidla, jako je například hydroxid, uhličitan nebo alkoxíd, obsahující vhodný kation, nebo se použije vhodného organického aminu. Jako konkrétní příklad kat iontů obsažených v těchto farmaceuticky přijatelných solích je možno uvést Li+, Na+, K+, Ca++, Mg++ a NH^+.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeniny obecného vzorce I až V podle vynálezu a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku. Vzhledem k výše uvedenému mohou být tyto sloučeniny obecného vzorce I až V použity pro přípravu léčiva. Farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny obecného vzorce I až V, připravené shora uvedeným postupem, mohou být formulovány do oo formy roztoků nebo do formy lyofi 1izovanýeh prášků pro parenterální podávání. Tyto prášky je možno rekonstituovat před použitím přídavkem vhodného ředidla nebo jiného farmaceuticky přijatelného nosičového materiálu. V případě kapalných formulací se může jednat o tlumené, ísotonické vodné roztoky. Jako příklad vhodných ředidel je možno uvést normální isotonický slaný roztok, standardní 5 %-ní roztok dextrózy ve vodě nebo tlumený roztok acetátu sodného nebo acetátu amonného. Tyto formulace jsou zejména vhodné pro parenterální podávání, ovšem je rovněž možno jich použít pro perorální podávání nebo mohou být tyto sloučeniny obsaženy v odměřených dávkách v inhalačním prostředku nebo nebulizéru pro insuflaci. Rovněž je v některých případech vhodné přidávat excipienty, jako je například polyvinylpyrrolidon, želatina, hydroxyeeluloza, akácie, polyethylenglykol, manitol, chlorid sodný nebo citronan sodný.
V alternativním provedením mohou být tyto sloučeniny zapouzdřeny, připraveny ve formě tablet nebo emulzí nebo sirupů pro orální podávání. Ke zvýšení stability těchto prostředků nebo za účelem usnadnění jejich přípravy je možno do těchto prostředků přidat farmaceuticky přijatelnou pevnou nebo kapalnou nosičovou látku. Mezi tyto pevné nosičové látky patří například škrob, laktóza, dihydrát síranu vápenatého, bílá hlinka, stearát hořečnatý nebo kyselina stearová, mastek, pektin, akácie, agar nebo želatina. Mezi kapalné nosičové látky je možno zařadit sirup, podzemnicový olej, olivový olej, slaný roztok a vodu. Tyto nosičové materiály mohou rovněž obsahovat látky pro pomalé uvolňování, jako je například glycerylmonostearát nebo glyceryIdístearát, přičemž tyto látky mohou být samotné nebo s voskem. Množství tohoto pevného nosičového materiálu se může ménit v širokých rozmezích . ovšem ve výhodném provedení
O t podle vynálezu je toto množství v rozmezí od asi 20 miligramů do asi 1 gramu na dávkovou jednotku. Farmaceutické přípravky se získají běžnými metodami používanými ve farmacii, přičemž tyto postupy obvykle zahrnují mleti, míchání, granulaci a stlačování, podle potřeby při přípravě tablet, nebo mletí míchání a plnční do tvrdých želatinových kapslí. V případě, kdy se používá kapalná nosičova látka, potom je tento přípravek ve formě sirupu, elixíru, emulze nebo vodné nebo nevodné suspenze. Tato kapalná formulace může být podávána přímo perorálně nebo může být plnéna do měkkých želatinových kapslí.
V případě rektálního podávání je možno tyto sloučeniny podle vynálezu kombinovat s excipienty, jako je například kakaové máslo, glycerin, želatina nebo polyethylenglykoly a tyto látky vpravovat do čípků.
Sloučeniny uváděné v popisu předmětného vynálezu představují antagonisty vítronektinových receptoru, přičemž je možno jich použít pro léčení nemocí, u kterých je možno jejích nastávající patologický průběh přisoudit iigandům nebo buňkám, které jsou v interakci s vitronekti novým receptorem. Například je možno uvést, že jsou tyto sloučeniny použitelné pro léčení nemocí, u kterých ztráta kostní matrice vytváří patologický stav. Vzhledem k výše uvedenému je možno sloučeniny podle vynálezu použít pro léčení osteoporózy, hyperparathyroidismu, Pagetovy nemoci, hyperkalcemie při zhoubném bujení, osteolytických lézí vznikajících při kostních metastázích, ztráty kostí v důsledku imobilizace nebo defícience pohlavních hormonů.
V případě sloučenin podle předmětného vynálezu se rovněž předpokládá, že mají své použití jako protinádorové látky, prot izánětové látky, an t i-ang.iogen.ni a antί-metastatická činidla, a rovněž je možno jich použít pro léčení nádorů, aterosklerózy a restenózy.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno pacientům podávat buďto perorálně nebo parenterálně, přičemž podávané množství je takové, že koncentrace léčiva je dostačující k inhibování resorpce kosti nebo k inhibování srážení krevních destiček nebo k jiné uvedené indikaci. Farmaceutický prostředek podle předmětného vynálezu obsahující peptid podle předmětného vynálezu se podává v perorální dávce v rozmezí od asi 0,1 mg/kg do asi 50 mg/kg způsobem odpovídajícím stavu pacienta. Ve výhodném provedení podle vynálezu se perorální dávka pohybuje v rozmezí od asi 0,5 do asi 20 miligramů/kilogram. V případě akutní terapie se ve výhodném provedení provádí parenterální aplikace, V případě intravenózní infuze se podle nejvýhodnějšího provedení sloučenina aplikuje ve formě 5 %-ní dextrózy ve vodě nebo v normálním slaném roztoku, nebo se použije podobné formulace ve vhodném vehíkuiu, i když intramuskulární injekce bolusu je rovněž vhodná v daném případě. V obvyklém provedení se parenterální dávkti pohybuje v rozmezí od asi 0,01 do asi 100 miligramů/kilogram, ve výhodném provedení podle vynálezu se tato dávka pohybuje v rozmezí od asi 0,1 do asi 20 miligramů/kilogram. Sloučenina podle vynálezu se podává jednou až čtyřikrát denně takovým způsobem, aby byla denní dávka v rozmezí od asi 0,4 do asi 400 mi 1 igramů/ki 1ogram/den. Přesná dávka a způsob podávání sloučenin podle vynálezu se snadno stanoví podle běžných zásad běžné známých z dosavadního stavu techniky porovnáním hladiny činidla v krvi s koncentrací nutnou k dosažení terapeutického účinku.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno testovat několika biologickými testy, při kterých se stanoví koncentrace sloučeniny potřebná k dosažení daného farmakologického účinku.
Inhibování vitronektinových vazeb
Vazby Solid-Phase i3HJ-SK&F-107260 na ay/33 :
Pří tomto postupu byl zředěn αγβ3 lidské placenty nebo lidských destiček (0,1 až 0,3 miligramu/mi 1 iΊ itr) v pufru T (obsahující 2 mM chloridu vápenatého CaCl2 a 1 % oktylglukosidu) pufrem T obsahujícím 1 mM CaCl2, 1 mM MnCl2. 1 mM MgCl2 (pufr A) a 0,05 % NaN3) a tento vzorek byl potom okamžitě převeden do 96-jímkových destiček ELTSA (Corning, New York, NY) o obsahu 0,1 ml. na jímku, Do každé jímky bylo přidáno 0,1 až 0,2 gg αγβ3_ Tyto desky byly potom ponechány inkubovat po dobu přes noc při teplotě 4 °C. Při experimentu byly jímky jednou promyty pufrem A a inkubovány 0,1 mililitru 3,5 % bovinního sérového albuminu ve stejném pufru po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Po inkubaci byly jímky úplně odsáty a promyty dvakrát 0,2 mililitru pufru A,
Sloučeniny byly rozpuštěny ve 100 % DMSO, přičemž byl připraven 2 mM zásobní roztok, který byl potom zředěn vazebným pufrem (15 mM Tris-HCl (pH 7,4), 100 mM NaCl, 1 mM CaCi2l 1 mM MnCl2, 1 mM MgCl2) na konečnou koncentraci sloučeniny 100 gM. Tento roztok byl potom zředěn na požadovanou konečnou koncentraci sloučeniny. Do jímek byly potom přidány různé koncentrace neoznačených antagonistů (0,001 až 100 μΜ), test byl uskutečněn ve trojím provedení, přičemž následoval přídavek 5,0 nM [5H]-SK&F-107260 (65 až 86 Ci/mmol).
Tyto desky byly potom inkubovány po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Po inkubování byly jímky úplně odsáty a promyty jednou 0,2 mililitru ledově chladného pufru A v provedení jímka-jímka. Receptory byly rozpuštěny společné s 0,1 mililitru 1 % SDS a vazby []-SK&F-107260 byly stanoveny kapalnou scintilační metodou za současného přídavku 3 mililitrů média Ready Safe v přístroji Beckmann LS Liquid Scintillation Counter se 40 %-ní účinností. Nespecifické vazby [2H]-SK&F-107260 byly stanoveny v přítomnosti 2 μΜ SK&F-107260, přičemž byly zásadně menší než 1 % celkových vnesených radioligandů. Hodnoty IC^q (koncentrace antagonistu k inhibování 50 % vazeb [ H]-SK&F-107260) byly určeny nelineární přibližovací metodou z křivky nejmenších čtverců, která byla modifikována programem tundon-2. Hodnota K^ (disociační konstanta antagonistu) byla vypočtena pomocí rovnice :
Ki = IC5O/(1 + L/Kd) ve které L a Kj představují koncentraci a disociační konstantu [2H]-SK&F-107260.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu ínhibovaly vítronektínové vazby na SK&F-107260 při koncentraci v rozmezí od asi 0,001 do 50 mikromolů.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu byly rovněž testovány na resorpci kostí in vitro a in vivo za použiti standardního testu známého z dosavadního stavu techniky pro vyhodnocováni inhibování tvorby kostí, jako je například Pit test na tvorbu kostí uvedený v evropském patentu EP 528 587, který je možno rovněž provést za použití Lidských osteokiastů místo krysích osteoklastů a modelu ovarektomizovaných krys, což je popsáno v publikaci :
Wronski a kol. , Cells and Materials 1991, Sup. 1, 69-74.
Test na migraci buněk vaskulárního hladkého svalstva.
Pro tento test byly použity buňky aortového hladkého svalstva, krysí nebo lidské. Migrace buněk byla monitorována na zařízení Transwell cell culture chamber, přičemž bylo použito polykarbonátovč membrány s póry 8 gm (Costar).
Spodní povrch tohoto filtru byl povlečen vitronektinem.
Buňky byly suspendovány v DMEM obohaceným 0,2 % bovínního sérového albuminu o koncentraci 2,5 až 5,0 x 10^ buněk/milí1ítr, přičemž byly předběžně zpracovány testovanou sloučeninou o různých koncentracích, což bylo prováděno po dobu 20 minut při teplotě 20 °C. Pro kontrolu bylo použito samotné rozpouštědlo. Do horního prostoru komory bylo umístěno 0,2 mililitru buněčné suspenze. Do spodního prostoru komory bylo umístěno 0,6 mililitru DMEM obohaceného 0,2 % bovínního sérového albuminu. Inkubování bylo prováděno pří teplotě 37 °C v atmosféře obsahující 95 % vzruchu a 5 % oxidu uhličitého po dobu 24 hodin. Po inkubování byly nemigrující buňky na horním povrchu filtru odstraněny jemným seškrábnutím. Tento filtr byl potom fixován v methanolu a označen 10 % Giemsa. Migrace byly měřena buďto :
(a) sečtením počtu buněk, které migrovaly ke spodnímu povrchu filtru, nebo (b) extrakcí označených buněk 10 % kyselinou octovou, přičemž následovalo stanovení absorbance pří 600 nM.
Model paratyreoidektomizovaných krys
Pří tomto experimentálním pokusu každá zkoumaná skupina sestávala ze 5-6 samečků krys Sprague-Dawley. Tyto krysy byly paratyreoidektomizovány (dodavatelem, Taconic Farms) 7 dní před použitím. Dvacet čtyři hodiny před použitím byla zjištěna hladina cirkulujícího ionizovaného vápníku v celém krevním systému okamžitě po odsátí vzorku krve ocasní venepunkcí do heparizovaných trubic. Krysy byly vzaty k testování v případě, že hladina ionizovaného Ca (měřeno pomocí přístroje Ciba-Corning model 634 calcium pH analyzer) byla 1,2 mM/Ι. Krysám byla potom podávána strava neobsahující vápník a deionizovaná voda. Na počátku testu byla hmotnost těchto krys přibližně 100 gramů. Při provádění testu byla změřena základní hladina vápníku a krysám bylo podáváno kontrolní vehikulum slaný roztok) nebo testovaná sloučenina (rozpuštěná v solném roztoku) ve formě jedné intravenózní (ocasní žíla) injekce bolusu, přičemž následovala jedna subkutánní injekce buďto lidského paratyreoidního hormonu, 1-34 peptid (hPTHl-34, dávka 0,2 mi 1 igramu/kilogram ve slaném roztoku /0,1 % bovinního sérového albuminu, Baehem, Ca) nebo PTH vehikula. Kalcemická odezva na PTH (a jakýkoliv účinek sloučeniny souvisící s touto reakcí) byl měřen 2 hodiny po podání kombinace sloučeni.na/PTH,
Model s loketní kostí u krys
Každá pokusná skupina pro tento test sestávala z 8 až 10 samečků krys Sprague-Dawl ey nebo Vistar o průměrné tělesné hmotnosti v rozmezí 30 až 40 gramů na začátku experimentu. Testované činidlo bylo podáváno vhodným způsobem jako jednotlivá denní dávka nebo několikanásobná denní dávka v průběhu několika dní. Před podáním první dávky byla těmto krysám podána jednotlivá dávka fluorescenčního markéru (tetracyklín 25 milígramů/ki 1ogram, nebo kalcein 10 mi 1 igramů/k i 1 ogram) , pomocí kterého byla označena poloha povrchu tvořícího kost v tomto časovém okamžiku. Po dokončení dávky sloučeniny byly krysy obětovány přičemž jím byly odňaty přední končetiny v oblasti lokte, přičemž dále byly odňaty nožičky v oblasti kotníku a odstraněna byla kůže. Vzorek byl zmražen a uchycen vertikálně na mikrotomovém upínadle. Příčný řez středovou oblastí loketní kosti byl proveden v kryostatu. Rychlost resorpce kosti byla měřena morfometricky ve středo-zadní části kortikální kosti, měření bylo prováděno následujícím způsobem. Množství resorbované kosti na periosteálním povrchu odpovídá vzdálenosti, o kterou se tento periosteální povrch posunul směrem k fluorescenčnímu označení, které bylo inkorporováno na endosteální povrch tvorby kosti v čase nula. Tato vzdálenost se odečte od šířky kosti mezi označením a periosteálním povrchem v sedmém dnu od šířky v čase nula, přičemž rychlost resorpce v mikronech za den se vypočte dělením tohoto výsledku sedmi.
Test na resorpci lidského osteoklastu (t.zn. pit-test)
- Alikvótní podíly suspenze buněk pocházejících z osteoklastu se odeberou ze zásobníku s kapalným dusíkem opatrně se ohřejou na teplotu 37 °C a promyjí se jednou v médiu RPMI-1640 za současného odstřeďování (1000 otáček za minutu, 5 minut při teplotě 4 °C).
- Odsaje se médium a nahradí se myšími antí-HLA-DR protilátkami, zředěnými v poměru 1 : 3 v RPMI-1640 médiu. Provede se inkubování po dobu 30 minut na ledu a buněčná suspenze se intenzivně promísí.
- Buňky se dvakrát promyjí chladným RPMI-1640 médiem za současného odstřeďování (1000 otáček za minutu, 5 minut pří teplotě 4 °C) a tyto buňky se potom převedou do sterilní 15 inililitrové odstřeďovací trubice. Počet mononuk1eárnich buněk se zjistí pomocí Neubauerovy sčítací komory.
- Dostatečný počet magnetických tělísek (5/mononukleární buňku), povlečených kozím anti-myším IgG, se vyjme ze zásobní lahve a umístí se do 5 mililitrů čerstvého média (tímto se promytím odstraní toxický azid jako konzervační přísada). Médium se odstraní imobilizací tělísek na magnetu a nahrazením čerstvým médiem.
- Tělíska se smísí s buňkami a suspenze se inkubuje po dobu 30 minut na ledu. Suspenze se intenzivně promísí.
- Buňky povlečené tělísky se imobilizují na magnetu a zbývající buňky (bohaté na osteoklastovou frakci) se dekantuji do sterilní 50 mililitrové trubice.
- K buňkám povlečeným tělísky se přidá čerstvé médium k vypuzení veškerého podílu zachycených osteoklastů. Tento promývací proces se opakuje desetkrát. Buňky povlečené tělísky se odstraní.
- Osteoklasty se sečtou ve sčítací komoře, přičemž se použije plastické nádobky na jedno použití s velkým otvorem k přemístění vzorku do této komory.
- Buňky se peletizují odstředěním a hustota osteoklastů se upraví na 1,5 x 104/mililitr v EMEM médiu, do kterého bylo přidáno 10 % fetálního kravského séra a 1,7 gramu/litr hydrogenuhličitanu sodného,
- Alikvótní podíly 3 mililitry buněčné suspenze (na jedno ošetření) se dekantuji do 15 míli litrových odstřeďovacích trubic. Buňky se peletizují odstředěním.
- Do každé trubice se přidají 3 mililitry vhodného prostředku (zředěného na 50 μΜ v EMEM médiu). Rovněž se přidají vhodné kontrolní prostředky vehikula, positivní kontrola (87MEM1 zředěno na 100 gg/mi li litr) a isotypová kontrola (IgG2a zředěno na 100 gg/mi li litr). Inkubuje se při teplotě 37 °C po dobu 30 minut.
- Alikvótní podíly 0,5 mililitru buněk se naočkují na sterilní dentinové proužky ve 48-j linkové desce a inkubují se při teplotě 37 °C po dobu 2 hodin. Každé ošetření se sleduje ve čtyřech provedeních.
- Proužky se omyjí šesti obměněnými horkými podíly PBS (10 mililitrů/jíraku v 6-jímkové desce) a potom se umístí do čerstvého ošetřovacího vzorku nebo kontrolního vzorku. Inkubace se provádí při teplotě 37 °C po dobu 48 hodin.
Postup s kyselou fosfatázou rezistentní na vínan (TRAP metoda) (Selektivní značení buněk osteoklastového původu).
- Proužky se omyjí slaným roztokem tlumeným fosfátem a fixují se ve 2 % glutaraldehydu (v 0,2 M kakodylátu sodném) po dobu 5 minut.
- Proužky se omyjí ve vodě a inkubují se v TRAP pufru po dobu 5 minut při teplotě 37 “C.
- Po promytí v chladné vodě se inkubují v chladném acetátovém pufru po dobu 5 minut při teplotě 4 °C.
- Přebytečný pufr se odsaje a proužky se osuší na vzduchu, po omytí ve vodě.
- TRAP positivní osteoklasty se sečtou pomocí mikroskopu a potom se odstraní z povrchu dentinu ultrazvukem.
- Objem (pit-objem) se stanoví za použití konfokálního mikroskopu Nikon/Lasertec ILM21V.
Inhibování vazeb zprostředkovaných RDG
Vyčištění
Deset jednotek promytých lidských krevních destiček s prošlou l.bůtou (získané od červeného kříže) bylo podrobeno lýze jemným promícháváním ve 3 %-ním oktylglukosidu, 20 mM
Tris-HCl, pH 7,4, 140 mM NaCl, 2 mM CaCl2 při teplotě 4 “C po dobu 2 hodin. lyzát byl odstřeďován pří 100 000 g po dobu 1 hodiny. Kapalina nad usazeninou byla aplikována na kolonu 4B o objemu 4 mililitry plněnou čočkami lektínové sefarozy (E.Y. Labs), přičemž náplň byla předem stabilizována 20 mM Tris-HCl, pH 7,4, 100 mM NaCl, 2 mM CaCl2, 1 % oktylglukosidu (pufr A). Po 2 hodinách inkubování byla kolona promyta 50 mililitry chladného pufru A, Podíl “11^3 zachycený na lektinu byl eluován pufrem A obsahujícím 10 % dextrozy. Všechny postupy byly prováděny při teplotě 4 “C. Získaný podíl měl > 95 % čistotu, jak bylo potvrzeno
SDS polyakrylamidovou gelovou elektroforézou.
Inkorporování GPIIbíIla v liposomech.
Směs fosfát idylserinu (70 %) a fosfatidylcholínu (30 %) (Avanti Polar Lipids) byla sušena na stěnách skleněné trubice pod proudem dusíku. Vyčištěný podíl GPIlb-lila byl zředěn na konečnou koncentraci 0,5 mi 1 igramu/mililitr a promisen s fosfolipidy, přičemž poměr protein : fosfolipi.d byl 1 : 3 (hmot/hmot) . Tato směs byla potom opětně suspendována a zpracována ultrazvukem v ponorném ultrazvukovém zařízení po dobu 5 minut. Tato směs byla potom dialyzována po dobu přes noc za použití díalyzní trubice s řezem o molekulové hmotnosti 12 000 až 14 000 při použití 1000 - násobného přebytku 50 mM Tris-HCl. pH 7,4,
100 mM NaCl, 2 mM CaCl2 (s 2 obměnami). Podíl líposomů obsahujících GPIfb-lila byl odstřeďován při 12 000 g po dobu 15 minut a tento podíl byl resuspendován v dialyzním pufru na konečnou koncentraci proteinu přibližně miligram/mililitr. Tyto líposomy byly potom skladovány při teplotě -70 °C až do doby použiti.
Konkurující si vazby na GPIlb-IIla.
Vazby na fibrinogenové reeeptory (GPIlb-lila) byly testovány nepřímou konkurenční vazebnou metodou za použití [^H]-SK&F-107260 jako ligandu typu RGD. Tento vazebný test byl proveden na 96-jímkové filtrační deskové soupravě (Millipore Corporation, Bedford, MA) za použití 0,22 gm bydrofilních duraporových membrán. Tyto jímky byly předem potaženy 0,2 mililitru 10 gg/ml polylysinu (Sigma Chemical Co. , St. Louis, MO) při teplotě místnosti , což bylo prováděno po dobu 1 hodiny k blokování nespecifických vazeb. Do jímek byly přidány různé koncentrace neoznačených benzadíazepinů, což bylo provedeno ve čtyřnásobném provedení. [ H]-SK&F-107260 byly aplikovány do každé jímky, přičemž konečná koncentrace byla 4,5 nM, načež následoval přídavek 1 gg vyčištěných destičkových liposomů obsahujících CPIIb-11la, Tato směs byla potom inkubována po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Vazby GPIlb-lila na [^H]-SK&F-107260 byly odděleny od nenavázaného podílu filtrací za použití rozdělovačího filtračního kusu Millipore, načež následovalo promývání ledově chladným pufrem (dvakrát, pokaždé 0,2 mililitru). Vázaná radioaktivita ulpčlá na filtrech byla vyhodnocena v 1,5 mililitru média Ready Soive (Beckman Instruments, Fullerton, CA) na zařízení Beckman Liquid Scintillation Counter (Model LS6800), se 40 %-ní účinností. Nespecifické vazby byly stanoveny v přítomnosti 2 gM neoznačeného SK&F-107260, přičemž tento podíl odpovídal méně než 0,14 % celkové radioaktivity vnesené do vzorků. Všechny výsledky představovaly průměrné hodnoty získané ze čtyř měření,
Hodnoty týkající se konkurenčních vazeb byly analyzovány nelineární metodou na základě křivky přizpůsobené hodnotám nejmenších čtverců. Touto metodou byly získány hodnoty IC^q antagonistů (koncentrace antagonistu, při které se dosáhne inhibování specifických vazeb pH]-SK&F-107260 o 50 % v rovnovážném stavu). Hodnota IC^q je v relací s rovnovážnou disociační konstantou (Ki) antagonisty podle rovnice Chenga a Prussoffa :
Ki = IC50/(l + L/Kd) ve které :
L znamená koncentraci []-SK&F-107260 použitou při konkurenčním vazebném testu (4,5 nM), a
Kd znamená disociační konstantu [3H]-SK&F-107260, která je 4,5 nM, stanoveno Scatchardovou analýzou.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu inhibují vitronektinové vazby na SK&F 007260, přičemž hodnota kl na v itronektirnovém receptoru je asi desektrát větší než na fibrinogenovém receptoru. Výhodné sloučeniny podle předmětného vynálezu mají hodnotu Ki na vítronektínovém receptoru asi třicetinásobně větší než na fibrinogenovém receptoru. Nejvýhodnější sloučeniny podle předmětného vynálezu mají hodnotu Ki na vitronektinovém receptoru asi stonásobně větší než na fibrinogenovém receptoru.
Příklady provedeni vynálezu
V následující části budou podrobněji popsány sloučeniny podle vynálezu a jejich postup přípravy, stejně tak jako meziprodukty používané při tomto postupu a postup jejích přípravy a farmakologické účinky sloučenin podle vynálezu, přičemž tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.
Obecné informace
Spektrum nukleární magnetické rezonance bylo zaznamenáno buďto při 250 nebo pří 400 MHz za použití spektrometru Bruker AM 250 nebo Bruker AC 400. CDCl^ označuje deuterochloroform, DMSO-d^ označuje hexadeuterodimethylsulfoxid, a CD^OD označuje tetradeuteromethanol. Chemický posun je uváděn v dílech na milion dílů (5) v porovnání s vnitřním standardem, tetramethylsilanem. Zkratky pro NMR hodnoty mají následující význam :
s = singelt, d = dublet, t ~ triplet, q = kvartet, m = multiplet, dd = dublet nebo dublety, dt = dublet nebo triplety, app = zjevná , br = pás.
J znamená NMR vazební konstantu měřenou v Hertzích. Spojitá vlna infračerveného spektra (IR) byla zaznamenávána na infračerveném spektrometru Perkin-Elmer 683, a Fournierovo transformované infračervené spektrum (FTIR) bylo zaznamenáváno na infračerveném spektrometru Nicolet ímpact 400 D. Hodnoty IR a FTIR spektra byly zaznamenávány v transmisním modu, přičemž polohy pásu jsou uváděny v inverzních vlnových délkách (cm*1). Hmotové spektrum bylo měřeno buďto na přístroji VG 70 FE, PE Syx API III nebo na přístroji VG ZAB HF, za použití, ostřelování rychlými elektrony (FAB) nebo elektrosprayovou (ES) ionizační metodou. Elementární analýza byla provedena pomocí přístroje Perkin-Elmer 240C elemental anal.yzer. Teploty tání byly měřeny na zařízení Thomas-Hoover, přičemž tyto hodnoty byly nekorigované. Všechny teploty jsou uváděny ve stupních Cels i a.
100
Při provádění chromatografie v tenké vrstvě byly použity tenkovrstvové desky Analtech Silica Gel GF a E. Merck Silica Gel 60 F-254. Jak mžiková chromatografie tak gravitační chromatografie byly prováděny na silikagelu E. Merck Kieselgel 60 (230-400 mesh). Analytická a preparativní vysokoúčinná kapalinová chromatografie (HPLC) byly prováděny na na chromatografickém zařízení Rainin nebo Beckman. Zkratka ODS se vztahuje na sílikagelový chromatografický nosičovy materiál derivatizovaný oktadecylsilylem. Oktadecylsilylem derivatizovaný sílikagelový chromatografický nosičovy materiál, který má nominální velikost částic 5μ, se v tomto textu označuje 5 μ Apex-ODS, přičemž se jedná o produkt Jones Chromatography, Littleton, Colorado. YMC ODS-AQ představuje ODS chromatografický nosičový materiál, který je registrován jako ochranná známka patřící firmě YMC Co. Ltd. Kyoto, Japonsko. PRP-1 představuje polymerní (styren-divinylbenzenový) chromatografický nosičovy materiál, který je registrován jako ochranná známka firmy Hamiiton Co., Reno, Nevada. Celit představuje filtrační prostředek tvořený křemelinou (oxid křemičitý) promytý kyselinou, přičemž tento produkt je chráněn ochrannou známkou patřící firmě Manville Corp., Denver, Colorado.
Methylester kyseliny (±)-7-karboxy-4-methyl-3-oxo2.3.4.5- te trahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové.
methylester kyseliny (2S)-7-karboxy-4-methy l.-3-oxo2.3.4.5- tetrahydro-1H-1,4-benzodiazep i n-2-oc tové, methylester kyseliny (2R)-7-karboxy-4-methyl-3-oxo2.3.4.5- tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové, methylester kyseliny (±)-7-karboxy-4-ísopropyl- 3-oxo2,3,4,5 -tetrahydro-1H-1,4-benzodiazep in-2-octové, methylester kyseliny (±)-7-karboxy-3-oxo-2-(ťenylethyi)~
101
2.3.4.5- tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové a methylester kyseliny (±)-8-karboxy-2-methy1-3-oxo2.3.4.5- tetrahydro-1H-2-benzodiazepin-4-octové byly připraveny metodou podle Bondinelliho a kol., viz mezinárodní zveřejněná patentová přihláška VO 93/00095.
2-(Aminomethyl)imidazol byl připraven postupem podle publikace ; Annalen 1968, 718, 249.
Příprava 1
Postup přípravy methylesteru kyseliny (±)-7-karboxy4-(2-methoxyethyl)-3-oxo-2,3,4,5-tet rahydro-1H-1,4benzodi'azepin-2-octové.
a) Postup přípravy terc-butylesteru kyseliny
3-[(2-methoxyethyl)amino]methyl-4-nitrobenzoové.
Podle tohoto postupu byla směs obsahuj ící terč.-butylester kyseliny 3-methyl-4-nitrobenzoové (viz. mezinárodní zveřejněná patentová přihláška VO 93/00095. v množství 14,96 gramu, což je 63,05 mmolu), NBS (16,83 gramu, což je 94,58 mmol), benzoylpěroxíd (1,53 gramu, což je 6,31 mmol) a chlorid uhličitý CCl^ (315 mililitrů) zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po 18,5 hodiny byla takto získaná reakční směs důkladné ochlazena na ledu a zfiltrována za účelem odstranění vysráženého sukcinimidu. Takto získaný filtrát byl zkoncentrován, čímž byl získán žlutý olej.
Tento žlutý olej byl potom rozpuštěn v suchém THF (315 mililitrů), načež byl přidán methoxyethylamin (16,4 mililitru, 189,2 mmolu) ve formě jednorázového přídavku. Získaný oranžovo-žlutý roztok byl potom promícháván při teplotě místnosti po dobu 40 minut, načež byl zkoncentrován
102 za účelem odstranění THF. Získaný zbytek byl zředěn Et2O (630 mililitrů) a promyt postupně 1,0 N roztokem hydroxidu sodného NaOH (125 mililitrů) a vodou (125 mililitrů). Spojené vodné vrstvy byly potom zpětně extrahovány diethyletherem Et2o (300 mililitrů) a spojené organické vrstvy byly promyty solankou (125 mililitrů) a usušeny (za pomoci síranu horečnatého MgS04). Zkoncentrováním a chromatografickým zpracováním na silikagelu (eluční činidlo EtOAc a hexany v poměru 3 ; 2) byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě žlutého oleje. Výtěžek : 10,30 gramu (53 %) .
TLC R.f (EtOAc/hexany v poměru 1 : 1) 0,43;
1H NMR (250 MHz, CDC13) δ
| 8,22 | (d, | J=l,7 | Hz, | IH), 7,99 | (dd, J=8,4, 1,7 Hz, | |
| 7,92 | (d. | J=8,4 | Hz, | IH), 4,08 | (s. | , 2H), |
| 3,51 | (t, | J = 5,l | Hz, | IH), 3,36 | (s, | , 3H), |
| 2,82 | (t , | J=5,1 | Hz, | 2H), 1,61 | (s, | , 911); |
| FTIR | (CC1 | 4) | 1116, 842 cm’1; | |||
| 1723 | , 15 | 30, | 1369. | , 1302, 1162 | T | |
| ms (; | ES) m | i/e | ||||
| 311 | (M+H) | + , 25 | 5 (M | + H - C4H8)+, |
(b) Postup přípravy terč-butyTesteru kyseliny 3-[[N-(2methoxyethyl)-N-(terč-butoxykarbony1)]amino]methyl4-nitrobenzoové.
Podle tohoto provedeni byl di-terc-butyiester kyseliny diuhlíčité (7,97 gramu, což je 36,51 mmol) přidán ve formě jednorázového přídavku k roztoku terč-butylesteru kyseliny 3-[(2-methoxyethyl)amino]methyI-4-nitrobenzoové (10,30 gramu, 33,19 mmol) v CHClj (165 mililitrů) při teplotě místnosti. Po 16 hodinách byla takto získaná reakční směs zkoncentrována a potom opětně zkoncentrována z hexanů (za
103 účelem odstranění CHCl^). Chromatografiokým zpracováním na silikagelu (eluční činidlo 20 % EtOAc/hexany) byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě žlutého o lej e.
Výtěžek : 13,21 gramu (97 %) .
TLC Rf (20 % EtOAc/hexany) 0,49.
| 1H NM | R (250 | MHz | , CDCL3) | δ : | ||
| 7,85 | - 8.15 | (m. | 3H) , | 4,75 | - 4, | 95 (m, 2H), |
| 3,35 | - 3,65 | (m, | 4H) , | 3,25 | (bs, | s, 3H), |
| 1,60 | (s, 9H) | 1,15 | - 1,80 | (m, | 9H) , | |
| FTIR | (CC14) | : 1 | 723, 17 | 01, 1 | 531, | 1368, 1304, |
| 1119 | cm'·'·. | |||||
| MS (E | S) m/e | 428 | ,2 (M + | NH4)+, | 411 | ,2 (Μ + H)+ , |
| 355,2 | (Μ + H | - | C^Hg)+> | 311,2 | (M + | H - C4H8 - CO |
(c) Postup přípravy terc-butylesteru kyseliny 4-amino3-[[N~(2-methoxyethy1)-N-1erc-butoxykarbony1) ] amino jme thy l.benzoové .
Podle tohoto provedení byl 10 % Pd/C (v množství 3,42 gramu, což je 3,22 mmol) přidán do roztoku obsahujícího terč-butyíester kyseliny 3-[[N-(2-methoxyethyl)-N-(tercbutoxykarbony1)]aminojmethyl-4-nitrobenzoové (13,21 gramu, 32,18 mmol) v EtOAc (320 mililitrů), přičemž takto získaná směs byla protřepávána v Parrově zařízení pří teplotě místnosti a pod atmosférou vodíku (380 kPa). Po 4 hodinách byla tato reakční směs zfiltrována přes vrstvu Cel i tu a filtrát byl zkoncentrován, čímž bylo získána požadovaná titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pěny.
Výtěžek : 12,16 gramu (99 %') .
lH NMR (250 MHz, CDC13) 6 :
7.68 - 7,77 (m, 2H), 6,56 (d, J=8,9 Hz, 1H),
5,00 (br s, 2H), 4,46 (s, 2H),
104
| 3,38 | - 3,52 | (m, 2H), | 3,32 (s, 3H) | 5 | |
| 3,20 | - 3,35 | (m, 2H), | 1,57 (s, 9H) | ||
| 1,48 | (s, 9H) | ||||
| FTIR | (CC14) | ; 3490, | 3340, 3230, | 1703, | 1673, 1642, |
| 1367, | 1284, | 1149 , | 1170 cm-1. | ||
| ΜΕ (E | S) m/e | 403,2 | (M + Na) + , 381,2 | (M + | H) + , 325,2 |
| (M + | h-c4h8 | - c4h8)+ | , 281 (Μ + H - ' | c4h8 | - c4h8 - co2)+ |
| 269,0 | (Μ + H | - 2 x C | 4H8)+, 225,0 (M | + H | - 2 X C4H8)+. |
(d) Postup přípravy ΐ-butylesteru kyseliny (±)-4-[2-(1,4dimethoxy-l,4-dioxobutyl)amino]-3-[[N-(2-methoxyethyl)-N-(terč-butoxykarbonyl)]amino]methylbenzoové.
Roztok obsahující terc-butylester kyseliny 4-amino3- [[N-(2-methoxyethyl)-N-terc-butoxykarbonyl)]amino]methyl benzoové (12,16 gramu, což je 31,96 mmol) a dimethylacetylendikarboxylát (4,3 mililitru, což je 35,2 mmol) v methanolu MeOH (65 mililitrů) byl zahříván podle tohoto postupu při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 45 minut, načež byl tento roztok ochlazen na teplotu místnosti. Výsledný roztok byl spojen s methanolem MeOH (260 mililitrů) a 10 % Pd/C (6,80 gramu, což je 6,4 mnolu), přičemž takto získaná směs byla protřepávána na Parrově aparatuře při teplotě místnosti a pod atmosférou vodíku 345 kPa. Po 6.5 hodiny byla takto získaná reakční směs zfiltrována přes Celit a filtrát byl zkoneentrován na rotačním odpařováku. Zbytek byl potom opětně zkoneentrován z CHClj (za účelem odstranění MeOH). načež byl tento produkt zpracován chromatografickou metodou na silíkagelu (30 % EtOAc/hexany jako eluční činidlo). Takto získaná titulní sloučenina byla ve formě světle žlutého oleje.
Výtěžek : 15,03 gramu (90 %').
TLC Rf (30 % EtOAc/hexany) 0,39;
^•H NMR (250 MHz, CDC13) δ
| 7,82 | (dd, J=8,6, 2,0 Hz, | 1H) , | 7,72 | (d, J=2,0 Hz, 1H), |
| 6,63 | (d, J=8,6 Hz, 1H), | 6,35 | - 6,55 (m, 1H), | |
| 4,55 | - 4,70 (ra, 1H), | 4,52 | (1/2 AB, J=15,l Hz, 1H) | |
| 4,40 | (1/2 AB, J=15,l Hz, | 1H), | 3,71 | (s, 3H), |
| 3,69 | (s, 3H), | 3,35 | - 3,50 (m, 2H), | |
| 3,31 | (s, 3H), | 3,20 | - 3,30 (m, 2H), |
2,98 (dd, J=16,2, 6,7 Hz, 1H),
2,84 (dd, J=16,2, 6,8 Hz, 1H),
1,56 (s, 9H), 1,48 (s, 1H);
FTIR (CC14)
3312, 1748, 1704, 1670, 1610, 1367, 1297, 1142,
1172 cm-1;
Me (ES) m/e
547.2 (M+Na)+, 525,2 (M+H)+, 469,2 (M+H - C4Hg)+,
425.2 (M+H - C4Hg - CO2)+.
(e) Postup přípravy methylesteru kyseliny (±)-7-carboxy4-(2-methoxyethyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH1,4-benzodiazepin-2-octové.
Podle tohoto provedení byl TFA (140 mililitrů) přidán ve formě jednorázového přídavku do roztoku obsahujícího t-butylester kyseliny (±)-4-[2-(1,4-dimethoxy-l,4dioxobutyl)amino]-3-[[N-(2-methoxyethyl)-N-(tercbutoxykarbonyl)]amino]methylbenzoové (v množství 15,03 gramu, což je 28,65 mmol) v bezvodém CH2C12 (140 mililitrů) při teplotě 0 °C, přičemž získaný světle žlutý roztok byl potom zahřát na teplotu místnosti. Po 2 hodinách byl tento roztok zkoncentrován na rotačním odpařováku, přičemž zbytek byl opětně zkoncentrován z toluenu (za účelem odstranění zbytkového TFA). Výsledný získaný olej byl potom zkombinován s toluenem (280 mililitrů) a Et^N (20 mililitrů, 143 mmolů)
107 požadované titulní sloučeniny ve formě světle žluté pevné látky.
Výtěžek : 1,51 gramu, celkem 7,91 gramu (82 %) ,
Teplota tání : 226 - 229,5 °C.
Příprava 2
Podle tohoto provedení bylo použito stejného postupu jako v Přípravě 1, s tím rozdílem, že 2-methoxyethy1 amin byl nahrazen 3,4-methylendioxyfenethylaminem, přičemž byla připravena následující sloučenina :
(a) Methylester kyseliny (±)-7-karboxy-4-[2-(3,4methylendioxyfenyl)ethyl)-3-ox0-2,3,4,5-tetrahydro1H-1,4-benzodiazepin-2-octové.
ΧΗ NMR (DMSO-dň) δ :
| 7,51 | (dd, | J=8,6, | 2 Hz, 1H), | 7,45 | (s, 1H) |
| 6,57 | (ni, | 2H) , | 6,49 (m, | 2H) , | |
| 5,87 | (s, | 2H) , | 5,32 (d, | J=16,5 | Hz, 1H) |
| 5,07 | (m, | 1H) , | 3,78 (d, | J=16,5 | Hz, 1H) |
| 3,62 | (s, | 3H) , | 3,56 (m, | 2H) , | |
| 2,88 | (dd, | J=16,7. | , 8,8 Hz, 1H) , | ||
| 2,60 | (m, | 3H) . |
Příprava 3
Postup přípravy methylesteru kyseliny (±)-7-karboxy-3-oxo2,3,4,5- tet rahyd ro-lH-1,4-benzodiazep ín-2-octové.
(a) Postup přípravy terc-butylesteru kyseliny
3-[[bís-(t -butoxykarbony 1) ]amino]methy1-4-nitrobenzoové
Podle tohoto provedení byl di-terc-butyliminodikarboxylát (v množství 4,35 gramu, což je 20.0 mmolů)
108 přidán do suspenze obsahující hydrid sodný (0,48 gramu, 20,0 mmolů) v bezvodém DMF (30 mililitrů) při teplotě místnosti.
Po 30 minutách byl rychle po kapkách přidán roztok obsahující t-butylester kyseliny 3-brommethyl-4nitrobenzoové (6,3 gramu, což je 20 mmolů) v DMF (15 mililitrů). Po 16 hodinách bylo použito rozpouštědlo odpařeno a získaný zbytek byl rozdělen mezi ethylester kyseliny octové EtOAc (200 mililitrů) a vodu (40 mililitrů). Organická vrstva byla potom extrahována vodou (tři podíly po 50 mililitrech) a solankou (40 mililitrů), načež byl tento podíl nakonec usušen za pomoci síranu sodného Na2SO4. Odstraněním použitého rozpouštědla byl získán surový produkt, který byl přečištěn mžikovou chromátografíckou metodou (eluční činidlo ethylacetát a hexan v poměru 15 : 85), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina. Výtěžek 81,5 %.
MS (ES) m/e 453 (M + H)+;
XH NMR (400 MHz, CDC13) 5
7,97-8,10 (m, 3H), 5,16 (s, 2H), 1,62 (s, 9H),
1,49 (s, 18H).
(b) Postup přípravy terč-butylesteru kyseliny 4-amino-3[[bis-(t-butoxykarbonyl)]amino)methylbenzoové.
Roztok obsahující, terc-butylester kyseliny 3-[[bis-(t-butoxykarbony1)]amino]methyl-4-n i trobenzoové (v množství 4,2 gramu, což je 9.3 mmo.1) v ethanolu (150 mililitrů) byl podle tohoto provedení hydrogenován při tlaku 276 kPa v přítomnosti 10 % Pd na C (0,40 gramu). Po 30 minutách byl použitý katalyzátor odfiltrován a rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve v podstatě kvantitativním výtěžku.
MS (ES) m/e 423 (M + H)+;
109 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ
| 7,82 (s, | 1H) , | 7,71 (d. | J=8,4 Hz, 1H) | ||
| 6,56 | (d, | J=8,4 Hz, 1H), | 4,92 | (br | s, 2H), |
| 4,68 | (s, | 2H), 1,62 | (s, 9H), | 1,49 (s, 18H) |
(c) Postup přípravy (E/Z) terc-butylesteru kyseliny 4-[2-(1,4-d imethoxy-1,4-dioxo-2-butenyl)amino)- 3 [ [bis-(t-butoxykarbonyl)]amino)methylbenzoové.
Roztok obsahující terc-butylester kyseliny 3-[ [bis-(t-butoxykarbonyl)]amino]methylbenzoové (v množství 3,9 gramu, což je 9,2 mmoiu) a d imethyiacetylendikarboxy lát (v množství 1,34 gramu, což je 9,4 mmoiu) byl podle tohoto provedení zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, načež byl odpařen do sucha, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
MS (ES) m/e 565,2 (M + H)+;
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,69 (s, 1H), 7,91 (s, 1 H),
6,75 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,56 (s.
3,77 (s, 3H), 3,59 (s, 3H) ,
1,49 (s, 18H).
7,77 (m, 1H),
1H), 4,92 (s, 2H),
1,62 (s, 9H), (d) Postup přípravy terc-butylesteru kyseliny (±)-4-[2(1,4-dimethoxy-1,4-díoxobutyl)ami no]-3-[[bi s(t-butoxykarbonyl)]amino]methylbenzoové.
Podle tohoto provedení byl roztok obsahující (E/Z) terc-butylester kyseliny 4-[ 2-(1,4-d.ime thoxy - 1,4-d i oxo2-buteny1)amino)-3-[[bis-(t-butoxykarbony1)]amino)methylbenzoové (v množství 5,2 gramu, což je 9,2 mmoiu) v methanolu (150 mililitrů) hvdrogenován při tlaku 276 kPa v přítomnosti 10 % Pd/C (0,75 gramu). Po dvou hodinách byl
110 použitý katalyzátor odstraněn filtrací, přičemž použité rozpouštědlo bylo odstraněno, čímž byl získán surový produkt. Tento produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 80 %.
MS (ES) m/e 567,2 (M + H) + ;
1H NMR (400 MHz, CDC13) S :
| 7,82 | (s, | 1H), | 6,66 | (d, | J=8,5 | Hz, | 1H) , |
| 6,39 | (d. | J=8,5 | Hz, 1H), 4,70 | (d, | J=4,5 | Hz, | 2H) , |
| 4,61 | (m, | 1H) , | 3,72 | (s, | 6H) , | ||
| 2,82 | - 2 | ,99 (m. | , 2H), 1,62 (s, | 9H) , | 1,49 | (s- | 18H) |
(e) Postup přípravy bis-(trifluoracetátu) kyseliny (±)-4-[2-(l,4-dimethoxy-1,4-dioxobutyl)amino]-3-(ami nomethyl)benzoové.
Roztok obsahující terč-butylester kyseliny 4 - [ 2 (1,4-dimethoxy-1,4 -dioxobuty 1) amino] -3- [ [ b i.s(t-butoxykarbony1)]amino]methylbenzoové (4,0 gramy, což je 7,1 mmolu) ve směsi obsahující methylenchiorid (100 mililitrů) a kyselinu trifluoroctovou (25 mililitrů) byl udržován 16 hodin při teplotě místností. Použitá rozpouštědla byla potom odpařena a zbytek byl triturován etherem, čímž byla získána požadovaná titulní sloučeniny ve v podstatě kvantitativním výtěžku.
MS (ES) m/e 310,2 (M + H)+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 :
| 8,25 | (br | S, | 3H) | 7,89 | (s, | 1H) , | ||
| 7,79 | (d. | J=8 | .4 | Hz, | 1H), | 6,75 | (d, | J=8,4 Hz, 1H) |
| 6,25 | (d, | J=8 | ,4 | Hz, | 1H), | 4,65 | (m. | 1H) , |
| 4,05 | (s. | 2H) | 3,69 | (s, | 3H) , | |||
| 3,65 | (s, | 3H) | 2,89 | - 3. | ,07 (m, 2H) . |
111 (f) Postup přípravy methylesteru kyseliny (±)-7-karboxy3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin2-octové.
Roztok obsahující methoxid sodný v methanolu (25 % hmotnostních, 6,7 mililitru, 30 mmolů) byl podle tohoto provedení přidán k roztoku obsahujícímu bis-(trifluoracetát) kyseliny 4-[2-(1,4-dimethoxy-1,4dioxobutyl)amino]-3-(aminomethyl)benzoové (4,0 gramy, což je 7,0 mmolů) při teplotě -10 C pod atmosférou argonu. Po 30 minutách byl tento ochlazený roztok zpracován kyselinou octovou (1,5 mililitru). Získaná reakční směs byla udržována jednu hodinu pří teplotě -20 ’C a potom byla zfiltrována. Filtrační koláč byl suspendován ve vodě (30 mililitrů) a zfiltrován, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek ; 65 %.
MS (ES) m/e 279,0 (M + H)+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-dó) 8 :
| 8,21 | (t, | J=5,4 | Hz, | 1H), | 7,55 | (m, 2H), | |
| 6,55 | (ů, | J = 8,4 | Hz, | 1H) , | 6,45 | (s, 1H), | |
| 5,05 | (m, | 2H) , | 3,76 | (dd, J=15,8, | 7,5 Hz, 1H) | ||
| 2,82 | (dd | , 16,8. | , 9, | 8 Hz, 1H), | 2,65 | (dd, J=16,8, | 4,5 Hz, 1H) |
Příprava 4
Postup přípravy dihydrochloridu 2-(methylaminomethy 1) benzimidazolu.
(a) Postup přípravy 2-[(terc-butoxykarbonyl)sarcosyl1 amínoanilinu,
Roztok obsahující fenylendiamin (100 gramů, 0,924
112 molu) a Boc-sarkosin (175 gramů, 0,924 molu) v DMF (1750 mililitrů) byl podle tohoto provedení ochlazen na teplotu -10 °C pod atmosférou argonu, načež byl přidán roztok DCC (190,8 gramu, což je 0,924 molu) v dichlormethanu CH2CI9 (1750 mililitrů) ve formě pomalu přidávaného proudu, což bylo prováděno po dobu 1 hodiny. Během tohoto přidávání teploty vzrostla na 0 °C. Získaná reakční směs byla promíchávána po dobu přes noc, přičemž teplota byla ponechána stoupnout na teplotu místností. Tímto způsobem vznikla bílá sraženina, která byla odstraněna filtrací a filtrát byl zředěn vodou (3,5 litru) a nasycenou solankou (1 litr). Dichlormethanové (CH2CI2) vrstva byla potom oddělena a vodná fáze byla extrahována ethylesterem kyseliny octové EtOAe (dva podíly po 1 litru). Organické vrstvy byly potom spojeny a tento spojený podíl byl promyt vodou (1 litr) a solankou (0,5 litru), načež byl tento podíl zkoncentrován za vzniku žlutého zbytku (341 gramů). Tento produkt byl triturován ethylacetátem EtOAe, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 179,4 gramu (70 %) .
Teplota tání : 134 - 136 0C.
(b) Postup přípravy 2-[(N-terc-butoxykarbonyl-N-methyl)aminomethy1]benzimidazolu.
Podle tohoto postupu byl roztok obsahuj ící 2 - [(N-terč-butoxykarbony 1)sarkosy11am í noanilin (178,4 gramu, což je 0,639 molu) v THF (900 mililitrů) a AcOH (900 mililitrů) zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem a pod atmosférou argonu po dobu 1 hodiny, načež bylo na reakční směs aplikováno opatrným způsobem vakuum a většina THF byLa odstraněna oddesti 1 ováním. Zbytkový roztok byl nalit do promíchávané směsi ledu a vody, načež byl přidán
113 koncentrovaný hydroxid amonný NH^OH (1150 mililitrů), přičemž byla hodnota pH upravena na 10. Tímto způsobem vznikl olej, který po stání po dobu přes noc vykrystaloval. Pevná látka byla zfiltrována a sušena při teplotě 50 °C a za atmosférického tlaku po dobu dvou dní, čímž byla získána žLuto-bílá pevná látka.
Výtěžek ; 167 gramů (100 %).
Teplota tání : 140 - 150 C.
Dalším sušením při teplotě místnosti a při atmosférickém tlaku byl získán surový produkt, t. zn. titulní sloučenina. Výtěžek : 162 gramů (97 %), (c) Postup přípravy dihydrochloridu 2-(methylamínomethyl)benzimidazolu.
Podle tohoto provedení byl roztok, který obsahoval 4 M HCl/dioxan (616 mililitrů, 2,46 molu) a anisol (134 mililitrů, 1,23 molu), byl ochlazen na teplotu 0 “C pod atmosférou argonu, načež byl do této reakční směsi přidán roztok obsahující 2-[(N-tere-butoxykarbonyl-N-methy1)aminomethyl]benzimidazol (161 gramů, 0,616 molu) v dichlormethanu CH2C12 (800 mililitrů) ve formě pomalu přidávaného proudu během intervalu 30 minut. Během tohoto přidávání teplota vzrostla na 8 °C, přičemž se počala tvořit sraženina ještě než byl tento přídavek ukončen. Tato reakční směs byla potom ještě promíchávána po dobu 20 minut
| a požadovaná | titulní sloučen i na | byla oddělena filtrací | ||
| Výtěžek : 66. | ,6 gramu (46 %). | |||
| Teplota tání | : 250 - 255 °C | (za | rozkladu). | |
| Analýza pro | C9H11N3 ' 2 HC1: | |||
| vypočteno : | 46,17 % C | 5,60 | % H 17,95 % | N |
| nalezeno : | 46,33 % C | 5,68 | % H 17,55 % | N. |
114
Filtrát byl zředěn diethyletherem Et20 a tato reakční směs byla potom ponechána stát po dobu přes noc. Filtrací byl získán další podíl požadované titulní sloučeniny ve formě růžové pevné látky.
Teplota tání ; 248 - 253 °C (za rozkladu).
Výtěžek : 62 gramů, celkově 128,6 gramu (89 %) ,
Příklad 1
Postup přípravy (±)-7-[[[(2-benzimídazolyl)methyl]amino ] karbonyl]-4-methy1-3-oxo-2,3 ,4,5 -tetrahydro-1H-1,4benzodiazepin-2-octové kyseliny.
(a) Postup přípravy methylesteru kyseliny (±)-7-[[[(2benz tmí dazolyl)methyl]amino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodíazep in-2-octové ,
Podle tohoto provedení byla směs obsahující methylester kyseliny (±)-7-karboxy-7-methy1-3-oxo-2,3,4,5tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové (v množství 0,57 gramu, což je 1,82 mmolu) a thionylchlorid (15 mililitrů) zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Výsledná oranžový roztok byl potom zkoncentrován do sucha, přičemž byl získán zbytek ve formě žluto-oranžové pěny. Tento produkt byl potom rozpuštěn v dicnlormethanu CH2CI2 (10 mililitrů) a tento podíl byl přidáván po kapkách do roztoku, který obsahoval díhydrochlorid
2-(aminomethyl)benzimidazolu (1,2 gramu, což je 5.46 mmol). pyridin (0,72 gramu, 9,1 mmolu) a triethylamin (0,55 gramu, což je 5,46 mmol) v dichlormethanu CH2CI2 (15 mililitrů) při teplotě 0 °C a pod atmosférou argonu. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti pod atmosférou argonu. Po 25,5 hodině byl k této reakční směsi přidán dlehlořmethan CH2CL2 (200 mililitrů) a 5 % roztok
115 hydrogenuhličitanu sodného NallCO^ (50 mililitrů), přičemž tímto způsobem byla získána světle žlutá sraženina, která byla zfiltrována a usušena na vzduchu, čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina (v množství 0,11 gramu, výtěžek 14 %). Takto získaný filtrát byl potom oddělen a organická vrstva byla promyta postupně 5 %-ním hydrogenuhličitanem sodným NaHCO^ (50 mililitrů) a vodou (50 mililitrů), načež byla zkoncentrována na rotačním odpařováku. Po trituraci dichlormethanem CH2C12 a usušení za vzduchu byl získán nažloutlý pevný produkt, který byl oddělen, čímž byl získán další podíl požadované titulní sloučeniny (0,35 gramu, výtěžek 45 %).
1H NMR (250 MHz, CDCl3/DMSO-d6) 5 6,30 - 8,70 (m, 9H),
5,14 (m, 1H),
3,80 (d, J=17 Hz, 1H),
5,52 (d, J = 16 Hz, 1H) 4,67 (d, J=5 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H),
2,97 (s, 3H),
2,64 (dd, J=17, 5 Hz, 1H) MS (ES) m/e
422,2 (M+H)+.
2,85 (dd, J=16, 9 Hz, 1H), (b) Postup přípravy (±)-7-[[[(2-benzimidazolyl)methyl]amino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5tetrahydro-lH-1,4-benzod i azepin-2-oc tové kyseliny.
Při tomto postupu byl 1,0 N roztok hydroxidu lithného (0,57 mililitru, 0,57 mmolu) přidáván po kapkách a při teplotě místnosti do směsi obsahující methylester kyseliny (±)-7-[[[(2-benz imidazolyl)methyl]amino]karbonyl]-4methyl-3-oxo-2,3,4,5 - tetrabydro-1H-1,4-benzodi azepin-2octové (0,11 gramu, což je 0,26 mmol) v THF (4 mililitry) a vodu (5 mililitrů). Takto získaný výsledný světle hnědé žlutý roztok byl potom promícháván po dobu 21,5 hodiny,
116 načež byl zkoncentrován na rotačním odpařováku. Výsledná pevná látka byla potom lyofilizována, čímž byl získán surový produkt (0,11 gramu, 100 %) ve formě žlutavého prášku. Tento produkt byl zpracován preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií HPLC (PRP-1 kolony, zvyšující se gradient, 10-20 % CH3CN/H20-0,1 % TFA), čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina.
4H NMR (250 MHz, DMSO-d6) 5 :
| 6,45 - 9,06 (m | i, 9H) , | 5,53 | (d, | J = 16 Hz, 1H) |
| 5,13 (m, 1H), | 4,86 | (d, | J = 5 Hz, 2H), | |
| 3,87 (d, J=17 | Hz, 1H), | 2,95 | (s , | 3H) , |
| 2,80 (dd, J = 17 | , 9 Hz, 1H), | 2,57 | (dd, | , J = 17, 5 Hz, |
| MS (ES) m/e | ||||
| 408,2 (M+H)+. | ||||
| Analýza pro | C21H21N5°4 | 4/3 CF3CO2H | - H20: | |
| vypočteno : | 49,22 % C | 4,25 % | H | 12,13 % N |
| nalezeno ; | 49,24 % C | 4,22 % | H | 12,11 % N. |
Příklad 2
Postup přípravy (±) - 7-[[[ (2-benz i m i dazolyl.) methyl ] amino ] karbony!]-3-OXO-4-(2-fenylethy1)-2,3,4,5-tetrahydro-1H1,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny.
(a) Postup přípravy methyiesteru kyseliny (±)-7-[[[(2benzimidazolyl)methyi]amino]karbony1]-3-oxo-4(2-fenylethy1)-2,3,4,5 -tetrahydro-1H-1,4benzod iazep i n-2-octové .
Podle tohoto postupu byl EDC (230 miligramů, 1,2 mmolů) přidán do promíchávaného roztoku obsahujícího methy1 ester kyseliny (±)-7-karboxy-3-oxo-4-(2-fenylethyl)2,3,4,5- tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové (v množství 382,4 miligramu, což je 1,0 mmoí), díhydrochlorid
117
2-(aminomethyl)benzimídazolu (v množství 264 miligramů, což je 1,2 mmolu), HOBT-H2O (162 miligramů, což je 1,2 mmol) a diisopropylethylamin (0,70 mililitru, 4,0 mmoly) v bezvodém DMF (5 mililitrů), což bylo provedeno při teplotě místnosti. Po 19 hodinách byla takto získaná reakční směs zkoncentrována na rotačním odpařováku (za vysokého vakua) a získaný zbytek byl rozdělen mezi vodu (5 mililitrů) a ethylester kyseliny octové EtOAc (20 mililitrů).
Jednotlivé vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla promyta vodou (5 mililitrů). Získaný produkt byl usušen (síranem horečnatým MgSO^), zkoncentrován a zpracován chromatografíčky na silikagelu [náplň eluována 5 % MeOH/CHCl^; gradient 5 % MeOH v EtOAc/CHCl^ v poměru 1 : 1) (300 mililitrů), potom 10 % MeOH/EtOAc (400 mililitrů) a potom 10 % MeOH/CHCl^], čímž byl získán požadovaný produkt uvedený v záhlaví ve formě šedavé bílé pevné látky.
Výtěžek : 4,14,9 miligramu (91 %),
TLC (10 % MeOH/EtOAc) Rf 0,62;
NMR (250 MHz, DMSO-d6) 6 :
| 8,72 | (br t, | J=5 | ,6 Hz, | 1H) , | 7,35 | - 7,75 (m. | 411) | |
| 7,00 | - 7,35 | (m, | 7H) , | 6,56 | (d, 1=8,4 | Hz, | 1H) , | |
| 6,37 | (br d, | J=3 | ,5 Hz, | 1H) , | 5,42 | (d, J=16,6 | Hz , | 1H) , |
| 5,08 | - 5,20 | (m , | 1H) , | 4,52 | - 4,75 (m, | 2H) | ||
| 3,93 | (d. J = 1 | 6,6 | Hz, 1H), | 3,45 | - 3,72 (m, | 2H) | ||
| 3,61 | (s, 3H) | 2,83 | (dd, J=16, | 7, 8 | , 9 Hz | |||
| 2,60 | - 2,75 | (m, | 3H) ; |
MS (ES)
512,2 (M+H)+.
(b) Postup přípravy (±)-7-[[[(2-benzimidazolyI)methy1]amino]karbony1]-3-oxo-4-(2-feny1ethyl)-2,3,4,5tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepi n-2 - octové.
118
Podle tohoto postupu byla směs obsahující methylester kyseliny (±)- 7-[[((2-benzimidazolyl)methy1]amino]karbony1]-3-oxo-4-(2-fenylethyl)- 2,3,4,5-tetrahydro1H-1,4-benzodiazepin-2-octové (413,1 miligramu, což je 0,81 mmolu), 1,0 N roztok hydroxidu lithného (0,97 mililitru, což je 0,97 mmolu), THF (4 mililitry) a vodu (3 mililitry) promíchávána při teplotě v rozmezí od 40 do 45 0C po dobu 20 minut, načež byl takto získaný roztok promícháván při teplotě místnosti po dobu 17 hodin. Potom byl získaný produkt okyselen TFA (0,19 mililitru, což je 2,4 mmolu) a zkoncentrován, čímž byla získána šedavé bílá pevná látka. Rekrysta.L i zac í z CH3CH/H2O byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bezbarvého prásku.
Výtěžek ; 343,2 miligramu (69 %) ,
| HPLC (PRP-1, 'H NMR (400 | 30 % CH3CN/H2O - 0,1 % TFA) K’ = 1,5; | ||||
| MHz, | CD30D) δ | ||||
| 7,68 - 7,75 | (m, | 2H) , | 7,60 | (dd, J=8,6, 2,2 Hz, | IH) , |
| 7,51 - 7,58 | (m, | 2H) . | 7,49 | (d, J=2,2 Hz, IH), | |
| 7,07 - 7,22 | (m, | 5H) , | 6,61 | (d, 1 = 8,6 Hz, IH), | |
| 5,46 (d, J=16,8 | Hz, IH), | 5,18 | (dd, 1=9,0, 5,1 Hz, | IH) , | |
| 4,95 (s, 2H) | 5 | 3,81 | (d, J=16,8 Hz, IH), | ||
| 3,61 - 3,78 | (m, | 2H) , | 2,94 | (dd, J=16,8, 9,0 Hz, | . IH) |
| 2,71 - 2,83 | (lil , | 2H) , | 2,65 | (dd, 1 = 16,8, 5,1 Hz, | IH) |
| MS (ES) m/e | |||||
| 498,4 (M+H)+ | |||||
| Analýza pro | C28H27N5°4 | . cf3i | CO2H . 0,25 H2O: | ||
| vypočteno : | 58 | ,49 % C | 4, | 66 % H 11,37 % N | |
| nalezeno : | 58 | ,52 % C | 4,47 % H 11,04 % N. | ||
| P ř í k 1 a | d | 3 |
Postup přípravy (±)-4-isopropyl-7-[ [ [ (2-benz.imi dazolyl)methyl lamino]karbony1]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-IH- 1,4benzodiazepin-2-octové kyseliny.
119 (a) Postup přípravy methylesteru kyseliny (±)-4-isopropyl7-ít[(2-benzimidazolyl)methyl]amino]karbony1]- 3 -oxo2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové.
Podle tohoto postupu byl EDC (173 miligramů, 0,90 mmolu) přidán do promíchávaného roztoku obsahujícího methylester kyseliny (±)-7-karboxy-4-isopropyl- 3-oxo2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodíazepin-2-octové (v množství
240,3 miligramu, což je 0,75 mmol), dihydrochlorid 2-(aminomethy1)benzimidazolu (v množství 198 miligramů, což je 0,90 mmolu), H0BT-H30 (122 miligramů, což je 0,90 mmol) a diisopropylethylamín (0,52 mililitru, 3,0 mmoly) v bezvodém DMF (4 mililitry), což bylo provedeno při teplotě místnosti. Po 20 hodinách byla takto získaná reakční směs zkoncentrována na rotačním odpařováku (za vysokého vakua) a získaný zbytek byl zředěn vodou (5 mililitrů), čímž byla získána gumovitá sraženina. K této reakční směsi byl potom přidán ethylacetát EtOAc (3 mililitry) a tato reakční směs byla intenzivně promíchávána. Získaná sraženina byla gumovitého charakteru, ovšem měnila svojí formu tak jak byla suspendována v podílu rozpouštědel. Použitá rozpouštědla byla odtažena pipetou, přičemž získaný zbytek byl suspendován v methanolu McOH (3 mililitry) a ethylacetátu EtOAc (6 mililitrů). Takto vzniklá reakční směs byla potom intenzivně promíchávána při teplotě místnosti po dobu několika minut, načež byla ochlazena na ledu a zfiltrována. Filtrační vrstva byla potom promyta ethylácetátem EtOAc a usušena za vysokého vakua, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě šedavé bílého prášku.
Výtěžek : 275,1 miligramu (82 %) , ΧΗ NMR (250 MHz, 20 % CD3OD/CDC13) δ :
7,45 - 7,70 (m, 4H), 7,15 - 7,35 (m, 2H),
120
6,56 (d, J = 9, 1 Hz, 1H), 5,13 (app t, 1H),
4,72 (s, 2H),
3,74 (s, 3H),
2,67 (dd, J=16,4, 6,0 Hz, 1,21 (d, J=6,7 Hz, 3H),
| 5,22 | (d, J=16,9 Hz, 1H), | ||
| 4,72 | - 4, | ,92 (m, | 1H) , |
| 4,03 | (d, | 1=16,9 | Hz, 1H), |
| 3,00 | (d, | 1=16,4, | , 7,7 Hz, 1H) |
1H) ,
1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H);
MS (ES)
450,2 (M+H)+.
(b) Postup přípravy (±)-4-isopropyl-7-[[[(2benzímidazolyl)methyl]amino]karbony1] - 3-oxo-2,3,4,5tetrahydro-1H-1, 4-benzodiazepin-2-octové kyseliny.
Podle tohoto postupu byla směs obsahující methylester kyseliny (±)-4-isopropyl-7-[[[(2-benzímidazoly1)methyl]amino]karbony1]-3-oxo-4-(2-fenylethyl)-2,3,4,5tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-oetovč (275,1 miligramu, což je 0,61 mmolu), 1,0 N roztok hydroxidu lithnčho (0,73 mililitru, což je 0,73 mmolu), THF (3 mililitry) a vodu (2,3 mililitru) promíchávána při teplotě 35 ’C po dobu 45 minut, načež byl takto získaný roztok promícháván při teplotě místnosti. Po 17,5 hodiny byl získaný roztok zfiltrován a filtrát byl neutralizován 1,0 N roztokem kyseliny chlorovodíkové HC1 (0,73 mililitru). Vzhledem k tomu,, že se produkt nevysrážel, byl tento roztok okyselen pomocí TFA (0,2 mililitru) a zkoncentrován. Výsledná pevná látka byla triturována vodou, čímž byl získán téměř bezbarvý pevný produkt, který byl potom rozpuštěn při zahřívání ve směsi CH^CH/voda v poměru 1.1. Takto získaný roztok byl potom ochlazen na teplotu místnosti a zředěn několika objemy vody/0,1 % roztok TFA. Chromatografickým zpracováním ODS (20 % CH-^CN/voda-0,1 % TFA), zkoncentrováním a lvofilizací byla zi skána požadovaná ti. tulní sloučenina ve formě
121 bezbarvého prášku.
Výtěžek : 293,4 miligramu, 80 %).
| HPLC | (PRP-1, 20 % CH3CN/v | oda- | 0,1 % | TFA) | K’ = 2,5; |
| NMR (400 MHz, CD30D) 6 | |||||
| 7,70 | - 7,76 (m, 2H), | 7,65 | (d, | J=2,2 Hz, 1H), | |
| 7,61 | (dd, J=8,5, 2,2 Hz, | 1H) , | 7,53 | - 7, | 60 (m, 2H), |
| 6,62 | (d, J=8,5 Hz, 1H), | 5,33 | (d, | J=16,9 Hz, 1H) | |
| 5,21 | (dd, J=8,9, 5,2 Hz, | 1H) , | 4,97 | (d, | J=1,9 Hz, 2H), |
| 4,72 | - 4,85 (m, 1H), | 4,10 | (d, | 1=16,9 Hz, 1H) | |
| 2,96 | (dd, J=16,8, 8,9 Hz, | 1H) | í | ||
| 2,65 | (dd, J=16,8, 5,2 Hz, | 1H) | ? | ||
| 1,21 | (d, J=6,7 Hz, 3H), | 1,03 | (d, | 1=6,8 Hz, 3H); |
MS (ES) m/e 436,2 (M+H)+,
| Analýza pro | C23H25 | ;N504 , | 1,25 | CF3CO2H | , 1,25 | h20 |
| vypočteno : | 51 ,00 | % C | 4,83 | % H | 11,66 | % N |
| nalezeno ; | 51,12 | % C | 4,91 | % H | 11,37 | % N |
Příklad 4
Postup přípravy (±)-7-[[[N-(2-benzothiazolyl)methyI-Nmethyljam i no]karbony1]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro1H-1,4-benzodíazepin-2-octové kyseliny.
(a) Postup přípravy 2-brommethylbenzothiazolu.
Podle tohoto provedení byla směs obsahující 2-methy1benzothίazol (2,0 gramy, což je 13,4 mmolu)
N-bromsukcinimid (2,39 gramu, což je 13,4 mmolu) a AIBN (0,5 gramu, což je 3,04 mmolu) v CC14 (40 mililitrů) zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin, načež byla takto získaná reakční směs ochlazentt a zfiltrována. Získaný filtrát byl zkoneentrován a přečištěn chromatografickým způsobem na sílikagelu (5 % EtOAc/hexan) ,
122 čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě žlutého oleje.
Výtěžek : 2,19 gramu (72 %) .
TH NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ
5,12 (s, 2H), 7,5 (m, 2H),
8,01 (dd, J=7,9, 1,8 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H) .
(b) Postup přípravy 2-[ (methylamino)methy1]benzothiazolu .
Podle tohoto postupu byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval 2-brommethylbenzothiazol (0,4 gramu, což je
1,75 mmolu) v THF (4 mililitry), přidán 40 % vodný roztok methylamí nu (0,30 gramu, což je 8,77 mmolu). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc, načež byla /koncentrována. Získaný zbytek byl vložen do vody, neutralizován 2,5 N roztokem hydroxidu sodného a tento podíl byl potom extrahován dichlormethanem CH2CI2· Organické extrakty byly potom usušeny (síranem horečnatým MgSO^) a zkoncentrovány, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě hnědého oleje.
Výtěžek : 0,36 gramu (80 %).
XH NMR (250 MHz, DMSO-d^): δ
2,70 (s, 3H), 4,71 (s, 2H), 7,55 (m, 2H),
8,0 (d, J=7,9 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 7,9 Hz, 1H) .
(c) Postup přípravy methylesteru kyseliny (±)-7-[[[N-(2-benzothiazolyl)methyl-N-methy1]amino]karbony!]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5- tet rahyd ro-1 Η-1,4 benzodiazepin-2-octové.
Podle tohoto postupu byla směs, která obsahovala methylester kyseliny (±)-7 -karboxy 4-methyl- 3 -oxo-2,3,4,5 tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové (v množství 0.25
123 gramu, což je 0,855 mmol) 2-[(methylamino)methyl]benzothiazol (0,228 gramu, což je 1,283 mmolu), EDC (0,31 gramu, což je 1,0026 mmolu), HOBT . H2O (0,14 gramu, což je 1,026 mmolu) a diisopropylethylamín (0,30 mililitru, 1,711 mmolu) v suchém DME (5 mililitrů), promíchávána při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom zkoncentrována a získaný zbytek byl vložen do vody a tento podíl byl potom extrahován dichlormethanem CH2C12· Spojený podíl organických extraktů byl potom sušen (za pomoci síranu horečnatého) a zkoncentrován. Získaný produkt byl potom zpracován chromatografickou metodou na silikagelu (5 % MeOH/CH2Cl2), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě žlutého oleje.
Výtěžek : 0,289 gramu (75 %) .
NMR (400 MHz, DMSO-dg) ; S
| 2, | 65 | (dd , | 1=16,8, 5,0 Hz, 1H), | ||||
| 2, | 82 | (dd, | 1 = 16,8, 8,9 Hz, 1H), | ||||
| 2, | 90 | (s, | 3H), 3,15 | (s, | 3H) , | ||
| 3 , | 62 | (s , | 3H), 3,90 | (d, | J=i6,: | l Hz , | 1H) |
| 4 , | 90 | (s , | 2H), 5,13 | (m, | 1H), | ||
| 5, | 45 | (d, | 1=16,1 Hz, 1H), 6,29 | (d, | 1=3,6 | Hz, | 1H) , |
| 6 , | 57 | (d. | 1=8,3 Hz, 1H), 7,19 | (d, | 1=8,3 | Hz, | 1H) , |
| 7, | 21 | (s, | 1H), 7,45 | (t, | 1=7,4 | Hz , | 1H) , |
| 7, | 52 | (t, | 1=7,4 Hz, 1H), 8,00 | (d, | 1=7,9 | Hz, | 1H), |
| 8, | 10 | (d. | 1=7,9 Hz, 1H). |
(d) Postup přípravy (±)-7-[[[N-(2-benzothiazolyl)methyL-N-methyl]amino]karbony!] -4~methyl- 3-oxo2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazep i n-2-octové kyseliny.
Podle tohoto postupu byl 2,5 N roztok hydroxidu sodného (v množství 3,0 mililitry) přidán k promíchávanému
124 roztoku obsahujícímu methytester kyseliny (±)-7-[[[N-(2-benzothí azolyl)methyl-N-methyl]amino]karbony1]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4benzodiazepín-2-oetové (v množství 0,289 gramu, což je 0,639 mmol) v MeOH (3 mililitry), což bylo provedeno při teplotě místnosti. Po 3 hodinách byla tato reakční směs zkoncentrována a zbytek byl okyselen na hodnotu pH 4. Takto získaná bezbarvá pevná látka byla shromážděna a triturována diethyletherem Et2O, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bezbarvé pevné látky.
| Výtěžek : 0,250 gramu (89 %) . NMR (400 MHz, DMSO-dó) δ : | ||||
| 2,55 (dd, J=16,8, | 5,0 Hz, | 1H) , | ||
| 2,75 (dd, J=16,8, | 8,9 Hz, | 1H) , | ||
| 2,91 (s, 3H), | 3,1 (s, | 3H) , | ||
| 3,9 (d, J=16,1 Hz, | 1H), | 4,9 (d. | 1 = 5,7 | Hz, 2H), |
| 5,10 (m, 1H), | 5,45 (d, | J = 16, | 1 Hz, 1H) | |
| 6,29 (d, J=3,6 Hz, | 1H) , | 6,57 (d, | J=8,3 | Hz, 1H), |
| 7.19 (d, J=8.3 Hz, | 1H) , | 7,21 (s, | 1H) , | |
| 7.45 (t, 1=7,4 Hz, | 1H) , | 7,52 (t, | J = 7,4 | Hz, 1H), |
| 8,00 (d, 1=7,9 Hz, IR (KBr) | 1H) , | 8,10 (d, | 1=7,9 | Hz, 1H); |
| 3500, 3286, 3100, | 3000, 1735, 1719 | , 1662 | , 1652, 1 | |
| 1482, 1392, 827, 765 cm'1: | Ϊ | |||
| MS (ES) m/e 439,2 (M+H)+. Analýza pro C22H | 22N4°4S | . 1,5 H? | 0: | |
| vypočteno : 56,76 % C | 5,41 % | H | 12,03 % | |
| nalezeno : 56.37 % C | 5,23 % | H | 11,86 % |
1595 .
Příklad 5
Postup přípravy (±)-7-[l[N-(2-benzoxazolyl)methyl-Nmethy1 ] amino] karbony 1 ] -4-inethy 1 -3-oxo-2,3,4,5 - te t rahydro125
1H - 1,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny.
(a) Postup přípravy 2-brommethylbenzoxazolu.
Postup přípravy této sloučeniny byl prováděn stejným způsobem jako v příkladu 4(a), s tím rozdílem, že bylo použito 2-methylbenzoxazolu místo 2-methylbenzothiazolu, přičemž požadovaná titulní sloučenina byla získána ve formě žlutého oleje.
Výtěžek : 2,22 gramu (70 %) .
NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ
5,17 (s. 2H), 7,55 (m, 2H),
8,01 (d, J=7,9, 1,8 Hz, 1H), 8,20 (dd, J=7,9, 1,8 Hz, 1H) .
(b) Postup přípravy 2-[(methylamino)methyi]benzoxazoiu.
Postup podle tohoto provedení byl prováděn stejným způsobem jako postup podle příkladu 4(b) s tím rozdílem, že bylo použito 2-brommethylbenzoxazolu místo
2-brommethylbenzothiazolu, přičemž požadovaná titulní sloučenina byla získána ve formě hnědého oleje.
Výtěžek : 0,250 gramu (71 %) , 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
2.75 (s, 3H), 4,71 (s, 2H), 7,60 (m, 211),
8,01 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,17 (d, J=7,9 Hz, 1H).
(c) Postup přípravy methyl-(±)-7-[[[N-(2-benzoxazolyl)methy1-N-methy1]amino]karbonyl ] -4-methyl. - 3- oxo2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetátu.
Postup podle tohoto provedení byl prováděn stejným způsobem jako v příkladu 4(c) s tím rozdílem, že bylo použito 2-[ (methylam ino)inethyl ] benzoxazoiu místo
126
2-[(methylamino)methyl]benzotbiazolu, přičemž požadovaná sloučenina byla získána ve formé hnědého oleje.
Výtěžek : 0,342 gramu (91 %).
XH NMR (DMSO-dó) δ :
| 2,65 | (dd, J=16,8, 5,0 Hz, | 1H) , | |||
| 2,82 | (dd, 1=16,8, 8,9 Hz, | 1H) , | |||
| 2,91 | (s, 3H), 3,15 | (s, 3H), | 3,61 (s, 3H) | 1 | |
| 3,90 | (d, J=16,l Hz, 1H), | 4,91 | (s, | 2H), 5,15 (m, | 1H) |
| 5,47 | (d, J=16,1 Hz, 1H), | 6,30 | (d, | J=3,6 Hz, 1H), | |
| 6,57 | (d, 1=8,3 Hz, 1H), | 7,20 | (m, | 2H), 7,40 (m, | 2H) |
| 7,72 | (t, J=7,4 Hz, 2H), | 7,95 | (s, | 1H) . | |
| (d) | Postup přípravy (±)-7 | -[[[N- | (2- | benzoxazolyl)- |
methyl-N-methyl]aminu]karbony1]-4-methyl-3-oxo2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4 -benzodiazepin-2-octové kyseliny.
Podle tohoto postupu byl methyl-(±)-7-[[[N-(2benzoxazolyl)methyl-N-methyl]amino]karbony!]-4-methyl
3-oxo-2,3,4,5-te trahydro-1H-1,4-benzod i azepin-2-acetát zmýdelněn, přičemž bylo použito stejného postupu jako v příkladu 4(d). Takto získaný produkt byl potom přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu (MeOH/CI^C^/EtjN v poměru 2:8:1), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě šedavé bílé pevné látky.
Výtěžek : 0,231 gramu (70 %) .
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ :
2,45 (dd, J=16,8, 5,0 Hz, 1H) ,
2,70 (dd, J=16,8, 8,9 Hz, 1H),
| 2,90 | (s. | 3H) , | 3, | , 15 | (s. | 3H) , | ||
| 3,91 | (d, | J=16,1 Hz, | 1H), | 4, | ,90 | (d, | 1=5,7 Hz, | 2H) , |
| 5,07 | (m, | 1H) , | 5 , | , 45 | (d, | J = 16,1 Hz. | , 1H) | |
| 6,30 | (d, | J =3,6 Hz, | 1H), | 6, | , 58 | (d. | 1=8,3 Hz, | 1H) , |
127
7,20 (m, 2H) IR (KBr) 3370, 3100,
1455, 1397,
MS (ES) m/e 421 (M-H). Analýza pro vypočteno : nalezeno :
7,40 (m, 2H)
3000, 1728, 1653, 1612
831, 765 cm-1;
C22H22N4°5 59,39 % C 59,43 % C
7,70 (m, 2H) ;
1575, 1485,
1,25 H20: 5,45 % H 5,23 % H
12,50 % N 12,14 % N.
Příklad 6
Postup přípravy (+)-7-[[[N-[2-(5(6)-chlorbenzimidazolyl) methyl]-N-me thy1]amino]karbony1]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepín-2-octové kyseliny.
(a) Postup přípravy 2-[[(N-terc-butoxykarbonyl-N-methyl) amino]methyl]-5(6)-ehlorbenzimidazolu.
Podle tohoto postupu byl k promíchávané a ochlazené smésí (0 °C) , která obsahovala Boc-sarkosin (v množství 2,0 gramy, což je 10,571 mmolu) a Et^N (v množství 1,12 gramu, což je 11,01 mmolu) v bezvodém THF (25 mililitrů), přidán isobucylchlormravenčan (1,51 gramu, což je 11,01 mmolu). po 1 hodině byl přidán 4-chlor-1,2feny1endiamin (v množství 1,43 gramu, což je 10,571 mmolu). Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 2 hodin, načež byla přidána kyselina octová (10 mililitrů) a vzniklá reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po 4 hodinách byla reakční směs ochlazena, zkoncentrována a zneutralizována 2,5 N roztokem hydroxidu sodného, načež byla extrahována dieh1 ořmethanem CH2C17. V dalším postupu následovalo sušeni produktu (za pomoci síranu horečnatého MgSO^), zkoncentrování a zpracováni chromatografickou
128 metodou na silikagelu (1 % MeOH/CH2Cl2) , čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě hnědé pěny.
Výtěžek ; 2,10 gramu (67 %) .
TH NMR (250 MHz, DMSO-dg): 5
1,45 (s, 9H), 2,95 (s, 3H) , 4,60 (s, 2H),
7,10 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J=9,3 Hz, 1H) ,
7,60 (s, 1H).
(b) Postup přípravy 5(6)-chlor-2-[(methylamino)methyl]benz imidazolu.
Při tomto postupu byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval 2-[[(N-tere-butoxykarbonyl-N-methyl)amino]methyl]-5(6)-chlorbenzimidazol v množství 2,10 gramu, což je 7,101 mmolů) v bezvodém dichlormethanu CH7C12 (20 mililitrů), přidán TFA (v množství 2,2 mililitru, což je 28,404 mmolů). Po promíchání této reakční směsi, což bylo prováděno po dobu přes noc, byla získaná reakční směs zkoncentrována, neutralizována 2,5 N roztokem hydroxidu sodného a extrahována dichlormethanem CH2C12. Organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou, usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO^) a zkoneentrován, čímž byl získán požadovaný produkt uvedený v záhlaví ve formě hnědého oleje.
Výtěžek : 1,25 gramu (90 %).
]H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ
2,35 (s, 3H), 3,88 (s, 2H),
7,17 (d, J=9,3 Hz, 1H); 7,50 (d, 1 = 9,3 Hz, 1H) ,
7,55 (s, 1H).
(c) Postup přípravy methylesteru kyseliny (±)-7-[([N[2-(5(6)-chlorbenzimidazolyi)methyi J-N-me thy1]ami no ] karbony 1)- 4-methy1- 3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4129 benzodiazepin-2-octové.
Podle tohoto provedení byl postup prováděn stejným způsobem jako v příkladu 4(c) s tím rozdílem, že 2- [(methylaminu)methyl]benzimidazol byl nahrazen 5(6)- chlor - 2-[(me thylamino)methy1]benz i m idazolem, přičemž požadovaná titulní sloučenina byla získána ve formě šedavé bílé pevné látky po chromatografickém zpracování na silikagelu (5 % MeOH/CH2Cl2).
| Výtěžek : 0,262 gramu (59 %). 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ : | ||
| 2,65 | (dd, J=16,8, 5,0 Hz, | 1H) , |
| 2,82 | (dd, J=16,8, 8,9 Hz, | 1H), |
| 2,91 | (s, 3H), | 3,15 (s, 3H), |
| 3,61 | (s, 3H), | 3,91 (d, 1=16,1 Hz, 1H) |
| 4,80 | (d, 1=5,7 Hz, 2H), | 5,15 (m, 1H), |
| 5,47 | (d, J=16,1 Hz, 1H), | 6,25 (d, 1 = 3,6 Hz, 1H), |
| 6,55 | (d, 1=8.3 Hz, 1H), | 7,20 (m, 2H), 7,60 (m |
(d) Postup přípravy kyseliny (±)-7-[[[N-(2-(5 (6)chiorbenzimi dazolyl)methylj-N-methyl]amino jkarbonylj 4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodíazepin 2-octové.
Podle tohoto provedení byl methylester kyseliny (±) -7 - [ [ [ N- [ 2- (5 (6) - chlorbenz i m i dazolyl) methy l ] -N-methyl 1. am i no]karbony l)-4-methy1 - 3-oxo-2,3,4,5 -tetrahydro-1H-i,4benzodiazepin-2-octové zmýdelněn stejným způsobem jako je uveden ov příkladu 4(d). Triturací provedenou za pomoci EtOH/Et2O byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bezbarvé pevné látky.
Výtěžek : 0,100 gramu (69 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-dó) 5 :
130
| 2, | 55 | (dd, | , J=16,8, 5,0 | Hz, 1H), | |||
| 2, | 75 | (dd, | , J=16,8, 8,9 | Hz, 1H), | |||
| 2, | 91 | (s , | 3H) , | 3,10 | (s, | 3H) , | |
| 3, | 90 | (d, | J = 16,1 Hz, 1H), 4,9 < | ;s, | 2H) , | ||
| 5. | 10 | (m. | 1H), | 5,45 | (d. | 16,1 H | |
| 6, | 25 | (s. | 1H), | 6,57 | (d, | J = 8,3 | Hz, |
| 7, | 20 | (m , | 3H) , | 7,50 | (d, | J = 9,3 | Hz, |
| 7, | 60 | (s, | 1H), | 12,3 | (br | s, 1H) | » |
| 12 | ,5 | (br | s, 1H); |
1H) , 1H) , 1H) ,
MS (ES) m/e 456,0 (M+H)+.
Analýza pro vypočteno ; nalezeno :
C22H22C1N5°4 56,30 % C 56,27 % C
5,05 % H 5,30 % H
14,92 % N 15,14 % N.
Příklad 7
Postup přípravy (±)-7-[[[(2-indolyl)methyl]amino]karbony1]4-methy1-3-oxo-2,3,4,5-tet rahydro-1H-1,4-benzodlazepin- 2octové kyseliny.
(a) Postup přípravy indol-2-karboxamidu.
Při tomto postupu byly ethylester kyseliny índol-2-karboxylové (v množství 5 gramů, což je 26,5 mmolu) a hydroxid amonný (30 mililitrů) zahřívány při teplotě 80 °C v uzavřené skleněné nádobě po dobu přes noc. Ziskantí reakční směs byla potom ochlazena a požadovaná titulní sloučenina byla oddělena filtrací, přičemž produkt byl ve formě bezbarvé pevné látky..
Výtěžek : 3,06 gramu, což je 73 %.
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ :
7,95 (br. 1H), 7,61 (d, 1H),
7,36 (br, 1H), 7,12, (t, 1H),
7,41 (d. 1H),
7,01 (t, 1H).
131 (b) Postup přípravy 2-kyanindolu.
Podle tohoto postupu byl roztok, který obsahoval indol-2-karboxamid (3,02 gramu, což je 18,8 mmolu) v dichlorfenylfosfinoxidu (20 mililitrů) zahříván při teplotě 80 ’C po dobu přes noc. Ochlazená reakční směs byla potom nalita do 100 mililitrů ledu a hodnota pH byla potom upravena na 11 za pomoci 50 %-ního vodného roztoku hydroxidu sodného. Potom následovala extrakce ethylacetátem a zkoncentrování reakční směsi ve vakuu, čímž byla získána šedavé bílá pevná látka, která byla přečištěna chromatografickou metodou na silikagelu (1 %-ní MeOH/ClUC^) za vzniku požadované titulní sloučeniny.
Výtěžek : 2,41 gramu (90 %) .
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ :
7,68 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,36 (s, 1H),
7,34 (t, 1H) , 7, 14 (t, 1H).
(c) Postup přípravy 2-aminomethy1índoiu.
Podle tohoto provedení byl LAH (42 mililitrů. 1 M roztok v THF) přidáván po kapkách prostřednictvím stříkačky do roztoku 2-kyanindolu (2,0 gramy, 14,1 mmolu) v bezvodém THF (20 mililitrů) za současného chlazení, přičemž výsledný roztok byl promícháván při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu po dobu 5 hodin. Do této reakční směsi byla potom za chlazení po kapkách přidávána voda za účelem rozložení zbytkového LAH, přičemž vzniklá bezbarvá sraženina byla odstraněna filtrací a promytím THF. Filtrát byl usušen (uhličitanem draselným K7C03) a zkoncentrován, čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě žluté pevné látky.
132
Výtěžek : 2,11 gramu (kvantitativní).
| TH NMR (400 MHz, | DMSO-dfi) | δ : | ||
| 7,41 | (d, 1H), | 7,29 (d, | 1H) , | 6,97 (t, 1H) |
| 6,91 | (t, 1H), | 6,20 (s, | 1H) , | 3,82 (s, 2H) |
| 2,18 | (br, 1H). |
(d) Postup přípravy methylesteru kyseliny (±)-7-[[[(2indoJ.yl)methyl ]amino] kar bony 1 ]-4-methyl-3-oxo2,3,4,5-tet.rahydro-lH-l,4-benzod iazepin-2-octové.
Pří tomto postupu byl EDC (1,53 gramu, což je 7,99 mmolu) přidán do roztoku, který obsahoval methylester kyseliny (±)- 7 -karboxy-4-methyl- 3-oxo - 2,3,4,5-tetrahydro1H-1,4-benzodiazepin-2-octové (2,13 gramu, 7,26 mmolu),
2-aminomethylindol (1,06 gramu, 7,26 mmolu), HOBT.I-^O (1,08 gramu, 7,99 mmolu) a diisopropylethylamin (1,53 gramu, 8,71 mmolu) v bezvodém DMF (10 mililitrů), což bylo provedeno pří teplotě místnosti. Po 20 hodinách byla takto získaná reakční směs zkoncentrována na rotačním odpařováku (za vysokého vakua). Vzniklý zbytek byl potom vložen do ethylacetátu a promyt postupně vodou a 10 %-ním uhličitanem sodným Na2CO3 (dva podíly po 30 mililitrech). Po usušení (za pomocí síranu hořečnatého MgSO^), zkoncentrování a zpracování
| chromatografickou metodou byla získána požadovaná ti | na silikagelu | (2 i na. | %-ní MeOH/CH2Cl2 | |||
| Ítulní | sloučen | |||||
| Výtěžek ; | 1,8 | gramu (60 %) | l . | |||
| 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) | δ : | |||||
| 8.56 (t. | 1H) , | 7,95 (s, | 1H), | 7,59 | (s. | 1H) . |
| 7,56 (d, | 1H) . | 7,43 (d, | 1H) , | 7,33 | (d, | 1H) , |
| 7,01 (t. | 1H) , | 6,93 (t, | 1H), | 6,55 | (d, | 1H) , |
| 6,33 (b r, | 1H) | 6,25 (s, | 1H) , | 5,49 | (d, | 1H), |
| 5,14 (t , | 1H) . | 4.56 (d. | 2H) , | 3,82 | (d. | 1H) , |
| 3,61 (s, | 3H) , | 2,92 (s, | 3H) , | 2,75 | (dd , | , 1H) , |
133
2,53 (d, 1H);
MS(ES) m/e 421,2 (M + H) + .
(e) Postup přípravy (±)-7-[[[(2-indolyl)methy1]amino]karbony1]-4-methyI -3-oxo- 2,3,4,5 -te trahydro-1H1,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny.
Podle tohoto postupu byl 1,0 N roztok hydroxidu sodného (1 mililitr, což je 1,0 mmol) přidáván po kapkách do roztoku obsahujícímu methylester kyseliny (±)-7-[[[(2i ndolyl)methyl]amino]karbony1]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové (v množství 0,35 gramu, což je 0,83 mmolu) v THF (5 mililitrů) a MeOH (2 mililitry), což bylo prováděno při teplotě místnosti.
Získaná výsledná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 20 hodin, načež byla zkoncentrována. Zbytek byl potom rozpuštěn ve vodě (20 mililitrů) a okyselen TFA. Takto
| vzniklý | produk t | byl zpracován ODS | chromatograf ickou | |||
| (27 % CH3CH/H2O- | 0,1% TFA), | načež | byl zkoncentrován | |||
| a lyofilizován, | čímž byla získána | požadovaná | titulní | |||
| sloučen | i na ve formě šedavé | bílé pevné látky. | ||||
| Výtěžek | : 100 mi | Li gramů (30 | %). | |||
| ΧΗ NMR | (400 MHz, | DMSO-dó) δ | ||||
| 8,55 (t | , 1H), | 7,57 (s. | 1H) , | 7,56 | (d, | 1H) , |
| 7,43 (d | , 1H), | 7,33 (d, | 1H) , | 7,01 | (t. | 1H) , |
| 6,93 (t | , 1H), | 6,55 (d, | 1H) . | 6,33 | (br | , 1H) , |
| 6,25 (s | , 1H) , | 5,49 (d, | IH), | 5,08 | (t, | 1H), |
| 4,55 (d | . 2H) , | 3,82 (d, | 1H), | 2,92 | (s. | 3H) , |
| 2,75 (dd, 1H) , | 2,53 (d, | 1H); | ||||
| MS (ES) | m/e 407,2 (Μ + H) | + | ||||
| Analýza | pro C22H22NA . | H20: | ||||
| vypočteno : 62 | ,25 % C | 5,70 % | H | 13 , | 20 % N | |
| nalezeno : 62,66 % C | 5,64 % | H | 12, | 99 % N. |
134
Příklad 8
Postup přípravy (2S)-7-[[[(2-benzimidazolyl)methyllamino] karbony1]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4benzodiazep in-2-octové kyse l i ny.
(a) Postup přípravy methylesteru kyseliny (2S)-7-([[(2benzimidazoly1)methy1]amino]karbony1]-4-methyl3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodíazepin-2-octové
Podle tohoto provedení byl EDC (1,15 gramu, což je
6,02 mmolu) přidán do roztoku, který obsahoval methylester kyseliny (2S)-7-karboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4.5-tetrahydro1H-1,4-benzodiazepin-2-octové (2,11 gramu, což je 5,02 mmolu), dihydrochlorid 2-aminomethylbenzimidazolu (1,15 gramu, což je 6,02 mmolu) HOBT.H2O (811 miligramů, což je 6,02 mmolu) a diisopropylethylamin (1,76 mililitru, což je 10 mmolu) v bezvodém DMF (25 mililitrů), přičemž toto přidávání bylo prováděno při teplotě místnosti. Po 21 hodinách byla reakční směs zkoncentrována na rotačním odpařováku (za vysokého vakua) a zbytek byl vložen do diehlormethanu CH2C12 (240 mililitrů) a promyt vodou. Organická vrstva byla usušena (za pomoci síranu sodného Na2SO4), rozpuštěna v xylenech a znovu zkoncentrována za účelem odstranění zbytkového DMF. Surový produkt byl zpracován chromatografickou metodou na sílikagelu (MeOH/CHCl^) , čímž byla získána požadovaná titulní.
sloučenina.
Výtěžek : 1,1 gramu (52 %) .
(b) Postup přípravy (2S)-7-[[[(2-benzimidazolyl)methy]]am inu]karbonyl]-4-methy1-3-oxo-2,3,4,5 -te t rahyd.ro- 1H1,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny.
135
Při tomto postupu byl 1 N roztok hydroxidu sodného (4,75 mililitru, což je 4,75 mmolu) přidán k ochlazenému roztoku, který obsahoval methylester kyseliny (2S)- 7 -[[ [(2benz i midazolyl)methyl]amino]karbony1]-4-methy1-3-oxo2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2 - octové (v množstv 1,0 gram, což je 2,38 mmolu), MeOH (10 mililitrů) a vodu (5 mililitrů). Takto získaný roztok byl promíchávána při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, načež byl zkoneentrován Produkt byl zpracován ODS chromatografickou metodou (CH^CN/voda-O,1 % TFA), čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina.
| Výtěžek : 0, | 91 gramu (94 %). | ||
| Vysokoúč inná | kapalinová chromatografie | HPLC (5 Altex | |
| (JI trasphere | 4,5 mm x 25 cm, 5 %-60 % CH | 3CN/voda-0,1 % | TFA |
| gradient během intervalu 20 minut) K’ = | 5,7. | ||
| 1H NMR (400 | MHz, DMSO-d6) 5 : | ||
| 8,7 - 8,9 (t | , 1H), 6,3 - 7,6 (m, 8H), | 5,4 - 5,6 (d, | 1H) |
| 5,0 - 5,1 (q | , 1H), 4,5 - 4,7 (d, 2H), | 3,8 - 3,9 (d, | 1H) |
| 2,9 - 3,0 (s | , 3H), 2,7 - 2,9 (dd, 2H) ; | ||
| MS (ES) m/e | 408,2 (M + H)+. | ||
| Analýza pro | C21H21N5°4 3’5 H20: | ||
| vypočteno : | 53.61 % C 6.00 % H | 14.89 % N | |
| nalezeno : | 53.38 % C 6:00 % H | 14.55 % N. | |
| [a]D -237° (c 0,1). |
Příklad 9
Postup přípravy (2R)-7-[[[(2-benzimidazolyl]methylJaminoJkarbony!]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5 -tetrahydro-1H-1,4benzodiazepín-2-octové kyše Líny.
(a) Postup přípravy methyiesteru kyseliny (2R) -7-[ [ [ (2benziinidazoly l) methyl ] amino ] karbony! ] - 2,3,4,5 136 te trahvdro-4-methyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazep i n-2octové.
Postup podle tohoto provedení byl prováděn stejným způsobem jako v příkladu 8(a), s tím rozdílem, že bylo použito methylesteru (2R)-7-karboxy-4-methyl-3-oxo2,3,4,5-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny místo (2S)-isomeru, čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 0,37 gramu (86 %).
(b) Postup přípravy (2R)-7-[[[(2-benzimidazolyl)methy1]ami no]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny.
Tento postup byl proveden stejným způsobem jako je postup podle příkladu 8(b), přičemž sloučenina podle příkladu 9(a) byla zmýdelněna, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 0,20 gramu ( 57 %) .
| HPLC (5 Altex Ultrasphere ODS, 4,5 mm | x 25 cm. | 12 1 | ||
| CHjCN/voda-0 | ,1 % TFA) K’ | = 4,7. | ||
| 1H NMR (400 | MHz, DMSO-df | |||
| 8,7 - 8,9 (t | , 1H), | 6,3 - 7,6 (m, | 8H) , | |
| 5,4 - 5,6 (d | , 1H), | 5,0 - 5,1 (q, | 1H) , | |
| 4,5 - 4,7 (d | 2H) , | 3,8 - 3,9 (d, | 1H) . | |
| 2,9 - 3,0 (s | , 3H), | 2,7 - 2,9 (dd. | , 2H) ; | |
| MS (ES) m/e | 408,2 (M + | - H) + . | ||
| Analýza pro | c21h2iN5o, | t . 3.75 H20: | ||
| vypočteno : | 53,10 % C | 6,05 % H | 14,74 | % N |
| nalezeno : | 52,86 % C | 6,03 % H | 14,39 | % N |
| [d]D= +205° | (c 0,1). |
137
Příklad 10
Postup přípravy (±)-7-[[[(2-benzimidazolyl)methylJamíno] karbony1]- 9-chlor-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H1,4-benzod.i. azepin-2-octové kyseliny .
(a) Postup přípravy methylesteru kyseliny (±)-7 - karboxy - 9 chlor-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-IH-1,4benzodiazepin-2-octové.
Podle tohoto provedení byl roztok (±)-7-karboxy-4methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4 -benzodiazep i n-2octové kyseliny (1,0 gram, což je 3,4 mmolu), NCS (0,683 gramu, což je 4,0 mmoly) v DMF (15 mililitrů) zahříván při teplotě 50 °C po dobu 18 hodin. Potom byla přidána do této reakční směsi voda (150 mililitrů) a tento heterogenní systém byl zfiltrován. Pevná látka byla triturována CF^C^/MeOH (v poměru 9 : 1 , 20 mililitrů) po dobu 1 hodiny. Zfiltrováním a usušením ve vakuu byl získán požadovaný titulní produkt.
Výtěžek : 0,61 gramu (55 %) .
1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ .
7,6 - 7,8 (m, 2H), 4,0 - 5,8 (m, 4H) , 3,6 - 3,7 (s, 3H),
2,8 - 3,0 (m, 5H);
MS (ES) m/e 327,0 (M + H)+.
(b) Postup přípravy methylesteru kyseliny (±)-7-[[[(2benz i midazolyl)methyl]am i no]karbony1]- 9-chlor-4methy1 - 3-oxo-2,3,4,5te trahydro-IH-1,4-benzod íazep i n2 - octové.
Postup podle tohoto provedení byl proveden stejným způsobem jako v příkladu 8(a) , přičemž byl methylester kyseliny (2S)- 7 - karboxy-4-me thy1-3-oxo-2,3,4,5138 tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové nahrazen methylesterem kyseliny (±)-7-karboxy-9-chlor-4-methy1 3- oxo-2,3,4,5- tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-octové a dihydrochlorid 2-aminomethylbenzimidazolu byl nahrazen
4- (1-piperidlnyl)piperidinem, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 0,67 gramu (81 %) .
(c) Postup přípravy (±)-7-[[[(2-benzimidazolyl)methyl]ami no]karbony1]-9-chlor-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5tetrahydro-1H-1, 4-benzodiazepin-2-octové kyseliny.
Tento postup byl proveden stejným způsobem jako v příkladu 8(b), přičemž byl methylester kyseliny (±)- 7-[[[(2-benz imidazolyl)methyl]amino]karbony1]9-chlor-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1, 4benzodíazepin-2-octové zmýdelněn a vyčištěn, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina
Výtěžek : 0,53 gramu (84 %).
HPLC ( 5 Altex Ultrasphere ODS, 4,5 mm x 25 cm, 5 %-60 % CH^CH/voda-0,1 % TFA gradient během 20 minut) K’ = 6,5.
NMR (400 MHz, DMSO-dň) 5 :
| 8,8 - 9,0 (t, | 1H), 7,0 - | 8,0 (m, | 8H) | - | |
| 3,9 - 5,7 (m, | 6H), 2,9 - | 3,0 (s, | 3H) | ||
| 2,7 - 2,9 (m. | 2H) ; | ||||
| MS (ES) m/e | 442,2 (M + H)+. | ||||
| Analýza pro | C21H20C1N5°4 · | 1,25 H20: | |||
| vypočteno : | 54,31 % C | 4,88 % H | 15.08 | % N | |
| nalezeno : | 54,77 % C | 4,73 % H | 14,68 | % N |
139
Příklad 11
Postup přípravy (±)-8-[[[(2-benzimídazolyl)methy1]ami no]~ karbony1]- 2-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2benzazepin-4 - octové kyseliny.
(a) Postup přípravy methylesteru kyseliny (±)-8-[[[(2benzi midazolyl)methyl]amino]karbony1]-2-methyl-3oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-benzazepin-4-octové.
Podle tohoto postupu byl k promíchávanému roztoku pod atmosférou argonu a při teplotě místnosti, který obsahoval methylester kyseliny (±)-8-karboxy-2-methy1-3-oxo-2,3,4,5tetrahydro-lH-2-benzazepin-4-octové (v množství 0,30 gramu, což je 1 mmol), dihydrochlorid benzimídazolu (0,27 gramu,
1,2 mmolu), HOBT.l^O (0,17 gramu, 1,2 mmolu), diisopropylethylamin (0,53 gramu, 4 mmoly) a DMF (5 mililitrů), přidán EDC (0,24 gramu, což je 1,2 mmolu). Takto získaná výsledná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 18 hodin, načež byla zkoncentrována do sucha a získaný zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát EtOAc a vodu. Organická fáze byla potom promyta dvakrát vodou a jednou solankou, načež byl získaný produkt usušen (za pomoci síranu horečnatého MgSO^) a zkoncentrován. Vzniklý zbytek byl rekrystalován ze vroucího ethylacetátu EtOAc, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bezbarvé pevné látky.
| Výtěžek | : 0,16 gramu (37 | %) , | |
| 1H NMR (CDC13) 8 : | |||
| 9,95 (m, | 1H) , | 7,86 | (d, J=8 Hz, 1H), |
| 7,79 (s, | 1H) , | 7,52 | (m, 2H) , |
| 7,28 (m, | 211) , | 7,07 | (d, J = 8,l Hz, 1H) |
| 5,16 (d , | J=16,4 Hz, 1H), | 4,82 | (in, 2H), |
| 3.78 (m, | 1H) , | 3,69 | (s, 3H), |
140
3,65 (d, J=l6,6 Hz, 1H) , 3,10 - 2,90 (m, 3H),
2,87 (s, 3H), 2,40 (dd, J=16,9, 5,4 Hz, 1 H).
(b) Postup přípravy (±)-8-[[[(2-benzimidazolyl)methyl]amino]karbonyl]-2-methyl-3-oxo-2,3,4,5tetrahydro-lH-2-benzazepin-4-octové kyseliny.
Podle tohoto postupu byi roztok, který obsahoval methylester kyseliny (±)-8-[[[(2-benzimidazolyl)methyl]amino]karbonyl]-2-methyl- 3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H2-benzazepin-4-octové (v množství 0,10 gramu, což je 0,24 mmoiu), LiOH.I^O (v množství 0,013 gramu, což je 0,31 mmoiu), THF (2 mililitry) a vodu (2 mililitry), promícháván při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, načež byl zkoncentrován do sucha. Takto získaný zbytek byl rozpuštěn ve vodě a tento roztok byl potom upraven na hodnotu pH 4 až 5 pomocí 3 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Výsledná sraženina byla potom oddělena filtrací a usušena. Rekrystalizací ze vroucího isopropanolu byLa připravena výsledná titulní sloučenina ve formě bezbarvé pevné látky. Výtěžek : 0,035 gramu (36 %).
TH NMR (DMSO-dg) δ :
| 9,13 (t, | J=5 | ,7 Hz, 1 H), 7,79 | (m. | 1H) , | |
| 7,48 (m, | 2H) | 7,23 | (d, | J=7,9 | Hz, 1H). |
| 7,14 (m, | 2H) | 5,32 | (d. | J = 16 , | 9 Hz, 1H), |
| 4,69 (d, | J=5 | ,7 Hz, 2H), 4,03 | (d, | J=16, | 7 Hz, 1H), |
| 3,79 (m, | 1H) | 3,14 | (dd. | , J=18 | , 2 Hz, 1H) |
| 2,90 (s. | 3H) | 2,70 | (m. | 2H) . | |
| 2,38 (dd. | J = | 11,4, 3 Hz, 1H); | |||
| MS (ES) m | i/e | 407 (M + H)+. | |||
| Analýza pro | C22H22N4°4 Χ’5 | h2o | . 0,5 | C3H8O: | |
| vypuč letu.) : | 60,90 % C 6, | 3 í % | H | 12,09 % N | |
| nalezeno | 60,68 % C 6,' | 05 % | H | 12,05 % N. |
141
Příklad 12
Postup přípravy (±)-8-[[[N-(2-benzimidazolyl)methyl-Nme thy1]amino]karbony1]-2-methy1-3-oxo-2,3,4,5 - Tetrahydro1H-2-benzazepín-4-octové kyseliny.
(a) Postup přípravy methylesteru kyseliny (±)-8-[[[N-(2benzimidazolyl)methy1-N-methyl]amino]karbony1]-2methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazep i n4-octové.
Postup podle tohoto provedení byl prováděn stejným způsobem jako v příkladu ll(a), přičemž byl methylester kyseliny (±)- 8-karboxy-2-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tet rahydro1H-2-benzazepin-4-octové adován na 2-(methylami no)methylbenzimidazol- Produkt byl chromátograficky zpracován na silikagelu (5 % MeOH/CI^C^) , čímž byla připravena titulní sloučenina ve formě bezbarvé pěny.
Výtěžek : 67 %.
NMR (CDC13) 5 :
| 7,62 | (m. | 2H) , | 7,30 | (m, | 4H) , | ||
| 7,16 | (d, | J = 8,3 Hz, | 1H) , | 5,31 | (d, | J=16,4 Hz, | 1H), |
| 4,92 | (d, | J = 14,5 Hz , | 1H) | , 4,87 | (d. | J=14,5 Hz, | 1H) , |
| 3,88 | (m, | 2H) , | 3,71 | (s, | 3H) , | ||
| 3,02 | (s, | 3H) , | 3,16 | (s , | 3H) , | ||
| 3,15 | - .2 | ,90 (m, 3H) | í | 2,43 | (dd | , J=16,9, 5 | ;,3 Hz |
| (b) | Pos t | up přípravy | (±) | -8-[[[N | -(2 | -benzimidaz | :oly 1) |
methyl-N-methyl]am i no]karbony 1 ]- 2-me thy1- 3 oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-4 - octové kysel i ny.
Tento postup byl prováděn stejným způsobem jako
142 v příkladu 11(a), přičemž podle tohoto provedení byl methylester kyseliny (±)-8-[[[N-(2-benzimidazolyl)methylN-methyl]amino]karbony1]-2-methyl-3-oxo-2,3,4,5 tetrahydro-lH-2-benzazepín-4-octové zmýdelněn. Extrakcí dichlormethanem CH2C12, zkoncentrováním a usušením byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bezbarvé pevné látky.
Výtěžek ; 52 %.
1H NMR (DMSO-d6) 8 :
| 7,59 | (m , | 1H) , | 7,47 (d, | J=8 Hz, | 1H) , | |||
| 7,35 | (m, | 2H) , | 7,15 (m, | 3H) , | ||||
| 5,25 | (d. | J = 16 | Hz, | 1H), | 4,87 (d, | J=14 Hz | , 1H) | |
| 4,08 | (6, | 1 = 16 | Hz, | 1H) , | 3,78 (m, | 1H) , | ||
| 3,10 | (ni, | 1H) , | 3,35 (s. | 3H) , | ||||
| 3,03 | (s , | 3H) , | 2,85 - 2 | ,65 (m, | 2H) , | |||
| 2,35 | (dd | , J = 1 | 6, 5 | Hz, 1H | 0; | |||
| MS (E | S) | m/e | 421 , | 2 (M + | H) +. | |||
| Analý | za | pro | C23 | H24N4O4 | . HC1 . | 1,2 CH2 | Cl 2 . | h20 |
| vypoč | ten | o : | 50 , | 82 % C | 5,18 | % H | 9,79 | % N |
| nalez | eno | 50, | 96 % C | 5,48 | % H | 9,55 | % N | |
| Pří | k | lad | 13 |
Postup přípravy (±)-7-[[[N-(2-benzimidazolyl)methyl-Nmethyl]amino]karbony1] -3-oxo-4-(2-fenylethyl)-2,3,4,5tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin- 2-octové kyseliny.
(a) Postup přípravy methylesteru kyseliny (±)-7-([[N(2 -benzi mi dazoly1)methy1-N-methylJamino]karbony 1 ] 3-oxo-4-(2-feny!ethyl)-2,3,4,5 -tetrahydro-1H1,4-benzodiazepin-2-octovč.
Tento postup byl prováděn stejným způsobem jako v přikladu 11(a), přičemž podle tohoto provedení byly adovány methylester kyseliny (±)-7-karboxy-3-oxo-4(fenylethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepi noctové a 2-(methylamino)methylbenzimidazol. Produkt byl chromatografíčky zpracován na silikagelu (1 %-5 % MeOH/CT^C^) , čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bezbarvé pevné látky.
Výtěžek : 57 %.
1H NMR (CDC13) 6 ;
| 7,62 | (m, | 2H) , | 7,35 | - | 7,00 (m, 9H), | |||
| 6,46 | (d, | J=8 Hz, | 1H) | 1 | 5,24 | (d | , J =16,6 Hz, | 1H) , |
| 5,03 | (m, | 1H), | 4,95 | (d | , J=14,6 Hz, | 1H) , | ||
| 4,82 | (d, | J=14,6 | Hz, | 1H) , | 4,51 | (d | , J=5 Hz, 1H) | 1 |
| 3,82 | (m, | 1H) , | 3,74 | (s | , 3H), | |||
| 3,58 | (m, | 2H) , | 3,17 | (s | , 3H), | |||
| 2,99 | (dd, | J=16 , | 6,8 | Hz, | 1H) , | 2, | 81 (m, 2H), | |
| 2,67 | (dd , | J = 16, | 6,3, | 1H) |
(b) Postup přípravy (±)-7-[[[N-(2-benzimidazolyl)nethyl-N-methyl]amino]karbony!]-3-oxo-4-(2fenylethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-i,4-benzod i azepin2-octové kyseliny.
Podle tohoto provedení byl methylester kyseliny (±)-7-[[[N-(2-benzimi dazolyl)methyl-N-methyl]amino]kar bony 1 ] -3-OXO-4-- (2 - feny iethy 1) -2,3,4,5 - tetrahydro - 1H1,4-benzodiazepin-2-octové zmýdelněn, přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu ll(b). Rekrystalizací ze vroucího isopropanolu byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bezbarvé pevné látky.
Výtěžek : 57 %.
XH NMR (DMSO-dň) S :
7,58 (m, 1H) , 7,47 (m, 111) ,
7,35 - 7,10 (m, 8H), 6,55 (d, J=8 Hz, 1H),
1-4-4
| 6,23 (m, | 1H), | 5,37 | (d, J = | 16 | Hz, | 1H), | |
| 5,05 (m, | 1H) , | 4,77 (s, | 2H) , | 3,95 | (m, 1H), | ||
| 3,58 (m, | 2H) , | 3,05 (s, | 3H) , | 2,65 | (m, 2H), | ||
| 2,58 (m, | 1H) ; | ||||||
| MS (ES) | m/e | 512,2 (Μ + H) | + | ||||
| Ana1ýza | pro | C29H29N5°4 · | 2H2O: | ||||
| vypočteno : | 63,61 % C | 6,07 | % | H | 12,79 % | N | |
| nalezeno | * | 63,33 % C | 6,18 | % | H | 12,58 % | N |
| P ř í k | lad | 14 |
Postup přípravy (±)-7-[[[N-(2-benzimidazolyl)methyl-Nmethyl]amino]methyl]-l,4-dimethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro1H-1,4-benzodiazepin-2-octové.
(a) Postup přípravy methylesteru kyseliny (±)-1- (terc-butoxykarbonyl)-7-karboxy-4-methyl-3oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové .
Podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala methylester kyseliny (±)-7-karboxy-4-methyl-3-oxo2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové (v množství 1 gram, což je 3,42 mmolu) di-terc-butyIdiuhliěitan (v množství 1,48 gramu, což je 6,8 mmolu) a 4-dimethylaminopyridin (42 miligramů, 0,3 mmolu) v bezvodém CH^CN (30 mililitrů), promíchávána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Potom byl k této reakční směsi ve formě čirého žlutého roztoku přidán další podíl di-terc-butyldiuhlíčítanu (0,65 gramu, 3 mmoly) a taLo reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu další jedné hodiny. Tato reakční směs byla potom zpracována vodou,
CH^CN byl odstraněn ve vakuu a získaný zbytek byl extrahován ethylacetátem EtOAc. Organická vrstva byla potom postupně promývána nasyceným chloridem amonným NH^Cl a vodou, načež
145 byla usušena (za pomoci síranu horečnatého MgSO4) a zkoncentrována ve vakuu. Chromatografickým zpracováním na silikagelu (7/3 hexan/EtOAc-1 %-AcOH) byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky. Výtěžek : 1,05 gramu (78 %) .
| !H | NMR (CDC13, 400 MHz) δ : | ||||
| 1 , | 55 | (s, 9H), | 2,69 | (dd, | J = 16 , 5 Hz, 1 |
| 2, | 98 | (dd, J=16, 5 Hz, 1H) , | 3,10 | (s, | 3H) , |
| 3, | 65 | - 3,68 (m, 1.H) , | 3,72 | (s, | 3H) , |
| 5, | 16 | (dd, J=5, 5 Hz, 1H), | 5,45 | (d, | J=16,4 Hz, 1H) |
| 6, | 52 | (d, 1=8,4 Hz, 1H), | 7,59 | (d, | J=1,4 Hz, 1H), |
| 7, | 78 | (dd, J=8,4, 1,4 Hz, 1H). |
(b) Postup přípravy methylesteru kyseliny (±)-7-formyl4-methy1-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4benzod i azepin-2-octové.
Podle tohoto postupu byl methylester kyseliny (±)-1 -(terč-butoxykarbony1)-7-karboxy-4-methyl-3-oxo2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodíazepín-2 - octové (v množství 400 miligramů, což je 1,02 mmolu) suspendován v toluenu, načež byl přidán SOC12 (3 mililitry). Tato reakční směs byla potom zahřívána pří teplotě 80 C po dobu 3 hodin. Výsledný roztok byl zkoncentrován do sucha za vzniku světle žluté pevné látky. Takto získaný chlorid kyseliny byl potom suspendován v THF (2 mililitry), načež byl přidán 2,6-l.utidin (109 miligramů, což je 1,02 mmolu) a potom následoval přídavek 10 % Pd/C (40 miligramů). Výsledná suspenze byla promíchávána pod atmosférou vodíku po dobu přes noc, načež byla zfiltrována přes nízkou vrstvu Celitu. Získaný filtrát byl zředěn ethylacetátem EtOAc a tento roztok byl, potom postupné promyt 5 %-ním roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodou. Usušením (za pomoci síranu
146 horečnatého MgSO^) a zkoncentrováním byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě světle žluté pevně látky, která byla použita pro další postup bez dalšího ě i štění.
Výtěžek : 139 miligramů (60 %) .
| XH NMR (C | :DC13, 400 MHz) δ | |||||
| 2,70 | (dd, | J=15,6, 6,8 Hz, | 1H), | |||
| 3,01 | (dd, | 1=15,6, 6,4 Hz, | 1H), | |||
| 3,08 | (s, | 3H) , | 3,75 | - 3,82 (m | , 1H) | ♦ |
| 3,76 | (s, | 3H) , | 5,17 | (dd, J=6, | 8, 6, | 4 Hz |
| 5,47 | (d, | 1=16,4 Hz, 1H), | 6,59 | (d, J=8,4 | Hz, | 1H), |
| 7,50 | (s, | 1H), | 7,58 | (d, J=8,4 | Hz, | 1H) . |
(c) Postup přípravy methylesteru kyseliny (±)-7-[[[N-(2benzimidazolyl)methyi-N-methyl]amino]methy1]- 1,4 dimethyl~3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1.4benzodiazepin-2-octové.
Podle tohoto postupu byl methylester kyseliny (±)- 7-formy1-4-me thy1-3-oxo-2,3,4,5-tet rahyd ro-lH-1,4benzodiazepÍn-2-octové (v množství 125 miligramů, což je 0,45 mmolu) suspendován v bezvodém MeOH, načež byl přidán acetát sodný (111 miligramů, 1,35 mmolu), dihydrochlorid 2-(aminomethyl)benzimidazolu (100 miligramů, což je 0,45 mmolu) a 4 λ molekulové síto. Po 30 minutách byl přidán kyanoborohydrid sodný (32 miligramů, což je 0,49 mmolu) ve formě dvou podílů, což bylo provedeno v intervalu 30 minut. Získaná reakční směs byla potom ponechána promíchávat při teplotě místnosti po dobu přes noc, načež byl odstraněn MeOH za použití, vakua. Potom byl přidán formaldehyd (37 % hmotnostních ve vodě, 3 mililitry), načež následoval půídavek CH3CN (3 mililitry), AcOH a kyanoborohydridu sodného (34 miligramů, 0,49 mmolu). Po 40 minutách byla tato
147 reakční směs zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl zředěn dichlormethanem CH2C12 a tento roztok byl promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHCO^. Usušením (za pomoci síranu horečnatého, zkoncentrováním a zpracováním chromatografickou metodou na silikagelu (55 % CH2C12/2O % EtOAc/20 % hexan/5 % MeOH) byla získána požadovaná titulní sloučenina.
| Výtěžek NMR ( | : 55 miligramů (29 %). | ||||||
| cdci3, 311) , | 400 MHz) δ : | 0, 5,0 Hz, | 1H), | ||||
| 2,33 | (s , | 2,63 | (dd, | J = 16, | |||
| 2,74 | (s. | 3H) , | 3,03 | (dd, | J = 16, | 0, 8,8 Hz, | 1H), |
| 3,07 | (s, | 3H) , | 3,57 | (br | s, 2H) | ||
| 3,68 | (s, | 3H) , | 3,87 | (br | s, 2H) | J | |
| 3,87 | (d, | .1 = 16,4 | Hz, 1H), | 4,71 | (dd, J=8,8 | Hz, 5,0 | |
| 5,20 | (d, | J=16,4 | Hz, 1 | H), | 6,94 | - 6,97 (m, | 2H) , |
| 7,20 | - 7 | ,26 (m, | 5H) , | 7,57 | (bs, 1H); | ||
| MS(ES) m | /e 436 | (M+H) | + |
(d) Postup přípravy (±)-7-[ [ [N-(2-benz.imi dazolyl) methyl-N-methyl]amino]methyl]-1,4-dimethyl3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny.
Při tomto postupu byl hydroxid lithný (5,8 miligramu což je 0,17 mmolu) přidán při teplotě místnosti do roztoku který obsahoval methylester kyseliny (±)-7-[[[N-(2benzimidazol yl)methyl - N-methy 1 ] am i no]methyl ] -1,4-dimethy 13-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1, 4-benzod i azepin-2-octové (v množství 50 miligramů, což je 0,115 mmolu) v THF (2 mililitry) a vodě (3 mililitry). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 50 °C po dobu 30 minut, načež byla zkoncentrována za použití vakua. Výsledný zbytek byl lyofilizován, čímž byla získána světle žlutá pevná látka.
148 která byla přečištěna preparativní HPLC metodou (11 % CH-jCN/voda-0,1 % TFA) za vzniku požadované titulní sloučenina.
| Výtěžek : 30 miligramů (31 %) . XH NMR (CD3OD, 400 MHz) 6 : | ||||
| 2,57 (m, 1H) | , 2,58 (s. | 3H), 2,76 ( | s, 3H) | |
| 2,95 (dd, J= | 16, 8 Hz, 1H), | 3,04 (s, 3H), | ||
| 3,93 (d, J=16,3 Hz, 1H), | 4,07 (br s, 2H) , | |||
| 4,38 (br s, | 2H), 4,67 (dd | , J=8,4, 7,0 Hz, | 1H), | |
| 5,18 (d, 1=16,3 Hz, 1H), | 6,91 (d, J=8, | 4 Hz, | 1H) , | |
| 7,12 (s, 1H) | 7,26 (d, | J = 8,4 Hz, 1H), | 7,42 (m | |
| 7,64 (m, 2H) | v | |||
| MS(ES) m/e | 422 (M+H)+. | |||
| Analýza pro | C25H27N5°3 · | 3,5 CF3CO2H: | ||
| vypočteno : | 42,51 % C | 3,98 % H 8 | ,26 % | N |
| nalezeno : | 42,58 % C | 4,27 % H 7 | ,89 % | N. |
| P ř í k 1 a | d 15 |
Postup přípravy (±)-7-[[[N-(2-benzimidazolyl)metbyl-Nmethy1]amino]karbony!]-4-methyl -3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro1H-1,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny.
(a) Postup přípravy dihydrochloridu 2-(rne thy 1 aminome thy 1 ) benzimidazolu.
Při provádění tohoto postupu byl methylamin (5,0 gramů, 0,16 molu) rozpuštěn v roztoku, který obsahoval diethylether Et2O (100 mililitrů) a ethanol (5 mililitrů), což bylo provedeno při teplotě 0 °C a potom byl po malých podílem přidáván 2-ch.l ormethylbenzimidazo 1 (13,4 gramu, což je 0,08 molu). Tato reakční směs byla potom promíchávána při. teplotě místnosti po dobu 3 hodin, načež byla ponechána stát při teplotě místností po dobu přes noc. Potom byl přidán
149 další podíl diethyletheru (200 mililitrů) a reakční směs byla chlazena na ledové lázní po dobu 3 hodin, načež byla zfilmována sraženina. Filtrát byl nasycen chlorovodíkem a zfiltrován a potom byl tento filtrát zkoncentrován. Zpracováním tohoto produktu chromatografickou metodou na silikagelu (postupný gradient, 10-25 % MeOH/CF^C^) byla připravena požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 2,5 gramu (13 %) .
ΣΗ NMR (250 MHz. 5:1 DMSO-d6/CDCl3) Ó :
7,13 - 7,54 (m, 4H), 4,11 (s, 2H), 2,50 (s, 3H) ;
MS (ES) m/e 162,0 (M + H) + .
(b) Postup přípravy methylesteru kyseliny (±)-7-[[[N-(2benzimidazoly1)methyl-N-methy1]am i no]karbony11-4methy1-3-ΟΧΟ-2,3,4,5 -tetrahydro-1H- 1,4 -benzodíazep i n 2-octové.
Tento postup byl prováděn stejným způsobem jako v příkladu l(a), přičemž byl dihydrocblorid 2-(aminomethyl)benzimidazolu nahrazen dihydrochloridem 2-(methylaminomethyl)benzimidazolu (1,2 gramu, což je 5,13 molu), čímž byla získána požadovaná surová titulní sloučenina. Chromatografickým zpracováním na silikagelu (10 % MeOH/CH2Cl?) byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě šedavé bílé látky.
Výtěžek : 0,29 gramu (39 %) :H NMR (250 MHz, CDCI3) δ :
| 6,44 | - 7 | ,62 (m, 9H) , | 5,41 | (d. | J=16.2 Hz, |
| 5,07 | (m , | 1H) , | 4,81 | (m, | 2H) , |
| 4,52 | (d, | J=5,2 Hz, 2H), | 3,73 | (s, | 3H) , |
| 3,68 | (d, | J=16,6 Hz, 1H), | 3,04 | (s. | 3H) , |
| 2,96 | (s, | 3H) , | 2,93 | (dd | , J = 17,1 , 6 |
| 2,67 | (dd. | , J=17,1, 6,3 Hz | . 1H); |
150
MS (ES) m/e 436,2 (M + H)+.
(c) Postup přípravy (±)-7-[ [ [N-(2-benzimidazolyl)niethylN-methylJamíno]karbony!]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5tet rahydro-IH-1,4-benzodiazepm-2-octové kysel iny.
Tento postup byl prováděn stejným způsobem jako postup podle příkladu l(b), přičemž byla sloučenina podle příkladu 15(b) zmýdelněna a přečištěna a tím byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 0,21 gramu (80 %) .
MS (ES) m/e 422,2 (Μ + H)\
| Analýza pro | C22H23N5°4 | , 4/3 CF3CO2H . | . H20: |
| vypočteno : | 47,93 % C | 4,22 % H | 10,96 % N |
| nalezeno ; | 47,88 % C | 4,35 % H | 10,96 % N |
Příklad 16
Postup přípravy (±)-7-[[[2-(2-benzimidazoly1)ethyl]ami no ]karbony1]- 4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-IH-1,4benzodiazepin-2-octové kyseliny.
(a) Postup přípravy 2-aminuethylbenzíinidazol d iacetátu
Podle tohoto postupu byla směs, která obsahovala 2-kyanomethylbenzimidazol (2,0 gramy, což je 12,7 mmolu), %-n.í Pd/C (1,0 gram) a AcOH (40 mililitrů, hydrogenována při tlaku 290 kPa po dobu 6 hodin v Parrově zařízení. Získaná reakční směs byla potom zfiltrována přes vrstvu Cel i tu a zkoncentrována, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 3,4 gramu (95 %) .
TH NMR (250 MHz, CDC13) δ :
7,04 - 8,13 (m, 7H) , 3,17 - 3,39 (ni, 4H) ;
151
MS (ES) m/e 162,0 (M + H) + (b) Postup přípravy methylesteru kyseliny (±)-7-[{[2-(2benzim idazolyl)ethyllamino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-1,4-benzod i azepin-2-octové .
Tento postup byl prováděn stejným způsobem jako postup podle příkladu 1(a), s tím rozdílem, že dihydrochlorid 2-(aminomethy1)benzimidazolu byl nahražen diacetátem 2-aminoethylbenzimidazolu (použit v množství 1,44 gramu, což je 5,13 mmolu), čímž byl získán surový produkt titulní sloučeniny. Zpracováním tohoto surového produktu chromatograf ickou metodou an silíkagelu (9 % MeOH/CI^C^) byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě šedo-bílé pevné látky.
Výtěžek : 0,64 gramu, což je 86 %.
ΊΗ NMR (250 MHz, CDd3) δ :
| 6,20 | - 8, | ,23 (m, | . 9H), | 5,50 | (d, J=16,2 Hz, 1H), |
| 5,11 | (m, | 1H), | 3,70 | - 3,81 (m, 3H), | |
| 3,64 | (s. | 3H) , | 3,11 | (t, J = 7,2 Hz, 2H), | |
| 2,98 | (s, | 3H) , | 2,86 | (dd, 1=16,8, 8,0 Hz, | |
| 2,63 | (dd, | , J=16, | .8, 5,0 | Hz, | 1H) ; |
MS (ES) m/e 436,2 (M + H)+.
(c) Postup přípravy (±) -7-[[[2-(2-benzímidazolyl)ethyl]amino]karbony]]-4-methyl - 3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro1H-1,4 -benzod iazepin-2-oc tové kyseliny.
Tento postup byl prováděn stejným způsobem jako postup v příkladu l(b), přičemž byla sloučenina podle příkladu 16(b) zmýdelněna a vyčištěna, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 7,8 miligramu (10 %) .
152
MS (ES) m/e 422,0 (M + H)+.
| Analýza pro | C22H23N5°4 | . 2 CF3CO2H . | 2,5 H20; | |
| vypočteno : | 44,96 % C | 4,35 % H | 10,08 | % N |
| nalezeno : | 44,79 % C | 4,21 % H | 10,08 | % N |
| Příklad | 17 |
Postup přípravy (±)-7-[[ (2-benzimidazo ty l ) amino ] karbony .1 ] 4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2 octové kyseliny.
(a) Postup přípravy methylesteru kyseliny (±)-7-[[(2benzimidazolyl)aniino]karbonyl ] -4-methyl -3-oxo2,3,4,5tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové.
Tento postup byl prováděn stejným způsobem jako postup podle příkladu 1(a), s tím rozdílem, že byl dibydrochlorid 2-(aminomethy1)benzimidazolu nahrazen 2-aminobenzimidazolem (použit v množství 0,68 gramu, což je 5,13 mmolu), čímž byla připravena surová titulní sloučenina. Přečištěním chromatografickou metodou na sílikagelu (7 % MeOH/CH2Cl?) byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě Šedo-bílé pevné látky.
Výtěžek ; 0,48 gramu (69 %) , 1H NMR (250 MHz, CDC13) δ :
6,50 - 8,16 (m, 9H), 5,47 (d, J = 16,3 Hz, 1H) ,
5,24 (m, 1H), 3,82 (d, J = 4,5 Hz, 1H) ,
3,65 (s, 3H), 2,60-3,01 (m, 6H) ;
MS (ES) m/e 408,2 (M + H)+.
(b) Postup přípravy (±)- 7-[[(2-benzimidazoly1)amino1 karbonyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4benzod iazep.i.n-2-octové kyseliny .
153
Tento postup byl prováděn stejným způsobem jako postup v příkladu l(b), přičemž byla sloučenina podle příkladu 32(a) zmýdelnčna a vyčištěna, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 50 MS (ES) m/e Analýza pro vypočteno : nalezeno :
miligramů (55 %).
394,2 (M + H)+.
C20Hi9N5O4 . 4/3 CF3CO2H
49.91 % C 3,76 % H
49.92 % C 3,83 % H
12,84 % N 12,93 % N.
Příklad 18
Postup přípravy (2S)-7-[[[N-(2-benzímidazolyl)mexhy1-Nmethyl]amino]karbony1]-4-methyl -3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro1H-1,4-benzodíazepin-2-octové kyseliny.
(a) Postup přípravy methylesteru kyseliny (2S)-7-[[[N-(2benzimidazolyl)methyl-N-methyl]amino]karbonylJ-4methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro - 1H-1,4-benzodiazepin2-octové.
Pří provádění postupu podle tohoto provedení byl diisopropylethylamin (v množství 0,29 gramu, což je 2,25 mmolu) přidán ve formě jednorázového přídavku do promíchávané směsi, která obsahovala bis(trifluoracetát)
2-(methylaminomethyl)benzimídazolu (1,8 mmolu), methylester kyseliny (2S)-7-karboxy-4-methyl-3-oxo-2,3.4,5tetrahydro-1H-1,4-benzodíazepin-2 - octové (0,44 gramu, což je
1,50 mmolu), EDC (0,34 gramu, 1,8 mmolu) a H0BT.H20 (0,24 gramu, 1,8 mmolu) v DMF (8 mililitrů), což bylo prováděno při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu. Po 24 hodinách byl takto získaný roztok nalit do směsí vody a ledu (90 gramů) obsahující 5 % hydrogenuhíiči tanu sodného NaHC03 (10 mililitrů). Výsledná sraženina byla potom
154 zfiltrována a usušena na vzduchu. Takto získaný produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (sílíkagel, MeOH/CT^C^) , čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 79 %.
NMR (400 MHz, CDC13) δ :
| 6,51 - 7,60 (m, 9H), | 5,41 | (d, | J=16,4 Hz, | 1H) , |
| 5,07 (m, 1H), | 4,82 | (t, | J=15,0 Hz, | 2H) , |
| 4,50 (d, J = 4,8 Hz, 1H), | 3,74 | (s, | 3H) , | |
| 3,68 (d, J=16,6 Hz, 1H), | 3,15 | (s. | 3H) . | |
| 2,96 (s, 3H), | 2,93 | (dd | , J=17,l, 6 | ,5 Hz |
| 2.67 (dd, J=16,l 6,5 Hz, | 1H) ; |
MS (ES) m/e 436,2 (M + H) + .
(b) Postup přípravy (2S)-7-[[[N-(2-benzimidazolyl)methyl-N-methyl lamino]karbony 1]-4-methyl-3-oxo2,3,4,5- tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-oc tové kyše 1iny.
Tento postup byl prováděn stejným způsobem jako postup v příkladu l(b), přičemž byla sloučenina podle příkladu 18(a) zmýdelněna a vyčištěna, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 0,11 gramu (91 %) .
MS (ESMS) m/e 422,2 (M + H)+.
Analýza pro vypočteno :
C22H23N5°4 55,57 % C na.) ezeno
55,30 % C
H20: 6,15 % H 6,13 % H
14,73 % N
14,39 % N.
Příklad
Postup přípravy (±)-4-methyl-7-[[[N-(2-(l-methyl)benzimidazoly1)methyl-N-methyl]amino]karbony Ij- 3-oxo2,3,4.5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové kyše líny.
155 (a) Postup přípravy 2-[[N-(terc-butoxykarbonyl) N-methyl ] amin.ometh.yl ] benzinu dazolu.
Podle tohoto provedení byl di-terc-butyldiuhličítan (v množství 1,12 gramu, což je 5,13 mmolu) přidáván po kapkách při teplotě O °C do směsi, která obsahovala dihydrochlorid 2-(methylaminomethyl)benzimidazolu (1,0 gram, což je 4,27 mmolu), dioxan (25 mililitrů), vodu (25 mililitrů a 1 N roztok hydroxidu sodného (12,8 mililitru. 12,8 mmolu). Po 2 hodinách byla tato reakční směs zahřáta na teplotu místnosti a promíchávána po dobu 21 hodin. Použité rozpouštědlo bylo odpařeno na rotačním odpařováku a hodnota pH byla upravena na 5 za pomoci 1 M roztoku hydrogensíranu sodného NaHSO^. Získaná výsledná reakční směs byla potom extrahována dichlormethanem CHjC^ (dva podíly po 80 mililitrech) a spojený podíl organických vrstev byl promyt solankou (30 mililitrů) a usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO4). Zkoncentrováním byl získán konečný požadovaný produkt.
Výtěžek : 0,7 gramu (64 %) .
1H NMR (400 MHz, CDC13) S
7,59 (b, 2H) 2,98 (s, 3H) MS (ES) m/e
7,26 (m, 3H),
1,50 (s, 9H) ;
262,0 (M + H)+.
4,57 (s, 2H) , (b) Postup přípravy l-methyl-2-[[N-(terc-butoxykarbonyl)N-me thy 1 ]am inomethyl]benz imidazolu.
Podle tohoto postupu byla směs, která obsahovala 2- [[N-(terc-butoxykarbonyl)-N-methyl]aminomethyl]benzin idazol (0,51 gramu, což je 1,95 mmolu), hydrid sodný Nall (0,12 gramu, což je 5,0 mmolů) , DMF (5 mililitrů) a THF
156 (20 mililitrů), promíchávána pří teplotě místnosti a pod atmosférou argonu po dobu 5 minut, načež byl přidán methyljodid (0,83 gramu, což je 5,86 mmolu). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 170 minut, načež byla zkoncentrována na rotačním odpařováku Vzniklý zbytek byl zředěn dichlormethanem CH2CI2 a takto získaná reakční směs byla potom promyta postupně vodou (30 mililitrů), 5 %-ním roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHCO^ (30 mililitrů) a solankou (30 mililitrů). Usušením (za pomoci síranu sodného Na2SO4) a zkoncentrováním byla připravena požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 0,51 gramu (94 %).
2H NMR (250 MHz, CDCl-j) δ :
7.23 - 7,77 (m, 4H), 4,79 (s, 2H), 3,82 (s, 3H),
2,86 (s, 3H), 1,50 (s, 9H);
MS (ES) m/e 276,2 (M + H)+.
(c) Postup přípravy bis(trifluoracetátu) l-methyl.-2(methylam i nomethyl)benzimidazolu.
Podle tohoto postupu byla směs, která obsahovala 1-methy1- 2-[[N-(terč-butoxykarbony1)-N-methy1]aminomethyl ] benzimidazol (0,51 gramu, což je 1,85 mmolu) ve 25 % TFA/CH2CI2 (20 mililitrů), promíchávána při teplotě místnosti pod atmosférou argonu po dobu 20 minut. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno na rotačním odpařováku a získaný zbytek byl rekrystalován z Ετ ^Ο/ΟΗ -,υΐ, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 0,69 gramu (92 %).
1H NMR (250 MHz, 5:1 CDC13:DMSO-d6) 5 :
7.24 - 7,68 (m, 4H), 4,56 (s, 2H), 3,84 (s, 3H) ,
2,84 (s, 3H);
MS (ES) m/e 176,0 (M + H)+.
157 (d) Postup přípravy methylesteru kyseliny (±)-4-methyl-7[ [[N-(2-(1-methy1)benzimidazolyl)methy1-Nmethvl]amino]karbonyl]-3-oxo-2,3,4,5 -tetrahydro1H-1,4-benzod í azepin-2-octové.
Tento postup byl prováděn stejným způsobem jako postup podle příkladu I8(a) s tím rozdílem, že 2,6-diamínopyridin byl nahrazen bis (trifluoracetátem) 1-methyl-2-(methylaminomethyl)benzimidazolem, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 0,53 gramu (77 %) .
1H NMR.(250 MHz, CDC13) δ :
| 6,50 | - 7,80 (m, | 9H), 5,43 | (d, | 1=16,4 Hz, 1H), |
| 5,03 | - 5,10 (m, | 3H), 4,42 | (d, | J=4,7 Hz, 1H), |
| 3,88 | (s, 3H), | 3,74 | (s, | 3H) , |
| 3,68 | (d, J=16,6 | Hz, 1H), 3,13 | (s, | 3H) , |
| 3,06 | (s, 3H), | 2,99 | (dd, | , J=16,2, 6,7 Hz |
| 2,66 | (dd, J=16,2 | , 6,5 Hz, 1H); |
MS (ES) m/e 450,2 (M + H) + .
(e) Postup přípravy (±)-4-methy.l-7-[[ [N-(2-(1-methyl) benzímidazolyl)methyl-N-me thyl ]amino]karbony!]-3-oxo2,3,4,5 -tetrahydro-1H-1,4-benzod iazepin-2-octové kyseliny.
Tento postup byl prováděn stejným způsobem jako postup v příkladu l(b), přičemž byla sloučenina podle příkladu 19(d) zmýdelněna a vyčištěna, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 0,13 gramu (60 %).
MS (ES) m/e 436,2 (M + H)+.
Analýza pro C23H25N5O4 . 1,5 H20:
158 vypočteno : 59,73 °h C 6,10 % H 15,14 % N nalezeno : 59,39 % C 6,05 % H 14,96 % N.
Příklad 20
Postup přípravy (±)-7-[[((2-(5(6)-methoxy)benzimidazolyl)methyl]amino]karbonyl]-4-methy1-3 -oxo-2,3,4,5 -tetrahydro1H-1,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny, (a) Postup přípravy N-(N-(benzyloxykarbonyl)glycyl]-4methoxy-2-nitroanilinu.
Podle tohoto postupu byl N-(benzyloxykarbonyl)glycin (v množství 2,72 gramu, což je 13,13 mmolu) rozpuštěn v díchlormethanu CH2C12 a thionylchloridu v přebytku, což bylo prováděno při teplotě místnosti. Po 2 hodinách byla takto získaná reakční směs odpařena za použití vakua a zbytek byl dvakrát stripován toluenem, načež byl usušen za použití vakua. Tímto způsobem byla získána bílá pevná látka, která byla potom vložena do CH2CI2 a dále byl přidán 4-methoxy-2-nitroanilin (2,1819 gramu, což je 12,98 mmolu) ve Torinč pevné látky, načež následoval přídavek triethylaminu (2,0 mililitry, což je 1,455 gramu, neboli 14,38 mmolu). Tato reakční směs byla potom promíchávána pří teplotě místnosti po dobu 24 hodin, načež byla odpařena za použití vakua. Získaný zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu EtOAc a promyt vodným roztokem 1 N hydrogenuhliči tanu sodného NallCO^ . Ethylacecácová vrstva byla usušena (za pomoci síranu horečnatého MgSO^) a zkoncentrována za použití vakua. Chromatografickou analýzou v tenké vrstvě (za použití hexanů/Et2O/CH9Cl2 v poměru 1:1:1) bylo zjištěno, že bylo dosaženo dobré konverze na acylovaný produkt. Takto získaný surový produkt byl potom rozpuštěn ve směsi hexany/Et2O/CH2C17 a zpracován ultrazvukem a zahříváním za
159 účelem rozpuštění veškerého pevného materiálu. Získaný produkt byl potom zpracován chromatografíckou metodou na silikagelu (eluční činidlo hexany/Et2O/CH2Cl2 v poměru 2:1:1,2 litry), potom hexany/Et2O/CH2Cl2 v poměru 1 : 1 : 1, 1,5 litru) a potom Et2O/CH2Cl2, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 3,3387 gramu (72 %).
1H NMR (250 MHz, CDC13) δ ;
3,85 (s, 3H), 4,06 (d, 2H), 5,18 (s, 2H),
5,61 (t, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 6H), 7,65 (d, 1H),
8,63 (d, 1H).
(b) Postup přípravy 2-[N-[(benzyloxykarbonyl)amino]methyl]-5(6)-methoxybenzimidazolu .
Podle tohoto postupu byl N-[N-(benzyloxykarbonyl)glycyl ].-4-methoxy-2-nitroani lín (v množství 1,0 gram, což je 2,87 mmolu) rozpuštěn v ledové kyselině octové, načež by i přidán železný prášek. Takto získaná reakční směs byla potom zahřívána na olejové lázni při teplotě asi 65 °C za míchání. Po 24 hodinách byla tato reakční směs odpařena za použití vakua. Získaný zbytek byl potom odpařen toluenem, usušen za použití vakua a absorbován na silikagelu. Chromatografickým zpracováním v koloně na suchém silikagelu (eluční činidla Et20/CH-,Cl2 v poměru 1 : 1, 1,5 litru, a potom 5 %
MeOH/CH2Cl2) byla získána požadovaná titulní sloučenina. Výtěžek : 1,0063 gramu (94 %) , ΓΗ NMR (250 MHz, CDC13) 5 :
3,78 (s, 3H), 4,57 (s, 2H), 5,05 (s, 2H),
6,8 - 7,5 (m, 8H) , 10,85 (br, s,, 1H);
MS (ES) m/e 312,0 (M + H)+.
160 (c) Postup přípravy 2-(aminomethyl)-5(6)-methoxybenzimidazolu.
Podle tohoto provedení byl 2-[N-[(benzyloxykarbony!)amino]methyl]-5(6)-methoxybenzimidazol (v množství 1,0063 gramu, což je 3,23 mmolů) rozpuštěn v MeOH, načež byl přidán 10 % Pd/C. Takto získaná reakční směs byla zahřívána při teplotě místnosti a pod atmosférou vodíku (balonový tlak) po dobu 17 hodin, načež byla zfiltrována přes vrstvu Celitu. Fíltrát byl potom odpařen za použití vakua, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě oleje.
Výtěžek : 411,7 miligramu (72 %) .
1H NMR (250 MHz, CDC13) δ :
3,75 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 5,59 (br s, 2H),
6,82 (dd, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,40 (d, 1H).
(d) Postup přípravy methylesteru kyseliny (±)-7-[[[(2(5(6)-methoxy)benz im i dazoly1)methyl]amino]karbonyij4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazep ín2-octové.
Podle tohoto postupu byl methylester kyseliny (±)- 7 - karboxy-4-methyl- 3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4benzodiazepin-2-octové (v množství 245,4 miligramu, což je 0,84 mmoiu) rozpuštěn v DMF. Potom byl k této reakční směsi přidán roztok EDC (169,3 miligramu, což je 0,88 mmoiu) v DMF, načež následoval přídavek HOBT.H2O (112,1 miligramu, což je 0,83 mmoiu). Potom byl. k této reakční směsi přidán roztok 2-(aminomethyl-5(6)-methoxybenzimidazolu (1,434 miligramu, což je 0,81 mmoiu) v DMF, načež následoval přídavek diisopropylethylaminu (0,2 mililitru, 1,44 mmoiu). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 5 hodin a potom byla zkoncentrována za
161 použití vakua. Zbytek byl odpařen jednou z toluenu. Získaný surový produkt byl potom rozdělen mezi vodu a EtOAc. Vodná fáze byla potom zpětně extrahována ethylacetátem EtOAc a spojené organické vrstvy byly usušeny (za pomoci síranu hořečnatého MgSO^) a tento podíl byl zkoneentrován. Analýza chromatografickou metodou v tenké vrstvě (10 % MeOH/CHCl^) ukázala na existenci dvou hlavních produktů.
Chromatografickým zpracováním (CHC13, 0,25 litru, potom 3 % MeOH/CHCl3) byly získány tři frakce, přičemž z frakce 3 byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 112,9 gramu (31 %).
1H NMR (250 MHz, CD3OD) δ :
| 3,06 (s, 3H) | 3,70 (s, 3H), | 3,80 (s, | 3H) |
| 4,74 (s, 2H) | 5,28 (t, 1H), | 5,51 (d, | 1H) |
| 6,58 (d, 1H) | 6,85 (d, 1H), | 7,00 (s, | 1H) |
| 7,48 (d, 1H) | , 7,5 - 7,65 (m, | 2H) ; | |
| MS (ES) tn/e | 452,2 (M + H)+. |
(e) Postup přípravy (±)-7-[[[(2-(5(6)-methoxy)benzin.i dazoly1)methyl]amino]karbony1]-4-methy1-3-oxo2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-octuvé kyseliny.
Podle tohoto postupu byl methylester kyseliny (±)- 7 -[[[(2-(5(6)-metboxy)benzimidazol yl )methyl]amino] karbony 1]-4-methy1- 3-oxo-2,3,4,5 -tetrahydro-1H-1, 4benzodiazepin-2-octové (v množství 112,9 gramu, což je 0,25 mmoiu) rozpuštěn v MeOH, načež byi přidán vodný 1 N roztok hydroxidu sodného (0,5 mililitru, což je 0,5 mmoiu). Získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu dvou hodin, načež byla zahřívána na olejové lázni pří teplotě asi 65 “C. Takto získaný roztok byl potom zkoneentrován a zbytek byl opětně rozpuštěn ve vodném
162 roztoku methanolu. Tento roztok byl zneutralizován vodným roztokem 1 N kyseliny chlorovodíkové (0,5 mililitru, 0,5 mmolu) a tato směs byla odpařena za použiti vakua za účelem odstranění většiny z použitého MeOH. Takto vzniklá sraženina byla oddělena na nálevce ze sintrovaného skla a usušena za vysokého vakua, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 103,1 miligramu (94 %).
TLC (n-BuOH/AcOH/l^O v poměru 3 : 1 MS (ES) m/e 438,2 (M + H)+.
Analýza pro C22H23N5°5 2 H20: vypočteno : 55,81 % C 5,75 % H nalezeno : 55,69 % C 5,59 % H
1) Rf = 0,62;
14,70 % N 14,41 % N.
Příklad 21
Postup přípravy (±)-7-[ [ [N-[ 2-(4-azabenzimidazol.yl) ] methyl-N-methyl]amino]karbony1]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5tetrahydro-IH-1,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny.
(a) Postup přípravy 2-amino-3-[[N-(benzyloxykarbonyl)sarcosyl]amino]pyridi nu.
Při provádění tohoto postupu byl N-(benzyloxykarbonyl)sarkosín (4,1 gramu, 18,5 mmolu) rozpuštěn v suchém THF. načež byl přidán triethylamin (3 mililitry, 21,6 mmolu),, načež následoval přídavek ísobutylch 1 ormravenčanu (2,5 mililitru, 19,27 mmolu). Takto získaný roztok byl potom chlazen při teplotě asi 20 ’C po dobu 15 minut, načež byl k této reakční směsi přidáván pomalým způsobem roztok 2,3-diaminopyridinu (2,0767 gramu, což je 19,03 mmolu) v suchém THF. Reakční směs byla potom udržována za mícháni při teplotě v rozmezí od -10 “C do -20 °C po dobu 154 minut, načež byla ponechána ohřát na teplotu místnosti. Po 3
163 hodinách byla tato reakční směs odpařena za vakua a získaný zbytek byl rozdělen mezi ethylaeetát EtOAc a 1 N roztok hydrogenuhliěitanu sodného NaHCO^. Ethylacetátova fáze byla potom usušena (za pomoci síranu horečnatého MgSO^) a odpařena za vysokého vakua. Vzniklý zbytek byl potom rozpuštěn v ledové AcOH a potom byl tento podíl promícháván na olejové lázni při teplotě 70 0C. Po 24 hodinách byla získaná reakční směs odstraněna z olejové lázně, přičemž byla ponechána ochladit na teplotu místnosti a potom byla zkoncentrována za použití vakua. Zbytek byl odpařen s toluenem, načež byl tento podíl chromatograficky zpracován na silikagelu (CHC13, potom 3 % MeOH/CHCl3, potom 5 % MeOH/CHCl^) , čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 1,13 gramu (19 %) .
1H NMR (250 MHz, CDC13) ύ :
3,05 (s, 3H) , 3,99 (s, 2H), 4,82 (br s, 1H),
6,5 - 6,65 (m, 1H), 7,32 (s, 5H), 7,87 (d, 1H),
8,84 (br s, 1H);
MS (ES) m/e 315,4 (M + H)+.
(b) Postup přípravy 2-[[N-(benzyioxykarbonyl)-N-methylam i no ] methyl. 1 - 4-azabenzimidazolu .
Při tomto postupu byl 2-amlno-3-[[N-(benzyloxykarbonyj)sarcosyl]amino]pyridin )v množství 513 miligramů, 1,63 mmolu) vložen do ledové kyseliny octové AcOH (25 mililitrů), přičemž takto získaná reakční směs byla zahřívána na olejové lázni nastavené na teplotu v rozmezí od 100 do 105 ’C. Po 24 hodinách byla tato reakční směs odpařena za použití vakua a získaný zbytek byl zkoncentrován z toluenu. Chromatografickým zpracováním tohoto produktu na silikagelu (eluční činidlo CHC13, potom 2 % MeOH/ClICl 7,
ÍP4 potom 4 % MeOH/CHCl3) byla připravena požadovaná titulní sloučenina.
| Výtěžek : 385 miligramů ΤΗ NMR (250 MHz, CDC13) 3,07 (s, 3H), 4,83 | (80 %). 5 : | 5,17 | (s, | 2H) | |
| (s, | 2H) , | ||||
| 7,1 - 7,4 (m, 6H), 8,03 | (d, | 1H) , | 8,46 | (d, | 1H) |
| MS (ES) m/e 297,2 (M + | H) + |
(c) Postup přípravy 2-(methylamino)methyl-4-azabenzimidazolu.
Podle tohoto postupu byl 2-[[N-(benzyloxykarbonyl)N-methylaminojmethyl]-4-azabenzimídazol (385,5 miligramu, což je 1,30 mmolu) rozpuštěn v MeOH, načež byl přidán 10 % Pd/C. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku (balonový tlak) po dobu 4 hodin, -načež byl použitý katalyzátor odstraněn odfiltrováním přes vrstvu Celitu. Získaný čirý, bezbarvý filtrát byl odpařen za sníženého tlaku, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 237,0 miligramu (100 %).
ΧΗ NMR (250 MHz, CDC13/CD3OD) Ó :
2,48 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 5,38 (br s, 1H),
7,15 - 8,35 (m, 4H), (d) Postup přípravy methylesteru kyseliny (±)-7-[[[N-[2-(4azabenzimidazoly1)Jmethyl-N-methyl·lamino]karbony! ] -4methyl-3 -oxo-2,3,4,5 -te trahydro-1H-1,4-benzodiazep i n2-octové.
Při tomto postupu byl EDC (263,1 miligramu, což je
1,37 mmolu) přidán do suspenze obsahující methylester kyseliny (±)- 7 -karboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahyd ro- 165
1H-1,4-benzodiazepin-2-octové (392,2 miligramu, což je 1,34 mmolu) a HOBT.I^O (195,5 miligramu, 1,45 mmolu) v DMF ve vysušené nádobě s kulatým dnem o objemu 100 mililitrů. Tato bílá suspenze byla potom pomalu rozpuštěna, čímž byl získán čirý bezbarvý roztok. Potom byl přidán roztok
2-(methylamino)methyl-4-azabenzimidazolu (237,0 miligramů, což je 1,3 mmolu) v DMF, načež následoval přídavek diisopropylethylaminu (0,3 mililitru, 1,72 mmolu). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin, načež byla odpařena za vysokého vakua. Získaný zbytek byl zkoncentrován z toluenu a potom byl tento podíl zpracován chromatografickou metodou na silíkagelu (eluční. činidlo CHC13.,, potom 5 % MeOH/CHCl3, potom 10 % MeOH/CHCl3), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 183,3 1H NMR (250 MHz,
3,04 (s, 3H),
4,13 (s, 2H),
6,54 (d, 1H),
-MS(-ES-)-m-/-e—4-3-7-2-(-M-+-H-)l._-----.-„ liligramu (32 %) .
CDC13/CD3OD) S :
3,17 (s, 3H), 3,72 (s, 3H),
5,13 (dd, 1H), 5,49 (d, 1H),
7,2 - 7,5 (m, 5H), 8,37 (br s, (e) Postup přípravy (±)-7-[[[N-[2-(4-azabenziraidazolyl)]methyl-N-methyl lamino] karbonyl] - 4-methyl-3-oxo2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny.
Podle tohoto postupu byl methylester kyseliny (±) -7- [ [ [N- [2- (4-azabenzimidazolyl) ]methyl-N-methyl] amino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro1H-1,4-benzodiazepin-2-octové (v množství 183 miligramů, což je 0,42 mmolu) rozpuštěn v MeOH, načež byl přidán 1 N roztok hydroxidu sodného (1,5 mililitru, 1,5 mmolu). Takto získaná
167 chlazena na lázni suchého ledu a acetonu na teplotu asi -20 ’C Po 20 minutách byl přidán roztok 3,4-diaminopyridinu (2,0319 gramu, což je 18,62 mmolu) v THF. Tento žlutý roztok byl potom udržován za míchání při teplotě v rozmezí od -10 do -20 °C po dobu 15 minut, načež byla pomalu ohřát na teplotu místnosti. Po 3 hodinách byla tato reakční směs odpařena za sníženého tlaku a zbytek byl rozdělen mezi EtOAc a 1,0 N hydrogenuhličitan sodný NaHC03. Spojené ethylacetátové vrstvy byly usušeny (za pomoci síranu hořečnqtého MgSO^) a tento podíl byl zkoncentrován. Tímto způsobem byl získán čirý, světle červeno-hnědě zbarvený zbytek, který byl rozpuštěn v ledové kyselině octové AcOH a tento roztok byl potom promícháván na olejové lázni při teplotě 70 °C. Po 24 hodinách byla tato reakční směs ponechána ochladit na teplotu místnosti a potom byla zkoncentrována. Získaný zbytek byl zkoncentrován z toluenu a potom byl zpracován chromatografickou metodou na silikagelu (eluční činidlo CHC13, potom 2 % MeOH/CHClj, potom 4 % MeOH/CHCl^). Tímto způsobem byly získány dvě frakce. Frakce 1 se jevila jako frakce obsahující diacylovaný produkt._____
Výtěžek : 530 miligramů (5,5 %) .
NMR (250 MHz, CDC13) δ :
3,07 (s, 3H), 4,77 (s, 2H), 5,07 (s, 2H),
7,2 - 7,3 (m, 5H), 7,44 (d, 1H), 8,34 (d, 1H),
8,95 (s, 1H);
MS (ES) m/e 297,2 (M + H)+.
(b) Postup přípravy 2-(methylamino)methyl-5(6)azabenzimidazolu.
Podle tohoto postupu byl 2-[[N-(behzyloxykarbonyl)N-methylamino[methyl]-5(6)-azabenzimidazol (685,5
168 miligramu, což je 2,31 mmolu) rozpuštěn v MeOH, načež byl přidán 10 % Pd/C. Tato reakční směs byla intenzívně promíchávána při teplotě místnosti a pod atmosférou vodíku (balonový tlak) po dobu 4 hodin, načež byla zfiltrována přes vrstvu Celitu za účelem odstranění katalyzátoru. Získaný čirý, bezbarvý filtrát byl odpařen do sucha za použití vakua, přičemž zbytek představoval požadovanou titulní sloučeninu.
Výtěžek : 381 miligramů (100 %) .
(c) Postup přípravy methylesteru kyseliny (±)-7-[[[N-[2(5(6)-azabenzimidazolyl)]methyl-N-methyl]amino] kařbonyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4benzodiazepin-2-octové.
Podle tohoto provedení byl EDC (263,1 miligramu, což je 1,37 mmolu) přidán do suspenze obsahující methylester kyseliny (±)-7-karboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro1H-1,4-benzodiazepin-2-octové (697,3 miligramu, což je 2,39 mmolu) a HOBT.H2O (345,5 miligramu, což je 2,56 mmolu) v DMF ve vysušené nádobě s kulatým dnem o objemu 100 mililitrů. Bílá sraženina se začala rozpouštět. Po asi 15 minutách byl přidán roztok 2- (methylamino)methyl-5(6)-azabenzimidazolu (380,6 miligramu, což je 2,35 mmolu) v DMF, Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 20 hodin, načež byla zkoncentrována za použití vakua. Tento produkt byl zpracován chromatografickou metodou na silikagelu (eluční činidlo CHCI3, potom 5 % MeOH/CHCl^, potom 10 % MeOH/CHCl^), čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 679 miligramů (66 %) .
XH NMR (250 MHz, CDC13) δ :
3,00 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,48 (s, 3H),
169
| 3,66 | (s, | 3H), | 5,07 | (m, | 1H), | 5,40 | (d, | 1H) |
| 6,35 | (br | s, 1H), | 7,05 | (br | s, 1H), | 7,12 | (s, | 1H) |
| 7,47 | (d, | 1H), | 8,36 | (d, | 1H), | 8,94 | (s, | 1H) |
(d) Postup přípravy (±)-7-[[[N-[2-{5(6)-azabenzimidazolyl) ]methyl-N-methyl]amino]karbonyl] -4-methyl3-oxo-2,3,4,5 - tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny.
Podle tohoto provedení byl methylester kyseliny (±) -7- [ [ [N- [ 2- (5 (6) -azabenzimidazolyl) ]methyl-Nmethy 1 ]amino]karbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro1H-1,4-benzodiazepin-2-octové (v množství 679,0 miligramů, což je 1,56 mmolu) rozpuštěn v MeOH, načež byl přidán 1 N roztok hydroxidu sodného NaOH (3,0 mililitry, což jsou 3,0 mmoly). Téměř okamžitě se vytvořil čirý, žlutě zbarvený roztok. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin, načež byla zneutralizována vodným 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (3,0 mililitry, což jsou 3,0 mmoly). Tato reakční směs byla zkoncentr.ována_a_zb-V_tek_byl suspendován ve vodě. Získaný __ produkt byl„zpracován ultrazvukem a bezbarvá sraženina byla oddělena a usušena ve vakuovém exsikátoru, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 4 MS (ES) m/e Analýza pro vypočteno : nalezeno miligramu (71 %).
423,2 (M + H)+.
C21H22NÓ°4 2,25 H20: 54,48 % C 5,77 % H
54,67 % C 5,58 % H
18,15 % N 17,64 % N.
Příklad 23
Postup přípravy (±)-7-[[[(2-imidazolyl)methyl]amino]karbonyl] - 4-methyl-3-oxo-2,3,4,5- tetrahydro-1H-1,4171
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
ve vakuu. Zbytek byl zředěn vodou a hodnota pH byla upravena na 5 až 6 za pomoci 1,5 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, Lyofilizací byla získána požadovaná titulní sloučenina. .
MS (ES) m/e 358 (M + H)+.
1,75 CF3CO2H:
3,75 % H 12,57 % N
3,96 % H 12,54 % N.
C17H19N5°4 44,21 % C 44,21 % C
Příklad 24
Postup přípravy (±)-7-[[[2-(benzimidazolyl)methyl]methylamino]karbonyl]-4-(2-methoxyethyl)-3-oxo-2,3,4,5tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny.
(a) Postup přípravy methyiesteru kyseliny (±)-7-[[[2(benzimidazolyl)methyl]methylamino]karbony1]-4(2-methoxyethyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4benzodiazepin-2-octové.
Podle tohoto postupu byl EDC (138 miligramů, což je 0,72 mmolu) přidán do roztoku obsahujícího methylester kyseliny__(±) -7-karboxy-4 - (2-methoxyethyl) - 3-oxo-2,3,4,5tetrahydro-lH-1,4-běnzodiazepin-2-octové (202 miligramů,
0,6 mmolu), dihydrochlorid 2-(methylaminomethyl)benzimidazolu (0,72 mmolu), HOBT.H2O (97 miligramů, což je 0,72 mmolu), a. diisopropylethylamin (0,42 mililitru, což je 2,4 mmolu) v bezvodém DMF (3 mililitry) při teplotě místnosti. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 22,5 hodiny, načež byla zkoncentrována na rotačním odpařováku. Vzniklý Zbytek byl opětně koncentrován z xylenů (za účelem odstranění DMF) a získaný produkt byl zředěn vodou (2 mililitry). Extrakcí trichlormethanem CHClj, usušením (síranem horečnatým MgSO^), zkoncentrováním
172 a chromatografickým zpracováním na silikagelu (eluční činidlo 5 % MeOH/CHCl3) byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě šedavé bílé látky.
Výtěžek : 265,7 miligramu (92 TLC Rf (5 % MeOH/CHCl3) 0,39; XH NMR (400 MHz, CDC13) δ :
7,68 - 7,82 (m, 1H), 7,37
7.15 - 7,35 (m, 4H), 6,45
5,38 (d, J=16,5 Hz, 1H), 5,04 4,82 (1/2 AB, J=14,6 Hz, 1H) ,
4,53 (d, J=5,0 Hz, 1H), 3,99
3,74 (s, 3H), 3,65
3,37 - 3,61 (m, 3H), 3,22
3.15 (s, 3H), 2,98
| %). - | ||
| - 7,51 | (m, | 1H) , |
| - 6,57 | (m, | 1H), |
| -5,14 | (m, | 1H), |
2,68 (dd, J=16,0, 6,7 Hz, 1H); MS (ES) m/e 480,2 (M + H)+,
4,74 (1/2 AB, J=14,6 Hz, 1H) , (d, J=16,5 Hz, 1H),
- 3,83 (m, 1H), (s,_ 3H) , _ (dd, J=16,0, 6,2 Hz, 1H),
319,0 (Μ + H - 161)+.
(b) Postup přípravy (±)-7-[[[2-(benzimidazolyl)methyl]methylamino]karbonyl]-4- (2-methoxyethyl) -3-oxo2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové ______kyše li ny_. ___________________________________
Při tomto postupu byl 1,0 N roztok hydroxidu lithného (0,66 mililitru, 0,66 mmolu) byl přidáván do roztoku methylesteru kyseliny (±)-7-[[[2-(benzimidazolyl)methyl]methylamino]karbonyl] -4 - (2-methoxyethyl) -3-oxo-2,3,4,5tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-očtové (265,7 miligramu, což je 0,55 mmolu) v THF (2,8 mililitru) a vodě (2,1 mililitru), což bylo provedeno při teplotě místnosti. Získaný světle žlutý roztok byl potom promícháván při teplotě místností po dobu 17 hodin, načež byl zkoncentrován do sucha na rotačním odpařováku. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě (2 mililitry) a tento roztok byl potom neutralizován
173
1,0 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (0,66 mililitru). Pevná sraženina byla oddělena filtrací za současného odsávání a potom byla rekrystalována ze směsi vody a CH^CN, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 147,0 miligramu (55 %) .
HPLC (PRP-1, 15 % CH3CN/H20-0,1 % TFA) K’ = 4,3; ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ :
| 7,59 | (d, J=7,6 | Hz, 1H), | 7,47 | (d, J=7,l Hz, | 1H) , | |
| 7,08 | -7,25 | (m, | 4H) ,' | 6,53 | (d, J=8,2 Hz, | 1H), |
| 6,13 | - 6,26 | (m, | 1H), | 5,42 | (d, J=16,3 Hz, | 1H) , |
| 5,00 | - 5,12 | (m, | 1H), | 4,70 | - 4,86 (m, 2H) | |
| 3,88 | - 4,03 | (m, | 1H) , ; | 3,44 | - 3,60 (m, 2H) | |
| 3,22 | - 3,40 | (m, | 2H), | 3,33 | (s, 3H), | |
| 3,08 | '(s, 3H) | » | '2776' | (dd? J=Í6,7, 8 | , 8 Hz |
2,53 (dd, J=16,7, 5,1 Hz, 1H, částečně zakryt zbytkovým signálem rozpouštědla) ; MS (ES) 466,2 (M + H)+,
Analýza pro C24H27N5°5 vypočteno : 59,62 % C nalezeno : 59,62 % C
305,0 (Μ + H - 161)+.
• h2°:
6,04 % H .14,48 % N
6,18 % H 14,46 % N.
Příklad 25
Postup přípravy (±)-7-[[[2-(4-azabenzimidazolyl)methyl]methylamino]karbony1]-4-(2-methoxyethyl)-3-oxo-2,3,4,5tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny.
(a) Postup přípravy methylesteru kyseliny (±)-7-[[[2(4-azabenzimi dazoly1)methyl]methylamino]karbony1 ] 4-(2-methoxyethyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4benzodiazepin-2-octové.
Podle tohoto provedeni byl EDC (115 miligramů, 0,60 mmoiu) přidán do roztoku, který obsahoval methylester
174 kyseliny (±) -7-karboxy-4- (2-methoxyethyl) -3-ΟΧΟ-2,3,4,5tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-octové (168,2 miligramu, což je 0,50 mmoiu), 4-aza-2-(methylaminomethyl)benzimidazol (0,62 mmoiu), HOBt.^O (81 miligramů, 0,60 mmoiu) a diisopropylethylamin (0,17 mililitru, což je 1,0 mmol) v bezvodém DMF (2,5 mililitry), přičemž tento přídavek byl proveden při teplotě místnosti. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 20 hodin, načež byla zkoncentrována na rotačním odpařováku a zbytek byl zředěn vodou (2 mililitry) . Tento podíl byl potom extrahován CHCI3 (tři podíly po 5 mililitrech), usušen (za pomoci síranu hořečnatého MgSO^), zkoneentrován a opětně zkoneentrován z xylenů (za účelem odstranění DMF), přičemž byl získán světle zelený olej. Tento zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na silikagelu (eluční činidlo 10 % MeOH/CHCl^), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina be formě bezbarvé pěny.
Výtěžek : 225,4 miligramu (94 %) .
TLC Rf (10 % MeOH/CHCl3) 0,39;
NMR (400 MHz, CDCI3) dvě složky, hodnoty jsou uvedeny _pouz.e__pr.o_ hlavní .složku_ :._δ _ __ _______________
8.37 - 8,47 (m, 1H), 7,98 - 8,06 (m, 1H),
7,17 - 7,37 (m, 3H), 6,43 - 6,57 (m, 1H),
5.38 (d, J=16,6 Hz, 1H), 5,04 - 5,13 (m, 1H),
4,85 (1/2 AB, J=14,7 Hz, 1H), 4,78 (1/2 AB, J=14,7 Hz, 1H) ,
4,53 (d, J=4,9 Hz, 1H), 4,00 (d, J=16,6 Hz, 1H) ,
3,74 (s, 3H), 3,65-3,81 (m, 1H) ,
3,35 - 3,61 (m, 3H), 3,23 (s, 3H),
3,16 (s, 3H), 2,98 (dd, J=15,9, 6,2 Hz, 1H) ,
2,68 (dd, J=15,9, 6,7 Hz, 1H);
MS (ES) m/e
503,2 (M + Na) + , 481,2 (M + H)+, 319,0 (Μ + H - 162)+.
175 (b) Postup přípravy (±)-7-[[[2-(4-azabenzimidazolyl)methyl]methylamino] karbonyl] -4- (2-methoxyethyl) -3-oxo2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny.
Podle tohoto postupu byl 1,0 N roztok hydroxidu lithného (0,56 mililitru, 0,56 mmolu) přidán do roztoku, který obsahoval methylester kyseliny (±)-7-[[[2. ( 4 - azabenzimidazoly1)methy1]methylamino]karbonyl]4- (2-methoxyethyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4benzodiazepin-2-octové (225,4 miligramu, což je 0,47 mmolu) !v THF (2,4 mililitru) a vodě (1,8 mililitru), přičemž tento přídavek byl prováděn při teplotě místnosti. Takto získaný roztok byl potom promícháván při teplotě místnosti po dobu 16,5 hodiny, načež byl okyselen pomocí TFA (0,11 mililitru) a zkoncentrován do sucha na rotačním odpařováku.
Chromatografickým zpracováním tohoto produktu metodou ODS (postupný gradient : 12 % CH-jCN/voda-0,1 %-ní TFA, potom 20 % CH^CN/voda-0,1 %-ní TFA), zkoncentrováním na malý objem a lyofilizací byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě světle žlutého prášku. ______________ __________ ______________
Výtěžek : 167,2 miligramu (55 %)·.,.
HPLC (PRP-1, 12 % CH3CN/H20-0,1 % TFA) K’ = 2,7;
| XH NMR (400 MHz | , DM | so-d6) | δ : | |||
| 8,48 | (d, J=4,9 | Hz, | 1H), | 8,22 | (d, J=8 | ,0 Hz, 1H), |
| 7,38 | - 7,50 (m, | 1H) | 7,15 | -7,30 | (m, 2H), | |
| 6,54 | (d, J=8,l | Hz, | 1H), | 6,10 | -6,45 | (m, 1H), |
| 5,43 | (d, J=16,5 | Hz, | 1H), | 5,02 | -5,14 | (ra, 1H), |
| 4,82 | - 4,99 (m, | 2H) | » | 3,95 | (br d, | J=16,5 Hz, 1H), |
| 3,44 | - 3,63 (m, | 2H) | > | 3,23 | -3,40 | (ra , 2H) , |
| 3,13 | (br s, 3H) | i | 3,08 | (s, 3H) |
2,76 (dd, J=16,7, 8,8 Hz, 1H),
2,53 (dd, J=16,7, 5,0 Hz, 1 H, částečně zakryt zbytkovým
176 signálem rozpouštědla) ;
MS (ES) m/e
467,2 (M + H)+, 305,0 (Μ + H - 162)+.
| Analýza pro vypočteno : | C23H2óNó°5 48,30 % C | . 1,5 CF3CO2H . 4,44 % H | . 0,5 H20: 13,00 % | N |
| nalezeno : | 48,09 % C | 4,38 % H | 12,95 % | N. |
Příklad 26
Postup přípravy (±)-7-[ [ [2-(l-methylindolyl)methyl]methylamino] kar bony 1 ] -4-raethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,4benzodiazepin-2-octové kyseliny.
(a) Postup přípravy ethylesteru kyseliny l-methylindol-2karboxylové. Λ ·
Podle tohoto provedení byl jodmethan (4,98 mililitru, 80 mmolů) přidán po kapkách do směsi, která obsahovala ethylester kyseliny indol-2-karboxylové (1,89 gramu, což je 10 mmolů) a hydrid sodný (1,2 gramu, 60 %-ní disperze, předem promytá hexanem) v bezvodém THF (60 mililitrů ), což bylo prováděno v nádobce vysušené nad ohněm a pod atmosférou argonu při teplotě 0 ’C. Po 4 hodinách při teplotě místnosti byla získaná reakční směs zkoncentrována na rotačním odpařováku. Získaný zbytek byl potom vložen do ethylacetátu EtOAe a promyt postupně vodou a nasyceným chloridem sodným. Vysušením (za pomoci síranu horečnatého MgSC^) a zkoncentrováním byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě světle žluté pevné látky.
Výtěžek : 1,01 gramu (50 %).
(b) Postup přípravy l-methyl-2-(methylaminokarbony 1) indolu.
Při tomto postupu byla směs, která obsahovala
177 ethylester kyseliny l-methylindol-2-karboxylové (4,06 gramu, což je 20 mmolů) a methy lamin (50 mililitrů) zahřívána při teplotě 80 °C v utěsněné skleněné nádobě po dobu přes noc. Získaná reakční směs byla potom ochlazena a získaná požadovaná titulní sloučenina byla oddělena odfiltrováním ve formě bezbarvé pevné látky.
Výtěžek : 2,4 gramu (64 %).
MS (ES) m/e 189,0 (M + H)+.
(c) Postup přípravy l-methyl-2- (methylamino)methylindolu.
Podle tohoto postupu byl LAH (50 mililitrů, 1 M roztok v THF) přidáván po kapkách za pomoci stříkačky do roztoku, který obsahoval l-methyl-2-(methylaminokarbonyl) indol (2,33 gramu, což je 12,4 mmolu) v bezvodém THF (10 mililitrů), což bylo pťováděno za chlazení, a získaný roztok byl promícháván při teplotě místnosti pod atmosférou argonu po dobu přes noc. K této reakční směsi byla přidávána po kapkách voda za současného chlazeni za účelem rozložení přebytkového LAH, a takto vzniklá bezbarvá sraženina byla odstraněna filtrací a promyta THF. Filtrát byl usušen (za pomoci uhličitanu draselného K2CO3), zkoncentrován a vyčištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě žluté pevné látky. Výtěžek : 430 miligramů (20 %) .
MS (ES) m/e 175 (M + H)+.
(d) Postup přípravy methylesteru kyseliny (±)-7-[[[2(1-methy1indoly1)methyl]methylamino]karbony1]-4methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodíazepin2-octové.
Při tomto postupu byl EDC (508 miligramů, což je 2,65
178 mmolu) přidáván do roztoku methylesteru kyseliny (±) -7-karboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4benzodíazepin-2-octové (774 miligramů, což je 2,65 mmolu),
1-methyl-2-(methylamino)methylindol (420 miligramů, 2,41 mmolu), HOBT.H2O (358 miligramů, 2,65 mmolu) a diisopropylethylamin (0,54 mililitru, 2,89 mmolu) v bezvodém DMF (10 mililitrů), což bylo prováděno při teplotě místnosti Po 20 hodinách byla takto získaná reakční směs zkoncentrována na rotačním odpařováku (za vysokého vakua). Získaný zbytek byl potom vložen do ethylacetátu EtOAc a promyt postupně vodou (tři podíly po 30 mililitrech) a 10 %-ním uhličitanem sodným Na2C03 (dva podíly po; 30 mililitrech). Usušením (za pomoci síranu hořečnatého MgSO^)’/ žkoňčentř ováním a’ chromatografickým zpracováníni na * silikagelu (eluční činidlo 1 % MeOH/CH2Cl2) byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky. Výtěžek : 809 miligramů (75 %).
MS(ES) m/e 449,2 (M + H)+.
(e) Postup přípravy (±)-7-[[[2-(l-methylindolyl)methyl]methylamino]karbony1]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5tetrahydro-lH-1,4- benzodiazepin-2-octové kyseliny.
Při tomto postupu byl 1,0 N roztok hydroxidu sodného (2 mililitry, 2 mmoly) přidáván po kapkách do roztoku, který obsahoval methylester kyseliny (±)-7-[[[2-(1-methylindoly1)methyl]methylamino]karbony1]-4-methyl-3-oxo2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-octové (600 miligramů, což je 1,34 mmolu) v MeOH (10 mililitrů), což bylo prováděno při teplotě místnosti. Takto získaná výsledná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 20 hodin, načež byla zkoncentrována. Získaný zbytek byl rozpuštěn ve vodě (10 mililitrů) a okyselen 1,0 N roztokem kyseliny
chlorovodíkové za současného chlazení. Vysrážená pevná látky byla oddělena filtrací, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
179
A- -S**'
A?
O ' X' i fa
Výtěžek : 400 miligramů (69 %).
MS (ES) m/e 435,2 (M + H)+.
C24H26N4°4 · 0.75 H20: 64,34 % C 6,19 % H
64,16 % C 6,13 % H
Analýza pro vypočteno : nalezeno ;
12,51 % N 12,50 % N.
Příklad
Postup přípravy (±)-7-[[[2-(l-methylindolyl)methyl]amino]karbonyl] -4-methýl-3-o'xo-2,3,4, S-tetrahydro-lH-l^benzod.iazepin- 2-octové kyseliny.
(a) Postup přípravy l-methylindol-2-karboxamidu.
Podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala ethylester kyseliny l-methylindol-2-karboxylové (5,9 gramu, což je 29 mmolů) a hydroxid amonný (50 mililitrů) zahřívána při teplotě 80 °C v utěsněné skleněné nádobě po dobu přes noc-.--Takto-získaná-reakčni_směs_byla potom ochlazena a požadovaná titulní sloučenina byla oddělena filtraci ve formě bezbarvé pevné látky.
Výtěžek : 2,2 gramu (44 %).
MS (ES) m/e 175,0 (M + H)+.
(b) Postup přípravy l-methyl-2-(aminomethyl)indolu.
Při tomto postupu bylo použito stejného postupu jako v příkladu 26(c), s tím rozdílem, že l-methyl-2-(methylaminokarbonyl)indol byl nahrazen l-methylindol-2karboxamidem, přičemž požadovaná titulní sloučenina byla získána ve formě žluto-hnědé pevné látky.
181 (a) Postup přípravy methylesteru kyseliny (±)-indolin2-karboxylové.
Podle tohoto postupu byl thionylchlorid (2,86 mililitru, 39 mmolů.) přidán do roztoku (±) -indolín-2karboxylové kyseliny (4,26 gramu, 26 mmolů) v methanolu (30 mililitrů) , což bylo provedeno při teplotě 0 °C. Takto získaná výsledná reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno za použití vakua a zbytek byl vložen do dichlormethanu CH2CI2 a tento podíl byl promyt postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného NaCl. Sušením (za použití síranu hořečnatého MgS04) a zkoncentrováním byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě světle žlutého oleje.
Výtěžek : 4,31 gramu (94 %) .
(b) Postup, přípravy (±)-indolin-2-karboxamidu.
_____. Při tomto postupu byl plynný amoniak NHg probubláván__ do roztoku obsahujícího methylester kyseliny (±)-índolin-2karboxylové (4,3 gramu, což je 24,2 mmolu) v methanolu (50 mililitrů) , což bylo prováděno při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, načež byla reakční směs zfiltrována, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bezbarvé pevné látky.
Výtěžek :.3,35 gramu (85 %) .
MS (ES) m/e 163,0 (M + H)+.
(c) Postup přípravy (±)-2-(áminomethyl)indolinu.
Podle tohoto postupu byl LAH (20 mililitrů, 1 M roztok
182 v THF) přidáván po kapkách za pomoci stříkačky do roztoku obsahujícího (±)-indolin-2-karboxamid (2,2 gramu, což je 13,6 mmolu) v bezvodém THF (20 mililitrů) za chlazení, přičemž získaný výsledný roztok byl zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem a pod atmosférou argonu po dobu 5 hodin. Potom byl přidán další podíl LAH (20 mililitrů) a zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem bylo potom prováděno po dobu dalších 6 hodin. Do takto získané reakční směsi byl přidán 10 %-ní vodný roztok THF, přičemž tento přídavek byl prováděn po kapkách a za chlazení za účelem rozloženi přebytkového LAH. načež byl do této reakční směsi přidán diethylether ΕΪ2Ο. Reakční směs byla potom promíchávána po dobu 10 minut, přičemž bezbarvá sraženina byla oddělena filtrací a promyta THF. Získaný filtrát byl usušen (za pomoci uhličitanu draselného K^COt,), zkoncentrován a vyčištěn mžikovou chromatografickou metodou (eluční činidlo Cl^CT^/MeOH/EtjN v poměru 90 : 10 : 0,2). Požadovaná titulní sloučenina byla získána ve formě jantarově zbarveného oleje.
Výtěžek : 1,02 gramu (51 %) .
MS (ES) m/e 149,0 (M + H) + ._______________ (d) Postup přípravy methylesteru kyseliny 7-f[[(2RSindolinyl) methyl] amino] karbonyl ] -4-methyl-3-oxo2 ,‘3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2S-octové.
Tento postup byl prováděn stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 26(d), s tím rozdílem, že 1-methyl--2-(methylamino)methylindol byl nahrazen (±)-2-(aminomethyl)indolem, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 44 %.
MS (ES) m/e 423,0 (M + H)+.
183 (e) Postup přípravy 7-[[[(2RS-indolyl)methyl]amino]karbony1]- 4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H1,4-benzodiazepin-2S-octové kyseliny.
Tento postup byl prováděn stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 26(e), přičemž podle tohoto provedení byl methylesteru kyseliny 7-[[[(2RS-indolinyl)methyl ] amino ] karbony 1 ] - 4-methyl - 3 - oxo- 2,3,4,5 -tetrahydro1H-1,4-benzodiazepin-2S-octové. zmýdelněn, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve
MS (ES) m/e Analýza pro vypočteno : nalezeno :
409,2 (M + H)+.
. _C 22^2 4 4θ 4' ‘—4 HC1 58,21 % C 5,77
58,36 % C 5,56 formě bezbarvé pevné látky . 0,5 H20; - % H 12,34 % N % H 12,26 % N.
Příklad 29
Postup přípravy (±)-7-[[[(2-imidazolyl)methyl]amino]karbonyl]-3-oxo-4- (2-fenylethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H1,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny.
(a) Postup přípravy methylesteru kyseliny (±)-7-[[[(2imidazolyl)methyl]amino]karbonyl]-3-oxo-4-(2fenylethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin2-octové.
Podle tohoto postupu byl methylester kyseliny (±)-7-karboxy-3-oxo-2- (fenylethyl) -2,3,4,5-tetrahydro1H-1,4-benzodiazepin-2-octové (400 miligramů, 1,04 mmolu) suspendován v bezvodém toluenu (5 mililitrů, načež byl přidán thionylchlorid (3 mililitry) a takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Použité rozpouštědlo bylo
184 odstraněno a přidán byl další podíl toluenu (dva podíly po 5 mililitrech), načež byl oddestilován. Takto získaná chlorid kyseliny byl rozpuštěn v suchém DMF (8 mililitrů) a diisopropylethylaminu (506 miligramů, 3,9 mmoiu), načež byly přidány DMAP (12,2 miligramu, 0,1 mmoiu) a dihydrochlorid 2-(amínomethyl)imidazolu (222 miligramů, 1,3 mmoiu). Získaná reakční směs byla potom ponechána promíchávat při teplotě místnosti po dobu přes noc, načež * bylo použité rozpouštědlo odstraněno za použití vakua. Získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu (eluční činidlo 95 % CH2CI2/5 % methanol), čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina. ______-_____-· - Výtěžek : 120 miligramů (26 %) .
1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ :
2,62 (dd, J=16,2, 6,2 Hz, 1H) , 2,76 (m, 2H) ,
2,94 (dd, J=16,2, 7,4 Hz, 1H), 3,6 - 3,71 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,45 (s, 2H),
5,02 (dd, J=7,2, 6,4 Hz, 1H), 5,27 (d, J=16,6 Hz, 1H) ,
6,47 (d, J=8,5, 1H), 6,89 (s, 2H), .7_,.Q.6,.=_7_,16-(m.,--5H-)-,-------- - -7-,-31- (-br-sj-IH)“,---------7,49 (d, J=8,.5 Hz,-1H)-. .....
(b) Postup přípravy (±)-7-[[[(2-imídazolyl)methyl]amino] karbonyl ] - 3-oxo-4- (2-fenylethyl) -2,3,4,5-tetrah.ydro1H-1,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny.
Podle tohoto postupu byl hydroxid lithný LiOH (16 miligramů, 0,38 mmoiu) přidán při teplotě místnosti do roztoku obsahujícího methylester kyseliny (±)-7-[£[(2ímidazolyl) methyl lamino] karbonyl] -3-oxo-4- (2-fenylethyl) 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové (98 miligramů, což je 0,21 mmoiu) v dioxanu (3 mililitry) a vodě
185 (3 mililitry). Tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 65 °C po dobu 3 hodin, načež bylo organické rozpouštědlo odstraněno za použití vakua. Vodný zbytek byl okyselen 1 M roztokem kyseliny chlorovodíkové HC1 (0,38 mililitru), čímž byla získána bílá pevná látka, která byla zfiltrována, rozpuštěna v horkém methanolu a vysrážena etherem. Tímto způsobem byla připravena bílá pevná látka, která byla oddělena a tím byla získána požadovaná titulní sloučenina. Výtěžek : 72 miligramů (78 %) .
| XH NMR (DMSO-dg 400 MHz) | δ : | |||||
| 2,59 | (dd, J=16,2, 5,0 Hz, | 1H) , | 2,77 | (dd, J=7,7. | ► 6, | 8 Hz |
| 2,92 | (dd, J=16,5, 8,8 Hz, | 1H) , | 3,63 | - 3,75 (m, | 2H) | |
| 3,79 | (d, J=16_,5,Hz,_.1H.).,^ | -—* | 4,61 | (s ,· 2H),- - | ||
| 5,13 | (dd, J=8,8, 5,0 Hz, | 1H), | 5,45 | (d, J=16,5 | Hz, | 1H) |
| 6,57 | (d., J=8,6 Hz, 1H) , | 7,07 | (s, 2H), | |||
| 7,10 | -7,19 (m, 5H), | 7,41 | (s, 1H), |
7,54 (d, J=8,4 Hz, 1H).
MS (ES) m/e 448 (M + H)+.
| Analýza pro | C24H25N5°4 | H20: | ||
| vypočteno : | 61,92 % C | 5,85 % | H | 15,04 % N |
| nalezeno— | -ói-,ó9-%-e- | — -5 ', 60 % | H | ·—- 14 ; 86%' N |
Příklad 30
Postup přípravy (±)-7-[ [[(2-benzimidazolyl)methyl]amino]methyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5 -tetrahydro-1H-1,4benzodiazepin-2-octové kyseliny.
(a) Postup přípravy methylesteru kyseliny (±)-7-[[[(2benziraidazolyl)methyl]amino]methyl] -4-methyl-3-oxo2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové.
Podle tohoto postupu byl methylester kyseliny (±)-7-formyl-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4186 benzodiazepin-2-octové (v množství 180 miligramů, 0,65 mmolu) [připravený postupem podle příkladu 14(b)] suspendován v bezvodém methanolu, načež byl přidán acetát sodný (160 miligramů, 1,95 mmolu), dihydrochlorid 2-(aminomethyl)-benzimidazolu (143 miligramů, 0,65 mmolu) a 4 Á molekulové síto. Po 30 minutách byl přidán kyanoborohydrid sodný }45 miligram;, 0,71 mmolu] ve 2 podílech během intervalu 30 minut. Takto získaná reakční směs byla potom ponechána promíchávat při teplotě místnosti po dobu přes noc, načež byl methanol odstraněn použitím vakua. Získaný zbytek byl potom zředěn dichlormethanem CH2CI2 a tento roztok byl potom promyt nasyceným roztokem hydrogenuhliči tanu. sodného NaHCO-j .- Usušením (za-* pomoci' ' síranu hořečnatého MgSO^), zkoncentrováním a chromatografickým zpracováním na silikagelu (elučni činidlo 90 % CH2Cl2/9 % methanol/1 % NEt-j) byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 133 miligramů (49 %} .
NMR (CDC13, 400 MHz) 8 : 2,67 (dd, J=16,1, 6,1 Hz, 1H),
- - 2,-96- (dd, -J=-l6-,-l;- 678-Hz,--lH) v---------3,05 (s, 3H), - - 3,68 3,72 (br s, 2H), 3,75 4,11 (br s, 2H), 4,97 5,35 (d, J=16,4 Hz, 1H), 6,54 6,87 (s, 1H) , 7,05 7,20 - 7,26 (m, 2H), 7,57 (d, J=16,4 Hz), (s, 3H) , (dd, J=6,8 Hz, 6,1, 1H), (d, J=8,l Hz, 1H), (d, J=8,2 Hz, 1H), (m, 2H);
MS(ES) m/e 408 (M + H)+.
(b) Postup přípravy (±)-7-[[[(2-benzimidazolyl)methyl ]amino]methyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro1H-1,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny.
187
Podle tohoto postupu byl hydroxid lithný LiOH (14,6 miligramu, což je 0,34 mmolu) přidán při teplotě místnosti do roztoku methylesteru kyseliny (±)-7-[[[(2benzimidazoly 1) methyl ] amino ] methyl ] - 4-methyl -3-oxo2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové (133 miligramů, 0,31 mmolu) v dioxanu (3 mililitry) a vody (1 mililitr). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc, načež bylo organické rozpouštědlo odstraněno za použití vakua. Vodný zbytek byl okyselen 1 M roztokem kyseliny chlorovodíkové (0,38 mililitru), čímž byla získána bílá pevná látka, která byla potom přečištěna ODS chromatografickou metodou (eluční činidlo 10 -%__acetonitril/voda-0-, 1- % TFA)-, - čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 65 miligramů (51 %) .
| 1H NMR ( | DMSO- | d6, 400 | MHz) | δ : | |||
| 2,51 (m, | 1H) , | 2,73 | (m, | 1H), 2,91 (s, | 3H) , | ||
| 3,69 (bs | , 2H) | , 3,76 | (d, | J=16,6 Hz, 1H), | 3,97 | (br s, | |
| 4,97 (m, | 1H) , | 4,45 | (d, | J=16,6 Hz, 1H), | |||
| 5,77 (m, | 1H), | 6,52 | Cd, | J=8,l Hz, 1H), | |||
| ...-6-,-97- (s, | 1H) ? | - -—7,02- | (d-,- | -J=8,1 Hz, lH)y ~ | - | ||
| . 7,20. (m,. | 2H), | -7,52 | (m, | 2H) ; | |||
| MS (ES) | m/e | 394 (M + | H)4 | ||||
| Analýza | pro | C21H23N | 5°3 | . 2 CF3C02H . H- | 2°: | ||
| vypočten | o *. | 46,95 % | C | 4,26 % H | 10,95 | % | N |
| nalezeno | í | 46,81 % | c | 4,00 % H | 10,84 | % | N. |
| P ř í k | lad | 31 |
Postup přípravy (±)-7-[[[(2-benzimidazoly1)methyl]amino]karbonyl]-1,4-dimethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4benzodíazepin-2-octové kyseliny.
(a) Postup přípravy methylesteru kyseliny (±)-7-[[[(2
188 benzimi dazoly1)methyl]amino]karbonyl] -1,4-dimethy13-oxo-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-octové.
Tento postup byl prováděn stejným způsobem jako postup podle příkladu 2(a) s tím rozdílem, že byl methylester kyseliny (±)-7-karboxy-3-oxo-4-(2-fenylethyl)-2,3,4,5tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-octové nahražen „methylesterem kyseliny (±)-7-karboxy-l,4-dimethyl3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 60 %.
MS (ES) m/e 435 (M + H)+;
NMR (250 „MHzCDCl^) δ : 9,82 (m, 1H), 7,81 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H),
7,5 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 6,79 (d, J=7,9 Hz, ÍH) ,
5,09 (d, J=16,6 Hz, 1H), 4,76 - 5,01 (m, 3H) ,
3,61 (s, 3H), 3,59 (d, J=16,6 Hz, 1H), 3,1 (m, 1H) ,
2,90 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,65 (m, 1H).
(b).Postup přípravy (±)-7-[[[(2-benzímidazolyl). .. — methyl-] amino-] karbonyl·]-1', 44diměthýl-3-óxo-2,3,4,5.......tetrahydro-lH-l,-4-benzodiazepin-2-octové kyseliny.
Podle tohoto provedení byl roztok obsahující methylester kyseliny (±)-7-[[[ (2-benzimi:dazolyl) methyl ] amino]karbonyl]-1,4-dimethyl-3-oxo-2,3,4 4 5-tetrahydro1H-1,4-benzodiazepin-2-octové (v množství 0,080 gramu, což je 0,18 mmolu) ve směsi methanolu (10 mililitrů), vody (1,0 mililitr) a 1,0 M roztoku hydroxidu sodného NaOH (0,75 mililitru) zahříván pří teplotě 50 °C po dobu 2 hodin, načež byla získaná reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a odpařena do sucha. Získaný zbytek byl potom rozpuštěn ve vodě (5,0 mililitrů) a tento roztok byl potom okyselen na
189 hodnotu pH 5 pomocí 0,25 roztoku kyseliny chlorovodíkové za účelem vysrážení požadované titulní sloučeniny.
| Výtěžek ; 55 | %. | |||
| MS (ES) m/e | 422 (M + H)+; | |||
| Analýza pro | C22H23N5°4 2,3 H20: | |||
| vypočteno : | 57,09 % C 6,01 % H | 15,13 | % | N |
| nalezeno : | 57,29 % C 5,79 % H ’ | 14,82 | % | N |
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ :
| 8,93 (br t, J=5,6 Hz, 1H), | 7,78 (d, J=8,4 Hz, 1H) | ||||
| 7,73 | (s, | 1H), 7,49 (m, 2H), | 7,12 | (m, | 2H) , |
| 6,98 | (d, | J=8,4 Hz, 1H), | 5,30 | (d. | J=16,6 Hz, 1H |
4,85 (ni, 1H), 4,68 (d, 1=5,4 Hz, 2H) ,
4,10 (d, J=16,6 Hz, 1H) , 2,98 (s, 3H), . 2,92 (m , 1H) , 2,80 (s,3H), 2,60 (dd, J=16,7, 8,9 Hz, 1H).
Příklad 32
Postup přípravy (±)-7-[[[(2-benzímidazolyIjmethyIjmethy1amino]karbony1]- 3 -oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4benzodiazepin-2-octové kyseliny.
(a) Postup přípravy methylesteru kyseliny-(±)-7- [[[(2benzimidazolyl)methylJmethylaraino]karbony1}-3-oxo2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-octové.
Tento postup byl prováděn stejným způsobem jako je postup podle příkladu 15(b) s tím rozdílem, že byl methylester kyseliny (±)-7-karboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-octové, přičemž tímto způsobem byla získána surová titulní sloučenina. Chromatografickým zpracováním (sílíkagel, eluční činidlo 7 % MeOH/CH2Cl2) byla získána požadovaná titulní sloučenina Výtěžek : 35 %.
MS (ES) m/e 422,2 (M + H)+.
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ :
190
| 7,45 | (m, | 1H), | 7,38 | (m, | 4H), 7,15 | (d, | J=8,4 Hz, 1H), |
| 6,90 | (s, | 1H) , | 6,50 | (d, | J=8,4 Hz, | 1H), | 5,35 (s, 3H) |
| 4,95 | (m, | 1H), | 4,65 | (m. | 1H), 3,71 | (s, | 3H), |
| 3,65 | (m, | 1H) , | 3,48 | (s, | 3H), 3,07 | (m, | 1H) , |
| 2,75 | (dd, | J=16 | ,4, 8,4 | Hz, | 1H). |
(b) Postup přípravy (±)-7-[[[(2-benzimidazolyl)methyl]methylamino]karbonyl]-3-oxo-2,3,4,5-tetřahydro1H-1,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny.
Podle tohoto postupu byl roztok obsahující methylester kyseliny (±)-7-[[[(2-benzimidazolyl)methyl ]methy lamino]karbonyl]-3_-_oxo-2.,.3.,.4.,,5-:tetrahydro-1H-1 ,-4-benzodiazepin-2- ”' octové ‘(0,040 gramu, což je 0,09 mmolu) ve směsi methanolu (7,0 mililitrů), vody (0,7 mililitru) a 1,0 M hydroxidu sodného NaOH (0,7 mililitru) udržován po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. K této reakční směsi byla potom přidána kyselina trifluoroctová (0,5 mililitru), přičemž použité rozpouštědlo bylo odstraněno a získán byl surový produkt. Přečištěním semí-preparativní vysokotlakou chromatografickou _ metodou. HPLC- (AMC ODS-AQ, eluční”činidlo acetonitrií a voda v poměru .1.5 85, 0,1 % TFA) byla získána požadovaná titulní sloučenina.
MS (ES) m/e 408,2 (M + H)+;
ΤΗ NMR (250 MHz, DMSO-d6) 6 :
8,19 (br t, J=4,5 Hz, 1H), 7,72 (m, 2H),
7,28 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,15 (s,lH),
Hz, 1H), 6,22 (br s, 1H) , 5,05 (m, 1H),
3.74 (dd, 15,8, 7,4 Hz, 1H),
2.75 (dd, J=16,4, 8,5 Hz, 1H).,
| 7,38 | (m, 2H), |
| 6,62 | (d, J=8,4 |
| 4,95 | (s, 2H), |
| 3,15 | (s, 3H), |
| 2,50 | (m, 1H). |
*1
191
Příklad 33
Postup přípravy (2S)-7-[[[N-butyl-N-benzimidazol-2-yl)methyl]amino]karbonyl] -3-oxo-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro1H-1,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny.
(a) Postup přípravy N-B0C-2-methylbenzimidazolu.
Podle tohoto provedení byl promíchávané směsi, která obsahovala 2-methylbenziniidazol (15 gramů, což je 113,5 mmoiu), triethylamin (12 gramů, 119,2 mmoiu) a DMAP (kat.) v suchém CH2CI2tpřidán (Boc^O. Po 24 hodinách byla získaná reakční směs zkoncentrována. Získaný zbytek byl potom vložen do vody, promícháván a-zfiltrován-, čímž byla získána J požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky. Výtěžek ; 26,3 gramu (100 %).
Teplota tání : 71 - 72 °C, 1H NMR (250 MHz, CDC13) δ :
1,71 (s, 9H), 2,83 (s, 3H), 7^29 (m, 2H),
7,65 (m, 1H), 7,91 (m, 1H) .
(b) -Postup přípravy- l-BOC-2-bromriiě'thyIbenzimidazolu.
Tento postup byl prováděn stejným způsobem jako postup v příkladu 4(a) s tím rozdílem, že 2-methylbenzothiazol byl nahrazen N-B0C-2-methylbenzimidazolem, přičemž požadovaná titulní sloučenina byla připravena ve formě žlutého oleje. Výtěžek : 12,88 gramu (77 %) .
XH NMR (250 MHz, CDC13): δ :
1,79 (s, 9H), 4,95 (s, 2H) , 7,40 (m, 2H) ,
7,75 (m, 1H), 8,01 (m, 1H).
(c) Postup přípravy 2-(l-butylamino)methylbenzimidazolu.
192
Podle tohoto postupu byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval l-B0C-2-brommethylbenzimidazol (v množství 2,00 gramy, což je 6,4 mmolu v suchém THF (20 mililitrů), přidán -n-butylamin (1,2 gramu, 15,4 mmolu). Po promíchání této reakční směsi, které bylo prováděno při teplotě místnosti, byla získaná reakční směs zkoncentrována. Získaný zbytek byl vložen do vody a extrahován dichlorraethanem CH2CI2. Organické extrakty byly potom promyty síranem horečnatým (MgS04) a tento podíl byl zkoncentrován, čímž vznikl hnědý zbytek, který byl rozpuštěn v dichlormethanu CH2CI2 (15 mililitrů) a potom byl tento roztok zpracován TFA (5 mililitrů). Takto získaná výsledná reakční směs byla potom promíchávána.,při teplotě místnosti po dobu přes noc, načež byla zkoncentrována. Získaný zbytek byl vložen do vody a tento roztok byl potom neutralizován 2,5 N roztokem hydroxidu sodného. V dalším postupu byl tento surový produkt extrahován dichlormethanem CH2CI2, sušen (za pomoci síranu horečnatého MgS04), zkoncentrován a zpracován chromatograf ickou metodou na silikagelu (2 % MeOH/C^C^) , čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě žlutého oleje. Výtěžek. : 0,91-gramu (70 %)........
NMR (250 MHz, CDC13) 8 :
| 0,79 | (t, | J=7,2 | Hz, | 3H) , | 1,23 (m, 2H), | 1,54 | (m, | 2H) , |
| 3,35 | (T- | J=7,2 | Hz, | 2H), | 4,55 (s, 2H), | 7,25 | (m, | 2H) , |
| 7,48 | (m, | 1H), | 7, | 75 (m, | 1H) , |
(d) Postup přípravy methyl-(S)-7-[[[N-(2-benzimidazolyl)methyl-N-(n-butyl)]-amino]karbony1]-4-methyl-3-oxo2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetátu.
Podle tohoto provedení byl k promíchávané směsi, která obsahovala 2-(1-butylamino)methylbenzimidazol (0,14 gramu,
193 což je 0,6671 mmolu), methylester kyseliny (S)-7-karboxy4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 4-benzodiazepin-2-octové (0,15 gramu, což je 0,5132 mmolu), HOBT.H2O (0,083 gramu, což je 0,6158 mmolu) a (i-Pr)2NEt (0,133 gramu, což je 1,0263 gramu) v suchém MeCN (5 mililitrů), přidán EDC (0,183 gramu, 0,6158 mmolu). Po promíchání, které bylo prováděno při teplotě místnosti po dobu přes noc, byla získaná reakční směs zkoncentrována. Získaný zbytek byl potom vložen do vody.a extrahován dichlormethanem CH2C12. Organické vrstvy byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt postupně nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHC03 a solankou, načež byl usušen (za pomoci síranu horečnatého MgSO^) a zkoneentrován,_čímž-byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě žluté pěny.'
Výtěžek 0,232 gramu (95 %).
1H NMR (250 MHz, CDC13) . 6 :
| 0,79 | (t, | J=7,2 Hz, 3H), | 1,23 (m, | 2H), | ||
| 1,54 | (m, | 2H), 2,54 | (dd | , J=16,8 Hz | :, 5,0 Hz, | 1H) , |
| 2,75 | (dd. | , J=16,8 Hz, | 8,9 | Hz, 1H), | ||
| 2,86 | (s, | 3H), 3,32 | (t. | J=7,2 Hz, | 2H), | |
| 3,60 | (s, | 3H), - 3,72 | (d, | J-16,1 Hz; | 1H) , - | |
| 4,75 | (s, | 2H) , . 5,05 | (m, | 1H) , | ||
| 5,48 | (d, | 1=16,1 Hz, 1H), | 6,20 (d, | J =3,6 Hz, | 1H) | |
| 6,55 | (d, | J=8,9 Hz, 1H), | 7,16 (m, | 4H), 7, | 53 ( |
(e) Postup přípravy (S)-7-[[[N-(2-benzimidazolyl)methylN-(n-butyl)]amino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5tetrahydro-1H-1,4-benzodíazepin-2-octové kyseliny.
Tento postup- byl prováděn stejným způsobem jako je postup v příkladu 11(b), přičemž podle tohoto provedení byl methyl-(S)-7-[[[N- (2-benzimidazolyl)methyl-N-(n-butyl)]amino]karbony1]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4194 benzodiazepin-2-acetát zmýdelněn, čímž byla získána šedavé bílá pevná látka. Tento produkt byl potom triturován v horkém EtOH, čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky. Výtěžek : 0,15 gramu (60 %) .
Teplota tání : 160 - 162 ’C (za rozkladu). XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) fi :
| 0,79 | (t, | J=7,2 Hz, 3H), | 1,23 | (m, | 2H), 1,54 (m |
| 2,54 | (dd, | J=16,8 Hz, 5,0 | Hz, 11 | H), | |
| 2,75 | (dd, | J =16,8 Hz, 8,9 | Hz, | 1H), | |
| 2,86 | (s, | 3H), | 3,32 | (t. | J=7,2 Hz, 2H), |
| 3,72 | (d, | J=16,l Hz, 1H), | 4,75 | (s, | 2H), |
| 5,05 | (m, | 1H) , ......... | .5,48 | (d, | J=16,l Hz, 1H) |
| 6,20 | (d, | J=3,6 Hz, 1H), | 6,55 | (d, | J=8,9 Hz, 1H), |
| 7,16 | (m, | 4H) , | 7,53 | (m, | 2H); |
MS (ES) m/e 464 (M + H)+;
IR (KBr)
3400, 3000-3100, 2800-3100, 1712, 1671, 1655, 1630,.1611, 1271, 828 cm-1.
Analýza pro vypočteno ; nalezeno C25H29N5°4 62,95 % C 62,75 % C
0,75 H20: 6,44 % H .6,40 .% H
14,68 % N 14,41 % N
Příklad
Postup^přípravy (S)-7-[[[N-(2-benzimidazolyl)methyl-N(2-fenylethyl)]amino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny.
(a) Postup přípravy 2-(2-fenylethylamino)methylbenzimidazolu.
Tento postup byl prováděn stejným způsobem jako postup podle příkladu 33 (c) s tím rozdílem, že byl n-butylamin
195 nahražen 2-fenylethylaminem, přičemž požadovaná titulní sloučenina byla připravena ve formě hnědého oleje, přičemž byla zpracována mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu (eluční činidlo 5 % MeOH/C^Clj).
Výtěžek : 0,195 gramu (97 %) .
1H NMR (250 MHz, CDClj) δ :
| 2,82 | (t, | J=7,5 Hz, 2H), | 2,97 | (t, J=7,5 Hz, 2H) |
| 4,10 | (s, | 2H), 7,21 (m, | 5H), | 7,35 (m, 2H), |
| 7,52 | (m, | 2H) . |
(b) Postup přípravy methylesteru kyseliny (S)-7-[[[N-(2benzimidazolyl)methyl-N-(2-fenylethyl)]amino]karbonyl]-4-methy1-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4benzodíazepin-2-octové;
Tento postup byl proveden stejným způsobem jako postup v příkladu 33(d) s tím rozdílem, že 2-(l-butylamino)methylbenzimidazol byl nahražen 2-(2-fenylethylamino)methylbenzimidazolem, přičemž požadovaná titulní sloučenina byla připravena ve formě šedo-bílé pěny, a tato sloučenina byla přečištěna mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu (ělůční činidlo 2-5 % MeOH/CT^C^) -
| Výtěžek | 0,195 gramu | (97 | ||||||
| 1H NMR (2 | 150 MHz, DMSO- | d6> | δ : | |||||
| 2,54 | (dd, | J=16,5, 5,0 | Hz, | 1H), | ||||
| 2,75 | (dd, | J=16,5, 8,9 | Hz, | 1H), | ||||
| 2,85 | (s, | 3H), | 2,90 | (t, | 1=7,5 | Hz, | 2H) , | |
| 3,60 | (t, | J=7,5 Hz, 2H) | t | 3,65 | (s, | 3H), | ||
| 3,78 | (d, | 1=16,3 Hz, 1H | 1), | 4,78 | (s, | 2H), | ||
| 5,05 | (m, | 1H) , | 5,42 | (d, | J=16,3 | i Hz, | , 1H) | |
| 6,18 | (d, | J=3,5 Hz, 1H) | 6,54 | (d, | 1=8,9 | Hz, | 1H) , | |
| 7,10 | (m, | 7H), | 7,26 | (m, | 2H), | |||
| 7,48 | (ra, | 1H), 7,60 | (m, | 1H), | 12,30 | (s, | 1H). |
i?U (c) Postup přípravy (S)-7-[[[N-(2-benzimidazoly1)methyl-N-(2-fenylethyl)]amino]karbonyl]-4-methyl3-OXO-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny.
Tento postup byl prováděn stejným způsobem jako postup v příkladu 11(b), přičemž podle tohoto provedení byl zmýdelněn methylester kyseliny (S)-7-[[[N-(2benzimidazolyl)methyl-N- (2-fenylethyl) ]amino]karbonyl] -4methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2octové. Rekrystalizaci z EtOH byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě šedo-bílé pevné látky. Výtěžek-: .-0,070 gramu (40 %)-. MS (ES) m/e 512 (M + H)+;
IR (KBr) :
3300-3500, 3000-3100, 2800-300, 1631, 1647, 1652, 1618, 1405, 698 cm’1.
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
C29H29N5°4 62,58 % C 62,92 % C
2,5 H20: 6,16 % H 6,02 % H
12,58 % N 12,28 % Ň
Příklad 35
Postup přípravy (S)-7-[[[N-(2-benzimidazolyl)methyl-Nkarboxymethyl]amino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny.
(a) Postup přípravy benzylesteru N-[(2-benzimidazolyl)methyl]glycinu.
Tento postup byl prováděn stejným způsobem jako postup v příkladu 33(c) s tím rozdílem, že byl n-butylamin nahrazen hydrochloridovou solí benzylesteru glycinu, přičemž
197 požadovaná titulní sloučenina byla připravena ve formě šedo-bílé pevné látky.
Výtěžek : 1,00 gram (60 %) .
1H NMR (250 MHz, CDClj) δ :
3,86 (s, 2H); 4,31 (s, 2H), 5,23 (s, 2H) ,
7,23 (m, 5H) , 7,35 (m, 2H), 7,55 (m, 2H) .
(b) Postup přípravy methyl-(S)-7-[[[N-(2-benzimidazolyl)methyl-N- (benzyloxykarbonyl) methyl ] amino] kar bony 1 ] 4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4benzodiazepin-2-acetátu.
Tento postup byl prováděn stejným způsobem jako postup v příkladu 33 (d) s tím rozdílem, že 2-(1-biíty lamino)methylbenzimidazol byl nahrazen benzylesterem N-[ (2-benzimidazolyl)methyl]glycinu, přičemž požadovaná sloučenina byla připravena ve formě žluté pěny.
| Výtěžek : | 0,95 | gramu (81 %). | |||
| ^H NMR (2 | 150 MHz | , CDC13) δ : | |||
| 2,54 | (dd, | J=16, | 5, 3,5 Hz, 1H), | ||
| 2,75 | (dd, | J=16, | 5, 8,9 Hz, 1H), | ||
| 2,87 | (s, | 3H), | 3,65 | (s, 3H), | |
| 3,78 | (d, | J=16,3 | Hz, 1H)\ 4,30 | (s, 2H), | |
| 4,86 | (s, | 2H), | 5,05 (m, 1H), | 5,23 (s, | , 2H), |
| 5,45 | (d, | J=16,3 | Hz, 1H). 6,55 | (d, 1=8,9 | Hz, 1H) |
| 7,10 | (m, | 2H) , | 7,23 (m, 5H), | -7,55 (m, | 2H)„ |
| 7,81 | (m, | 2H) . |
J . í .
(c) Postup přípravy methyl-(S)-7-[[[N-(2-benzimidazolyl)methyl-N-karboxymethyl ] amino]karbonyl ] - 4-methyl-3-oxo2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetátu.
Podle tohoto provedení byl methyl-(S)-7-[[[N-(2198 benzimidazolyl)methyl-N-(benzyloxykarbonyl)methyl]amino] kar bonyl] - 4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-IH-1,4benzodiazepin-2-acetát (v množství 0,185 gramu, což je 0,333 mmolu) v methanolu (5 mililitrů) hydrogenován za pomoci 10 % Pd/C při teplotě místnosti po dobu přes noc. Použitý katalyzátor byl potom odstraněn odfiltrováním přes vrstvu Celitu a získaný filtrát byl zkoncentrován, čímž byla získána žlutá pěna. Triturací acetonem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě Šedo-bílé pevné ' látky.
| Výtěž | :ek : | : 0,140 | gramu (90 | %) . | ||
| XH NM | IR (250 MHz, | cdci3) δ | ||||
| 2,54 | (dd. | , J=16,5 | , 3,5 Hz, | IH), | ||
| 2,75* | (dd* | : J=16,5 | , 8,9 Hz* | ΪΗ), | T— Í · i* · 'i Γ · | |
| 2,87 | (s, | 3H), | 3,65 | (s, | 3H), | |
| 3,78 | (d, | J=16,3 | Hz, IH), | 4,86 | (s, | 2H) , |
| 5,05 | (m, | IH), | 5,23 | (s, | 2H), | |
| 5,45 | (d, | J=16,3 | Hz, IH), | 6,55 | (d, | 1=8,9 Hz, IH), |
| 7,10 | (m, | 2H), | 7,55 (m, | 2H) , | 7 | ,81 (m, 2H). |
(d) Postup přípravy (S)-7-[ [ [N-(2-benzimidazolyl)methylN-karboxymethyl]amino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo. - · * ·
2,3,4,5 -tetrahydro-IH-1,4-benzodiazepin-2-acetátu.
Podle tohoto provedení byl hydrogenován roztok obsahující sloučeninu podle přikladu 35(b) v.methanolu (5 mililitrů) při teplotě místnosti za použití 10 % Pd/C, což bylo prováděno po dobu přes noc. Použitý, katalyzátor byl zfiltrován za použití vrstvy Celitu. Získaný filtrát byl potom zkoncentrován, čímž byla získána žlutá pěna, která byla potom triturována v acetonu a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě Šedo-bílé pevné látky.
199
Výtěžek : 0,140 gramu (90 %) .
MS (ES) m/e Analýza pro vypočteno : nalezeno :
465 (Μ + H) C23H23N5°6 56,92 % C 57,09 % C
1,2 H20: 5,26 % H 5,33 % H
14,38 % N 14,00 % N.
Příklad 36
Postup přípravy (S)-7-[[[N-(2-benzimidazolyl)methyl-Ncyklohexyl]amino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny.
(a) Postup přípravy 2-(cyklohexylamino)methylbenzimidazolu.
Tento postup byl prováděn stejným způsobem jako postup podle příkladu 33(c) s tím rozdílem, že byl n-butylamin nahrazen cyklohexylaminem, přičemž požadovaná titulní sloučenina byla připravena ve formě hnědého oleje.
Výtěžek : 0,191 gramu (52 %) .
NMR (250 MHz, CDC13) δ :
1,35 (m, 4H), 1,75 (m, 4H) , 2,21 (m, 2H),
2,78 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 7,21 (m, 2H),
7,51 (m, 2H).
(b) Postup přípravy methyl-(S)-7-[[[N-(2-benzimidazolyl)methyl-N-cyklohexyl] amino] karbonyl ] -4-methyl-3-oxo2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetátu.
Tento postup byl prováděn stejným způsobem jako postup podle příkladu 33(d) s tím rozdílem, že byl 2- (l-butylamino)methylbenzimidazol nahražen
2-(cyklohexylamino)methylbenzimidazolem, přičemž požadovaná titulní sloučenina byla připravena ve formě žluté pěny.
200
Výtěžek : 0,174 gramu (50 %) . 1H NMR (250 MHz, CDC13) δ :
| 1,15 | (m, 4H), | 1,60 | (m, 4H) | 1,85 (m | , 2H) | |
| 2,65 | (dd, J=16,5, | 3,5 | Hz, 1H), | |||
| 2,98 | (dd, J=16,5, | 8,9 | Hz, 1H), | |||
| 3,07 | (s, 3H), | 3,71 | (d, | J=16,3 Hz, | 1H) , | |
| 4,48 | (d, J=3,5 Hz, | 1H) | , 4,67 | (s, | 2H), | |
| 5,10 | (m, 1H), | 5,47 | (d, | J=16,3 Hz, | 1H), | |
| 6,51 | (d, J=8,9 Hz, | 1H) | , 7,15 | (m, | 3H), | |
| 7,22 | (m, 2H), 7 | ,31 | (m, 1H), | 7,65 (m, | 1H). |
(c) Postup přípravy (S)-7-[[[N-(2-benzimidazolyl)methylN-cyklohexyl]amino]kařbonyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny.
Tento postup byl prováděn stejným způsobem jako postup podle příkladu 4(d), přičemž byl zmýdelněn methyl-(S)-Ί[ [ [N-(2-benzimidazolyl)methyl-N-cyklohexyl]amino]kařbonyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4benzodiazepin-2-acetát. Požadovaná titulní sloučenina byla získána ve formě šedo-bílé pevné látky.
Výtěžek : 0,100 gramu (60 %) .
XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ :
1,15 (m, 4H), 1,55 (m, 4H), 1,93 (m, 2H),
2,54 (dd, J=16,5, 3,5 Hz, 1H),
2,78 (dd, J=16,5, 8,9 Hz, 1H),
| 2,91 | (s, | 3H), | 3,83 | |
| 3,85 | (m, | 1H), 4,97 | (s, 2H), | 5,07 |
| 5,48 | (d, | J=16,3 Hz, | 1H), | 6,56 |
| 7,20 | (s, | 1H) , | 7,25 | |
| 7,50 | (m, | 2H), | 7,82 |
MS (ES) m/e 489 (M + H)+. Analýza pro C27H31N5°4 ‘ H20:
| (d, | j=i6,: | 3 Hz, | 1H) |
| (m, | 1H), | ||
| (d, | J=8,9 | Hz, | 1H), |
| (d, | J=8,9 | Hz, | 1H) , |
| (m, | 2H); |
201 vypočteno : 63,90 % C 6,55 % H 13,80 % N nalezeno : 63,91 % C 6,27 % H 13,60 % N.
Příklad 37
Postup přípravy (±)-7-[[[2-(5-nitrobenzimidazolyl)methyl]methylamino]karbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H1,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny (a)’. Postup přípravy 2-[[N-(terc-butoxykarbonyl)N-methyl]aminomethyl]-5-nitrobenzimidazolu.
Podle tohoto provedení byl BOC sarkosin (2,555 gramu, což je 13,51 mmolu) odvážen a vložen do suché nádobky s kulatým dnem o objemu'250 mililitrů, která'byla přečištěna argonem. Tato látka byla'potom rozpuštěna v suchém THF (20 mililitrů). V dalším postupu byl přidán Et^N (3 mililitry, 21,6 mmolu), načež následoval přídavek isobutylchlormravenčanu (1,8 mililitru, což je 13,88 mmolu). Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti pod atmosférou argonu po dobu 30 minut, načež byla ochlazena na teplotu -20 “C, a potom byl přidán 4-niťrofenylendiamin (2,0423 gramu, což je 13,34 mmolu) ve fórmě pevné látky. Po dokončení tohoto přídavku byla chladící lázeň odstraněna a reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti. Po 20 hodinách byla takto získaná reakční směs zkoncentrována za použití vakua. Takto získaná látka byla rozpuštěna v ethylacetátu EtOAc a extrahována 1,0 N roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHC03. Organická fáze byla usušena (za pomoci síranu hořečnatého MgSO^), zfiltrována a zkoncentrována za použití vakua. Takto získaný zbytek byl rozpuštěn v ledové kyselině octové AcOH a tento podíl byl zahřát na teplotu 75 °C na olejové lázni. Po 24 hodinách byla takto získaná reakční
202 směs zkoncentrována za použití vakua. Vzniklý zbytek byl potom opětně zkoneentrován z toluenu. Tento produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (silikagel; eluční činidlo CH2Cl2/Et2O v poměru 1:2, CH2Cl2/Et20 v poměru 1 : 1, 5 % MeOH/CH2Cl2), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina. Obě frakce měly stej né hodnoty hmotové spektroskopie.
Výtěžek : 2,05 gramu (51 %) .
MS(ES) m/e 307,0 (M + H)+;
TH NMR (250 MHz, CDC13) δ :
8,61-7,40 (m, 5H), 4,65 (s, 2H), 3,04 (s, 3H),
1,50 (s, 9H).
(b) Postup přípravy 2-(methylamino)methyl-5-nitrobenzimidazolu.
Podle tohoto provedení byl 2- [N-(terc-butoxykarbonyl)-N-methyl] aminomethyl-5-nitrobenzimidazol (v množství 904,8 miligramu, což je 2,96 mmolu) zpracován 4 N roztokem kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, načež byla.zkoncentrována za použití vakua. Získaná žlutá suspenze byla potom opětně zkoncentrována z toluenu. Zbytek byl potom usušen za vysokého vakua, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě světle.žluté pevné látky.
Výtěžek : 830,5 miligramu.
Tento produkt byl použit pro další postup bez dalšího
V · V . V Z čistem.
(c) Postup přípravy methylesteru kyseliny (±)-7-[[[2-(5nitrobenzimidazolyl)methyl]methylamino]karbonyl] -4methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin203
2-octové.
Podle tohoto provedení byl methylester kyseliny (±) -7-karboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4benzodiazepin-2-octové (v množství 511,8 miligramu, což je 1,75 mmolu) zvážen a přemístěn do suché nádobky s kulatým dnem o objemu 200 mililitrů. Potom byl přidán suchý DMF, načež následoval přídavek HOBt.t^O (v množství 258,1 miligramu, což je 1,91 mmolu) a EDC (351,5 miligramu, což je 1,83 mmolu). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti dokud se nerozpustila veškerá pevná látka, načež ; byl přidán roztok 2- (methylamino)methyly5nitrobenzímidazolu (492,5 miligramů, což je 1,76 mmolu) a di i sdp*r opy iethy laminu' (1,0 mililitr, 5,74 mmolu) v DMF, což bylo provedeno při teplotě místnosti. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin, načež byla zkoncentrována za použití vakua. Získaný zbytek byl opětně zkoncentrován z toluenu, načež byla zpracován chromatografickou metodou na silikagelu (eluční činidlo CHC13, 0,25 litru, potom 3 % MeOH/CHCl^, 1 litr, a potom 5 % MeOH/CHClj, 1 litr) čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina
...... .4 K· . ... ,
Výtěžek :.847,5 miligramu (kvantitativní).
MS (ES) m/e 481,0 (M + H)+.
(d) Postup přípravy (±)-7-[[[2-(5-nitrobenzimidazolyl). methyl ] methylamino] kar bonyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny.
Podle tohoto provedení byl methylester kyseliny (±)-7- [[[2-(5-nitrobenzimidazolyl)methyl]methylamino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4benzodiazepin-2-octové (386,3 miligramu, což je 0,080 mmolu)
-¼ «**->*204 suspendován v MeOH a potom byl přidán 1,0 N roztok hydroxidu sodného (2,5 mililitru, což je 2,5 mmoiu). Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, načež byla ohřátá na olejové lázni, jejíž teplota byla upravena na 70 °C. Po 4 hodinách byla tato reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a neutralizována za pomoci 1,0 N roztoku kyseliny chlorovodíkové (2,5 mililitru). Tento roztok byl potom zkoneentrován za použití vakua. Po odpaření většiny MeOH vznikla žlutá sraženina.
Tato sraženina byla potom oddělena na nálevce ze sintrovaného skla a usušena v exsikátoru za použití vakua, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina:.
Výtěžek : 317,3 miligramu (85 %) .
1H NMR (250 MHz, CDC13) 6 :
8,55 - 6,60 (m, 6H), 5,50 (d, 1H), 5,15 (dd, 1H),
4,91 (s, 2H) MS (ES) m/e Analýza pro vypočteno : nalezeno :
3,20 (s, 3H), 467,2 (M + H)+.
HC1:
3,09. (s, 3H) ;
C22H22N6°6
52,54
52,63
4,61 % H 4,83 % H
16,71 % N 16,53 % N.
Příklad 38
Postup přípravy (±)-7-[ [[2-(5-aminobenzimidazolyl)methyl]methylamino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H1,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny.
(a) Postup přípravy (±)-7-[[[2-(5-aminobenzimidazolyl)methyl]methylamino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny.
Podle tohoto provedení byl methylester kyseliny (±j -7-[[[2-(5-nitrobenzimidazolyl)methyl]methylamino] karbonyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4205 benzodiazepin-2-octové (367,4 miligramu, což je 0,76 mmolu) suspendován v MeOH, načež byl přidán 10 % Pd/C jako katalyzátor. Takto získaná reakční směs byla potom intenzivně promíchávána při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku (balon). Po 4,5 hodiny byl použitý katalyzátor odstraněn odfiltrováním přes vrstvu Celitu. Získaný filtrát byl potom zkoncentrován za vakua a zbytek byl rozpuštěn v MeOH.
K. tomuto podílu byl potom přidán 1,0 N roztok hydroxidu sodného NáOH (2,5 mililitru, 2,5 mmolu) a voda (10 mililitrů). Takto získaná reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin, načež byla i zneutralizována 1,0 N roztokem'.kyseliny chlorovodíkové (2,5 mililitru). Zkoncentrováním ve vakuu byl získán tmavě zbarvený zbytek, který byl rozpuštěn v MeOH. Přidáno bylo aktivní uhlí (Nořit) a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem na parní lázni. Použité aktivní uhlí bylo potom odstraněno odfiltrováním přes vrstvu Celitu, načež byl filtrát zkoncentrován na objem asi 50 mililitru. Sraženina byla oddělena na nálevce zei siiitrovaného skla a usušena za použití vakua v exsikátoru, čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě červeného prášku. .. ,
Výtěžek : 158,0 miligramů.,
HPLC (PRP-l(R), 10 % CH3CN/H2O-0,l % TFA) tR=4,64;
| MS (ES) m./e | .437,2 (M + | H).+ ; | |||
| 1H NMR (250 | MHz, CD3OD) δ : | ||||
| 7,42 - 6,56 | (m, 6H), 5,54 (d, | 1H), | 5,15 (dd, | 1H), | |
| 4,80 (s, 2H) | 3,13 (s, | 3H), | 3,05 (s, 3H). | ||
| Analýza pro | C22H24Nó°4 * | 0,75 | HC1 | . 1,75 H2O: * | |
| vypočteno : | 53,35 % C | 5,75 | % H | 16,97 % | N |
| nalezeno : | 53,91 % C | 6,00 | % H | 16,36 % | N. |
206
Příklad 39
Postup přípravy (±)-7-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido(3,4-b] indolyl)karbon.yl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro1H-1,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny.
(a) Postup přípravy methyiesteru kyseliny (±)-7-[2(1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indoly1)karbony1 ] 4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin2-octové.
I
Podle tohoto provedení byl methylester kyseliny (±)-7-karboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4- ;
benzodiazepin-2-octové (308,5 miligramu, což je 1,06 mmolu) odvážen do nádobky s kulatým dnem o objemu 250 mililitrů. Potom byl přidán suchý DMF, načež následoval přídavek HOBt.^O (159,1 miligramu, což je 1,18 mmolu) a EDC (248,3 ' miligramu, 1,30 mmolu). V dalším postupu byl přidán diisopropylethylamin (0,20 mililitru, 1,15 mmolu) a potom roztok 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indolu (187,6 miligramu, 1,09 mmolu) v DMF. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin, načež byla zkoncentrována za použití vakua. Produkt byl zpracován chromatografickou metodou (na silikagelu, gradientová eluce, 2 % MeOH/CHCl3, 3 % MeOH/CHCl^), čímž. byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě čirého bezbarvého oleje.
Výtěžek : 484,7 miligramu.
| ΧΗ NMR (250 MHz, CDCI3) | δ : | ||||
| 9,09 (br s, 1H), | 7,47 | - 7,04 (ra, | 7H), | ||
| 6,49 (d, 1H), | 5,37 | (d, 1H), | 5,05 | (dd, | 1H), |
| 4,77 (s, 2H), | 3,69 | (s, 3H), | 2,99 | (s, | 3H); |
| MS (ES) m/e 447,2 | (M + | H) + . |
207 (b) Postup přípravy (±)-7-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-9Hpyrido[3,4-b]indolyl)karbonyl)-4-methyl-3-oxo2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny.
Podle tohoto provedení byl methylester kyseliny (±) -7 - [2- (1 ,.2,3 ,4 - tetrahydro-9H-pyr ido[ 3,4-b]indolyl)karbonyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4benzodiazepin-2-octové (484,7 miligramu, což je 1,09 mmolu) rozpuštěn v MeOH, načež byl přidán 1,0 N roztok hydroxidu sodného (2,0 mililitry, což jsou 2,0 mmoly). Tato reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin, načež byla potom zahřívána na olejové lázni nastavené na teplotu 75 C. Po 4 hodinách byla tato reakční směs neutralizována 1,0 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a zkoncentrována za použití vakua. Výsledná sraženina byla oddělena a opětně vysrážená ze směsi methanolu a vody, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bezbarvého prášku.
Výtěžek : 3 MS (ES) m/e Analýza pro vypočteno : nalezeno :
miligramů (80 %).
433,2 (M + H)+.
C24H24N4°4 · lj5 H20: 62,73 % C 5,92% H . 62,56 % C · 5,55,% H
12,19 % N 11,91 % N.
Příklad 40.
Postup přípravy (S)-7-[[[2-(5,6-methylendioxybenzimidazoly 1) methyl ]methylamino]karbonyll-4-methyl- 3-oxo2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny.
(a) Postup přípravy 2-[[N-(benzyloxykarbonyl)-N-methyl]aminomethyl]-5,6-methylendioxybenzimidazolu.
208
Podle tohoto provedení byl Cbz-sarkosin (v množství 310,0 miligramů, což je 1,39 mmolu) rozpuštěn v suchém THF (10 mililitrů) v nádobce s kulatým dnem o objemu 250 mililitrů pod atmosférou argonu. Potom byl k této směsi přidán isobutylchlormravenčan (0,2 mililitru, 1,54 mmolu), načež následoval přídavek Et-jN (0,25 mililitru, 1,80 mmolu). Takto získaná reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti pod atmosférou argonu po dobu 30 minut, načež byla ochlazena na teplotu -10 ’C až -20 °C. Potom byl přidán roztok obsahujicí 1,2-diamino-4,5-methylendioxybenzen (1,2 gramu, což je 1,314 mmolu) v THF, a získaná reakční směs byla ponechána se ohřát na teplotu místnosti. Po 18 hodinách byla získaná reakční směs zkoncentrována za použití vakua. Zbytek ve formě bílé pevné látky byl rozpuštěn v ethylacetátu EtOAc a tento roztok byl potom promyt 1,0 N roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHCO^. Organická vrstva byla potom usušena (za pomoci síranu horečnatého MgSO^), zfiltrována a zkoncentrována za použití vakua. Tento zbytek byl potom rozpuštěn v ledové kyselině octové a zahříván na olejové lázni nastavené na teplotu 70 °C. Po 24 hodinách byla takto získaná reakční směs zkoncentrována za použití . vakua. Zbytek byl opětně zkoncentrován z toluenu, načež byl tento produkt chromatograficky zpracován na silíkagelu (eluční činidlo CH2Cl2/Et2O v poměrů 1:1). Takto získaný materiál.(dvě současně eluované komponenty) byl opětně rozpuštěn v ledové kyselině octové AcOH a potom byl zahřát na teplotu 100 °C. Chromatografickým zpracováním této reakční směsi v tenké vrstvě (metoda TLC) byly po 24 hodinách stále ještě zjištěny dva produkty. Zkoncentrováním a chromatografickým zpracováním (na silíkagelu; eluční činidlo CHCl3/Et20 v poměru 1 : 1) byla připravena požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 145,0 miligramu (32,7 %).
209
| MS (ES) m/e | 340,0 (M + H)+; | |
| ΧΗ NMR (250 MHz, | CDC13) δ ; | |
| 7,32 (s, 5H), | 7,27 (s, 1H), | 7,11 (s, 1H), |
| 5,94 (s, 2H), 3,03 (s, 3H). | 5,13 (s, 2H), | 4,58 (s, 2H), |
(b) Postup přípravy 2-(methylamino)methyl-5,6-methylendioxybenzimidazolu.
Podle tohoto provedení byl 2-[[N-(benzyloxykarbonyl)N-methyl]aminomethyl]-5,6-methylendioxybenzimidazol (145,0 miligramů, což je 0,43 mmoiu) rozpuštěn v MeOH, načež byl přidán katalyzátor 10 % Pd/C. Tato reakční směs byla potom intenzivně promíchávána pří teplotě místnosti a pod atmosférou vodíku (balón). Po 4 hodinách byla takto získaná reakční směs zfiltrována přes vrstvu Celitu a takto získaný filtrát byl potom zkoneentrován za použití vakua, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 70,8 miligramu (80,2 %).
(c) Postup přípravy methylesteru kyseliny (S)-7-[[[2-(5,6methylendioxybenzimidazolyl)meΐhyl]meΐhylamino] karbonyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4benzodiazepin-2-octové.
Podle tohoto postupu.byl EDC (76,2 miligramu, což je
0,40 mniolu) přidán do roztoku, který obsahoval (2S)-7Tkarboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH1,4-benzodiazepin-2-acetát (0,35 mmoiu) a H0Bt.H20 (57,9 miligramu, 0,43 mmoiu) v suchém DMF, přičemž tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti. K této reakční směsi byl potom přidán diisopropylethylamin (0,150 mililitru,0,86 mmoiu), načež následoval přídavek roztoku
210
2- (methylamino)methyl-5, 6-methylendioxybenzimidazolu (70,8 miligramu, což je 0,35 mmolu) v suchém DMF. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin, načež byla zkoncentrována za použití vakua. Chromatografickým zpracováním tohoto produktu (silikagel; gradientová eluce, CHCl-j, MeOH/CHCl-j v poměru 1 : 1) a opětným chromatografickým zpracováním (2 % MeOH/CHCl^, % MeOH/CHCl3) byla získána požadovaná titulní sloučenina. Výtěžek : 102,5 miligramu (61,1 %) .
1H NMR (250 MHz, CDC13) 5 :
7,18 - 7,13 (m, 3H), 6,82 (s, 1H), 6,49 (s, 1H),
5,97 (s, 2H), 5,40 (d, 1H), 5,05 (dd, 1H),
4,74 - 4,56 (m, 2H), 3,73 (s, 3H) , 3,13 (s, 3H),
3,01 (s, 3H).
(d) Postup přípravy (S)-7-[[[2-(5,6-methylendioxybenzimidazoly1)methy1]methylamino]karbonyl]-4-methyl3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny.
Podle tohoto provedení byl methylester kyseliny (S)-7-[[[2-(5,6-methylendioxybenzimidazolyl)methyl]methylamino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4benzodiazepin-2-octové (102,5 miligramu, 0,21 mmolu) rozpuštěn.v MeOH, načež byl přidán 1,0 N roztok hydroxidu, sodného NaOH (0,5 mililitru, 0,5 mmolu). Tato reakční směs byla potom? promíchávána při teplotě místnosti po dobu 48 hodin', načež byla neutralizována 1,0 N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Zkoncentrováním za použití vakua byl získán zbytek, který byl potom zředěn vodou a potom byl ponechán stát při teplotě místnosti po dobu přes noc. Výsledná sraženina byla oddělena filtrací a usušena za vysokého vakua, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
211
Výtěžek : 29,0 miligramu (30 %) .
Vysokotlaká kapalinová chromatografie HPLC tg = 11,67 (PRP-1, gradientová eluce během intervalu 20 minut, 5-50 % CHjCN/voda-O,1 % TFA).
MS (ES) m/e 466,2 (M + H)+.
Příklad 41
Postup přípravy (S)-7-[[[2-(4,6“diazabenzimidazolyl)methyl]methylamino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny.
(a) Postup přípravy 2-[[N-(terc-butoxykarbonyl)-Nmethyl]aminomethyl]-4,6-diazabenzimidazolu.
Podle tohoto provedení byl Boc-sarkosin (3,6 gramu,
19,1 mmolu) rozpuštěn v suchém THF v nádobce s kulatým dnem o objemu 250 mililitrů, která byla vysušena nad plamenem, načež byl přidán Et^N (6 mililitrů, 43,14 mmolu). Takto získaný roztok byl potom ochlazen na teplotu 0 °C až -5 °C, načež byl přidán isobutylchlormravenčan (2,5 mililitru, 1,93 mmolu). Takto získaná bílá reakční směs byla potom promíchávána při teplotě -5 °C po dobu 15 minut, načež byla ochlazena na teplotu -20 °C až -30 ”C a potom byl přidán
4., 5-diaminopyrimidin (2,1 gramu, 19,15 mmolu) ve formě pevné látky. Chladící lázeň byla potom odstraněna, a reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti. Po 24 hodinách byla tato reakční směs zkoncentrována za použití vakua. Získaný zbytek byl potom rozpuštěn v ethylacetátu EtOAc a promyt 1,0 N roztokem hydřogenuhličitanu sodného NaHCO^. Organická vrstva byla usušena (síranem horečnatým MgSO^) , zfiltróvána a zkoncentrována za použití vakua. Získaný zbytek byl potom opětně rozpuštěn v ledové kyseliny octové AcOH a tento podíl byl zahříván na olejové lázni, jejíž
212 teplota byla upravena na 70 °C. Po 24 hodinách byla tato reakční směs ochlazena na teplotu místnosti, zkoncentrována za použití vakua a opětně zkoncentrována z toluenu. Zpracováním tohoto produktu mžikovou chromatografickou metodou (silikagel; gradientova eluce, 5 % MeOH/CHCl3, 10 % MeOH/CHCl3) byla získán požadovaná titulní sloučenina. Výtěžek : 1,66 gramu (33 %).
1H NMR (250 MHz, CDC13) δ :
9,11 (s, 1H), · 9,09 (s, 1H), 3,92 (s, 2H),
2,90 - 2,95 (m, 3H), 1,40 - 1,45 (m, 9H) ;
MS (ES) m/e 264 (M + H) + . · (b) Postup přípravy 2-(methylamino)methyl-4,6-diazabenzimidazolu.
Podle tohoto provedení byl 2-[(N-(terc-butoxykarbonyl) -N-methylJaminomethyl]-4,6-diazabenzimidazol (1,13 gramu, což je 4,29 mmolu) zpracován 4 N roztokem kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Tímto způsobem byla získána suspenze, načež byl přidán další podíl 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tato heterogenní směs byla potom 1 promíchávána pří teplotě místnosti po dobu 2 hodin, načež byla zkoncentrována za použití vakua. Výsledný zbytek byl rozpuštěn v MeOH a tento produkt byl potom vysrážen Et20. Tato sraženina.byla potom.oddělena na sintrováné skleněné nálevce a usušena za použití vakuového exsikátoru, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 328,5 miligramu (46,9 %).
TLC Rf 0,36 (n-Bu0H/H0Ac/H2O v poměru 3:1:1);
1H NMR (250 MHz, CD3OD) δ
9,56 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 4,81 (s, 2H),
2,99 (s, 3H);
213
MS (ES) m/e 164,0 (M + H)+.
(c) Postup přípravy methylesteru kyseliny (S)-7-[[(2-(4,6díazabenzimidazolyl)methyl]methylamino]karbony1]-4methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin2-octové.
Podle tohoto provedení byl methylester kyseliny . (S)-7-karboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4benzodiazepin-2-octové (262,3 miligramu, což je.0,55 mmolu) suspendován v CH^CN (10 mililitrů), načež následoval přídavek HOBt.í^O (86,7 miligramu, což je 0,64 mmolu) a EDG (115,5 miligramů, 0,60 mmolu). V dalším postupu byl přidán diisopropylethylamin (150 mililitrů, 0,86 mmolu), čímž byl získán homogenní roztok. Potom byl přidán roztok obsahující 2-(methylamino)methyl-4,6-diazabenzimidazol (99,0 miligramů, 0,61 mmolu) a diisopropylethylamin (150 mililitrů, 0,86 mmolu) a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti. Po 3 hodinách byla použitá reakční rozpouštědla odpařena za použití vakua a získaný zbytek byl opětně koncentrován z toluenu. Chromatografickým zpracováním tohoto produktu (silikagel; gradientova eluce; 5 % MeOH/CHGl3, 10 % MeOH/CHCl3) byla připravena výsledná titulní sloučenina.
Výtěžek : 190 miligramů (79 %) .
MS (ES) m/e 438,2 (M + H)+;
XH NMR (250 MHz, CDC13) 8 :
| 9,06 | (s, | 1H>, | 9,03 | (s, | 1H), | 7,90 | - 7,15 (m, 3H), |
| 6,45 | (d, | 1H), | 5,40 | (d, | 1H), | 4,93 | (dd, 1H), |
| 3,71 | (s, | 3H), | 3,16 | (s, | 3H), | 2,98 | (s, 3H). |
(d) Postup přípravy (S)-7-[[[2-(4,6-diazabenzimidazolyl)methyl]methylamino]karbony1]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5214 tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny.
Podle tohoto provedení byl 1,0 N roztok hydroxidu sodného (1,5 mililitru, což je 1,5 mmolu) přidán do roztoku obsahujícího methylester kyseliny (S)-7-[[[2-(4,6diazabenzimidazolyl) methy 1 ] methy lamino ] karbonyl ] - 4- methyl 3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové.
(190,3 miligramu, což je 0,44 mmolu) v MeOH (5 mililitrů) a vodu (5 mililitrů). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin, načež byla neutralizována 1,0 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (1,51 mililitru). Takto získaná reakční směs byla potom zkoncentrována do sucha za použití vakua a zbytek byl přečištěn chromatografickou metodou (chromatografie ODS, gradientová eluce, 5 % CH^CN/voda-0,1 % TFA, 10 % CH3CN/voda-0,1 % TFA, 20 %CH3CN(voda-0,1 % TFA). Oddělena byla jedna frakce a tato frakce byla zkoncentrována z toluenu a potom usušena za použití vakua, načež byla rozpuštěna v MeOH a vysrážena za použití Et3N. Takto získaná bílá sraženina byla oddělena na sintrováné skleněné nálevce a usušena ve vakuovém exsikátoru, čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 126,5 miligramu (67,9 %) .
Vysokotlaká kapalinová chromatografie HPLC t^ =0,41;
(ODS, gradientová eluce během intervalu 20 minut, 5-50 % CHjCN/voda-0,1 % TFA).
MS (ES) m/e Analýza pro vypočteno : nalezeno :
Příklad
Postup přípravy (S)-7-[[[2-(4-azabenzimidazolyl)methyl]424,2 (Μ + H)
ConHoiN^O/ . 0,5 CF3CO2H:
'20 21 7υ4 52,50 % C 52,62 % C
4,51 % H 4,88 % H
20,41 % N 20,01 % N.
215 methylaminojkarbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro1H-1,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny.
(a) Postup přípravy 2-[ [N- (benzyloxykarbony1)-N-methyl]aminomethyl]-4-azabenzimidazolu.
i
L
Při tomto postupu byl roztok obsahující Cbz-sarkosin (v množství 5 gramů, což je 22,4 mmolu) a Et-^N (4 mililitry, 28,76 mmolu) v suchém THF ochlazen na teplotu 0 eC za použití ledové lázně, načež byl přidán isobutylchlormravenčan (3,0 mililitry, 23,13 mmolu). Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 15 minut, načež byl přidán roztok obsahující 2,3-diaminopyridin (2,5 gramu, 22,7 mmolu) v suchém THF o teplotě -25 ’C. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě -20 ’C po dobu 30 minut, načež byla ponechána ohřát na teplotu místnosti. Po 24 hodinách byla tato reakční směs zkoncentrována za použití vakua. Získaný zbytek byl vložen do ethylacetátu EtOAe a promyt 1,0 N roztokem hýdrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla usušena (síranem hořečnatým MgSO^), zfiltrována a zkoncentrována za použití vakua. Zbytek byl potom opětně rozpuštěn v ledové kyselině octové AcOH (200 mililitrů) a zahříván na olejové lázni, ,jejíž teplota byla nastavena na 109 °C. Po 20 hodinách byla takto získaná reakční směs zkoncentrována za použití vakua a zbytek byl opětně zkoncentrován z toluenu. Chromatografickým zpracováním (silikagel; gradientově eluce, CHC13, 3 % MeOH(CHCl3, % MeOH/CHCl3), čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina, která byla překrystalována z Et20.
Výtěžek : 2,2 gramu (33 %) .
MS (ES) m/e 296,2 (M + H)+.
216 (b) Postup přípravy 2-(methylamino)methyl-4azabenzimidazolu.
Při tomto postupu byl 2-([N-(benzyloxykarbonyl)-Nmethyl]aminomethy1]-4-azabenzimidazol (551,3 miligramu, což je 1,86 mmolu) rozpuštěn v MeOH, načež byl přidán 10 % Pd/C jako katalyzátor. Tato reakční směs byla potom intenzivně promíchávána při teplotě místnosti a pod atmosférou .vodíku (balón). Po 4 hodinách byla tato reakční směs zfiltrována přes vrstvu Celitu a filtrát byl zkoncentrován za použití -vakua, čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina. Výtěžek : 420,1 miligramu (kvantitativní).
1H NMR (250 MHz, CDC13) δ :
8,34 - 8,32 (m, ÍH), 7,98 - 7,14 (m, 4H),
5,18 - 5,12 (m, ÍH), 4,87 (s, 2H) , 3,32 (s, 3H).
(c) Postup přípravy methylesteru kyseliny (S)-7-[[[2-(4azabenzimidazolyl)methyl]methylamino]karbonyl] -4methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin2-octové.
Podle tohoto provedení byl EDC (309,1 miligramu, 1,61 mmolu) přidán do roztoku obsahujícího methylester kyseliny (S) -7-karboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4benzodiazepin-2-octové (504,6 miligramu, což je 1,54 mmolu), diisopropylethylamin (0,30 mililitru, což je 1,78 mmolu), a H0Bt,H20 (228,2 miligramu, což je 1,69 mmolu) v suchém DMF při teplotě místnosti. Po 10 minutách byl přidán
2-(methylamino)methyl-4-azabenzimidazol (3,08 mmolu) neutralizovaný diisopropylethylaminem (0,600 mililitru), přičemž takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti. Po 20 hodinách byla použitá rozpouštědla odpařena za použití vakua a zbytek byl opětně
217 koncentrován z toluenu. Chromatografickým zpracováním (silikagel;gradientova eluce, CHC13, 5 % MeOH/CHCl^, % MeOH/CHCl3) byla získána požadovaná titulní sloučenina. Výtěžek : 326,8 miligramu, 48,6 %) .
MS (ES) m/e 437,2 (M + H)+;
XH NMR (250 MHz, CDC13) 5 :
8,39 (d, 1H), .8,00 - 7,20 (m, 5H) , 5,50 (d, 1H),
5,15-4,80 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,10 (s, 3H),
2,93 (s, 3H).
(d) Postup přípravy (S)-7-[[[2-(4-azabenzimidazolyl)methyl]methylamino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetátu.
Podle tohoto provedení byl 1,0 N roztok hydroxidu sodného NaOH (2,0 mililitry, 2,0 mmoly) přidán do roztoku obsahujícího methylester kyseliny (S)-7-[[[2-(4azabenzimidazoly 1) methyl] methylamino] karbonyl] -4-methyl3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-1,4-benzodiazepin-2-octové (326,8 miligramu, což je 0,75 mmoiu) v MeOH (10 mililitrů) a vodě (10 mililitrů), což bylo prováděno při teplotě místnosti. Po 26 hodinách byla tato reakční směs neutralizována 1,0 N. roztokem kyseliny chlorovodíkové (2,0 mililitry, 2,0 mmoly) a zkoncentrována za použití vakua. Tento zbytek byl potom vložen do vody a výsledná bílá. sraženina byla shromážděna na sintrované skleněné nálevce, promyta vodou a usušena za použití vakua, Čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku. Výtěžek : 218,1 miligramu (69 %) .
MS (ES) m/e 423,4 (M + H)+.
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
C21H22N6°4
55,02
55,07
H20: 5,72 % H 5,55 % H
18,33 % N 17,81 % N.
- Z18
Příklad 43
Postup přípravy 7-[1-[2R- (2-benzimidazolyl)pyrrolidinyl] karbonyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-l,4benzodiazepin-2S-octové kyseliny.
(a) Postup přípravy l-terc-butoxykarbonyl-2R-(2benzimidazolyl)pyrrolidinu.
' Při tomto postupu byl roztok BOC-D-prolinu (3,0 gramy, mmolů) a Et^N (2,5 mililitru, 18 mmolu) v suchém THF ochlazen na teplotu 0 °C na ledové lázni, načež byl přidán isobutylehlormravenčan (2,0 mililitry, což je 15 mmolů).
Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 0 ”C po dobu 20 minut, načež byla vyjmuta z této chladící lázně a ponechána ohřát na teplotu místnosti a při této teplotě byla udržována po dobu 10 minut. Tato bílá suspenze byla potom přemístěna do roztoku o-fenylendiaminu (1,55 gramu, což je 4,3 mmolu) v THF, což bylo provedeno při teplotě v rozmezí od -20 do -30 °C. Po dokončení tohoto přídavku byla tato reakční směs zkoncentrována za použití vakua. Získaný zbytek byl vložen do ethylacetátu EtOAc a promyt 1,0 N roztokem hydřogenuhličitanu sodného NaHCO^. Organická vrstva byla potom usušena (síranem hořečnatým MgSO^), zfiltrována a zkoncentrována za použití vakua. Takto získaný zbytek byl opětně rozpuštěn v ledové kyselině octové AcOH a tento podíl byl zahříván na olejové lázni při teplotě v rozmezí od 70 do 75 ’C. Po 24 hodinách byla kyselina octová AcOH odpařena za použití vakua a zbytek byl opětně zkoneentrován z toluenu. Rekrystalizací z ethylacetátu EtOAc byla získána požadovaná titulní sloučenina (1,1 gramu. Matečné louhy byly potom zkoncentrovány a zbytek byl přemístěn do diethyletheru Et2O, čímž byl získán další podíl požadované titulní
220 (89,7 miligramu, 0,35 mmolu) a diisopropylethylamin (0,120 mililitru, což je 0,69 mmolu) v DMF. Po 20 hodinách byla tato reakční směs zkoncentrována za použití vakua a zbytek byl opětně zkoneentrován z toluenu. Chromatografickým zpracováním (silikagel; gradientová eluce, CHC13, % MeOH/CHCl3, 5 % MeOH/CHC^) byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek ; 136,9 miligramu (92,5 %).
XH NMR (250 MHz, CDCI3) δ :
| 7,77 | (d, | 1H) | , 7,63 | (d, 1H), 7,34 | - 7,22 | (m, | 4H) , |
| 7,06 | - 7, | 05 | (m, 1H), | 6,37 (d, 1H), | 5,55 - | 5, | 49 (m, |
| 5,30 | (d, | 1H) | , 5,08 | - 5,00 (m, 1H), | 3,68 | (s, | 3H) , |
| 2,92 | (s, | 3H) | 2,55 | -1,70 (m, 4H), | 1,22 | (t, | 3H); |
| MS (ES) m | i/e | 462,2 (M | + H) + . |
(d) Postup přípravy 7-[l-[2R-(2-benzimidazolyl)pyrrolidinyljkarbonyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2S-octové kyseliny.
Podle tohoto postupu byl 1,0 N roztok hydroxidu sodného (0,75 mililitru, což je 0,75 mmolu) přidán do roztoku obsahujícího methylester kyseliny 7-[l-[2R-(2benzimidazolyl)pyrrolidinyl]karbonyl]-4-methyl-3-oxo2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2S-octové (136,9 miligramu, 0,30 mmolu) v MeOH (5 mililitrů) a vodě (5 mililitrů), což bylo provedeno při teplotě místnosti. Po 24 hodinách byl přidán 1,0 N roztok kyseliny chlorovodíkové (0,75 mililitru, 0,75 mmolu) a tato reakční směs byla zkoncentrována za použití vakua. Chromatografickým zpracováním (metoda ODS, gradientová eluce. 0,1 % TFA/voda, 20 % C^CN/voda-0,1 % TFA), zkoncentrováním a opětným zkoncentrováním z toluenu byl získán zbytek, který byl opětně rozpuštěn ve vodě. Lyofilizací byla získána
221 požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 92 miligramů.
HPLC tg = 10,68 (ODS, gradientova eluce během intervalu 20 minut, 5-50 % CH-jCN/voda-0,1 % TFA).
MS (ES) m/e 448,2 (M + H)+.
Příklad 44
Postup přípravy 7-[ 1-[2S-(2-benzimidazolyl)pyrrolidinyl]kařbonyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4benzodiazepin-2S-octové kyseliny.
:(a) l-terc-butoxykarbonyl-2S-(2-benzimidazolyl)pyrrolidinu.
Tento postup byl prováděn stejným způsobem jako je postup v příkladu 43(a) s tím rozdílem, že BOC-D-prolin byl? nahrazen BOC-L-prolinem, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 3,2 gramu (74 %) .
XH NMR (250 MHz, 7,53 (br s, 1H), 3,50 (s, 2H),
CDC13) δ : 7,19 - 7,16 2,87 (br s,
1,49 (s, 9H), 1,25 (bř s,
MS (ES) m/e 288,2 (M + H)+.
(m, 4H), 5,14 (d, 1H),
1H), 2,19-1,97 (m, 3H),
2H) ;
(b) Postup přípravy 2S-(2--benzimidazolyl)pyrrolidinu.
Tento postup byl prováděn stejným způsobem jako je postup v příkladu 43(b) s tím rozdílem, že 1-terc-butoxykarbonyl-2R-(2-benzimidazolyl)pyrrolidin byl nahrazen 1-terč-butoxykarbony1-2S- (2-benzimidazolyl )pyrrolidinem, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 1,7988 gramu (98,4 %) .
222
| XH NMR (250 MHz, CDC13) | 6 : | ||||
| 7,89 | - .7,86 | (m, | 2H), | 7,69 - 7,65 | (m, 2H), |
| 5,30 | - 5,40 | (m, | 1H) , | 3,68 - 3,63 | (m, 2H), |
| 3,33 | -3,32 | (m, | 1H), | 2,20 - 2,89 | (m, 4H), |
| [a]D | +3,9° | (c 1 | ,o, h2o) | • |
(c) Postup přípravy methylesteru kyseliny 7-[l-[2S-(2benzimidazolyl)pyrrolidinyl]karbonyl]-4-methyl-3-oxo2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2S-octové.
Tento postup byl prováděn stejným způsobem jako je postup podle příkladu 43(c) s tím rozdílem, že
2R-(2-benzimidazolyl)pyrrolidin byl nahražen 1
2S-(2-benzimidazolyl)pyrrolidinem, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
*
Výtěžek : 90,4 miligramu (61 %) .
MS (ES) m/e 462,4 (M + H)+.
(d) Postup přípravy 7-[1-[2S-(2-benzimidazolyl)pyrrolidinyl]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin-2S-octové kyseliny.
Tento postup byl prováděn stejným způsobem jako je postup v příkladu 43(d) s tím rozdílem, že methylester kyseliny 7-[1-[2R-(2-benzimidazolyl)pyrrolidinyl]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4benzodiazepin-2S-octové byl nahražen methylesterem kyseliny 7-[1-[2S-(2-benzimidazolyl)pyrrolidinyl]karbonyl]-4methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2Soctovéj čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina. Výtěžek : 65,8 miligramu (75 %).
Vysokotlaká kapalinová chromatografie HPLC t^ = 10,63 (ODS metoda, gradientová eluce během intervalu 20 minut, 5-50 %
223
CH3CN/H2O -0,1% TFA);
MS (ES) m/e 448,2 (M + H)+.
Příklad 45
Postup přípravy (±)-7-[[[2-(4-azabenzimidazolyl)methyl]methylaminokarbonyl ] -4-isopropyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro1H-1,4-benzodiazepin-2-octové.
(a) Postup přípravy methylesteru kyseliny (±)-7-[[[2(4-azabenzimidazoly1)methyl]methylamino]karbonyl ] 4-isopropyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4benzodiazepin-2-octové..
Tento postup byl prováděn stejným způsobem jako postup podle příkladu 42(c) s tím rozdílem, že byl methylester kyseliny (S)-7-karboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro1H-1,4-benzodiazepin-2-octové nahražen methylesterem kyseliny (±)-7-karboxy-4-isopropyl-3-oxo-2,3,4,5tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-octové, čímž byla získána, požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 226 miligramů (96 %) .
TLC Rf (5 % MeOH/CHCl3) 0,28;
2H NMR (250 MHz, CDC13) δ :
| 8,45 | (d, 1H), 7,96 | -7,10 | (m, | 5H) , | 6,40 | (br | s, 1H), |
| 5,09 | - -4,77 (m, 5H), | 3,70 | (s. | , 3H) , | 3,47 | (s, | 3H) , |
| 3,09 | (s, 3H), 1,23 | (t, 1H) | » | 1,09 | (d, 1H) | 1 | |
| 0,86 | (br s, 1H). |
(b) Postup přípravy (±)-7-[[[2-(4-azabenzimidazolyl)methyl]methylamino]karbonyl]-4-isopropyl-3-oxo2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny.
224
Podle tohoto provedení byl 1,0 N roztok hydroxidu sodného NaOH (1,5 mililitru, 1,5 mmolu) přidán do roztoku obsahujícího methylester kyseliny (±)-7-[[[2-(4-azabenzimidazoly1)methy1]methylamino]karbonyl]-4-isopropyl-3-oxo2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové (226,2 miligramu, 0,49 mmolu) v MeOH (5 mililitrů) a vodě (5 mililitrů), což bylo provedeno při teplotě místnosti. Po 24 hodinách byla takto získaná reakční směs neutralizována 1,0 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, načež byla použitá rozpouštědla odpařena za použití vakua. Produkt byl zpracován ODS chromatograf ickou metodou (0,1 % TFA/voda, potom 20 % CH^CN/voda-O,1 % TFA), zkoncentrován a opětně zkoncentrován z toluenu, čímž byl získán zbytek, který byl potom opětně rozpuštěn ve vodě. Lyofilizací byla připravena znečištěná titulní sloučenina (181,9 miligramu) ve formě bílého prášku, která byla potom opětně přečištěna ODS chromatografickou metodou (10 % CH^CN/voda-O,1 % TFA), potom 20 % CH^CN/voda-O,1 % TFA). Zkoncentrováním a opětným zkoncentrováním z toluenu byl získán zbytek, který byl rozpuštěn v MeOH a vysrážen pomocí diethyletheru Et2O. Sraženina bylá oddělena na nálevce ze sintrovaného skla a produkt byl vysušen ve vakuovém exsikátoru, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 65,5 miligramu.
Vysokoúčinná kapalinová chromatografie (ODS metoda, l>
gradientová eluce provedená v intervalu 20 minut, 5-50 % CH3CN/voda-0,1 % TFA) tR = 12,32.
MS (ES) m/e 451,2 (M + H)+.
| Analýza pro vypočteno : | C23H26N6°4 55,33 % C | . 0,5 CF3CO2H . | .0,75 H20: 16,13 % N | |
| 5,42 % | H | |||
| nalezeno : | 55,43 % C | 5,60 % | H | 16,01. % N. |
225
Příklad 46
Postup přípravy (S)-7-[ [[2-(4-aza-5-methylbenzimidazolyl)methylJmethylamino]karbonyll-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny. Z (a) Postup přípravy 2-amino-6-methyl~3-nitropyridinu.
Při tomto postupu byl 2-amino-6-pikolin (5,1 gramu,
47,1 mmoiu) odvážen do nádobky s kulatým dnem o objemu 500 mililitrů, načež byla tato nádobka ochlazena na teplotu -30 °C, Potom byla přidána koncentrovaná kyselina sírová (20 mililitrů), což způsobilo určité napěnění. Potom byla přidána.koncentrovaná kyselina dusičná (10 mililitrů, 160 mmolů) , která byla přidávána pomalu po kapkách. Tato reakční směs byla potom během intervalu 30 minut ponechána ohřát na teplotu místnosti, což bylo provedeno na olejové lázni, jejiž teplota byla nastavena na' 80 ’C. Po 90 minutách byla tato reakční směs vyjmuta ze zahřívané lázně a přidán byl led·. Potom byl pomalu přidáván 6,25 N roztok hydroxidu „sodného NaOH (150 mililitrů, 937,5 mmoiu) a výsledná žlutá sraženina byla oddělena na sintrované skleněné nálevce. Us,ušením ve vakuovém exsikátoru byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 1,7 gramu (24 %) , ,
TLC Rf (5 % MeOH/CHCl3) 0,77; ΧΗ NMR (250 MHz, CDC13) δ : *
8,31 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 2,46 (s, 3H);
MS (ES) m/e 154,0 (M + H)+.
(b) Postup přípravy 2,3-diamino-6-methylpyridinu.
Podle tohoto provedení byl 2-amino-6-methyl-3-nitropyridin (754 miligramů, 4,92 mmoiu) suspendován v MeOH,
226 načež byl přidán 10 % Pd/C. Takto získaná směs byla intenzivně promíchávána při teplotě místnosti a pod atmosférou vodíku (balón). Po 4 hodinách byla tato reakční směs zfiltróvána přes vrstvu Celitu a filtrát byl zkoncentrován za použití vakua, čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 677 miligramů (kvantitativní).
TH NMR (250 MHz, CD30D) δ :
6,82 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 2,25 (s, 3H).
(c) Postup přípravy 2-([N-(benzyloxykarbonyl)-N-methyl]aminomethyl]-5-methyl-4-azabenzimidazolu.
J *
Podle tohoto provedeni byl roztok Cbz-sarkosinu (1,8 gramu, 7,85 mmolu) v suchém THF při teplotě místnosti zpracován isobutylchlormravenčanem (1,25 mililitru, 9,64 mmolu), přičemž následoval přídavek Et^N (3,0 mililitry, což je 21,57 mmolu). Po 30 minutách byl přidán roztok
2,3-diamino-6-methylpyridinu (882 miligramů, což je 7,16 mmolu) v suchém tetrahydrofuranu, a tato reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti. Po 3 hodinách byla tato reakční směs zkoncentrována za použití vakua. Zbytek byl vložen do ethylacetátu EtOAc a promyt 1,0 N roztokem hydrogenuhličítariu sodného NaHCO^. Organická vrstva byla potom^promyta síranem horečnatým MgSO^, zfiltróvána, zkoncentrována.ve vakuu a opětně zkoncentrována z toluenu. Takto získaný zbytek byl potom rozpuštěn v ledové kyselině octové AcOH (100 mililitrů) a potom byl tento podíl zahříván na olejové lázni, jejíž teplota byla upravena na 110 °C. Po 24 hodinách.byla tato reakční směs zkoncentrována za použití vakua a zbytek byl opětně zkoncentrován z toluenu. Chromatografickým zpracováním (silikagel; gradientová eluce, CHCl-j, 2 % MeOH/CHClj, 3 % MeOH/CHClj) byla. připravena
227 požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 1,0 gram (46,6 %).
1H NMR (250 MHz, CDC13) 6 :
7,29 (s, 5H), 7,17 (s, 1H), 7,03 (d, 1H),
5,09 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 3,05 (s, 3H),
2,61 (s, 3H);
MS (ES) m/e 311,0 (M + H)+.
(d) Postup přípravy 2-(methylamino)methyl-5-methy1-4azabenzimidazolu.
Podle tohoto provedení byl 2-[[N-(benzyloxykarbonyl) -N-methyl]aminomethyl]-5-methyl-4-azabenzimidazol (1,0347 gramu, 0,363 mmolu) rozpuštěn v MeOH, načež byl přidán 10 % Pd/C jako katalyzátor. Tato směs byla potom intenzivně promíchávána při teplotě místnosti a pod atmosférou vodíku (balón). Po 20 hodinách byla tato reakční směs zfiltrována přes vrstvu Celitu a světle žlutý filtrát byl zkoncentrován za použití vakua, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě červeně zbarvené látky.
Výtěžek: 678,9 miligramu (kvantitativní).
e) Postup přípravy methylesteru kyseliny (S)-7-[[[2(4-aza-5-methylbenzimidazolyl)methyl]methylamino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4benzodiazepin-2-octové.
Podle tohoto provedení byl EDC (212,7 miligramu, což je 1,11 mmolu) přidán do roztoku, který obsahoval methylester kyseliny (S)-7-karboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-octové (293,5 miligramu,
0,93 mmolu), diisopropylethylamin (0,30 mililitru, 1,72
228 mmolu) a HOBt.H2O (143,3 miligramu, 1,06 mmolu) v suchém DMF při teplotě místnosti. Po 30 minutách byl přidán roztok 2-(methylamino)methyl-5-methyl-4-azabenzimidazolu (190,7 miligramu, což je 1,08 mmol) v suchém DMF. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin, načež byla zkoncentrována za použití vakua a zbytek byl opětně zkoncentrován z toluenu. Chromatografickým zpracováním (silikagel; gradientová eluce, CHCI3, 3 % MeOH/CHCl3, 5 % MeOH/CHCl^) byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 265 miligramů (63 %) .
1H NMR (250 MHz, CDC13) 5 :
8,51 (br s, IH), 7,86 - 7,05 (m, 5H), 5,34 (d, IH) ,
3,69 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 2,62 (s, 3H);
MS (ES), m/e 451,2 (M + H) + .
(f) Postup přípravy (S)-7-[[[2-(4-aza-5-methylbenzimidazolyl)methyl]methylamino]karbonyl]-4-methyl3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4- benzodiazepin-2-octové kyseliny.
Podle tohoto postupu byl 1,0 N roztok hydroxidu sodného (2,0 mililitry, 2,0 mmoly) přidán do roztoku obsahujícího methylester kyseliny (S)-7-[[[2-(4-aza-5methylbenzimidazolyl) methyl Jmethy lamino] kar bonyl] - 4methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin2-octové (264,7 miligramu, což je 0,59 mmolu) v MeOH (10 mililitrů) a vodu (10 mililitrů), což bylo provedeno při teplotě místnosti. Po 20 hodinách byla tato reakční směs neutralizována 1,0 N roztokem kyselin chlorovodíkové (2,0 mililitry), přičemž použitá rozpouštědla byla odpařena za 1 použití vakua. Surový materiál byl potom vysrážen z vody a tímto postupem byla získána požadovaná titulní sloučenina.
229
Výtěžek : 49,8 miligramu.
Chromatografie v tenké vrstvě TLC Rf 0,51 (n-BuOH/HOAc/voda v poměru 3:1:1).
Vysokotlaková kapalinová chromatografie HPLC = 8,35 minuty (PRP-1, gradientova eluce v intervalu 20 minut,5-50 ’ MS (ES) m/e Analýza pro vypočteno : nalezeno :
CH3CN/voda-0,1 % TFA). 437,2 (M + H) + .
c22h24n6o4
42,56
42,20
0,75 H20 3,53 » -H 3,02 % H
1,2 HC1:
11,03 % N 11,36 % N.
Příklad ; 47
Postup přípravy (S)-7-[[[2-(5,6-dimethoxybenzimidazolyl)methyl]methylamino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny.
(a) Postup přípravy 2-[[N-(benzyloxykarbonyl)-Nmethy1]aminomethyl]- 5,6-dimethoxybenzimidazolu.
Podle tohoto provedení byl Cbz-sarkosin (1,4 gramu,
6,1 mmolu) rozpuštěn v suchém THF v nádobce s kulatým dnem o objemu 100 mililitrů, načež byl přidán EtjN (1,5 mililitrů, což je 10,8 mmolu), a potom následoval přídavek isobutylchlormravenčanu (0,80 mililitru, 6,17 mmolu). Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti, načež byla přidána do roztokuobsahuj ícího
4,5-dimethoxyfenylendiamin (6,06 mmolu) v suchém THF při teplotě -25 eC. Tento Cbz sarkosin, směsný anhydridový roztok, byl přidán do ochlazeného fenylendiaminového roztoku, Reakční směs byla promíchávána při teplotě -25 °C po dobu 10 minut, načež byla potom ponechána ohřát na teplotu místnosti. Po 20 hodinách byla získaná reakční směs zkoncentrována za použití vakua. Získaný zbytek byl potom
230 přemístěn do ethylacetátu EtOAc a promyt 1,0 N roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla potom usušena (síranem hořečnatým MgSO^), zfiltrována, zkoncentrována za použití vakua a opětně zkoncentrována z toluenu. Získaný zbytek byl potom rozpuštěn v ledové kyselině octové AcOH (100 mililitrů) a zahříván na olejové lázni, jejíž teplota byla upravena na 110 ’C. Po 24 hodinách byla tato reakční směs zkoncentrována za použití vakua.
Tento produkt byl zpracován mžikovou chromatografickou metodou (silikagel; gradientově eluce, 2 % MeOH/CHCl3, % MeOH/CHCl3), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 1,7 gramu (81 %).
1H NMR (250 MHz, CDC13) δ :
7,33 (s, 5H), 7,05 (s, 2H), 5,15 (s, 2H) ,
4,64 (s, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,04 (s, 3H);
MS (ES) m/e 356,2 (M + H)+.
(b) Postup přípravy 2-(methylamino)methyl-5,6-dimethoxybenzimidazolu.
Podle tohoto provedení byl 2-[[N-(benzyloxykarbonyl)N-methyl]aminomethy1]-5,6-dimethoxybenzimidazolu (1,7456 gramu, což je 4,91 mmolu)rozpuštěn v MeOH, načež byl přidán 10 % Pd/C jako katalyzátor. Tato reakční směs byla potom intenzivně promíchávána při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku (balonový tlak). Po 4 hodinách byla reakční směs zfiltrována přes vrstvu Celitu a filtrát byl zkoncentrován Za použití vakua, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
(c) Postup přípravy methylesteru kyseliny (S)-7-í[[2(5,6 -dimethoxybenzimidazolyl) methyl] methy lamino] 231 karbonyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-l, 4benzoďiazepin-2-octové.
*
Při provádění tohoto postupu byl EDC (139,9 miligramu, což je 0,73 mmolu) přidán do suspenze obsahující methylester kyseliny (S)-7-karboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro1H-1,4-benzodiazepin-2-octové (198,5 miligramu, 0,68 mmolu) a HOBt.I^O (98,8 miligramu, 0,73 mmolu) v CH^CN, což bylo provedeno při teplotě místnosti. Po 15 minutách byl přidán
I diisopropylethylamin (0,200 mililitru, 1,15 mmolu), načež následoval přídavek roztoku 2-(methylamino)methyl-5,6dimethoxybenzimidazolu (147,3 miligramu, 0,67 mmolu) v CHjCN. Tato reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin, načež byla použitá rozpouštědla odpařena ve vakuu. Zbytek byl opětně zkoncentrován z toluenu, a potom byl tento produkt zpracován chromatografickou metodou (silikagel; gradientová eluce, CHClj, 3 % MeOH/CHCl3, 5 % MeOH/CHCl3) , čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
| Výtěžek : 227 miligramů (68 %). 2Η NMR (250 MHz) CDC13) δ ; 7,29 - .7,16 (m, 5H), 5,37 (d, 1H) , | 5,09 - 5,03 (m, 1H) |
| 4,86 - 4,72 (m, 3H), 3,90 (s, 6H), | 3,71 (s, 3H), |
| 3,12 (s, 3H); | |
| MS (ES) m/e , 496 (M + H)+. | * t |
(d) Postup přípravy (S)-7-[[[2-(5,ó-dimethoxybenzimidazolyljmethyljinethyl-aminolkarbonyl] -4-methyl3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny.
Podle tohoto postupu byl 1,0 N roztok hydroxidu sodného (1,5 mililitru, 1,5 mmolu) přidán do roztoku
232 obsahujícího methylester kyseliny (S)-7-[[[2-(5,6dimethoxybenzimidazolyl)methyl]methylamino]karbonyl]-4methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1, 4-benzodiazepin2-octové (227,1 gramu, což je 0,46 mmoiu). v MeOH (10 mililitrů) a vodě (10 mililitrů) , což bylo prováděno při teplotě místností. Po 24 hodinách byla tato reakční směs neutralizována za pomoci 1,0 N roztoku kyseliny chlorovodíkové (1,5 mililitru, 1,5 mmoiu). Po 30 minutách vznikla bílá sraženina, která byla oddělena na sintrované skleněné nálevce a promyta vodou. Tento materiál byl potom usušen ve vakuovém exsikátoru, čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina.
| Výtěžek : 144,3 miligramu | (65 %) | |||
| MS (ES) m/e 482,2 (M + | H) + . | |||
| Analýza pro | . 1,75 H20 , | 0,4 HCl: | ||
| vypočteno : 54,64 % C | 5,90 | % H | 13,27 | % N |
| nalezeno : 54,69 % C | 5,92 | % H | 12,67 | % N |
| Příklad 48 |
Postup přípravy (±)-8-[[2-(2-benzimidazolyl)acetyl]amino]2-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-4-octové kyseliny.
(a) Postup přípravy methylesteru kyseliny (±)-8-[[2-(2. benzimidazolyljacetyllamino] -2-methyl-3-oxo-2,3,4,5tetrahydro-lH-2-benzazepin-4-octové.
Podle tohoto provedení byl methylester kyseliny (±) -8-amino-2-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2benzazepin-4-octové adován na 2-benzimidazolyloctovou kyselinu, přičemž bylo použito postupu podle příkladu 11(a). Chromatografickým přečištěním (silikagel, eluční činidlo 2 %-5 % CH3OH/CH2CI2) byla získána požadovaná titulní
233 sloučenina ve formě bezbarvé pěny. Výtěžek 31 %.
1H NMR (CDC13) S :
7,55 (m, 1H), 7,44 (d, J=2 Hz, 1 H),
7,38 (dd, J=8,3 Hz, J=2 Hz, 1 H),
| 7,30 | (m, | 2H), | 5,18 | (d, | J=16,3 Hz, 1H), |
| 4,24 | (s, | 2H), | 3,71 | (m, | 1H) , |
| 3,68 | (s, | 3H), | 3,65 | (d, | J=16,3 Hz, 1H), |
| 3,03 | (m, | 1H), | 2,95 | (s, | 3H) , |
| 2,85 | (m, | 1H), | 2,40 | (dd, | J=16,9, 6,3 Hz, |
(b) Postup přípravy (±)-8-[[2-(2-benzimidazolyl)acetyl] amino]-2-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2J benzazepin-4-octové kyseliny.
Podle tohoto postupu byl methylester kyseliny (±) -8 - [ [2- (2-benzimidazolyl)acetyl]amino] -2-methyl-3-oxo2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-benzazepin-4-octové zmýdelněn, přičemž bylo použito stejného postupu jako je postup v příkladu 24(b), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 47 %.
1H NMR (DMSO-d6) S :
10,38 (s, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,42 (d, J=8,4 Hz, 1H) ,
7,15 (m, 2H), 7,06 (d, J=8,4 Hz, 1H),
5,24 (d, J=16,5 Hz, 1H), 3,96 (s, 2H), 2,35 (m, 1H) ;
MS (ES) m/e 407,2 (M + H)+.
Analýza pro (-'22^22^4θ4 · 1,75 H20:
vypočteno : 60,33 % C 5,87 % H 12,79 % N nalezeno : 60,57 % C 5,49 % H 12,41 % N.
Příklad 49
Postup přípravy (±)-8-[[[(2-benzimidazolyl)methyl]methyl234 amino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2benzazepin-4-octové kyseliny.
(a) Postup přípravy methylesteru kyseliny (±)-8-[[[(2benzimidazolyl)methyl]methylamino]karbonyl]-4raethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-benzazepin4-ociové.
Podle tohoto provedení byl methylester kyseliny (±) -8-karboxy-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin4-octové adován na 2-(methylamino)methylbenzimidazol, přičemž bylo použito stejného postupu jako je postup v příkladu 2(a). Přečištěním chromatografickou metodou (silikagel; 1 %-6 % CH^OH/C^C^) byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pěny.
Výtěžek : 76 %.
1H NMR (CDC13) δ :
| 7,62 | (m, 2H), | 7,43 (m | , 1H), | 7,30 (m, 2H), . |
| 7,13 | (m, 2H), | 5,06 (d | , 1=14, | ,6 Hz, 1H), |
| 4,86 | (d, 1=14,6 Hz, 1H), | 4,77 | (dd, 1=16,6 Hz, 1=4 | |
| 3,91 | (dd, 1=16,6, 6 Hz, | 1H), | 3,72 (s, 3H), |
3,08 (s, 3H) , 3,05 (m, 2H) ,
Hz) ,
2,52 (dd, 1=16,9, 5,7 Hz, 1H).
..(b) Postup přípravy (±)-8-[ [ [ (2-benzimidazolyl)methyl] - . ·, methylamino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5tetrahydro-lH-2-benzazepin-4-óctové kyseliny.
Podle tohoto provedení byl methylester kyseliny (±) -8-[ [ [ (2-benzimidazolyl)methyl]methylamino]karbonyl] -4methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-4-octové zmýdelněn, přičemž bylo použito stejného postupu jako je postup podle příkladu 11(b) a tímto způsobem byla získána
235 požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 90 %.
1H NMR (DMSO-dg) δ :
| 7,88 | (m, | 1H), | 7,54 (m, 2H), | 7,34 | (d, | 1=7,' | 9 Hz, |
| 7,30 | (s, | 1H), | 7,16 (m, 2H), | 6,98 | (m, | 1H) , | |
| 4,87 | (m, | 1H) , | 4,67 (m, 2H), | 4,00 | (m, | 1H) , | |
| 3,87 | (m, | 1H), | 3,10 (m, 1H), | 3,02 | (s, | 3H) , | |
| 2,76 | (m, | 1H), | 2,43 (ra, 1H), | 1,97 | (m, | 1H) ; | |
| MS (E | S). | m/e | 407 (M + H)+. | ||||
| Analý | za | pro | C22H21N4°4Li · 2>375 H2C | ): | |||
| vypoč | ten | o : | 58,05 % C 5,70 | % H | 12,31 | % N | |
| nalez | eno | • | 57,85 % C 5,41 | % H | 12,66 | % N. | |
| Při | k | lad | 50 |
Postup .přípravy (S) -7-[[[(2-benzimidazolyl)methyl]methylamino]karbonyl] -3-oxo-4- (2-fenylethyl) -2,3,4,5-tetrahydro1H-1,4-benzodíazepin-2-octové kyseliny.
(a) Postup přípravy methylesteru kyseliny (S)-7-karboxy3-oxo-4-(2-fenylethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4benzodiazepin-2-octové.
Při tomto postupu byl k promíchávanému roztoku udržovaném pod atmosférou argonu při teplotě místnostipřidán methylester kyseliny (±)-7-karboxy-3-oxo-4-(2fenylethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2octové (9,0 gramů, 23 mmolů) v CH3CN (100 mililitrů) přidán diazabicykloundecen (4,6 gramu, což je 30 mmolů), načež následoval přídavek benzylbromidu (20 gramů, 116 mmolů) . Takto získaný výsledný roztok byl potom promícháván po dobu 1 hodiny, načež byl zkoncentrován. Získaný zbytek byl rozdělen mezi 1,0 N roztok kyseliny chlorovodíkové a ethylacetát EtOAc, přičemž získané vrstvy byly odděleny.
236
Organická vrstva byla potom promyta solankou, usušena (síranem horečnatým MgSO,^) a zkoncentrována. Zbytek byl přečištěn chromatografickou metodou (silikagel; CH2CI2) , čímž byl získán .světle žlutý olej (7 gramů). Produkt byl zpracován preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografickou metodou HPLC (Vhelk 0-1, hexan : CHC13 : CH^OH v poměru 50 : 50 : 1) , čímž byl získán olejový produkt, který obsahoval z 97 % požadovaný (S)-enantiomer. Odstraněním racemátu krystalizací (EtOAc) byl získán bezbarvý olej (3,2 gramu, což je výtěžek 98 %) . Tento materiál byl potom umístěn do 500 mililitrové Parrovy hydrogenační nádoby s CH3OH (30 mililitrů) a 10 % Pd/C (0,45 gramu), přičemž tato reakční směs byla potom protřepávána pod atmosférou vodíku (345 kPa) po dobu 6 hodin. Tato reakční směs byla potom zfiltrována a filtrát byl zkoneentrován, čímž byla získána požadovaná titulní . sloučenina<ve formě bezbarvé pěny.
Výxěžek ; 2,1 gramu (47 %).
NMR (CDC13) δ :
| 7,78 (dd, J=8,5, 1,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J=l,9 Hz, 1H) , | ||||
| 7,30 | - 7,10;(m, 5H), | 6,51 | (d, J=8,5 Hz, 1H), | |
| 5,30 | (d, J=16,6 Hz, 1H), | 5,10 | (t, J=6,5 Hz, 1H), | |
| 3,77 | (s, 3H), | 3,74 | (m, 3H), | |
| 3,67 | (d, J=16,6 Ήζ, 1H), | 3,02 | (dd, J=16, 6,8 Hz, | 1H) |
| 2,83 | (t, J=7,l Hz, 2H) | 2,69 | (dd, J=16, 6,5 Hz, | 1H) |
(bj Postup přípravy methylesteru kyseliny (S)-7-[[[(2benzimidazoly1)methy1]methylamino]karbonyl]-3- oxo4-(2-fenylethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4benzodiazepin-2-octové.
Podle tohoto postupu byl methylester kyseliny (S)-7-karboxy-3-oxo-4-(2-fenylethyl)-2,3,4,5-tetrahydro- 237 1H-1,4-benzodiazepin-2-octové adován na 2-(methylamino)methylbenzimidazol, přičemž bylo použito stejného postupu jako je postup v příkladu 2(a). přečištěním chromatografickou metodou na silikagelu (1 %~5 %
CH3OH/CH2CI2) byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bezbarvé pěny.
Výtěžek : 2,85 gramu (99 %) .
XH NMR (CDC13) δ :
| 7,63 | (m, | 2H), | .7,33 | (m, | 2H), | ||
| 7,25 | - 7, | 10 (m, | 7H), | 6,59 | (d, | J=8,3 Hz, | 1H), |
| 5,24 | (d, | J=16,7 | Hz, 1H) | , 5,03 | (m, | 1H), | r |
| 4,94 | (d, | J=14,6 | Hz, 1H) | , ’4,85 | (d, | J=14,6 Hz, | 1H) , |
| 4,50 | (d, | J=4,7 1 | Hz, 1H), | 3,77 | (m, | 1H) , | |
| 3,76 | (s, | 3H), | . 3,59 | (d, | J=16,7 Hz, | 1H), | |
| 3,57 | (m, | 1H), | 3,19 | (S, | 3H) , ' | ||
| 2,99 | (dd, | J=16, | 6,5 Hz, | 1H), 2,81 | (m, 2H), | ||
| 2,67 | (dd, | J=16, | 6,4 Hz, | 1H) . |
(c) Postup přípravy (S)-7-[[[(2-benzimidazolyl)methyl]methylaminojkarbonyl]-3-oxo-4-(2-fenylethyl)-2,3,4,5tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny.
Podle tohoto postupu byl methylester kyseliny (S) -7-[ [.[ (2-benzimidazolyl)methyl]methylamino]karbonyl] 3-oxo-4-(2-fenylethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4benzodiazepin-2-octové zmýdelněn, přičemž bylo použito stejného postupu jako v příkladu 11(b), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 1,8 gramu (66 %) .
ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ :
| 7,54 | (m, | 2H), 7,30 - | 7,10 l | (m, | 9H) , |
| 6,54 | (d, | J=8,3 Hz, 1H), | 6,30 | (br | s, 1H) |
| 5,37 | (d, | J=16,2 Hz, 1H), | 5,05 | (m, | 1H), |
238
| 4,77 (s, 2H), 3,05 (s, 3H), Analýza pro vypočteno : nalezeno : | 3,97 (br s, 1H), 2,65 (m, 3H), C29H29N5°4 H20: 65,77 % C 5,90 65,51 % C 5,84 | 3,51 (m, 3H), 2,49 (m, 1H) . | |
| % H % H | 13,22 % N 13,19 % N. | ||
| Příklad | 51 |
Postup přípravy (±)-7-[[[2-(benzimídazolyl)methyl]amino] karbony]-4-[2-(3,4-methylendioxyfenyl)ethyl]-3-oxo2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny.
(a) Postup přípravy methyiesteru kyseliny (±)-7-[[. [2(benzimídazolyl)methyl]amino]karbonyl-4-[2-(3,4methylendioxyfenyl)ethy1]-3 -oxo-2,3,4,5-tetrahydro1H-1,4-benzodiazepin-2-octové.
Podle tohoto postupu byl methylester kyseliny (±) -7-karboxy-4- [2- (3,4-methylendioxyf enyl) ethyl] -3-oxo2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-octové adován na dihydrochlorid hydrátu 2-(aminomethyl)benzimidazolu, přičemž bylo použito stejného postupu jako je postup podle příkladu 2(a). Vyčištěním chromátografickou metodou (silikagel, %-5 % CH3OH/CH2CI2), po které následovala rekrystalizace (CH^OH/EtOAc) byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě červenohnědé pevné látky.
Výtěžek ; 59 %?
| 1H NMR (DMSO-dg) | δ : | |||||
| 8,72 | (t, | J=5 Hz, | 1H) , | 7, | 61 (s, 1H), | 7,56 (m, 2H), |
| 7,43 | (m, | 1H), | 7,13 | (m, | 2H), 6, | 76 (m, 2H), |
| 6,57 | (m, | 2H), | 6,37 | (d, | J=3,6 Hz, | 1H), |
| 5,95 | (s, | 2H), | 5,42 | (d, | J=16,5 Hz, | 1H) , |
| 5,13 | (m, | 1H), | 4,64 | (m, | 2H), 3, | 92 (ď, J=16,5 Hz, |
| 3,61 | (s, | 3H), | 3,58 | (m, | 2H), |
239
2,83 (dd, J=16,6, 7,6 Hz, 1H) , 2,65 (m, 3H).
(b) Postup přípravy (±)-7-[[[2-(benzimidazolyl)methyl]amino]karbonyl-4-[2-(3,4-methylendioxyfenyl)ethyl]3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny.
Podle tohoto postupu byl methylester kyseliny (±)-7-[[[2-(benzimidazolyl)methyl]amino]karbonyl4-[2-(3,4-methylendioxyfenyl)ethyl]- 3-oxo-2,3,4,5tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-octové zmýdelněn, přičemž bylo použito stejného postupu jako je postup'podle příkladu 11(b), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 84 % 1H NMR (DMSO-dg) S :
| 8,76 | (t, | J=5 | Hz, 1H), 7,58 (m, 2H), 7, | 48 (m, 2H) , |
| 7,13 | (m, | 2H) , | 6,76 (m, 2H), 6,58 ( | m, 2H), |
| 5,94 | (s, | 2H), | 5,40 (d, J=16,5 Hz, 1H), | 5,06 (m, |
| 3,91 | (d, | J=16 | ,5 Hz, 1H) , 3,54 (m, 2H), | 2,72 (m, |
| 2,50 | (m, | 1H); | > | |
| MS (E | S) | m/e | 542 (M + H)+. | |
| Analý | za | pro | C29H27N5°6 · 1.5 H20: | |
| vypoč | ten | o : | 61,26 %.C 5,32 % H . | 12,32 % N |
| nalez | eno | ; | 61,42 % C 5,22 % H | 12,25 % N. |
| Pří | k | lad | 52 |
Postup přípravy (±)-7-[[[(4(5)-imidazolyl)methyl]amino]karbony1]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4benzodiazepin-2-octové kyseliny.
(a) Postup přípravy methylesteru kyseliny (±)-7-[[[(4(5)imidazolyl)methyl]amino]karbony1]-4-methyl-3-oxo240
2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-octové.
Tento postup byl prováděn stejným způsobem jako postup podle příkladu 23(a) s tím rozdílem, že byl 2-(aminomethyl)imidazol nahrazen 4(5)-(aminomethyl)imidazolem (tato látka byla připravena podle publikace : J. Pharm. Sci. 1973, 403), přičemž reakční směs byla zahřívána při teplotě 90 až 100 °C po dobu 24 hodin, čímž bylal získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 21 %.
MS (ES)' m/e 372 (M + H) + .
(b) Postup přípravy kyseliny (±)-7-[[[(4(5)-imídazolyl)methyl]amino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny.
Tento postup byl prováděn stejným způsobem jako postup podle příkladu 23(b), přičemž podle tohoto provedení byl zmýdelněn.methylester kyseliny (±j-7-[[[(4(5)-imidazolyl)methylJamino]karbonyl]-4-methyí-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro1H-1,4-benzodiazepin-2-octové, čímž byla získána požadovaná; titulní sloučenina.
MS (ES) m/e Analýza pro vypočteno : nalezeno :
358 (M + H) + .
C17H19N5°4 47,37 % C 47,70 % C
1,15 CF3CO2H 4,17 % H 3,91 % H
0,05 H20: 14,31 % N 13,92 % N.
Příklad 53
Postup přípravy (±) - [ [ [4-(2-fenylimidazolyl)methyl]amino] karbonyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny.
241 (a) Postup přípravy dihydrochloridu 4-aminomethyl-2fenylimidazolu.
Při provádění tohoto postupu byl hydrochlorid hydroxylaminu (229 miligramů, což je 3,3 mmolu) přidán do suspenze obsahující 2-fenylimidazol-4-karboxaldehyd (516 miligramů, 3 mmoly, tato látka připravena postupem podle publikace : J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1974, 1527) a acetát sodný (541 miligramů, 6,6 mmolu) v absolutním ethanolu EtOH (5 mililitrů) a vodě (5 mililitrů) , což bylo prováděno při teplotě místnosti. Tímto způsobem vznikl žlutý homogenní roztok. Po 15 minutách byla takto získaná reakční směs zkoncentrována na rotačním odpařováku za účelem odstranění EtOH, přičemž olej ovitá vodná směs byla extrahována 20 %-ním MeOH/CHCl^ (10 mililitrů) a potom trichlormethanem CHC13 (10 mililitrů). Organické vrstvy byly potom spojeny a tento spojený podíl byl usušen (síranem hořečnatým MgS04) a zkoncentrován, čímž byla získána žlutá pěna.
Tato žlutá pěna byla potom rozpuštěna v absolutním ethanolu EtOH (9. mililitrů) a 1,0 N kyselině chlorovodíkové (6 mililitrů, 6 mmolů), načež byl přidán 10 % Pd/C (0,32 gramu, což je 0,3 mmolu). Takto získaná reakční směs byla potom protřepávána na Parrově zařízení při.teplotě místnosti pod-atmosférou vodíku (345 kPa) po dobu 4 hodin a potom byla zfiltrována přes vrstvu Celitu. Takto získaný filtrát byl zkoncentrován na rotačním odpařováku, čímž byla získána žlutá pevná látka. Rekrystalizací z absolutního ethanolu ve vodě EtOH/^O byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě světle růžové pevné látky.
Výtěžek : 465 miligramů, (63 %).
Teplota tání : 273 - 275 ’C (za rozkladu).
242 ΧΗ NMR (250 MHz, CD3OD) 5 :
7,93 - 8,12 (m, 2H), 7,80 (s, ÍH) , 7,50 - 7,76 (m, 3H) ,
4,40 (s, 2H);
MS (ES) m/e
347,2 (2M + H)+, 174,0 (M + H)+, 157,0 (Μ + H - NH3)+, (b) Postup přípravy methylesteru kyseliny (±)-[[[4-(2fenylimidazoly1)methyl]amino]karbonyl]-4-methyl3-OXO-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové.
Podle tohoto postupu byl EDC (138 miligramů, 0,72 mmolu) přidán do roztoku obsahujícího methylester kyseliny (±)-7-karboxy-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4benzodiazepin-2-octové (175,4 miligramu, což je 0,6 mmolu), dihydrochlorid 4-aminomethyl-2-fenylimidazolu (177,2 miligramu, což je 0,72 mmolu), HQBt.^O (97,3 miligramu,
0,72 mmolu), a diisopropylethylamin (0,52 mililitru, 3,0 mmoly) v bezvodém DMF (3 mililitry), což bylo provedeno při teplotě místnosti. Po 22 hodinách byla tato reakční směs zkoncentrována na rotačním odpařováku (vysoké vakuum), přičemž získaný zbytek byl rozdělen mezi vodu a ethylacetát. EtOAc. Vrstvy byly oddělenya vodná vrstva byla extrahována trichlormethanem CHC13. Organické vrstvy byly spojeny a v tomto spojeném podílu se vydělila olejová vrstva. Tato byla rozpuštěna přídavkem MeOH..Usušením (za pomoci síranu horečnatého MgSO^), zkoncentrováním a opětným zkoncentrováním z xylenů (za účelem odstranění DMF) byl získán polopevný zbytek žlutého zabarvení. Chromatografickým zpracováním (silikagel; 10 % MeOH/CHCl3) byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě olejové pěny, která potom ztuhla na šedo-bílou pevnou látku při zpracování ethylacetátem EtOAc.
Výtěžek : 230 miligramů (86 %).
243
TLC Rf 0,42 (10 % MeOH/CHClj) 1H NMR (400 MHz, 10% CD3OD/CDC13) S :
7,82 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,28 - 7,57 (m, 5H),
7,03 (s, 1H),
5,48 (d, J=16,6 Hz, 1H),
4,52 (s, 2H), 3,73 (s, 3H),
6,54 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,12 (t, J=6,8 Hz, 1H), 3,79 (d, J=16,6 Hz, 1H), 3,06 (s, 3H),
2,98 (dd, 1=16,2, 7,6 Hz, 1H),
2,66 (dd, 1=16,2, 6,0 Hz, 1H);
MS (ES) m/e 470,2 (M + Na)+, 448,2 (M + H)+.
(c) Postup přípravy kyseliny (±)-[[[4-(2-fenylimidazolyl) methyl]amino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-octové.
Podle tohoto provedení byla suspenze, která obsahovala methylester kyseliny (±)-[[[4-(2-fenylimidazolyl)methyl]amino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 4benzodiazepin-2-octové (229,6 miligramu, 0,51 mmolu), 1,0 N roztok hydroxidu lithného (0,61 mililitru, 0,61 mmolu), THF (2,6 mililitru), a vodu (2 mililitry) promíchávána při teplotě místnosti. Během 15 minut se vytvořil homogenní roztok. Po 2,5 hodinách byla tato reakční směs zkoncentrována na objem asi 1 mililitr, načež byla zfiltrována. Při filtraci byl použit další podíl vody (2 mililitry). Filtrát byl potom neutralizován 1,0 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (0,61 mililitru), přičemž pevný podíl byl potom oddělen a promyt vodou. Výsledná pevná látka byla tríturována horkou směsi CH3CN/H2O v poměru 1:1, načež byl tento podíl zfiltrován a promyt postupně CH3CN a vodou. Usušením za použití vysokého vakua byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bezbarvého prášku. Výtěžek : 187,4 miligramu (82 %).
I
244
HPLC k’ 1,6 (PRP-1, 20 % CH3CN/H20-0,1 % TFA); ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ :
8,32 - 8,47 (m, 1H),
7,51 - 7,61 (m, 2H),
7,26 - 7,36 (m, 1H),
6,54 (d, J=8,3 Hz, 1H), 5,48 (d, J=16,5 Hz, 1H) 4,38 (br.s, 2H),
2,91 (s, 3H),
7,90 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,38 - 7,48 (m, 2H), 7,01 (br s, 1H),
6,30 (s, 1H),
5,02 - 5,12 (m, 1H),
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
3,81 (d, J=16,5 Hz, 1H),
2,76 (dd, J=16,7, 9,1 Hz, 1H), 2,54 (dd, J=16,7, 4,9 Hz, 1H, částečně zakryto zbytkovým signálem rozpouštědla);
MS (ES) m/e 434,2 (M + H)+.
C23H23NS°4 ’ 0.75 H20:
61,81 % C 5,52 % H 15,67 % N
62,05 % C 5,44 % H 15,59 % N.
Příklad 54
Postup přípravy (±)-7-[[[2-(3-indolyl)ethyl]amino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4benzodiazepin-2-octové kyseliny.
(a) Postup přípravy methylesteru kyseliny (±)-7-[[[2(3- indoly1)ethyl]amino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo2,3., 4,5-tetrahydro-lH-l, 4-benzodiazepin-2-octové.
Tento postup byl prováděn stejným způsobem jako postup podle příkladu 26(d) s tím rozdílem, že 1-methyl-2-(methylaminojmethylindol byl nahrazen 3-(2-aminoethyl)indolem, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek ; 50 %.
MS (ES) m/e 435,2 (M + H)+.
245 (b) Postup přípravy kyseliny (±)-7-[[[2-(3-indolyl)ethylJamíno]karbonyl]-4-methyl- 3-oxo-2,3,4,5tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-octové.
Tento postup byl prováděn stejným způsobem jako postup podle příkladu 26(e), přičemž podle tohoto provedení byl methylester kyseliny (±)-7-[[[2-(3-indolyl)ethyl]amino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4benzodiazepin-2-octové zmýdelněn, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bezbarvé pevné látky. MS (ES) m/e
Analýza pro vypočteno : nalezeno ;
,. .Ρ í _k—1- aPostup přípravy (S)-7-[[[2-(4-fenylimidazolyl)methyl]amino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 4benzodiazepin-2-octové kyseliny.
421,0 (Μ + H) C23H24N4°4 62,24 % C 62,31 % C . 1,3 H2O: 6,04 % H 5,61 % H
12,24 % N 12,04 % N, d --55(a) Postup přípravy methylesteru kyseliny (S)-7-[[[2(4-fenylimidazolyl)methyl]amino]karbonyl]-4-methyl3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-IH-1,4-benzodiazepin-2-octové.
Tento postup byl prováděn-stejným způsobem jako postup v příkladu 23(a) s tím rozdílem, že byl 2-(aminomethyl)imidazol nahražen 2-(aminomethyl)-4-fenylimidazolem (tato látka byla připravena podle publikace : Aust. J. Chem. 1971,24, 2389), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
MS (ES) m/e 448 (M + H)+.
246 (b) Postup přípravy (S)-7-[[[2-(4-fenylimidazolyl)methyl] amino]kařbonyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro1H-1,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny.
Tento postup byl prováděn stejným způsobem jako postup podle příkladu 23(b), přičemž podle tohoto provedeni byl zmýdelněn methylester kyseliny (S)-7-[[[2-(4-fenylimidazolyl)methyl]amino]kařbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5tetrahydro-ilH-l,4-benzodiazepin-2-octové, čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina.
MS (ES) m/e Analýza pro vypočteno : nalezeno :
P~ r í *k T a d
Stejným příkladech 1-55 byly připraveny sloučeniny podle následujících příkladů.
Příklad 56 (±)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[benzimidazol-2-yl)methyl]methylamino]kařbonyl] -4- (3,3-dimethylbutyl) -3-oxo-. 1H-1,4-benzodiazepin-2-octová kyselina.
Příklad 57 (-)-7-([[6-trifluormethylbenzimidazoyl-2-ylmethyl]aminomethyl]kařbonyl] -2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxobenzodiazepin-2-octová kyselina.
Příklad 58 (-)-7-[I[4,7-dimethoxybenzimidazoyl-2-ylmethyl]amino434 (M + H)+.
| H23N4°4 · | , 0,5 CF3CO2H . | , 0,5 HC1 | . 1 |
| 01 % c | 4,80 % H | 11,42 % | N |
| 14 % C | 4,17 % H | 11,51 % | N. |
y.....56 - 75--------------------------způsobem jako je uvedeno v předchozích
247 methyl ]karbonyl] -2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-benzodiazepin-2-octová kyselina.
Příklad 59 (±)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(benzimidazol-2-yl)methylamino]karbonyl ] -4- (3,3-dimethylbutyl) - 3-oxo-lH-l, 4benzodiazepin-2-octová kyselina.
Příklad 60 (-)-7-[í[7-methylbenzimidazol-2-ylmethyl]methylamino]karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-1,4-benzodiazepin- 2-óctová kyselina.
Příklad 61 (2S) - [ [ [N-aminobutyl-N- (benzimidazol-2-^yl)methyl] .........- amino j karbonyl-] -3 - oxo- 4 - met-hy-l—2-;-3,4-,-5—tetrahydro--lH— benzodiazepin-2-octová kyselina, bis(trifluoracetátová) sůl.
Příklad '62.
(2S)-[[[N-kyanomethyl-N-(benzimidazol-2-yl)methyl]amino]karbonyl]-3-oxo-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 4benzodiazepin-2-octová kyselina, dihydrochloridová sůl.
Příklad 63 (S)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(benzimidazol-2-yl)]methylJamino]karbonyl]-4-(4-ftalimidobutyl)-3-oxo-l,4benzodiazepin-2-octová kyselina.
Příklad 64 (-)-7 - [ [[imidazo[4,5B]-4,6-dimethylpyridyl-2-ylmethyl] aminomethyl ]karbonyl ] - 2,3,4,5 -tetrahydro-4-methy1 -3- oxobenzodiazepin-2-octová kyselina, trifluoracetátová sůl.
248
Příklad 65 (±) -7-[[(2-benzimidazol-2-ylmethyl)-N-methylamino]karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-[2-(3’, 4 ’-methylendioxyfenyl)ethyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-octová kyselina.
Příklad 66 (±)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(benzimidazol-2-yl)methyl lamino]karbonyl]-4- (2-methoxyethyl) -3-oxo-lH-l ,4benzodiazepin-2-octová kyselina.
Příklad 67 (S)-7-[[2-[l-methylbenzimidazolyl]benzimidazolylmethylamino] karbonyl] -2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-1H-1,4benzodiazepin-2-octová kyselina.
P. ř. í_.k_l. a d-. .. 68 -....... - - ----(S) -7-[[[N-cyklohexyl-N-(benzimidazol-2-yl)methyl]amino]karbonyl] -3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 4-benzodiazepin- 2-octová kyselina.
Příklad 69 (S)-7-[[[2-bis-(benzimidazolylmethyl)aminokarbonyl]2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin2-octová kyselina.
Příklad 70 (±)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[imidazo[4,5-b]pyrid-2-yl]methyl]methylamino]karbonyl]-4-(3,3-dimethylbutyl)-3oxo-lH-1,4-benzodiazepin-2-octová kyselina.
Příklad 71 (±) T-7- [ [ (2-benzimidazol-2-ylmethyl)-N-methylamino] karbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2’ ,2’,2’-trifluor249 ethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-octová kyselina.
Příklad 72 (±)-7-[[(2-benzimidazolyl)acetyllamino]-5-oxo-4(2-fenylethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin2-octová kyselina.
Příklad 73 (±) -7-[[(2-benzimidazol-2-ylmethyl)amino]karbonyl] 2.3.4.5- tetrahydro-3-oxo-4-(2’,2’,2’-trifluorethyl)-1H1.4- benzodiazepin-2-octová kyselina.
Příklad 74 (-)-7-[[[5,6-difluorbenzimidazoyl-2-ylmethyl]aminomethyl ]karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-l,4benzodiazepin-2-octová kýselinaT á
Příklad 75 (±)-7-[[bis-(benzimidazol-2-ylmethyl)amino]karbonyl]2.3.4.5- tetrahydro-4-fenylethyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová kyselina, tris(trifluoracetátová) sůl.
Příklad 76
Postup přípravy 4-[2-[[[1-[(benzimidazol-2-yl)methyl]benzimidazol - 2- yl ] methyl ] methy lamino ] acety 1 ] fenoxyoctové kyseliny.
(a) Postup přípravy 4-[2-(BOC-methylamino)acetyl]fenolu.
Podle tohoto provedení byl roztok obsahující di-terc-butyldiuhličitan (5,96 gramu, což je 27,3 mmolu) v
1.4- dioxanu (25 mililitrů) přidáván po kapkách při teplotě 0 ’C do směsi obsahující hydrochlorid 4-[2-(methylamino)250 acetyl]fenolu (5,0 gramů, 24,8 mmolu), 1,4-dioxan (30 mililitrů), vodu (24 mililitrů) a 1,0 N roztok hydroxidu sodného (25 mililitrů, 25 mmolů). Po 24 hodinách byla takto získaná reakční směs zahřáta na teplotu místnosti a při této teplotě míchána po dobu 1,5 hodiny. Potom byl přidán další podíl 1,0 N roztoku hydroxidu sodného (25 mililitrů, 25 mmolů) a takto vzniklá reakční směs byla potom promíchávána po dobu další 0,5 hodiny při teplotě místnosti, načež byla odpařena na rotačním odpařováku. Získaný zbytek byl zředěn ethylácetátem EtOAc (80 mililitrů) a vzniklá směs byla okyselena na pH 2 za použití 1,0 M hydrogensíranu sodného NaHSO^'. Výsledná reakční směs byla potom extrahována ethylacetátem EtOAc a spojené organické vrstvy byly promyty vodou a tento podíl byl potom usušen (síranem sodným). Filtrací a zkoncentrováním byla připravena požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek ; 6,49 gramu (99 96) .
1H NMR (250 MHz, CDC13) δ :
6,70 - 8,05 (m, 4 Η), 4,53 (s, 2H), 2,98 (s,3H),
1,50 (s, 9H).
(b) Postup přípravy benzylesteru kyseliny 4-[2-(BOCmethylamino)acetyl]fenoxyoctové.
Podle tohoto provedení byla směs obsahující 4-[2-(BOC-methylamino)acetyl]fenol (5,04 gramu, 19,0 mmolů) a uhličitan draselný K2CO3 (2,63 gramu, 19,0 mmolu) v acetonu (100 mililitrů) promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem a pod atmosférou argonu po dobu 1 hodinu. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu místnosti, načež byl přidán benzylester kyseliny bromoctové (5,23 gramu, 22,8 mmolu). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem pó dobu 18
251 hodin, načež byla ochlazena a zfiltrována. Filtrační koláč byl potom promyt acetonem, načež byl filtrát zkoneentrován na rotačním odpařováku. Zbytek byl potom rozpuštěn v dichlormethanu CH2CI2 (300 mililitrů) a tento podíl byl potom promyt postupně vodou (50 mililitrů) a solankou (50 mililitrů), Usušením (za pomoci síranu sodného), zkoncentrováním a zpracováním mžikovou chromatografickou metodou (silikagel, eluční činidlo EtOAc/hexany v poměru 1:3) byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 7,28 gramu (93 %) .
1H NMR (250 MHz, CDC13) δ :
6,85 - 7,95 (m, 9H), 5,23 (s, 2H), 4,71 (s, 2H),
4,55 (d, 2H), 2,95 (d, 3H), 1,45 (d, 9H).
I(c) Postup přípravy hydrochloridu benzylesteru kyseliny 4-[2-(methylamino)acetyl]fenoxyoctové.
Při tomto postupu byla směs benzylesteru kyseliny 4-[2-(BOC-methylamino)acetyl]fenoxyoctové (7,26 gramu, což je 17,57 mmoiu) a 4 M roztoku kyseliny chlorovodíkové v 1,4-dioxanu (150 mililitrů) promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Odpařením na rotačním odpařováku a triturováním diethyletherem ΕΪ2Ο byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek : 5,93 gramu (97 %). . .
1H NMR (250 MHz, CD3OD) δ :
7,05 - 8,00 (m, 9H), 5,23 (s, 2H), 4,88 (s, 2H),
4,65 (s, 2H), 2,80 (s, 3H).
(d) Postup přípravy benzylesteru kyseliny 4-[2-[[[1[ (benzimidazol-2-yl)methyl]benzimidazol-2-yl]methyl]methylamino]acetyl]fenoxyoctové.
252
Podle tohoto postupu byl Et^N (0,28 gramu, což je
2,78 mmolu) přidán pomalu do směsi obsahující hydrochlorid benzylesteru kyseliny 4-[2-(methylamino)acetyl]fenoxyoctové (0,39 gramu, 1,11 mmolu), 2-(chlormethyl)benzimidazol (0,24 gramu, 1,45 mmolu), CH^CN (20 mililitrů) a CH2CI2 (5 mililitrů) , což bylo prováděno při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu. Po 5 hodinách byla tato reakční směs zkoncentrována na rotačním odpařováku. Získaný zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu CH2CI2 a promyt postupně 5 % hydrogenuhličitanem sodným NaHCO^ a solankou. Usušením (za pomoci síranu horečnatého MgSO4), zkoncentrováním a zpracováním mžikovou chromatografickou metodou (silikagel, gradientova eluce, 7-15 % MeOH/CH^C^) byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě šedo-bílého pevného prášku.
Výtěžek : 0,08 gramu (12 %) .
MS (ES) m/e 574,2 [M + H] + .
(e) Postup přípravy 4-[2-[[[1-[(benzimidazol-2-yl)methyl ] benzimidazol-2-yl]methyl ] methylamino] acetyl ] fenoxyoctové kyseliny.
Podle tohoto provedení byla reakční směs obsahující benzylester kyseliny 4- [2-[ [ [1-[ (benzimidazol-2-yl) methyl]benzimidazol-2-yl]niethyl]methylamino]acetyl] fenoxyoctové (0,08 gramu, 0,18 mmolu) a 5 % Pd/C (0,11 gramu v MeOH (15 mililitrů) protřepávána v Parrově zařízení pod atmosférou vodíku (283 kPa) po dobu 1 hodiny. Tato reakční směs byla potom zfiltrována přes vrstvu Celitu a filtrační vrstva byla promyta ledovou kyselinou octovou AcOH a methanolem MeOH. Získaný filtrát byl zkoncentrován, čímž byl získán surový produkt (0,07 gramu). Preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografickou metodou HPLC
253 (kolona Hamilton PRP-1, gradientova eluce, 10-30 %
CH^CN/voda-O,1 % TFA) byla získána požadovaná titulní sloučenina. MS (ES) m/e Analýza pro vypočteno : nalezeno :
484,2 [M + H]+ C27H25N5°4 · 48,01 % C 48,40 % C
C2HF3O2: 3,42 % H 3,72 % H8,48 % N 8,77 % N.
Příklad
Postup přípravy (±)-4-[[2-[(benzimidazol-2-yl)methyl] methylamino]-1-hydroxyethy1]-1,2-fenylendioxydioctové kyseliny.
(a) Postup přípravy N-Cbz-adrenalonu.
i
Podle tohoto postupu byl hydrochlorid adrenalonu (28,6 gramu, což je 0,121 molu) přidán do 2,0 N roztoku hydroxidu sodného (200 mililitrů, 0,2 molu), který byl nejprve ochlazen na teplotu 5 °C na ledové lázni. Potom byl pomocí jedné dávkovači nálevky přidán 2,0 N roztok hydroxidu sodného (60 mililitrů, 0,06 molu) a pomocí druhé dávkovači nálevky roztok benzylesteru kyseliny chlormravenčí (17,3 mililitru, 0,121 molu) v toluenu (18 mililitru), přičemž přidávání probíhalo takovým způsobem aby reakční teplota zůstávala,v rozmezí od 5 do 10 °C a takovým způsobem aby. přidávání obou roztoků bylo dokončeno současně. Výsledný hnědý roztok byl potom promícháván při teplotě 5 °C po dobu 75 minut, načež byl zředěn vodou (230 mililitrů) a okyselen 1,0 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (536 mililitrů).
Tímto způsobem se okamžitě vytvořila gumovitá sraženina, která při triturování skleněnou tyčinkou ztuhla, načež následovalo promíchávání po dobu 30 minut. Světle zelená pevná látka byla potom zfiltrována, krátce promíchána vodou,
254 zfiltrována, promíchána krátce s EtOH a zfiltrována.
Výsledná pevná látka byla potom rozdrcena ve hmoždíři s dalším podílem EtOH, načež byla zfiltrována a usušena za použití vakua, čímž bylal získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek ; 28,6 gramu (75 %).
Teplota tání : 183 - 186 C.
(b) Postup přípravy dimethylesteru kyseliny 4-[2-(Cbzmethylamino)acetyl]-1,2-fenylendioxydioctové.
Při tomto postupu byla směs obsahující N-Cbz-adrenalonu (23,6 gramu, což je 74,8 mmolu), aceton (340mililitrů) a bezvodý uhličitan draselný K2CO3 (21,0 gramu, 152 mmolu).zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem a pod atmosférou argonu. Po 70 minutách bylá získaná béžová suspenze ochlazena na teplotu místnosti načež byl přidán methylester kyseliny bromoctové (17,9 mililitru, 189 mmolu). Po 6 hodinách byla tato reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a potom byla zfiltrována a filtrát byl zkoncentrován do sucha. Zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu CH2C12 a promyt postupně vodou a 5 %-ním uhličitanem draselným K2CO3. Usušením (síran sodný) a zkoncentrováním byla získána požadovaná titulní sloučenina ve.formě oleje, který potom při stání ztuhl. , .
Výtěžek : 26,35 gramu (82 %) .
Teplota tání : 56 - 59 eC.
(c) Postup přípravy dimethylesteru kyseliny 4-[2-(methylamino)-1-hydroxyethyl]-1,2-fenylendioxydioctové.
Tento postup byl prováděn stejným způsobem jako postup v příkladu 76(e) s tím rozdílem, že byl benzylester kyseliny
255
4-[2-[[[1-[(benzimidazol-2-yl)methyl]benzímidazol-2-yl] methyl ]methylamino]acetyl]fenoxyoctové nahrazen dimethylesterem kyseliny 4-[2-(Cbz-methylamino)acetyl]-1,2fenylendioxydioctové (v množství 2,1 gramu, což je 4,57 mmolu), a rovněž bylo použito ethylacetátu EtOAc (50 mililitrů) a methanolu MeOH (20 mililitrů) jako rozpouštědel, čímž byla získána titulní sloučenina.
Výtěžek : 1,34 gramu (90 %).
MS (ES) m/e 328,0 [M + H]+.
(d) Postup přípravy dimethylesteru kyseliny (±)-4-[[2[(benzimídazol-2-yl)methyl]methylamino]-1hydroxyethyl]-1,2-fenylendioxydioctové.
Tento postup byl prováděn stejným způsobem jako postup podle příkladu 76(d) s tím rozdílem, že byl nahražen hydrochlorid benzylesteru kyseliny 4-[2-(methylamino)acetyl]fenoxyoctové dimethylesterem kyseliny 4- [2- (methylamino) -l-hydroxyethyl] -1,2-fenylendioxydioctové (.1,37 gramu, což je 4,20 mmolu), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 0,25 gramu (13 %) .
MS (ES) m/e 458,2 [M + H]+.
(e) Postup přípravy kyseliny (±)-4-[[2-[(benzimidazol2-yl)methyl]methylamino] -l-hydroxyethyl] -1,2-feňylendioxydioctové.
Podle tohoto postupu byla směs obsahuj ící dimethylester kyseliny (±)-4-[ [2- [(benzimidazol-2-yl)methyl]methylamino]-l-hydroxyethyl]-1,2-fenylendioxydioctové (0,23 gramu, což je. 0,5 mmolu), THF (10 mililitrů), vodu (10 mililitrů) a
1,0 N roztok hydroxidu lithného LiOH (2,0 mililitry, 2,0
256 mmoly) promíchávána při teplotě místnosti po dobu 26 hodin. Tato reakční směs byla potom zkoncentrována na rotačním odpařováku, přičemž vodný zbytek byl okyselen 1,0 N roztokem kyseliny octové AcOH (2 mililitry) za současného chlazení na ledové lázni. Výsledná směs byla lyofilizována, čímž byl získán surový produkt (0,32 gramu). Zpracováním tohoto produktu preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií HPLC (Hamilton PRP-1, % CH^CN/voda-O,1 % TFA) byla připravena požadovaná titulní slo MS (ES) m/e Analýza pro vypočteno : nalezeno, :
Ličenina.
430,2 [M + H] + .
7,2 C2HF3O2:
C21H23N3°7
39,73
39,47
3,39 % H 3,38 % H
4,97
4,86
N
N.
Příklad 78
Postup přípravy 4-[ 2-[[(benzimidazol-2-yl)měthyl]methylamino]acetyl]-1,2-fenylendioxydioctové kyseliny.
(a) Postup přípravy l-B0C-2-methylbenzimidazolu.
. .. Při tomto postupu.byla směs obsahující
2-methylbenzimidazol (1,5 gramu, což je 11,35 mmolu), Et^N ..(1,66 mililitru, 11,92 mmolu), DNAP (0,20 gramu, což je 1,6 mmolu) a (BOC)20'(2,60 gramu, což je 11,92 mmolu) v bezvodénr diehlormethanu CH2C12 (15 mililitrů) promíchávána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin, načež byla zkoncentrována. Získaný zbytek byl potom vložen do vody, promíchán a zfiltrován, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bezbarvé pevné látky.
Výtěžek : 2,63 gramu (100 %) .
Teplota tání : 71 - 72 °C.
257 (b) Postup přípravy l-BOC-2-(brommethyl)benzimidazolu.
Podle tohoto postupu byly NBS (8,43 gramu, 47,4 mmolu) a AIBN (2,1 gramu, 12,8 mmolu) přidány do roztoku l-B0C-2-methylbenzimidazolu (10,0 gramů, 43,1 mmolu) v tetrachlormethanu CCI4 (120 mililitrů) při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po 21 hodinách byla takto získaná reakční směs ochlazena a zfiltrována. Získaný filtrát byl zkoncentrován a vzniklý hnědý olej byl zpracován chromatografickou metodou (silikagel, 15 % EtOAc/hexany), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ :
7,94 - 8,01 (m, 1H),. 7,70 - 7,75 (m, 1H),
7,31 - 7,44 (m, 2H), 4,96 (s, 2H), 1,75 (s, 9H), (c) Postup přípravy 4-[2-(BOC-methylamino)acetyl]-1,2dihydroxybenzenu.
Tento postup byl proveden stejným způsobem jako postup v příkladu 76(a) s tím rozdílem, že byl hydrochlorid 4-[ 2-(methylamino)acetyl]fenolu nahražen hydrochloridem adrenalonu (5,0 gramů, což je 23,0 mmolů), přičemž požadovaná titulní sloučenina byla připravena zpracováním získaného produktu mžikovou chromatografickou metodou (silikagel, eluční činidlo EtOAc/hexany v poměru 1:1).
MS (ES) m/e 282,2 [M + H] + .
(d) Postup přípravy dimethylesteru kyseliny 4-[2-(BOCmethylamino) acetyl]-1,2-fenylendioxydioctové.
Tento postup byl prováděn stejným způsobem jako postup v příkladu 76(b) s tím rozdílem, že byl
4-[2-(BOC-methylamino)acetyl]fenol nahražen
258
4- [2-(BOC-methylamino)acetyl]-1,2-dihydroxybenzenem (0,9 gramu, 3,2 mmolu) a dále byl benzylester kyseliny bromoctové nahražen methylesterem kyseliny bromoctové (1,23 gramu, 8,0 mmolů), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina. Výtěžek : 1,11 gramu (81 %) .
MS (ES) m/e 426,2 [M + H]+.
(e) Postup přípravy hydrochloridu dimethytesteru-kyseliny 4 - [2 - (methylamino)acetyl] -1,2-fenylendioxydioctové.
Tento postup byl prováděn stejným způsobem jako postup v příkladu 76(c) s tím rozdílem, že byl benzylester kyseliny 4-[2-(BOC-methylamino)acetyl]fenoxyoctové nahražen dimethylesterem kyseliny 4-[2-(BOC-methylamino)acetyl]-1,2fenylendioxydioctové (1,11 gramu, 2,6 mmolu), čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 1,1 gramu (kvantitativní).
MS (ES) m/e 326,0 [M + H]+.
* (f) Postup přípravy dimethylesteru kyseliny 4-[2-[[(l-BOCbenzimidazol-2-yl)methyl]methylamino]acetyl]-l,2fenylendioxydioctové.
Tento postup byl prováděn stejným způsobem jako postup v příkladu 76(d) s tím. rozdílem, že byl nahražen hydrochlorid benzylesteru kyseliny 4-[2-(methylamino)acetyl]fenoxyoctové ža hydrochlorid dimethylesteru kyseliny 4 - [ 2-(methylamino)acetyl]-1,2-fenylendioxydioctové (0,24 gramu, 0,66 mmolu), a 2-(chlormethyl)benzimidazol byl nahražen 1-B0C-2-(brommethyl)benzimidazolem (0,31 gramu, což je 0,99 mmolu), přičemž při tomto postupu bylo použito THF (5 mililitrů) a díchlormethanu CH2CI2 (5 mililitrů) jako rozpouštědel, čímž byla získána požadovaná titulní
259 sloučenina.
Výtěžek : 0,14 gramu (38 %) ,
MS (ES) m/e 556,2 [M + H]+.
(g) Postup přípravy bis(trifluoracetátu) dimethylesteru kyseliny 4-[2-[[(benzimidazol-2-yl)methyl]methylamino]acetyl]-1,2-fenylendioxydioctové.
íPodle tohoto postupu byla směs obsahující dimethylester kyseliny 4-[2-[[(l-B0C-benzimidazol-2-yl)methyl ]methylamino] acetyl] -1,2-fenylendioxydioctové (0,13 gramu, což je 0,23 mmolu) v TFA (4 mililitry) , a dichlormethanu CH2CI2 (12 mililitrů) promíchávána při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu po dobu 20 minut. Odstraněním použitých rozpouštědel na rotačním odpařováku byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 0,18 gramu (kvantitativní).
MS (ES) m/e 456,2 [M + H]+.
(h) Postup přípravy 4-[2-[[(benzimidazol-2-yl)methyl]methylamíno]acetyl]-1,2-fenylendioxydioctové kyseliny.
Tento postup byl prováděn stejným způsobem jako je postup podle příkladu 7.7(e) s tím rozdílem, že byl dimethylester kyseliny (±)-4-[[2-[(benzimidazol-2-yl)methyl]methylamino]-1-hydřoxyethyl]-1,2-fenylendioxydioctové nahrazen bis(trifluoracetátem) dimethylesteru kyseliny 4-[2-[[benzimidazol-2-yl)methyl]methylamino]acetyl]-1,2-fenylendioxydioctové (0,16 gramu, 0,23 mmolu), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 0,08 gramu (80 %) .
MS (ES) m/e 428,2 [M + H]+.
Analýza pro (-'21^21^3θ7 H/5 C2HF302 . 9/5 H20:
260 vypočteno : 42,93 % C 3,80 % H 5,91 % N nalezeno : 42,62 % C 3,52 % H 6,30 % N.
Příklad 79
Postup přípravy 3-( [4-[ [ [ (benzimídazol-2-yl)meth.yl] amino] kařbonyl]fenyl]amino]propionové kyseliny.
(a) Postup přípravy ethylesteru kyseliny 3-[4-(karboxy)fenylamino]propionové.
Podle tohoto postupu byl roztok obsahující kyselinu 4-aminobenzoóvou (6,85 gramu, což je 0,05 molu) a ethylakrylát (15 gramů, 0,15 molu) v kyselině octové (40 mililitrů) zahříván při teplotě 100 °C po dobu 15 hodin. Pevná látka, která takto vznikla, byla zfiltrována, promyta hexanem a usušena, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 7,5 gramu (63 %).
(b) Postup přípravy ethylesteru kyseliny 3-[[4[[[(benzímidazol-2-yl)methyl]amino]karbonyl]fenyl]amino]propionové.
Podle tohoto postupu byla sloučenina podle příkladu 79(a) (0,3 gramu, 1,26 mmolu) v thionylchloridu (10 mililitrů) zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 10 minut, načež byla ochlazena, zkoncentrována za použití vakua a zbytkový thionylchlorid byl odstraněn přidáním methylenchloridu, načež následovalo zkoncentr ování ve vakuu. Zbytkový olej, takto získaný, byl rozpuštěn v methylenchloridu a zpracován hydrátem dihydrochloridu 2-(áminomethyl)benzimidazolu (0,33 gramu, 1,5 mmolu) a diisopropylethylaminem (0,56 gramu, což je 4,3 mmolu).
261
Výsledná směs byla potom promíchávána po dobu přes noc, načež byla promyta vodou a organická fáze byla usušena (síranem sodným) a zkoncentrována za použití vakua. Tímto způsobem byla získána světle žlutá pevná látka, která byla zpracována chromatografickou metodou (silikagel, eluční činidlo methanol a dichlormethan v poměrů 3 : 97), přičemž frakce obsahující produkt byly shromážděny a zkoncentrována ve vakuu, čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina.
MS(ES) m/e 367 [M + H]+.
(c) Postup přípravy 3-[[4-[[[(benzimidazol-2-yl)methyl] amino]karbonyl]fenyl]amino]propionové kyseliny.
Podle tohoto postupu byl roztok obsahující sloučeninu podle'příkladu 79 (b) (0,4 gramu, což je 1,1 mmoiu) v methanolu (20 mililitrů), vodě (2 mililitru) a 0,95 N vodném roztoku hydroxidu sodného . (2,5 mililitru) promícháván a zahříván při teplotě 50 C po dobu 2 hodin. Tato reakční směs byla potom zpracována kyselinou trifluoroctovou (1 mililitr), zkoncentrována ve vakuu a zbytek byl triturován dichlořmethanem (čtyři podíly po 100 mililitrech). Výsledná bílá pevná látka byla potom rekrystalována ze směsi 20 % acetonitril/voda-0,1 % trifluoroctová kyselina, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
MS(ES) m/e 339 [M + H]+.
Příklad 80 ,
Postup přípravy sodné soli kyseliny 4-[4-[1-(2-methylbenzimidazolyl)piperidinyl]]piperidinoctové kyseliny.
262 (a) Postup přípravy methylesteru kyseliny 4-[4-[l(t-butyloxykarbonyl)piperidinyl]]piperidinoctové.
Podle tohoto postupu byla směs, která obsahovala ΐ-butylester kyseliny 1-(4,4’-bípiperidin)karboxylové kyseliny (3,1 gramu, 10 mmolů), která byla získána postupem podle publikace : Bondinelli a kol. (WO 93/00095), dále methylester kyseliny bromoctové (1,7 gramu, což je 11 mmolů) a triethylamin (2,3 gramu, 22 mmolů) v DMF (15 mililitrů), zahřívána při teplotě 85 ’C po dobu 4 hodiny. Takto získaná reakční směs byla potom zředěna ethylacetátem EtOAc (50 mililitrů), rozdělena mezi hydrogenuhličitan sodný NaHCO^ (5 % roztok, 100 mililitrů) a extrahována ethylacetátem EtOAc (dva podíly po 50 mililitrech). Spojené organické extrakty byly potom promyty vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, načež byl tento-podíl usušen síranem hořečnatým MgSO^ a odpařen, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 3,37 gramu (99 %) .
MS (ES) m/e 341,2 [M + H]+.
(b) Postup přípravy methylesteru kyseliny 4-[4-(lpiperidinyl)]piperidinoctové.
Při tomto postupu byla směs obsahující sloučenina . . získanou postupem podle příkladu l(a) (3;37 gramu, 10 mmolů) a 4 M roztok kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (20 mililitrů) v dichlormethanu CH2CI2 (25 mililitrů) promíchávána při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Takto získaná výsledná bílá suspenze byla potom zfiltrována, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě dihydrochloridu.
Výtěžek : 3,1 gramu (99 %).
263 (c) Postup přípravy methylesteru kyseliny 4-[4-[-1-(2methylbenzimidazoyl)piperidinyl]]piperidinoctové.
Podle tohoto provedení byla k promíchávanému roztoku, který obsahoval sloučeninu získanou postupem podle příkladu l(b) (2 gramy, 6,4 mmolu) a triethylamin (3,6 mililitru,
25.6 mmolu) v dichlormethanu CI^Clj (50 mililitrů), přidána po částech suspenze 2-(chlormethylbenzimidazolu (1,1 gramu,
6.6 mmolu) v dichlormethanu CH2CI2 (25 mililitrů), což bylo prováděno při teplotě místnosti. Po promíchání, které bylo prováděno 4 hodiny, byla tato reakční směs zředěna dichlormethanem CH2CI2 (50 mililitrů), potom byla rozdělena mezi hydrogenuhličitan sodný NaHC03 (5 % roztok, 100 mililitrů) a extrahována dichlormethanem CH2CI2 (dva podíly po 50 mililitrech). Organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt vodou a nasyceným roztokem chloridů sodného, potom byl usušen síranem hořečnatým a odpařen, Požadovaná titulní sloučenina byla přečištěna mžikovou chromatograf ickou metodou (silikagel; 6 % MeOH/C^C^) , čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 0,36 gramu (16 %).
XH NMR (400MHz, CDC13) δ :
1,07 (m, 2H), 1,35 (m, 4H), 1,65 (t, J«9,l, 4H) ,
2,09 (q, J=10,9, 4H), 2,93 (m, 4H), 3,20 (s, 2H),
3,71 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 7,22 (m, 2H),
7,56 (bs, 2H).
MS (ES) m/e 471,2 [M + H]+.
(d) Postup přípravy sodné soli kyseliny 4-[4-[1-(2-methylbenzimidazoyl)piperidinyl]]piperidinoctové.
Podle tohoto provedení byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval sloučeninu podle příkladu l(c) (0,45 gramu, což je 1,2 mmolu) v MeOH (15 mililitrů), přidán 1 N roztok hydroxidu sodného (8,5 mililitru, 8,5 mmolu), což bylo provedeno při teplotě místnosti. Po 18 hodinách byla získaná bílá sraženina zfiltrována, čímž byla získána bílá pevná látka, představující konečnou titulní sloučeninu.
Výtěžek : 0,2 gramu, (43 %). Teplota tání : > 250 °C.
MS (ES) m/e 357,2 [Μ + H] 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ :
1.10 (bm, 2H)
2.11 (bm, 4H) 7,21 (bm, 2H) Analýza pro vypočteno : nalezeno :
1,34 (bm, 3,05 (m, 7,52 (bm, C20H27N4°2Na 62,36 % C 62,38 % C
4H),
6H),
2H) .
. 0,375
7,26 % 7,20 %
1,73 (bm, 4H), 3,77 (s, 2H),
H20:
H 14,54 % N
H 14,32 % N.
Příklad (la) Postup přípravy benzylesteru kyseliny 4-brommáselné.
Podle tohoto postupu byl k promíchávané a chlazené směsi' (0’ °C)_ obsahující benzylaíkohol (1,0 gram, 5,392 mmolu) a pyridin (0,47 gramu, 5,9312 mmolu) v bezvodém methylenchloridu (10 mililitrů) přidán 4-brombutyrylchlorid (0,58 gramu, 5,9312 mmolu). Po promíchání této směsi, které bylo prováděno po dobu 1 hodiny pří teplotě místnosti, bylá získaná směs zkoncentrována, přemístěna do vody, extrahována ethylacetátem EtOAe, promyta solankou, usušena síranem hořečnatým, zfiltrována a zkoncentrována, čímž byl získán bezbarvý olej.
Výtěžek : 1,38 gramu (100 %), 1H NMR (CDC13, 300 MHz): δ :
266 reakční směs zkoncentrována, přemístěna do vody, neutralizována 2,5 N roztokem hydroxidu sodného, extrahována dichlormethanem CH2CI2, usušena za pomoci síranu hořečnatého
MgSO^, zfiltrována a zkoncentrována, čímž byl získán hnědý olej Výtěžek : 1,60 gramu (88 %) .
XH NMR (300 MHz, CDC13) δ :
| 2,1S | (m, 2H), 2,55 | (t, | 1=5,7 Hz, | 2H), |
| 2,95 | (dd, J=13,8 Hz, | 7,3 | Hz, 1H), | |
| 3,13 | (dd, J=13,8 Hz, | 7,3 | Hz, 1H), | |
| 3,70 | (S, 3H), 3,97 | (t, | J=5,7 Hz, | 1H), |
| 4,95 | (d, J=7;3 Hz, 1H), | 5,15 (s, | 2H), | |
| 6,80 | (d, J=8,3 Hz, 2H), | 7,10 (d, | J=8,3 Hz, 2H), | |
| 7,35 | (m, 5H). |
(ld) Postup přípravy (S)-benzylesteru kyseliny 4-[(N-butylsulfonyl)tyrosinmethylester]máselné.
Při tomto postupu byl k promíchávané směsi, která obsahovala sloučeninu získanou postupem podle příkladu l(c) (1,60 gramu, 4,3079 mmoiu) a pyridin (0,41 gramu, 5,1695 mmoiu) v suchém.dichlormethanu CH2CI2 (15 mililitrů), přidán n-butylsulfonylchlorid (0,81 gramu, 5,1695 mmoiu). Po promíchání této reakční směsi, které bylo provedeno při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, byla takto získaná reakční směs zkoncentrována, přemístěna do vody a extrahována ethylacetátem EtOAc. Organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, načež byl tento podíl usušen síranem hořečnatým, zfiltrován a zkoneentrován, čímž byl získán hnědý olej.
Výtěžek : 2,01 gramu (95 %).
267 2Η NMR (300 MHz, CDC13) δ :
| 0,89 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,37 (m, 2H) , 1,65 (m, 2H) , | ||
| 2,20 | (m, 2H), 2,60 (t, J=5,7 Hz, 2H), | |
| 2,72 | (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,95 (dd, | J=13,8 Hz, 7,3 Hz, IH) |
| 3,10 | (dd, J=13,8 Hz, 7,3 Hz, IH), | 3,77 (s, 3H), |
| 3,93 | (t, J=5,7 Hz, 2H), 4,30 (m, | IH), |
| 4,70 | (d, J=7,3 Hz, IH), 5,12 (s, | 2H), |
| 6,80 | (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,03 (d, | J=8,3 Hz, 2H), |
| 7,35 | (m, 5H). |
(le) Postup přípravy (S)-4-[(N-butylsulfonyl)tyrosinmethylester]máselné kyseliny. '
Podle tohoto postupu byl roztok, obsahující sloučeninu získanou postupem podle příkladu l(d) (0,781 gramu, 1,589 mmolu) v MeOH (10 mililitrů) hydrogenován při 345 kPa za použití 10 %Pd/C (0,50 gramu) po dobu 3 hodin. Použitý katalyzátor byl potom odfiltrován přes vrstvu celitu.
Filtrát byl zkoncentrován, čímž byla získána bílá pevná látka.
Výtěžek : 0,59 gramu (93 %) .
TH NMR (300 MHz, CDC13) δ :
| 0,89 | (t, | J=7,3 Hz, 3H), 1,35 (m, | 2H), | 1,65 (m, 2H), |
| 2,10 | (m, | 2H), 2,55 (t, J=5,7 Hz, | 2H), | |
| 2,75 | (t, | J=7,3 Hz, 2H), 2,95 (dd, J | =13,8 | Hz, 7,3 Hz, IH) |
| 3,05 | (dd, | J=13,8 Hz, 7,3 Hz, IH), | 3,48 | (s, 3H), |
| 3,97 | (t, | J=5,7 Hz,' 2H) , ’4,30 (m, | IH), | |
| 4,90 | (d, | J=7,3 Hz, IH), 6,90 (d, | J=8,3 | Hz, 2H), |
| 7,10 | (d, | J=8,3 Hz, 2H). | ||
| (lf) | Postup přípravy methylesteru (S)-N-butylsulfonyl- |
4-(3-(benzimidazol-2-yl)propyl)tyrosinu.
268
Podle tohoto postupu byl k promíchávané a ochlazené (0 ’C) reakční směsi obsahující sloučeninu připravenou postupem podle příkladu l(e) (0,595 gramu, 1,48253 mmolu) a Et^N (0,16 gramu, 1,5565 mmolu) v suchém THF (7 mililitrů) přidán isobutylchlormravenčan (0,212 gramu, 1,5565 mmolu).
Po promíchání této reakční směsi, prováděné po dobu 1 hodiny při teplotě 0 “C, byl přidán o-fenylendiamin (0,16 gramu, 1,4823 mmolu) a 1 mililitr HOAc, Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena, zředěna ethylacetátem EtOAc, promyta vodou, nasyceným roztokem hydřogenuhličitanu sodného NaHCO^ a solankou, načež byla usušena (za pomoci síranu hořečnatého MgSO4), zkoncentrována a přečištěna mžikovou f chromatografickou metodou (eluční činidlo 5 % MeOH/CHjCl^). čímž byla získána bílá pěna.
Výtěžek : 0,487 gramu (69 %) .
1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 :
| 0,89 | (t, | J=7,3 | Hz, 3H), | 1,35 (m, | 2H), | 1,65 (m, 2H), |
| 2,30 | (m, | 2H) , | 2,80 (t, | 1=5,7 Hz, | 2H) , | |
| 2,95 | (dd | , 1=13, | ,8 Hz, 7,3 | Hz, 1H), | 3,10 | (m, 3H), |
| 3,0 ( | 3H), | 3,98 (t, | J=5,7 Hz, | 2H) , | 4,35 (m, 1H), |
4,90 (d, 7,3 Hz, 1H), 6,77 (d, 1=8,3 Hz, 2H),
7,03 (d, 1=8,3 Hz, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,58 (m, 2H).
(Ig) Postup přípravy (S)-N-butylsulfonyl-p-[3-(2benzimidazoyl)propyl]tyrosinu
Při tomto postupu byl k promíchávanému roztoku, který obsahoval.sloučeninu získanou postupem podle příkladu l(f) (0,487 gramu, 1,0285 mmolu) v MeOH (5 mililitrů) přidán LÍOH.H2O (0,09 gramu, což je 2,0571 mmolu), což bylo proveden ov průběhu 24 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom zkoncentrována, zředěna vodou a neutralizována 2,0 N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Takto získaná
269 šedo-bílá pevná látka byla potom zfiltrována a triturována horkým ethanolem EtOH, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek : 0,377 gramu (80 %) .
Teplota tání : > 230 ’C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-dg) 5 :
| 0,75 | (t, 7,3 Hz, | 3H) | 1,15 | (m, | 2H) , | 1,30 |
| 2,20 | (m, 2H), | 2,52 | (m, | 2H), | ||
| 2,75 | (dd, J=13,8 | Hz, | 7,3 Hz, | 1H) | ||
| 2,97 | (dd, J=13,8 | Hz, | 7,3 Hz, | 1H) | » | |
| 3,00 | (t, J=5,7 Hz, 2H), 3,90 | (m, | 1H), | |||
| 4,10 | (t, J=5,7 Hz, 2H) 6,85 | (d, | 8,3 Hz, 2H), | |||
| 7,10 | (m, 2H) , | 7,20 | (d, | J=8,3 | Hz, 2H) | |
| 7,50 | (m, 2H) , | 7/61 | (d, | J=7,3 | Hz., 1H) |
IR (cm1, KBr)
3300-3400, 3244, 3000-3100, 2800-300, 1634, 1612, 1512, 1466, 1384, 1245, 1148, 1110.
MS (ESI, Μ + H) 460,2.
Analýza pro ^23^29^3θ5®: vypočteno : 60,11 % C 6,36 % H 9,14 % N nalezeno : 60,01 % C 6,34 % H 9,01 % N.
Příklad
Postup přípravy 4-[2-[ [[1-((benzimidazol-2-yl)methyl]benzimidazol - 2-yl ] methyl ] methylamino ] acetyl ] f enoxyoctové kyseliny.
(a) Postup přípravy 4- [2- (BOC-methylamino)acetyl]fenolu.
Při tomto postupu byla do roztoku, který obsahoval di-terc-butyldiuhličitan (5,96 gramu, což je 27,3 mmolu) v 1,4-dioxanu (25 mililitrů), přidána po kapkách při teplotě °C směs hydrochloridu 4-[2-(methylamino)acetyl]fenolu (5,0
270 gramů, 24,8 mmolu), 1,4-dioxanu (30 mililitrů), vody (25 mililitrů) a 1,0 N roztoku hydroxidu sodného (25 mililitrů, 25 mmolů) . Po 24 hodinách byla tato reakční směs ohřátá na teplotu místnosti a promíchávána po dobu 1,5 hodiny. Potom byl přidán další podíl 1,0 N roztoku hydroxidu sodného (25 mililitrů, 25 mmolů) a tato reakční směs byla promíchávána po dobu další 0,5 hodiny při teplotě místnosti, načež byla odpařena na rotačním odpařováku. Získaný zbytek byl potom zředěn ethylacetátem EtOAc (80 mililitrů) a tato směs byla okyselena na hodnotu pH 2 za použití 1,0 M roztoku hydrogensíranu sodného NaHSO^. Tato výsledná reakční směs byla potom extrahována ethylacetátem EtOAc (dva podíly po 50 mililitrech), organické vrstvy byly spojeny a tento podíl byl promyt vodou (30 mililitrů) a usušen (síranem sodným).
ZfiItrováním a zkoncentrováním byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 6,49 gramu (99 %) .
ΤΗ NMR (250 MHz, CDC13) δ :
6,70 - 8,05 (m, 4 Η), 4,53 (s, 2H) , 2,98 (s, 3H),
1,50 (s, 9H).
(b) Postup přípravy benzylesteru kyseliny 4-[2-(BOC-methylamino) acetyl ]fenoxyoctové.
Podle tohoto provedení byla směs obsahuj ící 4-[2-(BOC-methylamino)acetyl]fenol (5,04 gramu, což je 19,0 mmolu) a uhličitan draselný K2CO3 (2,63 gramu, 19,0 mmolu) v acetonu (100 mililitrů), promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem a pod atmosférou argonu po dobu 1 hodiny. Tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu místnosti a potom byl přidán benzylester kyseliny bromoctové (5,23 gramu, 22,8 mmolu). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin,
271 načež byla ochlazena a zfiltrována. Filtrační koláč byl promyt acetonem a filtrát byl zkoncentrován na rotačním odpařováku. Získaný zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu CH2CI2 (300 mililitrů) a potom postupně promyt vodou (50 mililitrů) a solankou (50 mililitrů). Usušením (za pomoci síranu sodného), zkoncentrováním a zpracováním mžikovou chromatografickou metodou (silikagel; eluční činidlo ethylacetát EtOAc/hexany v poměru 1 : 3) byla připravena požadovaná titulní sloučenina..
Výtěžek : 7,28 gramu (93 %).
1H NMR (250 MHz, CDC13) 5 :
6,85 - 7,-95 (ro, 9H) , 5,23 (s, 2H), 4,71 (s, 2H) ,
4,55 (d, 2H), 2,95 (d, 3H), 1,45 (d, 9H).
(c) Postup přípravy hydrochloridu benzylesteru kyseliny 4-[2-(methylamino)acetyl]fenoxyoctové.
Při provádění tohoto postupu byla směs, která obsahovala benzylester kyseliny 4-[2-(B0C-raethylamino)acetyl]fenoxyoctové (7,26 gramu, 17,57 mmolu) a 4 M roztok kyseliny chlorovodíkové ve 1,4-dioxanu (150 mililitrů) , promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Odpařením na rotačním odpařováku a triturací diethyletherem Et^O byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.
Výtěžek 5,93 gramu (97 %) ..
XH NMR (250 MHz, CD3OD) S :
7,05 - 8,00 (m, 9H), 5,23 (s, 2H), 4,88 (s, 2H),
4,65 (s, 2H), 2,80 (s, 3H).
(d) Postup přípravy benzylesteru kyseliny 4-[2-[[[1[(benzímídazol-2-yl)methyl]benzimidazol-2-yl]methyl] methylamino]acetyl]fenoxyoctové.
272
Při provádění tohoto postupu byl Et^N (0,28 gramu,
2,78 mmolu) přidáván pomalu do směsi obsahující hydrochlorid benzylesteru kyseliny 4-[2-(methylamino)acetyl]fenoxyoctové (0,39 gramu, 1,11 mmolu), 2-(chlormethyl)benzimídazol (0,24 gramu, 1,45 mmolu), CH^CN (20 mililitrů) á dichlormethan CH2C12 (5 mililitrů), což bylo prováděno při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu. Po 5 hodinách byla takto získaná reakční směs zkoncentrována na rotačním odpařováku. Získaný zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu CH2C12 (100 mililitrů) a promyt postupně 5 % hydrogenuhličitanem sodným (dva podíly po 20 mililitrech) a solankou (20 mililitrů) . Usušením (síranem hořečnatým), zkoncentrováním a zpracováním mžikovou chromatografickou metodou (silikagel; gradientová eluce, 7-15 % MeOH/CH2Cl2) byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě šedo-bílého prášku.
Výtěžek : 0,08 gramu (12 %).
MS (ES) m/e 574,2 [M + H]+.
(e) Postup přípravy 4-[2-[[[l-[(benzimidazol-2-yl)methyl]benzimidazol-2-yl]methyl]methylamino]acetyl]fenoxyoctové kyseliny.
Podle tohoto postupu byla směs, která obsahovala benzýléster kyseliny 4-[2-[[[1-[(benzimídazol-2-yl)methy1]benzimídazol-2-yl]methy1Jmethylamino]acetyl]fenoxyoctové (0,08 gramu, což je 0,18 mmolu) a 5 % Pd/C (0,11 gramu) v MeOH (15 mililitrů)' protřepávária na Parrově zařízení pod atmosférou vodíku (283 kPa) po dobu 1 hodiny. Tato reakční směs byla potom zfiltrována přes vrstvu Celitu, přičemž tato vrstva byla promyta ledovou kyselinou octovou AcOH a MeOH. Filtrát byl zkoneentrován, čímž byl získán surový produkt (0,07 gramu). Tento produkt byl zpracován
273 preparatívní vysokotlakou kapalinovou chromatografickou metodou HPLC (kolona Hamilton PRP-1, gradientově eluce,
10-30 % CH^CN/voda obsahující 0,1 % TFA), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
MS (ES) m/e Analýza pro vypočteno : nalezeno :
484,2 [M + H]+.
C27H25N5°4 3 C2HF3°2: 48,01 % C 3,42 % H 48,40 % C 3,72 % H
8,48 % N 8,77 % N.
Příklad 83
Postup přípravy (±)-4-[ [2- [ (benzimidazol-2-yl)methyl ] methylamino] -1-hydroxyethyl]-1,2-fenylendioxydíoctové kyseliny.
(a) Postup přípravy N-Cbz-adrenalonu.
Podle tohoto postupu byl hydrochlorid adrenalonu (28,6 gramu, což je 0,121 molu) přidán do 2,0 N roztoku hydroxidu sodného NaOH (200 mililitrů, 0,2 molu), který byl nejprve ochlazen na teplotu 5 ’C na ledové lázni. Potom byl k této reakční směsi prostřednictvím jedné přiváděči nálevky přidán *
2,0 N roztok· hydroxidu sodného (60 mililitrů, 0,06 molu) a pomocí druhé přiváděči nálevky byl přidán roztok benzylesteru kyseliny chlormravenčí (17,3 mililitru, 0,121 molu) v toluenu (18 mililitrů), přičemž rychlost přidávání těchto reakčních složek byla upravena tak, aby teplota reakční směsi zůstávala pořád v rozmezí od 5 do 10 “C a aby přidáváni obou roztoků bylo dokončeno současně. Výsledný hnědý roztok byl potom promícháván při teplotě 5 °C po dobu 75 minut, načež byl zředěn vodou (230 mililitrů) a okyselen za pomoci 1,0 N roztoku kyseliny chlorovodíkové (536 mililitrů). Z počátku se vytvořila gumovitá sraženina, ale tato látka ztuhla při triturován! skleněnou tyčinkou, načež
274 byla tato reakční směs promíchávána 30 minut. Světle zelená pevná látka byla potom zfiltrována, promíchána krátce s vodou (180 mililitrů), zfiltrována, promíchána krátce s ethanolem EtOH (135 mililitrů) a zfiltrována. Výsledná pevná látka byla rozdrcena ve hmoždíři s dalším podílem EtOH (135 mililitru), načež byla zfiltrována a usušena ve vakuu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 28,6 gramu (75 %).
Teplota tání : 183 - 186 °C.
(b) Postup přípravy dimethylesteru kyseliny 4-[2-(Cbzmethylámino)acetyl]-1,2-fenylendioxydioctové.
Podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala N-Cbz-adrenalon (23,6 gramu, 74,8 mmolu), aceton (340 mililitrů) a bezvodý uhličitan draselný K^COj (21,0 gramů, 152 mmolů) zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem a pod atmosférou argonu. Po 70 minutách byla získaná béžové zbarvená suspenze ochlazena na teplotu místnosti, načež byl přidán methylester kyseliny bromoctové (17,9 mililitru, 189· mmolu). Výsledná suspenze byla promíchávána při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu po dobu 16 hodin a potom byla zahřáta na teplotu 50 °C. po 6 hodinách byla tato reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a zfiltrována, přičemž získaný filtrát byl zkoncentrován do sucha. Zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu CH2CI2 (800 mililitrů) a postupně promyt vodou (160 mililitrů) a 5 % roztokem uhličitanu draselného (dva podíly po 100 mililitrech). Usušením (síran sodný) a zkoncentrováním byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě oleje, která po určité době stání ztuhl.
Výtěžek ; 26,35 gramu (82 %).
Teplota tání : 56 - 59 “C.
275 (c) Postup přípravy dimethylesteru kyseliny 4-[2-(methylamino)-1-hydroxyethy1]-1,2-fenylendioxydioctové . kyseliny.
Tento postup byl prováděn stejným způsobem jako postup podle příkladu 82(e) s tím rozdílem, že byl benzylester kyseliny 4-[2-[[[1-[(benzimidazol-2-yl)methyl]benzimidazol-2-yl]methyl]methylamino] acetyl] fenoxyoctové nahražen dimethylesterem kyseliny 4-[2-(Cbz-methylamino)acetyl]-l,2-fenylendioxydioctové (2,1· gramu, 4,57 mmolu), přičemž byly při tomto postupu použity EtOAc (50 mililitrů) a MeOH (20 mililitrů) jako rozpouštědla, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 1,34 gramu (90 %).
MS (ES) m/e 328,0 [M + H]+.
(d) Postup přípravy dimethylesteru kyseliny (±)-4-[[2[(.benzimidazol-2-yl)methyl]methylamíno]-lhydroxyethyl]-!,2-fenylendioxydioctové.
Tento postup Byl prováděn stejným způsobem jako postup podlé příkladu 82(d) s tím rozdílem, že byl hydrochlorid benzylesteru kyseliny 4-[2-(methylamino)acetyl]fenoxyoctové nahražen dimethylesterem kyseliny 4-[2-(methylamino)-1hydroxyethyl]-1,2-fenylendioxydioctové kyseliny (1,37 gramu, 4,20 mmolu), čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 0,25 gramu (13 %).
MS (ES) m/e 458,2 (M + H]+.
(e) Postup přípravy kyseliny (±)-4-[[2-[(benzimidazol2-yl)methyl]methylamino]-1-hydroxyethy1]-1,2-fenylen276 dioxydioctové.
Analýza pro vypočteno : nalezeno r :
Podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala dimethylester kyseliny (±)-4-[[2-[(benziraidazol-2-yl)methyl ] methylamino] - l-hydroxyethyl]-1,2-fenylendioxydioctové (0,23 gramu, 0,5 mmolu), THF (10 mililitrů), vodu (10 mililitrů) a 1,0 N roztok hydroxidu lithného (2,0 mililitry, 2,0 mmoly), promíchávána při teplotě místnosti po dobu 26 hodin.! Tato reakční směs byla zkoncentrována na rotačním odpařováku a vodný zbytek byl okyselen 1,0 N roztokem kyseliny octové AcOH (2 mililitry) za současného chlazení na ledové lázni. Takto získaná výsledná směs byla lyofilizována, čímž byl získán surový produkt (0,32 gramu). Preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografickou metodou HPLC (kolona Hamiiton PRP-1, 10 % CH^CN/voda obsahující 0,1 % TFA jako .eluční činidlo) byla získána požadovaná titulní sloučenina.
MS (ES) m/e 430,2 [M + H]+.
C21H23N3°7 · 7/2 C2HF3O2:
39,73 % C 3,39 % H 4,97 % N ’
39,47 % C 3,38 % H 4,86 % N.
Příklad
Postup přípravy *4-[2-[[(benzimidazol-2-yl)methyl]methylamino]acetyl]-1,2-fenylendioxydioctové kyseliny.
(a) Postup přípravy l-B0C-2-methylbenzímidazolu.
Podle tohoto provedení byla Směs, která obsahovala 2-methylbenzimidazol (1,5 gramu, což je 11,35 mmolu), Et^N (1,66 mililitru, 11,92 mmolu), DMAP (0,20 gramu, 1,6 mmolu) a (B0C)20 (2,60 gramu, 11,92 mmolu) v bezvodém dichlormethanu CH2C12 (15 mililitrů) promíchávána při
- 277 - v/ teplotě místnosti po dobu 24 hodin, načež byla zkoncentrována. Zbytek byl přemístěn do vody, tento podíl byl promícháván a zfiltrován, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bezbarvé pevné látky.
Výtěžek ; 2,63 gramu (100 %) .
Teplota tání : 71 - 72 ’C.
(b) Postup přípravy l-BOC-2-(brommethyl)benzimidazolu.
Podle tohoto provedení byl NBS (8,43 gramu, 47,4 mmolu) a AIBN (2,1 gramu, 12,8 mmolu) přidán do roztoku obsahujícího l-B0C-2-methylbenzimidazol (10,0 gramů, 43,1 mmolu) v tetrachlormethanu CCl^ (120 mililitrů), což bylo prováděno při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po 21 hodinách byla tato reakční směs ochlazena a zfiltrována. Filtrát byl zkoncentrován a výsledný hnědý olej byl zpracován chromatografickou metodou na silikagelu (eluční činidlo 15 % EtOAc/hexany), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
XH NMR (400 MHz, CDC13) 5 :
7,94 - 8,01 (m, 1H) , 7,70 - 7,75 (m, 1H),
7,31 - 7,44 (m, 2H) , 4,96 (s, 2H), 1,75 (s, 9H).
(c) Postup přípravy 4-[2-(BOC-methylamino)acetyl]-1,2dihydroxybenzenu.
Tento postup byl prováděn stejným způsobem jako postup podle příkladu 82(a) s tím rozdílem, že byl hydrochlorid 4-[2-(methylamino)acetyl]fenol nahražen hydrochloridem adrenalonu (5,0 gramů,.23,0 mmolů), přičemž po chromatografickém zpracování takto získaného produktu mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu (eluční činidlo EtOAc/hexany v poměru 1 : 1) byla získána požadovaná.
279
Tento postup byl prováděn stejným způsobem jako postup podle příkladu 82(d) s tím rozdílem, že byl hydrochlorid benzylesteru kyseliny 4-[2-(methylamino)acetyl]fenoxyoctové nahrazen hydrochloridem dimethylesteru kyseliny 4- [ 2- (methylamino) acetyl ] -1,2-fenylendiox.ydioctové (0,24 gramu, 0,66 mmoiu), přičemž 2-(chlormethyl)benzimidazol byl nahrazen 1-B0C-2-(brommethyl)benzimidazolem (0,31 gramu, < -, 0,99 mmoiu), a při tomto postupu bylo použito THF (5 mililitrů) a dichlormethanu CH2CI2 (5 mililitrů) jako rozpouštědel, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 0,14 gramu (38 %) .
MS (ES) m/e 556,2 [M + H]+.
(g) Postup .přípravy bis(trifluoracetátu) dimethylesteru kyseliny 4-[2-[[(benzimidazol-2-yl)methyl]methylamino]acetyl3-1.2-fenylendioxydioctové.
Podle tohoto postupu byla směs, která obsahovala dimethylester kyseliny 4-[2-[[(l-B0C-benzimidazol-2-yl·)methyl]methylamino]acetyl] -1,2-fenylendioxydioctové (0,13 gramu, 0,23 mmoiu) v TFA (4 mililitry) a dichlormethanu CH2CI2 (12 mililitrů) promíchávána při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu po dobu 20 minut. Odstraněním použitých rozpouštědel na rotačním odpařováku byla-získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 0,18 gramu (kvantitativní)
MS (ES) m/e 456,2 [M + H]+.
(h) Postup přípravy 4-[2-[[(benzimidazol-2-yl)methyl]methylamino]acetyl]-1,2-fenylendioxydioctové kyseliny.
280
Tento postup byl prováděn stejným způsobem jako je postup v příkladu 82(e) s tím rozdílem, že byl dimethylester kyseliny (±)-4-[ [2- [(benzimidazol-2-yl)methyl]methylamino]-1-hydroxyethyl]-1,2-fenylendioxydioctové nahražen bis(trifluoracetátem) dimethylesteru kyseliny 4-[2[[(benzimidazol-2-yl)methyl]methylamino]acetyl]-1,2fenylendioxydioctové (0,16 gramu, 0,23 mmolu), čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek : 0,08 gramu (80 %) . *
MS (ES) m/e 428,2 [M + H]+.
C21H21N3°7 · 11/5 C2HF3°2 · 9/5 H20:
42,93 % C 3,80 % H 5,91 % N
42,62 % C 3,52 % H 6,30 % N.
Analýza pro vypočteno : nalezeno :
Příklad 85
Postup přípravy 3-[[4-[[[(benzimidazol-2-yl)methyl]amino]karbonyl]fenyl]amino]propionové kyseliny.
(a) Postup přípravy ethylesteru kyseliny.3-[4-(karboxy)fenylamino]propionové kyseliny.
Podle tohoto postupu byl roztok, který obsahoval
4-aminobenzoovou kyselinu (6,85 gramu, 0,05 molu) a ethylakřylát (15 gramů, 0,15 molu) v kyselině octové (40' mililitrů), zahříván při teplotě 100 °C po dobu 15 hodin. Takto získaná pevná látka byla zfiltrována, promyta hexanem a usušena, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina. Výtěžek : 7,5 gramu (63 %).
(b) Postup přípravy ethylesteru kyseliny 3-[[4-[[I(benzimidazol- 2-yl)methyl]amino]karbonyl]feny1]amino ] propionové kyseliny.
281
Podle tohoto provedení byla sloučenina získaná postupem podle příkladu 85(a) (0,3 gramu, 1,26 mmolu) v thionylchloridu (10 mililitrů) zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 10 minut, načež byla ochlazena, zkoncentrována ve vakuu a zbytkový thionylchlorid byl odstraněn přídavkem methylenchloridu, načež následovalo zkoncentrován! ve vakuu. Zbytkový olej byl potom rozpuštěn v methylenchloridu a tento produkt byl zpracován hydrátem dihydrochloridu 2- (aminomethyl)benzimidazolu (0,33 gramu,
1,5 mmolu) a diisopropylethylaminem (0,56. gramu, což je 4,3 mmolu). Takto, získaná reakční směs byla promíchávána po dobu přes noc, načež byla promyta vodou a organická fáze byla usušena (síranem sodným) a zkoncentrována ve vakuu. Takto získaná světle žlutá pevná látka byla zpracována chromatografickou metodou (silikagel; eluční činidlo methanol/dichlormethan v poměru 3 : 97), přičemž frakce obsahující produkt byly shromážděny a tento podíl byl zkoncentrován ve vakuu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
MS(ES) m/e 367 [M + H]+.
(c) Postup přípravy 3-[[4-[[[(benzimidazol-2-yl)methyl]amino]karbonyl]fenyllamino]propionové kyseliny.
Podle tohoto postupu byl roztok, který obsahoval sloučeninu připravenou postupem podle příkladu 85(b) (v množství 0,4 gramu, 1,1 mmolu) v methanolu (20 mililitrů), vodě (2 mililitry) a 0,95 N vodném roztoku hydroxidu sodného (2,5 mililitru), promícháván a zahříván při teplotě 50 °C po dobu 2 hodin. Tato reakční směs byla potom zpracována trifluoroctovou kyselinou (1 mililitr), zkoncentrována ve vakuu a získaný zbytek byl triturován dichlormethanem (čtyři podíly po 100 mililitrech). Výsledná
282 bílá pevná látka byla potom rekrystalována ze směsi % acetonitril/voda-0,1 % trifluoroctová kyselina, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
MS(ES) m/e 339 [M + H]+.
Příklady 86-92
Stejným způsobem jako je uvedeno v.příkladech 1-55 byly připraveny následující sloučeniny :
283
Ve výše uvedeném popisu je podrobně uvedeno jak postupovat podle předmětného vynálezu a jak tento vynález využít. Ovšem rozsah předmětného vynálezu neni omezen pouze na tato konkrétní provedení popsaná výše, ale zahrnuje všechny modifikace v rozsahu následujících patentových nároků. Všechny reference na časopisy, patenty a další jiné publikace, které byly citovány v popisu vynálezu, představují dosavadní stav techniky a jsou zde uvedeny jako referenční v celém svém rozsahu.
Příklad 93
Kompozice představující parenterální dávkovou jednotku.
Podle tohoto postupu byl připraven přípravek, který obsahoval 20 miligramů sloučeniny získané postupem podle příkladu 1 ve formě sterilního suchého prášku, následujícím způsobem : 20 miligramů sloučeniny bylo rozpuštěno v 15
284 mililitrech destilované vody. Tento roztok byl zfiltrován za sterilních podmínek do vícedávkové ampule o objemu 25 mililitrů a lyofilyzován. Prášek byl rekonstituován přídavkem 20 mililitrů 5 % dextrozy ve vodě (D5V) pro intravenózní a intramuskulární injekce. Dávka byla takto určena velikostí objemu injekce. V následující fázi bylo provedeno zředění přídavkem odměřeného objemu této dávkové jednotky do jiného objemu D5V pro injekce, nebo byla odměřená dávka přidána do jiného mechanismu pro uvolňování tohoto léčiva, jako je například láhev nebo sáček pro IV kapací infuzi nebo pro jiný injekční-infuzní systém.
Příklad 94
Kompozice pro orální dávkovači jednotku.
Kapsle pro orální dávkování byla připravena smícháním a rozemletím 50 miligramů sloučeniny získané postupem podle příkladu 1 se 75 miligramy laktózy a 5 miligramy stearátu hořečnatého. Výsledný prášek byl potom proset a naplněn do tvrdé želatinové kapsle.
Příklad 95
Kompozice pro orální dávkovou jednotku.
Tableta pro orální dávkování byla připravena smícháním a granulováním 20 miligramů sacharózy, 150 miligramů dihydrátu síranu vápenatého a 50 miligramů sloučeniny podle příkladu 1 s 10 % želatinovým roztokem. Vlhké granule byly prosety, usušeny, smíchány s 10 miligramy škrobu, 5 miligramy mastku a 3 miligramy kyseliny stearové, přičemž tato směs byla komprimována na tablety.
285
Výše uvedený popis je pouze ilustrativní a slouží pouze k bližšímu vysvětlení jak postupovat podle tohoto vynálezu a jak tento vynález použít. Ovšem tento vynález není omezen na jednotlivá konkrétní a přesně popsaná provedení uvedená ve výše uvedeném popisu a v příkladech, nýbrž zahrnuje všechny modifikace, které jsou v rozsahu následujících patentových nároků.
Claims (41)
- Sloučenina obecného vzorce I nebo II nebo III neboIV nebo V :ve kterých :V znamená CHR§a—U—CHR^—V— nebo skupinuV (CH2)287A znamená základní skelet antagonisty fibrinogenového receptoru,U a V nejsou přítomny nebo znamenají CO, CRg2, C(=CRS2), S(0)k, 0, NRg, CRgORg, CRg(ORk)CRg2,CRg2CRg(ORk), C(O)CRS2, CRg2C(0) , CONR1, NR^O, 0C(0) ,C(0)0, C(S)O, OC(S), C(S)NRS, NRSC(S), S(O)2NRg, NRgS(0)2, N=N, NRSnrS, NRgCRg2, NRgCRg2, CRg2O, 0CRg2, C-C nebo cRg=cRg,G znamená NRe, S nebo 0,Rg znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Het-alkylovou skupiriu obsahující -v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyl-alkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku nebo Ar-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku,Rk znamená Rg, -C(O)Rg nebo -C(O)ORf,R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Het-alkylovou skupinu obsahující 0 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyl-alkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku, Ar-alkylovou skupinu.obsahující . v alkylové části :0 až 6 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovanou jedním až třemi skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, CN, NRg2, 0Rg, SRg, CO2R§ a CON(Rg)2,R znamena atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo Ar-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,Re znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Ar-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, Het-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyl-alkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku288 v cykloalkylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části nebo (CH2)kC02Rg, k je 0, 1 nebo 2, g, je 1 nebo 2, a je 0 , 1 nebo 2, b je 0, 1 nebo 2,R^ a Rc jsou nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Ar-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku, Het-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyl-alkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 0 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, atom halogenu, CF3, 0Rf, S(O)kRf, CORf, N02, N(Rf)2, CO(NRf)2, CH2N(Rf)2, nebo R^ a Rc jsou společně spojeny za vzniku pětičlenného nebo šestičlenného aromatického nebo ne-aromatického karbocyklického nebo heterocyklického kruhu, případně substituovaného až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího.atom halogenu, CF3, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, OR^, S(O)kR^, COR^,C02Rf0H, N02, N(Rf)2, C0(NRf)2 aCH2N(Rf)2, nebo methylendioxyskupinu, a farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin, . ‘ s tou podmínkou, že :(i) v případě, že A znamená l,2,4,5-tetrahydro-3-oxo4-(2-fenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-octovou kyselinu, potom V není skupina -(CH2)2_3NHCO- připojená na polohu 1 imidažolového kruhu, a (ii) v případě, že A znamená 1,2,4,5-tetrahydro-3oxo-4-(2-fenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-octovou kyselinu, potom V není skupina -(CH2)2NHCO- připojená na polohu 4(5) imidažolového kruhu.289
- 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které základní skelet A antagonisty fibrinogenového receptoru je :R*A4 \A3 ve -kterém :1 5Ax až A tvoří přístupný substituovaný sedmičlenný kruh, který může být nasycený nebo nenasycený, případně obsahující až dva heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující 0, S a N, přičemž S a N mohou být případné oxidovány,D3 až tvoří přístupný substituovaný šestičlenný kruh, která případně obsahuje až dva atomy dusíku,R znamená přinejmenším jeden substituent vybraný ze souboru zahrnujícího R nebo Q-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, Q-alkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části 2 až 4 atomy uhlíku, Q-alkirtylovou skupinu obsahující v alkinylové části 2 až 4 atomy uhlíku, případně substituované jedním nebo více skupinami =0, R nebo R ,R* znamená atom vodíku, Q-.alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, Q-oxoalkylovoU skupinu obsahující v oxoalkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,Q-alkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části 2 až 6 atomů uhlíku, Q-oxoalkenylovou skupinu obsahující v oxoalkenylové části 3 až 4 atomy uhlíku, Q-oxoalkinylovou skupinu obsahující v oxoalkinylové části 3 až 4 atomy uhlíku, Q-alkinylovou skupinu obsahující v alkinylové části2902 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až6 atomů uhlíku, Ar nebo Het, případně substituované jedním nebo více skupinami R11,Q znamená atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, Het nebo Ar,R^ znamená skupiny -COR®, -COCR’2R9, -C(S)R8, -S(O)mOR’, -S(O)mNR’R”, -PO(OR’), -P0(0R’)2, ~B(0R’)2,-NO2 a Tet,R8 znamená -OR’, -NR’R” , -NR’SO2R’, NROR’ , -OCR’2C(O)OR’, -0CR’20C(0)-R’ , -0CR’2C(0)NR’2, CF3 nebo AA1,R9 znamená -0R’, -CN, -S(O)rR’, S(O)mNR’2>-C(O)R’C(O)NR’2 nebo -CO2R’,1 Ί 12R znamená atom vodíku, halogenu, -OR , -CN,-NR’R12, -NO2, -CF3, CF3S(O)r, -C02R’, -CONR’2, Q-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku, Q-oxoalkylovou skupinu obsahující v oxoalkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, Q-alkenylovou skupinu obsahující v alkenylové části 2 až 6 atomů uhlíku, Q-alkinylovou skupinu obsahující v alkinylové části 2 až 6 atomů uhlíku, Q-alkyloxyskupinu obsahující v alkyloxy části 0 až 6 atomů uhlíku,Q-alkylaminovou skupinu obsahující v alkylaminové části 0 až 6 atomů uhlíku nebo Q-alkyl-S(O)r- skupinu obsahující v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku,R12 znamená R’, .-C(O)R’, -C(O)NR’2, -C(O)OR15,-S(O)mR’ nebo S(O)mNR’2, r!3 znamená R’, -CF3, -SR’ nebo -OR’,R14 znamená R’, C(O)R’, CN, N02, S02R’ nebo C(O)OR15, r!5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující1 až 6 atomů uhlíku nebo Ar-alkylovou skupinu obsahující 0 až 4 atomy uhlíku,R’ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyl-alkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části291O až 4 atomy uhlíku nebo Ar-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 0 až 4 atomy uhlíku,R’’ znamená R’, -C(O)R’ nebo -C(O)OR^5,R’’’ znamená R’’ nebo AA2,AA1 znamená aminokyselinu připojenou prostřednictvím své aminoskupiny, přičemž tato aminokyselina má případně chráněnou svoji karboxylovou skupinu, aAA2 představuje aminokyselinu připojenou prostřednictvím své karboxylové skupinu, přičemž tato aminokyselina má svoji aminoskupinu případně chráněnou,
m je 1 nebo 2, n je 0 až 3, , £ je 0 nebo 1, a t je 0 až 2,- a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin, s tou podmínkou, že :(i) v případě, že A znamená 1,2,4,5-tetrahydro-3-oxo4-(2-fenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-octovou kyselinu, potom V není skupina - (CH2)2_3NHCO- připojená na polohu 1 imidazolového kruhu, a .(ii) v případě, že. A znamená 1,2,4,5-tetrahydro-3oxo-4-(2-fenylethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-octovou kyselinu,, potom V není skupina -(CH2)2NHCO- připojená na . polohu 4(5) imidazolového kruhu. - 3. Sloučenina podle nároku 2, ve které :
A1 znamená CR1R1’, A2 znamená CR2R2’, A3 znamená CR3R3’, A4 znamená CR4R4’, A5 znamená CR5R5’, CR1, NR1, N, O nebo S(0)x, CR2, NR2,CR3, NR3, N, O nebo S(0)x, CR4, NR4 nebo N,CR5, NR5, N, O nebo S(0)x,292D1-D4 znamená CH nebo N,R a R znamenají R , R, R2 a R2 znamenají R*, R, R3 a R3 znamenaj í R*, R, R4 a R4 znamenají R* , R, ' c C í *RJ a R znamenaj í R , R, x j e 0 až 2.nebo společně tvoří =0, nebo společně tvoří =0, nebo společně tvoří =0, nebo společně tvoří =0, nebo společně tvoří =0, a - 4. Sloučenina podle nároku 2, ve které :
A1 znamená CR^1', CR1, NR1, N, 0 nebo S, A2 znamená CR2R2’, NR2 nebo SR2, A3 znamená CR3R3’, A4 znamená CR4R4’, CR4, NR4 nebo N, A5 znamená CR5R5’, CR5, NR5, N, nebo 0, D1 a D4 znamená CH, D2 nebo D3 znamená CHR6, 9 4R nebo R znamenají R,R3, R3 a R5, R5 znamenají =0 nebo R*, vodík. - 5. .Sloučenina podle nároku 2,. ve .které :A1 znamená CHR1, CR1, NR’’, N, nebo S, A2 znamená CR2 nebo CR2R2 ,A3 znamená CR3R3 ,A4 znamená CR4R4 , nebo NR4, .A5 znamená CR5R5 , a D1-D4 znamená CH.
- 6. Sloučenina podle nároku 2, ve které :A1 znamená CR1,A2 znamená CR2,293 αA znamená C=0,A4 znamená NR4 a A5 znamená CHR5.»
- 7. Sloučenina podle nároku 2, ve které :A1 znamená NR1,Á2 znamená CHCR2,A3 znamená CR3R3 ,A4 znamená NR4 a A5 znamená C=0.
- 8. Sloučenina podle nároku 2, ve které :A1 a A4 znamenaj í C=0,
A2 znamená NR2, ,... .' . . A3 znamená CHR3’ a A5 znamená NR5. 9. Sloučenina podle nároku 2, ve které* ·* ·-».· Τ' . . A1 znamená NR1, .....’..... A2 znamená CHR2, A3 znamená C=0, . A4 znamená NR’ a A5 znamená CHR5. 10. Sloučenina podle nároku 2, ve které 294295 - 12. Sloučenina podle nároku 11, ve které :Rl znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a znamenají H, -Cí^COjH, a R a R znamenají Η, H.
- 13. Sloučenina podle nároku 2, kterou je :(2S) -7- [ [ [N- (2-benzimidazolyl)methyl-N-methyllamino] karbonyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4benzodiazepin-2-octová kyselina;7- [ [ [ 2- (4-aza- 5-methylbenzimidazolyl) methyl ] inethy lamino ] karbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-octová kyselina;(±) -7-[[[2-(4-azabenzimidazolyl)methyl]methylamino]karbonyl]-4-(2-methoxyethyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H1,4-benzodiazepin-2-octová kyselina;(±) -7- [. [ [2- (benzimidazolyl)methyl]methylamino]karbonyl] 4-(2-methoxyethyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin- 2-octová kyselina;7-[[[2-(4-azabenzimidazolyl)methyl]methylamino]karbonyl] 4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2octová kyselina;(2S)-7-[[[N-butyl-N-benzimidazol-2-yl)methyl]amino]karbonyl]-3-oxo-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin- 2- octová kyselina;2967- [ [ [ (2-benzimidazolyl)methyl]methylaminoJkarbonyl] -3óxo-4- (2-fenylethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 4-benzodiazepin-2-octová kyselina;7- [ [ [N- (2-benzimidazolyl)methyl-N- (2-fenylethyl) Jamino] karbony1]-4-methyl- 3 -oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4benzodiazepin-2-octová kyselina;(±) -7- [ [ [2- (benzimidázólyl)měthyI]amiňo]karbonyl-4- [2(3,4-methylendioxyfenyl)ethyl]-3-oxo-2,3,4, 5-tetrahydro1H-1,4-benzodiazepin-2-octová kyselina;(±) -7- [ [ [N- (2-benzimidazolyl)methyl-N-methyl ] amino] karbonyl]-3-oxo-4-(2-fenylethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H1,4-benzodiazepin-2-octová kyselina, (±) -7 - [ [ [ (2-benzimidazolyl)methyl]amino]karbonyl] - 4-methyl 3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-octová kyselina, (£) -7- [ [ [ (2-benzimidazolyl)methyl]amino]karbonyl] -3-oxo-4(2-fenylethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 4-benzodiazepin-2octová kyselina;, (±)-4-isopropyl-7-[[[(2-benzimidazolyl)methyl]amino]karbonyl]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin2-octová kyselina;(±) -7- [ [ [N- (2-benzothiazolyl)methyl-N-methyl Jamino] karbonyl ] - 4-methyl-3-oxo-2,3,4,5- tetrahydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2-octová kyselina;I (±)-7- [ [ [N- (2-benzoxazolyl)methyl-N-methyl]amino]karbonyl]2974-methyl -3-οχο-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin- 2octová kyselina;(±)-7-[[[N-[2-(5(6)-chlorbenzimidazolyl)methyl]-N-methyl] amino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-IH-1,4benzodiazepin-2-octová kyselina;(±) -7- [ [ [ (2-indolyl)methyl]amino]karbonyl] -4-methyl-3-oxo2,3, 4,5 - tetrahydro- IH-1,4 - berižodiažépin- 2 - octová kyselina;(2S)-7-[[[(2-benzimidazolyl)methyl]amino]karbonyl] -4methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 4-benzodiazepin-2-octová kyselina;(2R)-7-[[[(2-benzimidazolyl)methylJamíno]karbonyl]-4methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2octová kyselina;(±)-7-[[[(2-benzimidazolyl)methyl]amino]karbonyl]-9chlor-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin- 2- octová kyselina;(±)-8-[[[(2-benzimidazolyl)methyl]amino]karbonyl]-2methyl-3-oxo-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-2-benzazepin-4-octová kyselina;(±)-8-[[[N-(2-benzimidazolyl)methyl-N-methyl]amino]karbonyl]-2-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2benzazepin-4-octová kyselina;(±)-7-[[[N-(2-benzimidazolyl)methyl-N-methyl]amino]karbonyl]-3-oxo-4-(2-fenylethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H1,4-benzodiazepin-2-octová kyselina;298 (±) -7- [ [ [N- (2-benzimidazolyl)methyl-N-niethyl] amino] methyl] -1,4-dimethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1,4benzodiazepin-2-octová kyselina;(±)-7-[([N-(2-benzimidazolyl)methy1-N-methyl]amino]karbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-octová kyselina;(±) -7-[[[2-(2-benzimidazolyl)ethyl]amino]karbonyl]-4methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin2-octová kyselina; ~ ......(±)-7-[ [ (2-benzimidazolyl)amino]karbonyl] -4-methyl-3-oxo2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová kyselina;(2S)-7- [ [[N-(2-benzimidazolyl)methyl-N-methyl]amino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4bénzodiazepin-2-octová kyselina;(±) -4-methyl-7-[[ [N- (2- (l-methyl)benzimidazol.yl]methyl-Nmethyl]amino]karbonyl] -3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1,4benzodiazepin-2-octová kyselina;(±)-7-[[[(2-(5(6)-methoxy)benzimidazolyl)methyl]amino] karbonyl]- 4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4benzodiazepin-2-octová kyselina;(±) -7-[[[N-[2-(4-azabenzimidazolyl)]methyl-N-methyl]amino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4benzodiazepin-2-octová kyselina;299 (±)-7-[[[Ν-[2-(5 (6)-azabenzimidazolyl)]methyl-N-methyl] amino]karbony1]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H1,4-benzodiazepin-2-octová kyselina;(±) - 7- [ [ [ (2-imidazolyl)methyl]amino]karbony 1] - 4-methyl-3oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetát;(±) -7- [ [ [2- (benzimidazolyl)methyl]methylamino]karbonyl] 4- (2-měthoxýéthyl)'-3-óxó-2 ,'3,4,5-tetrahydro- 1H-1 4'-běirzódiazepin-2-octová kyselina;(±).-7- [ [ [ 2- (4-azabenzimidazolyl)methyl-]methylamino] - karbonyl]-4-(2-methoxyethyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H1,4-benzodiazepin-2-octová kyselina;(±) -7- [ [ [2- (l-methylindolyl)methyl]methylamino]karbónyl] 4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2octová kyselina;(±) -7- [ [ [2- (1-methylindolyl)methyl]amino]karbonyl] -4methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 4-benzodiazepin-2octová .kyselina;[[[(2RS-indolinyl)methyl]amino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2S-octová kyselina;(±) -7 - [ [ [ (2-imidazolyl)methyl]amino]karbonyl] -3-oxo-4- (2fenylethy1)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2octová kyselina;(±) -7- [ [ [ (2-benzimidazolyl)methyl]amino]methyl] -4-methyl3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-octová kyselina,300 (±)-7-[[[(2-benzimidazolyl)methyl]amino]karbonyl]-1,4dimethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin2-octová kyselina;(±)-7-[ [ [ (2-benzimidazolyl) methyl Jmethylamino] karbonyl ] oxo- 2,3,4,5- tetrahydro- 1H-1,4-benzodiazepin- 2 - octová kyselina;(2S)-7-[[[N-butyl-N-benzímidazol-2-yl)methyl]amino]karbonyl]3-oxo-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzo diazepin-2-octová kyselina;7- [ [ [N- (2-benzimidazolyl)methyl-N- (2-fenylethyl) ]amino] karbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzo diazepin-2-octová kyselina;7-[[[N-(2-benzimidazolyl)methyl-N-karboxymethyl]amino] karbonyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzo diazepin-2-octová kyselina;7-[[[N-(2-benzimidazolyl)methýl-N-cyklohexyl]amíno]karbortyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzo diazepin-2-octová kyselina;(±)-7-[[[2-(5-nitrobenzimidazolyl)methyl]methýlamino] karbonyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzo· diazepin-2-octová kyselina;(±)-7-[ [ [2-(5-aminobenzimidazolyl)methyl]methylamino] karbonyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin- 2-octová kyselina;301 (±)-7-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indolyl)karbonyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzo diazepin-2-octová kyselina;7-[[[2-(5,6-methylendioxybenzimidazolyl)nethyl]methylamino]karbonyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H1,4-benzodiazepin-2-octová kyselina;7- [ [ [ 2- (4,6-diazabenzimidazolyl) methyl] methy lamino ]‘karbonyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4benzodiazepin-2-octová kyselina;7- [ [ [2- (4-azabenzimidazolyl)methyl]methylamino]karbonyl] 4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2 octová kyselina;[1-[2R-(2-benzimidazolyl)pyrrolidinyl]karbonyl]-4-methyl3-oxo-2,3,4,5 vtetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2S-octová kyselina;' [ 1- [2S- (2-běnzimidazo'lyl)pyrro-l-i-d-inyl]kar.b.onyl] -4-methyl· 3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2S-octová kyselina;(±)-7-[[[2t(4-azabenzimidazolyl)methyl]methylamino]karbonyl]-4-isopropyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4benzodiazepin-2-octová kyselina;7-[[[2-(4-aza-5-methylbenzimidazolyl)methyl]methylamino] karbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 4-benzodiazepin-2-octová kyselina;3027- [ [ [2- (5,6-dimethoxy benzimidazolyl) methyl] methy lamino] karbonyl] -4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 4-benzodiazepin-2-octová kyselina;(±) -8- [ [ 2- (2-benzimidazolyl)acetyl]amino]-2-methyl-3-oxo2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-4-octová kyselina;(±j - 8- [ [-[ (2-benzimidazolyl) methyl ] methy lamino] karbonyl] 4 -methy 1 - 3-oxo-2,3,4,5 - tetrahydro- 1H- 2-benzazepin- 4 - octová kyselina;' 7-[ [ [ (2-benzimidazolyl)methyl]methylamino]karbonyl]-3-oxo4-(2-fenylethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin2- octová kyselina;(±)-7-[[[2-(benzimidazolyl)methyl]amino]karbony1-4-[2- (3,41 methylendioxyfenyl)ethyl]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H1,4-benzodiazepin-2-octová kyselina;(±) -7- [ [ [ (4(5) -imidazolyl)methyl]amino]karbonyl] -4-methyl3- oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová kyselina;(±)-[í[4-(2-fenylímidazolyl)methyl]amino]karbonyl]-4methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin2- octová kyselina;(±) -7- [ [ [2- (3-indolyl)ethyl Jamino]karbonyl] -4-methyl-3-oxo2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová kyselina;7-[[[2- (4-fenylimidazolyl)methyl]amino]karbonyl] -4-methyl3- oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-octová kyselina;303 (±) -2,3,4,5-tetrahydro-7-([[benzimidazol-2-yl)methyl]methylámino]karbonyl]-4- (3,3-dimethylbutyl) -3-oxo-lH-l, 4benzodiazepin-2-octová kyselina;[ [6-trifluormeth.ylbenzimidazolyl-2-ylmethyl]aminomethyl ] karbonyl ] -2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-benzodiazepin-2-octová kyselina;(-)-7-([[4,7-dimethoxybenzimidazoyl-2-ylmethyl]aminomethyl ] karbonyl ] - 2,3,4,5-tetrahydro- 4 -methy 1 - 3 - oxo-benzo- < diazepin-2-octová kyselina; .(±)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[(benzimidazol-2-yl)methylamino]karbonyl] -4- (3,3-dimethylbutyl) -3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-octová kyselina;(-)-7-[[[7-methylbenzimidazol-2-ylmethyl]methylamino]karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-l,4-benzodiazepin-2-octová kyselina;?(2S) - [ [ [N-aminobutyl-N-.(benzímidazo-2-yl)methyl]amino] karbonyl] - 3-oxo-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová kyselina, bis(trifluoracetátová) sůl, (2S)- [ [ [N-kyanomethyl-N1- (benzimidazo-2-yl)methyl]amíno] karbonyl] - 3-oxo-4-methy 1-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-octová kyselina, dihydrochlorídová sůl;2,3,4,5-tetrahydro-7- [ [ [ (benzimidazol-2-yl) ]methyl]amino] karbonyl]-4-(4-ftalímidobutyl)-3-oxo-l,4-benzódiazepin2-octová kyselina;304 (-)-7-[[ [imidazo[4,5B]-4, ó-dimethylpyridyl-2-ylmethyl ] aminomethyl] karbonyl] -2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxobenzodiazepin-2-octová kyselina, trifluoracetátová sůl;(±) -7- [ [ (2-benzimidazol-2-ylmethyl) -N-methylamino] karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-[2-(3’,4’-methylendioxyfenyl)ethyl]-1H-1,4-benzodiazepin-2-octová kyselina;(±) -2,3,4,3-TětrafiLydró-7- [ ['[ (bénzihiičJážól-2-yl)methyl amino]karbonyl ] -4- (2-methoxyethyl) -3-oxo-lH-l ,4-benzodiazepin-2-octová kyselina;7-[[2- [l-methylbenzímidazolyl]benzimidazolylmethylamino] karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová kyselina;7-[ [ [N-cyklohexy 1-N-(benzimidazol-2-yl)methyllamino] karbonyl] -3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l, 4-benzodiazepín2-octová, kyselina.; ........ ......7 - [ [ [ 2Tbis- (benzimidaZolylme.thyl) aminokarbonyl ] -2,3,4,5tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-1,4-benzodiazepin-2-octová kyselina;(±)-2,3,4,5-tetrahydro-7-[[[imidazo[4,5-B]pyrid-2-yl] » methyl ] methylamino] kar bonyl] -4 - (3,3-dimethylbutyl) -3-oxo1H-1,4-benzodiazepin-2-octová kyselina;(±)-7-[[(2-benzimidazol-2-ylmethyl)-N-methylamino] karbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2’ ,2’,2’-trifluorethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-octová kyselina;305 (±) -7- [ [ (2-benzimidazolyl)acetyllamino] -5-oxo-4- (2fenylethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2octová kyselina;(±) -7- [ [ (2-benzimidazol-2-iylmethyl)£unino]karbonyl] 2,3,4,5-tetrahydro-3-oxo-4-(2’,2’,2’-trifluorethyl)-1H1,4-benzodíazepin-2-octová kyselina;(-)-7- [.[ [ 5,6-difluorbenzimidazoyl-2-ylmethyl] aminomethyl ] karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-1,4-benzodiazepin- 2-octová kyselina; a (±)-7-[[bis-(benzimidazol-2-ylmethyl) amino] karbonyl]2,3,4,5-tetrahydro-4-fenylethyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin- 2-octová kyselina, tris(trifluoracetátová) sůl.
- 14. Sloučenina podle nároku 1, ve které základní skelet A antagonisty fibrinogenového receptoru je :ve kterém :21 22R a R nezávisle znamenají atom vodíku nebo skupinu- 306-ZC02Rf nebo Z-CON(Rf)2, v , 1 2 s tou podmínkou, ze jeden z A nebo A znamena -Z-CO2Rf nebo -Z-CON(Rf)2,Z znamená -CH2-, -0(CH2)q-, -NR^(CH2)q-, -S(CH2)q, -ch2ch2-, -ch(ch3)ch2-, -(ch2)3-, -CH=CH-, -c(ch3)=ch-, CH2-CH=CH- nebo CH=CHCH2, aY znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, CF3, OR^, 5(0)^^, COR^,.. , N02, N('R^)2, C0(NR^)2, CH2N(R^)2, methylendioxyskupinu nebo Z-CO-Rf.. .
- 15. Sloučenina podle nároku 14, ve které A znamená skupinu :
- 16. Sloučenina podle nároku 15, kterou je :4-[2-[[[1-(benzimidazol-2-yl)methyl]benzimidazol2ryl]methyl]methylamino]acetyl]fenoxyoctová kyselina;(±)-4-[[2-[(benzimidazol-2-yl)methyl]methylamino] 1-hydroxyethyl]-1,2-fenylendioxydioctová kyselina,4-[2-[[(benzimidazol-2-yl)methyl]methylamino]acetyl]-1,2-fenylendióxydioctová kyselina, a3-[[4-[[[(benzimidazol-2-yl)methyl]amino]karbonyl] fenyl]amino]propionová kyselina.307
- 17. Sloučenina podle nároku 1, ve které základní skelet A antagonisty fibrinogenového rereptoru je :ve kterém :Ř6 znamená arylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, aralkylovou skupinu obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkarylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkylthioalkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkoxythioalkylovou skupinu: obsahující 1 až 10 atomů uhlíku alkylaminovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, aralkylaminovou skupinu obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, alkanoylaminovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, aralkanoylaminovou skupinu obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, alkanoylovou skupinu obsahující 1,až 10 atomů uhlíku, aralkanoýlovou skupinu obsahuj ící 4 až 10 atomů uhlíku nebo karboxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, aY znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující1 až 4-atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující f1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom,jod, CF3, OR , S(O)kRf, CORf, N02, N(Rf)2, C0(NRf)2, CH2N(Rf)2, methylendioxyskupínu, CN, C02R^, OC(O)R^, nebo NHC(O)R^.308
- 18. Sloučenina podle nároku 17, ve které Rd znamená arylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíků, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo aralkylovou skupinu obsahující 4 až 10 atomů uhlíku.
- 19. Sloučenina podle nároku 18, kterou je (S) - (2-butylsulf ony lamino) -3- [4- (3-benzimido-2-yl) propyloxy)]fenylpropionová kyselina nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny.
- 20. Sloučenina podle nároku 1, ve které základní skelet A antagonisty fibrinogenového rereptoru je ;r~\-Μ1 M2 \__/Rg- I rG'—CHCO2R ve kterém :Μα znamená CH nebo N, oM znamená CH nebo N, s tou podmínkou, že v případě, že M · je CH, M je N, a G’ představuje N nebo N+R’’.
- 21. Sloučenina podle nároku 21, ve které G znamená N a D7 je N.
- 22. Sloučenina podle nároku 21, ve které základní skelet -A antagonisty fibrinogenového rereptoru je :309 /\-Μ1 Μ2OHCH2CO2Rf ve kterém :znamená CH nebo N,M znamená CH nebo N,1 2 s tou podmínkou, že v případě, že M je CH, M je N.. .......
- 23.. Sloučenina podle, nároku 1, ve které základní skelet A antagonisty fibrinogenového rereptoru je :ve kterém :znamená CH nebo N,Y znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, CF3 , OR·^, S(O)kR^, COR^, N02, N(Rf)2, CO(NRf)2, CH2N(Rf)2, methylendioxyskupínu, CN, C02Rf, OC(O)Rf nebo NHC(0)Rf,D znamená CH2 nebo C=0, aR^1 znamená skupinu (CH2)qCO2R^.
- 24. Sloučenina podle nároku 1, ve které základní skelet A antagonisty fibrinogenového receptoru je :310 ve kterém :Y znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující .1 až..4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující l.až.4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, CF3, 0r7 S(O)kR^, COR·1, N02, N(Rf)2, C0(NRf)2, CH2N(Rf)2, methylendioxyskupinu, CN, C02Rf,-OC(O)Rf nebo NHC(0)Rf,R11 znamená skupinu (CH2)nC02R^.
- 25. Sloučenina podle nároku 1, ve které základní skelet A:antagonisty fibrinogenového receptoru je :ve kterém :Y znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy311 uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, CF3, OR^, S(O)kR^, COR^, N02, N(Rf)2, COÍNR·^, CH2N(Rf)2, methylendioxyskupínu, CN, C02Rf, OC(O)Rf nebo NHC(O)Rf,Rk znamená skupinu (CH2)nC02R^, a B znamená skupiny :N·,H,C *N nebo
- 26. Sloučenina podle nároku 1, ve které základní skelet A antagonisty fibrinogenového receptoru je :ve kterém :L* znamená skupiny -C(O)NRg-(CH2)-, -C(0)-(CH2)q-, NRg-(CH2)q-, -0-(CH2)q- nebo S(O)k-(CH2)q- .
- 27. Sloučenina podle nároku 1, ve které základní skelet A antagonisty fibrinogenového receptoru je :312
- 28. Sloučenina podle nároku 1, ve které základníΛ skelet A antagonisty fibrinogenového receptoru je :ve kterém :Y znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, jod, CFj, OR^, StOj^R^, COR^, N02, N(R^)2, CO(NR^)2, CH2N(R^)2, methylendioxyskupinu, CN, C02Rf, OC(O)Rf nebo NHC(O)Rf.2?. Sloučenina podle nároku 1, ve které základní, skelet A antagonisty fibrinogenového receptoru je :Z' ZCO2R8Rd313 ve kterém :R4 znamená Het-alkylovou skupinu obsahující 0 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, aZ’’ a Z’’’ nezávisle představují atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, 0Rf, CN, S(O)kRf, C02Rf nebo OH .
- 30. Sloučenina podle nároku 1, ve které základní skelet A antagonisty fibrinogenového receptoru je :
- 31. Sloučenina podle nároku 1, kterou je sloučenina obecného vzorce Ila : · Ry I I —w_2 (Ha)Rz ve kterém :Rx, R7 a Rz nezávisle vybrány ze souboru zahrnujícího alkylovou.skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, methoxyskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, fluor, chlor a aminoskupinu nebo j sou zbytky Rx a R^ navzájem umístěny v sousední poloze, přičemž jsou spojeny a tvoří methylendioxyskupinu.314
- 32. Sloučenina podle nároku 1, kterou je sloučenina lib, Ile nebo lid :
- 33. Farmaceutický prostředek, který má inhibiční aktivitu na vitronektinový receptor, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku a sloučeninu obecného vzorce I nebo II nebo III nebo IV nebo V . ,
- 34.: Způsob inhibování vitronektlnového receptoru u savců, vyznačující se tím, že podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo II nebo III nebo IV nebo V :(I) (II)315 ve kterých :V znamená CHR^a—U—CHR®^—V— nebo skupinu ti·N—(CH2)x.. A znamená základní skelet antagonisty fibrinogenového receptoru,U a V nejsou přítomny nebo znamenají CO, CRg2, C(=CRS2). S(0)k, 0, NRS, CRSORS, CRS(0Rk)CRS2,CRS2CRS(ORk), C(O)CRS2, CRS2C(O), CONR1, NR^CO, 0C(0), C(0)0, C(S)O, OC(S), C(S)NRŠ, NRSc(S), S(0)2NRS, NRSS(0)2, N=N, NRSNRS, NRSCRg2, NR^CR^, CRg20, OCR§2, C=C nebo crs=crs,G znamená NRe, S nebo 0,R§ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující3161 až 6 atomů uhlíku, Het-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyl-alkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku nebo Ar-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku,R^ znamená R®, -C(O)R^ nebo -C(O)OR^,R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Het-alkylovou skupinu obsahující 0 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyl-alkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové Části 3 až 7 atomů uhlíku a v alkylové částí 0 až 6 atomů uhlíku, Ař-alkylovou skupinu obsahující-v-al-kylové části 0-až 6-atomů-uh-l-íku-nebo-alkylovou skupinu - ----obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovanou jedním až třemi skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, CN, NR§2, ORS, SRS, CO2RS a CON(R§)2,R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo Ar-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, , Re znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahujíc! *·.1 až 6 atomů uhlíku, Ar-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, Het-alkylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyl-alkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části nebo (CH2)kCO2Rg, k je 0, 1 nebo 2, £ je 1 nebo 2, a je 0, 1 nebo 2, b je 0, 1 nebo 2,R^ a Rc j sou nezávisle vybrány ze souboru zahrnuj ícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Ar-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku, Het-alkylovou skupinu obsahující317 v alkylové části 0 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyl-alkylovou .skupinu.obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v. cykloálkylové části a 0 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, atom halogenu, CF^,0Rf, S(O)kRf, CÓRf, N02, N(Rf)2, CO(NRf)2, CH2N(Rf)2, nebo R15 a Rc jsou společně spojeny za vzniku pětičlenného nebo šestičlenného aromatického nebo ne-aromatického karbocyklického nebo heterocyklického kruhu, případně substituovaného až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, CF3, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, 0r7 S(O)kR^, COR^,CO2RfOH, N02, N(Rf)2, CO(NRf)2 a CH2N(Rf)2, nebo —methylendioxy skupinu,......................... . . ..... ........nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od těchto sloučenin.
- 35. Způsob podle nároku 34, vyznačující se tím, že v tato sloučenina inhibuje vitronektihový receptor při menší než 50 mikromolární koncentraci.
- 36. Způsob podle nároku 34, vyznačující se tím, že tato sloučenina inhibuje vitronektinový receptor při menší t než 1 mikromolární koncentraci..
- 37. Způsob podle nároku 34, vyznačující se tím, že tato sloučenina.inhibuje vitronektinový receptor při hodnotě Ki na vitronektinovém receptoru, která je desetinásobně větší než hodnota Ki pro uvedenou sloučeninu na fibrinogenovém receptoru.
- 38. Způsob podle nároku 34, vyznačující se tím, že tato sloučenina inhibuje vitronektinový receptor při hodnotěKi na vitronektinovém receptoru, která je třicetinásobně větší než hodnota Ki pro uvedenou sloučeninu na318 fibrinogenovém receptorů.
- 39. Způsob podle nároku 34, vyznačující se tím, že tato sloučenina inhibuje vitronektinový receptor při hodnotě Ki na vítronektinovém receptorů, která je stonásobně větší než hodnota Ki pro uvedenou sloučeninu na fibrinogenovém receptorů.
- 40. Způsob podle nároku 34, vyznačující se tím, že se aplikuje na nemoci, u nichž je faktorem resorpce kosti.------ -
- 41.- - Způsob podle-nároku-34vyznačující- -se -tím- že -se aplikuje na léčení osteoporózy.
- 42. Způsob podle nároku 34, vyznačující se tím, že se aplikuje na léčení zánětových onemocnění.
- 43. Způsob podle nároku 34, vyznačující se Tím, že se aplikuje na léčeni restenózy.,
- 44. Způsob podle nároku 34, vyznačující se tím, že se aplikuje na léčení aterosklerózy.
- 45. Sloučenina obecného vzorce XXX :(CH2)aNRf-Pr1 (XXX)319 ve kterém :Pr1 znamená chránící skupinu dusíku.,R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující1 až 6 atomů uhlíku nebo Ar-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a’ je 1 až 3, aRx, RV a Rz jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, halogenu, skupinu SR^, OR^, CF^, £N(R )2, N02 a alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US26769594A | 1994-06-29 | 1994-06-29 | |
| US42893395A | 1995-04-25 | 1995-04-25 | |
| PCT/US1995/008306 WO1996000730A1 (en) | 1994-06-29 | 1995-06-29 | Vitronectin receptor antagonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ382496A3 true CZ382496A3 (en) | 1997-12-17 |
Family
ID=26952569
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ963824A CZ382496A3 (en) | 1994-06-29 | 1995-06-29 | Compounds representing antagonists of vitronectin receptors, process of their preparation, intermediates of such process, pharmaceutical composition containing the compounds and their use |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0767792A4 (cs) |
| JP (1) | JPH10504808A (cs) |
| CN (1) | CN1156995A (cs) |
| AU (1) | AU702661B2 (cs) |
| BR (1) | BR9508178A (cs) |
| CA (1) | CA2193966A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ382496A3 (cs) |
| HU (1) | HUT76344A (cs) |
| MX (1) | MX9700041A (cs) |
| NO (1) | NO965608L (cs) |
| NZ (3) | NZ290008A (cs) |
| PL (1) | PL318199A1 (cs) |
| WO (1) | WO1996000730A1 (cs) |
Families Citing this family (75)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6100423A (en) * | 1995-08-30 | 2000-08-08 | G. D. Searle & Co. | Amino benzenepropanoic acid compounds and derivatives thereof |
| CN1085980C (zh) * | 1995-08-30 | 2002-06-05 | G·D·瑟尔公司 | 间－胍基、脲基、硫脲基或氮杂环氨基苯甲酸衍生物用作整合素拮抗剂 |
| US6011029A (en) * | 1996-02-26 | 2000-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of farnesyl protein transferase |
| ES2171768T3 (es) | 1996-03-20 | 2002-09-16 | Hoechst Ag | Inhibidores de la resorcion osea y antagonistas de receptores de vitronectina. |
| DE19629817A1 (de) * | 1996-07-24 | 1998-01-29 | Hoechst Ag | Neue Imino-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten |
| DE19629816A1 (de) * | 1996-07-24 | 1998-01-29 | Hoechst Ag | Neue Cycloalkyl-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten |
| UA60311C2 (uk) * | 1996-10-02 | 2003-10-15 | Смітклайн Бічам Корпорейшн | Антагоністи рецептора вітронектину, спосіб одержання цих сполук та фармацевтична композиція |
| EP0946180A4 (en) * | 1996-10-07 | 2003-07-23 | Smithkline Beecham Corp | METHODS FOR STIMULATING BONE FORMATION |
| DE19653647A1 (de) * | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Hoechst Ag | Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung |
| DE19653645A1 (de) * | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Hoechst Ag | Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung |
| US6218387B1 (en) | 1996-12-20 | 2001-04-17 | Hoechst Aktiengesellschaft | Vitronectin receptor anatagonists, their preparation and their use |
| US6482821B2 (en) | 1996-12-20 | 2002-11-19 | Hoechst Aktiengellschaft | Vitronectin receptor antagonists, their preparation and their use |
| DE19653646A1 (de) * | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Hoechst Ag | Substituierte Purinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, sie enthaltende Mittel und deren Verwendung |
| US6214834B1 (en) | 1997-03-28 | 2001-04-10 | Dupont Pharmaceuticals Company | Integrin inhibitor prodrugs |
| EP1007051A4 (en) * | 1997-08-04 | 2001-08-29 | Smithkline Beecham Corp | INTEGRIN RECEPTOR ANTAGONISTS |
| US6313119B1 (en) | 1998-01-23 | 2001-11-06 | Adventis Pharma Deutschland Gmbh | Sulfonamide derivatives as inhibitors of bone resorption and as inhibitors of cell adhesion |
| US6548663B1 (en) | 1998-03-31 | 2003-04-15 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Benzodiazepine vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
| AU3213799A (en) * | 1998-04-01 | 1999-10-18 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Integrin antagonists |
| US6228985B1 (en) | 1998-05-21 | 2001-05-08 | Schering Corporation | Derivatives of aminobenzoic and aminobiphenylcarboxylic acids useful as anti-cancer agents |
| US6852725B1 (en) * | 1998-06-12 | 2005-02-08 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S. A. S. | Imidazolyl derivatives |
| CA2339666A1 (en) * | 1998-08-07 | 2000-02-17 | Smithkline Beecham Corporation | Vitronectin receptor antagonists |
| DE19842415A1 (de) | 1998-09-16 | 2000-03-23 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung |
| US6160099A (en) * | 1998-11-24 | 2000-12-12 | Jonak; Zdenka Ludmila | Anti-human αv β3 and αv β5 antibodies |
| US6204282B1 (en) | 1998-11-30 | 2001-03-20 | Schering Corporation | Benzimidazole compounds that are vitronectin receptor antagonists |
| CN1161340C (zh) * | 1998-11-30 | 2004-08-11 | 先灵公司 | 为玻连蛋白受体拮抗剂的苯并咪唑化合物 |
| US6339083B1 (en) | 1998-12-14 | 2002-01-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Multiheterocyclic pharmAceuticals |
| US6569402B1 (en) | 1998-12-18 | 2003-05-27 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
| CA2349333A1 (en) | 1998-12-18 | 2000-06-22 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
| WO2000046215A1 (en) | 1999-02-03 | 2000-08-10 | Merck & Co., Inc. | Benzazepine derivatives as alpha-v integrin receptor antagonists |
| EP1028114A1 (en) | 1999-02-13 | 2000-08-16 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Novel guanidine derivatives as inhibitors of cell adhesion |
| US6271241B1 (en) | 1999-04-02 | 2001-08-07 | Neurogen Corporation | Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors |
| US6281237B1 (en) | 1999-04-02 | 2001-08-28 | Neurogen Corporation | N-phenyl benzimidazolecarboxamide and N-phenyl indolecarboxamide derivatives |
| US6380210B1 (en) | 1999-04-02 | 2002-04-30 | Neurogen Corporation | Heteroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of GABAa receptors |
| DE60014339T8 (de) * | 1999-04-02 | 2006-04-27 | Neurogen Corp., Branford | Aryl- und heteroaryl-kondensierte aminoalkyl-imidazol-derivate: selektive modulatoren der gabaa-rezeptoren |
| JP2002541145A (ja) * | 1999-04-02 | 2002-12-03 | ニューロゲン コーポレイション | アリールおよびヘテロアリール縮合アミノアルキル−イミダゾール誘導体：ブラジキニンｂ２受容体選択性モジュレータ |
| US6358949B1 (en) | 1999-04-02 | 2002-03-19 | Neurogen Corporation | Aryl and hetroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of bradykinin B2 receptors |
| US6627624B1 (en) | 1999-04-02 | 2003-09-30 | Neurogen Corporation | Aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of GABAa receptors |
| CN1208323C (zh) | 1999-04-06 | 2005-06-29 | 三共株式会社 | α－取代羧酸衍生物 |
| CO5180550A1 (es) | 1999-04-19 | 2002-07-30 | Smithkline Beecham Corp | Inhibidores de fab i |
| CO5370679A1 (es) | 1999-06-01 | 2004-02-27 | Smithkline Beecham Corp | Inhibidores fab 1 |
| US6730684B1 (en) | 1999-10-08 | 2004-05-04 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Fab I inhibitors |
| US6762201B1 (en) | 1999-10-08 | 2004-07-13 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Fab I inhibitors |
| CA2387016C (en) | 1999-10-08 | 2010-09-28 | William H. Miller | Acrylamide derivatives as fab i inhibitors |
| TWI283577B (en) * | 1999-10-11 | 2007-07-11 | Sod Conseils Rech Applic | Pharmaceutical composition of imidazole derivatives acting as modulators of sodium channels and the use thereof |
| WO2001056995A1 (en) * | 2000-01-18 | 2001-08-09 | Nuerogen Corporation | Substituted imidazoles as selective modulators of bradykinin b2 receptors |
| FR2806082B1 (fr) * | 2000-03-07 | 2002-05-17 | Adir | Nouveaux composes bicycliques antagonistes des recepteurs de la vitronectine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| WO2001090186A1 (en) | 2000-05-26 | 2001-11-29 | Glaxo Group Limited | Methods for identifying modulators of the interaction between lap (latency associated peptide) and intergrin alpha.v.beta.3 and medical use thereof |
| US7566734B2 (en) | 2000-08-01 | 2009-07-28 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Imidazolyl derivatives |
| JP2004521079A (ja) * | 2000-08-29 | 2004-07-15 | ファルマシア・コーポレーション | アルファーｖベータ３アンタゴニストとして有用な二環式環系を含有する化合物 |
| FR2822463B1 (fr) | 2001-03-21 | 2004-07-30 | Lipha | Derives bicycliques de guanidines et leurs applications en therapeutique |
| WO2003088897A2 (en) | 2001-04-06 | 2003-10-30 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Fab i inhibitors |
| RU2316337C2 (ru) | 2001-04-24 | 2008-02-10 | Мерк Патент Гмбх | КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ, ИСПОЛЬЗУЮЩАЯ АНТИАНГИОГЕННЫЕ СРЕДСТВА И TNF-α |
| US7030150B2 (en) | 2001-05-11 | 2006-04-18 | Trimeris, Inc. | Benzimidazole compounds and antiviral uses thereof |
| FR2829765A1 (fr) * | 2001-09-14 | 2003-03-21 | Lipha | Derives imidazolylalkoxylarylalcanoiques leurs applications en therapeutique |
| WO2003059251A2 (en) | 2001-10-22 | 2003-07-24 | The Scripps Research Institute | Antibody targeting compounds |
| FR2847254B1 (fr) | 2002-11-19 | 2005-01-28 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives antagonistes du recepteur de la vitronectine, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les refermant |
| PE20040804A1 (es) * | 2002-12-19 | 2004-12-31 | Boehringer Ingelheim Pharma | DERIVADOS DE CARBOXAMIDAS COMO INHIBIDORES DEL FACTOR Xa |
| FR2870541B1 (fr) * | 2004-05-18 | 2006-07-14 | Proskelia Sas | Derives de pyrimidines antigonistes du recepteur de la vitronectine |
| UA87854C2 (en) | 2004-06-07 | 2009-08-25 | Мерк Энд Ко., Инк. | N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators |
| EP1973569B1 (en) | 2006-01-18 | 2013-05-22 | Merck Patent GmbH | Specific therapy using integrin ligands for treating cancer |
| EP2054422B1 (en) | 2006-07-20 | 2017-06-14 | Debiopharm International SA | Acrylamide derivatives as fab i inhibitors |
| PL2101805T3 (pl) | 2007-01-18 | 2013-04-30 | Merck Patent Gmbh | Ligandy integryn do stosowania w leczeniu nowotworów |
| EP3255045A1 (en) | 2007-02-16 | 2017-12-13 | Debiopharm International SA | Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors |
| AU2008321770B2 (en) * | 2007-11-16 | 2012-09-06 | Ube Industries, Ltd. | Benzazepinone compound |
| WO2010093706A2 (en) | 2009-02-10 | 2010-08-19 | The Scripps Research Institute | Chemically programmed vaccination |
| JP5572996B2 (ja) * | 2009-05-15 | 2014-08-20 | 宇部興産株式会社 | ベンズアゼピノン化合物を有効成分として含有する医薬 |
| WO2010136168A2 (en) | 2009-05-25 | 2010-12-02 | Merck Patent Gmbh | Continuous administration of integrin ligands for treating cancer |
| SG10201505022WA (en) | 2010-06-24 | 2015-07-30 | Gilead Sciences Inc | Pyrazolo [1, 5 -a] pyrimidines as antiviral agents |
| AU2012358805B2 (en) | 2011-12-22 | 2017-07-20 | Gilead Sciences, Inc. | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as antiviral agents |
| DK2838900T3 (da) | 2012-04-17 | 2019-10-14 | Gilead Sciences Inc | Forbindelser og fremgangsmåder til antiviral behandling |
| JP6085026B2 (ja) | 2012-06-19 | 2017-02-22 | デビオファーム インターナショナル エスエーＤｅｂｉｏｐｈａｒｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓａ | （ｅ）−ｎ−メチル−ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドのプロドラッグ誘導体 |
| WO2015181676A1 (en) | 2014-05-30 | 2015-12-03 | Pfizer Inc. | Carbonitrile derivatives as selective androgen receptor modulators |
| US10751351B2 (en) | 2016-02-26 | 2020-08-25 | Debiopharm International S.A. | Medicament for treatment of diabetic foot infections |
| CN108707116B (zh) * | 2018-07-05 | 2021-11-30 | 华侨大学 | 一种2-烷基取代苯并咪唑衍生物及其制备方法 |
| WO2023275715A1 (en) | 2021-06-30 | 2023-01-05 | Pfizer Inc. | Metabolites of selective androgen receptor modulators |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR71915B (cs) * | 1979-11-27 | 1983-08-16 | Pfizer | |
| US4556660A (en) * | 1982-07-12 | 1985-12-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines |
| GB8316645D0 (en) * | 1983-06-18 | 1983-07-20 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
| FR2643903A1 (fr) * | 1989-03-03 | 1990-09-07 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives de benzimidazole, leurs procedes de preparation, intermediaires de synthese, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et des ulceres duodenaux |
| US5185351A (en) * | 1989-06-14 | 1993-02-09 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists |
| RU1836357C (ru) * | 1990-07-23 | 1993-08-23 | Др.Карл Томэ ГмбХ | Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами |
| ZA924760B (en) * | 1991-06-28 | 1993-03-31 | Smithkline Beecham Corp | Bicyclic fibrinogen antagonists |
| US5250679A (en) * | 1991-10-18 | 1993-10-05 | Genentech, Inc. | Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor |
| CN1041921C (zh) * | 1992-12-21 | 1999-02-03 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 双环血纤维蛋白原拮抗剂 |
| DE69418035T2 (de) * | 1993-01-15 | 1999-08-12 | Agouron Pharma | Hiv-proteaseinhibitoren |
| US5300668A (en) * | 1993-03-10 | 1994-04-05 | Pfizer Inc. | Certain esters of 1-(4-X-methylphenyl)cyclopent-3-ene-1-carboxylic acid, wherein X is a trialkylsilyloxy, bromo or hydroxy group, as intermediates |
-
1995
- 1995-06-29 JP JP8503462A patent/JPH10504808A/ja not_active Ceased
- 1995-06-29 PL PL95318199A patent/PL318199A1/xx unknown
- 1995-06-29 CZ CZ963824A patent/CZ382496A3/cs unknown
- 1995-06-29 BR BR9508178A patent/BR9508178A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-06-29 WO PCT/US1995/008306 patent/WO1996000730A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-06-29 MX MX9700041A patent/MX9700041A/es unknown
- 1995-06-29 EP EP95926152A patent/EP0767792A4/en not_active Withdrawn
- 1995-06-29 HU HU9603525A patent/HUT76344A/hu unknown
- 1995-06-29 CN CN95194853A patent/CN1156995A/zh active Pending
- 1995-06-29 NZ NZ290008A patent/NZ290008A/en unknown
- 1995-06-29 AU AU30010/95A patent/AU702661B2/en not_active Ceased
- 1995-06-29 CA CA002193966A patent/CA2193966A1/en not_active Abandoned
-
1996
- 1996-12-27 NO NO965608A patent/NO965608L/no unknown
-
1998
- 1998-01-28 NZ NZ329656A patent/NZ329656A/xx unknown
- 1998-02-23 NZ NZ329822A patent/NZ329822A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2193966A1 (en) | 1996-01-11 |
| CN1156995A (zh) | 1997-08-13 |
| JPH10504808A (ja) | 1998-05-12 |
| NZ329656A (en) | 2000-01-28 |
| NO965608D0 (no) | 1996-12-27 |
| HUT76344A (en) | 1997-08-28 |
| WO1996000730A1 (en) | 1996-01-11 |
| NZ329822A (en) | 2000-02-28 |
| AU3001095A (en) | 1996-01-25 |
| EP0767792A1 (en) | 1997-04-16 |
| PL318199A1 (en) | 1997-05-26 |
| AU702661B2 (en) | 1999-02-25 |
| BR9508178A (pt) | 1997-11-18 |
| HU9603525D0 (en) | 1997-02-28 |
| MX9700041A (es) | 1997-04-30 |
| NZ290008A (en) | 1998-08-26 |
| EP0767792A4 (en) | 2002-11-20 |
| NO965608L (no) | 1997-02-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ382496A3 (en) | Compounds representing antagonists of vitronectin receptors, process of their preparation, intermediates of such process, pharmaceutical composition containing the compounds and their use | |
| US6159964A (en) | Vitronectin receptor antagonists | |
| CZ203698A3 (cs) | Antagonista vitronektinového receptoru, farmaceutický přípravek s jeho obsahem, způsob a použití | |
| US6518292B1 (en) | Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues | |
| US5977101A (en) | Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity | |
| CZ203798A3 (cs) | Antagonista vitronektinového receptoru, farmaceutický přípravek s jeho obsahem, způsob a použití | |
| HU211524A9 (en) | Benzimidazole compounds | |
| AU693508B2 (en) | Benzimidazoles | |
| BG64558B1 (bg) | Дизаместени бициклични хетероциклени съединения, тяхното получаване и приложението им като лекарствени средства | |
| BG60937B2 (bg) | Тетрахидронафталени и съдържащи ги лекарствени средства | |
| RU2126401C1 (ru) | Производные бензимидазола, их таутомеры или их соли и лекарственное средство с антагонистическим в отношении ангиотензина ii действием | |
| US6525203B1 (en) | Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues | |
| KR20000052978A (ko) | 5Ｈ-피롤로[2,1-ｃ][1,4]-벤조디아제핀의 3-카복스아미드 유도체 | |
| US7105558B2 (en) | Gastrin and cholecystokinin receptor lignads (iv) | |
| JPH08208602A (ja) | インドロイルグアニジン誘導体 | |
| US20010034445A1 (en) | Vitronectin receptor antagonists | |
| JPH04360874A (ja) | 新規なイミダゾール誘導体又はその塩 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |