HUT76344A - Vitronectin receptor antagonists - Google Patents

Vitronectin receptor antagonists Download PDF

Info

Publication number
HUT76344A
HUT76344A HU9603525A HU9603525A HUT76344A HU T76344 A HUT76344 A HU T76344A HU 9603525 A HU9603525 A HU 9603525A HU 9603525 A HU9603525 A HU 9603525A HU T76344 A HUT76344 A HU T76344A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
oxo
tetrahydro
carbonyl
benzodiazepine
Prior art date
Application number
HU9603525A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9603525D0 (en
Inventor
William E Bondinell
El-Fehail Ali Fadia
William Francis Huffman
Richard Mcculloch Keenan
Chet Kwon
Amparo M Lago
William Henry Miller
Thomas Nguyen
Dennis T Takata
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of HU9603525D0 publication Critical patent/HU9603525D0/hu
Publication of HUT76344A publication Critical patent/HUT76344A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Vitronektin receptor antagonisták
A találmány gyógyszerészetileg aktív, a vitronektin receptort gátló vegyületekre vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók gyulladás, rák és cardiovacularis rendellenességek, például az atherosclerosis és a restenosis, valamint olyan betegségek kezelésére, amelyekben a csontreszorpció szerepet játszik, amilyen például az osteoporosis.
Az integrinek a különféle sejteken expresszálódó transzmembrán glikoprotein sejtadhéziós receptorok főcsaládját alkotják. Ezek közé a sejtfelületi adhéziós receptorok közé tartozik a gpIIb/IIIa fibrinogén receptor, valamint az ανβ3 vitronektin receptor. A gpIIb/IIIa fibrinogén receptor a vérlemezke-felületen expresszálódik; ez szabályozza egy vérző seb helyén a vérlemezke-aggregációt és a hemosztatikus vérrög képződését [Philips et al., Blood, 71, 831 (1988) ] . Az ανβ3 vitronektin receptor számos sejten, például endothelialis sejteken, simaizomsejteken, osteoclastokon és tumorsejteken expresszálódik, ennek megfelelően több féle funkciója van. Az osteoclastok membránján expresszálódott ανβ3 receptor szabályozza a csontreszorpciós folyamatot és szerepet játszik az osteoporosis kifejlődésében [Ross et al. , J. Biol. Chem., 2 62, 7703 (1987) ] . A humán aorta simaizomsejteken expresszálódott ανβ3 receptor stimulálja a sejteknek a neointimába történő migrációját, ami az angioplasztikát követő atherosclerosis és restenosis kialakulását eredményezi [Brown et al., Cardiovascular Rés., 28, 1815 (1994)]. Az előbbieken kívül az utóbbi időben végzett vizsgálatok kimutat• · · ták, hogy az ανββ receptor az angiogén véredények apoptosisának indukálása révén alkalmasak a tumorregresszió elősegítésére is [Brooks et al. , Cell, 7 9, 1157 (1994)]. Ennek megfelelően az olyan hatóanyagok, amelyek blokkolják a vitronektin receptort, felhasználhatók a vitronektin receptor által szabályozott betegségek, például az osteoporosis, az atherosclerosis, a restenosis és a rák kezelésére.
Ismert, hogy a vitronektin receptor hozzákapcsolódik az olyan csontmátrix-proteinekhez, amelyek az Arg-Gly-Asp (vagy
RGD) tripeptid ismétlődő egységet tartalmazzák; ilyen például az oszteopontin, a csont szialoprotein és a thrombospondin.
Horton és munkatársai megállapítják, hogy az RGD-tartalmú peptidek és egy anti-vitronektin receptor antitest (23C6) gátolják az osteosclastok által okozott dentinreszorpciót és sejtszóródást [Horton et al., Exp. Cell Rés ., 195, 368 (1991)]. Ezen túlmenően, Sato és munkatársai leírják, hogy az echistatin, amely egy RGD szekvenciát tartalmazó kígyóméregpeptid, szövettenyészetekben hatásosan gátolja a csontreszorpciót, illetve gátolja az osteoclastoknak a csonthoz kötődését [Sato et al., J. Cell
Biol. 111, 1713 (1990)]. Fisher és munkatársai bebizonyították azt is, hogy az echistatin in vivő gátolja a csontreszorpciót patkányokban [Fisher et al., Endocrinology, 132, 1411 (1993)].
Bertolini és munkatársai bebizonyították, hogy a ciklo-S,S-I\7-acetil-ciszteinil-Na-metil-argininil-glicil-aszpartil-penicillamin-amid gátolja az osteoclast csonthoz kötődését [Bertolini et al., J. Boné Min. Rés ., 6, Sup. 1, SÍ 4 6, 252]. Az
528 587. és az 528 586. számú európai szabadalmi bejelentésben
- 3 olyan, szubsztituált fenilszármazékokat ismertetnek, amelyek gátolják az osteoclast által okozott csontreszorpciót.
A fibrinogén receptor gátlására felhasználható vegyületeket ismertetnek a következő szabadalmi dokumentumokban: Alig et al., 0 381 033. számú európai szabadalmi bejelentés; Hartman et al., 0 540 334. számú európai szabadalmi bejelentés; Blackburn et al. , WO 93/08174 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés; Bondinell et al., WO 93/00095 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés; Blackburn et al., WO 95/04057 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés; Egbertson et al., 0 478 328. számú európai szabadalmi bejelentés; Sugihara et al., 529 858. számú európai szabadalmi bejelentés; Porter et t
al., 0 542 363. számú európai szabadalmi bejelentés; valamint Fisher et al., 0 635 492. számú európai szabadalmi bejelentés.
Felismertük, hogy bizonyos, meghatározott módon szubsztituált a vitronektin receptor hatásos inhibitorai. Közelebbről felismertük azt, hogy egyrészt az ilyen vegyületek hatásosabban gátolják a vitronektin receptort, mint a fibrinogén receptort, másrészt ezek a vegyületek egy fibrinogén receptor antagonista templátot tartalmaznak.
A jelen találmány egyik tárgya olyan, az alábbiakban meghatározott (I)-(V) általános képletű vegyületekre vonatkozik, amelyek az vitronektin receptort gátló farmakológiai aktivitással rendelkeznek; a vegyületek felhasználhatók gyulladás, rák és cardiovascularis rendellenességek, például az atherosclerosis és a restenosis, valamint olyan betegségek kezelésére, amelyekben a csontreszorpció szerepet játszik, amilyen például az • · · · osteoporosis.
A találmány kiterjed egy olyan gyógyszerkészítményre is, amely egy (I)-(V) általános képletű vegyületet és egy gyógyszerészeti hordozót tartalmaz.
Ugyancsak a találmány részét képezi egy eljárás olyan betegségek kezelésére, amely betegségeket a vitronektin receptor közvetíti. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók atherosclerosis, restenosis, gyulladás, rák, valamint olyan betegségek kezelésére, amelyekben a csontreszorpció szerepet játszik, amilyen például az osteoporosis.
A találmány olyan, új vegyületekre vonatkozik, amelyek a vitronektin receptort hatásosabban gátolják, mint a fibrinogén receptort. A találmány szerinti vegyületek egy olyan, fibrinogén receptor antagonista templátot tartalmaznak, amely egy nitrogéntartalmú, adott esetben egy aromás hattagú gyűrűvel kondenzált, öttagú gyűrűhöz kapcsolódik. A fibrinogén receptor antagonista templátot egy savas csoportot tartalmazó alifás szubsztituens szubsztituálja. Előnyös, ha a fibrinogén receptor antagonista templát savas csoportja és az adott esetben kondenzált öttagú gyűrű nitrogénatomja között a legrövidebb intramolekuláris úton keresztül körülbelül 14 közbeeső kovalens kötés van jelen.
A jelen leírásban alkalmazott fibrinogén receptor antagonista templát kifejezés egy fibrinogén receptor antagonistának a központi struktúrájára vonatkozik, amelyet egy savas csoport szubsztituál és amely mag egy bázikus, nitrogéntartalmú csoporttal szubsztituált szerves csoporthoz kapcsolódik. A fibri• · · ·
nogén receptor antagonisták olyan szerek, amelyek gátolják a fibrinogénnnek a GPIIb-IIIa vérlemezkekötő fibrinogén receptorhoz történő kötődését. A jelen találmány egyik célkitűzése értelmében egy fibrinogén receptor antagonistát átalakítunk egy vitronektin receptor antagonistává, amelynek során a fibrinogén receptor antagonistában lévő, bázikus, nitrogéntartalmú csoporttal szubsztituált szerves csoportot egy adott esetben kondenzált, nitrogéntartalmú, öttagú gyűrűvel, előnyösen egy imidazolgyűrűvel, legelőnyösebben egy benzimidazolgyűrűvel helyettesítjük.
A jelen találmány (I)-(V) általános képletű vegyületekre
(IV) vagy
— amelyek képletében
W jelentése CHRga-U-CHRgb-V- vagy
N—(CH,),
X__J • · · · általános képletű csoport;
A egy fibrinogén receptor antagonista templátot jelent;
U és V nincs jelen vagy jelentése karbonilcsoport, CRg2,
C(=CRg2), S(0)k általános képletű csoport, oxigénatom, NRg, CRg0Rg, CRg(0Rk)CRg2, CRg2CRg (0Rk) , C(0)CRg2, CRg2C(0), CONrÍ, NRiCO általános képletű csoport, 0C(0), C(0)0,
C(S)O, OC(S) képletű csoport, C(S)NRg, NRgC(S), S(0)2NRg, NRgS(0)2 általános képletű csoport, N=N képletű csoport, NRgNRg, NRgCRg2, NRgCRg2, CRg2O, OCRg2 általános képletű csoport, C=C képletű csoport vagy CRg=CRg általános képletű csoport;
G jelentése NRe általános képletű csoport, kénatom vagy oxigénatom;
Rg jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, heterociklusos csoport, heterociklusos csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, arilcsoport vagy aril-(1-6 szénatomos alkil) -csoport;
Rk jelentése Rg, -C(O)Rg vagy -C(O)ORf általános képletű csoport;
R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, heterociklusos csoport, heterociklusos csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, arilcsoport, aril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport vagy halogénatommal, cianocsoporttal, NRg2> OR9,
SRg, CO2Rg és/vagy CON(Rg)2 általános képletű csoporttal egy-háromszorosan szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport;
Rf jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy aril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport;
Re jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, aril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, heterociklusos csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport vagy (CH2)kCO2Rg általános képletű csoport;
k értéke 0, 1 vagy 2;
q értéke 1 vagy 2;
a értéke 0, 1 vagy 2;
b értéke 0, 1 vagy 2;
Rb és Rc jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, aril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, heterociklusos csoport, heterociklusos csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, ORf, S (0)kRf, CORf általános képletű csoport, nitrocsoport, N(Rf)2, C0(NRf)2 vagy CH2N(Rf)2 általános képletű csoport; vagy
R és R egymáshoz kapcsolódva metilen-dioxi-csoportot vagy adott esetben halogénatommal, trifluor-meti1-csoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, ORf, S(O)kRf, CORf, CO2Rf általános képletű csoporttal, hidroxicsoporttal, nitrocsot porttal, N(Rf)2, CO(NRf)2 és/vagy CH2N(Rf)2 általános képletű csoporttal legfeljebb háromszorosan szubsztituált, öt- vagy hattagú, aromás vagy nemaromás, karbociklusos vagy heterociklusos csoportot jelent — vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikra vonatkozik, azzal a megkötéssel, hogy (i) ha A jelentése 1,2,4,5-tetrahidro-3-oxo-4-(2-fenil-etil)-1H-1, 4-benzodiazepin-2-ecetsav, akkor W nem egy imidazolgyűrű 1-es helyzetében kapcsolódó - (CH2) 2-3NHCO- képletű csoportot jelent; és (ii) ha A jelentése 1,2,4,5-tetrahidro-3-oxo-4-(2-fenil-etil)-ltf-1, 4-benzodiazepin-2-ecetsav, akkor W nem egy imidazolgyűrű 4(5)-ös helyzetében kapcsolódó - (CH2)2NHCO- képletű csoportot jelent.
A találmány magában foglalja a találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható addiciós sóit, komplexeit és prodrogjait is. A prodrogok olyan kovalens kötéssel kapcsolódó hordozókat tartalmaznak, amelyek in vivő szabaddá teszik az eredeti (I) általános képletű hatóanyagot. Azokban az esetekben, amelyekben a találmány szerinti vegyületek egy vagy több királis centrumot tartalmazhatnak, a találmány kiterjed a racém, valamint az összes egyedi nemracém vegyületre; az utóbbi vegyületeket direkt szintézissel vagy hagyományos módszerek alkalmazásával végzett rezolválással állíthatjuk elő. Azokban az esetekben, ahol a találmány szerinti vegyületek telítetlen szén-szén kettőst kötést tartalmaznak, mind a cisz- (Σ-), mind pedig a transz- (E-) izomerek a találmány oltalmi körébe tar4 toznak. Azokban az esetekben, ahol a találmány szerinti vegyületek tautomer formákban, például keto-enol tautomerekként, így
OR'
O formában létezhetnek, valamennyi tautomer forma a találmány oltalmi körébe tartozik, függetlenül attól, hogy a tautomerek egyensúlyi állapotban vannak-e egymással vagy egy megfelelő R' szubsztitúció útján csak az egyik formában fordulhatnak elő.
Az (I)-(V) általános képletű vegyületek gátolják a vitronektinnek és más RGD-tartalmú peptideknek az ανββ vitronektin receptorhoz történő kötődését. Az osteoclastokon lévő vitronektin receptor gátlása gátolja az osteoclasticus csontreszorpciót és így felhasználható az olyan betegségek kezelésére, amelyekben a csontreszorpció egy patológiás állapottal, például osteoporosissal áll összefüggésben. Ezen túlmenően, mivel a találmány szerinti vegyületek számos különböző sejttípuson gátolják a vitronektin receptorokat, a vegyületek felhasználhatók a gyulladásos és cardiovascularis betegségek, például az atherosclerosis és a restenosis kezelésére is, továbbá anti-metastaticus és tumorellenes szerekként is alkalmazhatók.
Egy egyedi megoldás értelmében a találmány szerinti vegyületek olyan (II) általános képlettel írhatók le, amelyben Rb és Rc egymáshoz kapcsolódva egy legfeljebb két nitrogénatomot tartalmazó aromás gyűrűt képez. Egy előnyös megoldás értelmében Rb és Rc egymáshoz kapcsolódva egy (Ha) általános képletű, • · ··
adott esetben szubsztituált fenilgyűrűt képez, ahol a képletben G jelentése N-Re általános képletű csoport, kénatom, metincsoport vagy oxigénatom.
Alkalmasan W jelentése -(CHRg)aNRiCO- általános képletű csoport vagy
N-CO képletű csoport, vagy ha G jelentése metincsoport, akkor W jelentése -CH2CH2NR1CO általános képletű csoport, amelyben R1 egy, a G szubsztituenshez kapcsolódó metiléncsoportot jelent.
Előnyösen W jelentése -CHRgNR1CO- általános képletű csoport .
Alkalmasan R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, arilcsoport vagy halogénatommal, cianocsoporttal, NRg2, 0Rg, SRg, CO2Rg, CON(R9)2 általános képletű csoporttal, arilcsoporttal, heterociklusos csoporttal és/vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal egy-háromszorosan szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport. Közelebbről R1 jelentése hidrogénatom, metil-, butil-, ciano-metil-, karboxi-metil-, fenil-etil- vagy benzimidazolil-metil-csoport.
Alkalmasan Rx, Ry és Rz jelentése egymástól függetlenül ,
···* • ··
1-6 szénatomos alkilcsoport, metoxi-, nitro-, trifluor-metil-csoport, fluor-, klóratom, aminocsoport, vagy Rx és Ry egymással szomszédos helyzetben egymáshoz kapcsolódva metilén-dioxi-csoportot képez.
Előnyösen G jelentése NRe általános képletű csoport.
Alkalmasan Re jelentése hidrogénatom, metil- vagy benzimidazolil-metil-csoport.
t) c
Egy másik egyedi megoldás értelmében R és R egy hattagú, egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó aromás gyűrűt képez a (llb), (llc) és (Zld) általános képletnek megfelelően,
ahol a képletekben G, Rx és FÜ jelentése nos képletnél meghatározott.
A találmánynak egy további tárgyát lános képletű intermedier vegyület,
képezi egy (XXX) álta-
(XXX) amelynek képletében
Pr1 egy nitrogén-védőcsoportot jelent;
Rf jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy • *··
- 12 - ...· · · : :
··· ... ., ,.
aril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport;
a’ értéke 1, 2 vagy 3; és
Rx, Ry és Rz jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, halóf f génatom, SR , OR általános kepletű csoport, trifluor-metil-csoport, N(Rf)2 általános képletű csoport, nitrocsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Előnyösen a nitrogén-védőcsoportok alkil- és aril-karbonsav-csoportok, valamint alkoxi-karbonil- vagy aril-metoxi-karbonil-csoportok, például acetil-, BOC- és Cbz-csoport. Jellegzetesen Rg jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek egy nitrogéntartalmú, adott esetben kondenzált, öttagú gyűrűből, egy W kötőcsoportból, valamint egy A fibrinogén receptor antagonista templátból állnak. Az A fibrinogén receptor antagonista templát az 1993. január 7-én WO 93/00095 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés (Bondinell et al.) szerint közelebbről a (VI) általános képlettel írható le,
(VI) ahol a képletben 1 5
A -A egy megfelelően szubsztituált, telített vagy telítetlen, adott esetben legfeljebb két, az oxigén-, kén- és nitrogénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó héttagú gyűrűt képez, amelyben a kén- és a nitrogénatom adott « · · esetben oxidálva lehet;
D1-D4 egy megfelelően szubsztituált, adott esetben legfeljebb két nitrogénatomot tartalmazó hattagú gyűrűt képez;
R legalább egy, a következő csoportból kiválasztott szubsztituenst jelent: R vagy Q—(1—4 szénatomos alkil)-csoport, Q- (2-4 szénatomos alkenil)-csoport, Q-(2-4 szénatomos alkinil)-csoport, adott esetben egy vagy több oxocsoporttal, R vagy R helyettesítővel szubsztituálva;
R* jelentése hidrogénatom, Q-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, Q-(1-6 szénatomos oxo-alkil)-csoport, Q-(2-6 szénatomos alkenil)-csoport, Q-(3-4 szénatomos oxo-alkenil)-csoport, Q- (3-4 szénatomos oxo-alkinil)-csoport, Q-(2-4 szénatomos alkinil)-csoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, arilcsoport vagy heterociklusos csoport, adott esetben egy vagy több R11 helyettesítővel szubsztituálva;
Q jelentése hidrogénatom, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, heterociklusos csoport vagy arilcsoport;
R7 jelentése -COR8, -COCR'2R9, -C(S)R8, -S(O)mOR', -S(O)mNR'R, -PO(OR'), -PO(OR’)2, -B(OR')2 általános képletű csoport, nitrocsoport vagy 5-tetrazolilcsoport;
R8 jelentése -OR', -NR'R, -NR'SO2R', -NR'OR', -OCR’2C(0)OR’ , -CR'20C(0)R', -OCR'2C(0)NR'2 általános képletű csoport, trifluor-metil-csoport vagy AA1 általános képletű csoport;
R9 jelentése -OR' általános képletű csoport, cianocsoport, -S(O)rR', -S(0)mNR'2, -C(O)R'C(0)NR'2 vagy -CO2R' általános képletű csoport;
P
R jelentése hidrogén-, halogénatom, -OR ” általános kepletű • · · · csoport, cianocsoport, -NR'R általános képletű csoport, nitro-, trifluor-metil-csoport, CF3S(O)r-, -CO2R', -CONR'2, Q-, Q- (1-6 szénatomos alkil)-, Q-(l-6 szénatomos oxo-alkil)-, Q—(2—6 szénatomos alkenil)-, Q-(2-6 szénatomos alkinil)-, Q-0-, Q-(l-6 szénatomos alkoxi)-, Q-NH-,
Q-(l-6 szénatomos alkil)-amino-, Q-S(O)r- vagy Q-(l-6 szénatomos alkil)-S(0)r- általános képletű csoport;
R12 jelentése R', -C(O)R’, -C(O)NR'2, -C(O)OR15, -S(O)mR’ vagy -S(O)mNR'2 általános képletű csoport;
2
R jelentése R', trifluor-metil-csoport, -SR' vagy -OR' általános képletű csoport;
R14 jelentése R', -C(O)R’ általános képletű csoport, ciano-, nitrocsoport, -SO2R' vagy -C(O)OR általános képletű csoport;
R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport vagy aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport;
R' jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-7 szénatomos cikloalkil)(1-4 szénatomos alkil)-csoport, arilcsoport vagy aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport;
R jelentése R', -C(O)R' vagy -C(O)OR15 általános képletű csoport;
R' ' ' jelentése R vagy AA2 általános képletű csoport;
AA1 jelentése egy, az aminocsoportján keresztül kapcsolódó aminosav, amelynek a karboxicsoportja adott esetben védett;
AA2 jelentése egy, a karboxicsoportján keresztül kapcsolódó • · · · aminosav, amelynek az aminocsoportja adott esetben védett;
m értéke 1 vagy 2;
n értéke 0, 1, 2 vagy 3;
p értéke 0 vagy 1; és t értéke 0 vagy 2;
vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói, azzal a megkötéssel, hogy (i) ha A jelentése 1,2,4,5-tetrahidro-3-oxo-4-(2-fenil-etil)-1H-1, 4-benzodiazepin-2-ecetsav, akkor W nem egy imidazolgyűrű 1-es helyzetében kapcsolódó - (CH2) 2-3NHCO- képletű csoportot jelent; és (ii) ha A jelentése 1,2,4,5-tetrahidro-3-oxo-4-(2-fenil-etil)-líf-1, 4-benzodiazepin-2-ecetsav, akkor W nem egy imidazolgyűrű 4(5)-ös helyzetében kapcsolódó -(CH2)2NHCO- képletű csoportot jelent.
A (VI) általános képletű vegyületek esetén alkalmasan
A1 jelentése 013¼1 , CR1, NR1 általános képletű csoport, nitrogén-, oxigénatom vagy S(0)x általános képletű csoport;
A2 jelentése CR2R2 , CR2 vagy NR2 általános képletű csoport;
AJ jelentése CR3R3 , CR3, NR° általános képletű csoport, nitrogén-, oxigénatom vagy S(0)x általános képletű csoport;
4 41 4 4
A jelentése CR R , CR , NR altalános képletű csoport vagy nitrogénatom;
A5 jelentése CR5R5 , CR5, NR5 általános képletű csoport, nitrogén-, oxigénatom vagy S(0)x általános képletű csoport;
D3-D4 jelentése CR11, CR6 általános képletű csoport vagy nitrogénatom;
-lő-
R1 Ί ’ és R jelentése R* vagy R, vagy együtt oxocsoportot képez-
R2 nek; n2 ' es R jelentése R* vagy R, vagy együtt oxocsoportot képez-
R3 nek; 3' és R jelentése R* vagy R, vagy együtt oxocsoportot képez-
R4 nek; es Rq jelentése R* vagy R, vagy együtt oxocsoportot képez-
R5 nek; és R5' jelentése R* vagy R, vagy együtt oxocsoportot képez-
nek; és x értéke 0, 1 vagy 2.
Még alkalmasabban
A1 jelentése CR^R1 , CR1, NR1 általános képletü csoport, nit-
rogén-, oxigén- vagy kénatom;
A2 jelentése CR2R2 , CR2 vagy 2 NR általános képletü csoport;
A3 jelentése CR3R3 általános képletü csoport;
A4 jelentése CR4R4 ' 4 4 , CR , NR általános képletü csoport vagy
nitrogénatom;
A5 jelentése CR5R5 , CR5, NR5 általános képletü csoport, nit-
rogén- vagy oxigénatom;
D1- D4 jelentése metincsoport;
o R“ vagy R4 jelentése R;
33' 5 5 ’
R , R és R , R jelentése oxocsoport vagy R*, hidrogénatom.
Előnyösen
A1 jelentése CHR1, CR1, NR általános képletü csoport, nitrogén- vagy kénatom;
A2 jelentése CR2R2 vagy CR2 általános képletü csoport;
• · · · · · ·
- 17 - :... *: :
··· ··· ··
A3 jelentése 3 3 ’ CR R általános képletű csoport;
A4 jelentése 4 4 1 CR R vagy NR4 általános képletű
A5 jelentése c c , CR°R általános képletű csoport;
csoport;
és
D1-D4 jelentése metincsoport.
Az egyik megoldás értelmében A1 jelentése CR1 általános képletű csoport;
A jelentése CR általános képletű csoport;
A jelentése karbonilcsoport;
A4 jelentése NR4 általános képletű csoport; és
5
A jelentése CHR általános kepletu csoport.
Egy másik megoldás szerint
A1 jelentése NR1 általános képletű csoport;
A jelentése CHCR általános képletű csoport;
A3 jelentése CR3R3 általános képletű csoport;
A4 jelentése NR4 általános képletű csoport; és
A5 jelentése karbonilcsoport.
Egy további megoldás értelmében A1 és A4 jelentése karbonilcsoport;
A jelentése NR általános képletű csoport;
A jelentése CHR általános képletű csoport; es
5
A jelentése NR általános képletű csoport.
Egy előnyös megoldás szerint 1 1
A jelentése NR általános képletű csoport;
A jelentése CHR általános kepletu csoport;
A jelentése karbonilcsoport;
A4 jelentése NR' általános képletű csoport; és
A jelentése CHR általános kepletú csoport.
• · ·
A (VI) általános képletű csoportok reprezentatív példái közé tartoznak az alábbi (Vla)-(VIi) általános képletű csoportok:
(Víg) (VIh) (Vii)
Azoknak a találmány szerinti vegyületeknek az egyedi képviselőit, amelyekben az A fibrinogén receptor antagonista templát egy (VI) általános képletű csoport, az 1-75. Példában ismertetjük.
Előnyös találmány szerinti vegyületek a következők:
(2S) -7- [ (Ar- [ (2-benzimidazolil) -metil] -Ar-met il-amino } -karbonil] -4-metil-3-oxo-2, 3,4,5-tetrahidro-171-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
• · · ·
-7-[{Ν-[(4-aza-5-metil-2-benzimidazolil)-metil]-N-metil-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tét rahidro-177-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
(±) — 7— [ {Λ7— [ (4-aza-2-benzimidazolil) -metil] -N-metil-amino}-karbonil]-4-(2-metoxi-etil)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-177-1, 4-benzodiazepin-2-ecetsav;
(±)-7-[ {N— [(2-benzimidazolil)-metil]-N-metil-amino}-karbonil] -4- (2-metoxi-etil) -3-oxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-177-l, 4-benzodiazepin-2-ecetsav;
-7-[(N-[(4-aza-2-benzimidazolil)-metil]-N-metil-amino}-karbonil ] -4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tét rahidro-177-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
(2S) -7-[{N-butil-N-[(2-benzimidazolil)-metil]-amino}- karbonil ] -4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-177-1, 4-benzodiazepin-2-ecetsav;
-7-[{N-[(2-benzimidazolil)-metil]-N-metil-amino}-karbonil] - 4- (2-fenil-etil) -3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-177-1, 4-benzodiazepin-2-ecetsav;
-7-[{N-[ (4-aza-2-benzimidazolil)-metil]-N- (2-fenil-etil)-amino }-karbonil ] -4-metil-3-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-177-l, 4-benzodiazepin-2-ecetsav;
(±)-7-[{N- [(2-benzimidazolil)-metil]-amino}-karbonil]-4-{2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-etil}-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-177-1, 4-benzodiazepin-2-ecetsav; és (±)-7-[{N—[(2-benzimidazolil)-metil]-N-metil-amino}-karbonil] - 4- (2-fenil-etil) -3-oxo-2,3,4, 5-tetrahidro-177-1, 4-benzodiazepin-2-ecetsav.
• · · «
A legelőnyösebb fibrinogén receptor antagonista templát az olyan (Via) általános képletű csoport, amelyben CR R jelentése CHCH2CO2H képletű csoport, CR R jelentése karbonilcsoport, és CR R jelentése metiléncsoport. A vitronektm fibrinogén receptor antagonizmus különösen erős, ha az A-W- szubsztituens a 3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin gyűrűrendszer
7-es helyzetéhez kapcsolódik. Az alábbiakban ismertetett in vitro vitronektin kötési vizsgálatban a (±)-8-[{N-[(2-benzimidazolil)-metil]-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lV-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav 50 mikromolnál nagyobb értékkel rendelkezik. Amennyiben másképpen nem jelezzük, az alábbi általános képletekben a szubsztituensek meghatározásai azonosak az (I)—(IV) általános képletek esetén megadottak definíciókkal .
Egy másik megoldásban előnyös A fibrinogén receptor antagonista templát az 2,5-dioxo-l,4-benzodiazepinből származtatott (VII) általános képletű csoport,
amelyben
Y jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, fluor-, klór-, bróm-, jódatom, trifluor-me21 • « ·** • ·· til-csoport, 0Rf, S(0)kRf, C0Rf általános képletű csoport, nitrocsoport, N(Rf)2, C0N(Rf)2, CH2N(Rf)2 általános képletű f f csoport, metilén-dioxi-, cianocsoport, C02R , OC(O)R vagy
NHC(0)Rf általános képletű csoport; és Η Έ
R jelentése (CH2)qCO2R általános képletű csoport.
Az ilyen struktúrát tartalmazó vegyületek előállítását és az ilyen általános képletű fibrinogén receptor antagonisták előállításában történő felhasználását részletesen ismertetik az
1993. január 07-én WO 93/00095 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben (Bondinell et al.), valamint az 1993. április 29-én WO 93/08174 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben.
Az alábbi I. Táblázatban összefoglaljuk a jelen találmány oltalmi körébe tartozó további előnyös fibrinogén receptor templátokat.
I. Táblázat (VIII)
A jelentése
,.A aX ahol
• ··
22
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy f f
-Z-CO2R vagy -Z-CON(R )2 általános képletű csoport, azzal 1 2 a megkötéssel, hogy A vagy A egyikének jelentése -Z-CO2Rf vagy -Z-CON(Rf)2 általános képletű csoport;
Z jelentése metiléncsoport, -O(CH2)q, -NRf(CH2)q-, -S(CH2)qáltalános képletű csoport, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -(CH2)3-, -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH2-CH=CH- vagy
-CH=CH-CH2- képletű csoport; és
Y jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, fluor-, klór-, bróm-, jódatom, trifluor-mef ff til-csoport, OR , S(0)kR , COR általános képletű csoport, nitrocsoport, N(Rf)2z CON(Rf)2, CH2N(Rf) 2 általános képletű csoport, metilén-dioxi-csoport vagy -Z-CO-Rf általános képletű csoport;
(lásd: Alig et al. , 0 381 033. számú európai szabadalmi bejelentés) .
A (VIII) általános képletben az A fibrinogén receptor templát előnyösen
R
R általános képletű csoportot jelent.
A találmány ilyen vonatkozású egyedi megoldásai közé tartoznak például a következő vegyületek:
[4-(2-[N-{[1-(2-benzimidazolil-metil)-2-benzimidazolil]-metil}-N-metil-amino]-acetil)-fenoxi]-ecetsav;
• · · · ♦ ·· • · · (±) — [ 4— {2— [Ν- (2-benzimidazolil-metil) -N-met il-ami no]-1-hidroxi-etil}-l,2-fenilén-dioxi]-diecetsav;
[4—{2—[N-(2-benzimidazolil-metil)-N-metil-amino]-acetil}-1,2-fenilén-dioxi]-diecetsav; vagy
3-{ [4—{[ (2-benzimidazolil-metil)-amino]-karbonil}-fenil]-amino}-propionsav.
(ix)
amelyben
R6 jelentése arilcsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-10 szénatomos aralkilcsoport, 1-10 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, 1-10 szénatomos alkil-aril-csoport, 1-10 szénatomos alkil-tio-alkil-csoport, 1-10 szénatomos alkoxi-tio-alkil-csoport, 1-10 szénatomos alkil-amino-csoport, 4-10 szénatomos aralkil-amino-csoport, 1-10 szénatomos alkanoil-amino-csoport,
4-10 szénatomos aril-alkanoil-amino-csoport, 1-10 szénatomos alkanoilcsoport, 4-10 szénatomos aril-alkanoil-csoport vagy 1-10 szénatomos karboxi-alkil-csoport; és
Y jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbo• · · · • · · · · · • · · · · · • · · · · · ·· nil-csoport, fluor-, klór-, bróm-, jódatom, trifluor-metil-csoport, 0Rf, S(0)kRf, CORf általános képletű csoport, nitrocsoport, N(Rf)2, C0N(Rf)2, CH2N(Rf)2 általános képletű csoport, metilén-dioxi-, cianocsoport, C02Rf, OC(O)Rf vagy NHC(O)Rf általános képletű csoport;
(lásd: Egbertson et al., 0 478 328. számú európai szabadalmi bejelentés).
Előnyösek az olyan (IX) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R6 jelentése arilcsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 4-10 szénatomos aralkilcsoport. Ilyen vonatkozásban a találmány egyik egyedi megoldása az (S)-2-[(butil-szulfonil)-amino]-3-[4-{[3-(2-benzimidazolil)-propil]-oxi}-fenil]-propionsavra vonatkozik.
(X)
amelyben
M jelentese metincsoport vagy nitrogenatom;
r>
M£ jelentése metincsoport vagy nitrogénatom, azzal a megkö1 2 téssel, hogy ha M jelentese metincsoport, akkor M jelentése nitrogénatom; és
G' jelentése nitrogénatom vagy N+R általános képletű csoport;
(lásd: Eldred et al., 0 542 363. számú európai szabadalmi beje25 lentés).
A (X) általános képletű csoportot tartalmazó vitronektin receptor antagonisták előnyös példái közé azok a származékok tartoznak, amelyekben G' jelentése nitrogénatom, és M1 jelentése nitrogénatom. Ilyen csoportot tartalmazó vegyület például a {4-[1-(2-metil-benzimidazolil)-4-piperidil]-1-piperidil}-ecetsav, amely az alábbiakban ismertetett in vitro vitronektin kötési vizsgálatban 50 mikromolnál nagyobb értékkel rendelkezik.
(xi) — M
,OH ch2co2r' amelyben
M1 jelentése metincsoport vagy nitrogénatom;
M jelentése metincsoport vagy nitrogenatom, azzal a megkö1 2 téssel, hogy ha M jelentése metincsoport, akkor M jelentése nitrogénatom;
(lásd: Porter et al., 0 537 980. számú európai szabadalmi bejelentés) .
(XII)
• · · ·
amelyben
M1 jelentése metincsoport vagy nitrogénatom;
Y jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, fluor-, klór-, bróm-, jódatom, trifluor-metil-csoport, 0Rf, S(0)kRf, C0Rf általános képletű csoport, nitrocsoport, N(Rf)2z C0N(Rf)2, CH2N(Rf)2 általános képletű csoport, metilén-dioxi-, cianocsoport, CO2Rf, OC(O)Rf vagy f
NHC(0)R általános kepletu csoport;
M jelentése metiléncsoport vagy karbonilcsoport; és u .c
R jelentése (CH2)qCO2R általános képletű csoport;
(lásd: Klinnick et al., 0 635 492. számú európai szabadalmi bejelentés) .
(XIII)
amelyben
Y jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, fluor-, klór-, bróm-, jódatom, trifluor-mef ff til-csoport, OR , S(O)kR , COR általános kepletű csoport, nitrocsoport, N(R^)2, CON(R^)2, CH2N(R^)2 általános képletű csoport, metilén-dioxi-, cianocsoport, CO2Rf, OC(O)Rf vagy • · · ·
NHC(O)Rf általános képletű csoport;
V -F
R jelentése (CH2)qCO2R általános képletű csoport; és
B jelentése
95/04057 (lásd: Blackburn et al., WO közi szabadalmi bejelentés) közzétételi számú nemzet(xiv)
amelyben
L* jelentése -C(0)NRg-(CH2)-, -C(0)-(CH2)q-, -NRg-(CH2) q-, -0-(CH2)q- vagy -S(0)k-(CH2)q~ általános képletű csoport;
(lásd: Hartman et al., 0 540 331. számú európai szabadalmi bejelentés) .
(XV)
-Ν N—CH—CO2Rb coM>
(lásd: Sugihara et al., 0 529 858. számú európai szabadalmi bejelentés) .
• · · · (XVI)
CO2R9 amelyben
Y jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, fluor-, klór-, bróm-, jódatom, trifluor-mef ff til-csoport, OR , S(O)jíR , COR általános kepletű csoport, nitrocsoport, N(Rf)2, CON(Rf)2, CH2N(Rf)2 általános képletű csoport, metilén-dioxi-, cianocsoport, CO2Rfz OC(O)Rf vagy NHC(O)Rf általános képletű csoport;
(lásd: Himmeisbach et al., 0 483 667. számú európai szabadalmi bejelentés).
(XVII)
(lásd: Linz et al. , 0 567 968. számú európai szabadalmi bejelentés).
z·
COjR9
RD (XVIII) amelyben
Rd jelentése heterociklusos csoport vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; és Z és Z' ' ' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, 0Rf általános képletű csoport, cianocsoport, S(0)kRf, C02Rf általános képletü csoport vagy hidroxicsoport;
(lásd: Bovy et al., 0 539 343. számú európai szabadalmi bejelentés) .
A jelen találmány szerinti megoldásban történő felhasználásra szolgáló fibrinogén receptor templátok fenti ismertetését már közzétett, függő szabadalmi bejelentésekből vettük át.
Az alábbi II. Táblázatban olyan további fibrinogén receptor antagonistákat ismertetünk, amelyeknek a központi szerkezet feltehetően felhasználható a jelen találmány szerinti megoldás megvalósítása során. Tekintettel arra, hogy feltételezhetően bármely olyan fibrinogén receptor antagonista felhasználható a jelen találmány szerinti megoldás megvalósítása során, amely egy adott esetben kondenzált, nitrogéntartalmú, öttagú gyűrűhöz kapcsolódik, az alábbi felsorolás csak reprezentatív jellegű, a jelen találmány oltalmi körét nem korlátozza.
II. Táblázat
Adir et Compagnie
FR 928 004 (1992. június 30.), Fauchere, J. L. et al. ;
EP 0 578 535 (1993. június 29), Fauchere, J. L. et al.: olyan • · · ·
X-RDGW-OH analógokat ismertetnek, amelyekben X egy kationos amint tartalmaz;
CA 2 128 560 (1995. január 24.), Godfroid, J. J. et al.: szubsztituált piperazinok.
Asahi Breweries, Ltd.
JP 05 239 030 (1993. szeptember 17.): amino-metil-tetrahidroizokinolinok.
Asahi Glass
WO 90/02751 (1989. szeptember 08.), Ohba, M. et al.: ciklikus
RGD-tartalmú peptideket ismertetnek;
WO 90/115950 (1990. március 22.), Ohba, M. et al.;
EP 0 406 428 (1991. szeptember 01.): ciklikus RGD-tartalmú peptideket ismertetnek;
WO 92/09627 (1991. november 29.), Isoai, A. et al.: ciklikus RGD-tartalmú peptideket ismertetnek.
Cassella AG
DE 4 207 254 (Dér 93-289298/37) (1992. március 07.), Zoller, G.
et al.: guanidino-propil-4-oxo-2-tio-3-imidazolidinil-Asp-X analógokat ismertetnek;
EP 93 904 010 (1993. február 24.), Zoller, G. et al.: 4-oxo-2-tioxo-imidazolidin-származékokat ismertetnek;
EP 0 565 896 (1993. március 18.), Kiinger, O. et al.: guanidino-etil-fenil-oxi-acetil-Asp-X analógokat ismertetnek;
EP 0 566 919 (Dér 93-338002/43) (1993. április 03.), Zoller, G.
et al.: guanidino-propil-4-oxo-2-tio-3-imidazolidinil-Asp-X analógokat ismertetnek;
EP 580008 (Dér 94-027663/04) (1993. július 06.), Zoller, G., et al.: (5-m-guanidino-fenil-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il)acetil-Asp-Phg.
DE 224 414 (1993. július 06.), Zoller, G., et al.: (5-m-guanidino-fenil-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il)-acetil-AspPhg.
EP 584 694 (Dér 94-067259/09) (1994. április 02.), Zoller, G., et al.: 5-m-guanidino-fenil-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il)acetil-Asp-Phg.
DE 4 301 747 (Dér 94-235891/29) (1994. július 28.), Zoller, G., et al.: 5-m-guanidino-fenil-2,4-dioxo-imi-dazolidin-3-il)acetil-Asp-Phg analógok.
DE 4 308 034 (Dér 94-286666/36) (1994. szeptember 15.),
Kiinger, 0. et al.: 5-m-guanidino-fenil-2, 4-dioxoimidazolidin-3-il)-acetil-Asp-Phg analógok.
DE 4 309 867 (1994. szeptember 29.), Klingler, 0, et al.: 5-mguanidino-fenil-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il)-acetil-AspPhg .
Chiron
WO 93/07169 (Dér 93-134382/16) (1993. március 15.), Devlin, J.
J., et al.: RGD peptidek.
Ciba Geigy
EP 0 452 210 (Dér 91-305246/42) (1990. április 05.): amino-alkanoil-GDF analógok.
EP 0 452 257 (1991. március 26.), Allén, M. C., et al.: aminoalkanoil-Asp-Phe analógok.
COR Therapeutics
WO 90/15620 (1990. június 15.): ciklikus RGD-tartalmú peptidek.
• · · ·
EP 0 477 295 (1992. április 01. ), Scarborough, R. M. et al
WO 92/08472 (1992. május 29. ) , Scarborough, R. M. et al.
WO 93/223356 (1993. április 27 . ), Swift, R. L., et al.:
ciklikus RGD-tartalmú peptidek.
EP 0 557 442 (1993. szeptember 01.), Scarborough, R. M., et al.
Scarborough, R. M.; Rose, J. W.; Hsu, M. A.; Phillips, D. R.;
Fried, V. A.; Campbell, A. M.; Nunnizzi, L.; Charo, I. F.; Barbourin, A GPIIb-IIIa Specific Integrin Antagonist from the Venom of Sistrurus M. Barbouri, J. Biol. Chem., 266,
9359 (1991).
Daiichi Pharm. Co. Ltd.
JP 05 078 344-A (Dér 93-140339/17) (1993, március 30.): Biszamidino-heterociklusok, például benzofuránok.
DuPont Merck
WO 93/07170 (1993. április 15.): ciklikus RGD-tartalmú peptidek.
WO 94/11398 (1994. május 26 . ) , Wells, G. J. et al.: ciklikus
RGD-tartalmú peptidek.
IL 109 237 (1994. július 30 . ) .
WO 94/22909 (Dér 94-333113/41) (1994. október 13.), DeGrado W.
F., et al.
WO 94/22910 (Dér 94-333114/41) (1994 . október 13.), DeGrado W.
F. , et al. Prodrogok.
WO 94/22494 (Dér 94-332838/41) (1994. október 13.), DeGrado W.
F. , et al.: ciklikus peptidek.
EP 625 164 (1994. november 23. ) , Degrado, W. F., et al. :
ciklikus peptidek.
Mousa, S. A.; Bozarth, J. M.; Forsythe, M. S.; Jackson, S. M. Leamy, A.; Diemer, Μ. M.; Kapil, R. P.; Knabb, R. M.;
májuso, M. C.; Pierce, S. K.; et al.: Antiplatelet and
Antithrombotic Efficacy of DMP 728, a Növel Piatelet
GPIIb/IIIa Receptor Antagonist, Circulation, 89, 3 (1994)
Jackson, S.; DeGrado, W.; Dwivedi, A.; Parthasarathy, A.;
Higley, A.; Krywko, J.; Rockwell, A.; Markwalder, J.;
Wells, G.; Wexler, R.; Mousa, S.; Harlow, R.: TemplateConstrained Ciklikus Peptidek: Design of Hígh-Affinity Ligands fór GPIIb/IIIa, J. Amer. Chem. Soc., 116, 3220 (1994) .
Ellem Ind Farma Spa
GB 2 207 922 (1988. augusztus 03.): lineáris RGD analógok.
Farmitalia Erba SRL Carlo
EP 611 765 (Dér 94-265375/33), Cozzi, P., et al.: 5-(2-pirazinil-metil-2-imidazol-l-il)-1-ciklohexil-étiüdén)
-amin-oxi-pentánsav.
Fuji Photo Film
JP 04 208 296-A (Dér 92-303598/38) (1990. november 30.): RGD
JP peptidek. 04 213 311-A (Dér 92-305482/38) (1990. november 27. ) :
JP multimer RGD peptidek. 04 217 693-A (Dér 92-312284/38) (1990. október 23.):
JP multimer RGD peptidek. 04 221 394-A (Dér 92-313678/38) (1990. október 2 6.):
multimer RGD peptidek.
JP 04 221 395-A (Dér 92-313679/38) (1990. október 26.):
• · · · • · · · · «·· · ·· «· ·· multimer RGD peptidek.
JP 04 221 396-A (Dér 92-313680/38) (1990. október 26.):
multimer RGD peptidek.
JP 04 221 397-A (Dér 92-313681/38) (1990. december 20.):
multimer RGD peptidek.
EP 0 482 649 A2 (1992 április 29.), Kojima, M. et al. : RGD peptidek.
EP 0 488 258 A2 (1992. június 03.), Komazawa, H., et al.: RGD peptidek.
EP 503 301-A2 (1991. február 14.), Kitaguchi, H. et al.: RGD peptidek.
JP 05 222 092 (1993. május 21.), Nishikawa, N., et al.:
lineáris X-RGD-k.
JP 06 239 885 (Dér 94-313705/39) (1993. augusztus 30.),
Nishikawa, N. et al.: multimer RGD peptidek.
WO 93/24448 (Dér 93-405663/50) (1993. december 09.), Nishikawa,
N., et al.: retro-inverz RGD peptidek.
JP 06 228 189 (Dér 94-299801/37) (1994. augusztus 16.): RGD peptidek.
EP 619 118 (Dér 94-311647/39) (1994. október 12.), Nishikawa,
N. et al. : lineáris RGD peptidek.
Fujisawa
EP 0 513 675 (1992. május 08.), N. Umekita, et al.: amidino-fenil-oxi-alkanoil-Asp-Val-OH analógok.
WO 94/09030-A1 (1994. április 28.), Takasugi, H., et al.: amidino-fenoát-butanoil-Asp-Val-OH analógok.
EP 0 513 675 (Dér 92-383589/47): amidino-fenil-oxi-butiril35 • · · · « · · • · · · · • · · ··· ·· ··
-Asp-Val analógok.
WO 95/00502 (1995. január 05.), Oku, T., et al.,: amino-piperazin-szárnazékok.
FR 144 633: Thromb Haem. 69, 706 (1993) .
Cox, D.; Aoki, T.; Seki, J.; Motoyama, Y.; Yoshida, K.:
Pentamidiné: A Specific Nonpeptide GPIIb/Illa Antagonist, Thromb. Haem., 69, ΊΟΊ (1993).
Généntech
WO 90/15072 (Dér 91007159): RGD-tartalmú peptidek.
WO 91/01331 (Dér 91058116) (1990. július 05.), P. L. Barker, et al.: ciklikus RGD-tartalmú peptidek.
WO 91/04247 (1990. szeptember 24.), T. R. Webb: (guanidino-alkil)-Pro-GD analógok.
WO 91/11458 (Dér 91252610) (1991. január 28.), P. L. Barker, et al.: ciklikus RGD-tartalmú peptidek.
WO 92/07870 (1991. október 24.), J. P. Burnier, et al.:
ciklikus RGD tartalmú peptidek.
WO 92/17492 (1992. október 15.), Burnier, J. P. et al.:
ciklikus RGD-tartalmú peptidek.
CA 2 106 314 (1992. október 06.), Burnier, J. P. et al.
WO 93/08174 (1991. október 15.), Β. K. Blackburn, et al.: 2,5dioxo-1,4-benzodiazepinek.
CA 2 106 314 (1992. október 06.), Burnier, J. P., et al.
EP 0 555 328 (1993. augusztus 18. ), J. P. Burnier, et al
WO 95/04057 (1995. február 09.), Blackburn, Β. K., et al
1,2-helyzetben heterociklusos csoportot tartalmazó 1,4benzodiazepinek.
• · · · · ·· •·« · · · · • · · « · • · · ··« ·· ··
Scarborough, R. M., Naughton, M. A., Teng, W., Rose, J. W., Phillips, D. R., Nannizzi, L, Arfsten, A., Campbell, A.
M., and Charo, I. F., J. Biol. Chem., 268, 1066 (1993).
Dennis, M. S.; Henzel, W. J.; Pitti, R. Μ.; T., L. M.; Napier,
M. A.; Deisher, T. A.; Bunting, S.; Lazarus, R., Piatelet Glycoprotein Ilb-ITIa Protein Antagonists írom Snake
Venoms: Evidence fór a Family of Platelet-Aggregation
Inhibitors, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 2471 (1989).
Barker, P. L.; Bullens, S.; Bunting, S.; Burdick, D. J.; Chan,
K. S.; Deisher, T.; Eigenbrot, C.; Gadek, T. R.; Gantzos, R.; Lipari, Μ. T.; Muir, C. D.; Napier, M. A.; Pitti, R. M.; Padua, A.; Quan, C.; Stanley, M.; Struble, M.; Tóm, J.
Y. K.; Burnier, J., P., Cyclic RGD Peptide Analogues as Antiplatelet Antithrombotics, J. Med. Chem., 35, 2040 (1992).
McDowell, R. S.; Gadek, T. R., Structural Studies of Potent
Constrained RGD Peptides, J. Amer. Chem. Soc., 114, 9245 (1992).
Glaxo
EP 537 980 (1992. október 13.), B. Porter, et al.: hat cisz-4-[4-(4-amidino-fenil)-1-piperazinil]-1-hidroxi-ciklohexán-ecetsav analóg.
EO 0 542 363 (1992. november 10.), Porter, B., et al. : 4-[4-amidino-feni1-piperazinil]-piperidin-1-ecetsav analógok.
WO 93/22303 (1993. január 11.), Middlemiss; D., et al. :
amidino-fenil-aril-piperazin-ecetsav analógok.
WO 93/14077 (1993. január 15.), B. Porter, et al.: amidino- 37
-fenil-piperazinil-piperidin-ecetsav analógok.
EP 609 282 Al (1994. augusztus 10.), Porter, B. et al.:
ciklohexán-ecetsav származékok.
EP 612 313 (1994. augusztus 31.), Porter, B., et al. alfa-alkil-piperidin-ecetsav származékok.
EP 93 911 769 (1994. április 20.), Midlemiss, D., et al.
EP 637 304 Al (1995. február 08.), Middlemiss, D., et al.
piperazin-ecetsav-származókok.
Hann, Μ. M.; Carter, B.; Kitchin, J.; Ward, P.; Pipe, A.;
Broomhead, J.; Homby, E.; Forster, M.; Perry, C., An Investigation of the Bioactive Conformation of ARG-GLY-ASP Containing Cyclic Peptides and Snake Venom Peptides
Which Inhibit Humán Piatelet Aggregation, In Molecular Recognition: Chemical and. Bíochemícal Problems 11, S. M. Roberts, Ed., The Royal Society of Chemistry, Cambridge,
1992 .
Ross, B. C. Nonpeptide Fibrinogén Receptor Antagonists, (SÁR leading to the discovery of GR 144053), In Seventh RSC-SCI
Medicinái Chemistry Symposium, The Royal Society of
Chemistry Fine Chemicals and Medicinals Group and SCI Fine Chemicals Group, Churchill College, Cambridge, 1993, L20.
Pike, Ν. B.; Foster, M. R.; Hornby, E. J.; Lumley, P., Effect of the Fibrinogén Receptor Antagonist GR 144053 Upon Piatelet Aggregation Ex Vivő Following Intravenous and
Órai Administration to the Marmoset and Cynomologous Monkey, Thromb. Haem., 69, 1071 (1993).
Hoechst ···· • · · ·» · ·· • ·· · « · «I • · · · · • ·· ··· ·· ·»
DE 4 009 506 (1990. március 24.), Konig, W., et al.: hidantoin-(Arg-Gly)-Asp-X analógok.
Hoffmann-La Roche
AU 9344935 (Dér 94-118783/15) (1994. március 10.): ciklikus
RGD analógok.
EP 0 592 791 (1994. április 20.), Bannwarth. W. et al. :
ciklikus RGD analógok.
Kogyo Gijutsuin
JP 06 179 696 (1994. június 28.), Maruyama, S., et al.: GlyPro-Arg-Pro-Pro és analógjai.
Kyowa Hakko Kogyo KK
JP 05 078 244-A (1993. március 30.): dibenzo(b,e)oxepinszármazékok.
Laboratoire Chauvin
WO 94/01456 (1994. január 20.), Regnouf, D. V. J. et al.: AcArg-Gly-Asp-NHBn analógok.
La Jolla Cancer Rés. Fndn
WO 95/00544 (1994. január 05.), Pierschbacher, M. D. et al.
US 079 441 (1994. január 05.), Pierschbacher, M. D. et al.:
RGD peptidek.
Lilly / COR
EP 0 635 492 (1995. január 25.), Fisher, M. J., Happ, A. M.,
Jakubowski, J. A., Kinnick, M. D., Kline, A. D., Morin,
Jr., J. M., Sáli, M. A., Vasileff, R. T.,: vegyületek 6,6
-templátokkal.
Medical University of South Carolina
EP 587 770 (1994. március 23.), Halushka, Ρ. V., Spicer, K. M.
• · t ·
Merck
EP 0 368 486 (Dér 90-149427/20) (1988. november 10.):
X-R-Tyr-D-Y analógok.
EP 0 382 451 (Dér 90248531): RGD-tartalmú kígyóméreg inhibitorok.
EP 0 382 538 (Dér 90248420): RGD-tartalmú kigyóméreg inhibitorok.
EP 0 410 537 (1990. július 23.), R. F. Nutt, et al. : ciklikus
RGD-tartalmú peptidek.
EP 0 410 539 (1990. július 25.), RGD-tartalmú peptidek. R. F. Nutt, et al. : ciklikus
EP 0 410 540 (1990. július 25.), RGD-tartalmú peptidek. R. F. Nutt, et al. : ciklikus
EP 0 410 541 (1990. július 25.), RGD-tartalmú peptidek. R. F. Nutt, et al. : ciklikus
EP 0 410 767 (1990. július 26.), RGD-tartalmú peptidek. R. F. Nutt, et al. : lineáris
EP 0 411 833 (1990. július 26.), RGD-tartalmú peptidek. R. F. Nutt, et al. : ciklikus
EP 0 422 937 (1990. október 11.) RGD-tartalmú peptidek. , R. F . Nutt, et al. : : ciklikus
EP 0 422 938 (1990. október 11.) RGD-tartalmú peptidek. , R. F . Nutt, et al. : : ciklikus
EP 0 487 238 (1991. október 13.), T. M lineáris RGD-tartalmú peptidek. . Gonnolly ', et al. :
EP 0 437 367 (Dér 91209968), M. Sato et al.: az osteoclastok által közvetített csontreszorpció inhibitoraiként
funkcionáló ciklikus RGD-tartalmú peptidek.
EP 576 898 (1994. január 05.), Jonczyk, A., et al.: a sejtadhézió gátlására történő felhasználásra szolgáló lineáris RGD-peptid analógok.
WO 94/09029 (1994. április 28.), Nutt, R. F. and Veber, D. F., piperidinil-etil-pirrolidinil-acetil-Asp-Trp- (tetrazolok) .
EP 618 225 (Dér 94-304404/38) (1994. október 05.), RGD peptid analógok mint antimetastaticus vegyületek.
DE 4 310 643 (Dér 94-311172139) (1994. október 06.), Jonczyk,
A., et al.,: ciklikus RGD analógok mint antimetastaticus hatóanyagok.
NO 9 404 093 (1994. október 27.), Jonczyk, A., et al.
EP 0 632 053 (1995. január 04.), Jonczyk, A., et al.: ciklikus RGD analógok mint antimetastaticus hatóanyagok.
EP 0 479 481 (1991. szeptember 25.), Μ. E. Duggan et al.: XGlyAsp-Y lineáris szemipeptidek.
EP 0 478 328 (1991. szeptember 26.), M. S. Egbertson, et al.:
tirozinszármazékok.
EP 0 478 362 (1991. szeptember 27.), Μ. E. Duggan et al. : XGly-(3-fenetil)-βΑίβ analógok.
EP 0 478 363 (1991. szeptember 27.), W. L. Laswell, et al.:
Tirozin-szulfonamidok.
EP 0 512 829 (1992. május 07.), Duggan, Μ. E., et al.: királis
3-hidroxi-6-(4-piperidinil)-heptanoil-p-X^-Ala-OH analógok, változtatásokkal az X-en és a centrális alkanoilláncon.
• · • · · · · · · • · · · · · * • · · · « • · · ··· ·· · ·
EP Ο 512 831 (1992. május 07.), Duggan, Μ. E., et al.: királis
2-OXO-3-(piperidinil-etil)-piperidinil-acetil-p-X-p-Ala-OH analógok, változtatásokkal az X-en és a centrális piperidilgyűrűn.
EP 0 528 586 (1992. augusztus 05.), M. S. Egbertson, et al.:
tirozin-szulfonamidok mint az osteoclastok által közvetített csontreszorpció inhibitorai.
EP 0 528 587 (1992. augusztus 05.), M. S. Egbertson, et al.:
tirozin-szulfonamidok mint az osteoclastok által közvetített csontreszorpció inhibitorai.
EP 0 540 334 (1992. október 29. I 1 , G. D. Hartman, et al. :
benzimidazolok.
US 5 227 490 (1992 . február 21.: I , G. D. Hartman, et al. :
tirozin- szulfonamidok.
CA 2 088 518 (1993. február io.: ), Egbertson, M. S., et al
amino-alkil-fenil-származékok mint csontreszorpció-inhibitorok.
US 5 206 373-A (Dér 93-151790/18) (1993. április 27.), Chung,
J. Y. L., et al.: ΜΚ-383-típusú vegyületek.
WO 93/16994 (Dér 93-288324/36) (1993. szeptember 02.), Chung,
J. Y. L., et al.: piridinil-butil-L-Tyr-butil-szulfonamid. US 5 264 420-A (1993. november 23.), piperidinil-alkil-Gly-β-Ala analógok.
US 5 272 158 (1993. december 21.), Hartman, G. D. et al.,:
piperidinil-etil-isoindol analógok.
US 5 281 585 (1994. január 25.), Ihle, N., et al.,: 3- (piperidinil-etil)-piperidinon analógok.
• · · ·
GB
GB
US
US
WO
WO
WO
US
HU
WO
US
US
EP
WO
GB
945 317 A (1994. március 17.) (elsőbbsége: US 34042A, 1993.
március 22.) .
271 567 A (1994. április 20.), Hartman, G. D. et al.: a Tyr helyett β-fenil-szukcinátot tartalmazó vegyületek.
294 616 (Dér 94-091561/11) (1994. március 15.), Egbertson,
M. S., et al.
292 756 (Dér 94-082364) (1994. április 08.), Hartman, G.
D. et al.
94/08577 (1994. április 28.), Hartman, G. D., et al.
94/08962 (1994. április 28.), Hartman, G. D., et al.
94/09029 (Dér 94-151241/18) (1994. április 28.), Hartman, G.
D., et al., piperidinil-pirrolil-acetil-Asp-Trp-tetrazolok.
312 923 (1994. május 17.), Chung, J. Y. L. et al. 94/00249 (1994. május 30.), Gante, J. et al.,: piperazin analógok.
94/12181 (Dér 94-199942/24) (1994. június 09.), Egbertson,
M. S. et al.,: piperidinil-etil-oxi-fenil-ecetsav analógok.
321 034 (1994. június 14.), Duggan, Μ. E., piperidini1-alkil-β-aminosavak.
334 596 (1994. augusztus 02.), Hartman, G.
608 759 A (1994. augusztus 03.), Gante, J.
amidino-piperazinil-vegyületek.
94/18981 (Dér 94-293975/36) (1994. szeptember 01.),
Claremon, D. A., et al.: többféle amin helyettesítő anyag.
276 384 (Dér 94-287743/36) (1994. szeptember 28.), • · · ·
Claremon, D. A., Liverton, N.,: piperidinil-etil-kinazolin analógok.
WO 94/22825 (1994. október 13.), Claremon, D. A., Liverton, N.
J.: piperidinil-etil-retro-benzodiazepin analógok.
EP 0 623 615-A (1994. november 09.), Raddatz, P. et al:
amidino-fenil-oxazolidinil-metil-piperidin-4-karbonsav és analógj ai.
WO 95/04531 (1995. február 16.), Hartman, G D., et al.:
piperidinil-alkil-heterociklusok.
Nutt, R. F.; Brady, S. F.; Colton, C. D.; Sisko, J. T.;
Ciccarone, T. M.; Levy, M. R.; Duggan, Μ. E.; Imagire, I.
S.; Gould, R. J.; Anderson, P. S.; Veber, D. F.: Development of Növel, Highly Selective Fibrinogén Receptor Antagonists as Potentially Useful Antithrombotic Agents,
In Peptidek, Chemistry and Biology, Proc. 12th Amer. Peptide Symp., J. A. Smith and J. E. Rivier, Ed., ESCOM,
Leiden, 1992; 914.
Hartman, G. D.; Egbertson, M. S.; Halszenko, W.; Laswell, W.
L.; Duggan, Μ. E.; Smith, R. L.; Nailor, A. M.; Manno, P.
D.; Lynch, R. J.; Zhang, G.; Chang, C. T. C.; Gould, R.
J., Non-peptide Fibrinogén Receptor Antagonists. 1. Discovery and Design of Exosite Inhibitors, J. Med. Chem.,
35, 4640 (1992).
Gould, R. J.; Barrett, S.; Ellis, J. D.; Holahan, M. A.;
Stranieri, Μ. T.; Theoharides, A. D.; Lynch, J. J.;
Friedman, P. A.; Duggan, Μ. E.; Ihle, N. C.; Anderson, P.
S.; Hartman, G. D., Characterization of L-703,014, A Növel • · · ·
Fibrinogén Receptor Antagonist, Following Órai Administration to Dogs, Thromb. Haem., 69, 539 (1993).
Merrell Dow
WO 93/24520 (1993. május 14.), Harbeson, S. L., et al.:
ciklikus RGD-peptidek.
WO 93/24520 (1993. december 09.), Harbeson,.Bitonti,J., A.,:
ciklikus RGD-analógok mint antimetastaticus hatóanyagok..
WO 94/29349 (1994. december 22,), Harbeson, Bitonti, J., A.:
ciklikus RGD-analógok mint antimetastaticus hatóanyagok.
Nippon Steel Corp
WO 94/05696 (1993. március 17.), Sato, Y., et al.
EP 628 571 (1994. december 14.), Sato, Y. et al.
WO 95/01371 (1995. január 12.), Sato, Y. et al. : RWSRGDW analógok.
ONO Pharmaceuticals
JP 05 286 922 (Dér 93-383035/48), guanidino-fenol alkil-benzosav-észterek.
Roche
EP 038 362 (1990. február 19.), M. Muller, et al.: X-NHCHYCOGly-Asp-NHCHZCOOH analógok.
EP 0 372 486 (1990 . június 13. ), Aliig, L., et al.
EP 0 381 033 (1990 . július 08. ), Aliig, L., et al.
EP 0 384 362 (1990 . augusztus 29.), Aliig, L. et al.: amidino-
fenil-kötéses Gly-Asp-X szemipeptidek.
EP 0 445 796 (1991 . szeptember 11.), Aliig, L. et al. : amidino-
fenil-kötéses Gly-Asp-X s zemipeptidek.
EP 0 505 868 (1992 . szeptember 30.), Aliig, L. et al. : N-acil-
oc-aminosav-származékok; a fenoxi-exetsav-csoporton végzett módosításokkal nyert EP 0 381 003 analógok.
US 5 273 982-A (Dér 94-006713/01 ) (1993. december 28.):
amidino-fenil-kötéses Gly-Asp-X szemipeptidek.
Alig, L.; Edenhofer, A.; Hadvary, P.; Hurzeler, M.; Knopp, D.;
Muller, M.; Steiner, B.; Trzeciak, A.; Weller, T., Low
Molecular Weight, Non-peptide Fibrinogén Receptor Antagonists, J. Med. Chem., 35, 4393 (1992).
Rhone-Poulenc Rorer
US 4 952 562 (1989. szeptember 29.), S. I. Klein et al.: X-GlyAsp-Val-OH analógok.
US 5 064 814 (Dér 91-353169/48) (1990. április 05.):
piperidinil-azetidinil-Asp-X analógok.
WO 91/04746 (1990. szeptember 25.), S. I. Klein et al.: X-AspVal-OH analógok.
WO 91/05562 (1989. október 10.), S. I. Klein et al.:
X-Gly-Asp-Val-OH analógok.
WO 91/07976 (Dér 91-192965) (1990. november 28.), S. I. Klein et al.: X-cikloAA-Asp-Val-OH analógok.
WO 91/04746, S. I. Klein et al.: des-amino-arginine RGD analógok.
WO 92/18117 (1991. április 11.), S. I. Klein et al.:
X-Asp-Val-OH analógok.
US 5 086 069 (Dér 92-064426/08) (1992. április 02.):
X-Gly-Asp-Val-OH analógok.
WO 92/17196 (1992. március 30.), S. I. Klein et al.:
X-Gly-Asp-Val-OH analógok.
US 5 328 900 (Dér 94-221950/27) (1992. július 12.):
X-azetidinil-Asp-Val-OH analógok.
US 5 332 726 (Dér 94-241043/29) (1994. július 26.): guanidinoalkanoil-(N-alkil)-Gly-Asp-Val-OH analógok.
WO 93/11759 (1992. december 07.), S. I. Klein et al.:
bisz-guanidino-alkánsav analógok.
EP 0 577 775 (1994. január 12.), Klein, S. I. et al.
CA 2 107 088 (1992. szeptember 29.), Klein, S.I. et al.
Sandoz
EP 0 560 730 (1993. március 08.), G. Kottirisch and R.
Metternich: amidino-fenil-alkánamid-S-a-ecetsav analógok.
G. Kottirisch, et al., Biorg. Med. Chem. Lett., 3, 1675-1680 (1993): amidino-fenil-acetil-(Gly-Asp-y-laktám utánzó) analógok.
Schering AG
E 530937 (1993. március 10.), Noeski-Jungblut, C., et al.
Collagen Induced Piatelet Aggregation Inbitor.
Searle / Monsanto
EP 0 319 506 (Dér 89-3195506) (1988. december 02.), S. P.
Adams, et al.: RGD-X analógok.
EP 0 462 960 (1991. június 19.), Tjoeng, F. S., et al.: guanidino-oktanoil-Asp-Phe analógok.
US 4 857 508, S. P. Adams, et al.: RGD analógok.
EP 0 502 536 (Dér 92-301855) (1991. március 03.), R. B.
Garland, et al.: amidino-fenil-alkanoil-Asp-Phe analógok.
EP 0 319 506 (1988. december 02.), S. P. Adams et al.:
RGDX analógok.
US 4 992 463 (1989. augusztus 18.): guanidino-alkanoil-Asp-X analógok.
US 5 037 808 (1990. április 23.): guanidino-alkanoil-Asp-X analógok.
EP 0 454 651-A2 (1991. október 30.), Tjoeng, F. S., et al.:
amidino-alkanoil-Asp-X analógok.
US 4 879 313 (1988. július 20.): guanidino-alkanoil-Asp-X analógok.
WO 93/12074 (1991. november 19.), N. Abood, et al.: amidino-fenil-alkanoil-3-X-AlaOH analógok.
WO 93/12103 (1991. december 11.), P. R. Bovy, et al.: amidinofenil-alkanoil-p-X-lakton analógok.
US 5 091 396 (1992. február 25.), Tjoeng, F. S., et al.: amidino-alkanoil-Asp-X analógok.
WO 92/15607 (1992. március 05.), Garland, R. B., et al.:
amidino-fenil-alkanoil-Asp-X analógok.
WO 93/07867 (1993. április 29.), P. R. Bovy, et al.: amidinofenil-amido-propionil-p-X-AlaOH analógok.
US 888 686 (1992. május 22.), Bovy, P. R. et al.
CA 2 099 994 (1992. szeptember 07.), Garland, R.. B., et al.
US 5 254 573 (1992. október 06.), Bovy, P. R., et al.: amidinofenil-amido-propionil-p-X-p-Ala-OH .
(PF54C06), EP 0 539 343 (1992. október 14.), P.R. Bovy et al.:
amidino-fenil-amido-propionil-p-X-p-Ala-OH.
WO 93/12074 (1992. november 27.), N. A. Abood, et al.: amidinofenil-alkil-amido-(R)-Asp-(azaz retro-Asp)-alkil- és
-aril-amidok és -szulfonamidok.
WO 93/12103 (1992. december 11.), P. R. Bovy et al.: amidino-fenil-alkanoil-Asp-X laktonok
EP 0 539 343 (1993. április 28.), Bovy, P. R., et al.
EP 0 542 708 (1993. május 19.), Bovy. P. R., et al.
WO 94/00424 (1993. június 23.), Abood, N. A., et al.: korábbi vegyületekkel rokon amidino-fenil-alkánsav-laktonok.
WO 93/16038 (1993. augusztus 16.), Miyano. M. et al.: amidino-fenil-pentanoil- (3-aril-szulfonamido-metil-p—Ala-OH analógok.
WO 93US7975 (1993. augusztus 17.), Zablocki, J. A., Tjoeng, F.
S.
WO 93/18058 (1993. szeptember 16.), Bovy, P. R. et al.:
amidino-fenil-amido-propionil-Asp-X-OH analógok.
US 5 254 573 (1993. október 19.), Bovy, P. R., et al., amidino-fenil-propionil-aminosav-származékok.
US 5 272 162 (1993. december 21.), Tjoeng, F. S., et al.: amidino-fenil-Χ-ΝΗΟΟ-β-Υ-β-Ala-OH analógok.
EP 0 574 545 (1993. december 22.), Garland, R. B., et al. :
amidino-fenil-X-Asp analógok.
WO 94/01396 (1994. január 20.), Tjoeng, F. S., et al., amidino-fenil-alkil-amido-aminosav-szármázékok.
WO 94/05694 (Dér 94-101119/12) (1994. március 17. /, Zablocki, et al.: amidino-fenil-alkil-amido-aminosav--származékok.
US 5 314 902 (1994. május 24.), Adams, S. P. et al.: amidino-fenil-amido-alkanoil-származékok.
WO 94/18162 (1994. augusztus 18.), Adams, S. P., et al.:
amidino-fenil-alkanoil-aminosav-szármázékok.
WO 94/19341 (1994. szeptember 01.), Tjoeng, F. S., et al.:
amidino-fenil-nipekotinsav-szármázékok.
US 5 344 837 (Dér 94-285503/35) (1994. szeptember 06.),
Zablocki, J. A., et al.
EP 614 360 (1994. szeptember 14.), Bovy, P. R., et al.
WO 94/20457 (Dér 94-302907/37) (1994. szeptember 15.), Tjoeng,
F. S. et al.: központi gyűrűvel rendelkező amidino-fenil-vegyületek.
WO 94/21602 (Dér 94-316876/39) (1994. szeptember 29.), Tjoeng,
F. S., et al. guanidino-alkil-amino-karbonil-aminosav-származékok.
WO 94/22820 (1994. október 13.), Abood, N. A., et al.: amidino-fenil-pirrolidinonil-p-Ala származékok.
EP 630 366 (1994. december 28.), Bovy, P. R., et al.
US 5 378 727 (1995. január 03.), Bovy, P. R. et al.
K. F. Fok, et al. , Int. J. Peptide Prot . Rés ., 38, 124-130 (1991): SÁR of RGDY analogs.
J. A. Zablocki, et al., J. Med. Chem., 35, 4914-4917 (1992):
SÁR summary of guanidinoalkanoil-Asp-Phe analogs.
Tjoeng, F. S.; Fok, K. F.; Zupec, Μ. E.; Garland, R. B.;
Miyano, M.; Panzer-Knodle, S.; King, L. W.; Taite, Β. B.; Nicholson, N. S.; Feigen, L. P.; Adams, S. P., Peptide
Mimetics of the RGD Sequence, In Peptidek, Chem. and Bioi.
Proc. 12th Amer. Peptide Symp., J. A. Smith and J. E.
Rivier, Ed., ESCOM, Leiden, 1992; 752.
Nicholson, N.; Taite, B.; Panzer-Knodle, S.; Salyers, A.; Haas,
N.; Szalony, J.; Zablocki, J.; Feigen, L.; Glenn, K.;
Keller, B.; Broschat, K.; Herin, M.; Jacqmin, P.; lesne,
M., An Orally Active Glycoprotein Ilb/IIIa Antagonist SC-54684, Thromb. Haem., 69, 975 (1993).
Sumitomo Pharm. Co. Ltd.
WO 95/01336 (1994. június 06.), Ikeda, Y., et at., piperidinil-oxi-acetil-Tyr-piperidinil-oxi-ecetsav-származékok.
Sumitomo Seiyaku KK
JP 06 025 290 (Dér 94-077374/10) (1994. február 01.): multimer
RGDT.
Taisho Pharm. (Teijin, Ltd)
JP 05 230 009 (Dér 93-317431/40) (1992. február 24.): amidino-Cbz-meta-amino-fenil-propionát.
JP 9 235 479 (1992. február 24.): amidino-fenil-karbamátok. (PFD4CO6), WO 94/17804 (1994. augusztus 18.), Mizushima, Y.:
cerebralis thrombosis kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények .
EP 634 171 (1995. január 18.), Nizushima, M.: cerebralis thrombosis kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények;
prosztaglandinok.
Takeda
EP 0 529 858 (1993. április 03.), H. Sugihara, et al.: amidino-benzoil-Gly-piperazinon analógok.
EP 606 881 (1994. július 20.): β- és γ-görbületekkel rendelkező ciklikus peptidek.
EP 614 664 (1994. szeptember 14.), Miyake, A., et al: kinolonkarbonsavak mint sejtadhézió-inhibitorok.
Tanabe * · · a
WO 89/07609, T. J. Lobi, et al.: RGD analógok.
WO 92/00995 (1991. július 09.), T. J. Lobi, et al.: ciklikus
RGD analógok.
WO 93/08823 (1991. november 06.), T. C. McKenzie: guanidino-alkanoil-Gly-Asp-X analógok.
CA 2 087 021 (1991. január 10.), Lobi, T. J., et al: ciklikus
RGD analógok.
WO 92/08464 (1991. november 15.), T. C. McKenzie, et al.
Telios / La Jolla Cancer Research
US 4 578 079 (1983. november 22.), E. Ruoslahti, and M.
Pierschbacher: X-RGD-Y analógok.
US 4 614 517 (1985. június 17.), E. Ruoslahti, and M. Pierschbacher: X-RGD-Y analógok.
US 4 792 525 (1985. június 17.), E. Ruoslahti, and M. Pierschbacher: X-RGD-Y analógok.
US 4 879 237 (Dér 90-154405/20) (1985. május 24.), X-RGD-Y analógok.
WO 91/15515 (Dér 91-325173/44) (1990. április 06.), ciklikus
RGD analógok.
US 5 041 380 (1991), E. Ruoslahti, and M. Pierschbacher: RGD-X analógok.
WO 95/00544 (1995. január 05.), Craig, W. S., et. al.
Cheng, S.; Craig, W. S.; Mullen, D.; Tschopp, J. F.; Dixon, D.; 'Pierschbacher, M. F., Design and Synthesis of Növel
Ciklikus RGD-Containing Peptidea as Highly Potent and Selective Integrin otnbP3 Antagonists, J. Medicin. Chem.,
37, 1 (1994) .
• · ·
Collen, D.; Lu, H. R.; Stassen, J.-M.; Vreys, I.; Yasuda, T.; Bunting, S.; Gold, Η. K., Antithrombotic Effects and Bleeding Time Prolongation with Synthetic Piatelet
GPIIb/IIIa Inhibitors in Tinimai Models of Platelet-Mediated Thrombosis, Thrombosis and Haemostasis, 71, 9 5 (1994).
Temple U.
WO 94/09036 (Dér 94-151248/18) (1994. április 28.), dizintegrin peptidek.
Terumο KK
JP 6 279 389 (1994. október 04.), Obama, H., et al.: 3-(4-amidino-fenil-oxi-metil)-fenil-amido-propionsav analógok (ala Roche 1-35).
Kari Thomae / Boehringer Ingelheim
EP 0 483 667 (1992. május 06.), Himmelsbach, F., et al.:
amidino-bifenil-oxi-meti1-2-pirrolidinon-ecetsav.
EP 0 496 378 (1992. január 22.), Himmelsbach, F., et al.:
amidino-bifenil-amino-karbonil-ciklohexil-karbonsav analógok.
EP 0 503 548 (1992. szeptember 16.), Himmelsbach; F., et al.:
amidino-fenil-pírrólidinon-feni1-propionsav analógok.
AU A-86926/91 (1992. május 07.), Himmelsbach, F. et al.:
amidino-fenil-vegyületek.
EP 0 528 369 (1993. február 24.), Austel, V., et al.: amidino-bifenil-oxi-metil-2-pirrolidinon-ecetsav.
EP 0 537 696 (1993. április 21.), Linz, G., et al.: amidino-fenil-piridazin analógok.
• · · • · · ·* ί»
DE 4 124 942 (1993. január 28.), Himmelsbach, F. et al. :
amidino-triaril-propionsav analógok.
DE 4 129 603 (1993. március 11.), Pieper, H, et al.: amidino-bifenil-benzimidazol.
EP 0 547 517-Al (Dér 93-198544) (1993. június 23.), Soyka, R., et al.: piridilvegyületek.
EP 0 567 966 (1993. november 03.), Himmelsbach, F., et al. :
amidino-bifenil-oxi-metil-2-pirrolidinon-ecetsav.
EP 0 567 967 (1993. november 03.), Weisenberger, J., et al.:
amidino-bifenil-oxi-meti1-2-pirrolidinon-ecetsav.
EP 0 567 968 (1993. november 03.), Linz, G., et al.: amidino-bifenil-laktám-ecetsav és amidino-fenil-laktám-fenil-propionsav analógok.
EP 0 574 808 (1993. június 11.), Pieper, H., et al.: amidino-bifenil-X-ecetsav-észtér analógok.
Dér 93-406657/51, Austel, V.., et al.: amidino-bifenil analógok.
EP 587 134 (Dér 94-085077/11) (1994. március 16.),
Himmerlsbach, F. D. D., et al., amidino-fenil-triazolon analógok.
EP 589 874 (1994. április 06.), Grell, W., et al.
(P534005) DE 4 234 295 (1994. április 14.), Pieper, H., et al., héteroaril-aza-ciklohexil-karbonsav analógok.
EP 0 592 949 (1994. április 20.), Pieper, H. D., et al., amidino-fenil-4-piperidin-amido-4-ciklohexil-karbonsav analógok.
EP 596 326 (1994. május 11.), Maier, R. et al.
DE 4 241 632 (1994. június 15.), Himmelsbach, F., et al., piperidino-fenil-amido-fenil-propionil analógok.
EP 0 604 800-A (1994. július 06.), Himmelsbach, F. et al., piperidino-fenil-amido-fenil-alanin származékok.
DE 4 302 051 (Dér 94-235999/29) (1994. július 28.): 277-5-pirazolont tartalmazó vegyületek.
EP 0 608 858-A (1994. augusztus 03.), Linz, G. D., et al., amidino-bifenil-vegyületek.
DE 4 304 650 (Dér 94-256165/32) (1994. augusztus 18.), Austel,
V., et al.: vegyületek egy 5,6-templáttal.
EP 611 660 (1994. augusztus 24.), Austel, V., et al., triciklikus templát.
DE 4 305 388 (Dér 94-264904/33) (1994. augusztus 25.),
Himmelsbach, F., et al., 6,6 és 7,6 templátok.
(P5D4005) EP 612741 (Dér 94-265886/33) (1994. augusztus 31.),
Himmelsbach, F., et al., 6,6 és 7,6 templátok.
EP 0 639 575-A (1995. február 22.), Linz, G., et al.:
tetrahidrotiazolo[5,4,c]piridine kation helyettesítés.
DE 4 324 580 (1995. január 26.), Linz, G. et al.
EP 0 638 553 (1995. február 15.), Himmelsbach, F., et al.
F. Hiummelsbach, V. Austel, G. Kruger, H. Pieper, H.
Weisenberger, T. H. Muller, and W. G. Fisért, in Xllth Int. Symp. on Med. Chem. Basel, Book of Abstracts, 47,
1992.
V. Austel, W. Eisert, F. Himmelsbach, G. Kruger, G. Linz, T.
Muller, H. Pieper, and J. Weisenberger, Natl. Mtg. Amer.
Chem. Soc. Book of Abstracts, Denver, Div. Med. Chem., • · · · • *· • · ·
1993.
Müller, T. H.; Schurer, Η.; Waldmann, L.; Bauer, E.;
Himmelsbach, F.; Binder, K., Orally Activity of BIBU 104, a Prodrug of the Non-peptide Fíbrinogen Receptor Antagonist BIBU 52, in Mice and Monkeys, Thromb. Haem., 69,
975 (1993).
Univ. California
WO 94/14848 (1994. július 07.), Zanetti, M. RGD peptidek CDRből.
Univ. New York
WO 94/00144 (1993. június 29.), Ojima, I. et al.: RGD peptid multimerek.
Yeda Rés. and Dev. Co.
WO 93/09795 (Dér 93-182236/22), Lido, 0. et al.: Guanidino-pentánsav analógok.
Zeneca
WO 94/22834 (1994. október 13.), Wayne, M. G., et al. piridino-piperazino-fenil-karbonil-aminosavak.
WO 94/22835 (1994. október 13.), Wayne, M. G., et al. piridino-piperidino-amido-fenil-ecetsavak.
EP 632 016 (1995. január 04.), Brewster, A. G., et al. piridino-propionil-hidrazinil-benzoil analógok.
EO 632 019 (1995. január 04.), Brown, G., Shute, R. E.
EO 632 020 (1995. január 04.), Brown, G., Shute, R. E.
• · · ·
Azokban az esetekben, amelyekben a találmány szerinti vegyületek egy vagy több királis centrumot tartalmazhatnak, a találmány kiterjed a racém, valamint az összes egyedi nemracém vegyületre; az utóbbi vegyületeket direkt szintézissel vagy hagyományos módszerek alkalmazásával végzett rezolválással állíthatjuk elő. Azokban az esetekben, ahol a találmány szerinti vegyületek telítetlen szén-szén kettőst kötést tartalmaznak, mind a cisz- (Z-) , mind pedig a transz- (£-) izomerek a találmány oltalmi körébe tartoznak. Amennyiben másképpen nem jelezzük, egy adott szubsztituens jelentése független az adott szubsztituens bármely más előfordulásának jelentésétől, illetve bármely egyéb szubsztituens jelentésétől.
A találmány szerinti vegyületek leírása során a peptidek és a szerves kémia területén szokásosan használt rövidítéseket és szimbólumokat alkalmazzuk. Az aminosavak rövidítéseit a
IUPAC-IUB Joint Comission on Biochemical Nomenclature előírásainak megfelelően alkalmazzuk [Eur. J. Biochem., 158, 9 (1984)].
A jelen leírásban alkalmazott 1-4 szénatomos alkilcsoport kifejezés egy adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, amilyenek — egyebek mellett — például a következő csoportok: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- és terc-butil-csoport. Az 1-6 szénatomos alkilcsoportok az előbbieken kívül kiterjednek a pentil-, izopentil-, neopentil- és hexilcsoportra, valamint ezek egyszerű alifás izomereire is.
Adott esetben bármely 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy
1-6 szénatomos alkilcsoportot, 2-6 szénatomos alkenilcsoportot,
2-6 szénatomos alkinilcsoportot vagy 1-6 szénatomos oxo-alkil-csoportot egy Rx szubsztituens szubsztituálhat, amely bármely szénatomon elhelyezkedhet, ha stabil és szokásos szintetikus módszerekkel kialakítható szerkezetet eredményez. Alkalmas Rx szubsztituensek — egyebek mellett — például a következők: 1-4 szénatomos alkilcsoport, OR1, SR1 általános képletű csoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfoxil-csoport, cianocsoport, N(R1)2, CH2N(R1)2 általános képletű csoport, nitro-, trifluor-metil-csoport, -CO2R' , -CON(R1)2< -COR1m -NR1C(O)R1 általános képletű csoport, hidroxicsoport, fluor-, klór-, bróm-, jódatom vagy CF3S(O)r- általános képletű csoport, amelyben r értéke 0, 1 vagy 2.
A jelen leírásban alkalmazott Ar rövidítés vagy arilcsoport kifejezés egy adott esetben egy-háromszorosan szubsztituált fenil- vagy naftilcsoportot jelent. A szubsztituensek jelentése azonos a fentiekben az alkilcsoport szubsztituensre megadottakkal, különösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, trifluor-alkil-, hidroxicsoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.
A jelen leírásban alkalmazott Hét rövidítés vagy heterociklusos csoport kifejezés egy olyan, adott esetben szubsztituált öt- vagy hattagú monociklusos csoportot, illetve kilencvagy tíztagú biciklusos csoportot jelöl, amely egy-három nitrogén- és/vagy oxigén- és/vagy kénatomot tartalmaz, és amely egyrészt stabil, másrészt hagyományos kémiai szintézisekkel előállítható. A heterociklusos csoportok például a következő vegyületekből· származtathatók: benzofurán, benzimidazol, benzopirán, • · · · • · · · · · • · · · ··· ··· ··
- 58 benzotiofén, furán, imidazol, indol, indolin, morfolin, piperidin, piperazin, pírról, pirrolidin, tetrahidropiridin, piridin, tiazol, tiofén, kinolin, izokinolin, tetra- és perhidrokinolin, valamint -izokinolin. Legfeljebb három, például az alkilcsoport szubsztituensei közül kiválasztott csoport szubsztituálhatja bármely helyzetben a heterociklusos csoportokat, azzal a feltétellel, hogy a szubsztituált származék stabil és szokásos kémiai szintézissel előállítható. Az összes ilyen származék a találmány oltalmi körébe tartozik.
A jelen leírásban alkalmazott 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport olyan, három-hét szénatomot tartalmazó karbociklusos rendszereket jelöl, amelyek adott esetben legfeljebb két telítetlen szén-szén kötést tartalmazhatnak. Jellegzetes 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklopentenil-, ciklohexil-, ciklohexenil- és a cikloheptilcsoport. Legfeljebb három szubsztituens, például az alkilcsoport szubsztituensei közül kiválasztott csoport szubsztituálhat j a bármely helyzetben a cikloalkilcsoportokat, azzal a feltétellel, hogy a szubsztituált származék stabil és szokásos kémiai szintézissel előállítható. Az összes ilyen származék a találmány oltalmi körébe tartozik.
b c
Amennyiben R és R együtt egy olyan, öt- vagy hattagú, aromás vagy nemaromás gyűrűt képez, amely ahhoz a gyűrűhöz van kondenzálva, amelyhez R és R kapcsolódik, a képződött gyűrű általában egy, a fentiekben a heterociklusos csoportnál felsorolt öt- vagy hattagú heterociklusos gyűrű, vagy pedig fenil-, ciklohexil- vagy ciklopentilgyúru. Előnyösen R es R jelentese • · · ·
- 59 ι ο 3 4 1 4
-D =D -D =D általános képletű csoport, amelyben D -D jelentése egymástól függetlenül metincsoport, nitrogénatom vagy C-Rx
4 általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy D -D közül legfeljebb kettő jelenthet nitrogénatomot. Legelőnyösebben
R és R egymáshoz kapcsolódva -CH=CH-CH=CH- kepletű csoport képez.
Bizonyos csoportokat rövidítéssel jelölünk: t-Bu jelentése terc-butil-csoport; Boc jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport; Fmoc jelentése flurenil-metoxi-karbonil-csoport; Ph jelentése fenilcsoport; Cbz jelentése benzil-oxi-karbonil-csoport; BrZ jelentése o-bróm-benzil-oxi-karbonil-csoport; C1Z jelentése o-klór-benzil-oxi-csoport; Bzl jelentése benzilcsoport; 4-MBzl jelentése 4-metil-benzil-csoport; Me jelentése metilcsoport; Et jelentése etilcsoport; Ac jelentése acetilcsoport; Alk jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; Nph jelentése 1- vagy 2-naftilcsoport; és cHex jelentése ciklohexilcsoport. Tét jelentése 5-tetrazolilcsoport.
Bizonyos reagenseket is rövidítéssel jelölünk: DCC jelentése Ν,Ν'-diciklohexil-karbodiimid; DMAP jelentése 4-(dimetil-amino)-piridin; DIEA jelentése diizopropil-etil-amin; EDC jelentése N-etil-N'-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid; HOBt jelentése 1-hidroxi-benzotriazol; THF jelentése tetrahidrofurán; DMF jelentése N, N-dimetil-formamid; NBS jelentése N-bróm-szukcinimid; Pd/C jelentése palládium/szén katalizátor; DPPA jelentése difenil-foszforil-azid; BOP jelentése [(1-benzotriazolil-oxi)-trisz(dimetil-amino)-foszfónium]—(hexafluoro-foszfát) (BOP reagens); HF jelentése hidrogén-fluorid; TEA jelenté60 se trietil-amin; TFA jelentése trifluor-ecetsav; PCC jelentése piridinium-klór-kromát.
Az (I)-(V) általános képletű vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy az ezen a szakterületen jól ismert módszerek alkalmazásával egy (XIX) általános képletű vegyületet egy (XX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk,
(XIX) (XX) (I)
2 ahol a képletekben L és L olyan csoportokat jelentenek, amelyek egymással reagálva egy, a W csoportban lévő kovalens kötést hoznak létre.
A jellegzetes módszerek közé tartoznak például a következők: amidkötések kialakulásával járó kapcsolás, nukleofil helyettesítési reakciók, valamint palládiumkatalizált kapcsolások. Például ha W egy éter- vagy aminkötést tartalmaz, a kötést egy helyettesítési reakcióval alakíthatjuk ki, ahol L és L egyike egy amino-, illetve hidroxicsoportot tartalmaz, míg a másikban egy helyettesíthető funkció, például klór-, bróm- vagy 1 2 jódatom van. Amennyiben W egy amidkötest tartalmaz, L es L egyike jellegzetesen egy aminocsoportot tartalmaz, ugyanakkor a másik egy karboxilcsoportot foglal magában. Egy másik megközelítés értelmében L1 például egy aril- vagy heteroaril-bromid,
-jodid vagy egy megfelelő trifluor-metil-szulfonil-oxi-szárma2 zek lehet, ugyanakkor L egy aminocsoportot tartalmaz, es az amidkötést egy alkalmas oldószerben, például N, N-dimetil-formamidban vagy toluolban szén-monoxiddal végrehajtott, palládiummal katalizált amino-karbonilezéssel alakíthatjuk ki.
Nyilvánvaló, hogy L es L pontos jelentése nagymértékben függ a kialakítandó kötés helyétől. A - (CHR)r-U-(CHR)S-V- általános képletü kötés előállítására szolgáló általános eljárások például a következő szabadalmi dokumentumokban találhatók meg: 0 372 486., 0 381 033. és 0 478 363. számú európai szabadalmi bejelentés.
Például ha V jelentése CONH képletü csoport, akkor L1 je2 lentése aminocsoport, L jelentése hidroxicsoport (egy savban) vagy klóratom (egy savkloridban), valamint R jelentése W- (CR' 2)q-Z-(CR'R10)r-U-(CR'2) S-C(0) általános képletü csoport lehet, ahol bármely funkciós csoport adott esetben védett. Például R jelentése {[(benzil-oxi)-karbonil]-amidino}-benzoilvagy (A/X-Boc, ΛΑυ9Γι-Τοζ)-arginil-csoport lehet. Amennyiben L2 jelentése hidroxicsoport, kapcsolószert alkalmazunk.
Hasonló módon, ha V jelentése NHCO képletü csoport, akkor
2 L jelentése -COOH vagy -CO-C1 képletü csoport, L jelentése , fi 10 aminocsoport, és R jelentése W-(CR’2)q“Z-(CR’R )r-U-(CR’2)s“ általános képletü csoport lehet. Például R jelentése {[(benzil-oxi) -karbonil]-amidino}-fenil-, [{[(benzil-oxi)-karbonil]-amino}-metil]-benzil- vagy 6-{[ (benzil-oxi)-karbonil]-amino}-hexil-csoport lehet.
Ahol V jelentése NHSO2 képletü csoport, L1 jelentése SO2C1, L jelentése aminocsoport, és R jelentése a fentiekben meghatározott lehet. A szulfonil-kloridok előállítási eljárásai • ··
- 62 például a következő szakirodalmi helyen kerültek összefoglalásra: J. Org. Chem., 23, 1257 (1958).
Amennyiben V jelentése CH=CH képletű csoport, akkor L1 jelentése formilcsoport, L jelentése CH=P-Ph3 képletű csoport, és R6 jelentése W-(CR'2)q -Z-(CR'R10)r-U-(CR'2)s- általános képletű csoport lehet. Alternatív módon L1 jelentése CH=P-Ph3 képletű csoport, L jelentése formilcsoport, és R jelentése például W-(CR'2)q-Z-(CR'R10)r-U-(CR' 2)s_i~CHO általános képletű csoport lehet.
Azokat a származékokat, amelyekben V jelentése CH2CH2 képletű csoport, a megfelelően védett olyan vegyületek redukciójával állíthatjuk elő, amelyekben V jelentése CH=CH képletű csoport .
Amennyiben V jelentése CH2O, CH2N vagy C=C képletű csoport, akkor L1 jelentése — az előbbi sorrendnek megfelelően — hidroxicsoport, aminocsoport vagy -OCH képletű csoport, L jelentése brómatom, és R6 jelentése W-(CR'2) q-Z-(CR'R10) r-U-(CR'2)S- általános képletű csoport lehet. Például R jelentése [{[(benzil-oxi)-karbonil]-amino}-metil]-benzil- vagy 2- (N-benzil-4-piperidil)-etil-csoport lehet. Hasonlóképpen ha U vagy V jelentése OCH2 képletű csoport, NR'CH2 általános képletű csoport vagy C=C képletű csoport, L1 jelentése -CH2Br, és L2 jelentése — az előbbi sorrendnek megfelelően — hidroxicsoport, aminocsoport vagy -C=CH képletű csoport lehet. Alternatív módon, ha U vagy V jelentése C=C képletű csoport, akkor L1 jelentése bróm-, jódatom vagy trifluor-metil-szulfonil-oxi-csoport,
L jelentése C=CH képletű csoport lehet, és a kapcsolást pallá• · · diummal és egy bázissal katalizáljuk.
Azokat a vegyületeket, amelyekben V jelentése CHOHCH2 képletű csoport, a következő szakirodalmi helyen ismertetett eljárásnak megfelelően az olyan, alkalmasan védett vegyületekből állíthatjuk elő, amelyekben V jelentése CH=CH képletű csoport:
J. Org. Chem., 54, 1354 (1989).
Azokat a vegyületeket, amelyekben V jelentése CH2CHOH képletű csoport, a következő szakirodalmi helyen ismertetett eljárásnak megfelelő hidroborálás és bázikus oxidáció útján az olyan, alkalmasan védett vegyületekből állíthatjuk elő, amelyekben V jelentése CH=CH képletű csoport: Tetrahedron Letters,
31, 231 (1990) .
Azokat az (I)-(V) általános képletű vegyületeket, amelyekben a fibrinogén antagonista templát a (VI) általános képletű csoport, az I-III. Reakcióvázlaton bemutatott általános eljárásokkal állíthatjuk elő.
• ··
a) EDC, HOBt, (i-Pr)2NEt, DMF, 2-(lmino-metil)-benzimidazol; b) SOCI2, reflux; c) 2-amino-benzimidazol, piridin, CH2CI2; d) 1,0 M LiOH, vizes THF; e) megsavanyitás.
Metil-(±)-7-karboxi-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetátot (1-1) (előállítását lásd: Bondinell et al., WO 93/00095 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés) például N- [3-(dimetil-amino)-propil]-N’-etil-karbodiimid és 1-hidroxi-benzotriazol vagy szulfinil-klorid alkalmazásával átalakítjuk a karbonsav aktivált formájává, majd az aktivált formát ezt követően egy alkalmas aminnal reagáltatva a megfelelő 1-2 amidot nyerjük. A karbonsavak amidokká történő átalakítására számos további módszer ismert, amelyek leírása a szakterületen általánosan használt kézikönyvekben is megtalálható [lásd például: Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-VI (publ. Wiley-Interscience) ] . Az 1-2 metilésztert vizes bázis, például vizes tetrahidrofurános lítium-hidroxid-oldat vagy vizes metanolos nátrium-hidroxid-oldat alkalmazásával hidrolizáljuk, majd a karboxilátsó intermediert egy alkalmas savval, például trifluor-ecetsavval vagy hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, és így az 1-3 karbonsavat nyerjük. Alternatív módon az intermedier karboxilátsót kívánt esetben izolálhatjuk is.
- 65 II. Reakcióvázlat
a) (BOC)2O, DMAP, CH3CN; b) SOC12, toluol, 70 °C; c) H2, 10 %
Pd/C, 2,6-lutidin, THF; d) 2-(amino-metil)-benzimidazol, NaBH3CN, metanol; e) formaldehid, NaBH3CN, ecetsav, acetonitril; f) lítium-hidroxid, THF, víz; g) megsavanyítás.
A II-l vegyület karboxilcsoportjának formilcsoporttá történő átalakítását standard módszerek szerint hajthatjuk végre [lásd például: Compendium of Organic Synthetic Methods, (publ. Wiley-Interscience)]. Például az anilin nitrogénjének • · · — 6 6 terc-butil-karbamát formájában történő védése után a karboxilcsoportot egy alkalmas reagenssel, például szulfinil-kloriddal átalakítjuk a megfelelő savkloriddá. Ilyen körülmények között a terc-butil-karbamát leválik. A kapott savkloridot ezt követően
2,6-lutidin és egy alkalmas katalizátor, például palládium/szén katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel a II-3 aldehiddé redukáljuk. A II-3 aldehidet egy alkalmas redukálószer, például nátrium-[ciano-trihidrido-borát](1—) jelenlétében 2-(amino-metil)-benzimidazollal reagáltatva átalakítjuk a II-4 aminná. Az aldehidek aminokká történő átalakítására szolgáló alternatív eljárásokat lásd például: Compendium of Organic
Synthetic Methods, (publ. Wiley-Interscience). A II-4 amin bázikus nitrogénatomjait a módosított Eschweiler-Clarke-reakció [Sondengam, B. L. et al., Tetrahedron Letters, 261 (1973); Borsch,
R. F., Hassid, A. I., J. Org. Chem., 37, 1673 (1972)] körülményei között metilezzük. Ennek megfelelően a II-4 vegyületet egy alkalmas redukálószer, például nátrium-[ciano-trihidrido-borát] (1—) jelenlétében formaldehiddel reagáltatva a II-5 vegyületet nyerjük. A II-5 metilésztert ismert módszerek szerint elszappanosítjuk, és így a II-6 származékot nyerjük. Hasonló módon hasítható a II-4 metilészter is.
III. Reakcióvázlat
a) NCS, DMF, 80 °C; b) lásd az I. Reakcióvázlatot.
A III-l vegyület aromás részének halogénezését egy megfelelő elektrofil halogénezőszerrel, például N-klór-szukcinimiddel hajthatjuk végre. Az igy nyert III-2 klórszármazékot ezt követően az I. Reakcióvázlatnál ismertetett eljárásoknak megfelelően átalakítjuk III-3 vegyületté.
A (VI) általános képletű központi 6-7 kondenzált gyűrűrendszert a szakterületen jól ismert eljárásokkal állítjuk elő [lásd például: Hynes et al., J. Hét. Chem., 25, 1173 (1988) ;
Muller et al., Helv. Chim. Acta, 65, 2118 (1982); Móri et al.,
Heterocycles, 16, 1491 (1981)]. Hasonlóképpen jól ismertek a benzazepinek, az 1,4-benzotiazepinek, az 1,4-benzoxazepinek és az 1,4 benzodiazepinek előállítására szolgáló eljárások is (lásd például: Bondinell et al., WO 93/00095 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés).
• · · ·
- 68 ··· • · *
A benzodiazepin mag egyik reprezentatív előállítási eljárását a IV. és az V. Reakcióvázlat mutatja be. A benzazepin mag egyik reprezentatív előállítási eljárása a VI. Reakcióvázlaton látható. A benzotiazepin mag egyik reprezentatív előállítási eljárását a VII. Reakcióvázlat mutatja be. A benzoxazeprn magokat a VII. Reakcióvázlaton látható eljárásnak megfelelően állíthatjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a benzil-tiol helyett egy megfelelő benzil-alkoholt alkalmazunk.
IV. Reakcióvázlat
---—► kapcsolószer
X
Pd/C
V. Reakcióvázlat • · ·· • ·· co 2ch 3
t-BuO 2C t-BuO 2C
H2. Pd/C
X
N —(CCO 2ch 3)2 ’ >
»·»·
- 70 VII. Reakcióvázlat
S-CH 2Ph-OMe
1) (CH 3O) 2SO 2 ]
2) H 2. Pd/C
Az egyszerű, háromszorosan szubsztituált benzolszármazék kiindulási anyagok kereskedelmi forgalomban beszerezhetők, illetve a szakterületen szokásosan alkalmazott eljárásokkal könynyen előállíthatok.
A VIII-XI. Reakcióvázlatok bizonyos találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló eljárásokat mutatnak be. A
VIII-X. Reakcióvázlatok a W csoport kovalens kötésének nukleofil helyettesítési reakció útján történő kialakítását illusztrálj ák.
A VIII. Reakcióvázlat szerint 4-[2-(metil-amino)-acetil]··<*·
- 71 -fenol—hidrokloridot [Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 68, 960 (1949)] egy alkalmas nitrogén-védőcsoporttal, például terc-butoxi-karbonil-csoporttal (BOC csoporttal) N-védünk, és így a VIII-2 Ν'védett származékot nyerjük.
VIII. Reakcióvázlat
• · · ·
- 72 a) (BOC)2O, nátrium-hidroxid, 1,4-dioxán, víz; b) BrCH2CO2Bn, kálium-karbonát, aceton; c) 4 M 1,4-dioxános hidrogén-klorid-oldat; d) 2-(klór-metil)-benzimidazol, trietil-amin, acetonitril, metilén-diklorid; e) H2, Pd/C, metanol.
Egyéb standard nitrogén-védőcsoportokat ismertetnek például a következő szakirodalmi helyen: Greene, Protective Groups in Organic Synthesis. Az ezen a helyen felsoroltak közül azokat választhatjuk, amelyek kompatíbilisek a későbbi kémiai reakciókkal és szelektíven eltávolíthatók olyan körülmények között, amelyek nem változtatják meg a molekulában lévő további funkciós csoportokat. A VIII-3 (aril-oxi)-ecetsav-származék előállítása érdekében a VIII-2 vegyület fenolrészét alkilezzük;
az alkilezést neutrális oldószerben, bázikus körülmények között egy halogén-ecetsav-észterrel, például benzil-bróm-acetáttal hajthatjuk végre. Kálium-karbonát refluxáló acetonban vagy 2-butanonban történő alkalmazásával általában megfelelő eredményeket érünk el, de más bázisokat, például lítium-karbonátot vagy cézium-karbonátot, valamint egyéb oldószereket, így N,N-dimetil-formamidot, tetrahidrofuránt vagy dimetoxi-etánt is felhasználhatunk. A VIII-3 vegyület nitrogén-védőcsoportját az ilyen védőcsoportok szelektív eltávolítására alkalmazott körülmények között eltávolítjuk. Például a VIII-3 vegyület terc-butoxi-karbonil-csoportját savas körülmények között, például 4 M
1,4-dioxános hidrogén-klorid-oldattal vagy metilén-dikloridos trifluor-ecetsav-oldattal eltávolítva a megfelelő ammóniumsó formájában nyerjük a VIII-4 amint. A VIII-4 vegyületnek a
VIII-5 bisz-imidazol-származékká történő átalakítását acetonit73 ril/metilén-diklorid oldószerelegyben, trietil-amin jelenlétében 2-(klór-metil)-benzimidazollal végzett alkilezéssel hajthatjuk végre. Ezt követően megfelelő körülmények között eltávolítva a VIII-5 vegyület észtercsoportját, a VIII-6 vegyületet nyerjük. Az észter eltávolítására olyan körülményeket kell választani, amelyek egyrészt specifikusak az adott észterre nézve, másrészt kompatíbilisek a molekulában lévő egyéb funkciós csoportokkal. Például a VIII-5 vegyület benzilészterét inért oldószerben, általában metanolban, etanolban vagy ecetsavban, alkalmas katalizátor, például palládium/szén katalizátor jelenlétében végzett hidrogenolízissel távolíthatjuk el, amelynek eredményeként a VIII-6 vegyületet nyerjük.
A IX. Reakcióvázlat szerint a IX-2 Cbz-származék előállítása érdekében a kereskedelmi forgalomban beszerezhető andrenolon—hidrokloridot (IX-1) az I. Reakcióvázlatnak megfelelően N-védjük.
IX. Reakcióvázlat
a) CbzCl, nátrium-hidroxid, toluol, víz; b) BrCt^CC^Cí^, kálium-karbonát, aceton; c) H2, 10 %, Pd/C, etil-acetát, metanol;
d) 2-(klór-metil)-benzimidazol, trietil-amin, acetonitril, metilén-diklorid; e) 1,0 M lítium-hidroxid, tetrahidrofurán, víz.
A IX-2 vegyületet neutrális oldószerben, bázikus körülmények között egy halogén-ecetsav-észterrel, például metil-bróm-acetáttal dialkilezve a IX-3 1,2-fenilén-dioxi-diecetsav-származékot nyerjük. Kálium-karbonát refluxáló acetonban történő alkalmazásával általában megfelelő eredményeket érünk el, de más, például a VIII. Reakcióvázlatnál felsorolt bázisokat és oldószereket is felhasználhatunk. A IX-3 vegyület nitrogén-védőcsoportját etil-acetát/metanol oldószerelegyben palládium/szén katalizátorral végrehajtott hidrogenolízissel eltávolítva, illetve a keton ezzel egyidejűleg lejátszódó redukciójával a IX-4 amino-alkoholt nyerjük. A IX-5 monobenzimidazol-származék előállítása érdekében a IX-4 vegyületet acetonitril/metilén-diklorid oldószerelegyben, trietil-amin jelenlétében 2-(klór-me• · · · • · ·
til)-benzimidazollal N-alkilezzük. Ezt követően megfelelő, például a VIII. Reakcióvázlatnál ismertetett körülmények között eltávolítjuk a IX-5 vegyület észtercsoportját, amelynek eredményeként a IX-6 vegyületet kapjuk. Egy metilésztert, például a IX-5 vegyületben lévő metilésztert általában vizes oldószerben, például metanolban, etanolban vagy tetrahidrofuránban, egy alkálifém-hidroxid, például lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében végzett hidrolízissel távolítjuk el.
A X. Reakcióváziat szerint a X-2 BOC-származek előállítása érdekében a kereskedelmi forgalomban beszerezhető andrenolon-hidrokloridot (X-l) a VIII. Reakcióvázlatnak megfelelően N-védjük.
X. Reakcióvázlat
• · · ·
a) (BOO2O, nátrium-hidroxid, 1,4-dioxán, víz; b) BrCí^CC^Cl·^, kálium-karbonát, aceton; c) 4 M 1,4-dioxános hidrogén-klorid-oldat; d) 1-(BOC)-2-(bróm-metil)-benziinidazol, trietil-amin, tetrahidrofurán, metilén-diklorid; e) trifluor-ecetsav, metilén-diklorid; f) 1,0 M litium-hidroxid, tetrahidrofurán, viz.
A X-2 vegyületnek a IX. Reakcióvázlatnál tárgyaltak szerinti dialkilezése a X-3 vegyületet eredményezi. A X-3 vegyület nitrogén-védőcsoportjának a VIII. Reakcióvázlatnál ismertetettek szerinti eltávolítása a megfelelő ammóniumsó formájában szolgáltatja a X-4 amint. A X-4 vegyületet tetrahidrofurán/metilén-diklorid oldószerelegyben, trietil-amin jelenlétében 1-BOC-2-(bróm-metil)-benzimidazollal alkilezzük, és így a X-5 • · ·
- 77 monobenzimidazol-származékot nyerjük. Ezt követően a VIII. Reakcióvázlatnál tárgyaltak szerint eltávolítjuk a X-5 vegyület
BOC-csoportját, amelynek eredményeként a X-6 vegyületet kapjuk.
A X-6 vegyület észtercsoportjának az I. és II. Reakcióvázlatnál ismertetett módon történő eltávolítása a X-7 vegyületet eredményezi. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy először a X-5 vegyület észtercsoportját távolítjuk el, és a BOC-csoport eltávolítását csak ezt követően hajtjuk végre.
A XI. Reakcióvázlat a W csoport útján történő előállítását mutatja be.
XI. Reakcióvázlat
HO2Cx
-N- —
H amidkapcsolasi reakció
CO,Et
• · ·
a) etil-akrilát, ecetsav; b) szulfinil-klorid; c) 2-(amino-metil ) -benzimidazol , DIEA, metilén-diklorid; d) nátrium-hidroxid, víz, metanol.
Az első lépésben a etil-3-[(4-karboxi-fenil)-amino]-propionsavat (XI-2) állítjuk elő Michael-típusú addícióval, amelynek során ecetsavban 4-karboxi-anilint (XI—1) és etil-akrilátot reagáltatunk, annak megfelelően, ahogyan az a következő szakirodalmi helyen ismertetésre került: Chem. bér., 91, 2239 (1958). A XI-2 vegyület karboxilcsoportját szulfinil-kloriddal átalakítjuk a savkloriddá, majd a savkloridot metilén-dikloridban, diizopropil-etil-amin jelenlétében 2- (amino-metil)-benzimidazollal reagáltatjuk; a kondenzációs reakció eredményeként a XI-3 vegyületet nyerjük. Ezt követően a XI-3 etilésztert vizes metanolos nátrium-hidroxid-oldattal elszappanosítva a XI-4 vegyületet állítjuk elő; alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy az észtert egy alkalmas oldószerben más fém-hidroxidokkal vagy
-karbonátokkal alakítjuk át a karbonsavvá.
XII. Reakcióvázlat
3) HOAc reflux
1d
1f
- 79 LiOH, THF
A ΧΙΙ-lg vegyület előállítására szolgáló kiindulási anyagokat a következő szakirodalmi helyen ismertetett eljárásoknak megfelelően állítjuk elő: Egbertson et al., J. Med. Chem., 37,
2537-3551 (1994). A hivatkozott irodalom általánosan alkalmazható eljárásokat ismertet egy M-védett tirozinszármazék fenoljának alkilezésére, az N-védőcsoport eltávolítására és az amin szulfonilezésére. Alkilezőszerként benzil-4-bróm-butirátot alkalmazva a ΧΙΙ-ld vegyületet állítottuk elő. A benzilésztert eltávolítottuk, majd a vegyületet standard körülmények között orto-fenilén-diaminnal reagáltatva a ΧΙΙ-lf vegyületet nyertük. Végül elszappanosítottuk a metilésztert, és így a ΧΙΙ-lg célvegyületet állítottuk elő.
A (XXX) általános képletű intermediereket a XIII. és XIV. Reakcióvázlatnak megfelelően alkalmasan védett aminosavakból és kereskedelmi forgalomban beszerezhető, illetve az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert eljárásokkal egyszerűen előállítható 1,2-fenilén-diaminokból vagy 2-nitro-anilinekből szintetizáltuk.
XIII. Reakcióvázlat
a) izobutil-klór-formiát, tetrahidrofurán, trietil-amin; b) Δ, ecetsav,
XIV. Reakcióvázlat
Pr’-NR'-fCHJa-COzH -2-► Pr1-NR*-(CH2)a-CO-CI
R NHCO(CH2)aNR'-Pr1
a) szulfinil-klorid; b) vas, ecetsav, Δ.
A találmány szerinti megoldásokban alkalmazott amidkapcsolási reagensek általában ugyanolyan reagensek, mint amelyeket a peptidkötések kialakítására használunk. A jellegzetes kapcsolá• · · ·
- 81 si eljárásokban karbidiimídeket, aktivált anhidrideket, észtereket, valamint savhalogenideket alkalmazunk. Az ilyen reagensek jellegzetes példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: N-etil-N' —[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid (EDC), Μ,Ν'-diciklohexil-karbodiimid (DCC), difenil-foszforil-azid (DPPA), l-propánfoszfonsav ciklikus anhidrid (PPA), [(1-benzotriazolil-oxi)-trisz(dimetil-amino)-foszfónium]—(hexafluoro-foszfát) (BOP-reagens), 1-hidroxi-benzotriazol (HOBt), N-hidroxi-szukcinimid és oxalil-diklorid.
Az amidkötések kialakítására irányuló kapcsolási eljárások a szakterületen általában jól ismertek. A peptidszintézisek eljárásai például a következő szakirodalmi helyeken kerültek öszszefoglaló ismertetésre: Bodansky et al. , THE PRACTICE OF
PEPTIDE SYNTHESIS, Springer-Verlag, Berlin, 1984; Ali et al.,
J. Med. Chem., 29, 984 (1986); valamint J. Med. Chem., 30, 2291 (1987) ] .
Jellegzetesen az amint vagy az anilint a szabad aminocsoportján keresztül, egy alkalmas kapcsolószer, például N,N’-diciklohexil-karbodiimid (DCC) alkalmazásával, adott esetben katalizátorok, például 1-hidroxi-benzotriazol (HOBt) és 4-(dimetil-amino) -piridin (DMAP) jelenlétében kapcsoljuk egy megfelelő karbonsavszubsztráthoz. A kapcsolás megvalósítására más eljárások is alkalmasak, például ahol egy alkalmasan védett savszubsztrát szabad karboxilcsoportjából aktivált észtereket, anhidrideket vagy savhalogenideket állítunk elő, amelyeket ezt követően adott esetben egy bázis jelenlétében egy alkalmasan védett amin szabad aminocsoportjával reagáltatunk. Például az • · ·
- 82 aktivált anhidrid előállításához egy védett Boc-aminosavat vagy Cbz-amidino-benzoesavat vízmentes oldószerben, például metilén-dikloridban vagy tetrahidrofuránban, bázis, például N-metil-morfolin, 4-(dimetil-amino)-piridin vagy egy trialkil-amin jelenlétében izobutil-klór-formiáttal reagáltatunk, majd az aktivált anhidridet egy második védett aminosav vagy anilin szabad aminocsoportjával reagáltatjuk.
A (XIX) és a (XX) általános képletű vegyületek kerekedelmi forgalomban beszerezhetők, illetve a szakterületen jól ismert, például az általánosan használt kézikönyvekben is megtalálható [lásd például: Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol.
I-VI (publ. Wiley-Interscience) eljárásokkal könnyen előállíthatok .
A találmány szerinti vegyületek savaddíciós sóit szokásos módon állítjuk elő, amelynek során az alapvegyületnek egy alkalmas oldószerrel készített oldatát egy sav feleslegével reagáltatjuk. Alkalmas savak — egyebek mellett — például a következők: hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-fluorid, kénsav, foszforsav, ecetsav, trifluor-ecetsav, maleinsav, borostyánkősav és metánszulfonsav. Bizonyos vegyületek elfogadható belső sókat (vagy zwitterionokat) képeznek. A kationos sókat úgy állítjuk elő, hogy az alapvegyületet egy, a megfelelő kationt tartalmazó bázikus reagens, például egy hídroxid, karbonát vagy alkoxid, illetve egy megfelelő szerves amin feleslegével reagáltatjuk. A gyógyszerészetileg elfogadható sókban lévő kationok egyedi példái közé tartoznak — egyebek mellett — például
a következők: lítium-, nátrium-, kálium-, kalcium-, magnéziumés ammóniumion.
A jelen találmány magában foglal egy olyan gyógyszerkészítnjényt is, amely egy (I)-(V) általános képletű vegyületet és θ'?/ gyógyszerészetileg elfogadható hordozót tartalmaz. Ennek megfelelően az (I)-(V) általános képletű vegyületeket felhasználhatjuk gyógyszerkészítmények előállítására. Az előbbiekben ismertetett módon előállított (I)-(V) általános képletű vegyületeket különféle készítményformákká, például parenteralis beadásra alkalmas oldatokká vagy liofilezett (fagyasztva szárított) porokká formálhatjuk. A felhasználás előtt a porokból egy alkalmas hígítószer vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozó hozzáadásával állíthatjuk elő a felhasználásra közvetlenül alkalmas készítményformát. A folyadékkészítmény például egy puffereit, izotóniás, vizes oldat lehet. Az alkalmas hígítószerek közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: normál izotóniás, vizes nátrium-klorid-oldat (szalinoldat); standard 5 %-os vizes dextrózoldat; és puffereit nátriumvagy ammónium-acetát-oldat. Az ilyen kompozíciók különösen alkalmasak a parenteralis beadásra, de felhasználhatók orális beadásra, illetve beszívás, illetve befúvás céljából elhelyezhetők meghatározott adagolású inhalátorokban vagy aeroszol-készülékben is. Szükség lehet, egyéb vivőanyagok, például poli(vinil-pirrolidon), zselatin, hidroxi-cellulóz, akácmézga, polietilénglikol, mannit, nátrium-klorid vagy nátrium-citrát hozzáadására is.
Alternatív módon kapszulázhatjuk, tablettázhatjuk vagy formálhatjuk egy orális beadára alkalmas emulzió vagy sziruppá is. A kompozíció javítása vagy stabilizálása, illetve a kompozíció előállításának megkönnyítése érdekében gyógyszerészetileg elfogadható szilárd vagy folyékony hordozókat is felhasználhatunk. ' A szilárd hordozók közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: keményítő, laktóz, kalcium-szulfát—dihidrát, gipsz, magnézium-sztearát vagy sztearinsav, taikum, pektin, akácmézga, agar és zselatin. A folyékony hordozók közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: cukorszirup, földimogyoró-olaj, olívaolaj, vizes nátrium-klorid-oldat és víz. A hordozók körébe tartoznak a hatóanyag elnyújtott felszabadulását biztosító anyagok is, amilyen például a glicerilmonosztearát vagy gliceril-disztearát önmagában vagy egy viaszszal együttesen. A szilárd hordozó mennyisége változó lehet, de előnyösen dózisegységenként körülbelül 20 mg és körülbelül 1 g közötti értékű. A gyógyszerkészítményeket hagyományos gyógyszerészeti módszerekkel állítjuk elő, amelyek során őrlést, keverést, granulálást és kívánt esetben, például a tablettaformákhoz préselést végzünk; vagy a kemény zsealtinkapszulák előállításához őrlést, keverést és töltést hajtunk végre. Amennyiben folyékony hordozót alkalmazunk, a készítmény szirup, elixír, emulzió vagy egy vizes vagy nemvizes szuszpenzió formájában lehet. Az ilyen folyékony készítményeket beadhatjuk közvetlenül per os, illetve lágy zselatinkapszulákba tölthetjük a kompozíciókat .
A ractalis beadáshoz a találmány szerinti vegyületeket megfelelő vivőanyagokkal, például kakaóvajjal, glicerinnel,
zselatinnal vagy polietilénglikolokkal kombinálhatjuk, majd megolvasztás után kúppá formálhatjuk.
Azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek a vitronektin receptor antagonistái, felhasználhatók az olyan betegségek kezelésére, amelyekben a betegség alapját képező patológia a vitronektin receptorral kölcsönhatásba lépő ligandoknak vagy sejteknek tulajdonítható. Például ezek a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók az olyan betegségek kezelésére, amelyekben a csontmátrix csökkenése hozza létre a patológiás állapotot. Ennek megfelelően ezek a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók például a következő betegségek, illetve állapotok kezelésére: osteoporosis, hyperparathyreoidismus, Paget-féle betegség, rosszindulatú hypercalcaemia, csontmetasztázis által létrejött osteolyticus károsodás, rögzítés következtében fellépő csontvesztés., vagy szexuális hormonelégtelenség. Feltételezzük azt is, hogy a találmány szerinti vegyületek tumorellenes, gyulladásellenes, anti-angiogén és anti-metasztatikus szerekként is felhasználhatók, valamint alkalmasak a rák, az atherosclerosis és a restenosis kezelésében történő felhasználásra is.
A találmány szerinti vegyületet orálisan vagy parenteralisan adhatjuk be a betegnek, mégpedig oly módon, hogy a hatóanyag koncentrációja elegendő legyen a csontreszorpció, illetve a további indikációknak megfelelő folyamatok gátlására. A vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítményt a beteg állapotának megfelelő módon körülbelül 0,1 mg/kg és körülbelül 50 mg/kg közötti orális dózisban adjuk be. Előnyösen az orális dózis kö- 86 • · ·
rülbelül 0,5 mg/kg és körülbelül 20 mg/kg közötti értékű. Akut terápia esetén a parenterális beadás az előnyös. Leghatásosabb a vegyület 5 %-os vizes dextrózoldatának vagy normál fiziológiás sóoldatának, illetve alkalmas vivőanyagokból álló egyéb hasonló készítményformáinak az intravénás infúziója. Ettől függetlenül intramuszkuláris bolusz injekciót is alkalmazhatunk. A parenterális dózis jellegzetesen körülbelül 0,01 mg/kg és körülbelül 100 mg/kg közötti, előnyösen körülbelül 0,1 mg/kg és körülbelül 20 mg/kg közötti értékű. A vegyületeket körülbelül 0,4 mg/kg/nap és körülbelül 400 mg/kg/nap közötti értékű teljes napi dózis eléréséig naponta egy-négy alkalommal adjuk be. Az ezen a területen jártas szakember a hatóanyag vérkoncentrációjának és a terápiás hatáshoz megkövetelt koncentrációnak az összehasonlífásával rutinszerűen meg tudja határozni a vegyület beadásának módját és a vegyület beadandó mennyiségének pontos értékét.
A vegyület azon koncentrációjának a meghatározásához, ami egy adott farmakológiai hatáshoz szükséges, a vegyületeket számos biológiai vizsgálattal tesztelhetjük.
A VITRONEKTION KÖTÉS GÁTLÁSA [3H] -SK&F-107260 szilárd, fázisú kötése mM kalcium-kloridot és 1 % oktil-glükozidot tartalmazó T pufferben lévő, 0,1-0,3 mg/ml koncentrációjú humán placenta vagy humán vérlemez avP3-at meghígítottunk olyan T puferrel, amely 1 mM kalcium-kloridot, 1 mM mangán (II)-kloridot, 1 mM magnézium-kloridot (A puffer) és 0,05 % nátrium-azidot tártál···»
- 87 mázott, majd 0,1 ml/lyuk mennyiségben azonnal 96 lyukú ELISA lemezekre (Corning, New York, NY, Amerikai Egyesült Államok) vittük az anyagot. Minden egyes lyukhoz hozzáadtunk 0,1-0,2 pg avP3-at. A lemezeket egy éjszakán keresztül 4 °C hőmérsékleten inkubáltuk. A kísérlet ezen fázisában a sejteket az A pufferrel egyszer mostuk, majd bovin-szérumalbumin ugyanezen pufferrel készített 3,5 % koncentrációjú oldatának 0,1 ml-ét adtuk a sejtekhez, és ezt követően egy órán keresztül szobahőmérsékletű inkubációt végeztünk. Az inkubálás után a lyukakat teljesen leszívattuk és 0,2 ml A pufferrel kétszer mostuk.
A vegyületeket 100 %-os dimetil-szulfoxidban oldva 2 mM-os törzsoldatot állítottunk elő, amelyet a kötési puferrel [15 mM
Tris-HCl (pH 7,4), 100 mM nátrium-klorid, 1 mM kalcium-klorid, mM mangán(II)-klorid, 1 mM magnézium-klorid] meghígítva a vegyület 100 pM végkoncentrációjú oldatát nyertük. Ezt az oldatot ezt követően a vegyület kívánt végkoncentrációjára hígítottuk. A jelzetlen antagonisták különféle koncentrációit (0,001-100 pM) triplikátumban hozzáadtuk a lyukakhoz, majd ezt követően 5,0 nM [3H]-SK&F-107260-at (65-86 Ci/mmol) adtunk a lyukakhoz.
A lemezeket egy órán keresztül szobahőmérsékleten inkubáltuk. Az inkubálás után a lyukakat teljesen leszívattuk, majd 0,2 ml jéghideg A pufferrek egyszer mostuk. A receptorokat 0,1 ml 1 %-os SDS-sel szolubilizáltuk, majd a meghatároztuk a kötött [ H]-SK&F-107260 mennyiségét; ennek során egy Beckman LS
Liquid Scintillation Counter-ben 3 ml Ready Safe oldatot adtunk a szolubilizált receptorhoz, majd 40 %-os teljesítmény mellett folyadékszcintillációs számlálást végeztünk. A [3H]-SK&F-107260 » · · ·
nemspecifikus kötését 2 μΜ SK&F-107260 jelenlétében határoztuk meg, amelynek értéke következetesen kisebb volt, mint a teljes 3 radioligand input 1 %-a. Az IC50 (az antagonistanak a [ H]-SK&F-107260 kötését 50 %-kal gátló koncentrációjának) értékét egy olyan, nemlineáris, legkisebb négyzetek szerinti görbeíllesztéses módszerrel határoztuk meg, amelyet a LUNDON-2 programmal módosítottunk. Az antagonista disszociációs állandójának (Kj_) értékét a következő egyenlet alapján számítottuk ki:
Ki = IC50/(1 + L/Kd) ahol L a [3H]-SK&F-107260 koncentrációja, és Kd a [3H]-SK&F-107260 disszociációs állandója.
A találmány szerinti vegyületek a 0,001 mikromol és 50 mikrontól közötti koncentrációtartományban gátolják a vitronektinnek az SK&F-107260-hoz történő kötődését.
A találmány szerinti vegyületeket az in vitro és in vivő csontreszorpcióra nézve is teszteltük. Ezeket a vizsgálatokat a csontképződés gátlásának értékelésére vonatkozó, a szakterületen jól ismert, standard tesztekkel hajtottuk végre. Ilyen például az 528 587. számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett lyukképződési (pit formation) vizsgálat, amely elvégezhető a patkány osteoclastok helyett humán osteoclastokkal és az ovariectomizált patkány modellben is [Wronski et al., Cells and Materials, Sup. 1, 69-74 (1991) ] .
A vascularis simáizomsejtek migrációjának vizsgálata
Patkány vagy humán aorta simaizomsejteket használtunk. A sejtmigrációt egy Transwall sejttenyésztő kamrában figyeltük meg; a vizsgálatban 8 gm-es pórusméretű polikarbonát membránt (Costar) alkalmaztunk. A szűrő alsó felületét vitronektinnel vontuk be. A sejteket 2,5-5,0*106 sejt/ml koncentrációban 0,2 % bovin-szérumalbuminnal kiegészített DMEM-ben szuszpendáltuk és a tesztvegyületek különböző koncentrációival 20 °C hőmérsékleten 20 percen keresztül előkezeltük. Kontrollként önmagában az oldószert alkalmaztuk. A kamra felső rekeszébe 0,2 ml sejtszuszpenziót helyeztünk. A kamra alsó rekesze a 0,2 % bovinszérumalbuminnal kiegészített DMEM 0,6 ml-ét tartalmazta. Inkubációt végeztünk a következő körülmények között: 37 °C; 95 % levegő/5 % szén-dioxid; 24 óra. Az inkubálás után a szűrő felső felületén lévő nemmigrált sejteket óvatos kaparással eltávolítottuk. A szűrőt ezt követően metanolban fixáltuk, majd 10 %
Giemsa festékkel megfestettük. A migrációt két úton mértük: a) megszámláltuk a szűrő alsó felére vándorolt sejtek számát; vagy
b) a megfestett sejteket 10 %-os ecetsavval extraháltuk, majd 600 nm-nél meghatároztuk az abszorbanciát.
PARATHYREOIDECTOMIZÁLT PATKÁNY MODELL
Valamennyi kísérleti csoport 5-6 hím Sprague-Dawley patkányból állt. A patkányokat a felhasználás előtt 7 nappal már az eladónál (Taconic Farms) parathyreoidectomizálták. Huszonnégy órával a felhasználás előtt farok vénapunkcióval heparinizált csövekbe vért vettünk, majd azonnal meghatároztuk a teljes vérben a cirkuláló ionizált kalciumkoncentrációt. Csak azokat az állatokat vontuk be a kísérletbe, amelyeknek az ionizált • · · ·
- 90 kalciumkoncentrációja <1,2 mM/liter értékű volt (a mérést egy Ciba-Corning 634 kalcium-pH-analizátorral végeztük). A patkányok ezt követően csak kalciummentes táplálékot és ionmentesített vizet kaptak. A kísérlet kezdetén a patkányok testtömege hozzávetőleg 100 gramm volt. Megmértük az alap kalciumkoncentrációkat, majd az állatoknak először kontroll vivőanyagot (fiziológiás sóoldatot) vagy egy (fiziológiás sóoldatban oldott) vegyületet adtunk be egyetlen intravénás (farokvénás) bolusz injekció formájában, majd közvetlen ezután egyetlen szubkután injekció formájában humán parathyroid hormon 1-34 peptidet (hPTHl-34, 0,2 mg/kg dózis, 0,1 % bovin-szérumalbumint tartalmazó fiziológiás sóoldatban; Bachem, Ca) vagy PTH vivőanyagot adtunk be. A vegyület/PTH beadás után két órával mértük a PTHra adott calcaemiás válaszreakciót (és a vegyületnek valamenynyi, erre a válaszreakcióra gyakorolt hatását).
PATKÁNY ULNA DRIFT MODELL
Valamennyi kísérleti csoport 8-10 hím, a kísérlet kezdetén hozzávetőleg 30-40 gramm testtömegű Sprague-Dawley vagy Wistar patkányból állt. A vizsgálandó hatóanyagot megfelelő módon hét napon keresztül, naponta egy vagy több dózisban adtuk be. Az első dózis beadása előtt egyetlen dózisban egy fluoreszcens markert (25 mg/kg tetraciklint vagy 10 mg/kg kalceint) adtunk a patkányoknak, amely az adott pillanatban megjelölte a csontképződési felületek helyzetét. Miután a vegyület beadása befejeződött, a patkányokat leöltük, a könyöknél eltávolítottuk mindkét mellső lábat, a hátsó lábat eltávolítottuk a bokánál, továbbá • · · ·
- 91 eltávolítottuk a bőrt is. A mintát lefagyasztottuk és függőlegesen egy mikrotoma szorítófogóra helyeztük. A kriosztátban kivágtuk az ulna közbülső régiójának keresztmetszeteit. Morfometrikus úton mértük a corticalis csont mediális-dorsalis részében a csontreszorpció sebességét. A mérést a következők szerint végeztük: a periostealis felületen reszorbeálódott csont mennyisége egyenlő azzal a távolsággal, amennyivel a periostealis felület közeledett ahhoz a fluoreszcens jelzéshez, amely a 0. napon az endostealis csontképződési felületnél épült be; ezt a távolságot úgy számítottuk ki, hogy a 0. napi vastagságból kivontuk a jelzés és a 7. napi periostealis felület közötti csontvastagságot; a reszorpciós sebességet mikrométer/nap egységben úgy kaptuk, hogy az előbbi értéket előszőttük 7-tel, azaz az eltelt napok számával.
HUMÁN OSTEOCLAST RESZORPCIÓS VIZSGÁLAT [lyukvizsgálat (pit assay)] • Cseppfolyós nitrogénben tárolt, osteoclastoma-eredetű sejtszuszpenziókból részleteket vettünk ki, majd a részleteket gyorsan 37 °C hőmérsékletre melegítettük, ezt követően pedig 1000 fordulat/perc sebességgel 4 percen keresztül 4 °C hőmérsékleten végzett centrifugálással RPMI-1640 médiumban egyszer mostuk.
• A médiumot leszívattuk, majd a helyére RPMI-1640 médiummal 1:3 arányban meghígított rágcsáló anti-HLA-DR antitestet helyeztünk .
• A sejteket centrifugálás útján (1000 fordulat/perc, 5 • · · ·
- 92 perc, 4 ’C) hideg RPMI-1640 médiummal kétszer mostuk, majd a mosott sejteket egy steril 15 ml-es centrifugacsőbe helyeztük. Egy javított Neubauer számlálókamrában meghatároztuk az egymagvú sejtek számát.
• Elegendő mennyiségű (5/egymagvú sejt), kecske anti-egér IgG-vel bevont mágneses gyöngyöt kivettünk a tartóedényből, majd a gyöngyöket 5 ml friss médiumba helyeztük (ezzel mostuk le a toxikus azid antikoagulánst). A gyöngyöket egy mágnessel rögzítve eltávolítottuk a médiumot, amelyet ezt követően friss médiummal helyettesítettünk.
• A gyöngyöket összekevertük a sejtekkel, majd a szuszpenziót 30 percen keresztül jégen inkubáltuk. A szuszpenziót többször kevertük.
• A gyöngyökkel bevont sejteket egy mágnesen rögzítettük, a visszamaradó sejteket (az osteoclastban dús frakciót) pedig egy steril 50 ml-es centrifugacsőbe dekantáltuk.
• A befogott osteoclastok eltávolítása érdekében friss médiumot adtunk a gyöngyökkel bevont sejtekhez, ezt a mosási eljárást tízszer megismételtük. A gyöngyökkel bevont sejteket félretettük.
• Az osteoclastokat egy számlálókamrában megszámláltuk, amelynek során a kamra mintával történő feltöltéséhez egy nagy átmérőjű, egyszer használatos Pasteur-pipettát alkalmaztunk.
• A sejteket centrifugálással pelletizáltuk, majd az osteoclastok sűrűségét 10 % magzati borjúszérummal és 1,7 g/liter nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kiegészített EMEM médiumban l,5xl04/ml értékre állítottuk be.
• · · ·
- 93 • A sejtszuszpenzióból (kezelésenként) 3 ml-es részleteket dekantáltunk 15 ml-es centrifugacsövekbe. A sejteket centrifugálással pelletizáltuk.
• Minden csőbe bemértünk 3 ml (EMEM médiumban 50 μΜ-ra hígított) megfelelő kezelőanyagot. A kezelőanyagok magukban foglalták a megfelelő vivőanyag kontrollokat, egy pozitív kontrollt (100 μς/ml-re hígított 87MEM1) és egy izotóp kontrollt (100 μρ/πιΙ-Γβ hígított IgG2a) . A csöveket 30 percen keresztül 37 °C hőmérsékleten inkubáltuk.
• A sejtek 0,5 ml-es részleteit egy 48 lyukú lemezben steril dentin metszetekre oltottuk, majd a lemezt 2 órán keresztül 37 °C hőmérsékleten inkubáltuk. Minden kezelést négyszeres ismétlésben hajtottunk végre.
• A metszeteket meleg PBS-sel (hat lyukú lemezben 10 ml/lyuk) hatszor mostuk, majd a metszeteket friss kezelőanyagba vagy kontrollba helyeztük. A metszeteket 48 órán keresztül 37 °C hőmérsékleten inkubáltuk.
Tartarát rezisztens sav foszfatáz (trap) eljárás (az osteoclast eredetű sejtek szelektív festése) • A metszeteket foszfátpuffereit fiziológiás sóoldatban mostuk, majd 2 %-os glutaraldehidben (oldószer: 0,2 M nátrium-kakodilát) 5 percen keresztül fixáltuk.
• A metszeteket vízzel mostuk, majd TRAP pufferben 5 percen keresztül 37 °C hőmérsékleten inkubáltuk.
• Hideg vizes mosás után a metszeteket hideg acetátpuffer/szilárd gránátvörös (fást red garnet) rendszerben 5 percen keresztül 4 ’C hőmérsékleten inkubáltuk.
• A puffer feleslegét leszívattuk, majd a metszeteket egy vizes mosás után levegőn szárítottuk.
• A TRAP pozitív osteoclastokat világos látóterű mikroszkópiával megszámláltuk, majd ultrahangkezeléssel eltávolítottuk a dentin felületéről.
• A lyuktérfogatokat egy Nikon/Lasertec ILM21W konfokális mikroszkóp alkalmazásával határoztuk meg.
AZ RGD ÁLTAL KÖZVETÍTETT GPIIb-IIIa KÖTÉS GÁTLÁSA
Az GPIIb-IIIa tisztítása
Tíz egység lejárt felhasználhatósági idejű (a Vöröskereszttől kapott) humán vérlemezkét lizáltunk, amelynek során a vérlemezkéket 3 % oktil-glükozid, 20 mM Tris-HCl (pH 7,4), 140 mM nátrium-klorid, 2 mM kalcium-klorid elegyben 2 órán keresztül 4 °C hőmérsékleten lassan kevertettük. A lizátumot egy órán keresztül 100 000 g mellett centrifugáltuk. A kapott felülúszót felvittük egy olyan, 5 ml-es lentil-lektin Sepharose 4B oszlopra (E.Y. Labs), amelyet előzetesen 20 mM Tris-HCl (pH 7,4), 100 mM nátrium-klorid, 2 mM kalcium-klorid, 1 % oktil-glükozid eleggyel (A pufferrel) ekvilibráltunk. Kétórás inkubálás után az oszlopot 50 ml hideg A pufferrel mostuk. A lektin által visszatartott GPIIb-IIIa-t 10 % dextrózt tartalmazó A pufferrel eluáltuk. Valamennyi eljárási lépést 4 °C hőmérsékleten hajtottuk végre. Az SDS poliakrilamid-gélelektroforézis szerint az így nyert GPIIb-IIIa tisztasága 95 %-nál nagyobb volt.
Az GPIIb-IIIa liposzómákba történő beépítése
Egy 7 0 foszfatidil-szerinből és 30 % foszfatidil-kolin-
- 95 ból álló keveréket (Avanti Polar Lipids) nitrogénáram alatt rászárítottunk egy üvegcső falára. Tisztított GPIIb-IIIa-t 0,5 mg/ml végkoncentrációra hígítottunk, majd 1:3 protein/foszfolipid tömegarányban összekevertük a foszfolipidekkel. A keveréket felszuszpendáltuk, majd 5 percen keresztül ultrahanggal kezeltük. A keveréket ezt követően egy éjszakán keresztül dializáltuk, amelynek során egy 12 000 - 14 000 molekulatömeg-kizárásos dializálócsövet alkalmaztunk kétszer cserélt 50 mM Tris-HCl (pH
7,4), 100 mM nátrium-klorid, 2 mM kalcium-klorid elegy 1000szeres feleslegével szemben. A GPIIb-IIIa-tartalmú liposzómákat 15 percen keresztül 12 000 g mellett centrifugáltuk, majd a liposzómákat hozzávetőleg 1 mg/ml végső proteinkoncentrációban a diai!zispufferben ismételten szuszpendáltuk. A liposzómákat ezt követően a felhasználásig -70 °C hőmérsékleten tároltuk. Kompetitlv kötődés a GPIIb-IIIa-hoz
A fibrinogén receptorhoz (GPIIb-IIIa) történő kötődést egy közvetett kompetitlv kötési eljárással vizsgáltuk, amelynek során RGD-típusú ligandként [3H]-SK&F-107260-at alkalmaztunk. A kötési vizsgálatot egy 96 lyukú szűrő/lemez összeállítással (Millipore Corporation, Bedford, Massachusetts, Amerikai Egyesült Államok) hajtottuk végre, amelyben 0,22 μη-es hidrofil durapore membránokat alkalmaztunk. A nemspecifikus kötődés blokkolása érdekében a lyukakat előzetesen szobahőmérsékleten egy órán keresztül 0,2 ml 10 pg/ml polilizinnel (Sigma Chemical
Co., St. Louis, Missouri, Amerikai Egyesült Államok) vontuk be.
A jelzetlen benzodiazepinek különféle koncentrációit négyszeres ismétlésben adtuk a lyukakhoz. Minden lyukba 4,5 nM végkoncent• · ·
- 96 rációban [3H]-SK&F-107260-at adtunk, majd a tisztított vérlemezke GPIIb-IIIa-tartalmú liposzómákat 1 gg mennyiségben adtuk az előbbiekhez. A keverékeket egy órán keresztül szobahőmérsékleten inkubáltuk. A GPIIb-IIIa-kötött [3H]-SK&F-107260-at egy Millipore szűrősokszorozó alkalmazásával végzett szűréssel választottuk el a kötetlen anyagtól, majd ezt követően a kiszűrt anyagot kétszer 0,2 ml jéghideg pufferrel mostuk. A szűrőn visszamaradt kötött radioaktivitást egy Beckman LS6800 Liquid
Scintillation Counter alkalmazásával, 40 %-os teljesítmény mellett, 1,5 ml Ready Solve-ban (Beckman Instruments, Fullerton, Kalifornia, Amerikai Egyesült Államok) mértük. A nemspecifikus kötést 2 μΜ jelzetlen SK&F-107260 jelenlétében határoztuk meg, amelynek értéke következetesen kisebb volt, mint a mintákhoz adott teljes radioaktivitás 0,14 %-a. Valamennyi adat a négy meghatározás átlagértéke.
A kompetitív kötési adatokat nemlineáris, legkisebb négyzetek szerinti görbeillesztéses módszerrel elemeztük. Az így nyert IC50 értékek (az antagonistáknak a [ H]-SK&F-107260 kötését 50 %-kal gátló koncentrációinak értékei) összefüggésben állnak az antagonisták egyensúlyi disszociációs állandóinak (K-[) értékeivel; az összefüggést a Cheng-Prusoff-egyenlet fejezi ki:
Ki = IC50/(l + L/Kd) ahol L a kompetitív kötési vizsgalatban alkalmazott [ H]-SK&F-107260 koncentrációja (4,5 nM), és Kd a [3H]-SK&F-107260 diszszociációs állandója, amelynek értéke a Scatchard-analízissel • · · • ··
- 97 ♦ meghatározva 4,5 nM.
A találmány szerinti vegyületek a vitronektin receptornál körülbelül tízszer nagyobb K| értékkel gátolják a vitronektinnek az SK&F 007260-höz történő kötődését, mint a fibrinogén receptor esetén. Az előnyös vegyületek a vitronektin receptornál körülbelül harmincszor nagyobb .Kj_ értékkel rendelkeznek, mint a fibrinogén receptornál. A legelőnyösebb vegyületek a vitronektin receptornál körülbelül százszor nagyobb Kg értékkel rendelkeznek, mint a fibrinogén receptornál.
Az alábbi példák a találmány szerinti vegyületek előállítását és felhasználását illusztrálják; a példák nem korlátozzák a találmány oltalmi körét. Az ezen a területen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy számos további megoldásra van lehetőség .
Általános információk a kémiai példákhoz A magmágneses rezonanciaspektrumokat 250 vagy 400 MHz-en, az előbbi sorrendnek megfelelően egy Bruker AM 250, illetve egy Bruker AC 400 spektrométer alkalmazásával vettük fel. CDCI3 jelentése deutero-kloroform; DMSO-dg jelentése hexadeutero-dimetil-szulfoxid; és CD3OD jelentése tetradeutero-metanol. A tetrametil-szilán belső standardhoz képest az alacsonyabb térerő irányában történő kémiai eltolódások (δ) értékeit ppm (parts per millión) egységekben adjuk meg. Az NMR adatok esetén alkalmazott rövidítések jelentései a következők: s = szingulett; d dublett; t = triplett; q = kvartett; m = multiplett; dd = dub• · · · lettek dublettje; dt = triplettek dublettje; app = látszólagos;
br = széles. J az NMR csatolási állandót jelenti, amelyet Hertz (Hz) egységben fejezünk ki. A folytonos hullámhosszú infravörös (IR) spektrumokat egy Perkin-Elmer 683 infravörös spektrométeren, míg a Fourier-tarnszformált infravörös (FTIR) spektrumokat egy Nicolet Impact 400 D infravörös spektrométeren rögzítettük. Az IR és FTIR spektrumokat transzmissziós üzemmódban vettük fel, és a sávok helyzetét inverz hullámszámként, cm 1 egységben adjuk meg. A tömegspektrumokat VG 70 FE, PE Syx API III vagy VG
ZAB HF berendezéseken vettük fel, amelynek során gyors atom bombázásos (FAB) vagy elektronszórásos (ES) technikát alkalmaztunk. Az elementáranalíziseket egy Perkin-Elmer 240C elemanalizátor alkalmazásával hajtottuk végre. Az olvadáspontokat egy Thomas-Hoover olvadáspont berendezéssel határoztuk meg; az olvadáspontok korrigálatlanok. Valamennyi hőmérsékleti értéket Celsius-fok (°C) egységben adjuk meg.
A vékonyréteg-kromatográfiához Analtech Silica Gél GF és
E. Merck Silica Gél 60 F254 vékonyréteglemezeket használtunk. A gyorsoszlop-kromatográfiát és a gravitációs oszlopkromatográfiát egyaránt E. Merck Kieselgel 60 (230-400 mesh) szilikagéllel végeztük. Az analitikai és a preparatív HPLC elválasztásokat Rainin és Beckman kromatográfokon hajtottuk végre. ODS jelentése oktadecil-szilil-derivatizált szilikagél kromatográfiás hordozó. 5 μ Apex-ODS egy 5 pm-es névleges részecskeméretű oktadecil-szilil-derivatizált szilikagél kromatográfiás hordozót jelent (gyártója: Jones Chromatography, Littleton, Colorado, Amerikai Egyesült Államok). YMC ODS-AQ® egy ODS kromatográfiás hordozót jelent (az YMC Co. Ltd. Kyoto, Japán regisztrált védjegye). PRP-Γ egy polimer sztirol/divinil-benzol kromatográfiás hordozót jelent (a Hamilton Co., Reno. Nevada, Amerikai Egyesült Államok regisztrált védjegye) . Celite'® egy savval mosott diatómaföld kovasavból álló szűrési segédanyagot jelent (a Manville Corp., Denver, Colorado, Amerikai Egyesült Államok regisztrált védjegye).
Bondinell és munkatársai eljárásainak (WO 93/00095 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés) megfelelően állítottuk elő a következő vegyületeket:
metil-(±)-7-karboxi-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetát;
metil-(25)-7-karboxi-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l#-1,4-benzodiazepin-2-acetát;
metil-(2R)-7-karboxi-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetát;
metil-(±)-7-karboxi-4-izopropil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetát;
metil-(±)-7-karboxi-2-(2-fenil-etil)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetát; és metil-(±)-8-karboxi-2-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin-4-acetát.
A 2-(amino-metil)-imidazolt a következő szakirodalmi helyen ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő: Annalen,
718, 249 (1968).
• · « ·
- 100 1. Intermedier példa
A metil-(±)-7-karboxi-4-(2-metoxi-etil)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetát előállítása
a) fcerc-Butil-3-{[(2-metoxi-etil)-amino]-metil}-4-nitro-benzoát ! 14,96 g (63,05 mmol) terc-butil-3-metil-4-nitro-benzoát (WO 93/00095 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés), 16,83 g (94,58 mmol) N-bróm-szukcinimid, 1,53 g (6,31 mmol) benzoil-peroxid és 315 ml szén-tetraklorid keverékét 18,5 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket jégfürdőben lehűtöttük, majd a kicsapódott szukcinimid eltávolítása érdekében szűrtük. A szűrletet betöményítettük, amelynek eredményeként maradékként egy sárga olajat nyertünk.
Ezt a sárga olajat feloldottuk 315 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd egy részletben hozzáadtunk 16,4 ml (189,2 mmol) (2-metoxi-etil)-amint. A narancssárga oldatot 40 percen keresztül kevertettük, majd a tetrahidrofurán eltávolítása érdekében betöményítettük. A maradékot meghígítottuk 630 ml dietil-éterrel, és az oldatot egymást követően 125 ml 1,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal és 125 ml vízzel mostuk. A vizes fázisokat egyesítettük, majd 300 ml dietil-éterrel visszaextraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, 125 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. Szűrést követően a szűrletet betöményítettük, majd a maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 3:2 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldó-
♦101 szerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként sárga olaj formájában és 10,30 g mennyiségben (53 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
VRK: Rf 0,43 (1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán).
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 8,22 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ,
4,08 (s, 2H) , 3,51 (t, J= 5,1 Hz, 1H) , 3,36 (s, 3H) , 2,82 (t,
J = 5, 1 Hz, 2H), 1, 61 (s, 9H) .
FTIR (CC14): 1723, 1530, 1369, 1302, 1162, 1116, 842 cm-1.
MS (ES) m/e: 311 (M+H)+, 255 (M+H-C4Hg)+.
b) terc-Butil-3-{ [N- (2-metoxi-etil)-N- (terc-butoxi-karboni1)-amino]-metil}-4-nitro-benzoát
10,30 g (33,19 mmol) terc-butil-3-{[(2-metoxi-etil)-amino] -metil}-4-nitro-benzoát 165 ml kloroformmal készített oldatához szobahőmérsékleten egy részletben hozzáadtunk 7,97 g (36,51 mmol) di(terc-butil)-dikarbonátot. A reakciókeveréket 16 órán keresztül kevertettük, majd betöményítettük. A kloroform eltávolítása érdekében a maradékot hexánból ismételten betöményítettük. Az így nyert maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 20:80 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként sárga olaj formájában és 13,21 g mennyiségben (97 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
VRK: Rf 0,49 (20:80 térfogatarányú etil-acetát/hexán).
1H-NMR (250 MHz, CDCl3): δ 7,85-8,15 (m, 3H) , 4,75-4,95 (m, 2H), 3, 35-3,65 (m, 4H) , 3,25 (széles s, 3H) , 1,60 (s, 9H) ,
1,15-1,80 (m, 9H).
«t · 4 « «· · » · · ······' • · · · · ··« ··· ·· »·
- 102 FTIR (CC14): 1723, 1701, 1531, 1368, 1304, 1161, 1119 cm 1.
MS (ES) m/e: 428,2 (M+NH4)+, 411,2 (M+H)+, 355,2 (M+H-C4H8)+, 311,2 (M+H-C4H8-CO2)+.
c) terc-Butil-4-amino-3-{[N-(2-metoxi-etil)-N-(terc-butoxi-karboni1)-amino]-metil}-benzoát
13,21 g (32,18 mmol) terc-butil-3-{[N-(2-metoxi-etil)-N-(terc-butoxi-karbonil)-amino]-metil}-4-nitro-benzoát 320 ml etil-acetáttal készített oldatához hozzáadtunk 3,42 g (3,22 mmol) 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort, majd a keveréket egy Parr-készülékben, szobahőmérsékleten, 380 kPa (55 psi) nyomású hidrogénatmoszférában rázattuk. A reakciókeveréket 4 óra elteltével celiten szűrtük keresztül, majd a szűrletet betöményítettük. Ennek eredményeként színtelen hab formájában és
12,16 g mennyiségben (99 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
VRK: Rf 0,34 1H-NMR (250 (20:80 térfogatarányú etil-acetát/hexán).
MHz, CDC13) : δ 7, 68-7,77 (m, 2H) , 6,56 (d,
J = 8, 9 Hz, 1H) , 5, 00 (széles s, 2H), 4,46 (s, 2H) , 3, 38-3,52
(m, 2H) , 3,32 (s , 3H) , 3,20-3,35 (m, 2H) , 1,57 (s, 9H) , 1,48
(s, 9H) .
FTIR (CC14) : 3490, 3340, 3230, 1703, 1673, 1642, 1367,
1284, 1149, 1170 cm1.
MS (ES) m/e: 403,2 (M+Na)+, 381,2 (M+H)+, 325,2 (M+H-C4H8)+, 281 (M+H-C4H8-CO2)+, 269, 0 (M+H-2 *C4H8)+, 225,0 (M+H-2xC4H8-CO2) +.
····
103 d) terc-Butil-(±)— 4 —[(1, 4-dimetoxi-l,4-dioxo-2-butil)-amino]-3-{[N-(2-metoxi-etil)-N-(terc-butoxi-karbonil)-amino]-metil}-benzoát
12,16 g (31,96 mmol) terc-butil-4-amino-3-{[N-(2-metoxi-etil)-N- (terc-butoxi-karbonil)-amino]-metil}-benzoát és 4,3 ml (35,2 mmol) dimetil-acetilén-dikarboxilát 65 ml metanollal készített oldatát 45 percen keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. Az így nyert oldathoz hozzáadtunk 260 ml metanolt és 6,80 g (6,4 mmol) 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort, majd a keveréket Parr-készülékben, szobahőmérsékleten, 345 kPa (50 psi) nyomású hidrogénatmoszférában rázattuk. A reakciókeveréket 6,5 óra elteltével celiten szűrtük keresztül, majd a szűrletet rotációs vákuumbepárlón betöményítettük. A metanol eltávolítása érdekében a maradékot kloroformból ismételten betöményítettük. Az így nyert maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 30:70 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként halványsárga olaj formájában és 15,03 g mennyiségben (90 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet. VRK: Rf 0,39 (30:70 térfogatarányú etil-acetát/hexán). 1H-NMR (250 MHz, CDCl3): δ 7,82 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2,0
Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2, 0 Hz, 1H) , 6,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H) ,
6, 35 -6,55 (m, 1H) , 4, 55-4,70 (m, 1H) , 4,52 (1/2 AB, J = 15, 1
Hz, 1H), 4,40 (1/2 AB, J = 15, 1 Hz, 1H) , 3,71 (s, 3H) , 3,69 (s,
3H) , 3,35-3,50 (m, 2h; ), 3,31 (s, 3H), 3,20-3 , 30 (m, 2H), 2,98
(dd, J = 16,2 Hz, J = 6,7 Hz, 1H) , 2,84 ( dd, J = 16,2 Hz,
J
6,8 Hz, 1H) , 1,56 (s, 9H) , 1,48 (s, 1H) .
• · · ·
104
FTIR (CC14): 3312, 1704, 1670, 1610, 1367, 1297, 1142,
1172 cm-1.
MS (ES) m/e: 547,2 (M+Na)+, 525, 2 (M+H)+, 469,2 (M+H-C4Hg)+, 425,2 (M+H-C4H8-CO2)+ .
e) Metil-(±)-7-karboxi-4-(2-metoxi-etil)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav
15,03 g (28, 65 mmol) terc-butil-(±)-4-[(1, 4-dimetoxi-l, 4-dioxo-2-butil)-amino]-3-{ [W- (2-metoxi-etil)-N-(terc-butoxi-karbonil)-amino]-metil}-benzoát 140 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten egy részletben hozzáadtunk 140 ml trifluor-ecetsavat, majd a halványsárga oldatot szobahőmérsékletre melegítettük. Két óra elteltével az oldatot rotációs vákuumbepárlón betöményítettük, majd a visszamaradt trifluor-ecetsav eltávolítása érdekében a maradékot toluolból ismételten betöményítettük. Az így nyert olajhoz hozzáadtunk 280 ml toluolt és 20 ml (143 mmol) trietil-amint, majd a refluxhőmérsékletre melegítettük. Világossárga, homogén oldat képződött. A keveréket 23,5 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd rotációs vákuumbepárlón betöményítettük. A maradékként nyert szilárd anyagot refluxálás közben feloldottuk minimális mennyiségű (körülbelül 720 ml) metanolban, majd az oldatot meghígítottuk 720 ml vízzel, ezt követően pedig 8 ml jégecettel megsavanyítottuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtöttük, majd több órán keresztül hűtőszekrényben tartottuk. További 24 ml jégecetet adtunk hozzá, és a keveréket újabb egy éjszakára visszatettük a hűtőszekrénybe. Ezt követően a keveréket szűrtük, a kiszűrt szilárd anyagot előbb metanollal, majd • · · ·
- 105 dietil-éterrel mostuk és nagyvákuumban szárítottuk. Ennek eredményeként csaknem színtelen por formájában és 6,40 g mennyiségben (66 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 228- 230 ’C.
VRK: Rf 0,51 (10: 90 térfogatarányú metanol/kloroform) •
1H-NMR (250 MHz, DMSO-dg): Ő 7,59 (d, J = 1,9 Hz, IH) ,
7,54 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,9 Hz, IH) , 6, 50-6,60 (m, 2H) , 5, 43
(d, J = 16,6 Hz, IH) , 5,12-5,22 (m, IH) , 4,04 (d, J= 16, 6 Hz,
IH) , 3,60 (s, 3H) , 3, 20-3, 70 (m, 4H), 3,08 (s, 3H) , 2,83 (dd,
J = 16,7 Hz, J = 8, 8 Hz, IH) , 2,65 (dd, J = 16,7 Hz, J = 5,3
Hz, IH).
MS (ES) m/e: 359,0 (M+Na)+, 337,0 (M+H)+.
Az anyalúgokat rotációs vákuumbepárlón körülbelül 500 mire betöményítettük, hűtöttük, majd szűrtük. Ennek eredményeként világossárga, szilárd anyag formájában további 1,51 g címvegyületet nyertünk. A címvegyületet összesen 7,91 g mennyiségben (82 %-os kitermeléssel) állítottuk elő.
Olvadáspont: 226-229,5 ’C.
2. Intermedier példa
Az 1. Intermedier példa szerinti eljárások alkalmazásával, de a (2-metoxi-etil)-amint [3, 4-(metilén-dioxi)-fenetil]-aminnal helyettesítve a következő vegyületet állítottuk elő:
a) Metil-(±)-7-karboxi-4-{2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-etil]-3-ΟΧΟ-2, 3,4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2-acetát 1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,51 (dd, J = 8, 6 Hz, J = 2,0 Hz, IH) , t
- 106 -
7,45 (s, 1H) , 6,57 (m, 2H) , 6,49 (m, 2H) , 5,87 (s, 2H) , 5, 32
(d, J - 16,5 Hz, 1H ), 5,07 (m, 1H), 3 ,78 (d, J = 16,5 Hz, 1H) ,
3, 62 (s, 3H), 3,56 (m, 2H) , 2,88 (dd, J = 16,7 Hz, 8,8 Hz, 1H) ,
2, 60 (m, 3H) .
3. Intermedier példa
A metil-(±)-7-karboxi-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetát előállítása
a) terc-Butil-3-{[bisz(terc-butoxi-karbonil)-amino]-metil} -4-nitro-benzoát
0,48 g (20,0 mmol) nátrium-hidrid 30 ml vízmentes Ν, N-dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten hozzáadtunk 4,35 g (20,0 mmol) di(terc-butil)-imino-dikarboxilátot. A keverékhez harminc perc elteltével cseppenként gyorsan hozzáadtuk 6,3 g (20 mmol) terc-butil-3-(bróm-metil)-4-nitro-benzoát 15 ml N, N-dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakciókeveréket 16 órán keresztül kevertettük, majd az oldószert lepároltuk. A maradékot megosztottuk 200 ml etil-acetát és 40 ml víz között. A szerves fázist háromszor 50 ml vízzel és 40 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal extraháltuk, végül pedig vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószer eltávolítása után kapott nyers terméket gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 15:85 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 81,5 %-os kitermeléssel nyertük a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 453 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,97-8,10 (m, 3H) , 5,16 (s,
107
2Η) , 1, 62 (s, 9Η) , 1,49 (s, 18Η) .
b) £erc-Butil-4-amino-3- { [bisz (terc-butoxi-karbonil) -amino] -metil}-benzoát
4,2 g (9,3 mmol) terc-butil-3-{[bisz(terc-butoxi-karbonil )-amino]-metil}-4-nitro-benzoát 150 ml etanollal készített oldatához hozzáadtunk 0,4 g palládium/szén katalizátort, majd a keveréket 276 kPa (40 psi) nyomású hidrogénatmoszférában 30 percen keresztül hidrogéneztük. Ezt követően a keveréket szűrtük, majd a szűrletet betöményítettük. Ennek eredményeként gyakorlatilag kvantitatív kitermeléssel nyertük a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 423 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,82 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,4
Hz, 1H) , 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,92 (széles s, 2H) , 4,68 (s, 2H) , 1,62 (s, 9H) , 1,49 (s, 18H) .
c) (E/E)-terc-Butil-4-[(1,4-dimetoxi-l,4-dioxo-2-butén-2-il)-amino]-3-([bisz(terc-butoxi-karbonil)-amino]-metil}-benzoát
3,9 g 9,2 mmol) terc-butil-4-amino-3-{[bisz(terc-butoxi-karbonil)-amino]-metil}-benzoát és 1,34 g (9,4 mmol) dimetilacetilén-dikarboxilát oldatát egy órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd szárazra pároltuk. Maradékként a címvegyületet nyertük.
MS (ES) m/e: 565, 2 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,69 (s, 1H) , 7,91 (s, 1H) , 7,77 (m, 1H) , 6,75 (s, J = 7,3 Hz, 1H) , 5,56 (s, 1H) , 4,92 (s,
2H) , 3,77 (s, 3H) , 3,59 (s, 3H) , 1,92 (s, 9H) , 1,49 (s, 18H) .
• · » · • · · · · · · • · · · · · · • · · · · * ··········
- 108 d) terc-Butil-(±)—4—[(1,4-dimetoxi-l,4-dioxo-2-butil)-amino]-3-{[bisz(terc-butoxi-karbonil)-amino]-metil}-benzoát
5,2 g (9,2 mmol) (£/Z)-terc-butil-4-[(1,4-dimetoxi-l,4-dioxo-2-butén-2-il)-amino]-3-{[bisz(terc-butoxi-karbonil)-amino]-metil}-benzoát 150 ml metanollal készített oldatához hozzáadtunk 0,75 g palládium/szén katalizátort, majd a keveréket 276 kPa (40 psi) nyomású hidrogénatmoszférában 2 órán keresztül hidrogéneztük. Ezt követően a katalizátort kiszűrtük, majd a szűrletet betöményítettük. A maradékként kapott nyers terméket gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, és így 80 %-os kitermeléssel nyertük a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 567,2 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (s, IH) , 6,66 (d, J = 8,5
Hz, IH) , 6, 39 (d, J = 8,5 Hz, IH) , 4,70 (d, J = 4,5 Hz, 2H) ,
4, 61 (m, IH) , 3,72 (s, 6H) , 2,82-2,99 (m, 2H) , 1,62 (s, 9H) ,
1,49 (s, 18H) .
e) (±)-4-[(1,4-Dimetoxi-l,4-dioxo-2-butil)-amino]-3-(amino-metil)-benzoesav—bisz(trifluor-acetát)
4,0 g (7,1 mmol) terc-butil-(±)-4-[(1,4-dimetoxi-l,4-diοχο-2-butil)-amino]-3-{[bisz(terc-butoxi-karbonil)-amino]-metil }-benzoát 100 ml metilén-diklorid és 25 ml trifluor-ecetsav elegyével készített oldatát 16 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagytuk. Az oldószereket lepároltuk, majd a maradékot dietil-éterrel eldörzsölve gyakorlatilag kvantitatív kitermeléssel nyertük a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 310,2 (M+H)+.
« « · · · · • · · · · ·
V - 109 - ··· ··· ·· ··
^H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,25 (széles s, 3H), 7,89 (s,
1H) , 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,25
(d, J - 8,4 Hz, 1H) , 4,65 (m, 1H) , 4,05 (s, 2H) , 3,69 (s, 3H) ,
3, 65 (s, 3H), 2, 89-3, 07 (m, 2H ) ·
f) Metil- (±)-7-karboxi-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l, 4-benzodiazepin-2-acetát
4,0 g (7,0 mmol) (±)-4-[ (1,4-dimetoxi-l,4-dioxo-2-butil)-amino]-3-(amino-metil)-benzoesav—bisz(trifluor-acetát) oldatához argonatmoszféra alatt, -10 °C hőmérsékleten hozzáadtunk 6,7 ml (30 mmol) 25 tömeg%-os metanolos nátrium-metanolát-oldatot. Harminc perc elteltével a hideg reakciókeverékhez 1,5 ml ecetsavat adva leállítottuk a reakciót. A keveréket egy órán keresztül -20 °C hőmérsékleten tartottuk, majd szűrtük. A kiszűrt anyagot 30 ml vízben szuszpendáltuk. A szuszpenzió szűrése után %-os kitermeléssel nyertük a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 279,0 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,21 (t, J = 5,4 Hz, 1H) ,
7,55 (m, 2H), 6,55 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 6,45 (s, 1H) , 5,05 (m,
2H), 3,76 (dd, J = 15,8 Hz, J = 7,5 Hz, 1H) , 2,82 (dd, J = 16,8
Hz, J = 9,8 Hz, 1H) , 2,65 (dd, J = 16, 8 Hz, J - 4,5 Hz, 1H) .
4. Intermedier példa
A 2-[(metil-amino)-metil]-benzimidazol—dihidroklorid előállítása
a) 2-{[(terc-Butoxi-karbonil)-szarkozil]-amino}-anilin
100 g (0,924 mól) 1,2-fenilén-diamin és 175 g (0,924 mól)
Boc-szarkozin 1750 ml N, N-dimetil-formamiddal készített oldatát
110 argonatmoszféra alatt -10 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd lassú áramban, körülbelül egy óra alatt hozzáadtuk 190,8 g (0,924 mól) Ν,Ν'-diciklohexil-karbodiimid (DCC) 1750 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A hozzáadás ideje alatt a hőmérséklet 0 °C-ra emelkedett. A reakciókeveréket egy éjszakán át kevertettük, miközben a keveréket hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. A fehér cspadékot kiszűrtük, rjajd a szűrletet meghígítottuk 3,5 liter vízzel és 1 liter telített, vizes nátrium-klorid-oldattal. A metilén-dikloridos fázist elkülönítettük, a vizes fázist pedig kétszer 1 liter etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, 1 liter vízzel és 0,5 liter telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd betöményítettük. A maradékként kapott 341 g anyagot etil-acetáttal eldörzsölve 179,4 g mennyiségben (70 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 134-136 °C.
b) 2-[{[N-(terc-Butoxi-karbonil)-N-metil]-amino}-metil]-benzimidazol
178,4 g (0,639 mól) 2-{[(terc-butoxi-karbonil)-szarkozil]-amino}-anilin 900 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadtunk 900 ml ecetsavat, majd a reakciókeveréket argonatmoszféra alatt egy órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően enyhe vákuumot kapcsoltunk a rendszerre, és így desztilláció útján eltávolítottuk a tetrahidrofurán legnagyobb részét. A maradék oldatot kevertetett jeges vízre öntöttük, majd az így nyert keverék pH-ját 1150 ml tömény ammónium-hidroxid-oldat hozzáadásával 10-es értékre állítottuk be. A • · ·
- 111 szilárd anyagot kiszűrtük, majd atmoszferikus nyomáson két napon keresztül 50 °C hőmérsékleten szárítottuk. Ennek eredményeként 167 g mennyiségben (100 %-os kitermeléssel) egy sárgásfehér, szilárd anyagot nyertünk.
Olvadáspont: 140-150 °C.
A szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson végzett további szárítás után 162 g mennyiségben (97 %-os kitermeléssel) kaptuk a nyers címvegyületet.
c) 2-[(Metil-amino)-metil]-benzimidazol—dihidroklorid
616 ml (2,46 mól) 4 M dioxános hidrogén-klorid-oldat és 134 ml (1,23 mól) anizol oldatát argonatmoszféra alatt 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd a lehűtött oldathoz lassú áramban, körülbelül 30 perc alatt hozzáadtuk 161 g (0,616 mól) 2-[{[N-(terc-butoxi-karbonil)- N-metil]-amino}-metil]-benzimidazol 800 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A hozzáadás ideje alatt a keverék hőmérséklete 8 °C-ra emelkedett, és még a beadagolás befejezése előtt egy fehér csapadék kezdett kiválni. A reakciókeveréket 20 percen keresztül kevertettük, majd szűrtük. Ennek eredményeként 66,6 g mennyiségben (46 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 250-255 °C (bomlás közben).
Elementáranalízis Ο9Η11Ν3.2ΗΟ1 összegképletre: számított (%) : C 46,17; H 5,60; N 17,95;
talált (%): C 46, 33; H 5,68; N 17,55.
A szűrletet meghígítottuk dietil-éterrel, majd a keveréket egy éjszakán keresztül állni hagytuk. A szilárd anyagot kiszűrve a címvegyület további 62 grammját nyertük. A címvegyületet • · ·
- 112 rózsaszín, szilárd anyag formájában és összesen 128,6 g mennyiségben (89 %-os kitermeléssel) állítottuk elő.
Olvadáspont: 248-253 °C (bomlás közben).
1. Példa
A (±)-7-[{[(2-benzimidazolil)-metil]-amino}-karbonil]-4-metil-3-OXO-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav előállítása
a) Metil-(±)-7-[{[(2-benzimidazolil)-metil]-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2-acetát
0,57 g (1,81 mmol) metil-(±)-7-karboxi-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2-acetát és 15 ml szulfinil-klorid keverékét egy órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Az így kapott narancssárga oldatot szárazra párolva maradékként egy narancssárga habot nyertünk. A habot feloldottuk 10 ml metilén-dikloridban, majd a kapott oldatot argonatmoszféra alatt cseppenként hozzáadtuk 1,2 g (5,46 mmol)
2-(amino-metil)-benzimidazol—dihidroklorid, 0,72 g (9,1 mmol) piridin és 0,55 g (5,46 mmol) trietil-amin 15 ml metilén-dikloriddal készített, 0 °C hőmérsékletű oldatához. A reakciókeveréket 25,5 órán keresztül argonatmoszféra alatt szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően 200 ml metilén-dikloridot és 50 ml 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk a reakciókeverékhez. Az igy képződött világossárga csapadékot kiszűrtük, majd levegőn szárítottuk. Ennek eredményeként 0,11 g mennyiségben (14 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet. A
113 szűrletet szétválasztottuk, a szerves fázist egymást követően 50 ml 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 50 ml vízzel mostuk, majd rotációs vákuumbepárlón betöményítettük. A maradékot metilén-dikloriddal eldörzsöltük, a szilárd anyagot kiszűrtük és levegőn szárítottuk. Ily módon a címvegyület további 0,35 g mennyiségét (45 %-os kitermelés) nyertük.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3/DMSO-d6): δ 6,30-8,70 (m, 9H), 5,52 (d, J = 16 Hz, 1H) , 5,14 (m, 1H) , 4,67 (d, J = 5 Hz, 2H) , 3,80 (d, J = 17 Hz, 1H) , 3,63 (s, 3H) , 2,97 (s, 3H) , 2,85 (dd,
J = 16,9 Hz, 1H) , 2,64 (dd, J = 17,5 Hz, 1H) .
MS (ES) m/e: 422,2 (M+H)+.
b) (+)-7-[{[(2-Benzimidazolil)-metil]-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2, 3,4,5-tetrahidro-lfí'-l, 4-benzodiazepin-2-ecetsav
0,11 g (0,26 mmol) metil-(±)-7-[{[(2-benzimidazolil)-metil] -amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetát 4 ml tetrahidrofurán és 4 ml víz elegyével készített oldatához hozzáadtunk 1,0 ml (1,0 mmol) 1,0 M vizes lítium-hidroxid-oldatot, majd az így nyert barnássárga oldatot 21,5 órán keresztül kevertettük, ezt követően pedig rotációs vákuumbepárló segítségével szárazra pároltuk. A maradékot liofilizálva sárgás por formájában és 0,11 g mennyiségben (100 %-os kitermeléssel) nyertük a nyers terméket. Preparatív HPLC (PRP-1®, lépcsőzetes gradiens, 10:90 —> 20:80 térfogatarányú acetonitril/víz - 0,1 térfogat% trifluor-ecetsav) után a címvegyületet nyertük.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) : δ 6,45-9, 06 (m, 9H) , 5,53 (d,
114
J = 16 Hz, 1H) , 5,13 (m, 1H) , 4,86 (d, J = 5 Hz, 2H) , 3,87 (d,
J = 17 Hz, 1H) , 2,95 (s, 3H) , 2,80 (dd, J = 17 Hz, J = 9 Hz,
1H) , 2,57 (dd, J = 17,5 Hz, 1H) .
MS (ES) m/e: 408,2 (M+H)+.
Elementáranallzis C21H21N5O4.4/3CF3COOH.H2O összegképletre: számított (%): C 49,22; H 4,25; N 12,13;
talált (i): C 49,24; H 4,22; N 12,11.
2. Példa
A <í> —7 —[{[(2-bQnzimidazolil)-metil]-amino}-karbonil]-3-oxo-4-(2-fenil-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav előállítása
a) Metil-(±)-7-[{[(2-benzimidazolil)-metil]-amino}-karbonil]-3-ΟΧΟ-4-(2-fenil-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetát
382,4 mg (1,0 mmol) metil-(±)-7-karboxi-3-oxo-4-(2-fenil-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-líf-l, 4-benzodiazepin-2~acetát, 264 mg (1,2 mmol) 2-(amino-metil)-benzimidazol—dihidroklorid, 162 mg (1,2 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol—monohidrát és 0,70 ml (4,0 mmol) diizopropil-etil-amin 5 ml vízmentes N, N-dimetil-formamiddal készített, kevertetett oldatához szobahőmérsékleten hozzáadtunk 230 mg (1,2 mmol) W-etil-W'-[3-(dimetil-amino)-propil ]-karbodiimidet (EDC). A reakciókeveréket 19 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd rotációs vákuumbepárlón nagyvákuum alatt betöményítettük. A maradékot megosztottuk 5 ml víz és 20 ml etil-acetát között. A rétegeket elkülönítettük és a szerves fázist 5 ml vízzel mostuk, majd vízmentes magnézium• ··
- 115
-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk [felvitel: 5:95 térfogatarányú metanol/kloroform; gradiens: 5 térfogati metanol 1:1 térfogatarányú metanol/kloroform elegyben (300 ml), majd 10:90 térfogatarányú metanol/etil-acetát elegy (400 ml), ezt követően pedig 10:90 térfogatarányú metanol/kloroform elegy]. Ennek eredményeként szürkésfehér, szilárd anyag formájában és 414,9 mg mennyiségben (81 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet. VRK: Rf 0,62 (10:90 térfogatarányú metanol/kloroform). 1H-NMR (250 MHz, DMSO~d6) : δ 8,72 (széles t, J = 5, 6 Hz,
1H) , 7, 35-7,75 (m, 4H) , 7, 00-7,35 (m, 7H) , 6,56 (d, J = 8,4 Hz,
1H) , 6,37 (széles d, J = 3,5 Hz, 1H) , 5,42 (d, J = 16,6 Hz,
1H) , 5, 08-5, 20 (m, 1H) , 4,52-4,75 (m, 2H) , 3,93 (d, J= 16,6
Hz, 1H) , 3,45-3,72 (m, 2H) , 3,61 (s, 3H) , 2,83 (dd, J= 16,7
Hz, J=8,9Hz, 1H) , 2, 60-2,75 (m, 3H) .
MS (ES) m/e: 512,2 (M+H)+.
b) (±) — 7 — [ {[(2-Benzimidazolil)-metil]-amino}-karbonil]-3-oxo-4-(2-fenil-etil)-2,3, 4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav
413,1 mg (0,81 mmol) metil-(±)-7-[{[(2-benzimidazolil)-metil] -amino}-karbonil]-3-OXO-4-(2-fenil-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetát, 0,97 ml (0,97 mmol) 1 M vizes lítium-hidroxid-oldat, 4 ml tetrahidrofurán és 3 ml víz keverékét 20 percen keresztül 40-45 °C hőmérsékleten kevertettük. Az így nyert oldatot ezt követően 17 órán át szobahőmérsékleten kevertettük tovább. A reakciókeveréket ezt követően 0,19 ml (2,4 mmol) trifluor-ecetsavval megsavanyítottuk és betöményí116 tettük. Maradékként egy szürkésfehér, szilárd anyagot kaptunk, amit acetonitril és víz elegyéből átkristályosítottunk. Ennek eredményeként színtelen por formájában és 343,2 mg mennyiségben (69 1-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
HPLC: K' = 1,5 (PRP-l^, 30:70 térfogatarányú acetonitril/víz - 0,1 térfogat* trifluor-ecetsav).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 7,68-7,75 (m, 2h: l , 7,60 (dd
J = 8,6 Hz, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,51-7,58 (m, 2H ), 7,49 (d
J = 2,2 Hz, 1H) , 7, 07-7,22 (m, 5H) , 6,61 (d, J = 8,6 Hz, 1H)
5,46 (d, J - 16, 8 Hz, 1H) , 5, 18 (dd, J = 9,0 Hz, J = 5, 1 Hz
1H) , 4,95 ( s, 2H) , 3, 81 (d, J = 16,8 Hz, ih ) , 3 ,61-3,78 (m
2H) , 2,94 (dd, J = 16,8 Hz, J = 9,0 Hz, 1H) , 2,71-2,83 (m, 2H) ,
2m65 (dd, J = 16, 8 Hz, J = 5, 1 Hz, 1H) .
MS (ES) m/e: 498,4 (M+H)+.
Elementáranalízis C28H27N5O4.CF3COOH.0,25H2O összegképletszámított (%): C 58, 49; H 4,66; N 11,37;
talált (%) : C 58,52; H 4,47; N 11,04.
3. Példa
A (i) -4-izopropil-7- [ { [ (2-benzintidazolil) -metil] -amino}-karbonil]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav előállítása
a) Metil-(±)-4-izopropil-7-[{[(2-benzimidazolil)-metil]-amino}-karbonil]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetát
240,3 mg (0,75 mmol) metil-(±)-7-karboxi-4-izopropil-3- 117 • · · · • ·♦ • · ·
-οχο-2,3,4,5-tetrahidro-lN-l,4-benzodiazepin-2-acetát, 240,3 mg (0,75 mmol) 2- (amino-metil)-benzimidazol—dihidroklorid, 122 mg (0,90 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol—monohidrát és 0,52 ml (3,0 mmol) diizopropil-etil-amin 4 ml vízmentes N, N-dimetil-formamiddal készített, kevertetett oldatához szobahőmérsékleten hozzáadtunk 173 mg (0,90 mmol) N-etil-N'-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimidet (EDC). A reakciókeveréket 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd rotációs vákuumbepárlón nagyvákuum alatt betöményítettük. A maradékot meghígítottuk 5 ml vízzel, amelynek eredményeként egy gumiszerű anyag csapódott ki. Hozzáadtunk 3 ml etil-acetátot, majd a keveréket erőteljesen kevertettük. A csapadék ugyan gumiszerű maradt, de átalakult olyan formává, amely oldószerekben már szuszpendálható volt. Az oldószert pipettával leszívtuk, majd a maradékot 3 ml metanol és 6 ml etil-acetát elegyében szuszpendáltuk. A keveréket néhány percen keresztül szobahőmérsékleten erőteljesen kevertettük, ezt követően jégben hűtöttük, majd szűrtük. A kiszűrt anyagot etil-acetáttal mostuk és nagyvákuumban szárítottuk. Ennek eredményeként szürkésfehér, szilárd anyag formájában és 275,1 mg mennyiségben (82 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet .
1H-NMR (250 MHz, 20:80 té:
7,45-7,70 ( m, 4H) , 7,15-7,35 (m, 2
5,22 (d, J = 16, 9 Hz, IH), 5,13 (
(m, IH), 4, 72 (s, 2H), 4,03 (d, J
3,00 (d, J = 16, 4 Hz, J = 7, 7 Hz,
6,0 Hz, IH) , 1,21 (d, J = 6,7 Hz, 3H) , 1,03 (d, J = 6,8 Hz, t ·« • · ·
118
3H) .
MS (ES) m/e: 450,2 (M+H)+.
b) (±)-4-Izopropil-7 - [ { [(2-benzimidazolil)-metil]-amino}-karbonil]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav
275,1 mg (0,61 mmol) metil-(±)-4-izopropil-7-[{[(2-benzimidazolil) -metil]-amino}-karbonil]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetát, 0,73 ml (0,73 mmol) 1,0 M lítium-hidroxid-oldat, 3 ml tetrahidrofurán és 2,3 ml víz keverékét percen keresztül 35 °C hőmérsékleten kevertettük, majd a kapott oldatot 17,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük tovább. Az oldatot szűrtük, majd a szűrletet 0,73 ml 1,0 M sósavoldattal semlegesítettük. Mivel a termék nem precipitálódott, az oldatot 0,2 ml trifluor-ecetsavval megsavanyítottuk, majd betöményítettük. Az így nyert szilárd anyagot víz alatt eldörzsöltük, amelynek eredményeként egy csaknem színtelen szilárd anyag maradt vissza. Ezt az anyagot melegen feloldottuk 1:1 térfogatarányú acetonitril/víz elegyben. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtöttük, majd meghígítottuk néhányszoros térfogatú 0,1 térfogat%-os vizes trifluor-ecetsav-oldattal. Az így nyert oldatot ODS-szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 0,1 térfogat% trifluor-ecetsavat tartalmazó 20:80 térfogatarányú acetonitril/víz oldószerelegyet alkalmaztunk. A kapott oldatot betöményítettük és liofilizáltuk. Ennek eredményeként színtelen por formájában és 293,4 mg mennyiségben (80 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
=2,5 (PRP-1®, 20:80 térfogatarányú acetonitril/HPLC K’
119 víz -0,1 térfogat* trifluor-ecetsav).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 7,70-7,76 (m, 2H) , 7,65 (d, J =
2,2 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,5 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 7,53-7,60
(m, 2H) , 6,62 (d, J = 8 ,5 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 16,9 Hz, 1H) ,
5,21 (dd, J = 8,9 Hz, J = 5, 2 Hz, 1H) , 4,97 (d, J = 1, 9 Hz,
2H), 4,72-4,85 (m, 1H) , 4, 10 (d, J = = 16, 9 Hz, 1H), 2,96 (dd, J
= 16,8 Hz, 8,9 Hz, 1H) , 2,65 (dd, J = 16, 8 Hz, J = 5,2 Hz, 1H) ,
1,21 (d, J = 6,7 Hz, 3H) , 1,03 (d, J -6,8 Hz, 3H) .
MS (ES) m/e: 436,2 (M+H)+.
Elementáránál!zis C23H25N5O4.1,25CF3COOH.1,25H2O összegképletre:
számított (%): C 51,00; H 4,83; N 11,66;
talált (%) : C 51,12; H 4,91; N 11,37.
4. Példa
A (í)-7-{[N- (2-ben2otiazolil-metil)-W-metil-amino]-karbonil}-4-meti1-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav előállítása
a) 2-(Bróm-metil)-benzotiazol
2,1 g (13,40 mmol) 2-metil-benzotiazol, 2,39 g (13,40 mmol) N-bróm-szukcinimid, 0,5 g (3,04 mmol) AIBN és 40 ml szén-tetraklorid keverékét 12 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd a keveréket lehűtöttük és szűrtük. A szűrletet betöményítettük, majd a maradékot szilikagél-kromatográfiával tisztítottuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként sárga olaj formájában és 2,19 g mennyiségben (72 %-os • · · ·
- 120 • ·· · * ·· • · · · · · · • · · « · ··· «·· ·· · · kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) : δ 5,12 (s, 2H) , 7,5 (m, 2H) ,
8,01 (dd, J = 7,9 Hz, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,15 (dd, J = 7,9 Hz,
J = 1,8 Hz, 1H).
b) 2-[(Metil-amino)-metil]-benzotiazol
0,4 g (1,75 mmol) 2-(bróm-metil)-benzotiazol 4 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben hozzáadtunk
0,30 g (8,77 mmol) 40 tömeg%-os vizes metil-amin-oldatot. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot feloldottuk vízben, az oldatot 2,5 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítettük és metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. Ennek eredményeként barna olaj formájában és
0,36 g mennyiségben (80 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet .
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) : δ 2,70 (s, 3H) , 4,71 (s, 2H) ,
7,55 (m, 2H) , 8,0 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 8,17 (d, J = 7,9 Hz,
1H) .
c) Metil-(±)-7-{[N-(2-benzotiazolil-metil)-N-metil-amino]-karbonil}-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2-acetát
0,25 g (0,855 mmol) metil-(±)-7-karboxi-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetát, 0,228 g (1,283 mmol) 2-[(metil-amino)-metil]-benzotiazol, 0,31 g (1,0026 mmol) N-etil-N'-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid (EDC), 0,14 g (1,026 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol—monohidrát
121 (HOBt.H2O), 0,30 ml (1,711 mmol) diizorpopil-etil-amin és 5 ml vízmentes N, N-dimetil-formamid keverékét 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket betöményítettük, a maradékot feloldottuk vízben, majd az oldatot metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként sárga olaj formájában és 0,289 g mennyiségben (75 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
4H-NMR (4 ;00 MHz / DMSO- -d6) : δ 2,65 ι (dd, J = 16,8 Hz, 5, 0
Hz, IH) , 2,82 (dd, J = 16,8 Hz, 8, 9 Hz, 1 H) , 2,90 (s, 3H), 3, 15
(S, 3H) , 3,62 (s, 3H) 3, 90 (d, J = 16,1 Hz, IH), 4,90 (s, 2H) ,
5, 13 (m, IH) , 5,45 ( d, J = 16, 1 Hz, IH), 6,29 (d , J = 3,( 5 Hz,
IH) , 6,57 (d, J = 8, 3 Hz, IH) , 7,19 (d, J = 8, 3 Hz, IH), 7,21
(s, IH), 7,45 (t, J = 7,4 Hz, IH) , 7,52 (t, J = 7,4 Hz, IH) ,
8,00 (d, J = 7,9 Hz, IH) , 8,10 (d, J = 7,9 Hz, IH) .
d) ( + )-7-{[M- (2-Benzotiazolil-metil)-N-meti1-amino]-karbonil}-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav
0,289 g (0,639 mmol) metil-(±)-7-{[ ZV— (2-benzotiazolil-metil)-N-metil-amino]-karbonil}-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-líf-1,4-benzodiazepin-2-acetát 3 ml metanollal készített oldatához keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadtunk 3,0 ml 2,5
M vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A reakciókeveréket 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd betöményítettük. A • · * · · ·« « ♦ · · · · * · • ·· · · · V • · · · · ··· ··· ·· · ·
122 maradékot 4-es pH-értékig megsavanyítottuk. A szilárd anyagot kiszűrtük, majd dietil-éterrel eldörzsöltük. Ennek eredményeként színtelen, szilárd anyag formájában és 0,250 g mennyiség-
ben (89 %-os kitermeléssel·) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (4 00 MHz, DMSO- -d6) : δ 2,55 (dd, J = 16, í S Hz , 5, 0
Hz, IH), 2,75 (dd, J = 16, 8 ! Hz, 8, 9 Hz, IH) , 2,91 (S, 3H) , 3,1
(s, 3H) , 3,9 (d, J = 16, 1 Hz, IH) , 4,9 (d, J = 5,7 Hz, 2H) ,
5, 10 (m, IH) , 5,45 (d, J = 16, 1 Hz, IH) , 6, 29 (d , J = 3, 6 Hz,
IH) , 6,57 (d, J = 8,3 Hz, IH) , 7,19 (d, J = 8,3 Hz, IH) , 7,21
(s, IH) , 7,45 (t, J = 7,4 Hz, IH) , 7,52 (t, J = 7,4 Hz, IH) ,
8, 00 (d, J = 7,9 Hz, IH), 8 ,10 (d, J = 7,9 Hz, IH)
IR (KBr) 3500, 3286, 3100, 3000, 1735, 1719, 1662, 1652,
1614, 1595, 1482, 1392, 827, 765 cm'1.
MS (ES) m/e 439,2 (M+H)+.
Elementáranalí zis Ο22Η22Ν4θ43 · 1 összegképletre:
számított (%): C 56,76; H 5,41; N 12,03;
talált (%): C 56,37; H 5,23; N 11,86.
5. Példa
A (±)—7—{ [N-(2-benzoxazolil-metil)-Ν'-metil-amino3-karbonil}-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav előállítása
a) 2-(Bróm-metil)-benzoxazol
A 4. Példa a) lépése szerinti eljárásnak megfelelően, azonban a 2-metil-benzotiazoi helyett 2-metil-benzoxazolt alkalmazva, sárga olaj formájában és 2,22 g mennyiségben (70 %-os kitermeléssel) állítottuk elő a címvegyületet.
» ·· • · a« · • a · « ·· • · · u • · » · · ··· «·· · * ··
- 123 -
1H-NMR (250 MHz, DMSO-dg): δ 5,17 (s, 2H) , 7,55 (m, 2H) ,
8, 01 (d, J = 7,9 Hz, 1,8 Hz, 1H) , 8,20 (dd, J = 7,9 Hz, 1,8 Hz,
1H) .
b) 2-[(Metil-amino)-metil]-benzoxazol
A 4. Példa b) lépése szerinti eljárásnak megfelelően, azonban a 2-(bróm-metil)-benzotiazol helyett 2-(bróm-metil-benzoxazolt alkalmazva, barna olaj formájában és 0,250 g menynyiségben (71 %-os kitermeléssel) állítottuk elő a címvegyületet .
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 2,75 (s, 3H) , 4,71 (s, 2H) ,
7,60 (m, 2H) , 8,01 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 8,17 (d, J = 7,9 Hz,
1H) .
c) Metil-(±)-7-{[N-(2-benzoxazolil-metil)-N-metil-amino]-karbonil}-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetát
A 4. Példa b) lépése szerinti eljárásnak megfelelően, azonban a 2-[(metil-amino)-metil]-benzotiazol helyett 2-[(metil-amino) -metil]-benzoxazolt alkalmazva, barna olaj formájában és 0,342 g mennyiségben (91 %-os kitermeléssel) állítottuk elő a címvegyületet.
1H-NMR (DMSO-dg): δ 2 , 65 (dd, J = 16, 8 Hz, 5,0 Hz, 1H) ,
2,82 (dd, J - = 16, 8 Hz, 8,9 Hz, 1H) , 2,91 (s, 3H) , 3,15 (s, 3H) ,
3, 61 (s, 3H) , 3,90 (d, J = 16, 1 Hz, 1H) , 4, 91 (s, 2H) , 5,15 (m,
1H) , 5,47 (d , J = 16,1 Hz, 1H) , 6, 30 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 6, 57
(d, J = 8, 3 Hz, 1H), 7 ,20 (m, 2H) , 7,40 (m, 2H) , 7,72 (t, 1 =
7,4 Hz, 2H) , 7,95 (s, 1H) .
··» ··· • ·· ·· » « · · ♦ · · ··· ··
124
d) (±) —7—{[N- (2-Benzoxazolil-metil)-N-metil-amino]-karbonil}-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav
A metil-(±)-7-{[N- (2-benzoxazolil-metil)-N-metil-amino]-karbonil}-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetátot a 4. Példa d. lépése szerinti eljárásnak megfelelően elszappanosítottuk. A reakció termékét szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:8:1 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid/trietil-amin oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként szürkésfehér, szilárd anyag formájában és 0,231 g mennyiségben (70 1-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ 2,45 (dd, J = 16 , 8 Hz, J =
5, 0 Hz, 1H) , 2,70 (dd, J = 16,8 Hz, J = 8,9 Hz, 1H) , 2,90 (s,
3H) , 3,15 ( s, 3H) , 3,91 (d, J = 16,1 Hz, 1H ), 4, 90 (d, 10 J =
5,7 Hz, 2H) , 5,07 (m, 1H) , 5,45 (d, J = 16,1 Hz, 1H) , 6, 30 (d,
J = 3, 6 Hz, 1H) , 6, 58 (d, J = 8 , 3 Hz, 1H) , 7,20 (m, 2H) , 7, 40
(m, 2H) , 7,70 (m, 2H) .
IR (KBr): 3370, 3100, 3000, 1728, 1653, 1612, 1575, 1485,
1455, 1397, 831, 765 cm'1.
MS (ES) m/e: 421 (M-H)~.
Elementáranalí zis Ο22η22ν4°5·1'25H2O összegképletre: számított (%): C 59,39; H 5,45; N 12,50;
talált (%):
C 59,43; H 5,23; N 12,14.
• · · ·
- 125 6. Példa
A (í)-7-{ [N-{[5(6)-klór-2-benzimidazolil]-metil}-N-rneti1-amino]-karbonil}-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav előállítása
a) 2-{ [N- (terc-Butoxi-karboni1)-N-metil-amino]-metil)-5(6)-klór-benzimidazol
2,0 g (10,571 mmol) Boc-szarkozin, 1,12 g (11,01 mmol) trietil-amin és 25 ml vízmentes tetrahidrofurán keverékét 0 ’C hőmérsékletre hűtöttük, majd keverés közben hozzáadtunk 1,51 g (11,01 mmol) izobutil-klór-formiátot. A keveréket egy órán keresztül kevertettük, majd hozzáadtunk 1,43 g (10,571 mmol) 4-klór-1,2-fenilén-diamint. A keverést további 2 órán át folytattuk, majd 10 ml ecetsavat adtunk a keverékhez, amelyet ezt követően 4 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltunk. A reakciókeveréket lehűtöttük, betöményítettük, 2,5 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítettük és metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:99 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként barna hab formájában és 2,10 g mennyiségben (67 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) : δ 1,45 (s, 9H) , 2,95 (s, 3H) ,
4,60 (s, 2H) , 7,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H) , 7,50 (d, J = 9,3 Hz,
1H), 7,60 (s, 1H).
b) 5(6)-Klór-2-[(metil-amino)-metil]-benzimidazol
2,10 g (7,101 mmol) 2-{[N- (terc-butoxi-karbonil)-N-metil126
-amino]-metil}-5(6)-klór-benzimidazol 20 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatához keverés közben hozzáadtunk 2,2 ml (28,404 mmol) trifluor-ecetsavat. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül kevertettük, majd betöményitettük, 2,5 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítettük és metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményitettük. Ennek eredményeként barna olaj formájában és 1,25 g mennyiségben (90 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 2,35 (s, 3H) , 3,88 (s, 2H) , 7,17 (d, J - 9,3 Hz, 1H) , 7,50 (d, J = 9,3 Hz, 1H) , 7,55 (s,
1H) .
c) Metil-(±)-7-{[M-{[5(6)-klór-2-benzimidazolil]-metil}-N-metil-amino]-karbonil}-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-1,4-benzodiazepin-2-acetát
A 4. Példa c) lépése szerinti eljárást hajtottuk végre, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben a 2-[ (metil-amino)-metil]-benzotiazol helyett 5(6)-klór-2-[(metil-amino)-metilbenzimidazolt alkalmaztunk. A reakció feldolgozása után kapott nyers terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként szürkésfehér, szilárd anyag formájában és 0,262 g mennyiségben (59 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) : δ 2,65 (dd, J = 16,8 Hz, J =
5,0 Hz, 1H) , 2,82 (dd, J = 16,8 Hz, J = 8,9 Hz, 1H) , 2,91 (s, • · · · • · · ··· ··· ··
- 127 -
3H) , 3,15 (s, 3H) , 3,61 ( s, 3H) , 3,91 (d, J = 16,1 Hz, 1H) ,
4,80 (d, J = 5,7 Hz, 2H) , 5, 15 (m, 1H), 5,- 47 (d, J = 16, 1 Hz,
1H) , 6, 25 (d, J = 3, 6 Hz, 1H) , 6,55 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,20
(m, 2H), 7,60 (m, 2H).
d) ( + )-7-( [N-{ [5 (6) -Klór- -2-benzimidazolil ] -me til}- M-metil-
-amino]-karbonil}-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav
A (±) — 7 — { [AT— { [5 (6) -klór-2-benzimidazolil ] -metil} -N-metil-amino]-karbonil}-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 4-benzodiazepin-2-ecetsavat a 4. Példa d. lépése szerinti eljárásnak megfelelően elszappanosítottuk. A reakció termékét etanol/dietil-éter oldószereleggyel eldörzsölve színtelen, szilárd anyag formájában és 0,100 g mennyiségben (69 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 2,55 (dd, J = 16,8 Hz, J =
5,0 Hz, 1H) , 2,75 (dd, J = 16, 8 Hz, J = 8, 9 Hz, 1H) , 2,91 (s,
3H) , 3, 10 (s, 3H) , 3, 90 (d, J = 16, 1 Hz, 1H) , 4,9 (s, 2H) , 5, 10
(m, 1H) , 5,45 (d, 16, 1 Hz, 1H) , 6, 25 (s, 1H) , 6,57 (d , J = 8,3
Hz, 1H) , 7,20 (m, 3H) , 7, 50 (d, J = 9, 3 Hz, 1H) , 7,60 (s, 1H) ,
12,3 (széles s, 1H), 12,5 (széles s, 1H).
MS (ES) m/e: 456, 0 (M+H)+.
Elementáranalízis C22H22C1N5O4 összegképletre: számított (%): C 56, 30; H 5,05; N 14,92;
talált (%): C 56,27; H 5,30; N 15,14.
128
7. Példa
A (í) -7-{ [(2-indolil-metil)-amino]-karbonil}-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lg-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav előállítása
a) 2-Indolkarboxamid g (26,5 mmol) etil-2-indolkarboxilát és 30 ml ammónium-hidroxid keverékét egy lezárt üvegedényben egy éjszakán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítettük. A reakciókeveréket lehütöttük, majd a címvegyületet kiszűrtük, amelyet ily módon színtelen, szilárd anyag formájában és 3,06 g mennyiségben (73 %-os kitermeléssel) állítottunk elő.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,95 (széles, IH) , 7,61 (d,
IH) , 7,41 (d, IH) , 7,36 (széles, IH) , 7,12, (t, IH) , 7,01 (t,
IH) .
b) 2-Ciano-indol
3,02 g (18,8 mmol) 2-indolkarboxamid 20 ml diklór-fenil-foszfin-oxiddal készített oldatát egy éjszakán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítettük. A lehűtött reakciókeveréket ezt követően 100 ml jégre öntöttük, majd 50 tömeg%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal a keverék pH-jának értékét 11-re állítottuk be. Az így kapott keveréket etil-acetáttal extraháltuk, a szerves fázisokat egysítettük és vákuum alatt betöményítettük. A maradékként kapott szürkésfehér, szilárd anyagot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:99 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 2,41 g mennyiségben (90 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,68 (d, IH) , 7,46 (d, IH) ,
- 129 7,36 (s, 1H) , 7,34 (t, 1H) , 7,14 (t, 1H) .
c) 2-(Amino-metil)-indol
2,0 g (14,1 mmol) 2-ciano-indol 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához hűtés közben fecskendővel hozzáadtunk 42 ml 1 M tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidrid-oldatot. Az így kapott oldatot argonatmoszféra alatt 5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A 11tium-alumínium-hidrid feleslegének elbontása érdekében hűtés közben vizet csepegtettünk a reakciókeverékhez, majd a színtelen csapadékot kiszűrtük és tetrahidrofuránnal mostuk. A szűrletet vízmentes kálium-karbonát felett szárítottuk és betöményítettük. Ennek eredményeként sárga, szilárd anyag formájában és 2,11 g mennyiségben (kvantitatív kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7,41 (d, 1H) , 7,29 (d, 1H) ,
6,97 (t, 1H) , 6,91 (t, 1H) , 6,20 (s, 1H) , 3,82 (s, 2H) , 2,18 (széles, 1H).
d) Metil-(±)-7-{[(2-indolil-metil)-amino]-karbonil}-4-metil-3-OXO-2,3, 4,5-tetrahidro-lff-l, 4-benzodiazepin-2-aoetát
2,13 g (7,26 mmol) metil-(±)-7-karboxi-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetát, 1,06 g (7,26 mmol) 2-(amino-metil)-indol, 1,08 g (7,99 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol—monohidrát, 1,53 ml (8,71 mmol) diizopropil-etil-amin és 10 ml vízmentes N, Ν'-dimetil-formamid oldatához szobahőmérsékleten hozzáadtunk 1,53 g (7,99 mmol) N-etil-N'-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimidet (EDC). A reakciókeveréket 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd rotációs vákuumbepárló segítségével nagyvákuumban betöményítettük. A maradékot
- 130 • · · · feloldottuk etil-acetátban, majd a szerves oldatot egymást követően vízzel és kétszer 30 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 2:98 térfogatarányú metanol/metilén-dikiorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 1,8 g mennyiségben (60 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (DMSO-dg, δ ppm): 8,56 (t, 1H) , 7,95 (s, IH) , 7,59
(s, 1H) , 7,56 (d, 1H) , 7 ,43 (d, 1H) , 7,33 (d, 1H ), 7,01 (t,
1H) , 6/ 93 (t, 1H) , 6, 55 (d, 1H) , 6,33 (széles, 1H ) , 6,25 ( s,
1H) , 5, 49 (d, 1H) , 5, 14 ι It, 1H) , 4,56 (d, 2H) , 3, 82 (d, 1H),
3, 61 (s , 3H), 2, 92 (s, 3H) , 2,75 ι Idd, 1H), 2,53 (d, 1H) .
MS (ES) m/e: 421,1 (M+H)+.
e) (±)-7-{[(2-Indolil-metil)-amino]-karbonil}-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav
0,35 g (0,83 mmol) metil-(±)-7-{[ (2-indolil-metil)-amino]-karbonil}-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2-acetát 5 ml tetrahidrofurán és 2 ml metanol elegyével készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadtunk 1 ml (1,0 mmol) 1,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A reakciókeveréket órán keresztül kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot feloldottuk 20 ml vízben és a vizes oldatot trifluor-ecetsavval megsavanyítottuk. Az így nyert oldatot ODS-szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 0,1 térfogati trifluor-ecetsavat tartalmazó 27:73 térfogatarányú acetonitril/víz oldószerelegyet alkalmaztunk. A kapott oldatot betörné- 131 nyítettük és liofilizáltuk. Ennek eredményeként szürkésfehér, szilárd anyag formájában és 100 mg mennyiségben (30 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
HPLC: K' = 10,2 (PRP-1®, 5:95 —> 60:40 térfogatarányú acetonitril/víz -0,1 térfogati trifluor-ecetsav; gradiens időtartama : 20 perc).
1H-NMR (4 00 MHz, DMSO-d6 ): 5 8,55 (t, 1H) , 7, 57 (s, 1H) ,
7,56 (d, 1H ), 7,43 (d, 1H), 7,33 (d, 1H) , 7, 01 (t, 1H) , 6, 93
(t, 1H), 6, 55 (d, 1H) , 6,33 (széles, 1H) , 6, 25 (s, 1H) , 5, 49
(d, 1H), 5, 08 (t, 1H) , 4,55 (d, 2H), 3,82 (d, 1H) , 2, 92 (s,
3H), 2,75 (dd, 1H), 2,53 (d, 1H).
MS (ES) m/e: 407,2 (M+H)+.
Elementáranalízis Ο22Η22Ν4θ4·H2° összegképletre:
számított (%): C 62,25; H 5,70; N 13,20;
talált (%) : C 62,66; H 5,64; N 12,99.
8. Példa
A (2S)-7-[{[(2-benzimidazolil)-metil]-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lg-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav előállítása
a) Metil- (25) - 7- [ { [(2-benzimidazolil)-metil]-amino}-karbonil] -4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l, 4-benzodiazepin-2-acetát
2,11 g (5,02 mmol) metil-(2S)-7-karboxi-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetát, 1,15 g (6,02 mmol) 2-(amino-metil)-benzimidazol—dihidroklorid, 811 mg (6,02 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol—monohidrát, 1,76 ml (10 mmol) di• · · ·
132 izopropil-etil-amin és 25 ml vízmentes N, N-dimeti1-formamid oldatához szobahőmérsékleten hozzáadtunk 1,15 g (6,02 mmol) N-etil-N3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimidet. A reakciókeveréket 21 órán keresztül kevertettük, majd rotációs vákuumbepárló segítségével nagyvákuumban betöményítettük. A maradékot feloldottuk 240 ml metilén-dikloridban, majd az oldatot vízzel mostuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, betöményítettük, majd a visszamaradt N, N-dimetil-formamid eltávolítása érdekében a maradékot xilolban feloldottuk és ismételten betöményítettük. A nyers terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 1,1 g mennyiségben (52 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
b) (2S)-7-[{[(2-Benzimidazolil)-metil]-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2, 3, 4,5-tetrahidro-lJf-l, 4-benzodiazepin-2-ecetsav
1,0 g (2,38 mmol) metil-(2S)-7-[{[(2-benzimidazolil)-metil] -amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetát 10 ml metanol és 5 ml víz elegyével készített oldatát lehűtöttük, majd a hideg oldathoz hozzáadtunk
4,75 ml (4,75 mmol) 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A reakciókeveréket 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd betöményítettük. Az így nyert oldatot ODS-szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 0,1 térfogat% trifluor-ecetsavat tartalmazó acetonitril/víz oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,91 g mennyiségben (94 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
133
HPLC: K' = 5,7 (5 Altex Ultrasphere ODS, 4,5 mm χ 25 cm,
5:95 —> 60:40 térfogatarányú acetonitril/víz - 0,1 térfogaté trifluor-ecetsav; gradiens időtartama: 20 perc).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,7-8,9 (t, IH) , 6,3-7,6 (m,
8H) , 5,4-5, 6 (d, IH) , 5,0-5,1 (q. IH), 4,5-4,7 (d, 2H) , 3,8-3,9
(d, IH), 2, 9-3, 0 (s, 3H), 2,7- 2,9 (dd, 2H).
MS (ES) m/e: 408,2 (M+H)+.
Elementáranalízis C21H21N5O4.3, 5H2O összegképletre: számított (%) : C 53,61; H 6,00; N 14,89;
talált (%): C 53,38; H 6,00; N 14,55.
[a]D -237°(c 0,1).
9. Példa
A (2R)-Ί-[{[(2-benzimidazolil)-metil]-amino}-karbonil]-4-metil-3-OXO-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav előállítása
a) Metil-(2R)-7-[{[(2-benzimidazolil)-metil]-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l, 4-benzodiazepin-2-acetát
A 8. Példa a) lépése szerinti eljárást hajtottuk végre, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben a metil-(2S)-7-karboxi-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetát helyett a megfelelő (2R)-izomert alkalmaztuk. Ennek eredményeként 0,37 g mennyiségben (86 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
- 134 b) (2-R) -7- [ { [ (2-Benzimidazoiil) -metil] - amino }-karbonil ] -4-metil-3-oxo-2, 3, 4,5-tetrahidro-lff-l, 4-benzodiazepin-2-ecetsav
A 8. Példa b) lépése szerinti eljárásnak megfelelően elszappanosítottuk a 9. Példa a) lépése szerinti vegyületet, és így 0,20 g mennyiségben (57 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet .
HPLC: K' =4,7 (5 Altex Ultrasphere ODS, 4,5 mm χ 25 cm,
12:88 térfogatarányú acetonitril/víz -0,1 térfogat% trifluor-ecetsav).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,7- 8,9 (t, 1H) , , 6,3-7,6 (m,
8H) , , 5,4-5,6 (d, 1H) , 5,0-5,1 (q, 1H) , 4,5-4,7 (d, 2H) , 3,8-3,9
(d, 1H), 2,9- -3, 0 (s, 3H), 2,7-2,9 (dd, 2H) .
MS (ES) m/e: : 408 ,2 (M+H) + .
Elementáranalízis C21H21N5O4.3,75H2O összegképletre: számított (%): C 53,10; H 6,05; N 14,74;
talált (*): C 52,86; H 6,03; N 14,39.
[a]D +205°(c 0,1).
10. Példa
A (í)-7-[{[(2-benzimidazolil)-metil]-amino}-karbonil]-4-metil-3-OXO-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav előállítása
a) Metil-(+)-7-karboxi-9-klór-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetát
1,0 g (3,4 mmol) (±)-7-karboxi-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetát, 0,683 g (4,0 mmol) N-
135
-klór-szukcinimid (NCS) és 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamid oldatát órán keresztül 50 °C hőmérsékleten melegítettük. Ezt követően 150 ml vizet adtunk az oldathoz, majd a heterogén rendszert szűrtük. A szilárd anyagot egy órán keresztül 20 ml 9:1 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegy alatt dörzsöltük. Szűrés és vákuum alatti szárítás után 0,61 g mennyiségben (55 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7,6-7,8 (m, 2H) , 4,0-5,8 (m,
4H) , 3,6-3,7 (s, 3H) , 2,8-3,0 (m, 5H) .
MS (ES) m/e: 327,0 (M+H)+.
b) Metil-(í)-7-[{[(2-benzimidazolil·)-metil]-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2-acetát
A 8. Példa a) lépése szerinti eljárást hajtottuk végre, azonban ebben az esetben a metil-(2S)-7-karboxi-4-metil-3-oxo-2,3, 4,5-tetrahidro-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetát helyett metil- (±)-7-karboxi-9-klór-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetátot alkalmaztunk. Ily módon 0,68 g mennyiségben (81 %-os kitermeléssel) állítottuk elő a címvegyületet.
c) (±)-7-[{[(2-Benzimidazolil)-metil]-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav
Metil-(±)-7-[{[(2-benzimidazolil)-metil]-amino]-karbonil] -4-metil-3-oxo-2, 3,4,5-tetrahidro-lN-l,4-benzodiazepin-2-acetátot a 8. Példa b) lépése szerinti eljárásnak megfelelően elszappanosítottunk és tisztítottunk. Ennek eredményeként 0,53 g • · · ·
- 136 mennyiségben (84 %-os kitermeléssel) állítottuk elő a címvegyületet .
HPLC: K' = 6,5 (5 Altex Ultrasphere ODS, 4,5 mm χ 25 cm,
5:95 —> 60:40 térfogatarányú acetonitril/víz - 0,1 térfogati trifluor-ecetsav; gradiens időtartama: 20 perc).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,8-9,0 (t, 1H) , 7,0-8,0 (m,
8H) , 3,9-5,7 (m, 6H) , 2,9-3,0 (s, 3H) , 2,7-2,9 (m, 2H) .
MS (ES) m/e: 442,2 (M+H)+.
Elementáranalízis C2iH2qC1N5O4.1,25H2O összegképletre:
számított (%): C 54,31; H 4,88; N 15,08;
talált (%): C 54,77; H 4,73; N 14,68.
11. Példa
A (±)-8-[{[(2-benzimidazolil)-metil]-amino}-karbonil]-2-metil-3-OXO-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin-4-ecetsav előállítása
a) Metil-(±)-8-[{[(2-benzimidazolil)-metil]-amino}-karbonil]-2-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin-4-acetát
0,30 g (1 mmol) metil-(±)-8-karboxi-2-metil-3-oxo-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-2-benzazepin-4-acetát, 0,27 g 1,2 mmol) 2-(amino-metil ) -benzimidazol—dihidroklorid, 0,17 g (1,2 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol—monohidrát , 0,53 g (4 mmol) diizopropil-etil-amin és 5 ml N, N-dimetil-formamid oldatához keverés közben, argonatmoszféra alatt, szobahőmérsékleten hozzáadtunk 0,24 g (1,2 mmol) N-etil-N'-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimidet.
Az így nyert keveréket 18 órán keresztül kevertettük, majd szárazra pároltuk. A maradékot megosztottuk etil-acetát és víz között. A szerves fázist kétszer vízzel és egyszer telített, vi» ♦ e
- 137 zes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot forró etil-acetátból átkristályosítva színtelen, szilárd anyag formájában és 0,16 g mennyiségben (37 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR ( CDC13) : δ 9, 95 (m, 1H), 7, 86 (d, J = 8 Hz, 1H) ,
7,79 (s, 1H) , 7, 52 (m, 2H) , 7,2 8 (m, 2H ), 7,01 (d, J = 8, 1 Hz,
1H) , 5,16 (d, . J = 16, 4 Hz, 1H ), 4,82 (m, 2H) , 3, 78 (m, 1H) ,
3, 69 (s, 3H) , 3, 65 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 3,10-2 /90 (m 3H) , 2, 87
(s, 3H) , 2,40 (dd, J = 16,9 Hz, J = 5, 4 Hz, 1H)
b) (±)— 8 —[([(2-Benzimidazolil)-metil]-amino}-karbonil]-2-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin-4-ecetsav
0,10 g (0,24 mmol) metil-(±)-8-[{[(2-benzimidazolil)-metil ] -amino}-karbonil]-2-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-4-acetát, 0,013 g (0,31 mmol) lítium-hidroxid—monohidrát, 2 ml tetrahidrofurán és 2 ml víz oldatát 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd szárazra pároltuk.
A maradékot feloldottuk vízben, és a vizes oldat pH-jának értékét 3 M sósavoldat hozzáadásával 4-5-re állítottuk be. Az így nyert csapadákot kiszűrtük és szárítottuk, majd forrásban lévő izopropanolból átkristályosítottuk. Ennek eredményeként színtelen, szilárd anyag formájában és 0,035 g mennyiségben (36 %-os kitermeléssel) nyertük a cimvegyületet.
1H-NMR (DMSO-dg) : δ 9,13 (t, J = 5,7 Hz, 1H) , 7,79 (ra,
1H), 7,48 (m, 2H) , 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,14 (m, 2H) , 5,32 (d, J = 16,9 Hz, 1H) , 4,69 (d, J = 5,7 Hz, 2H) , 4,03 (d, J =
16,7 Hz, 1H) , 3,79 (m, 1H) , 3,14 (dd, J = 18 Hz, J = 2 Hz, 1H) , • · ·
- 138 2,90 (s, 3H) , 2,70 (m, 2H) , 2,38 (dd, J = 11,4 Hz, J = 3 Hz,
IH) .
MS (ES) m/e: 407 (M+H)+.
El ement ár anal í zis 022^22^4^4 · 1'5^0.0,5C3HgO összegképletre:
számított (%) : C 60, 90; H 6,31; N 12,09;
talált (%) : C 60,68; H 6,05; N 12,05.
12. Példa
A (í)-8-{ [Ν’- (2-benzimidazolil-metil) -Ν'-metil-amino] -karbonil} -2-meti1-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin-4-ecetsav előállítása
a) Metil-(±)-8-{[M-(2-benzimidazolil-metil)-M-metil-amino]-karbonil}-2-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-4-acetát
A 11. Példa a) lépés szerinti eljárást alkalmazva metil- (±)-8-karboxi-2-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin-4-acetátot 2-[(metil-amino)-metil]-benzimidazollal kapcsoltunk. A reakció termékét szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen hab formájában és 67 %-os kitermeléssel nyertük a címvegyületet .
1H-NMR (CDCI3) : δ 7,62 (m, 2H) , 7,30 (m, 4H) , 7,16 (d, J =
8,3 Hz, IH), 5,31 (d, J = 16,4 Hz, IH) , 4,92 (d, J = 14,5 Hz,
IH) , 4,87 (d, J = 14,5 Hz, IH) , 3,88 (m, 2H) , 3,71 (s, 3H) ,
3,02 (s, 3H) , 3,16 (s, 3H) , 3,15-2,90 (m, 3H) , 2,43 (dd, J =
• · · · · · · • · · · · · · • · · · · β ·········
- 139 16, 9 Hz, J = 5, 3 Hz, 1H) .
b) (±)-8-{ [Aí- (2-Benzimidazolil-metil) -N-metil-amino] -karbonil} - 2-met il-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-177-2-benzazepin-4-ecetsav
Metil-(±)-8-{[N- (2-benzimidazolil-metil)-N-metil-amino]-karbonil}-2-metil-3-oxo-2,3, 4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin-4-acetátot a 11. Példa b) lépése szerinti eljárásnak megfelelően elszappanosítottunk. A reakciókeveréket metilén-dikloriddal extraháltuk, a szerves fázist betöményítettük, majd a maradékot szárítottuk. Ennek eredményeként színtelen, szilárd anyag formájában és 52 %-os kitermeléssel állítottuk elő a címvegyületet .
1H-NMR (DMSO-dg) : δ 7,59 (m, 1H) , 7,47 (d, J = 8 Hz , 1H
7,35 (m, 2H) , 7,15 (m, 3H), 5,25 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,87 (d,
- 14 Hz, ih; ' , 4,08 (d, J = 16 Hz, 1H) , 3, 7 8 (m, 1H ) , 3, 10 o
1H) , 3,35 (s , 3H) , 3,03 (s, 3H) , 2,85-2,65 (m, 2H), 2,35 (dd,
= 16 Hz, J = ; 5 Hz, 1H) .
MS (ES) m/e: 421,2 (M+H)+.
Elementáranalízis C23H24N4O4.HCl.1,2CH2C12.H20 összegképletre:
számított (%): C 50,82; H 5,18; N 9,79;
talált (%): C 50, 96; H 5,48; N 9,55.
13. Példa
A ( + )-7-( [Ν'-(2-benzimidazolil-metil)-Ν'-metil-amino]-karbonil} -3-oxo-4-(2-fenil-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-lN-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav előállítása
- 140 a) Metil-(±)-7-{[N-(2-benzimidazolil-metil)-N-metil-amino]-karbonil}-3-oxo-4-(2-fenil-etil)-2,3,4,5-tétrahidro-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetát
A 11. Példa a) lépés szerinti eljárást alkalmazva metil-(±)-7-karboxi-3-oxo-4-(2-fenil-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetátot 2-[(metil-amino)-metil]-benzimidazollal kapcsoltunk. A reakció termékét szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:99 - 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen, szilárd anyag formájában és 57 %-os kitermeléssel nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (CDC13) : 5 7,62 (m, 2H) , 7,35-7, 00 (m, 9H) , 6,46 (d, J = 8 Hz, 1H) , 5,24, (d, J = 16,6 Hz, 1H) , 5,03 (m, 1H) ,
4,95 (d, J = 14,6 Hz, 1H) , 4,82 (d, J = 14,6 Hz, 1H) , 4,51 (d,
J = 5 Hz, 1H) , 3,82 (m, 1H) , 3,74 (s, 3H) , 3,58 (m, 2H) , 3,17 (s, 3H) , 2,99 (dd, J = 16 Hz, J = 6,8 Hz, 1H) , 2,81 (m, 2H) ,
2,67 (dd, J = 16 Hz, J = 6,3 Hz, 1H) .
b) (±)-7-{[N-(2-Benzimidazolil-metil)-N-metil-amino]-karbonil}-3-oxo-4-(2-fenil-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav
Metil-(±)-7-{[N- (2-benzimidazolil-metil)-N-metil-amino]-karbonil}-3-ΟΧΟ-4-(2-fenil-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetátot a 11. Példa b) lépése szerinti eljárásnak megfelelően elszappanositottunk. Forrásban lévő izopropanolból végzett átkristályosítt követően színtelen, szilárd anyag formájában és 57 %-os kitermeléssel állítottuk elő a címvegyületet .
• · • · ·
- 141 -
1H-NMR (DMSO-d6) : δ 7,58 (m, 1H) , 7,47 (m, IH) , 7,35-7,10
(m, 8H) , 6, 55 (d, J = 8 Hz, 1H), 6, 23 (m, IH) l, 5,37 (d, J = 16
Hz, 1H) , 5,05 (m, 1H) , 4,77 (s, 2H) , 3,95 (m, IH), 3,58 (m,
2H) , 3,05 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,58 (m, IH) •
MS (ES) m/e: 512,2 (M+H)+.
Elementáranalízis C29H29N5O4.2H2O összegképletre:
számított (%): C 63,61; H 6,07; N 12,79;
talált (%): C 63,33; H 6,18; N 12,58.
14. Példa
A (±) —7 —{ [ff-(2-benzimidazolil-metil)-N-metil-amino]-metil}-l,4-dimetil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav előállítása
a) Metil-(í)-1-(terc-butoxi-karbonil)-7-karboxi-4-meti1-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lfl-l,4-benzodiazepin-2-acetát g (3,42 mmol) metil-(±)-7-karboxi-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-1,4-benzodiazepin-2-acetát, 1,48 g (6,8 mmol) di(tere-vutil)-dikarbonát, 42 mg (0,3 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridin és 30 ml vízmentes acetonitril keverékét 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően további
0,65 g (3 mmol) di(terc-butil)-dikarbonátot adtunk a tiszta, sárga oldathoz, majd a reakciókeveréket további egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A reakciót víz hozzáadásával leállítottuk, az acetonitrilt vákuum alatt eltávolítottuk, majd a maradékot etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, egymást követően telített, vizes ammónium-klorid-oldattal és vízzel mostuk, vízmentes magnézium• · · · • · • · • · • ·
- 142 -szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 1 térfogati ecetsavat tartalmazó 7:3 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 1,05 g mennyiségben (78 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,55 (s, 9H) , 2,69 (dd, J = 16
Hz, J = 5 Hz, 1H) , 2,98 (dd, J = 16 Hz, J = 5 Hz, 1H) , 3,10 (s,
3H) , 3,65-3, 68 (m, 1H) , 3,72 (s, 3H) , 5,16 (dd, J = 5 Hz, J = 5
Hz, 1H) , 5,45 (d, J = 16,4 Hz, 1H) , 6,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ,
7,59 (d, J = 1,4 Hz, 1H) , 7,78 (dd, J = 8,4 Hz, J= 1,4 Hz,
1H) .
b) Metil- (±) -7-ίοπηϋ-4-ια6ίί1-3-οχο-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetát
400 mg (1,02 mmol) metil-(±)-1-(terc-butoxi-karbonil)-7-karboxi-4-metil-3-oxo-2,3, 4,5-tetrahidro-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetát-ot toluolban szuszpendáltunk, majd a szuszpenzióhoz hozzáadtunk 3 ml szulfinil-kloridot. A reakciókeveréket 3 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítettük, majd az így nyert oldatot szárazra pároltuk. A maradékként kapott halványsárga, szilárd anyagot, azaz a megfelelő savkloridot 2 ml tetrahidrofuránban szuszpendáltuk, majd hozzáadtunk előbb 109 mg (1,02 mmol) 2, 6-lutidint, ezt követően pedig 40 mg 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort. A kapott szuszpenziót egy éjszakán keresztül hidrogénatmoszféra alatt kevertettük, majd celitrétegen szűrtük keresztül. A szűrletet meghígítottuk etil-acetáttal, az oldatot egymást követően 5 tömeg%-os sósavoldattal és
- 143 vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. Halványsárga, szilárd anyag formájában és
139 mg mennyiségben (60 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet. A terméket további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): Ő 2,70 (dd, J = 15,6 Hz, J = 6, 8
Hz, IH), 3, 01 (dd, J = 15,6 Hz, J = 6,4 Hz, IH) , 3,08 (s, 3H) ,
3, 75-3,82 ( m, IH) , 3,76 (s, 3H) , 5,17 (dd, J = 6,8 Hz, J = 6,4
Hz, IH), 5, 47 (d, J = 16,4 Hz, IH) , 6,59 (d, J = 8,4 Hz, IH) ,
7,50 (s, IH ) , 7, 58 (d, J = 8,4 Hz, IH) .
c) Metil- (±) -7-{ [N- (2-benzimidazolil-metil)-N-metil-amino )-
-metil)-1,4-dimetil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-1,4-benzodiazepin-2-acetát
125 mg (0,45 mmol) metil-(±)-7-formil-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetátot vízmentes metanolban szuszpendáltunk, majd a szuszpenzióhoz hozzáadtunk
111 mg (1,35 mmol) nátrium-acetátot, 100 mg (0,45 mmol) 2-(amino-metil ) -benzimidazol—dihidroklor időt és 0,4 nm-es (4 angströmös) molekulaszitát. A keveréket 30 percen keresztül kevertettük, majd 2 részletben, körülbelül 30 perc alatt 32 mg (0,49 mmol) nátrium-[ciano-trihidrido-borát](1—) reagenst adtunk hozzá. Ezt követően a reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd a metanolt vákuum alatt eltávolítottuk. A maradékhoz egymást követően hozzáadtunk 3 ml 37 tömeg%-os vizes formaldehidoldatot, 3 ml acetonitrilt, ecetsavat és 34 mg (0,49 mmol) nátrium-[ciano-trihidrido-borát](1—) reagenst. A reakciókeveréket 40 percen keresztül kevertettük, • · · · · · • · · · · • · · · , ········
- 144 majd csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékot meghígítottuk metilén-dikloriddal, az oldatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. Az így kapott maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 55:20:20:5 térfogatarányú metilén-diklorid/etil-acetát/hexán/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 55 mg mennyiségben (29 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet .
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 2,33 (s, 3H), 2,63 (dd, J =
16, 0 Hz, J = 5,0 Hz, 1H) , 2,74 (s, 3H) , 3,03 (dd , J = 16,0 Hz,
J = 8,8 Hz, 1H) , 3,07 (s, 3H), 3,57 (széles s, 2H) , 3, 68 (s,
3H) , 3,87 (széles s, 2H), 3,87 (d, J = 16,4 Hz, 1H) , 4,71 ( Idd,
J = 8, 8 Hz, J = 5, 0 Hz, 1H) , 5,20 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6, 94-
-6,97 (m, 2H) , 7, 20-7,26 (m, 5H) , 7,57 (széles s, 1H) .
d) (±)-7-{[ff- (2-Benzimidazolil-metil)-ff-metil-amino]-metil}-1,4-dimetil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav mg (0,115 mmol) metil-(±)-7-{[ff-(2-benzimidazolil-metil)-ff-metil-amino]-metil]-1,4-dimetil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-1,4-benzodiazepin-2-acetát 2 ml tetrahidrofurán és 3 ml víz elegyével készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadtunk 5,8 mg (0,17 mmol) lítium-hidroxidot. A reakciókeveréket 30 percen keresztül 50 °C hőmérsékleten melegítettük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot liofilizálva egy halványsárga, szilárd anyagot nyertünk, amelyet preparatív HPLC útján tisztítottunk; ennek során eluensként 1 térfogati triflu• · · · · · · • · · · » · • · · · · · • * « · • · · ··· ··
- 145 or-ecetsavat tartalmazó 11:89 térfogatarányú acetonitril/víz oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 30 mg mennyiségben (31 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2,57 (m, IH) , 2,58 (s, 3H) ,
2,76 (s, 3H), 2, 95 (dd, J = = 16 Hz, J = 8 Hz, IH) z 3,04 (s, 3H),
3, 93 (d, J = 16,3 Hz, IH), 4, 07 (széles s, 2H), 4, 38 (széles s,
2H) , 4,67 (dd, J = 8,4 Hz, J = 7, 0 Hz, IH) , 5, 18 (d, J = 16,3
Hz, IH), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,12 (s, IH ) , 7,26 (d, J =
8,4 Hz, IH), 7,42 (m, 2H), 7, 64 (m, 2H) .
MS (ES) m/e: 422 (M+H) +
Elementáranalízis C25H27N5O3.3, 5CF3COOH összegképletre:
számított (%): C 42,51; H 3,98; N 8,26;
talált (%): C 42,58; H 4,27; N 7,89.
15. Példa
A (í)—7—{ [N- (2-benzimidazolil-metil)-N-meti1-amino]-karbonil}-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav előállítása
a) 2-[(Metil-amino)-metil]-benzimidazol—dihidroklorid
5,0 g (0,16 mól) metil-amint 0 °C hőmérsékleten feloldottunk 100 ml dietil-éter és 5 ml etanol elegyében, majd az oldathoz kis részletekben hozzáadtunk 13,4 g (0,08 mól) 2-(klór-metil)-benzimidazolt. A reakciókeveréket 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten állni hagytuk. További 200 ml dietil-étert adtunk a reakciókeverékhez, amelyen ezt követően 3 órán keresztül jégfürdőben hűtöttünk. Ezt követően kiszűrtük a képződött csapadé146 kot. A szűrletet hidrogén-klorid-gázzal telítettük, majd szűrtük, és a szűrletet betöményítettük. A kapott anyagot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként lépcsőzetes gradiensben 10:90 —» 25:75 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyeket alkalmaztunk. Ennek eredményeként 2,5 g mennyiségben (13 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet. 1H-NMR (250 MHz, 5:1 térfogatarányú DMSO-d6/CDCl3) : δ
7,13-7,54 (m, 4H) , 4,11 (s, 2H) , 2,50 (s, 3H) .
MS (ES) m/e: 162,0 (M+H)+.
b) Metil-(±)-7-{[N- (2-benzimidazolil-metil)-N-metil-amino]-karbonil}-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetát
Az 1. Példa a) lépés szerinti eljárást hajtottuk végre, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben a 2-(amino-metil)-benzimidazol—dihidroklorid helyett 1,2 g (5,13 mmol) 2-[ (metil-amino) -metil]-benzimidazol—dihidrokloridot alkalmaztunk. Az így előállított nyers címvegyületet szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként szürkésfehér, szilárd anyag formájában és 0,29 g mennyiségben (39 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 6, 44-7, 62 (m, 9H) , 5,41 (d, J =
16,2 Hz, 1H), 5, 07 (m, 1H) , 4,81 (m, 2H), 4,52 (d, J = 5,2 Hz,
2H) , 3,73 (s, 3H) , 3, 68 (d, J = = 16, ,6 Hz, 1H) , 3, 04 (s, 3H) ,
2, 96 (s, 3H), 2, 93 (dd, J = 17,1 Hz, J = 6, 5 Hz, 1H ) , 2, 67 (dd,
J = 17, 1 Hz, J = 6,3 Hz, 1H) .
MS (ES) m/e: 436,2 (M+H)+.
• · · • · · «
- 147 c) (±)-7-{ [N- (2-Benzimidazolil-metil)-N-metil-amino]-karbonil}-4-metil-3-oxo-2,3,4, 5-tetrahidro-lff-l, 4-benzodiazepin-2-ecetsav
A 15. Példa b) lépés szerinti vegyületet az 1. Példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően elszappanosítottuk, majd tisztítottuk. Ennek eredményeként 0,21 g mennyiségben (80 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 422,2 (M+H)+.
Elementáranalízis C22 H23N5O4·4/3CF3COOH.H2O összegképletre: számított (%): C 47,93; H 4,22; N 10,96;
talált (%) : C 47,88; H 4,35; N 10,96.
16, Példa
A (±)-7-[{[2-(2-benzimidazolil)-etil]-amino}-karbonil]-4-metil-3-ΟΧΟ-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav előállítása
a) 2-(2-Amino-etil)-benzimidazol—diacetát
2,0 g (12,7 mmol) 2-(ciano-metil)-benzimidazol, 1,0 g 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátor és 40 ml ecetsav keverékét egy Parr-készülékben 6 órán keresztül 290 kPa (42 psi) nyomás alatt hidrogéneztük. A reakciókeveréket ezt követően celitrétegen szűrtük keresztül, majd a szűrletet betöményítettük. Ennek eredményeként 3,4 g mennyiségben (95 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 7,04-8,13 (m, 7H) , 3,17-3,39 (m, 4H) .
MS (ES) m/e: 162,0 (M+H)+.
• ·
- 148 b) Metil-(±)-7-[{[2-(2-benzimidazolil)-etil]-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1#-1,4-benzodiazepin-2-acetát
Az 1. Példa a) lépés szerinti eljárást hajtottuk végre, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben a 2-(amino-metil)-benzimidazol—dihidroklorid helyett 1,44 g (5,13 mmol) 2-(2-amino-etil)-benzimidazol—dihidrokloridot alkalmaztunk. Az így előállított nyers címvegyületet szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 9:91 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként szürkésfehér, szilárd anyag formájában és 0,64 g mennyiségben (86 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 6,20-8,23 (m, 9H), 5,50 (d, J =
16,2 Hz, 1H) , 5,11 (m, 1H) , 3,70-3,81 (m, 3H) , 3,64 (s, 3H) ,
3,11 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,98 (s, 3H) , 2,86 (dd, J = 16,8 Hz,
J = 8,0 Hz, 1H) , 2, 63 (dd, J = 16, 8 Hz, J = 5, 0 Hz, 1H) .
MS (ES) m/e: 436,2 (M+H)+.
c) (±)-7-[{[2-(2-Benzimidazolil)-etil]-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav
A 16. Példa b) lépés szerinti vegyületet az 1. Példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően elszappanosítottuk, majd tisztítottuk. Ennek eredményeként 7,8 mg mennyiségben (10 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 422,0 (M+H)+.
Elementáranalí zis C22H23N5O4.2CF3COOH.2,5H2O összegképletre:
• ·· • · ·
149 számított (%): C 44,96; H 4,35; N 10,08;
talált (%) : C 44,79; H 4,21; N 10,08.
17. Példa
A (í)-7-[(2-benzimidazolil-amino)-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav előállítása
a) Metil-(í)-7-[(2-benzimidazolil-amino)-karbonil·]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetát
Az 1. Példa a) lépés szerinti eljárást hajtottuk végre, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben a 2-(amino-metil)-benzimidazol—dihidroklorid helyett 0,68 g (5,13 mmol) 2-amino-benzimidazolt alkalmaztunk. Az így előállított nyers címvegyületet szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 7:93 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként szürkésfehér, szilárd anyag formájában és 0,48 g mennyiségben (69 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 6,50-8,16 (m, 9H) , 5,47 (d, J =
16,3 Hz, IH) , 5,24 (m, IH) , 3,82 (d, J = 4,5 Hz, IH) , 3,65 (s,
3H) , 2, 60-3, 01 (m, 6H) .
MS (ES) m/e: 408,2 (M+H)+.
b) (±)-7-[(2-Benzimidazolil-amino)-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 4-benzodiazepin-2-ecetsav
A 17. Példa b) lépés szerinti vegyületet az 1. Példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően elszappanosítottuk, majd tisztítottuk. Ennek eredményeként 50 mg mennyiségben (55 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
- 150 MS (ES) m/e: 394,2 (M+H)+.
Elementáranalízis C2oHi9N5°4 ·4/3CF3COOH összegképletre:
számított (%): C 49,91; H 3,76; N 12,84;
talált (%): C 49,92; H 3,83; N 12,93.
18. Példa
A (2S)-7-[{ [N-(2-benzimidazolil-metil)-Ν’-metil ]-amino} -karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lg-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav előállítása
a) Metil-(2S)-7-[{[N-(2-benzimidazolil-metil)-N-metil]-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3, 4,5-tetrahidro-ltf-l, 4-benzodiazepin-2-acetát
1,8 mmol 2-[(metil-amino)-metil]-benzimidazol—bisz(trifluor-acetát), 0,44 g (1,50 mmol) metil-(2S)-7-karboxi-4-metil-3-oxo-2, 3, 4,5-tetrahidro-líf-l, 4-benzodiazepin-2-acetát, 0,34 g (1,8 mmol), 0,24 g (1,8 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol—monohidrát és 8 ml N, N-dimetil-formamid keverékéhez argonatmoszféra alatt, szobahőmérsékleten keverés közben egy részletben hozzáadtunk
0,29 g (2,25 mmol) diizopropil-etil-amint. A reakciókeveréket 24 órán keresztül kevertettük, majd az oldatot 90 g jeges víz és 10 ml 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat keverékére öntöttük. Az így nyert csapadékot kiszűrtük és levegőn szárítottuk. A terméket szilikagélen gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 79 %-os kitermeléssel állítottuk elő a címvegyületet.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,51-7,60 (m, 9H) , 5,41 (d, J = • ·
- 151 16,4 Hz, IH) , 5,07 (m, IH) , 4,82 (t, J - 15,0 Hz, 2H) , 4,50 (d,
J - 4,8 Hz, IH) , 3,74 (s, 3H) , 3,68 (d, J = 16,6 Hz, IH) , 3,15 (s, 3H) , 2,96 (s, 3H) , 2,93 (dd, J = 17,1 Hz, J = 6,5 Hz, IH) ,
2,67 (dd, J = 16,1 Hz, J = 6,5 Hz, IH) .
MS (ES) m/e: 436,2 (M+H)+.
b) (25) -7 - [ { [N-(2-Benzimidazolil-metil)- N-metil]-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 4-benzodiazepin-2-ecetsav
A 18. Példa a) lépés szerinti vegyületet az 1. Példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően elszappanosítottuk, majd tisztítottuk. Ennek eredményeként 0,11 g mennyiségben (91 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 422,2 (M+H)+.
Elementáránál!zis C22h23n5°4 · 2h2° összegképletre:
számított (%) : C 55,57; H 6,15; N 14,73;
talált (%): C 55,30; H 6,13; N 14,39.
19. Példa
A (±)-4-metil-7-[ {N- [(l-metil-2-benzimidazolil)-metil]-N-metil-amino}-karbonil]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l ,4-benzodiazQpin-2-ecetsav előállítása
a) 2-{[N- (terc-Butoxi-karbonil)-N-metil-amino]-metil}-benzimidazol
1,0 g (4,27 mmol) 2-[(metil-amino)-metil]-benzimidazol—dihidroklorid, 25 ml dioxán, 25 ml víz és 12,8 ml (12,8 mmol) 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldat keverékéhez 0 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadtunk 1,12 g (5,13 mmol) di(terc-butil)-di• · · · « · • · · · * ··«·····
- 152 karbonátot. A reakciókeveréket 2 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertettük, majd szobahőmérsékletre melegítettük, ezt követően pedig 21 órán át folytattuk a keverést. Az oldószert rotációs vákuumbepárlón lepároltuk, majd a maradék pH-értékét 1
M vizes nátrium-hidrogén-szulfát segítségével 5-re állítottuk be. A keveréket kétszer 80 ml metilén-dikloriddal extraháltuk, a szerves fázisokat egyesítettük, 30 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményítettük. Ennek eredményeként 0,7 g mennyiségben (64 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,59 (széles, 2H) , 7,26 (m,
3H) , 4,57 (s, 2H) , 2,98 (s, 3H) , 1,50 (s, 9H) .
MS (ES) m/e: 262,0 (M+H)+.
b) l-Metil-2-{[N- (terc-butoxi-karbonil)-N-metil-amino]-metil}-benzimidazol
0,51 g (1,95 mmol) 2-{ [2V-(terc-butoxi-karbonil)-77-metil-amino]-metil}-benzimidazol, 0,12 g (5,0 mmol) nátrium-hidrid, ml N,N-dimetil-formamid és 20 ml tetrahidrofurán keverékét szobahőmérsékleten, argonatmoszféra alatt 5 percen keresztül kevertettük, majd hozzáadtunk 0,83 g (5,86 mmol) metil-jodidot. A reakciókeveréket 170 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd rotációs vákuumbepárlón betöményítettük. A maradékot meghígítottuk 100 ml metilén-dikloriddal, és az oldatot egymást követően 30 ml vízzel, 30 ml 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 30 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítva és betöményítve 0,51 g mennyiségben
153 •··· · ·· • · · · · · ··· · « · • · · « • * · ··· ·· (94 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 7,23-7,77 (m, 4H) , 4,79 (s,
2H) , 3,82 (s, 3H) , 2,86 (s, 3H) , 1,50 (s, 9H) .
MS (ES) m/e: 276,2 (M+H)+.
c) l-Metil-2-[(metil-amino)-metil]-benzimidazol— —bisz(trifluor-acetát)
0,51 g l-metil-2-{[N- (terc-butoxi-karbonil)-N-metil-amino]-metil}-benzimidazol és 20 ml 25 térfogat%-os metilén-dikloridos trifluor-ecetsav-oldat keverékét argonatmoszféra alatt 20 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Az oldószert rotációs vákuumbepárlón eltávolítottuk, majd a maradékot dietil-éter/metilén-diklorid oldószerelegyből átkristályosítottuk. Ennek eredményeként 0,69 g mennyiségben (92 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, 5:1 térfogatarányú DMSO-d6/CDCl3):
7,24-7,68 (m, 4H) , 4,56 (s, 2H), 3,84 (s, 3H) , 2,84 (s, 3H) .
MS (ES) m/e: 176, 0 (M+H)+.
d) Metil-(±)-4-metil-7-[{N- [(l-metil-2-benzimidazolil)-metil]-N-metil-amino}-karbonil]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1, 4-benzodiazepin-2-acetát
Az 1. Példa a) lépés szerinti eljárást hajtottuk végre, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben a 2,6-diamino-piridin helyett l-metil-2-[(metil-amino)-metil]-benzimidazol—bisz(trifluor-acetát)-ot alkalmaztunk. Ily módon 0,53 g mennyiségben (77 %-os kitermeléssel) állítottuk elő a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 6, 50-7,80 (m, 9H) , 5,43 (d, J =
16,4 Hz, 1H) , 5,03-5,10 (m, 3H) , 4,42 (d, J = 4,7 Hz, 1H) , 3,88 • · · ♦
- 154 (s, 3H) , 3,74 (s, 3H) , 3,68 (d, J = 16,6 Hz, 1H) , 3,13 (s, 3H) ,
3,06 (s, 3H) , 2,99 (dd, J = 16,2 Hz, J = 6,7 Hz, 1H) , 2,66 (dd,
J = 16, 2 Hz, J = 6, 5 Hz, 1H) .
MS (ES) m/e: 450,2 (M+H)+.
e) (±)-4-Metil-7-[{N-[(1-meti1-2-benzimidazol11)-metil]-N-metil-amino}-karbonil]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav
A 19. Példa d) lépés szerinti vegyületet az 1. Példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően elszappanosítottuk, majd tisztítottuk. Ennek eredményeként 0,13 g mennyiségben (60 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 436,2 (M+H)+.
Elementáranallzis C23H25N5O4.1,5H2O összegképletre: számított (%): C 59,73; H 6,10; N 15,14;
talált (%): C 59, 39; H 6,05; N 14,96.
20. Példa
A (í)-7-{[{[5(6)-metoxi-2-benzimidazolil]-metil}-amino]-karbonil}-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav előállítása
a) Ν-[N-(Benzil-oxi-karbonil)-glicil]-4-metoxi-2-nitro-anilin
2,72 g (13,13 mmol) N- (benzil-oxi-karbonil)-glicint szobahőmérsékleten feloldottunk metilén-diklorid és feleslegben vett szulfinil-klorid elegyében. Két óra elteltével a reakciókeveréket vákuum alatt betöményítettük, a maradékot toluollal kétszer ismételten betöményítettük, majd vákuum alatt szárítottuk. A fehér, szilárd anyagot feloldottuk metílén-diklorídban, majd az
- 155 oldathoz hozzáadtunk előbb 2,1819 g (12,98 mmol) szilárd 4-metoxi-2-nitro-anilint, majd 2,0 ml (1,455 g, 14,38 mmol) trietil-amint. A reakciókeveréket 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot feloldottuk etil-acetátban és a szerves oldatot 1 M vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat, amelynek során eluensként 1:1:1 térfogatarányú hexán/dietil-éter/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk, azt mutatta, hogy a kiindulási anyag legnagyobb része átalakult az acetilezett termékké. A nyers terméket 2:1:1 térfogatarányú hexán/dietil-éter/metilén-diklorid oldószerelegyben elkezdtük oldani, majd a szilárd anyag teljes oldódásához elegendő dietil-étert és metilén-dikloridot adtunk a keverékhez, ugyanakkor ultrahangos kezelést és melegítést is alkalmaztunk. Az oldatot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként előbb 2:1:1 térfogatarányú hexán/dietil-éter/metilén-diklorid oldószerelegyet, ezt követően 1,5 liter 1:1:1 térfogatarányú hexán/dietil-éter/metilén-diklorid oldószerelegyet, végül 1:1 térfogatarányú dietil-éter/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 3,3387 g mennyiségben (72 %-os kitermeléssel) nyertük a cimvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) : δ 3,85 (s, 3H) , 4,06 (d, 2H) ,
5,18 (s, 2H) , 5,61 (t, 1H) , 7,2-7,4 (m, 6H) , 7,65 (d, 1H) , 8,63 (d, 1H).
··«·
- 156 b) 2 — { [(Benzil-oxi-karbonil·)-amino]-metil}-5(6)-metoxi-benzimidazol
1,0 g (2,87 mmol) Ν- (N- (benzil-oxi-karbonil)-glicil]-4-metoxi-2-nitro-anilint feloldottunk jégecetben, majd az oldathoz vasport adtunk. A reakciókeveréket 24 órán keresztül egy körülbelül 65 °C hőmérsékletű olaj fürdőben melegítettük. Ezt követően a reakciókeveréket vákuum alatt betöményítettük. A maradékot toluolból ismételten betöményítettük, vákuum alatt szárítottuk, majd szilikagélre adszorbeáltattuk. Az anyagot egy száraz szilikagéloszlopon kromatografáltuk, amelynek során eluensként előbb 1,5 liter 1:1 térfogatarányú dietil-éter/metilén-diklorid oldószerelegyet, majd 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 1,0063 g mennyiségben (94 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet. 1H-NMR (250 MHz, CDC13) : δ 3,78 (s, 3H) , 4,57 (s, 2H) ,
5,05 (s, 2H) , 6,8-7,5 (m, 8H) , 10,85 (széles s, 1H) .
MS (ES) m/e: 312,0 (M+H)+.
c) 2-(Amino-metil)-5(6)-metoxi-benzimidazol
1,0063 g (3,23 mmol) 2-{[(benzil-oxi-karbonil)-amino]-metil } -5 ( 6 ) -metoxi-benzimidazolt feloldottunk metanolban, majd az oldathoz 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort adtunk. A keveréket szobahőmérsékleten 17 órán keresztül ballonnyomású hidrogénatmoszférában kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket celitrétegen szűrtük keresztül. A szűrletet vákuum alatt betöményítettük, amelynek eredményeként olaj formájában és 411,7 mg mennyiségben (72 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): Ő 3,75 (s, 3H) , 4,05 (s, 2H) , « ·· ·*·· • «· « ··· * · 9 9 • · * 9 · ·*· ··» ·· + ,
- 157 5,59 (széles s, 2H) , 6,82 (dd, IH) , 6,97 (d, IH) , 7,40 (d, IH) .
d) Metil-(±)-7-{[([5(6)-metoxi-2-benzimidazolil)-metil}-amino)-karbonil}-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetát
245,4 mg (0,84 mmol) metil-(±)-7-karboxi-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetátot feloldottunk N, H-dimetil-formamidban. Az oldathoz hozzáadtuk 169,3 mg (0,88 mmol) N-etil-N'-[3-(dimetil-amino)-propil)-karbodiimid
M, W dimeti1-formamiddal készített oldatát. Az így nyert keverékhez 112,1 mg (0,83 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol—monohidrátot adtunk. Előbb 1,434 mg (0,81 mmol) 2-(amino-metil)-5(6)-metoxi-benzimidazol N, N-dimeti1-formamiddal készített oldatát, ezt követően pedig 0,2 ml (1,44 mmol) diizopropil-etil-amint adtunk az előbbi keverékhez. A reakciókeveréket 5 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd vákuum alatt betöményítettük.
A maradékot toluollal ismételten betöményítettük. A nyers terméket megosztottuk víz és etil-acetát között. A vizes fázist etil-acetáttal visszaextraháltuk, majd a szerves fázisokat egyesítettük. A szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk, két fő terméket mutatott. Az anyagot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként előbb 250 ml kloroformot, majd 3:97 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Három frakciót nyertünk, amelyek közül a 3. tartalmazta a kívánt terméket. A 3. frakció betöményítését követően 112,9 mg mennyiség158 ben (31 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CD3OD) : δ 3,06 (s, 3H) , 3,70 (s, 3H) ,
3,80 (s, 3H) , 4,74 (s, 2H) , 5,28 (t, IH) , 5,51 (d, IH) , 6,58 (d, IH) , 6,85 (d, IH) , 7,00 (s, IH) , 7,48 (d, IH) , 7,5-7,65 (m,
2H) .
MS (ES) m/e: 452,2 (M+H)+.
e) (±)-7-{[{[5(6)-Metoxi-2-benzimidazolil]-metil}-amino]-karbonil}-4-metil-3-oxo-2, 3,4,5-tetrahidro-lff-l, 4-benzodiazepin-2-ecetsav
112,9 mg (0,25 mmol) metil-(±)-7-{[{[5(6)-metoxi-2-benzimidazolil]-metil}-amino]-karbonil}-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-1, 4-benzodiazepin-2-acetátot feloldottunk metanolban, majd a metanolos oldathoz hozzáadtunk 0,5 ml (0,5 mmol) 1
M vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A reakciókeveréket két napon keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd olaj fürdőben körülbelül 65 °C hőmérsékletre melegítettük. Az oldatot betöményítettük, majd a maradékot feloldottuk vizes metanolban. Az így kapott oldatot 0,5 ml (0,5 mmol) 1 M vizes sósavoldattal semlegesítettük, majd a metanol legnagyobb részének az eltávolítása érdekében a keveréket vákuum alatt betöményítettük. Az így képződött csapadékot zsugorított üvegszűrőn kiszűrtük és nagyvákuumban szárítottuk. Ennek eredményeként 103,1 mg mennyiségben (94 %-os kitermeléssel) állítottuk elő a címvegyületet.
VRK: Rf 0,62 (3:1:1 térfogatarányú 1-butanol/ecetsav/víz). MS (ES) m/e: 438,2 (M+H)+.
Elementáranalízis 022^2^505.2H2O összegképletre:
számított (%): C 55,81; H 5,75; N 14,70;
• · · · · · · • · · · · • · · · · · ··· ··· ··
159 talált (4): C 55,69; H 5,59; N 14,41.
21. Példa
A (±) -7- [ {Ν’- [ (4-aza-2-benzimidazolil) -metil ] -Ν’-metil-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav előállítása
a) 2-Amino-3-{[N- (benzil-oxi-karbonil)-szarkozil]-amino}-piridin
4,1 g (18,5 mmol) N-(benzil-oxi-karbonil)-szarkozint feloldottunk vízmentes tetrahidrofuránban. Az oldathoz hozzáadtunk előbb 3 ml (21,6 mmol) trietil-amint, majd 2,5 ml (19,27 mmol) izobutil-klór-formiátot. Az oldatot 15 percen keresztül körülbelül -20 °C hőmérsékleten hűtöttük, majd a hideg oldathoz lassan hozzáadtuk 2,0767 g (19,03 mmol) 2,3-diamino-piridin vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakciókeveréket percen keresztül -10 °C és -20 °C közötti hőmérséklet-tartományban kevertettük, majd hagytuk szobahőmérsékletre melegedni.
Három nap elteltével a reakciókeveréket vákuum alatt betöményítettük, és a maradékot megosztottuk etil-acetát és 1 M vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. Az etil-acetátos fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuum alatt betöményítettük. Az így kapott maradékot feloldottuk jégecetben, és az oldatot 24 órán keresztül egy 70 °C hőmérsékletű olaj fürdőben kevertettük. Ezt követően az olaj fürdőt eltávolítottuk, a reakciókeveréket hagytuk szobahőmérsékletre hűlni, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot toluolból ismételten betöményítettük. A maradékként kapott anyagot szilikagé• · · ·
- 160 len kromatografáltuk, amelynek során eluensként előbb kloroformot, ezt követően 3:97 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet, végül pedig 5:95 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 1,13 g menynyiségben (19 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3): δ 3, 05 (s, 3H) , 3,99 (s, 2H) ,
4,82 (széles s, 1H) , 6,5-6,65 (m, 1H) , 7,32 (s, 5H) , 7,87 (d,
1H), 8,84 (széles s, 1H).
MS (ES) m/e: 315,4 (M+H)+.
b) 2 - {[ff-(Benzil-oxi-karbonil)-ff-metil-amino]-metil}-4-aza-benzimidazol
513 mg (1,63 mmol) 2-amino-3-{[ff-(benzil-oxi-karbonil)-szarkozil]-amino}-piridint feloldottunk 25 ml jégecetben, majd a reakciókeveréket 24 órán keresztül egy 100-105 °C hőmérsékletű olaj fürdőben melegítettük. Ezt követően a reakciókeveréket vákuum alatt betöményítettük, majd a maradékot toluolból ismételten betöményítettük. Az így kapott maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként előbb kloroformot, ezt követően 2:98 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet, végül pedig 4:96 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 385 mg mennyiségben (80 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 3,07 (s, 3H) , 4,83 (s, 2H) ,
5,17 (s, 2H) , 7,1-7,4 (m, 6H) , 8,03 (d, 1H) , 8,46 (d, 1H) .
MS (ES) m/e: 297,2 (M+H)+.
c) 2-[(Metil-amino)-metil]-4-aza-benzimidazol
385,5 mg (1,30 mmol) 2-{[ff-(benzil-oxi-karbonil)-ff-metil• · · ·
- 161 -amino]-metil}-4-aza-benzimidazolt feloldottunk metanolban, majd az oldathoz 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort adtunk. A keveréket szobahőmérsékleten 4 órán keresztül ballonnyomású hidrogénatmoszférában kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket celitrétegen szűrtük keresztül. A tiszta, színtelen szűrletet vákuum alatt betöményítettük, amelynek eredményeként 237,0 mg mennyiségben (100 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3/CD3OD) : δ 2,48 (s, 3H) , 4,06 (s,
2H) , 5,38 (széles s, 1H) , 7,15-8,35 (m, 4H) .
d) Metil- (±) -7 - [ {N- [ (4-aza-2-benz imidazol il) -metil] -N-metil-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tétrahidro-lff-1,4-benzodiazepin-2-acetát
Egy kiszárított 100 ml-es gömblombikba bemértünk 392,2 mg (1,34 mmol) metil- (±)-7-karboxi-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetátot és 195,5 mg (1,45 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol-monohidrátot, majd Ν,Ν-dimetil-formamiddal szuszpenziót képeztünk, amelyhez 263,1 mg (1,37 mmol) N-etil-N'-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimidet adtunk. A fehér szuszpenzió lassan oldódva tiszta, színtelen oldattá alakult át. Ehhez az oldathoz hozzáadtuk 237,0 mg (1,3 mmol) 2-[(metil-amino)-metil]-4-aza-benzimidazol N, N-dimetil-formamiddal készített oldatát. Végül 0,3 ml (1,72 mmol) diizopropil-etil-amint adtunk az előbbi keverékhez. A reakciókeveréket 4 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd nagyvákuum alatt betöményítettük. A maradékot toluolból ismételten betöményítettük, majd az így kapott maradékot szilikagélen kromatog• · ·
- 162 rafáltuk, amelynek során eluensként előbb kloroformot, ezt követően 5:95 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet, végül pedig 10:90 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 183,3 mg mennyiségben (32 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3/CD3OD) : δ 3,04 (s, 3H) , 3,17 (s,
3H) , 3,72 (s, 3H) , 4,13 (s, 2H) , 5,13 (dd, IH) , 5,49 (d, IH) ,
6,54 (d, IH), 7,2-7,5 (m, 5H), 8,37 (széles s, IH).
MS (ES) m/e: 437,2 (M+H)+.
e) (±) -7- [ {Aí— [ (4-Aza-2-benzimidazolil) -metil] -ΑΓ-meti 1-amino} -karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav
183 mg (0,42 mmol) metil-(±)-7-[{N- [(4-aza-2-benzimidazolil)-metil]-N-metil-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetátot feloldottunk metanolban, majd az oldathoz hozzáadtunk 1,5 ml (1,5 mmol) 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertettük. Amikor a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljessé vált, a reakciókeveréket 1,5 ml (1,5 mmol) 1 M vizes sósavoldattal semlegesítettük. A keveréket vákuum alatt betöményítettük, majd a maradékot metanolban részlegesen oldottuk és vízzel precipitáltuk. A metanol eltávolítása érdekében a keveréket vákuum alatt betöményítettük, majd a kapott vizes szuszpenziót körülbelül egy órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagytuk. A keveréket zsugorított üvegszűrőn szűrtük, és a kiszűrt anyagot vákuum-exszikkátorban nagyvákuum alatt szárítottuk. Ennek eredményeként 154,5 mg mennyiségben • · · ·
- 163 nyertük a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 423,2 (M+H)+.
Elementáranalízis C2iH22NgO4.2,75H2O összegképletre:
számított (%): C 53,44; H 5,87; N 17,81;
talált (%): C 53,52; H 5,62; N 17,23.
22. Példa
A (±)-7-[{ff- [(5(6)-aza-2-benzimidazolil)-metil]-ff-metil-amino)-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav előállítása
a) 2-{[ff-(Benzil-oxi-karbonil)-ff-metil-amino]-metil)-5(6)-aza-benzimidazol
4,07 g (18,24 mmol) ff- (benzil-oxi-karbonil)-szarkozint feloldottunk vízmentes tetrahidrofuránban, majd az oldathoz előbb 3,0 ml (21,57 mmol) trietil-amint, ezt követően pedig 2,5 ml (19,27 mmol) izobutil-klór-formiátot adtunk. A fehér keveréket aceton/szárazjég fürdőben 20 percen keresztül körülbelül -20 ’C hőmérsékleten hűtöttük, majd hozzáadtuk 2,0319 g (18,62 mmol) 3,4-diamino-piridin tetrahidrofuránnal készített oldatát. A sárga oldatot 15 percen keresztül -10 °C és -20 °C közötti hőmérséklet-tartományban kevertettük, majd hagytuk lassan szobahőmérsékletre melegedni. A reakciókeveréket 3 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően vákuum alatt betöményítettük, majd a maradékot megosztottuk etil-acetát és 0,5 M vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. Az etil-acetátos fázisokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményitettük. A tiszta, némileg cserszínű mara• ·
- 164 dékot feloldottuk jégecetben, majd az oldatot egy 70 °C hőmérsékletű olaj fürdőben 24 órán keresztül kevertettük. A reakciókeveréket hagytuk szobahőmérsékletre hűlni, majd betöményítettük. A maradékot toluolból ismételten betöményítettük, és az így kapott maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként előbb kloroformot, ezt követően 2:98 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet, végül pedig 4:96 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Két frakciót gyűjtöttünk. Az 1. frakció bepárlása után 530 mg menynyiségben (5,5 %-os kitermeléssel) a diacetilezett anyagot kaptuk.
MS (ES) m/e: 520,2 (M+H)+.
A 2. frakciót betöményítve 761 mg mennyiségben (14 %-os kitermeléssel) a cimvegyületet nyertük.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 3,07 (s, 3H) , 4,77 (s, 2H) ,
5,07 (s, 2H) , 7,2-7,3 (m, 5H) , 7,44 (d, 1H) , 8,34 (d, 1H) , 8,95 (s, 1H) .
MS (ES) m/e: 297,2 (M+H)+.
b) 2-[(Metil-amino)-metil]-5(6)-aza-benzimidazol
685,5 mg (2,31 mmol) 2-{[N-(benzil-oxi-karbonil)-N-metil-amino]-metil}-5(6)-aza-benzimidazolt feloldottunk metanolban, majd az oldathoz 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort adtunk. A keveréket szobahőmérsékleten 4 órán keresztül ballonnyomású hidrogénatmoszférában kevertettük. Ezt követően a katalizátor eltávolítása érdekében a reakciókeveréket celitrétegen szűrtük keresztül. A tiszta, színtelen szűrletet vákuum alatt betöményítettük, amelynek eredményeként 381 mg mennyiségben • · · ·
- 165 (100 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
c) Metil-(í)-7-[{N- [(5(6)-aza-2-benzimidazolil)-metil3-N-metil-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-l, 4-benzodiazepin-2-acetát
Egy kiszárított 100 ml-es gömblombikba bemértünk 697,3 mg (2,39 mmol) metil-(±)-7-karboxi-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetátot és 345, 5 mg (2,56 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol—monohidrátot, majd N, W-dimetil-formamiddal szuszpenziót képeztünk, amelyhez 263,1 mg (1,37 mmol) N-etil-N'-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimidet adtunk. A fehér szuszpenzió lassan oldódni kezdett. Tizenöt perc elteltével az oldathoz hozzáadtuk 380,6 mg (2,35 mmol) 2-[(metil-amino)-metil]-5(6)-aza-benzimidazol N, N-dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakciókeveréket 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként előbb kloroformot, ezt követően 5:95 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet, végül pedig 10:90 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 679 mg mennyiségben (66 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): Ó 3, 00 (s, 3H) , 3, 12 (s, 3H) ,
3,48 (s, 3H) , 3, 66 (s, 3H) , 5,07 (m, 1H) , 5, 40 (d, 1H) , 6, 35
(széles s, 1H), 7, 05 (széles s, 1H) , 7,12 (s, 1H) , 7,47 (d,
1H), 8,36 (d, 1H), 8,94 (s, 1H).
d) (±)-7-[{N- [(5(6)-Aza-2-benzimidazolil)-metil]-N-metil-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 4-benzodiazepin-2-ecetsav
166
679,0 mg (1,56 mmol) metil-(±)-7-[{N- [(5(6)-aza-2-benzimidazolil)-metil]-N-metil-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-1,4-benzodiazepin-2-acetátot feloldottunk metanolban, majd az oldathoz hozzáadtunk 3,0 ml (3,0 mmol) 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A reakciókeveréket 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd 3,0 ml (3,0 mmol)
M vizes sósavoldattal semlegesítettük. A keveréket vákuum alatt betöményítettük, majd a maradékot vízben szuszpendáltuk.
A keveréket ultrahanggal kezeltük, a színtelen csapadékot kiszűrtük, és a kiszűrt anyagot vákuum-exszikkátorban szárítottuk. Ennek eredményeként 471 mg mennyiségben (71 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 423,2 (M+H)+.
Elementáranalízis C21H22N5O4.2,25H2O összegképletre:
számított (%): C 54,48; H 5,77; N 18,15;
talált (%): C 54,67; H 5,58; N 17,64.
23. Példa
A ( +) -7- [ { [ (2-intidazolil) -metil ] -amino} -karbonil ] -4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav előállítása
a) Metil-(±)~7—({[(2-imidazolil)-metil]-amino]-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lN-l,4-benzodiazepin-2-acetát
584 mg (2,0 mmol) metil-(±)-7-karboxi-4-metil-3-oxo-2,3, 4,5-tetrahidro-ltf-l,4-benzodiazepin-2-acetát, 2,2 mmol 2- (amino-metil)-imidazol [előállítását lásd: Annalen, 718, 249
167 (1968)], 270 mg (2 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol—monohidrát, 1,0 ml (7,2 mmol) trietil-amin, 383 mg (2 mmol) N-etil-N'-[3-(dimetil-amino) -propil] -karbodiimid és 40 ml vízmentes N, N-dimetil-formamid keverékét egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A reakciókeveréket ezt követően betöményítettük, majd a maradékot meghígítottuk 5 tömeg%-os vizes kálium-karbonát-oldattal. A keveréket metilén-dikloriddal extraháltuk, a szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. Ennek eredményeként 0,76 g mennyiségben (86 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 372 (M+H)+.
b) (±)—7—[{[(2-Imidazolil)-metil]-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav
0,7 g (1,6 mmol) 23. Példa a) lépés szerinti vegyületet 10 ml metanol és 5 ml tetrahidrofurán elegyében szuszpendáltunk, majd a szuszpenzióhoz hozzáadtunk 6 ml 1,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A reakciókeveréket 2 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot meghígítottuk vízzel, az oldat pH-jának értékét 1,5 M vizes sósavoldattal 5-6-ra állítottuk be, majd a keveréket liofilizálva a címvegyületet nyertük.
MS (ES) m/e: 358 (M+H)+.
Elementáranalízis Ο17Η19Ν5Ο4.1,75CF3COOH összegképletre:
számított (%): C 44,21; H 3,75; N 12,57;
talált (%):
C 44,21; H 3, 96; N 12,54 .
• ··
- 168 24. Példa
A (±> —7 —{[N-(2-benzimidazolil-metil)-y-metil-amino]-karbonil}-4-(2-metoxi-etil)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l, 4-benzodiazepin-2-ecetsav előállítása
a) Metil-(±)-7-{ [N- (2-benzimidazolil-metil) -N-metil-amino] -karbonil }-4- (2-metoxi-etil) -3-oxo-2,3,4, 5-tetrahidro-lff-1,4-benzodiazepin-2-acetát
202 mg (0,6 mmol) metil-(±)-7-karboxi-4-(2-metoxi-etil)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l, 4-benzodiazepin-2-acetát, 0, 72 mmol 2-[(metil-amino)-metil]-benzimidazol-dihidroklorid, 97 mg (0,72 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol—monohidrát és 0,42 ml (2,4 mmol) diizopropil-etil-amin 3 ml vízmentes N, N-dimetil-formamiddal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadtunk 138 mg (0,72 mmol) W-etil-N'-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimidet. A reakciókeveréket 22,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd rotációs vákuumbepárlón betöményítettük. A
N, N-dimetil-formamid eltávolítása érdekében a maradékot xilolból ismételten betöményítettük, majd a kapott maradékot 2 ml vízzel meghígítottuk. A vizes oldatot kloroformmal extraháltuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékként kapott anyagot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként szürkésfehér, szilárd anyag formájában és 265,7 mg mennyiségben (92 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
VRK: Rf 0,39 (5:95 térfogatarányú metanol/kloroform).
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7, 68-7, 82 (m, 1H) , 7,37-7,51
- 169 - • · · • · · · · • ·
(m, 1H) , 7,15-7,35 (m, 4H) , 6,45-6, 57 (m, 1H) , 5,38 (d, J =
16, 5 Hz, 1H) , 5,04-5,14 (m, 1H) , 4,82 (1/2 AB, J = 14, 6 Hz,
1H) , 4,74 (1/2 AB, J = 14,6 Hz, 1H) , 4,53 (d, J = 5, 0 Hz, 1H) ,
3, 99 (d, J = 16,5 Hz, 1H) , 3,74 (s, 3H) , 3,65-3,83 (m, 1H) ,
3, 37 -3,61 (m, 3H) , 3,22 (s, 3H) , 3,15 (s, 3H) , 2,98 (dd, J =
16, 0 Hz, J = 6,2 Hz, 1H) , 2,68 (dd, J = 16, 0 Hz, 6,7 H z, 1H ) ·
MS (ES) m/e: 480,2 (M+H)+, 319,0 (M+H-161)+.
b) (±) -7- { [AT- (2-Benzimidazolil-metil) -N-metil-amino] -karbonil}-4-(2-metoxi-etil)-3-OXO-2,3,4,5-tetrahidro-ltf-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav
265,7 mg (0,55 mmol) metil-(±)-7-([N- (2-benzimidazolil-metil)-N-metil-amino]-karbonil}-4-(2-metoxi-etil)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lK-1, 4-benzodiazepin-2-acetát 2,8 ml tetrahidrofurán és 2,1 ml víz elegyével készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadtunk 0,66 ml (0,66 mmol) 1,0 M vizes lítium-hidroxid-oldatot. A világossárga oldatot 17 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd rotációs vákuumbepárlón szárazra pároltuk. A maradékot feloldottuk 2 ml vízben, majd a vizes oldatot 0,66 ml 0,1 M vizes sósavoldattal semlegesítettük. A szilárd csapadékot vákuumszűréssel kiszűrtük, majd víz és acetonitril elegyéből átkristályosítottuk. Ennek eredményeként 147,0 mg mennyiségben (55 %-os kitermeléssel) állítottuk elő a címvegyületet.
HPLC K' =4,3 (PRP-1®, 15:85 térfogatarányú acetonitril/víz - 0,1 térfogata trifluor-ecetsav).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H) ,
7,47 (d, J = 7,1 Hz, 1H) , 7,08-7,25 (m, 4H) , 6,53 (d, J = 8,2 • · ·
- 170 -
Hz, 1H), 6,13-6,26 (m, 1H) , 5, 42 (d, J = 16,3 Hz, 1H) , 5,00-
-5,12 (m, 1H) , 4,70-4, 86 (m, 2H) , 3, 88-4,03 (m, 1H) , 3,44-3,60
(m, 2H) , 3,22-3,40 (m, 2H), 3,33 (s, 3H) , 3,08 (s, 3H) , 2,76
(dd, J = 16,7 Hz, J = 8,8 Hz, 1H) , 2,53 (dd, J = 16,7 Hz, J =
5,1 Hz, 1 H, a visszamaradt oldószer által részlegesen takarva) .
MS (ES) m/e: 466,2 (M+H)+, 305,0 (M+H-161)+.
Elementáranalízis C24H27N5O5.H20 összegképletre:
számított (%): C 59,62; H 6,04; N 14,48;
talált (%) : C 59, 62; H 6,18; N 14,46.
25. Példa
A (±) -7 - [ {N- [(4-aza-2-benzimidazolil)-metil]-N-metil-amino}-karbonil]-4-(2-metoxi-etil)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav előállítása
a) Metil-(i)-7-[{N-[(4-aza-2-benzimidazolil)-metil]-N-metil-amino}-karbonil]-4-(2-metoxi-etil)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetát
168,2 mg (0,60 mmol) metil-(±)-7-karboxi-4-(2-metoxi-etil) -3-OXO-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lfí-l, 4-benzodiazepin-2-acetát,
0,62 mmol 4-aza-2-[(metil-amino)-metil]-benzimidazol, 81 mg (0,60 mmol) 1-hidroxí-benzotriazol—monohidrát és 0,17 ml (1,0 mmol) diizopropil-etil-amin 2,5 ml vízmentes N, N-dimetil-formamiddal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadtunk 115 mg (0,60 mmol) N-etil-N'-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimidet. A reakcíókeveréket 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd rotációs vákuumbepárlón betöményítettük. A • · ·· • · · · · · • · · · · · • · · · • · · ··« ·«
- 171 maradékot 2 ml vízzel meghígítottuk. A vizes oldatot háromszor ml kloroformmal extraháltuk, a szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A visszamaradt Ν,Ν-dimetil-formamid eltávolítása érdekében a maradékot xilolból ismételten betöményítettük. A maradékként kapott sárga olajat szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen hab formájában és 225,4 mg mennyiségben (94 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
VRK: Rf 0,39 (10:90 térfogatarányú metanol/kloroform). 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) (két komponens figyelhető meg; a felsorolt adatok csak a főkomponensre vonatkoznak): δ 8,37-8,47 (m, 1H) , 7,98-8, 06 (m, 1H) , 7,17-7,37 (m, 3H) , 6,43-6,57 (m,
1H) , 5,38 (d, J = 16,6 Hz, 1H) , 5,04-5,13 (m, 1H) , 4,85 (1/2
AB, J = 14,7 Hz, 1H), 4,78 (1/2 AB, J - 14,7 Hz, 1H), 4,53 (d,
J = 4,9 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 16,6 Hz, 1H) , 3,74 (s, 3H) , 3,65-3,81 (m, 1H) , 3,35-3,61 (m, 3H) , 3,23 (s, 3H) , 3,16 (s, 3H) ,
2,98 (dd, J = 15,9 Hz, J = 6,2 Hz, 1H) , 2,68 (dd, J = 15,9 Hz,
J = 6,7 Hz, 1H) .
MS (ES) m/e: 503,2 (M+Na)+, 481,2 (M+H) +, 319,0 (M+H-162)+.
b) (±)-7-[{N— [(4-Aza-2-benzimidazolil)-metil]-N-metil-amino}-karbonil]-4-(2-metoxi-etil)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav
225, 4 mg (0,47 mmol) metil-(±)-7-[{N-[(4-aza-2-benzimidazolil)-metil]-N-metil-amino}-karbonil]-4-(2-metoxi-etil)-3-oxo* · »· to »4r · • ·· ··« «« «·
- 172 -2,3, 4, 5-tetrahidro-líf-l, 4-benzodiazepin-2-acetát 2,4 ml tetrahidrofurán és 1,8 ml víz elegyével készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadtunk 0,56 ml (0,56 mmol) 1,0 M vizes lítium-hidroxid-oldatot. Az oldatot 16,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd 0,11 ml trifluor-ecetsavval megsavanyítottuk és rotációs vákuumbepárlón szárazra pároltuk. Az anyagot ODS-szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként előbb 0,1 térfogat% trifluor-ecetsavat tartalmazó 12:88 térfogatarányú acetonitril/viz oldószerelegyet, majd 0,1 térfogati trifluor-ecetsavat tartalmazó 20:80 térfogatarányú acetonitril/víz oldószerelegyet alkalmaztunk lépcsőzetes gradiens formájában. A kapott oldatot kis térfogatra tömény!tettük és liofilizáltuk. Ennek eredményeként halványsárga por formájában és 167,2 mg mennyiségben (55 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet .
HPLC K' =2,7 (PRP-1^, 12:88 térfogatarányú acetonitril/víz - 0,1 térfogat% trifluor-ecetsav).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ 8,4 8 (d, J = 4, 9 Hz, IH) ,
8,22 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,38-7,50 (m, IH) , 7,15-7,30 (m, 2H) ,
6, 54 (d, J = 8,1 Hz, IH) , 6,10-6,45 (m, IH) , 5,43 (d, J = 16, 5
Hz, IH) , 5,02-5,14 (m, IH) , 4,82-4, 99 (m, 2H) , 3,95 (széles d,
J = 16,5 Hz, IH) , 3, 44-3, 63 (m, 2H) , 3,23-3,40 (m, 2H) , 3,13 (széles s, 3H) , 3,08 (s, 3H) , 2,76 (dd; J = 16,7 Hz, J = 8,8
Hz, IH), 2,53 (dd, J = 16,7 Hz, J = 5,0 Hz, 1 H, a visszamaradt oldószer által részlegesen takarva).
MS (ES) m/e: 467,2 (M+H)+, 305,0 (M+H-162)+.
Elementáránálíz is C23H26N6O5.1,5CF3COOH.0,5H2O
173 összegképletre :
számított (%) : C 48,30; H 4,44; N 13,00;
talált (%): C 48,09; H 4,38; N 12,95.
26, Példa
A (i)-7-[{Ν’- [(l-metil-2-indolil)-metil]-N-metil-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav előállítása
a) Éti1-1-meti1-2-indolkarboxilát
Egy lánggal kiszárított lombokban 1,89 g (10 mmol) etil-2-indolkarboxilát, 1,2 g 60 tömeg%-os (hexánnal előmosott) nátrium-hidrid-diszperzió és 60 ml vízmentes tetrahidrofurán keverékéhez argonatmoszféra alatt, 0 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadtunk 4,98 ml (80 mmol) metil-jodidot. A reakciókeveréket órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertettük, majd rotációs vákuumbepárlón betöményítettük. A maradékot feloldottuk etil-acetátban, majd az oldatot egymást követően vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. Ennek eredményeként halványsárga, szilárd anyag formájában és 1,01 g mennyiségben (50 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet .
b) l-Metil-2-[(metil-amino)-karbonil]-indol
4,06 g (20 mmol) etil-l-metil-2-indolkarboxilát és 50 ml metíl-amin keverékét egy lezárt üvegedényben egy éjszakán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítettük. A reakciókeveréket lehütöttük, majd a címvegyületet kiszűrtük, amelyet ily módon • · ·
174 színtelen, szilárd anyag formájában és 2,4 g mennyiségben (64 %-os kitermeléssel) állítottunk elő.
MS (ES) m/e: 189,0 (M+H)+.
c) l-Metil-2-[(metil-amino)-metil]-indol
2,33 g (12,4 mmol) l-metil-2-[(metil-amino)-karbonil]-indol 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához hűtés közben fecskendővel hozzáadtunk 50 ml 1 M tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidrid-oldatot. Az így kapott oldatot argonatmoszféra alatt egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A lítium-alumínium-hidrid feleslegének elbontása érdekében hűtés közben vizet csepegtettünk a reakciókeverékhez, majd a színtelen csapadékot kiszűrtük és tetrahidrofuránnal mostuk. A szűrletet vízmentes kálium-karbonát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk. Ennek eredményeként sárga, szilárd anyag formájában és 430 mg mennyiségben (20 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 175 (M+H)+.
d) Metil-(±)-7-[{N- [(l-metil-2-indolil)-metil]-N-metil-amino]-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2-acetát
774 mg (2,65 mmol) metil-(+)-7-karboxi-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetát, 420 mg (2,41 mmol) l-metil-2-[(metil-amino)-metil]-indol, 358 mg (2,65 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol-monohidrát, 0,54 ml (2,89 mmol) diizopropil-etil-amin és 10 ml vízmentes N, N-dimetil-formamid oldatához szobahőmérsékleten hozzáadtunk 508 mg (2,65 mmol) N-etil175
-Ν'-[3-(dimetil—amino)-propil]-karbodiimidet (EDC). A reakciókeveréket 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd rotációs vákuumbepárló segítségével nagyvákuumban betöményítettük. A maradékot feloldottuk etil-acetátban, majd a szerves oldatot egymást követően háromszor 30 ml vízzel és kétszer 30 ml 10 tömegl-os vizes nátrium-karbonát-oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:99 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 809 mg mennyiségben (75 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 449,2 (M+H)+.
e) (±)-7-[{N-[(1-Meti1-2-indolil)-metil]-N-metil-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4, 5-tetrahidro-lff-l, 4-benzodiazepin-2-ecetsav
600 mg (1,34 mmol) metil-(±)-7-[{N- [(l-metil-2-indolil)-metil]-N-metil-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetát 10 ml metanollal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadtunk 2 ml (2,0 mmol) 1,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A reakciókeveréket 20 órán keresztül kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot feloldottuk 10 ml vízben és a vizes oldatot 1,0 M vizes sósavoldattal hűtés közben megsavanyítottuk. A csapadékot kiszűrve fehér, szilárd anyag formájában és 400 mg mennyiségben (69 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 435,2 (M+H)+.
• · · ·
- 176 Elementáranalízis C24H26N4C>4.0, 75H2O összegképletre:
számított (%): C 64,34; H 6,19; N 12,51;
talált (%) : C 64,16; H 6,13; N 12,50.
27. Példa
A (t)-7-[{[(1-metil-2-indolil)-metil]-amino}-karbonil]-4-metil-3-OXO-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav előállítása
a) 1-Meti1-2-indolkarboxamid
5,9 g (29 mmol) etil-l-metil-2-indolkarboxilát és 50 ml ammónium-hidroxid keverékét egy lezárt üvegedényben egy éjszakán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítettük. A reakciókeveréket lehűtöttük, majd a címvegyületet kiszűrtük, amelyet ily módon színtelen, szilárd anyag formájában és 2,2 g mennyiségben (44 %-os kitermeléssel) állítottunk elő.
MS (ES) m/e: 175,0 (M+H)+.
b) l-Metil-2-(amino-metil)-indol
A 26. Példa c) lépés szerinti eljárást hajtottuk végre, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben az l-metil-2-[(metil-amíno)-karbonil]-indol helyett l-metil-2-indolkarboxamidot alkalmaztunk. Ily módon sárgásbarnás, szilárd anyag formájában és 86 %-os kitermeléssel állítottuk elő a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 161,0 (M+H)+.
c) Metil-(í)-7-[{[(l-metil-2-indolil)-metil]-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetát
A 26. Példa d) lépés szerinti eljárást hajtottuk végre,
177 azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben az l-metil-2-[(metil-amino) -metil] -indol helyett l-metil-2-(amino-metil)-indolt alkalmaztunk. Ily módon 50 %-os kitermeléssel állítottuk elő a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 435,2 (M+H)+.
d) (±)-7-[{[(l-Metil-2-indolil)-metil]-amino}-karbonil·]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav
Metil-(±)-7-[{[(l-metil-2-indolil)-metil]-amino}-karbonil] -4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetátot a 26. Példa e) lépés szerinti eljárásnak megfelelően elszappanosítottunk. Ennek eredményeként színtelen, szilárd anyag formájában nyertük a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 358 (M+H)+.
Elementáranallzis C23H24N4O4.3HC1.0, 875H2O összegképletre:
számított (%): C 50, 63; H 5,31; N 10,26;
talált (%) : C 51,00; H 5,02; N 9,89.
28. Példa
A 7-[{[(2RS-indol inil)-metil]-amino]-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2S-ecetsav előállítása
a) Metil-(±)-2-indolinkarboxilát
4,26 g (26 mmol) (±)-2-indolinkarbonsav 30 ml metanollal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadtunk 2,86 ml (39 mmol) szulfinil-kloridot. A kapott keveréket 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk, a maradékot feloldottuk metilén-di178 kloridban, majd a szerves oldatot egymást követően vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. Ennek eredményeként halványsárga olaj formájában és
4,31 g mennyiségben (94 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
b) (í)-2-Indolinkarboxamid
4,3 g (24,2 mmol) metil- (±)-2-indolinkarboxilát 50 ml metanollal készített szobahőmérsékletű oldatán 30 percen keresztül ammóniagázt buborékoltattunk át. Ezt követően a reakciókeveréket 18 órán keresztül kevertettük, majd a szilárd anyagot kiszűrtük. Ennek eredményeként színtelen, szilárd anyag formájában és 3,35 g mennyiségben (95 %-os kitermeléssel) nyertük a cimvegyületet.
MS (ES) m/e: 163,0 (M+H)+.
c) (±)-2-(Amino-metil)-indolin
2,2 g (13,6 mmol) (±)-2-indolinkarboxamid 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához hűtés közben fecskendővel cseppenként hozzáadtunk 20 ml 1 M tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidrid-oldatot, majd a kapott oldatot argonatmoszféra alatt 5 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Ekkor további 20 ml lítium-alumínium-hidrid-oldatot adtunk a reakciókeverékhez, majd újabb 6 órán keresztül folytattuk a viszszafolyatás melletti forralást. Ezt követően a 11tium-alumínium-hidrid feleslegének az elbontása érdekében hűtés közben cseppenként 10 tömeg%-os vizes tetrahidrofuránoldatot adtunk a reakciókeverékhez. A beadagolás befejezése után dietil-étert • · · · • · · • · · · · · · • · · · · · · • · · · · t ··········
- 179 adtunk a keverékhez, amelyet 10 percen keresztül kevertettünk.
A színtelen csapadékot kiszűrtük, és a kiszűrt anyagot tetrahidrofuránnal mostuk. A szűrletet vízmentes kálium-karbonát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen végzett gyorskromatográfiával tisztítottuk, amelynek során eluensként 90:10:0,2 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol/trietil-amin oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként borostyánsárga olaj formájában és 1,02 g mennyiségben (51 %-os kitermeléssel) állítottuk elő a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 149,0 (M+H) + .
d) Metil-7-[{[(2RS-indolinil)-metil]-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2S-acetát
A 26. Példa d) lépés szerinti eljárást hajtottuk végre, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben az l-metil-2-[(metil-amino) -metil] -indol helyett (±)-2-(amino-metil)-indolint alkalmaztunk. Ily módon 44 %-os kitermeléssel állítottuk elő a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 423, 0 (M+H)+.
e) 7-[{[(2AS-Indolinil)-metil]-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2S-ecetsav
Metil-7-[{[(2HS-indolinil)-metil]-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2S-acetátot a 26. Példa e) lépés szerinti eljárásnak megfelelően elszappanosítottunk. Ennek eredményeként színtelen, szilárd anyag formájában nyertük a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 409,2 (M+H)+.
• · · ·
- 180 Elementáranalízis C22H24N4O4.1HC1.0,5H2O összegképletre: számított (%): C 58,21; H 5,77; N 12,34;
talált (%) : C 58, 36; H 5,56; N 12,26.
29. Példa
A (±)—7-[{[(2-imidazolil)-metil]-amino}-karbonil]-4-(2-fenil-etil)-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav előállítása
a) Metil-(±)-7-[{[(2-imidazolil)-metil]-amino}-karbonil]-4-(2-fenil-etil)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l, 4-benzodiazepin-2-acetát
400 mg (1,04 mmol) metil-(±)-7-karboxi-4-(2-fenil-etil)-3-oxo-2,3, 4, 5-tetrahidro-lff-l, 4-benzodiazepin-2-acetátot 5 ml vízmentes toluolban szuszpendáltunk, majd a szuszpenzióhoz hozzáadtunk 3 ml szulfinil-kloridot. A reakciókeveréket ezt követően 1,5 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Az oldószert ledesztilláltuk, majd 5 ml toluolt adtunk a maradékhoz, amelyet ugyancsak ledesztilláltunk. Az utóbbi műveletet még egyszer megismételtük. Az így nyert savkloridot feloldottuk 8 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban, majd az oldathoz hozzáadtunk 506 mg (3,9 mmol) diizopropil-etil-amint, 12,2 g (0,1 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint és 222 mg (1,3 mmol) 2-(amino-metil)-imidazol—dihidrokloridot. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 95:5 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaz• · · · • · · · · · · • ·· · · · · , ··········
- 181 tünk. Ennek eredményeként 120 mg mennyiségben (26 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 2,62 (dd, J = 16,2 Hz, J= 6,2 Hz, IH) , 2,76 (m, 2H) , 2,94 (dd, J = 16,2 Hz, J = 7,4 Hz, IH) ,
3,6-3,71 (m, 3H) , 3,70 (s, 3H) , 4,45 (s, 2H) , 5,02 (dd, J = 7,2
Hz, J = 6,4 Hz, IH) , 5,27 (d, J = 16,6 Hz, IH) , 6,47 (d, J =
8.5 Hz, IH) , 6,89 (s, 2H) , 7,06-7,16 (m, 5H) , 7,31 (széles s,
IH), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, IH).
b) (í)— 7 —[{[(2-Imidazolil)-metil3-amino}-karbonil]-4-(2-fenil-etil)-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 4-benzodiazeoin-2-ecetsav *
mg (0,21 mmol) metil-(±)-7-[{[ (2-imidazolil)-metil] -amino}-karbonil]-4-(2-fenil-etil)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetát 3 ml dioxán és 3 ml víz elegyével készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadtunk 16 mg (0,38 mmol) lítium-hidroxidot. A reakciókeveréket 3 órán keresztül 65 °C hőmérsékleten melegítettük, majd a szerves oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. A vizes maradékot 0,38 ml 1 M vizes sósavoldattal megsavanyítottuk, az így képződött fehér, szilárd anyagot kiszűrtük, forró metanolban oldottuk és dietil-éterrel precipitáltuk. Az így kapott fehér, szilárd anyagot kiszárve 72 mg mennyiségben (78 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet .
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,59 (dd, J = 16,2 Hz, J = 5,0 Hz, IH) , 2,77 (dd, J = 7,7 Hz, J - 6,8 Hz, 2H) , 2,92 (dd, J = 16,5 Hz, J = 8,8 Hz, IH) , 3, 63-3,75 (m, 2H) , 3,79 (d, J =
16.5 Hz, IH) , 4,61 (s, 2H) , 5,13 (dd, J = 8,8 Hz, J = 5,0 Hz, • · · ·
- 182 IH) , 5,45 (d, J - 16,5 Hz, IH) , 6,57 (d, J = 8,6 Hz, IH) , 7,07 (s, 2H) , 7,10-7,19 (m, 5H), 7,41 (s, IH) , 7,54 (d, J = 8,4 Hz,
IH) .
MS (ES) m/e: 448 (M+H)+.
Elementáranalízis C24H25N5O4 .H2O összegképletre: számított (%): C 61,92; H 5,85; N 15,04;
talált (%) : C 61,69; H 5,60; N 14,86.
30. Példa
A (í)-7-[{[(2-benzimidazolil)-metil]-amino}-metil]-4-mQtil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav előállítása
a) Metil-(±)-7-[([(2-benzimidazolil)-metil]-amino}-metil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetát
180 mg (0,65 mmol) metil-(±)-7-formil-4-metil-3-oxo-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetátot (a vegyület előállítását lásd a 14. Példa b) lépésében) vízmentes metanolban szuszpendáltunk, majd a szuszpenzióhoz hozzáadtunk 160 mg (1,95 mmol) nátrium-acetátot, 143 mg (0,65 mmol) 2-(amino-metil ) -benzimidazol—dihidrokloridot és 0,4 nm-es (4 angströmös) molekulaszitát. A keveréket 30 percen keresztül kevertettük, majd 2 részletben, körülbelül 30 perc alatt 45 mg (0,71 mmol) nátrium-[ciano-trihidrido-borát](1—) reagenst adtunk hozzá. Ezt követően a reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd a metanolt vákuum alatt eltávolítottuk. A maradékot meghígítottuk metilén-dikloriddal, az oldatot • · · · • ·· • · ·
183 telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük.
Az így kapott maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 90:9:1 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol/trietil-amin oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 133 mg mennyiségben (49 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet .
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 2,67 (dd, J = 16,1 Hz, J = 6, 1 Hz, 1H) , 2,96 (dd, J = 16,1 Hz, J = 6,8 Hz, 1H) , 3,
3,68 (d, J = 16,4 Hz), 3,72 (széles s, 2H) , 3,75 (s (széles s, 2H) , 4,97 (dd, J = 6,8 Hz, J = 6,1 Hz, II
J = 16,4 Hz, 1H) , 6,54 (d, J - 8,1 Hz, 1H) , 6,87 (s (d, J - 8,2 Hz, 1H) , 7,20-7,26 (m, 2H) , 7,57 (m, 2H)
MS (ES) m/e: 408 (M+H)+.
b) (±)-7-[{[(2-Benzimidazolil)-metil]-amino}-metil]-4-metil-
A, 1H) , 3, 05 (s,
) , 3, 75 (s, 3H) ,
6, 1 Hz, 1H) , 5, 3
í) . 6, 87 (s, 1H) ,
57 (m, 2H) .
-3-OXO-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetát
133 mg (0,31 mmol) metil-(±)-7-[{[(2-benzimidazolil)-metil ] -amino}-metil] -4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-líí-l, 4-benzodiazepin-2-acetát 3 ml dioxán és 1 ml víz elegyével készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadtunk 14,6 mg (0,34 mmol) lítium-hidroxidot. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd a szerves oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. A vizes maradékot 0,38 ml 1 M sósavoldattal megsavanyítottuk, amelynek eredményeként egy fehér, szilárd anyagot nyertünk. Ezt a szilárd anyagot ODS-szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 0,1 térfogati trifluor-ecetsavat tartalmazó 10:90 térfogatarányú aceto• · ·
- 184 nitril/víz oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 65 mg mennyiségben (51 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet .
1H-NMB (4 00 MHz, DMSO-dg) : δ 2 ,51 (w, IH) , 2,73 (τη, IH) ,
2,91 (S, 3H) , 3, 69 (széles s, 2H), 3, 76 (d, J = 16, 6 Hz, IH) ,
3,97 (széles s, 2H) , 4,97 (m, IH) , 4,45 (d, J = 16,6 Hz, IH) ,
5, 77 (m, IH) , 6, 52 (d, J = 8, 1 Hz, IH) , 6,97 (s, IH), 7,02 (d,
J = 8,1 Hz, IH) , 7,20 (m, 2H) , 7,52 (m, 2H) .
MS (ES) m/e : 394 (M+H)+.
Elementáranalízis C21H23N5O3.2CF3COOH.H2O összegképletre: számított (%): C 46,95; H 4,26; N 10,95;
talált (%): C 46,81; H 4,00; N 10,84.
31. Példa
A (±)-7-[{[(2-benzimidazolil)-metil]-amino}-karbonil]-1,4-dimetil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav előállítása
a) Metil-(±)-7-[{[(2-benzimidazolil)-metil]-amino}-karbonil]-1,4-dimetil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetát
A 2. Példa a) lépés szerinti eljárást hajtottuk végre, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben a metil-(±)-7-karboxi-4-(2-fenil-etil)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetát helyett metil-(±)-7-karboxi-l,4-dimetil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetátot alkalmaztunk. Ennek eredményeként 60 %-os kitermeléssel állítottuk elő a címvegyületet.
• · ·
185
MS (ES ) m/e: 435 (M+H)+.
A -NMR (250 : MHz, CDCI3): δ 9, 82 (m, IH) , 7,81 (d, J = 7,9
Hz, IH) , 7, 62 (s, IH) , 7,5 (m, 2H) 1 , 7,22 (m, 2H) , 6,79 (d, J =
7,9 Hz, IH) , 5,09 (d, J = 16,6 Hz, IH) , 4 ,76-5,01 (m, 3H) , 3, 61
(s, 3H) , 3, 59 (d, J = 16,6 Hz, . ih: ) , 3,1 (m, IH), 2,90 (s, 3H) ,
2,81 (s, 3H), 2,65 (m, IH).
b) (±)-7— [ {[(2-Benzimidazolil)-metil]-amino}-karbonil]-1,4-dimetil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l, 4-benzodiazepin-2-ecetsav
0,080 g (0,18 mmol) metil-(±)-7-[{[(2-benzimidazolil)-metil] -amino}-karbonil]-1,4-dimetil-3-oxo-2, 3, 4,5-tetrahidro-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetát 10 ml metanol és 1 ml víz elegyével készített oldatához hozzáadtunk 0,75 ml 1,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd a reakciókeveréket 2 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten melegítettük. Ezt követően a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtöttük és szárazra pároltuk. A maradékot feloldottuk 50 ml vízben, majd az oldatot 0,25 M sósavoldattal pH 5-ig megsavanyítottuk. Az így képződött fehér csapadékot kiszűrtük, amelynek eredményeként 55 %-os kitermeléssel állítottuk elő a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 422 (M+H)+.
Elementáranalízis C22H23N5O4.2,3H2O összegképletre: számított (%): C 57,09; H 6,01; N 15,13;
talált (%): C 57,29; H 5,79; N 14,82.
1H-NMR. (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,93 (széles t, J = 5,6 Hz, IH) , 7,78 (d, J = 8,4 Hz, IH) , 7,73 (s, IH) , 7,49 (m, 2H) , 7,12 (m, 2H) , 6,98 (d, J = 8,4 Hz, IH) , 5,30 (d, J = 16,6 Hz, IH) ,
- 186 -
4, 85 (m, 1H) , 4,68 (d, J = 5,4 Hz, 2H) , 4,10 (d, J = 16,6 Hz
1H) , 2,98 (s, 3H) , 2,92 (m, IH) ), 2,80 (s, 3H) , 2,60 (dd, J
16, 7 Hz, J = 8,9 Hz, 1H) .
32. Példa
A (±)—7—{[ff-(2-benzimidazolil-metil)-ff-metil-amino]-karbonil)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav előállítása
a) Metil-(±)-7-{[ff-(2-benzimidazolil-metil)-ff-metil-amino]-karbonil}-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2-acetát
A 15. Példa b) lépés szerinti eljárást hajtottuk végre, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben metil-(±)-7-karboxi-3-oxo-4-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2-acetát helyett metil-(±)-7-karboxi-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l, 4-benzodiazepin-2-acetátot alkalmaztunk. Az igy előállított nyers terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 7:93 térfogatarányú metanol/metilén-dikiorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 35 %-os kitermeléssel nyertük a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 422, 2 (M+H) +
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,45 (m, IH) , 7,38 (m, 4H) ,
7, 15 (d, J = 8,4 Hz, IH), 6, r 90 ( s, IH), 6, .50 (d, J = 8,4 Hz,
IH ) , 5,35 (s , 3H) , 4, 95 (m, IH) , 4,65 (m, IH), 3,71 (s, 3H),
3, 65 (m, IH) , 3,4 8 (s , 3H), 3,07 (m, IH) , 2,75 (dd, J = 16,4
Hz, J = 8,4 Hz, 1H) .
• · · · • · · · · · · • · · · · · · • · · · · ··· ·«· ·· ··
- 187 b) (±) -7- { [zV- (2-Benzimidazolil-metil) -M-metil-amino] -karbonil }-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l-H-l, 4-benzodiazepin-2-ecetsav
0, 040 g (0,09 mmol) metil-(±)-7-{[N-(2-benzimidazolil-metil)-N-metil-amino]-karbonil}-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetát 7,0 ml metanol és 0,7 ml víz elegyével készített oldatához hozzáadtunk 0,7 ml 1,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd a keveréket 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeverékhez hozzáadtunk 0,5 ml trifluor-ecetsavat, majd az oldószert eltávolítottuk. A maradékként kapott nyers terméket félpreparatív HPLC (YMC ODS-AQ) útján tisztítottuk, amelynek során eluensként 0,1 térfogat?, trifluor-ecetsavat tartalmazó 15:85 térfogatarányú acetonitril/víz oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként a cimvegyületet nyertük.
MS (ES) m/e: 408,2 (M+H)+.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-dg) : δ 8,19 (széles t, J = 4,5 Hz,
1H), 7,72 (m, 2H) , 7,38 (m, 2H), 7,28 (d, J - 8, 4 Hz, 1H) , 7, 15
(s, 1H) , 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,22 (széles S, 1H) , 5, 05
(m, 1H) , 4,95 (s, 2H) , 3, 74 (dd, 15,8 Hz, J = 7,4 Hz, 1H) , 3, 15
(s, 3H), 2,75 (dd, J = 16,4 Hz, J = 8, 5 Hz , 1H), 2 , 50 (m, 1H)
33. Példa
A (2S)-7-[(ff-butil-ff- [(2-benzimidazolil)-metil]-amino)-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav előállítása
a) M-B0C-2-Metil-benzimidazol • · · ·
- 188 15 g (113,5 mmol) 2-metil-benzimidazol, 12 g (119,2 mmol) trietil-amin és katalitikus mennyiségű 4-(dimetil-amino)-piridin és 150 ml vízmentes metilén-diklorid keverékéhez keverés közben (Boc)2O reagenst adtunk. A reakciókeveréket 24 órán keresztül kevertettük, majd betöményítettük. A maradékhoz vizet adtunk, kevertettük és szűrtük. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 26,3 g mennyiségben (100 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 71-72 °C.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 1,71. (s, 9H) , 2,83 (s, 3H) ,
7,29 (m, 2H) , 7,65 (m, 1H) , 7,91 (m, 1H) .
b) l-BOC-2-(Bróm-metil)-benzimidazol
A 4. Példa a) lépés szerinti eljárást hajtottuk végre, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben 2-metil-benzotiazol helyett N-BOC-2-metil-benzimidazolt alkalmaztunk. Ennek eredményeként sárga olaj formájában és 12,88 g mennyiségben (77 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 1,79 (s, 9H) , 4,95 (s, 2H) ,
7,40 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 8,01 (m, 1H).
c) 2-[(1-Bútil-amino)-metil]-benzimidazol
2,00 g (6,4 mmol) l-BOC-2-(bróm-metil)-benzimidazol 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben hozzáadtunk 1,2 g (15,4 mmol) n-butil-amint. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot feloldottuk vízben, majd az oldatot metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betörné-
- 189 nyítettük. A maradékként kapott barna anyagot feloldottuk 15 ml metilén-dikloridban, majd az oldathoz hozzáadtunk 5 ml trifluor-ecetsavat. Az így kapott keveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot feloldottuk vízben, majd az oldatot 2,5 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítettük. Ezt követően az oldatot metilén-dikloriddal extraháltuk, a szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékként kapott anyagot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 2:98 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként sárga olaj formájában és 0,91 g mennyiségben (70 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): Ó 0,79 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,23 (m, 2H) , 1,54 (m, 2H) , 3,35 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 4,55 (s, 2H) ,
7,25 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,75 (m, 1H).
d) Metil-(25)-7-[{N-butil-N-[(2-benzimidazolil)-metil]-amino}-karbonil] -4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l, 4-benzodiazepin-2-acetát
0,14 g (0,6671 mmol) 2-[(1-butil-amino)-metil]-benzimidazol, 0,15 g (0,5132 mmol) metil-(2S)-7-karboxi-4-metil-3-oxo-2, 3, 4,5-tetrahidro-líf-l, 4-benzodiazepin-2-acetát, 0, 083 g (0,6158 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol—monohidrát, 0,133 g (1,0263 mmol) diizopropil-etil-amin és 5 ml vízmentes acetonitril keverékéhez keverés közben hozzáadtunk 0,183 g (0,6158 mmol) N-etil-N'-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimidet. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kever- 190 tettük, majd betöményítettük. A maradékot feloldottuk vízben, majd a vizes oldatot metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, egymást követően telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. Ennek eredményeként sárga hab formájában és 0,232 g mennyiségben (95 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) : Ő 0,79 (t, ,J = 7,2 Hz, 3H) , 1,23
(m, 2H) , 1,54 (m, 2H) , 2,54 (dd, J = 16,8 Hz, J = 5,0 Hz, IH) ,
2,75 (dd, J = 16,8 Hz , J = 8,9 Hz, IH) , 2,86 (s, 3H) , 3,32 (t,
J = 7,2 Hz, 2H), 3,60 (s, 3H) , 3,72 (d, J = 16,1 Hz, IH) , 4,75
(s, 2H) , 5,05 (m, IH) , 5,48 (d, J = 16,1 Hz, IH) , 6,20 (d, J =
3, 6 Hz, IH) , 6, 55 (d, J = 8,9 Hz, IH) , 7,16 (m, 4H) , 7,53 (m,
2H) .
e) (2S)-7-[ {N-Butil- -N-[(2-benzimidazolil)-metil]-amino}-
-karbonil] -4-meti 1-3-oxo-2,3,4,5-tét rahidro-177-1, 4-benzodiazepin-2-ecetsav
Metil-(2S)-7-[{N-butil-N- [(2-benzimidazolil)-metil]-amino}-karbonil ] -4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetátot a 11. Példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően elszappanosítottunk. A reakció nyers termékeként egy szürkésfehér, szilárd anyagot kaptunk. A nyers terméket forró etanollal eldörzsölve fehér, szilárd anyag formájában és 0,15 g mennyiségben (60 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 160-162 °C (bomlás közben).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 0,79 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , • · · * • ·· · · • · · ··· ··· ··
- 191 -
1,23 (m, 2H) , 1, 54 (m, 2H) , 2,54 (dd, J — 16,8 Hz, J = 5, 0 Hz,
1H) , 2,75 (dd, J = 16,8 Hz , J = 8 ,9 Hz, ih; 1 , 2, 86 ( s, 3H), 3,32
(t, J = 7,2 Hz, 2H ), 3,72 (d, J = 16, 1 Hz , 1Η ) , 4 ,75 (s, 2H) ,
5, 05 (m, 1H) , 5, 48 (d, J : = 16, 1 Hz, 1H) r 6,20 (d, J = 3, 6 Hz,
1H) , 6, 55 (d, J = 8 ,9 Hz, 1H), 7, 16 (m, 4h; ) , 5, 53 ( m, 2H).
'MS (ES): m/e 464 (M+H)+.
IR (KBr): 3400, 3000-3100, 2800-3100, 1712, 1671, 1655,
1630, 1611, 1271, 828 cm-1.
Elementáranalizis C25H29N5O4.0, 75H2O összegképletre: számított (4): C 62,95; H 6,44; N 14,68;
talált (4): C 62,75; H 6,40; N 14,41.
34. Példa
Az (S) -Ί-[{N- [(2-benzimidazolil)-metil]-N- (2-fenil-etil)-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-Qcetsav előállítása
a) 2 - { [ (2-Fenil-etil) -amino] -metil}-ben.zimidazol
A 33. Példa c) lépés szerinti eljárást hajtottuk végre, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben n-butil-amin helyett (2-fenil-etil)-amint alkalmaztunk. A reakció nyers termékét szilikagélen gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként barna olaj formájában és 0,100 g mennyiségben (100 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet .
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 2,82 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 2,97 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 4,10 (s, 2H) , 7,21 (m, 5H) , 7,35 (m, 2H) ,
- 192 -
7,52 (m, 2H) .
b) Metil- (5) - 7- [ {N- [ (2-benzimidazolil) -metil] -N- (2-fenil-etil)-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3, 4,5-tetrahidro— lfl-1, 4-benzodiazepin-2-acetát
A 33. Példa d) lépés szerinti eljárást hajtottuk végre, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben 2-[(1-butil-amino)-metil]-benzimidazol helyett 2-{[(2-fenil-etil)-amino]-metil}-benzimidazolt alkalmaztunk. A reakció nyers termékét szilikagélen gyorskromatográfáltuk, amelynek során eluensként 2:98
5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyeket alkalmaztunk. Ennek eredményeként szürkésfehér, szilárd anyag formájában és 0,195 g mennyiségben (97 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) : δ 2,54 (dd, J = 16,5 Hz, J =
5, 0 Hz, 1H ) , 2,75 (dd , J = 16, 5 Hz, J = 8, 9 Hz, 1H), 2,85 ( s,
3H) , 2, 90 (t, J = 7, 5 Hz , 2H) , 3, 60 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 3, 65
(s, 3H), 3, . 78 (d, J = 16, 3 Hz, 1H) , 4,78 (s , 2H) , 5, 05 (m, 1H ) ,
5, 42 (d, J = 16, 3 Hz, 1H) , 6,18 (d, J - 3, 5 Hz, 1H) , 6,54 ( d, J
= 8, 9 Hz, 1H) , 1, 10 (' m, 7H) , 7 , 26 ( m, 2H), 7,48 (m, 1H) , 7, 60
(m, 1H), 12, 30 (s, 1H) .
c) (S)-7-[{N- [(2-Benzimidazolil)-metil]-N- (2-fenil-etil)-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav
Metil-(S)-7-[(N-[(2-benzimidazolil)-metil]-N-(2-fenil-etil)-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetátot a 11. Példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően elszappanosítottunk. A reakció nyers tér• · * • · • · · • ·· · ·
193 mékét etanolból átkristályosítva szürkésfehér, szilárd anyag formájában és 0,070 g mennyiségben (40 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 512 (M+H)+.
IR (KBr): 3300-3500, 3000-3100, 2800-300, 1631, 1647,
1652, 1618, 1405, 698 cm-1.
Elementáranalízis C29H29N5O4.2,5H2O összegképletre: számított (%): C 62,58; H 6,16; N 12,58;
talált (%): C 62,92; H 6,02; N 12,28.
35. Példa
Az (S)-7-{ [N- (2-benzimidazolil-metil)-N-(karboxi-metil)-amino]-karbonil}-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 4-benzodiazepin-2-ecetsav előállítása
a) N-(2-Benzimidazolil-metil)-glicin-benzil-észter
A 33. Példa c) lépés szerinti eljárást hajtottuk végre, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben n-butil-amin helyett glicin-benzil-észter—hidrokloridot alkalmaztunk. Ily módon szürkésfehér, szilárd anyag formájában és 1,00 g mennyiségben (60 %-os kitermeléssel) állítottuk elő a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 3,86 (s, 2H) , 4,31 (s, 2H) ,
5,23 (s, 2H) , 7,23 (m, 5H) , 7,35 (m, 2H) , 7,55 (m, 2H) .
b) Metil- (S) -7- [ {N- (2-benzimidazolil-metil) -N- [ (benzil-oxi-karbonil)-metil]-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-1, 4-benzodiazepin-2-acetát
A 33. Példa d) lépés szerinti eljárást hajtottuk végre, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben a 2-[(1-butil-ami• · · ·
- 194 no)-metil]-benzimidazol helyett N-(2-benzimidazolil-metil)-glicin-benzil-észtert alkalmaztunk. Ennek eredményeként sárga hab formájában és 0,95 g mennyiségben (81 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 2,54 (dd, J = 16,5 Hz, J = 3, 5
Hz, IH), 2,75 (dd, J = 16,5 Hz, J = 8, 9 Hz, IH), 2, 87 (s, 3H),
3, 65 (s, 3H), 3, 78 (d, J - 16,3 Hz, IH) , 4,30 (s, 2H) , 4,86 (s,
2H) , 5, 05 (m, IH) , 5,23 (s, 2H) , 5,45 (d, J = 16, 3 Hz, IH),
6, 55 (d, J = í 3, 9 Hz, IH) , 7, 10 (m, 2H) , 7,23 (m, 5H) , 7,55 (m,
2H) , 7,81 (m, 2H) .
c) Metil-(S) -7-{ [N-(2-benzimidazolil-iw etil)-N-( karbo: kí-
-metil)-amino]-karbonil}-4-meti1-3-oxo-2, 3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetát
0,185 g (0,333 mmol) metil-(S)-Ί-[{N- (2-benzimidazolil-metil )-N- [(benzil-oxi-karbonil)-metil]-amino}-karbonil]-4-metil-3-OXO-2, 3, 4,5-tetrahidro-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetát 5 ml metanollal készített oldatát 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten hidrogéneztük. A katalizátort celitrétegen kiszűrtük, majd a szűrletet betöményítve maradékként egy sárga habot kaptunk. A sárga habot acetonnal eldörzsöltük, és így szürkésfehér, szilárd anyag formájában és 0,140 g mennyiségben (90 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 2,54 (dd, J = 16,5 Hz, J = 3,5
Hz, IH), 2, 75 (dd, J = 16,5 Hz, J = 8,9 Hz, IH), 2,87 (s, 3H) ,
3, 65 (s, 3H ) , 3,78 (d, J = 16, 3 Hz, IH), 4,86 (s, 2H), 5,05 (m,
IH) , 5,23 ( s, 2H) , 5,45 (d, J = 16,3 Hz, IH) , 6, 55 (d, J = 8,9
- 195 -
Hz, 1H) , 7,10 (m, 2H) , 7,55 (m, 2H), 7,81 (m, 2H) .
d) (S)-7-{[N-(2-Benzimidazolil-metil)-N- (karboxi-metil)-amino]-karbonil}-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav
A 35. Példa b) lépés szerinti vegyület 5 ml metanollal készített oldatát 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten hidrogéneztük. A katalizátort celitrétegen kiszűrtük, majd a szűrletet betöményítve maradékként egy sárga habot kaptunk. A sárga habot acetonnal eldörzsöltük, és így szürkésfehér, szilárd anyag formájában és 0,140 g mennyiségben (90 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 465 (M+H)+.
Elementáranalízis C23H23N5O6.1,2H2O összegképletre:
számított (%): C 56,92; H 5,26; N 14,38;
talált (%): C 57,09; H 5,33; N 14,00.
36. Példa
Az (S)-7-{ [N-(2-benzimidazolil-metil)-N’-ciklohexil-amino] -karbonil}-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav előállítása
a) 2- [ (Ciklohexil-amino)-metil]-benzimidazol
A 33. Példa c) lépés szerinti eljárást hajtottuk végre, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben n-butil-amin helyett ciklohexil-amint alkalmaztunk. Ennek eredményeként barna olaj formájában és 0,191 g mennyiségben (52 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
196 1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 1,35 (m, 4H) , 1,75 (m, 4H) ,
2,21 (m, 2H) , 2,78 (m, 1H) , 4,31 (s, 2H) , 7,21 (m, 2H) , 7,51 (m, 2H) .
b) Metil-(5)-7-{[ff-(2-benzimidazolil-metil)-N-ciklohexil-amino]-karbonil}-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l, 4-benzodiazepin-2-acetát
A 33. Példa d) lépés szerinti eljárást hajtottuk végre, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben a 2-[(1-butil-amino)-metil]-benzimidazol helyett 2-[(ciklohexil-amino)-metil]-benzimidazolt alkalmaztunk. Ennek eredményeként sárga hab formájában és 0,174 g mennyiségben (50 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
^-NMR (250 MHz, CDC13): δ 1,15 (m, 4H) , 1,60 (m, 4H) ,
1,85 (m, 2H) , 2,65 (dd, J - 16,5 Hz, J = 3,5 Hz, 1H), 2, 98 (dd,
J = 16, 5 Hz, J = f 3, 9 Hz, 1H) , 3, 07 (s, 3H) , 3,71 (d, J = 16, 3
Hz, 1H) , 4,48 (d, J = 3,5 Hz, 1H ), 4,67 (s, 2H) , 5,10 (m, 1H) ,
5, 47 (d, J = 16,3 Hz, 1H) , 6,51 (d, J = 8, 9 Hz, 1H), 7, 15 (m,
3H) , 7,22 ! (m, 2H) , 7,31 (m, 1H) , 7,65 (m, 1H( ) .
c) (5)-7-{ [ff- (2-Benzimidazolil-metil)-ff-ciklohexil-amino]-karbonil}-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav
Metil-(S)-7-{[ff-(2-benzimidazolil-metil)-ff-ciklohexil-amino] -karbonil}-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2-acetátot a 11. Példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően elszappanosítottunk. Ennek eredményeként szürkésfehér, szilárd anyag formájában és 0,100 g mennyiségben (60 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
197 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,15 (m, 4H) , 1,55 (m, 4H) ,
1,93 (m , 2H) , 2,54 (dd, J = 16, 5 Hz, J = 3, 5 Hz, 1H) , 2,78 (dd,
J = 16, 5 Hz, J = 8,9 Hz, 1H) , 2, 91 (s, 3H ) , 3, 8 3 (d , J = 16, 3
Hz, 1H) , 3,8 5 (m, 1H), 4, 97 (s, 2H) , 5, 07 1 (m, 1H) , 5, 48 (d, J =
16, 3 Hz , 1H) , 6,56 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 7, 20 (s, 1H) , 7,25 (d,
J = 8,9 Hz, 1H) , 7,50 (m, 2H) , 7, 82 (m, 2H)
MS (ES) m/e: 489 (M+H)+.
Elementáranalí zis C27H34N5O4.H2O összegképletre: számított (%) : C 63, 90; H 6,55; N 13,80;
talált (%) : C 63,91; H 6,27; N 13,60.
37. Példa
A (±) — 7 — [ {2V— [ (5-nitro-2-benzimidazolil) -metil ] -N-metil-amino} -karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav előállítása
a) 2 — { [ A7— (terc-Butoxi-karbonil)-M-metil-amino]-metil}-5-nitro-benzimidazol
Egy 250 ml-es száraz, argonnal átöblített gömblombikba bemértünk 2,555 g (13,51 mmol) BOC-szarkozint. Az anyagot feloldottuk 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd az oldathoz hozzáadtunk előbb 3 ml (21,6 mmol) trietil-amint, ezt követően pedig 1,8 ml (13,88 mmol) izobutil-klór-formiátot. A reakciókeveréket argonatmoszféra alatt 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd -20 °C hőmérsékletre hűtöttük és hozzáadtunk 2,0423 g (13,34 mmol) szilárd 4-nitro-fenilén-diamint. A beadagolás befejezése után a hűtőfürdőt eltávolítottuk és a reakciókeveréket hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. Az
198 ezt követő 24 óra elteltével a keveréket vákuum alatt betöményítettük. A maradékként kapott anyagot feloldottuk etil-acetátban, majd az oldatot 0,5 M vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot feloldottuk jégecetben, majd az oldatot olajfürdőben 24 órán keresztül 75 °C hőmérsékleten melegítettük. Ezt követően a reakciókeveréket betöményítettük, majd a maradékot toluolból ismételten betöményítettük. A maradékot szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként először 1:2 térfogatarányú metilén-diklorid/dietil-éter oldószerelegyet, ezt követően 1:1 térfogatarányú metilén-diklorid/dietil-éter oldószerelegyet, végül pedig 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 2,05 g mennyiségben (51 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet. Mindkét frakció azonos tömegspektrumot eredményezett .
MS (ES) m/e: 307,0 (M+H)+.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 8,61-7,46 (m, 5H) , 4,65 (s,
2H) , 3, 04 (s, 3H) , 1, 50 (s, 9H) .
b) 2-[(Metil-amino)-metil]-5-nitro-benzimidazol
904,8 mg (2,96 mmol) 2-( [N- (terc-butoxi-karbonil)-N-metil-amino]-metil}-5-nitro-benzimidazolt 4 M dioxános hidrogén-klorid-oldattal reagáltattunk. A reakciókeveréket egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékként kapott sárga szuszpenziót toluolból ismételten betöményítettük. A maradékot nagyvákuum alatt szári-
199 tottuk, és így világossárga, szilárd anyag formájában és 830,5 mg mennyiségben nyertük a címvegyületet. A terméket további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.
c) Metil-(±)-7-[{N-[(5-nitro-2-benzimidazolil)-metil]-N-metil-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-líf-1, 4-benzodiazepin-2-acetát
511,8 mg (1,75 mmol) metil-(±)-7-karboxi-4-metil-3-oxo-2,3, 4,5-tetrahidro-líf-l, 4-benzodiazepin-2-acetátot bemértünk egy száraz 200 ml-es gömblombikba. Vízmentes N, N-dimetil-formamidot, majd 258,1 mg (1,91 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol-monohidrátot, végül pedig 351,5 mg (1,83 mmol) N-etil-N'-[3-(dimetil-amino ) -propil ] -karbodiimidet adtunk hozzá. A keveréket a szilárd anyagok teljes oldódásáig szobahőmérsékleten kevertettük, majd az így nyert oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadtuk
492,5 mg (1,76 mmol) 2-[(metil-amino)-metil]-5-nitro-benzimidazol és 1,0 ml (5,74 mmol) diizopropil-etil-amin N, V-dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakciókeveréket 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot toluolból ismételten betöményítettük. Az így kapott maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként először 0,25 liter kloroformot, majd 1 liter 3:97 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet, végül pedig 1 liter 5:95 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 847,5 mg mennyiségben (kvantitatív kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 481,0 (M+H)+.
• · · ·
• ·
- 200 d) (±)-7-[{ff- [ (5-Nitro-2-benzimidazolil)-metil]-ff-metil-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav
386, 3 mg (0,080 mmol) metil-(±)-7-[{ff- {(5-nitro-2-benzimidazolil)-metil]-ff-metil-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-1,4-benzodiazepin-2-acetátot metanolban szuszpendáltunk, majd a szuszpenzióhoz hozzáadtunk 2,5 ml (2,5 mmol)
1,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A reakciókeveréket 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd 4 órán át egy 70 °C hőmérsékletű olaj fürdőben melegítettük. Ezt követően a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtöttük, majd 2,5 ml 1,0
M sósavoldattal semlegesítettük. Az oldatot vákuum alatt betöményitettük. Miután a metanol legnagyobb része már elpárolgott, sárga csapadék képződött. A csapadékot zsugorított üvegszűrőn kiszűrtük, majd vákuum-exszikkátorban szárítottuk. Ennek eredményeként 317,8 mg mennyiségben (85 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 8,55-6, 60 (m, 6H) , 5,50 (d,
IH) , 5,15 (dd, IH) , 4,91 (s, 2H) , 3,20 (s, 3H) , 3,09 (s, 3H) .
MS (ES) m/e: 467,2 (M+H)+.
Elementáranalí zis Ο22Η22 Ν6θ6 · H(21 összegképletre: számított (%): C 52,54; H 4,61; N 16,71;
talált (%) : C 52, 63; H 4,83; N 16,53.
38. Példa
A (í)-7-[ {ff- [(5-amino-2-benzimidazolil)-metil]-ff-metil-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav előállítása
201 víz
a) (±)-7-[{ Ν- [ (5-Amino-2-benzimidazolil)-metil]-N-meti 1- ami no } - karbonil ] -4-metil-3-oxo-2 ,3,4,5- tét rah idro-177-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav
367,4 mg (0,76 mmol) metil-(±)-7-[ { M-[(5-nitro-2-benzimidazolil)-metil]-N-metil-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-177-1,4-benzodiazepin-2-acetátot metanolban szuszpendáltunk, majd a szuszpenzióhoz 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort adtunk. A keveréket ballonnyomású hidrogénatmoszférában 4,5 órán keresztül erőteljesen kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket celiten szűrtük keresztül. A szűrletet vákuum alatt betöményítettük, majd a maradékot metanolban oldottuk. A metanolos oldathoz hozzáadtunk 2,5 ml (2,5 mmol) 1,0
M vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 10 ml vizet. A reakciókeveréket 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd
2,5 ml 1,0 M sósavoldattal semlegesítettük, ezt követően pedig vákuum alatt betöményítettük. A sötét maradékot metanolban oldottuk, az oldathoz aktív szenet (Norit®) adtunk, majd a keveréket gőzfürdőn visszafolyatás mellett forraltuk. Az aktív szenet celiten kiszűrtük, és a szűrletet körülbelül 50 ml-es térfogatra töményítettük. A csapadékot zsugorított üvegszűrőn kiszűrtük, majd vákuum-exszikkátorban szárítottuk. Ennek eredményeként vörös por formájában és 158,0 mg mennyiségben nyertük a címvegyületet.
HPLC RT = 4,64 (PRP-1®, 10:90 térfogatarányú acetonitril/-0,1 térfogat'% trifluor-ecetsav) .
MS (ES) m/e: 437,2 (M+H)+.
1H-NMR (250 MHz, CD3OD) : δ 7,42-6,56 (m, 6H) , 5,54 (d,
- 202 1Η) , 5,15 (dd, IH) , 4,80 (s, 2H) , 3,13 (s, 3H) , 3,05 (s, 3H) . Elementáranalí zis C2 2^24^04.0, 7 5HC1.1,7 5H2O összegképletre:
számított (%): C 53, 35; H 5,75; N 16,97;
talált (%) : C 53,91; H 6,00; N 16,36.
39. Példa
A (í)-7-[(1,2,3,4-tetrahidro-9ff-pirido[3,4-b]indol-2-il)-karbonil ] -4-inetil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l ,4-benzodiazepin-2-ecetsav előállítása
a) Metil- (±)-7-[ (1,2,3, 4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lfl-l,4-benzodiazepin-2-acetát
308,5 mg (1,06 mmol) metil-(±)-7-karboxi-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetátot bemértünk egy száraz 250 ml-es gömblombikba. Vízmentes N, V-dimetil-formamidot, majd 159,1 mg (1,18 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol—monohidrátot, végül pedig 248,3 mg (1,30 mmol) N-etil-V'-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimidet adtunk hozzá. Az így nyert oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadtunk 0,20 ml (1,15 mmol) diizopropil-etil-amint, majd 187,6 mg (1,09 mmol) 1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol N, V-dimetil-formamiddal készített oldatát adtuk az előbbi keverékhez. A reakciókeveréket 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként először 2:98 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet, majd 3:97 térfogatarányú metanol/··
203 kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként tiszta, színtelen olaj formájában és 484,7 mg mennyiségben nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 9,09 (széles s, 1H), 7,47-7,04 (m, 7H) , 6,49 (d, 1H) , 5,37 (d, 1H) , 5,05 (dd, 1H) , 4,77 (s,
2H), 3,69 (s, 3H), 2,99 (s, 3H) .
MS (ES) m/e: 447,2 (M+H)+.
b) (±)-7-[(1,2,3,4-Tetrahidro-9H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tétrahidro-IN-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav
484,7 mg (1,09 mmol) metil-(±)-7-[ (1,2, 3, 4-tetrahidro-9H-pirido[3, 4-b]indol-2-il)-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-ltf-1,4-benzodiazepin-2-acetátot metanolban oldottunk, majd az oldathoz hozzáadtunk 2,0 ml (2,0 mmol) 1,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A reakciókeveréket 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd 4 órán keresztül 75 °C hőmérsékletű olaj fürdőn melegítettük. Ezt követően a reakciókeveréket 1,0 M sósavoldattal semlegesítettük és vákuum alatt betöményítettük. A kapott csapadékot kiszűrtük és metanol/víz oldószerelegyből ismételten precipitáltuk. Ennek eredményeként színtelen por formájában és 380 mg mennyiségben (80 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 433,2 (M+H)+.
Elementáranalízis C24H24N4O4.1,5H2O összegképletre:
számított (%): C 62,73; H 5,92; N 12,19;
talált (%) :
C 62,56; H 5,55; N 11,91.
• ··
- 204 40. Példa
Az (S) -7-{ [N-{ [5,6- (metilén-dioxi) -2-benzimidazolil] -metil}-N~-metil-amino]-karbonil}-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lfl-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav előállítása
a) 2-{ [A7— (Benzil-oxi-karbonil) -ΔΓ-metil-amino ] -metil }-5, 6-(metilén-dioxi)-benzimidazol
310,0 mg (1,39 mmol) Cbz-szarkozint egy 250 ml-es gömblombikban argonatmoszféra alatt feloldottunk 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban. Az oldathoz hozzáadtunk 0,2 ml (1,54 mmol) izobutil-klór-formiátot, majd 0,25 ml (1,80 mmol) trietil-amint. A reakciókeveréket argonatmoszféra alatt 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd -10 °C és -20 °C közötti hőmérsékletre hűtöttük. A lehűtött oldathoz hozzáadtuk
0,2 g (1,314 mmol) 1,2-diamino-4,5-(metilén-dioxi)-benzol vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakciókeveréket hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, 18 órán keresztül kevertettük, majd vákuum alatt betöményítettük. A fehér, szilárd maradékot feloldottuk etil-acetátban, és az oldatot 0,5 M vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a szűrletet vákuum alatt betöményítettük. A maradékot jégecetben oldottuk, majd az oldatot 24 órán keresztül egy 70 °C hőmérsékletű olaj fürdőben melegítettük. Ezt követően a reakciókeveréket vákuum alatt betöményítettük, a maradékot toluolból ismételten betöményítettük, majd szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú metilén-diklorid/dietil-éter oldószerelegyet alkalmaztunk. Kér komponens együttesen •••I · ·· * • · · · · · · ··» · · · · • · · · ♦ t ♦·········
- 205 eluálódott, ezért az így nyert anyagot feloldottuk jégecetben, majd az oldatot 100 °C hőmérsékleten melegítettük. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat 24 óra elteltével méh mindig két terméket mutatott. Az oldatot betöményítettük és szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú kloroform/dietil-éter oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 145,0 mg mennyiségben (32,7 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 340,0 (M+H)+.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3): δ 7,32 (s, 5H) , 7,27 (s, IH) ,
7,11 (s, IH) , 5,94 (s, 2H) , 5,13 (s, 2H) , 4,58 (s, 2H) , 3,03 (s, 3H).
b) 2-[(Metil-amino)-metil]-5,6-(metilén-dioxi)-benzimidazol
145,0 mg (0,43 mmol) 2-{[N- (benzil-oxi-karbonil)-W-metil-amino]-metil}-5, 6-(metilén-dioxi)-benzimidazolt feloldottunk metanolban, majd az oldathoz 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort adtunk. A keveréket ballonnyomású hidrogénatmoszférában 4,5 órán keresztül erőteljesen kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket celiten szűrtük keresztül, majd a szűrletet vákuum alatt betöményítettük. Ennek eredményeként 70,8 mg menynyiségben (80,2 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
c) Metil-(S)-7-{[N- [[5,6-(metilén-dioxi)-2-benzimidazolil]-metil}-N-meti1-amino]-karbonil}-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetát
0,35 mmol metil-(2S)-7-karboxi-4-metil-3-oxo-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetát és 57,9 mg (0,43 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol—monohidrát vízmentes N, N-dimetil-form- 206 amiddal készített oldatához hozzáadtunk 76,2 mg (0,40 mmol) N-etil-N'-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimidet, majd a keveréket szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően 0,150 ml (0,86 mmol) diizopropil-etil-amint adtunk az oldathoz, majd
70,8 mg (0,35 mmol) 2-[(metil-amino)-metil]-5,6-(metilén-dioxi)-benzimidazol vízmentes N, N-dimetil-formamiddal készített oldatát adtuk az előbbi keverékhez. A reakciókeveréket 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként kloroformot, majd 1:1 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így nyert anyagot szilikagélen ismételten kromatografáltuk, amelynek során eluensként 2:98 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet, majd 10:90 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 102,5 mg mennyiségben (61,1 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): 5 7,18-7,13 (m, 3H) , 6,82 (s,
IH) , 6,49 (s, IH) , 5,97 (s, 2H) , 5,40 (d, IH) , 5,05 (dd, IH) ,
4, 74-4,56 (m, 2H) , 3,73 (s, 3H), 3,13 (s, 3H) , 3,01 (s, 3H) .
d) (5)-7-([N- {[5,6-(Metilén-díoxi)-2-benzimidazolil]-metil}-N-metil-amino]-karbonil}-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav
102,5 mg (0,21 mmol) metil-(S)-7-{[N-{[5,6-(metilén-dioxi)-2-benzimidazolil]-metil}-N-metil-amino]-karbonil}-4-metil-3-ΟΧΟ-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2-acetátot feloldottuk metanolban, majd az oldathoz hozzáadtunk 0,5 ml (0,5 mmol) 1,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A reakciókeveréket »·· · · · · • · · · · •rr »·« ·· *·
- 207 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd 1,0 M sósavoldattal semlegesítettük. A keveréket vákuum alatt betöményítettük, a maradékot meghígítottuk vízzel, majd egy éjszakán keresztül állni hagytuk. Az így nyert csapadékot kiszűrtük és nagyvákuum alatt szárítottuk. Ennek eredményeként 29,0 mg menynyiségben (30 %-os kitermeléssel) állítottuk elő a címvegyületet .
HPLC RT = 11,67 (PRP-1'?', 5:95 —> 50:50 térfogatarányú acetonitril/víz -0,1 térfogati trifluor-ecetsav; gradiens időtartama : 20 perc).
MS (ES) m/e: 466,2 (M+H)+.
41. Példa
Az (5)-7-[ {N- [(4,6-diaza-2-benzimidazolil)-metil]-N-metil-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav előállítása
a) 2-{[N-(terc-Butoxi-karbonil)-N-metil-amino]-metil}-4,6-diaza-benzimidazol
Egy 250 ml-es száraz, argonnal átöblített gömblombikba bemértünk 3,6 g (19,1 mmol) BOC-szarkozint. Az anyagot feloldottuk vízmentes tetrahidrofuránban, majd az oldathoz hozzáadtunk előbb 6 ml (43,14 mmol) trietil-amint. Az oldatot 0 °C és -5 °C közötti hőmérsékletre hűtöttük, majd hozzáadtunk 2,5 ml (19,3 mmol) izobutil-klór-formiátot. A fehér keveréket 15 percen keresztül -5 °C hőmérsékleten kevertettük, majd -20 °C és -30 °C közötti hőmérsékletre hűtöttük és hozzáadtunk 2,1 g (19,15 mmol) szilárd 4,5-diamino-piridint. A hűtőfürdőt eltávolítottuk • · ·
208 és a reakciókeveréket hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 24 órán keresztül kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket vákuum alatt betöményítettük, a maradékként kapott anyagot feloldottuk etil-acetátban, majd az oldatot 0,5 M vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot feloldottuk jégecetben, majd az oldatot olaj fürdőben 24 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten melegítettük. Ezt követően a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtöttük, vákuum alatt betöményítettük, majd a maradékot toluolból ismételten betöményítettük. A maradékot szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként először 5:95 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet, ezt követően pedig 10:90 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 1,66 g menynyiségben (33 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 9,11 (s, IH) , 9,09 (s, IH) ,
3,92 (s, 2H) , 2,90-2,95 (m, 3H) , 1,40-1,45 (m, 9H) .
MS (ES) m/e: 264 (M+H)+.
b) 2-[(Metil-amino)-metil]-4,6-diaza-benzimidazol
1,13 g (4,29 mmol) 2-{[N-(terc-butoxi-karbonil)-N-metil-amino]-metil}-4,6-diaza-benzimidazolt 4 M dioxános hidrogén-klorid-oldattal reagáltattunk. Egy szuszpenzió képződött, ezért további 4 M dioxános hidrogén-klorid-oldatot adtunk a keverékhez. A heterogén keveréket 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot feloldottuk metanolban, majd a terméket dietil-éterrel pre• · · ·
- 209 cipitáltuk. A csapadékot zsugorított üvegszűrőn kiszűrtük és vákuum-exszikkátorban szárítottuk. Ennek eredményeként fehér por formájában és 328,5 mg mennyiségben (46,9 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
VRK: Rf 0,36 (3:1:1 n-butanol/ecetsav/viz).
1H-NMR (250 MHz, CD3OD) : δ 9,56 (s, 1H) , 9,33 (s, 1H) ,
4,81 (s, 2H), 2,99 (s, 3H).
MS (ES) m/e: 164,0 (M+H)+.
c) Metil-(5)-7-[{N-[(4,6-diaza-2-benzimidazolil)-metil]-N-metil-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1, 4-benzodiazepin-2-acetát
262,6 mg (0,55 mmol) metil-(2S)-7-karboxi-4-metil-3-oxo-2, 3, 4,5-tetrahidro-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetátot 10 ml acetonitrilben szuszpendáltunk, majd a szuszpenzióhoz hozzáadtunk előbb 86,7 mg (0,64 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol—monohidrátot, majd 115,5 mg (0,60 mmol) N-etil-N'-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimidet. Az így kapott keverékhez hozzáadtunk 150 μ.1 (0,86 mmol) diizopropil-etil-amint, amelynek eredményeként egy homogén oldatot kaptunk. Az oldathoz hozzáadtuk 99,0 mg (0,61 mmol) 2-[(metil-amino)-metil]-4,6-diaza-benzimidazol és 150 μΐ (0,86 mmol) diizopropil-etil-amin oldatát, majd a reakciókeveréket 3 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően az oldószereket vákuum alatt eltávolítottuk, majd a maradékot toluolból ismételten betöményítettük. Az így kapott maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként előbb 5:95 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet, majd pedig 10:90 térfogatarányú metanol/kloroform ol• · · ·
- 210 dószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 190 mg mennyiségben (79 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 438,2 (M+H)+.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 9,06 (s, 1H) , 9,03 (s, 1H) , 7,90-7,15 (m, 3H) , 6,45 (d, 1H) , 5,40 (d, 1H) , 4,93 (dd, 1H) ,
3,71 (s, 3H), 3,16 (s, 3H) , 2,98 (s, 3H) .
d) (5) - 7- [ {N- [ (4, 6-Diaza-2-benzimidazolil) -metil] -N-metil-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3, 4,5-tetrahidro-lH-l, 4-benzodiazepin-2-ecetsav
190,3 mg (0,44 mmol) metil-(S)-7-[{ N- [(4,6-diaza-2-benzimidazolil)-metil]-N-metil-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2, 3,4,5-tetrahidro-lN-l,4-benzodiazepin-2-acetát 5 ml metanol és 5 ml víz elegyével készített oldatához hozzáadtunk 1,5 ml (1,5 mmol) 1,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A reakciókeveréket 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd
1,5 ml 1,0 M sósavoldattal· semlegesítettük, ezt követően pedig vákuum alatt szárazra pároltuk. A maradékot ODS-szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során gradiens eluensként először 0,1 térfogat?; trif luor-ecetsavat tartalmazó 5:95 térfogatarányú acetonitril/víz oldószerelegyet, majd 0,1 térfogat?; trifluor-ecetsavat tartalmazó 10:90 térfogatarányú acetonitril/víz oldószerelegyet, végül pedig 0,1 térfogat? trifluor-ecetsavat tartalmazó 20:80 térfogatarányú acetonitril/víz oldószerelegyet alkalmaztunk. Egy frakciót szedtünk, amelyet vákuum alatt betöményítettünk. A maradékot toluolból ismételten betöményítettük, vákuum alatt szárítottuk, majd metanolban oldottuk és trietil-aminnal precipitáltuk. A fehér csapadékot
V
- 211 zsugorított üvegszűrőn kiszűrtük, majd vákuum-exszikkátorban szárítottuk. Ennek eredményeként fehér por formájában és 126,5 mg mennyiségben (67,9 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet .
HPLC RT = 0,41 (ODS, 5:95 -> 50:50 térfogatarányú acetonitril/víz - 0,1 térfogati trifluor-ecetsav; gradiens időtartama: 20 perc).
MS (ES) m/e: 424,2 (M+H)+.
Elementáranalízis 02οΗ2ΐΝ7θ4·θ'5CF3COOH összegképletre: számított (%): C 52,50; H 4,51; N 20,41;
talált (%): C 52,62; H 4,88; N 20,01.
42. Példa
Az (S) -7- [ {Ν'- [ (4-aza-2-benzimidazolil) -metil] -N-meti 1-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tQtrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-eoetsav előállítása
a) 2-{[N-(Benzil-oxi-karbonil)-N-metil-amino]-metil}-4-aza-benzimidazol g (22,4 mmol) Cbz-szarkozin és 4 ml (28,76 mmol) trietil-amin vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát jégfürdőben 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd hozzáadtunk 3,0 ml
23,13 mmol) izobutil-klór-formiátot. A reakciókeveréket 15 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd -25 °C hőmérsékleten hozzáadtuk 2,5 g (22,7 mmol) 2,3-diamino-piridin vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakciókeveréket előbb 30 percen keresztül -20 °C hőmérsékleten kevertettük, majd hagytuk szobahőmérsékletre melegedni és további 24
212 órán át kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket vákuum alatt betöményítettük. A maradékot feloldottuk etil-acetátban, az oldatot 0,5 M vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és a szűrletet vákuum alatt betöményítettük. A maradékot feloldottuk 200 ml jégecetben, majd egy 109 °C hőmérsékletű olaj fürdőben 20 órán keresztül melegítettük. Ezt követően a reakciókeveréket vákuum alatt betöményítettük, majd a maradékot toluolból ismételten betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként előbb kloroformot, majd 3:97 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet, végül pedig 5:95 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 2,2 g mennyiségben (33 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet, amelyet dietil-éterből átkristályosltottünk.
MS (ES) m/e: 296, 2 (M+H)+.
b) 2-[(Metil-amino)-metil]-4-aza-benzimidazol
551,3 mg (1,86 mmol) 2-{ [N-(benzil-oxi-karbonil)-M-metil-amino]-metil}-4-aza-benzimidazolt feloldottunk metanolban, majd az oldathoz 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort adtunk. A keveréket szobahőmérsékleten 4 órán keresztül ballonnyomású hidrogénatmoszférában kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket celitrétegen szűrtük keresztül. A szűrletet vákuum alatt betöményítettük, amelynek eredményeként 420,1 mg mennyiségben (kvantitatív kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3): δ 8,34-8,32 (m, IH) , 7,98-7,14 (m, 4H) , 5,18-5,12 (ra, IH) , 4,87 (s, 2H) , 3,32 (s, 3H) .
• ·
213
c) Metil - (S) - 7- [ {Ν- [(4-aza-2-benzimidazolil)-metil]-N-metil-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetát
504,6 mg (1,54 mmol) metil-(2S)-7-karboxi-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetát, 0,30 ml (1,78 mmol) diizopropil-etil-amin és 228,2 mg (1,69 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol—monohidrát vízmentes N, N-dimeti1-formamiddal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadtunk
309,1 mg (1,61 mmol) N-etil-N'-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimidet. Tíz perc elteltével 3,08 mmol olyan 2-[(metil-amino) -metil]-4-aza-benzimidazolt adtunk az előbbi keverékhez, amelyet 0,600 ml diizopropil-etil-aminnal neutralizáltunk. A reakciókeveréket 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd az oldószereket vákuum alatt eltávolítottuk. A maradékot toluolból ismételten betöményítettük. Az így kapott maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként előbb kloroformot, majd 5:95 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet, végül pedig 10:90 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 326,8 g mennyiségben (48,6 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet .
MS (ES) m/e: 437,2 (M+H)+.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): Ö 8,39 (d, IH) , 8,00-7,20 (m, 5H) , 5,50 (d, IH) , 5,15-4,80 (m, 3H) , 3,70 (s, 3H) , 3,10 (s,
3H) , 2, 93 (s, 3H) .
d) (5)-7-[{N- [(4-Aza-2-benzimidazolil)-metil]-N-metil-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-l, 4-benzodiazepin-2-ecetsav
214
326,8 mg (0,75 mmol) metil-(S)-7-[{W-[(4-aza-2-benzimidazolil)-metil]-M-metil-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-ltf-1,4-benzodiazepin-2-acetát 10 ml metanol és 10 ml víz elegyével készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadtunk 2,0 ml (2,0 mmol) 1,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot.
A reakciókeveréket 26 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd 2,0 ml (2,0 mmol) 1,0 M sósavoldattal semlegesítettük és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot felvettük vízben, majd a kapott csapadékot zsugorított üvegszűrőn kiszűrtük, vízzel mostuk és vákuum alatt szárítottuk. Ennek eredményeként fehér por formájában és 218,1 mg mennyiségben (69 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 423,4 (M+H)+.
Elementáranalízis Ο2]_Η22Νθθ4.2H2O összegképletre:
számított (%): C 55,02; H 5,72; N 18,33;
talált (%): C 55,07; H 5,55; N 17,81.
43. Példa
A 7-{[2R-(2-benzimidazolil)-1-pirrolidinil]-karbonil}-4-metil-3-OXO-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2S-ecetsav előállítása
a) 1-(terc-Butoxi-karbonil)-2R-(2-benzimidazolil)-pírrólidin
3,0 g (14 mmol) BOC-D-prolin és 2,5 ml (18 mmol) trietil-amin vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát jégfürdőben 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd az oldathoz hozzáadtunk 2,0 ml (15 mmol) izobutil-klór-formiátot. A reakciókeveréket 20 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertettük, ezt követően * > A*
215 kivettük a hűtőfürdőből és hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. A fehér szuszpenziót hozzáadtuk 1,55 g (4,3 mmol) orto-fenilén-diamin tetrahidrofuránnal készített, -20 ’C és -30 ’C közötti hőmérsékletre hűtött oldatához. A beadagolás befejezése után a reakciókeveréket kivettük a hűtőfürdőből, majd hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakciókeveréket 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot feloldottuk etil-acetátban, az oldatot 0,5 M vizes vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és a szűrletet vákuum alatt betöményítettük. A maradékot jégecetben oldottuk, majd az oldatot 70-75 ’C hőmérsékletű olaj fürdőben 24 órán keresztül melegítettük. Ezt követően az ecetsavat vákuum alatt eltávolítottuk, és a maradékot toluolból ismételten betöményítettük. Az így kapott maradékot etil-acetátból átkristályosítva 1,1 g mennyiségben nyertük a címvegyületet. Az anyalúgokat betöményítettük, majd a maradékot felvettük dietil-éterben. Ennek eredményeként a címvegyület további
1,47 g mennyiségét izoláltuk.
b) 2R-(2-Benzimidazolil)-pirrolidin
1,0702 g (3,72 mmol) 1-(terc-butoxi-karbonil)-2R-(2-benzimidazolil)-pirrolidint 2 órán keresztül szobahőmérsékleten 4 M dioxános hidrogén-klorid-oldattal reagáltattunk. Ezt követően a reakciókeveréket vákuum alatt betöményítettük, majd a maradékot dietil-éterrel kezeltük. A fehér csapadékot kiszűrtük és vákuum alatt szárítottuk. Ennek eredményeként 958,1 mg (99,1 %-os kitermeléssel) nyertük a cimvegyületet.
216 1H-NMR (250 MHz, CDC13) : δ 7,89-7, 85 (m, 2H) , 7,68-7,65 (m, 2H) , 5,38-5,31 (m, 1H) , 3,67-3,61 (m, 2H) , 3,33-3,31 (m,
1H) , 2,88-2,21 (m, 4H) .
[a] D -4,9° (c 1,0; víz) .
c) Metil-7-{ [2R-(2-benzimidazolil)-1-pirrolidinil]-karbonil}-4-metil-3-oxo-2,3, 4,5-tetrahidro-líf-l, 4-benzodiazepin-2S-acetát
104,1 mg (0,32 mmol) metil-(2S)-7-karboxi-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-líf-l, 4-benzodiazepin-2-acetát, 0,06 ml (0,34 mmol) diizopropil-etil-amin és 56,6 mg (0,42 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol—monohidrát vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadtunk 74,4 mg (0,39 mmol) N-etil-N[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimidet.
A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtuk 89,7 mg (0,35 mmol) 2R-(2-benzimidazolil)-pirrolidin és
0,120 ml (0,69 mmol) diizopropil-etil-amin N, N-dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakciókeveréket 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd vákuum alatt betöményítettük, és a maradékot toluolból ismételten betöményítettük. Az így kapott maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként előbb kloroformot, majd 3:97 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet, végül pedig 5:95 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 136,9 mg mennyiségben (92,5 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDClo): δ 7,77 (d, 1H) , 7,63 (d, 1H) ,
7,34-7,22 (m, 4H) , 7,06-7,05 (m, 1H) , 6,37 (d, 1H) , 5,55-5,49
- 217 (m, 1Η) , 5,30 (d, 1H) , 5, 08-5, 00 (m, 1H) , 3,68 (s, 3H) , 2,92 (s, 3H), 2,55-1,70 (m, 4H) , 1,22 (t, 3H) .
d) 7 - { [2R- (2-Benzimidazolil) -1-pirrolidinil] - karbonil} -4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-25-ecetsav
136,9 mg (0,30 mmol) metil-7-{[2R-(2-benzimidazolil)-1-pirrolidinil]-karbonil}-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-1,4-benzodiazepin-2S-acetát 5 ml metanol és 5 ml víz elegyével készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadtunk 0,75 ml (0,75 mmol) 1,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A reakciókeveréket 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd
0,75 ml (0,75 mmol) 1,0 M sósavoldattal semlegesítettük és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot ODS-szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során gradiens eluensként először 0,1 térfogat?; trifluor-ecetsavat tartalmazó vizet, majd
0,1 térfogat? trifluor-ecetsavat tartalmazó 20:80 térfogatarányú acetonitril/víz oldószerelegyet alkalmaztunk. Egy frakciót szedtünk, amelyet vákuum alatt betöményítettünk. A maradékot toluolból ismételten betöményítettük, az így kapott maradékot feloldottuk vízben, majd a vizes oldatot liofilizáltuk. Ennek eredményeként 92 mg mennyiségben nyertük a címvegyületet.
HPLC RT = 10,68 (ODS, 5:95 -> 50:50 térfogatarányú acetonitril/víz - 0,1 térfogati trifluor-ecetsav; gradiens időtartama: 20 perc).
MS (ES) m/e: 448,2 (M+H)+.
- 218 44. Példa
A 7-{[2S-(2-benzimidazolil)-1-pirrolidinil]-karbonil}-4-metil-3-OXO-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2S-ecetsav előállítása
a) 1- (terc-Butoxi-karbon.il) -25- (2-benzimidazolil) -pirrolidin
A 43. Példa a) lépés szerinti eljárást hajtottuk végre, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben a BOC-D-prolin helyett BOC-L-prolint alkalmaztunk Ily módon 3,2 g mennyiségben (74 %-os kitermeléssel) állítottuk elő a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 7,53 (széles s, IH) , 7,19-7,16 (m, 4H) , 5,14 (d, IH) , 3,50 (s, 2H) , 2,87 (széles s, IH) , 2,19-1,97 (m, 3H) , 1,49 (s, 9H) , 1,25 (széles s, 2H) .
MS (ES) m/e: 288,2 (M+H)+.
b) 2S-(2-Benzimidazolil)-pirrolidin
A 43. Példa b) lépés szerinti eljárást hajtottuk végre, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben az 1-(terc-butoxi-karbonil)-2R-(2-benzimidazolil)-pirrolidin helyett 1-(terc-butoxi-karbonil ) -2S-(2-benzimidazolil)-pirrolidint alkalmaztunk.
Ennek eredményeként 1,7988 g (98,4 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) : δ 7,89-7,86 (m, 2H) , 7,69-7,65 (m, 2H) , 5, 30-5,40 (m, IH) , 3, 68-3,63 (m, 2H) , 3,33-3,32 (m,
IH), 2,20-2,89 (m, 4H).
[a]D +3,9° (c 1,0; víz).
c) Metil-7-{[2S-(2-benzimidazolil)-1-pirrolidinil]-karbonil}-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-25-acetát
4.
- 219 A 43. Példa c) lépés szerinti eljárást hajtottuk végre, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben a 2R-(2-benzimidazolil )-pirrolidin helyett 2R-(2-benzimidazolil)-pirrolidint alkalmaztunk. Ennek eredményeként 90,4 mg mennyiségben (61 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 462,4 (M+H)+.
d) 7-{[2S-(2-Benzimidazolil)-1-pirrolidinil]-karbonil}-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2S-ecetsav
A 43. Példa d) lépés szerinti eljárást hajtottuk végre, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben metil-7-{[2R-(2-benzimidazolil)-1-pirrolidinil]-karbonil]-4-metil-3-oxo-2, 3, 4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2S-acetát helyett metil-7-{[2S-(2-benzimidazolil)-1-pirrolidinil]-karbonil}-4-metil-3-oxo-2,3, 4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2S-acetátot alkalmaztunk. Ennek eredményeként 65,8 mg mennyiségben (75 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
HPLC RT = 10,63 (ODS, 5:95 -+ 50:50 térfogatarányú acetonitril/víz -0,1 térfogati trifluor-ecetsav; gradiens időtartama: 20 perc).
MS (ES) m/e: 448,2 (M+H)+.
45. Példa
A (±)-7-[{N-[(4-aza-2-benzimidazolil)-metil]-y-metil-amino]-karbonil]-4-izopropil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav előállítása • · ·· • · · · · · • · · · « • · * ··· ·· · ·
- 220 a) Metil-(±)-7-[{N- [(4-aza-2-benzimidazolil)-metil]-N-metil-amino}-karbonil]-4-izopropil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetát
A 42. Példa c) lépés szerinti eljárást hajtottuk végre, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben a metil-(S)-7-karboxi-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetát helyett metil-(±)-7-karboxi-4-izopropil-3-oxo-2,3, 4,5-tetrahidro-líf-l, 4-benzodiazepin-2-acetátot alkalmaztunk. Ennek eredményeként 226 mg mennyiségben (96 %-os kitermeléssel) állítottuk elő a címvegyületet.
VRK: Rf 0,28 (5:95 térfogatarányú metanol/kloroform).
1H-NMR (250 MHz, CDC13) : δ 8,45 (d, 1H) , 7,96-7,10 (m,
5H) , 6,40 (széles s, 1H), 5, 09-4,77 (m, 5H), 3,70 (s, 3H) , 3,47 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 1,23 (t, 1H), 1,09 (d, 1H), 0,86 (széles s, 1H).
b) (±)’ -7 - [ {N- [ ( 4-Aza-2-benzimidazolil) -metil] -N-metil-amino}-karbonil] -4-izopropil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l, 4-benzodiazepin-2-ecetsav
226,2 mg metil-(±)-7-[{N- [(4-aza-2-benzimidazolil)-metil]-N-metil-amino}-karbonil]-4-izopropil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetát 5 ml metanol és 5 ml víz elegyével készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadtunk 1,5 ml (1,5 mmol) 1,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A reakciókeveréket 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd
1,0 M sósavoldattal semlegesítettük és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot ODS-szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során gradiens eluensként először 0,1 térfogati • · ··
- 221 trifluor-ecetsavat tartalmazó vizet, majd 0,1 térfogati trifluor-ecetsavat tartalmazó 20:80 térfogatarányú acetonitril/víz oldószerelegyet alkalmaztunk. Egy frakciót szedtünk, amelyet vákuum alatt betöményítettünk. A maradékot toluolból ismételten betöményítettük, az igy kapott maradékot feloldottuk vízben, majd a vizes oldatot liofilizáltuk. Ennek eredményeként fehér porként és 181,9 mg mennyiségben még szennyezett formában nyertük a címvegyületet. A nyers terméket ODS-szilikagélen ismételten kromatografálva tovább tisztítottuk, amelynek során gradiens eluensként először 0,1 térfogata trifluor-ecetsavat tartalmazó 10:90 térfogatarányú acetonitril/víz oldószerelegyet, majd 0,1 térfogat'% trifluor-ecetsavat tartalmazó 20:80 térfogatarányú acetonitril/víz oldószerelegyet alkalmaztunk. Egy frakciót szedtünk, amelyet vákuum alatt betöményítettünk. A maradékot toluolból ismételten betöményítettük, az így kapott maradékot feloldottuk metanolban, majd dietil-éterrel precipitáltuk. A csapadékot zsugorított üvegszűrőn kiszűrtük és vákuum-exszikkátorban szárítottuk. Ennek eredményeként 65,5 mg mennyiségben nyertük a címvegyületet.
HPLC RT = 12,32 (ODS, 5:95 —> 50:50 térfogatarányú acetonitril/víz - 0,1 térfogat% trifluor-ecetsav; gradiens időtartama: 20 perc).
MS (ES) m/e: 451,2 (M+H)+.
Elementáranalí zis C23H26NgO4.0,5CF3COOH. 0,75H2O összegképletre:
számított (%): C 55,33; H 5,42; N 16,13;
talált (%): C 55,43; H 5,60; N 16,01.
- 222 46. Példa
Az (S)-7-[{ff-[(4-aza-5-metil-2-benzimidazolil)-metil]-ff-metil-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l, 4-benzodiazepin-2-ecetsav előállítása
a) 2-Amino-6-metil-3-nitro-piridin
5,1 g (47,1 mmol) 2-amino-6-pikolint bemértünk egy 500 mles gömblombikba, majd a lombikot -30 ’C hőmérsékletre hűtöttük. A lombik tartalmához hozzáadtunk 20 ml tömény kénsavat (a művelet némi füst képződésével járt együtt) . Ezt követően a keverékhez lassan, cseppenként hozzáadtunk 10 ml (160 mmol) salétromsavat. A reakciókeveréket 30 perc alatt hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, majd egy 80 °C hőmérsékletű olaj fürdőben 90 percen keresztül melegítettük. Ezt követően a lombikot kivettük az olaj fürdőből. A reakciókeverékhez először jeget, majd lassan
150 ml (937,5 mmol) 6,25 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot adtunk. A képződött sárga csapadékot zsugorított üvegszűrőn kiszűrtük és vákuum-exszikkátorban szárítottuk. Ennek eredményeként 1,7 g mennyiségben (24 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet .
VRK: Rf 0,77 (5:95 térfogatarányú metanol/kloroform).
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 8,31 (d, IH) , 6,32 (d, IH) ,
2,46 (s, 3H) .
MS (ES) m/e: 154,0 (M+H)+.
b) 2,3-Diamino-6-metil-piridin
754 mg (4,92 mmol) 2-amino-6-metil-3-nitro-piridint metanolban szuszpendáltunk, majd a szuszpenzióhoz 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort adtunk. A keveréket szobahőmérsékleten • · · ··· ··
223 4 órán keresztül ballonnyomású hidrogénatmoszférában kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket celitrétegen szűrtük keresztül. A szűrletet vákuum alatt betöményítettük, amelynek eredményeként 677,0 mg mennyiségben (kvantitatív kitermeléssel) nyertük a cimvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CD3OD): δ 6,82 (d, 1H) , 6,36 (d, 1H) ,
2,25 (s, 3H).
c) 2-{[M-(Benzil-oxi-karboni1)-M-metil-amino)-metil}-5-metil-4-aza-benzimidazol
1,8 g (7,85 mmol) Cbz-szarkozin vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadtunk 1,25 ml (9,64 mmol) izobutil-klór-formiátot, majd 3,0 ml (21,57 mmol) trietil-amint. A keveréket 30 percen keresztül kevertettük, majd hozzáadtuk 882 mg (7,16 mmol) 2, 3-diamino-6-metil-piridin vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakciókeveréket 3 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot feloldottuk etil-acetátban, majd az oldatot 0,5 M vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, a szűrletet betöményítettük, majd a maradékot toluolból ismételten betöményítettük. Az így kapott maradékot feloldottuk 100 ml jégecetben, majd az oldatot egy 110 °C hőmérsékletű olaj fürdőben 24 órán keresztül melegítettük. A reakciókeveréket vákuum alatt betöményítettük, majd a maradékot toluolból ismételten betöményítettük. Az így kapott maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként előbb kloroformot, majd 2:98 térfogatarányú metanol/kloro-
224 form oldószerelegyet, végül pedig 3:97 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 1,0 g mennyiségben (46,6 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet .
1H-NMR (250 MHz, CDCl3): δ 7,29 (s, 5H) , 7,17 (s, IH) ,
7,03 (d, IH) , 5,09 (s, 2H) , 4,74 (s, 2H) , 3,05 (s, 3H) , 2,61 (s, 3H) .
MS (ES) m/e: 311,0 (M+H)+.
d) 2-[(Metil-amino)-metil]-5-metil-4-aza-benzimidazol 1,0347 g (0,33 mmol) 2-{ [N-(benzil-oxi-karbonil·)-N-metil-amino]-metil}-5-metil-4-aza-benzimidazolt feloldottunk metanolban, majd az oldathoz 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort adtunk. A keveréket szobahőmérsékleten 20 órán keresztül ballonnyomású hidrogénatmoszférában erőteljesen kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket celitrétegen szűrtük keresztül.
A világossárga szűrletet vákuum alatt betöményítettük, amelynek eredményeként vöröses színű anyag formájában és 678,9 mg menynyiségben (kvantitatív kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
e) Metil-(S)-7-[{N- [(l-aza-S-metil-l-benzimidazolil)-metil]-N-metil-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetát
293,5 mg (0,93 mmol) metil-(S)-7-karboxi-4-metil-3-oxo-2,3, 4,5-tetrahidro-lH-l, 4-benzodiazepin-2-acetát, 0,30 ml (1,72 mmol) diizopropil-etil-amin és 143,5 mg (1,06 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol—monohidrát vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadtunk
212,7 mg (1,11 mmol) N-etil-N'-[3-(dimetil-amino)-propil]-kar• · · · bodiimidet. A keveréket 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtuk 190,7 mg (1,08 mmol) 2-[(metil-amino)-metil]-5-metil-4-aza-benzimidazol vízmentes N, N-dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakciókeveréket 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot toluolból ismét betöményítettük, majd az így kapott maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként előbb kloroformot, majd 3:97 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet, végül pedig 5:95 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 265 mg mennyiségben (63 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 8,51 (széles s, 1H) , 7,86-7,05 (m, 5H) , 5,34 (d, 1H) , 5,06 (t, 1H) , 3,69 (s, 3H) , 3,08 (s,
3H), 2,62 (s, 3H) .
MS (ES) m/e: 451,2 (M+H)+.
f) ( S) - 7- [ { N- [ (4-Aza-5-metil-2-benzimidazolil)-metil]-N-metil-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro— IN—1, 4-benzodiazepin-2-ecetsav
264,7 mg (0,59 mmol) metil-(5)-7-[{N-[(4-aza-5-metil-2-benzimidazolil)-metil]-N-metil-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lN-l, 4-benzodiazepin-2-acetát 10 ml metanol és 10 ml víz elegyével készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadtunk 2,0 ml (2,0 mmol) 1,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A reakciőkeveréket 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd 2,0 ml (2,0 mmol) 1,0 M sósavoldattal· semlegesítettük és vákuum alatt betöményítettük. A nyers terméket
226 vízből precipitáltuk. Ennek eredményeként 49,8 mg mennyiségben nyertük a címvegyületet.
VRK: Rf 0,51 (3:1:1 n-butanol/ecetsav/víz).
HPLC RT = 8,35 (PRP-1®, 5:95 —> 50:50 térfogatarányú acetonitril/víz - 0,1 térfogati trifluor-ecetsav; gradiens időtartama : 20 perc).
MS (ES) m/e: 437,2 (M+H)+.
Elementáranalízis C22H24N6°4.0,75H2O.1,2HC1 összegképletre: számított (?;) : C 42,56; H 3,53; N 11,03;
talált (%): C 42,20; H 3,02; N 11,36.
47. Példa
Az (S) -7-[{N-[(5,6-dimetoxi-2-benzimidazolil)-metil]-N-metil-amino)-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,S-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav előállítása
a) 2 - { [N- (Benzil-oxi-karbonil) -N-metil-amino] -metil }-5, 6-dimetoxi-benzimidazol
1,4 g (6,1 mmol) Cbz-szarkozin vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához egy 100 ml-es gömblombikban hozzáadtunk előbb 1,5 ml (10,8 mmol) trietil-amint, majd 0,80 ml (6,17 mmol) izobutil-klór-formiátot. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertettük, majd -25 °C hőmérsékleten hozzáadtuk 6,06 mmol) 4,5-dimetoxi-fenilén-diamin vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához. A Cbz-szarkozin vegyes anhidrid oldatot adtuk a lehűtött fenilén-diamin-oldahoz. A reakciókeveréket 10 percen keresztül -10 °C hőmérsékleten kevertettük, majd hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. Húszórás, szobahőmérsékleten vég• · · · · · • · · * « · ··· ··· ··
- 227 zett keverés után a reakciókeveréket vákuum alatt betöményítettük. A maradékot feloldottuk etil-acetátban, majd az oldatot
0,5 M vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, a szürletet vákuum alatt betöményítettük, majd a maradékot toluolból ismételten betöményítettük. A maradékot feloldottuk jégecetben, majd az oldatot egy 110 °C hőmérsékletű olaj fürdőben 24 órán keresztül melegítettük. Ezt követően a reakciókeveréket vákuum alatt betöményítettük, és a maradékot szilikagélen gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként előbb 2:98 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet, majd pedig 5:95 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 1,7 g mennyiségben (81 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 7,33 (s, 5H) , 7,05 (s, 2H) ,
5,15 (s, 2H) , 4,64 (s, 2H) , 3,88 (s, 6H) , 3,04 (s, 3H) .
MS (ES) m/e: 356,2 (M+H)+.
b) 2-[(Metil-amino)-metil]-5,6-dimetoxi-benzimidazol
1,7454 g (4,91 mmol) 2-{[N-(benzil-oxi-karbonil)-ff-metil-amino]-metil}-5,6-dimetoxi-benzimidazolt feloldottunk metanolban, majd az oldathoz 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort adtunk. A keveréket szobahőmérsékleten 4 órán keresztül ballonnyomású hidrogénatmoszférában erőteljesen kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket celitrétegen szűrtük keresztül. A szűrletet vákuum alatt betöményítettük, amelynek eredményeként a címvegyületet nyertük.
228
c) Metil- (S) -7- [ {N- [ (5, ő-dimetoxi^-benzimidazolil) -metil] -N-metil-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-177-1,4-benzodi az ep in-2-acetát
198,5 mg (0,68 mmol) metil-(S)-7-karboxi-4-metil-3-oxo-2,3, 4,5-tetrahidro-lfí-l, 4-benzodiazepin-2-acetát és 98,8 mg (0,73 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol—monohidrát acetonitrillel készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadtunk 139,9 mg (0,73 mmol) N-etil-N'-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimidet. A keveréket 15 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 0,200 ml (1,15 mmol) diizopropil-etil-amint. Az így nyert keverékhez hozzáadtuk 147,3 mg (0,67 mmol) 2-[(metil-amino)-metil]-5,6-dimetoxi-benzimidazol acetonitrillel készített oldatát. A reakciókeveréket 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd az oldószereket vákuum alatt eltávolítottuk. A maradékot toluolból ismételten betöményítettük. Az így kapott maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként előbb kloroformot, majd 3:97 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet, végül pedig 5:95 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 227 mg mennyiségben (68 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3): δ 7,29-7,16 (m, 5H) , 5,37 (d,
1H) , 5,09-5,03 (m, 1H) , 4,86-4, 72 (m, 3H) , 3,90 (s, 6H) , 3,71 (s, 3H), 3,12 (s, 3H) .
MS (ES) m/e: 496 (M+H)+.
d) (S)-7-[{N-[(5,6-Dimetoxi-2-benzimidazolil)-metil]-N-metil- amino [-karbonil] -4-met il-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lfí-l, 4-benzodiazepin-2-ecetsav
229
227, 1 mg (0,46 mmol) metil-(5)_7~[{N-[(5, 6-dimetoxi-2-benzimidazolil)-metil]-N-metil-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lN-l,4-benzodiazepin-2-acetát 10 ml metanol és 10 ml víz elegyével készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadtunk 1,5 ml (1,5 mmol) 1,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A reakciókeveréket 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd 1,5 ml (1,5 mmol) 1,0 M sósavoldattal semlegesítettük. Harminc perc elteltével fehér csapadék képződött. A csapadékot zsugorított üvegszűrőn kiszűrtük és vízzel mostuk. A kiszűrt anyagot vákuum-exszikkátorban szárítottuk, amelynek eredményeként 144,3 mg mennyiségben (65 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 482,2 (M+H)+.
Elementáranalizis C24H27N5O5.1, 75H2O. 0, 4HC1 összegképletre: számított (%): C 54,64; H 5,90; N 13,27;
talált (%) : C 54, 69; H 5,92; N 12,67.
48. Példa
A (i)-8-([2-(2-ben2imidazolil)-acetil]-amino}-2-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-2-benzazepin-4-ecetsav előállítása
a) Metil-(±)-8-{[2-(2-benzimidazolil)-acetil]-amino}-2-metil-3-ΟΧΟ-2,3,4,5-tetrahidro~lH-2-benzazepin-4-acetát
A 11. Példa a) lépés szerinti eljárásnak megfelelően metil- (±)-8-amino-2-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin-4-acetátot kapcsoltunk (2-benzimidazolil)-ecetsavval. A nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztíttottuk, amelynek során eluensként 2:98-5:95 térfogatarányú metanol/klo• · ·
- 230 roform oldószerelegyeket alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen hab formájában és 31 %-os kitermeléssel nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (CDC13): δ 7,55 (m, IH) , 7,44 (d, J = 2 Hz, IH) ,
7,38 (dd, J = 8,3 Hz, J = 2 Hz, IH) , 7,30 (m, 2H) , 5,18 (d, J =
16,3 Hz, IH) , 4,24 (s, 2H) , 3,71 (m, IH) , 3,68 (s, 3H) , 3,65 (d, J = 16,3 Hz, IH) , 3,03 (m, IH) , 2,95 (s, 3H) , 2,85 (m, IH) ,
2,40 (dd, J = 16, 9 Hz, J = 6,3 Hz, IH) .
b) (±)-8-{[2-(2-benzimidazolil)-acetil]-amino}-2-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin-4-ecetsav
Metil-(±) — 8 — {[2-(2-benzimidazolil)-acetil]-amino}-2-metil-3-OXO-2, 3, 4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin-4-acetátot a 24. Példa b) lépés szerinti eljárásnak megfelelően elszappanosítottunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 47 %-os kitermeléssel nyertük a címvegyületet.
1H- •NMR (DMSO-dg) : δ 10,38 (s, IH), 7,49 (m, 3H) , • 7,42 (d,
J = 8,4 Hz, IH), 7,15 (m, 2H), 7, 06 (d, J = 8,4 Hz, IH), 5,24
(d, J = 16, 5 Hz, IH) , 3,96 (s, 2H), 2,35 (m, IH) .
MS (ES) m/e: 407, 2 (M+H)+.
Elementáranalí zis C22H22N404 · 1/75H2O összegképletre: számított (%): C 60,33; H 5,87; N 12,79;
talált (%): C 60,57; H 5,49; N 12,41.
9. Példa
A (±)-8-{[N-(2-benzimidazolil-metil)-y-metil-amino]-karbonil}-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lg-2-benzazepin-4-ecetsav előállítása
231
a) Metil- (±) -8- { [N- (2-benzimidazolil-metil) -N-metil-amino1 -karbonil}-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin-4-acetát
A 2. Példa a) lépés szerinti eljárást alkalmazva metil-(±)-8-karboxi-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin-4-acetátot 2-[(metil-amino)-metil]-benzimidazollal kapcsoltunk. A reakció termékét szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:99-6:94 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyeket alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér hab formájában és 76 %-os kitermeléssel nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (CDC13) : δ 7,62 (m, 2H) , 7,43 (m, IH) , 7,30 (m, 2H) , 7,13 (m, 2H) , 5,06 (d, J = 14,6 Hz, IH) , 4,86 (d, J = 14,6
Hz, IH) , 4,77 (dd, J = 16,6 Hz, J = 4 Hz), 3,91 (dd, J = 16,6
Hz, J = 6 Hz, IH) , 3,72 (s, 3H) , 3,08 (s, 3H) , 3,05 (m, 2H) ,
2,52 (dd, J = 16,9 Hz, J = 5,7 Hz, IH) .
b) (±) - 8-{[N-(2-Benzimidazolil-metil)-N-metil-amino]-karbonil}-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin-4-ecetsav
Metil- (±)-8-{ [N- (2-benzimidazolil-metil)-N-meti1-amino]-karbonil}-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin-4-acetátot a 11. Példa b) lépése szerinti eljárásnak megfelelően elszappanosítottunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 90 %-os kitermeléssel állítottuk elő a címvegyületet .
H-NMR (DMSO-d6): δ 7,88 (m, IH), 7,54 (m, 2H), 7,34 ( d, J
Hz, IH), 7,30 (s, IH) , 7,16 (m, 2H) , 6,98 (m, IH) , 4,87
1) , 4,67 (m, 2H), 4, 00 (m, IH) , 3,87 (m, IH) , 3,10 (m,
232
1Η) , 3,02 (s, 3H) , 2,76 (m, IH) , 2,43 (m, IH) , 1,97 (m, IH) .
MS (ES) m/e: 407 (M+H)+.
Elementáranalízis C22H21N4O4LÍ.2,375H2O összegképletre: számított (%): C 58,05; H 5,70; N 12,31;
talált (%) : C 57,85; H 5,41; N 12,66.
50. Példa
A (S)-7-{ [ff- (2-benzimidazolil-niQtil) -ff-metil-amino] -karbonil} -3-OXO-4-(2-fenil-Qtil)-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav előállítása
a) Metil-(5)-7-karboxi-3-oxo-4-(2-fenil-etil)-2, 3, 4,5-tetrahidro-lff-1,4-benzodiazepin-2-acetát
9,0 g (23 mmol) metil-(±)-7-karboxi-3-oxo-4-(2-fenil-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2-acetát 100 ml acetonitrillel készített oldatához keverés közben, argonatmoszféra alatt szobahőmérsékleten hozzáadtunk előbb 4,6 g (30 mmol) diaza-bicikloundecént, majd 20 g (116 mmol) benzil-bromidot. Az így nyert oldatot egy órán keresztül kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot megosztottuk 1,0 M sósavoldat és etil-acetát közöt, majd a rétegeket elkülönítettük. A szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként metilén-dikloridot alkalmaztunk. Maradékként 7 g mennyiségben egy halványsárga olajat kaptunk. Ezt az olajat preparatív HPLC (Whelk 0-1) útján tisztítottuk, amelynek során eluensként 50:50:1 térfogatarányú hexán/kloroform/metanol oldó• ··
- 233 szerelegyet alkalmaztunk. Az ily módon nyert olaj 97 %-ban a kívánt (S)-izomerből állt. A racemát etil-acetátból végzett eltávolítása után 3,2 g mennyiségben (e.e.: 98 1) egy színtelen olajat nyertünk. Ezt az anyagot egy Parr-készülék 30 ml metanolt tartalmazó hidrogénezőedényébe helyeztük, majd hozzáadtunk 0,45 g 10 tömegi-os palládium/szén katalizátort, és a keveréket 6 órán keresztül 345 kPa (50 psi) nyomású hidrogénatmoszférában rázattuk. A reakciókeveréket ezt követően szűrtük, majd a szűrletet betöményítettük. Ennek eredményeként színtelen hab formájában és 2,1 g mennyiségben (47 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H- -NMR (CDC13): δ 7,78 (dd, J = 8,5 Hz, J = 1,9 Hz, 1H) ,
7, 55 (d , J = 1,9 Hz , 1H) , 7,30-7,10 (m, 5H), 6,51 (d, J = = 8,5
Hz, 1H) , 5, 30 (d, J = 16, 6 Hz, 1H) , 5,10 (t, J = 6,5 Hz, 1H) ,
3, 77 (s , 3H), 3,74 (m, 3H) , 3,67 (d, J = 16,6 Hz, 1H) , 3, 02
(dd, J ; = 16 Hz, J = 6,8 Hz, 1H), 2,83 (t, J = 7, 1 Hz, 2H) 2, 69
(dd, J = = 16 Hz, J = 6,5 Hz, 1H) .
b) Metil- (S) -7- { [AT- (2-benzimidazolil-metil) -M-metil-amino] -karbonil}-3-OXO-4-(2-fenil-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-lff-1,4-benzodiazepin-2-acetát
A 2. Példa a) lépés szerinti eljárásnak megfelelően metil-(S)-7-karboxi-3-oxo-4-(2-fenil-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-lff-1,4-benzodiazepin-2-acetátot 2-[(metil-amino)-metil]-benzimidazollal kapcsoltunk. A reakció termékét szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:99-5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyeket alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen hab formájában és 2,85 g mennyiségben
- 234 ···· (99 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
^’H-NMR (CDC13): δ 7,63 (m, 2H) , 7,33 (m, 2H) , 7,25-7,10
(m, 7H) , 6,59 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 5, 24 (d, J = 16,7 Hz, 1H) ,
5,03 (m, 1H) , 4,94 (d, J = 14,6 Hz, 1H) , 4,85 (d, J = 14,6 Hz,
1H), 4,50 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,59
(d, J = 16,7 Hz, 1H) , 3,57 (m, 1H) , 3, 19 S, 3H) , 2,99 (dd, J =
16 Hz, J = 6,5 Hz, 1H) , 2,81 (m, 2H) , 2,67 (dd, J = 16, 6, 4 Hz,
1H) .
c) (S)-7-{ [N- (2-Benzimidazolil-metil)-N-metil-amino]-
-karbonil}-3-oxo-4-(2-fenil-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav
Metil-(S)-7-t [N-(2-benzimidazolil-metil)-N-metil-amino]-karbonil}-3-OXO-4-(2-fenil-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetátot a 11. Példa b) lépése szerinti eljárásnak megfelelően elszappanosítottunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 1,8 g mennyiségben (90 %-os kitermeléssel) állítottuk elő a címvegyületet.
1H-NMR (DMSO-dg): δ 7,54 (m, 2H) , 7,30-7,10 (m, 9H) , 6,54 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,30 (széles s, 1H), 5,37 (d, J = 16,2 Hz,
1H) , 5,05 (m, 1H) , 4,77 (s, 2H) , 3,97 (széles s, 1H) , 3,51 (m,
3H), 3,05 (s, 3H), 2,65 (m, 3H), 2,49 (m, 1H).
Elementáranallzis C29H29N5O4.H2O összegképletre:
számított (%): C 65,77; H 5,90; N 13,22;
talált (%) :
C 65,51; H 5,84; N 13,19.
235
51. Példa
A (í)-7-{ [ff-(2-benzimidazolil-metil)-fir-metil-aniinoj-karbonil} -3-oxo-4-{2 - [3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-etil}-2,3,4,5-tetrahidro-lff-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav előállítása
a) Metil- (±) -7- { [AT- (2-benzimidazolil-metil) -N-metil-amino] -karbonil}-3-oxo-4-{2 - [3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-etil}-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2-acetát
A 2. Példa a) lépés szerinti eljárást alkalmazva metil- ( + )- 7-karboxi-3-OXO-4-{2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-etil}-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2-acetátot 2-[(metil-amino)-metil]-benzimidazollal kapcsoltunk. A reakció termékét szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:99 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként cserszínű, szilárd anyag formájában és 59 %-os kitermeléssel nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (DMSO-dg): δ 8,72 (t, J = 5 Hz, 1H) , 7,61 (s, 1H) ,
7,56 (m, 2H) , 7,43 (m, 1H) , 7,13 ( m, 2H) , 6,76 (m, 2H) , 6, 57
(m, 2H) , 6,37 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 15 5, 95 (s, 2H) , 5,42 (d, J
= 16,5 Hz, 1H) , 5,13 (m, 1H) , 4,64 (m, 2H) , 3,92 (d, J = 16,5
Hz, 1H) , 3,61 (s, 3H) , 3,58 (m, 2H) , 2,83 (dd, J = 16,6 Hz, J =
7, 6 Hz, 1H) , 2, 65 (m, 3H) .
b) (±) -7-{ [N- (2-Benzimidazolil-metil) -Ν'-metil-amino] -karbonil}-3-oxo-4-{2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-etil}-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav
Metil- (±)-7-{[W- (2-benzimidazolil-metil)-N-metil-amino]-karbonil}-3-oxo-4-{2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-etil}-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2-acetátot a 11. Példa • · · · • ··
236
b) lépése szerinti eljárásnak megfelelően elszappanosítottunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 84 7-os kitermeléssel állítottuk elő a cimvegyületet.
iH-NMR ( DMS0-d6 ) : δ 8, 76 (t, J = 5 Hz, 1H) , 7,58 (m, 2H) ,
7,43 (m, 2H) , , ~ ,13 (m, 2H) 6,76 ( m, 2H) , 6,58 (m, 2 M; f 5, 94
(s, 2H), 5, 40 (d, J = 16,5 Hz , 1H) , 5, 06 (m, 1H) , 4, 64 im, 2H),
3,91 (d, J = 1 c, 5 Hz , 1H) , 3, 54 (m, 2H ) , 2,7 2 (m, 1H) , 2, 60 (t,
J = 8 Hz, 2H), 2,50 (m, 1H) .
MS (ES) m/e: 542 (M+H)+.
Elementáranalízis C2gH27N50g.1,5H2O összegképletre:
számított (%): C 61,26; H 5,32; N 12,32;
talált (!): C 61,42; H 5,22; N 12,25.
52. Példa
A (±)-7-{[{[5 (6)-imidazolil]-metil}-amino]-karbonil}-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav előállítása
a) Metil-(±)~7-{[{[5(6)-imidazolil]-metil}-amino]-karbonil}-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetát
A 23. Példa a) lépés szerinti eljárást hajtottuk végre, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben a 2-(amino-metil)-imidazol helyett 4(5)-(amino-metil)-imidazoit alkalmaztunk [a kiindulási anyagot a következő szakirodalmi helyen ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő: J. Pharm. Sci., 403 (1973)], továbbá a reakciókeveréket 24 órán keresztül 90-100 °C hőmérsékleten melegítettük. Ennek eredményeként 21 %-os kitér- 237 nyeléssel állítottuk elő a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 372 (M+H)+.
b) (±)-7-{ [{ [5(6)-Imidazolil]-metil}-amino]-karbonil}-4-meti1-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidrQ-lH-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav
Metil-(±)-7-{[{[5(6)-imidazolil]-metil}-amino]-karbonil}-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetátot a 23. Példa b) lépése szerinti eljárásnak megfelelően elszappanosítottunk és így nyertük a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 353 (M+H)+.
Elementáranalí zis . 1, 15CF3COOH . 0,05H2O összegképletre:
számított (5): C 47,37; H 4,17; N 14,31;
talált (%): C 47,70; H 3,91; N 13,92.
53. Példa
A (±)-[{[(2-fenil-4-imidazolil)-metil]-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav előállítása
a) 4-(Amino-metil)-2-fenil-imidazol—dihidroklorid
516 mg (3 mmol) 2-fenil-4-formil-imidazol [lásd: J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1527 (1974)] és 541 mg (6,6 mmol) nátrium-acetát 5 ml abszolút etanol és 5 ml víz elegyével készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten hozzáadtunk 229 mg (3,3 mmol) hidroxil-amin—hidrokloridot. Sárga, homogén oldat képződött. Tizenöt perc elteltével az etanol eltávolítása érdekében a reakciókeveréket rotációs vákuumbepárlón betöményítettük,
- 238 • ·· majd a maradékként kapott olajos, vizes keveréket előbb 10 ml 20:80 térfogatarányú metanol/kloroform oldószereleggyel, ezt követően pedig 10 mi kloroformmal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük, amelynek eredményeként egy sárga habot kaptunk.
A sárga habot feloldottuk 9 ml abszolút etanolban, majd az oldathoz hozzáadtunk 6 ml (6 mmol) 1,0 M sósavoldatot és 0,32 g (0,3 mmol) 10 tomegl-os palládium/szén katalizátort. A keveréket Parr-készülékben, szobahőmérsékleten, 345 kPa (50 psi) nyomású hidrogénatmoszférában rázattuk. A reakciókeveréket 4 óra elteltével celiten szűrtük keresztül, majd a szűrletet rotációs vákuumbepárlón betöményítettük. A maradékként kapott világossárga, szilárd anyagot abszolút etanol és víz elegyéből átkristályosítottuk. Ennek eredményeként halvány rózsaszín, szilárd anyag formájában és 465 mg mennyiségben (63 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 273-275 °C (bomlás közben).
1H-NMR (250 MHz, CD3OD) : δ 7,93-8,12 (m, 2H) , 7,80 (s,
IH), 7,50-7,76 (m, 3H), 4,40 (s, 2H).
MS (ES) m/e: 347,2 (2M+H)+, 174,0 (M+H)+, 157,0 (M+H-NH3) + .
b) Metil-(±)~ Ϊ{ [(2-fenil-4-imidazolil)-metil]-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l·, 4-benzodiazepin-2-acetát
175,4 mg (0,6 mmol) metil-(±)-7-karboxi-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetát, 177,2 mg • ·
239 (0,72 mmol) 4-(amino-metil)-2-fenil-imidazol—dihidroklorid,
97,3 mg (0,72 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol—monohidrát és 0,52 ml (3,0 mmol) diizopropil-etil-amin 3 ml vízmentes N, N-dimetil-formamiddai készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadtunk
138 mg (0,72 mmol) N-etil-N'-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimidet. A reakciókeveréket 22 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd rotációs vákuumbepárlón nafyvákuum alatt betöményítettük, és a maradékot megosztottuk víz és etil-acetát között. A réteget elkülönítettük, majd a vizes fázist kloroformmal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, amelynek eredményeként egy olaj vált ki. Az olajat metanol hozzáadásával oldottuk. A szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, vákuum alatt betöményítettük, majd a visszamaradt
N, N-dimetil-formamid eltávolítása érdekében a maradékot xilolból ismételten betöményítettük. A maradékként kapott sárga, félszilárd anyagot szilikagélen kromatografáltűk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként olajos hab formájában és 230 mg mennyiségben (86 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyüietet. A termék etil-acetátos kezelést követően megszilárdulva egy szürkés fehér, szilárd anyaggá alakult át.
VRK: Rf 0,42 (10:90 térfogatarányú metanol/kloroform). 1H-NMR (400 MHz, 10:90 térfogatarányú CD3OD/CDCI3) : δ 7,82 (d, J = 7,3 Hz, 2H) , 7,28-7,57 (m, 5H) , 7,03 (s, IH) , 6,54 (d,
J = 8,5 Hz, IH) , 5,48 (d, J = 16,6 Hz, IH) , 5,12 (t, J = 6,8
Hz, IH) , 4,52 (s, 2H) , 3,79 (d, J = 16,6 Hz, IH) , 3,73 (s, 3H) ,
3,06 (s, 3H) , 2,98 (dd, J = 16,2 Hz, J = 7,6 Hz, IH) , 2,66 (dd,
240
J = 16,2 Hz, J = 6,0 Hz, IH).
MS (ES) m/e: 470,2 (M+Na)+, 448,2 (M+H)+.
c) (±) — E{ [(2-Fenil-4-imidazolil)-metil]-amino} - karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l·,4-benzodiazepin-2-ecetsav
229,6 mg (0,51 mmol) metil-(±)-[{[(2-fenil-4-imidazolil)-metil]-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepin-2-acetát, 0,61 ml (0,61 mmol) 1,0 M vizes lítium-hidroxid-oldat, 2,6 ml tetrahidrofurán és 2 ml víz szuszpenzióját szobahőmérsékleten kevertettük. Tizenöt perc alatt homogén oldat képződött. A reakciókeveréket 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd körülbelül 1 ml-es térfogatra tömény!tettük és szűrtük. A szűréshez további 2 ml vizet használtunk. A szűrletet 0,61 ml 1,0 M vizes sósavoldattal semlegesítettük, a szilárd anyagot kiszűrtük és vízzel mostuk. Az így nyert szilárd anyagot forró, 1:1 térfogatarányú acetonitril/víz oldószereleggyel eldörzsöltük, szűrtük, majd egymást követően acetonitrillel és vízzel mostuk, ezt követően pedig nagyvákuumban szárítottuk. Ennek eredményeként színtelen por formájában és 187,4 mg mennyiségben (82 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
HPLC K' =1,6 (PRP-1, 20:80 térfogatarányú acetonitril/víz - 0,1 térfogati trifluor-ecetsav).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,32-8,47 (m, IH), 7,90 (d, J
= 7,5 Hz, 2H) , 7,51-7,61 (m, 2H), 7,38-7,48 (m, 2H) , 7,26-7, 36
(m, IH) , 7,01 (széles s, IH) , 6,54 (d, J = 8,3 Hz, IH) , 6,30
(s, IH) , 5,48 (d, J = 16,5 Hz, IH) , 5,02-5,12 (m, IH) , 4,38
···· « ·» • ·» * · · »·» « · ·
241 (széles s, 2H) , 3,81 (d, J = 16,5 Hz, 1H) , 2,91 (s, 3H) , 2,76 (dd, J = 16,7 Hz, J = 9,1 Hz, 1H) , 2,54 (dd, J = 16,7 Hz, J =
4,9 Hz, 1 H, a visszamaradt oldószer szignálja által részlegesen takarva).
MS (ES) m/e: 434,2 (M+H)+.
Elementáranalízis C23H23N5O4.0,75H2O összegképletre: számított (%): C 61,81; H 5,52; N 15,67;
talált (¾): C 62,05; H 5,44; N 15,59.
54. Példa
A (±)-7-[{ [2-(3-indolil)-etil]-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav előállítása
a) Metil-(±)-7-[{[2-(3-indolil)-etil]-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2-acetát
A 26. Példa d) lépés szerinti eljárást hajtottuk végre, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben az l-metil-2-[(metil-amino) -metil] -indol helyett 3-(2-amino-etil)-indolt alkalmaztunk. Ennek eredményeként 50 %-os kitermeléssel nyertük a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 435,2 (M+H)+.
b) (±)-7-[{[2-(3-Indolil)-etil]-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav
Metil- (±)-7-[{ [2-(3-indolil)-etil]-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2-acetátot a
26. Példa e) lépése szerinti eljárásnak megfelelően elszappanosítottunk. Ennek eredményeként színtelen, szilárd anyag forrná- 242 jában nyertük a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 421,0 (M+H)+.
Elementáranallzis C23H24N4O4.1, 3H2O összegképletre:
számított (%) : C 62,24; H 6,04; N 12,24;
talált (%) : C 62,31; H 5,61; N 12,04.
55. Példa
Az (S)-7-[{[(4-fenil-2-imidazolil)-metil]-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lg-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav előállítása
a) Metil-(S)-7-[{[(4-fenil-2-imidazolil)-metil]-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-acetát
A 23. Példa a) lépés szerinti eljárást hajtottuk végre, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben a 2-(amino-metil)-imidazol helyett 2-(amino-metil)-4-fenil-imidazolt [Aust. J. Chem., 24, 2389 (1971)] alkalmaztunk, és így állítottuk elő a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 448 (M+H)+.
b) (5) -7-[{[(4-Fenil-2-imidazolil)-metil]-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav
A címvegyületet a metil-(S)-7-[{[(4-fenil-2-imidazolil)-metil]-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-1,4-benzodiazepin-2-acetátnak a 23. Példa b) lépés szerinti eljárással végzett elszappanosításával állítottuk elő.
MS (ES) m/e: 434 (M+H)+.
··· co • I • ·
243
Elementáranalízis C23H23N5O4.O, 5CF3COOH. 0, 5H2O összegképletre:
számított (%) : C 47,01; H 4,80; N 11,42;
talált (%): C 47,14; H 4,17; N 11,51.
56-75. Példa
Az 1-55. Példákban ismertetett általános eljárásoknak megfelelően állítottuk elő a következő vegyületeket:
56. (±)-7-{ [N-(2-benzimidazolil-metil)-N-metil-amino]-karbonil}-3-oxo-4-(3,3-dimetil-butil)-2, 3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
57. ( —)—7—[{[{[6—(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-metil}-amino]-metil}-karbonil]-3-oxo-4-metil-2,3,4,5-tetrahidro-benzodiazepin-2-ecetsav;
58. (-)-7-{[{[(4,7-dimetoxi-2-benzimidazolil)-metil]-amino]-metil]-karbonil}-3-oxo-4-metil-2,3,4,5-tetrahidro-benzodiazepin-2-ecetsav;
59. (±)-7-{[(2-benzimidazolil-metil)-amino]-karbonil}-3-oxo-4- (3,3-dimetil-butil) -2, 3, 4,5-tetrahidro-17í-l, 4-benzodiazepin-2-ecetsav;
60. (-)-7-[{N- [(7-metil-2-benzimidazolil)-metil]-N-metil-amino}-karbonil]-3-oxo-4-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
61. (25)-{[N-(amino-butil)-N- (2-benzimidazolil-metil)-amino]-karbonil}-3-oxo-4-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 4-benzodiazepin-2-ecetsav—bisz(trifluor-acetát) só;
62. (2S) - { [N-(ciano-metil)-N- (2-benzimidazolil-metil)-amino]244
-karbonil}-3-oxo-4-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1N-1, 4-benzodiazepin-2-ecetsav—dihidroklorid só;
63. (S)-7-{[(2-benzimidazolil-metil)-amino]-karbonil}-4 - (4-ftálimido-butil)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
64. (—)-7—{[{[(imidazo[4,5-b]-4,6-dimeti1-2-piridil)-metil]-amino}-metil]-karbonil}-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-benzodiazepin-2-ecetsav—(trifluor-acetát) só;
65. (±)-7-{[N- (2-benzimidazolil-metil)-N-metil-amino]-karbonil}—2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-4-{2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-etil}-1N-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
66. (±)— 7—{[(2-benzimidazolil-metil)-amino]-karbonil}-4-(2-metoxi-etil)-3-OXO-2,3,4,5-tetrahidro-IN-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
67. (S)-7-{[{[2-(1-metil-benzimidazolil)-benzimidazolil]-metil}-amino]-karbonil}-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro- 1N-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
68. (S)-7-{ [N-ciklohexil-N-(2-benzimidazolil-metil)-amino]-karbonil}-3-oxc-2,3,4,5-tetrahidro-lN-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
69. (5)-7-{[bisz(2-benzimidazolil-metil)-amino]-karbonil}-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-lN-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
70. (±)-7-[{N- [(imidazo[4,5-h]-piridin-2-il)-metil]-N-metil-amino}-karbonil]-4-(3,3-dimetil-butil)-3-oxo-IN-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
71. (±)-7-{[N- (2-benzimidazolil-metil)-N-metil-amino]245
-karbonil}-3-oxo-4-(2,2,2-trifluor-etil)-lff-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
72. (±)— 7 —{ [(2-benzimidazolil)-acetil]-amino}-5-oxo-4-(2-fenil-etil)-2,3, 4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
73. (±)— 7 —{ [(2-benzimidazolil-metil)-amino]-karbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-4-(2,2,2-trifluor-etil)-lff-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
74. (—)—7—{[{[(5,6-difluor-2-benzimidazolil)-metil]-amino}-metil]-karbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav; és
75. (±)-7-{[bisz(2-benzimidazolil-metil)-amino]-karbonil}2,3,4,5-tetrahidro-4-(fenil-etil)-3-oxo-lff-l, 4benzodiazepin-2-ecetsav—trisz(trifluor-acetát) só.
76. Példa
A [4 — {2 —[N-{[1-(2-benzimidazolil-metil)-2-benzimidazolil]-metil} -27-metil-amino] -acetil} -fenoxi ] -ecetsav előállítása
a) 4-[2-(BOC-Metil-amino)-acetil]-fenol
5,0 g (24,8 mmol) 4-[2-(metil-amino)-acetil]-fenol—hidroklorid, 30 ml 1,4-dioxán, 25 ml víz és 25 ml (25 mmol) 1,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldat keverékéhez 0 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadtuk 5,96 g (27,3 mmol) di(terc-butil)-dikarbonát 25 ml 1,4-dioxánnal készített oldatát. A reakciókeveréket órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertettük, majd hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, ezt követően pedig 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. További 25 ml (25 mmol)
246
1,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot adtunk a reakciókeverékhez, amelyet ezt követően 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettünk, majd rotációs vákuumbepárlón betöményítettünk. A maradékot meghígítottuk 80 ml etil-acetáttal és a kapott oldatot 1,0 M vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldat alkalmazásával pH 2-ig megsavanyítottuk. Az így nyert keveréket etil-acetáttal extraháltuk, a szerves fázisokat egyesítettük, majd vízzel mostuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. A keveréket szűrtük és a szűrletet betöményítettük. Ennek eredményeként 6,49 g mennyiségben (99 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 6, 70-8, 05 (m, 4H) , 4,53 (s,
2H) , 2,98 (s, 3H) , 1,50 (s, 9H) .
b) Benzil-(4-[2-(BOC-metil-amino)-acetil]-fenoxi}-acetát
5,04 g (19,0 mmol) 4-[2-(BOC-metil-amino)-acetil]-fenol,
2,63 g (19,0 mmol) kálium-karbonát és 100 ml aceton keverékét argonatmoszféra alatt egy órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtöttük, majd hozzáadtunk 5,23 g (22,8 mmol) benzil-bróm-acetátot. A reakciókeveréket 18 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd lehütöttük és szűrtük. A kiszűrt anyagot acetonnal mostuk, majd a szűrletet rotációs vákuumbepárlón betöményítettük. A maradékot feloldottuk 300 ml metilén-dikloridban, a szerves oldatot egymást követően 50 ml vízzel és 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen gyorskromatograf áltuk, amelynek során eluensként 1:3 térfogatarányú
- 247 etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 7,28 g mennyiségben (93 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 6,85-7,95 (m, 9H) , 5,23 (s,
2H) , 4,71 (s, 2H) , 4,55 (d, 2H) , 2,95 (d, 3H) , 1,45 (d, 9H) .
c) Benzil-{4-[2-(metil-amino)-acetil]-fenoxi}-acetát— —hidroklorid
7,26 g (17,57 mmol) benzil-(4-[2-(BOC-metil-amino)-acetil ]-fenoxi}-acetát és 150 ml 4 M 1,4-dioxános hidrogén-klorid-oldat keverékét egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket rotációs vákuumbepárlón betöményítettük, majd a maradékot dietil-éterrel eldörzsöltük. Ennek eredményeként fehér por formájában és 5,93 g mennyiségben (97 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CD3OD) : δ 7,05-8,00 (m, 9H) , 5,23 (s,
2H), 4,88 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 2,80 (s, 3H).
d) Benzil-[4-{2-[N-{[1-(2-benzimidazolil-metil)-2-benzimidazolil]-metil}-N-metil-amino]-acetil}-fenoxi]-acetát
0,39 g (1,11 mmol) benzil-{4-[2-(metil-amino)-acetil]-fenoxi }-acetát—hidroklorid, 0,24 g (1,45 mmol) 2-(klór-metil)-benzimidazol, 20 ml acetonitril és 5 ml metilén-diklorid keverékéhez argonatmoszféra alatt, szobahőmérsékleten lassan hozzáadtunk 0,28 g (2,78 mmol) trietil-amint. A reakciókeveréket 5 órán keresztül kevertettük, majd rotációs vákuumbepárlón betöményítettük. A maradékot feloldottuk metilén-dikloridban, majd a szerves oldatot egymást követően 5 tömeg%-os vizes nátrium• · · • · ·
- 248
-hidrogén-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként 7:93 - 15:85 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyeket alkalmaztunk. Ennek eredményeként szürkésfehér, szilárd anyag formájában és 0,08 g mennyiségben (12 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 574,2 (M+H)+.
e) [ 4-{2 - [N- {[1- (2-Benzimidazoli1-metil)-2-benzimidazolil]-metil}-N-metil-amino]-acetil}-fenoxi]-ecetsav
0,08 g (0,18 mmol) benzil-[4-{2-[W-{[1-(2-benzimidazolil-metil)-2-benzimidazolil]-metil}-N-metil-amino]-acetil}-fenoxi] -acetát, 0,11 g 5 tömeg%-os palládium/szén katalizátor és 15 ml metanol keverékét Parr-készülékben 283 kPa (41 psi) nyomású hidrogénatmoszféra alatt egy órán keresztül rázattuk. Ezt követően a reakciókeveréket celitrétegen szűrtük, a kiszűrt anyagot jégecettel és metanollal mostuk, majd a szűrletet betöményítettük. A maradékként kapott 0,07 g nyers terméket preparatív HPLC (Hamilton PRP-1'5, lépcsőzetes gradiens, 10:90 —> 30:70 térfogatarányú acetonitril/víz - 0,1 térfogat% trifluor-ecetsav) útján tisztítva a címvegyületet nyertük.
MS (ES) m/e: 484,2 (M+H)+.
Elementáranalízis C27H25N5O4.3CF3COOH összegképletre: számított (%) : C 48,01; H 3,42; N 8,48;
talált (%):
C 48,40; H 3,72; N 8,77.
249
77. Példa
A (±)-[4 — {2—[N-(2-benzimidazolil-metil)-N-metil-amino]-1-hidroxi-etil} -1,2-fenilén-dioxi]-diecetsav előállítása
a) N-Cbz-Adrenalon
200 ml (0,2 mól) 2,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot jégfürdőben 5 °C hőmérsékletre hűtöttünk, majd hozzáadtunk 28,6 g (0,121 mól) adrenalon—hidrokloridot. Két adagolótölcsér közül az egyikbe bemértünk 60 ml (0,06 mól) 2,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot, míg a másikba 17,3 ml (0,121 mól) benzil-klór-formiát 18 ml toluollal készített oldatát mértük be. A két adagolótölcsérből egyidejűleg olyan sebességgel adagoltuk be a reaktánsokat, amelynek eredményeként a reakciókeverék hőmérséklete 5-10 °C között maradt és a két reaktáns beadagolása ugyanakkor fejeződött be. Az így nyert barna oldatot 75 percen keresztül 5 °C hőmérsékleten kevertettük, majd meghígítottuk 230 ml vízzel. Ezt követően a keveréket 536 ml 1,0 m sósavoldattal megsavanyítottuk. Kezdetben egy gumiszerű precipitátum képződött, amely azonban üvegbottal végzett kaparás után megszilárdult. A keveréket 30 percen keresztül kevertettük, majd a halványzöld, szilárd anyagot kiszűrtük. A kiszűrt anyagot rövid ideig vízzel, majd rövid ideig etanollal kevertettük, ezt követően pedig szűrtük. A kapott szilárd anyagot dörzsmozsárban további etanollal eldörzsöltük, majd szűrtük és vákuum alatt szárítottuk. Ennek eredményeként 28,6 g mennyiségben (75 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 183-186 ’C.
• · ·
- 250 b) Dimetil-(4 - [2-(Cbz-metil-amino)-acetil]-1,2-fenilén-dioxi}-diacetát
23,6 g (74,8 mmol) N-Cbz-adrenalon, 340 ml aceton és 21,0 g (152 mmol) vízmentes kálium-karbonát keverékét argonatmoszféra alatt 70 percen keresztül visszafolyatás mellett forraltuk.
A bézsszínű szuszpenziót szobahőmérsékletre hűtöttük, majd hozzáadtunk 17,9 ml (189 mmol) metil-bróm-acetátot. Az így nyert szuszpenziót argonatmoszféra alatt 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd 6 órán keresztül 50 ’C hőmérsékleten melegítettük. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtöttük, szűrtük és a szűrletet szárazra pároltuk. A maradékot feloldottuk metilén-dikloridban, a szerves oldatot egymást követően vízzel és 5 tömeg%-os vizes kálium-karbonát-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékként kapott olaj állás közben megszilárdult. Ennek eredményeként 26,35 g mennyiségben (82 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 56-59 ’C.
c) Dimetil-{4-[2-(metil-amino)-1-hidroxi-etil]-1,2-fenilén-dioxi}-diacetát
A 76. Példa e) lépés szerinti eljárást hajtottuk végre, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben a benzil-[4-{2-[N-{[1-(2-benzimidazolil-metil)-2-benzimidazolil]-metil}-N-metil-amino]-acetil}-fenoxi]-acetát helyett 2,1 g (4,57 mmol) dimetil-{4-[2-(Cbz-metil-amino)-acetil]-1,2-fenilén-dioxi}-diacetátot, továbbá oldószerként 50 ml etil-acetátot és 20 ml metanolt alkalmaztunk. Ennek eredményeként 1,34 g mennyiségben (90 %-os
251 kitermeléssel) állítottuk elő a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 328,0 (M+H)+.
d) Dimetil-(±)-[4-{2-[N- (2-benzimidazolil-metil)-N-metil-amino]-1-hidroxi-etil}-1,2-fenilén-dioxi]-diacetát A 76. Példa d) lépés szerinti eljárást hajtottuk végre, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben a benzil-{4-[2-(metil-amino) -acetil]-fenoxi}-acetát—hidroklorid helyett 1,37 g (4,20 mmol) dimetil-{4-[2-(metil-amino)-1-hidroxi-etil]-1,2-fenilén-dioxi}-diacetátot alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,25 g (13 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 458,2 (M+H)+.
e) (±)—[4—{2—[N-(2-Benzimidazolil-metil)-N-metil-amino]-1-hidroxi-etil}-1,2-fenilén-dioxi]-diecetsav
0,23 g (0,5 mmol) dimetil-(±)-[4-{2-[N- (2-benzimidazolil-metil)-N-metil-amino]-1-hidroxi-etil}-1,2-fenilén-dioxi]-diacetát, 10 ml tetrahidrofurán, 10 ml víz és 2,0 ml (2,0 mmol)
1,0 M vizes lítium-hidroxid-oldat keverékét 26 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket rotációs vákuumbepárlón betöményítettük, majd a vizes maradékot jégfürdőben végzett hűtés közben 2 ml 1,0 M ecetsavval megsavanyítottuk. Az így nyert keveréket liofilizáltuk. A nyers terméket preparatív HPLC (Hamilton PRP-1®, 10:90 térfogatarányú acetonitril/víz -0,1 térfogat? trifluor-ecetsav) útján tisztítva a címvegyületet nyertük.
MS (ES) m/e: 430,2 (M+H)+.
Elementáranallzis C21H23N3O7.7/2CF3COOH összegképletre:
számított (%): C 39,73; H 3,39; N 4,97;
• · ·
- 252 talált (%): C 39,47; H 3,38; N 4,86.
78. Példa
A [4-{2-[N- (2-benzimidazolil-metil)-N-meti1-amino]-acetil}-l,2-fenilén-dioxi]-diecetsav előállítása
a) l-BOC-2-Metil-benzimidazol
1,5 g (11,35 mmol) 2-metil-benzimidazol, 1,66 ml (11,92 mmol) trietil-amin, 0,20 g (1,6 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridin, 2,60 g (11,92 mmol) (BOC)2O és 15 ml vízmentes metilén-diklorid keverékét 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot felvettük vízben, kevertettük, majd szűrtük. Ennek eredményeként színtelen, szilárd anyag formájában és 2,63 g mennyiségben (100 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 71-72 °C.
b) l-BOC-2-(Bróm-metil)-benzimidazol
10,0 g (43,1 mmol) l-BOC-2-metil-benzimidazol 120 ml szén-tetrakloriddal készített oldatához refluxhőmérsékleten hozzáadtunk 8,43 g (47,4 mmol) N-bróm-szukcinimidet és 2,1 g (12,8 mmol) AIBN-t. A reakciókeveréket 21 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd lehűtöttük és szűrtük. A szűrletet betöményítettük, a maradékként kapott barna olajat szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 15:85 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk, és így a címvegyületet nyertük.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 94 8, 01 (m, IH) , 7,70-7,75 (m, IH) , 7,31-7,44 (m, 2H) , 4,96 (s, 2H) , 1,75 (s, 9H) .
• · ·
- 253 c) 4-[2-(BOC-Metil-amino)-acetil]-1,2-dihidroxi-benzol
A 76. Példa a) lépés szerinti eljárást hajtottuk végre, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben a 4-[2-(metil-amino) -acetil]-fenol—hidroklorid helyett 5,0 g (23,0 mmol) adrenalon—hidrokloridot alkalmaztunk. A nyers terméket szilikagélen gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 1,2 g mennyiségben (19 %-os kitermeléssel) állítottuk elő a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 282,2 (M+H)+.
d) Dimetil-{4-[2-(BOC-metil-amino)-acetil]-1,2-fenilén-dioxi}-diacetát
A 76. Példa b) lépés szerinti eljárást hajtottuk végre, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben a 4-[2-(BOC-metil-amino)-acetil]-fenol helyett 0,9 g (3,2 mmol) 4-[2-(BOC-metil-amino)-acetil]-1,2-dihidroxi-benzolt, valamint a benzil-bróm-acetát helyett 1,23 g (8,0 mmol) metil-bróm-acetátot alkalmaztunk. Ily módon 1,11 g mennyiségben (81 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 426,2 (M+H)+.
e) Dimetil-{4-[2-(metil-amino)-acetil]-1,2-fenilén-dioxi}-diacetát—hidroklorid
A 76. Példa c) lépés szerinti eljárást hajtottuk végre, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben a benzil-{4-[2-(BOC-metil-amino)-acetil]-fenoxi}-acetát helyett 1,11 g (2,6 mmol) dimetil-{4-[2-(BOC-metil-amino)-acetil]-1,2-fenilén-dioxi}-diacetátot alkalmaztunk. Ennek eredményeként 1,1 g mennyiségben • · · ·
- 254 (kvantitatív kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 326,0 (M+H)+.
f) Dimet il - { 4 — [ 2 — {2V— [ (1-BOC-2-benzimidazolil) -metil ] -N-metil-amino}-acetil]-1,2-fenilén-dioxi}-diacetát
A 76. Példa d) lépés szerinti eljárást hajtottuk végre, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben a benzil-{4-[2-(metil-amino) -acetil ] -fenoxi } -acetát—hidroklorid helyett 0,24 g (0,66 mmol) dimetil-{4-[2-(metil-amino)-acetil]-1,2-fenilén-dioxi }-diacetát—hidrokloridot, valamint a 2-(klór-metil)-benzimidazol helyett 0,31 g (0,99 mmol) l-BOC-2-(bróm-metil)-benzimidazolt, továbbá oldószerként 5 ml tetrahidrofuránt és 5 ml metilén-dikloridot alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,14 g menynyiségben (38 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 556,2 (M+H)+.
g) Dimetil-[4 - {2 - [N- (2-benzimidazolil-metil)-N-metil-amino]-acetil} —1, 2-fenilén-dioxi]-diacetát—bisz(trifluor-acetát)
0,13 g (0,23 mmol) dimetil-{4-[2-{N-[(l-BOC-2-benzimidazolil)-metil]-N-metil-amino}-acetil]-1,2-fenilén-dioxi}-diacetát, ml trifluor-ecetsav és 12 ml metilén-diklorid keverékét argonatmoszféra alatt 20 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Az oldószereket rotációs vákuumbepárlón eltávolítva
0,18 g mennyiségben (kvantitatív kitermeléssel) nyertük a címvegyületet .
MS (ES) m/e: 456,2 (M+H)+.
h) [4-{2-[N- (2-Benzimidazolil-metil)-N-metil-amino]-acetil}-1,2-fenilén-dioxi]-diecetsav
A 77. Példa e) lépés szerinti eljárást hajtottuk végre, • «
- 255 azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben a dimetil-(±)- [4-{2-[W-(2-benzimidazolil-metil)-W-metil-amino]-1-hidroxi-etil}-1,2-fenilén-dioxi]-diacetát helyett 0,16 g (0,23 mmol) dimetil- [4—{2—[N-(2-benzimidazolil-metil)-W-metil-amino]-acetil}-1,2-fenilén-dioxi]-diacetát—bisz(trifluor-acetát)-ot alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,08 g mennyiségben (80 %-os kitermeléssel) nyertük a cimvegyületet.
MS (ES) m/e: 428,2 (M+H)+.
Elementáranalí zis C2 ]_H24N3O7.11/ 5CF3COOH. 9/5H2O összegképletre:
számított (0) : C 42,93; H 3,80; N 5,91;
talált (%): C 42, 62; H 3,52; N 6,30.
79. Példa
A 3—{[4—{[(2-benzimidazolil-metil)-amino]-karbonil}-fenil]-amino]-propionsav előállítása
a) Etil-3-[(4-karboxi-fenil)-amino]-propionát
6,85 g (0,05 mmol) 4-amino-benzoesav és 15 g (0,15 mól) etil-akrilát 40 ml ecetsavval készített oldatát 15 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítettük. A képződött szilárd anyagot kiszűrtük, hexánnal mostuk és szárítottuk. Ennek eredményeként 7,5 g mennyiségben (63 %-os kitermeléssel) nyertük a cimvegyületet.
b) Etil-3-{[4 - {[(2-benzimidazolil-metil)-amino]-karbonil}-fenil]-amino}-propionát
0,3 g (1,26 mmol) 79. Példa a) lépés szerinti vegyület és ml szulfinil-klorid keverékét 10 percen keresztül visszafo- 256 lyatás mellett forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket lehűtöttük és vákuum alatt betöményítettük. A visszamaradt szulfinil-klorid eltávolítása érdekében a maradékot metilén-dikloriddal vákuum alatt ismételten betöményítettük. A maradékként kapott olajat feloldottuk metilén-dikloridban, majd az oldathoz hozzáadtunk 0,33 g (1,5 mmol) 2-(amino-metil)-benzimidazol—dihidrokloridot és 0,56 g (4,3 mmol) diizopropil-etil-amint. Az így nyert keveréket egy éjszakán keresztül kevertettük, vízzel mostuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékként kapott halványsárga, szilárd anyagot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 3:97 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntve, majd vákuum alatt betöményítve a címvegyületet nyertük.
MS (ES) m/e: 367 (M+H)+.
c) 3-{[4—{[(2-Benzimidazolil-metil)-amino]-karbonil}-fenil]-amino}-propionsav
0,4 g (1,1 mmol) 79. Példa b) lépés szerinti vegyület, 20 ml metanol, 2 ml víz és 2,5 ml 0,95 M vizes nátrium-hidroxid-oldat keverékét 2 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeverékhez hozzáadtunk 1 ml trifluor-ecetsavat, a keveréket vákuum alatt betöményítettük, majd a maradékot négyszer 100 ml metilén-dikloriddal eldörzsöltük. Az így kapott fehér, szilárd anyagot 0,1 térfogat? trifluorecetsavat tartalmazó 20:80 térfogatarányú acetonitril/víz oldószerelegyből átkristályosítva a címvegyületet nyertük.
• * ··
- 257 MS (ES) m/e: 339 (M+H)+.
80. Példa
A 4-{4-[1-(2-metil-benzimidazolil)-piperidil]}-piperidin-ecetsav-nátrium-só előállítása
a) Metil-4-{4-[1-(terc-butoxi-karbonil)-piperidil]}-piperidinacetát
3Z1 g (10 mmol) 1-(terc-butoxi-karbonil)-4,4'-bipiperidin (a vegyületet a WO 93/00095 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő), 1,7 g (11 mmol) metil-bróm-acetát, 2,3 (22 mmol) trietil-amin és 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamid keverékét 4 órán keresztül 85 °C hőmérsékleten melegítettük. Ezt követően a reakciókeveréket meghígítottuk 50 ml etil-acetáttal, a keveréket
100 ml 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, a vizes fázist kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháltuk, majd a szerves fázisokat egyesítettük. A szerves oldatot vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. Ennek eredményeként 3,37 g mennyiségben (99 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 341,2 (M+H)+.
b) Metil-4-[4-(1-piperidil)]-piperidinacetát
3,37 g (10 mmol) 80. Példa a) lépés szerinti vegyület, 20 ml 4 M dioxános hidrogén-klorid-oldat és 25 ml metilén-diklorid keverékét 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Az így kapott fehér szuszpenziót szűrve a megfelelő dihidroklorid• ··· • · · · · · • ·* · · ·
- 258 só formájában és 3,1 g mennyiségben (99 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
c) Meti1-4-{4-[1-(2-Metil-benzimidazolil)-piperidil]} -piperidinacetát g (6,4 mmol) 80. Példa b) lépés szerinti vegyület, 3,6 ml (25,6 mmol) trietil-amin és 50 ml metilén-diklorid kevertetett oldatához szobahőmérsékleten részletekben hozzáadtuk 1,1 g (6,6 mmol) 2-(klór-metil)-benzimidazol 25 ml metilén-dikloriddal készített szuszpenzióját. A reakciókeveréket 4 órán keresztül kevertettük, majd meghígítottuk 50 ml metilén-dikloriddal.
A keveréket 100 ml 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, a vizes fázist kétszer 50 ml metilén-dikloriddal extraháltuk, a szerves fázisokat egyesítettük, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A nyers terméket szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 6:94 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,36 g mennyiségben (16 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
ΤΗ- -NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,07 (m, 2H) , 1,35 (m, 4H) ,
1, 65 (t, . J = 9,1, 4H), 2,09 (q, J = 10,9 Hz , 4H), 2,93 (m, 4H) ,
3,20 (s , 2H) , 3,71 (s, 3H) , 3,79 (s, 2H) , 7,22 (m, 2H) , 7,56
(széles s, 2H).
MS (ES) m/e: 471,2 (M+H)+.
d) 4-{4-[1-(2-Metil-benzimidazolil)-piperidil]}-piperidin-ecetsav-nátrium-só
0,45 g (1,2 mmol) 80. Példa c) lépés szerinti vegyület 15
9.9 9
- 259 ml metanollal készített oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten hozzáadtunk 8,5 ml (8,5 mmol) 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A reakciókeveréket 18 órán keresztül kevertettük, majd a fehér szuszpenziót szűrtük. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,2 g mennyiségben (43 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: > 250 °C.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1,10 (széles m, 2H), 1,34 (széles m, 4H) , 1,73 (széles m, 4H) , 2,11 (széles m, 4H) , 3,05 (m,
6H) , 3,77 (s, 2H), 7,21 (széles m, 2H), 7,52 (széles m, 2H). Elementáranallzis C2oH27N402Na . 0,375H2O összegképletre:
számított (%): C 62,36; H 7,26; N 14,54;
talált (%): C 62,38; H 7,20; N 14,32.
81. Példa la) Benzi1-4-bróm-butirát
1,0 g (5, 392 mmol) benzil-alkohol, 0,47 g (5,9312 mmol) piridin és 10 ml vízmentes metilén-diklorid keverékét keverés közben 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd a lehűtött keverékhez hozzáadtunk 0,58 g (5,9312 mmol) 4-bróm-butiril-kloridot. A reakciókeveréket egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot felvettük vízben, etil-acetáttal extraháltuk, a szerves fázisot egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettük. Ennek eredményeként színtelen olaj formájában és 1,38 g mennyiségben (100 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
··«·
- 260 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 2,24 (m, 2H) , 2,59 (t, J = 5,7
Hz, 2H) , 3,48 (t, J=5,7Hz, 2H) , 5,14 (s, 2H) , 7,38 (m, 5H) .
lb) (5)-Benzil-4-(N-Boc-tirozin-metil-észter)-butirát
1,57 g (6,1188 mmol) 81. Példa la) lépés szerinti vegyület, 1,80 g (6,1177 mmol) N-Boc-tirozin-metil-észter, cézium-karbonát és 10 ml vízmentes N, N-dimetil-formamid keverékét 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket betöményitettük, a maradékot felvettük vízben, majd etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettük. Ennek eredményeként barna olaj formájában és 2,30 g menynyiségben (79 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,47 (s, 9H) , 2,15 (m, 2H) ,
2,59 (t, J = 5,7 Hz, 2H) , 3, 03 (m, 2H), 3,70 (s, 3H) , 3,97 (t,
J = 5, 7 Hz, 2H) , 4,55 (m, IH) , 4,97 (d, 5,8 Hz, IH) , 5, 12 (s,
2H) , 6,78 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7, 05 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,41
(m, 5H) .
le) (S)-Benzil-4-(tirozin-metil-észter)-butirát
2,30 g (4,8778 mmol) 81. Példa lb) lépés szerinti vegyület ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatához keverés közben hozzáadtunk 12 ml trifluor-ecetsavat. A reakciókeveréket órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot felvettük vízben, 2,5 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítettük és metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményitettük. En-
261 nek eredményeként barna olaj formájában és 1,60 g mennyiségben (88 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 2,15 (m, 2H) ) , 2,55 (t, J = 5, 7
Hz, 2H), 2, 95 (dd, J = = 13,8 Hz, J - 7,3 Hz, 1H), 3,13 (dd, J -
13, 8 Hz, J = 7,3 Hz, 1H) , 3,70 (s, 3H), Ό / 97 (t, J = 5,7 Hz,
1H) , 4,95 ( :d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H( ), 6,80 (d, J = 8,3
Hz, 2H), 7, 10 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,35 (m, 5H) .
ld) (S)-Benzil-4-[N-(butil-szulfonil)-tirozin-metil-észter]-butirát
1,60 g (4,3079 mmol) 81. Példa le) lépés szerinti vegyület, 0,41 g (5,1695 mmol) piridin és 15 ml vízmentes metilén-diklorid keverékéhez keverés közben hozzáadtunk 0,81 g (5,1695 mmol) n-butil-szulfonil-kloridot. A reakciókeveréket 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot felvettük vízben, majd etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, egymást követően 2 M sósavoldattal, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettük.
Ennek eredményeként barna olaj formájában és 2,01 g mennyiségben (95 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,37
(m, 2H), 1, 65 (m, 2H), 2,20 (m, 2H) , 2, 60 (t, J = 5,7 Hz, 2H) ,
2,72 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 2,95 (dd, J = 13,8 Hz, J = 7, 3 Hz,
1H) , 3, 10 (dd, J = 13,8 Hz, J = 7,3 Hz, 1H) , 3,,77 (s, 3H) ,
3, 93 (t, J = 5,7 Hz, 2H) , 4,30 (m, 1H) , 4,70 (d, J : = 7, 3 Hz,
1H) , 5, 12 ( )s, 2H) , 6, 80 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,03 (d , J = 8,3
262
Hz, 2H) , 7, 35 (m, 5H) .
le) 4-[N-(Butil-szulfonil)-tirozin-metil-észter]-vajsav
0,781 g (1,589 mmol) 81. Példa ld) lépés szerinti vegyület ml metanollal készített oldatához hozzáadtunk 0,50 g 10 tömegl-os palládium/szén katalizátort, majd a keveréket 3 órán keresztül 345 kPa (50 psi) nyomás alatt hidrogéneztük. Ezt követően a katalizátort celitrétegen kiszűrtük és a szűrletet betöményítettük. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,59 g mennyiségben (93 4-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (300 MHz, CDC13 ) : δ 0, 89 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,35
(m, 2H) , 1,65 (m, 2H) , 2,10 (m, 2H) , 2,55 (t, J = 5, 7 Hz, 2H) ,
2,75 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 2, 95 (dd, J = 13,8 Hz, J = 7,3 Hz,
1H) , 3,05 (dd, J = 13 ,8 Hz, J = 7,3 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,97
(t, J = 5, 7 Hz, 2H) , 4,30 (m, 1H) , 4,90 (d, J = 7, 3 Hz, 1H) ,
6, 90 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7, , 10 (d, J = 8,3 Hz, 2H) .
lf) (S) -N-(butil-szulfonil) ) -4-1 )3-(2- -benzimidazolil)-propil]-
-tirozin-metil-észter
0,595 g (1,4823 mmol) 81. Példa le) lépés szerinti vegyület, 0,16 g (1,5565 mmol) trietil-amin és 7 ml vízmentes tetrahidrofurán keverékét keverés közben 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd hozzáadtunk 0,212 g (1,5565 mmol) izobutil-klór-formiátot. A keveréket egy órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 0,16 g (1,4823 mmol) 1,2-fenilén-diamint és 1 ml ecetsavat. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően a keveréket lehűtöttük, etil-acetáttal meghígítottuk, vízzel, teli- 263 tett, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen gyorskromatográfálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér hab formájában és 0,487 g mennyiségben (69 l-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (3 00 MHz, CDC13): δ 0, 89 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,35
(m, 2H), 1, 65 (m, , 2H) , 2,30 ( m, 2H) , 2,80 (t, J = 5, 7 Hz, 2H) ,
2,95 (dd, J = 13 , 8 Hz, J = 7 ,3 Hz, IH) , 3,10 (m, 3H), 3, 0 (s,
3H) , 3,98 ( t, J = 5,7 Hz, 2H ) , 4, 35 (m, IH), 4,90 (d, 7, 3 Hz,
IH) , 6,77 ( d, J = 8,3 Hz, 2H ) , 7, 03 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,26
(m, 2H), 7, 58 (m, 2H) .
lg) (5)-N- (butil-szulfonil)-4-[3-(2-benzimidazolil)-propil]-tirozin
0,487 g (1,0285 mmol) 81. Példa lf) lépés szerinti vegyület 5 ml metanollal készített oldatához keverés közben hozzáadtunk 0,09 g (2,0571 mmol) lítium-hidroxi-dihidrátot. A reakciókeveréket 24 órán keresztül kevertettük, majd betöményítettük.
A maradékot meghígítottuk vízzel és a keveréket 2,0 M sósavoldattal semlegesítettük. A szürkésfehér, szilárd anyagot kiszűrtük és forró etanollal eldörzsöltük. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,377 g mennyiségben (80 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: > 230 ’C.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 0,75 (t, 7,3 Hz, 3H) , 1,15 (m, 2H) , 1,30 (m, 2H) , 2,20 (m, 2H) , 2,52 (m, 2H) , 2,75 (dd, J « .
- 264 = 13,8 Hz, J = 7,3 Hz, 1H) , 2,97 (dd, J = 13,8 Hz, J = 7,3 Hz,
1H) , 3,00 (t, J = 5,7 Hz, 2H) , 3,90 (m, 1H) , 4,10 (t, J = 5,7
Hz, 2H) , 6,85 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,10 (m, 2H) , 7,20 (d, J =
8,3 Hz, 2H), 7,50 (m, 2H) , 7,61 (d, J = 7,3 Hz, 1H) .
IR (KBr): 3300-3400, 3244, 3000-3100, 2800-300, 1634,
1612, 1512, 1466, 1384, 1245, 1148, 1110 cm'1.
MS (ESI, M+H): 460,2.
Elementáranalízis C23H29N3O5S összegképletre: számított (%): C 60,11; H 6,36; N 9,14;
talált (1): C 60,01; H 6,34; N 9,01.
82. Példa
A {4-[2-{ff- [{1-[(2-benzimidazolil)-metil]-2-benzimidazolil}-metil]-ff-metil-amino}-acetil]-fenoxi}-ecetsav előállítása
a) 4-[(2-(BOC-Metil-amino)-acetil]-fenol
5,0 g (24,8 mmol) 4-[(2-(BOC-metil-amino)-acetil]-fenol— —hidroklorid, 30 ml 1,4-dioxán, 25 ml víz és 25 ml (25 mmol)
1,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldat keverékéhez 0 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadtuk 5,96 g (27,3 mmol) di(terc-butil)-dikarbonát 25 ml 1,4-dioxánnal készített oldatát. A reakciókeveréket 24 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertettük, majd szobahőmérsékletre melegítettük és újabb 1,5 órán keresztül kevertettük. További 25 ml (25 mmol) 1,0 m vizes nátrium-hidroxid-oldatot adtunk a keverékhez, amelyet ezt követően 30 percen keresztül kevertettünk, majd rotációs vákuumbepárlón betöményítettünk. A maradékot meghígítottuk 80 ml etil-acetáttal. A keveréket 1,0 M vizes nátrium-hidrogén-szulfát alkalmazásával
- 265 pH 2 értékig megsavanyítottuk. Az így nyert keveréket kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháltuk, a szerves fázisokat egyesítettük, 30 ml vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettük. Ennek eredményeként
6,49 g mennyiségben (99 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet .
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 6,70-8,05 (m, 4H) , 4,53 (s,
2H) , 2, 98 (s, 3H), 1,50 (s, 9H) .
b) Benzil-{4 — [(2-(BOC-metil-amino)-acetil]-fenoxi}-acetát
5,04 g (19,0 mmol) 4-[(2- (BOC-metil-amino)-acetil]-fenol,
2,63 g (19,0 mmol) kálium-karbonát és 100 ml aceton keverékét argonatmoszféra alatt egy órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően a keveréket lehűtöttük szobahőmérsékletre, majd hozzáadtunk 5,23 g (22,8 mmol) benzil-bróm-acetátot. A reakciókeveréket 18 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd lehűtöttük és szűrtük. A kiszűrt anyagot acetonnal mostuk, és a szűrletet rotációs vákuumbepárlón betöményítettük. A maradékot feloldottuk 300 ml metilén-dikloridban, az oldatot egymást követően 50 ml vízzel és 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. Az így kapott maradékot szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:3 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 7,28 g menynyiségben (93 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3): δ 6,85-7, 95 (m, 9H) , 5,23 (s,
2H) , 4,71 (s, 2H) , 4,55 (d, 2H) , 2,95 (d, 3H) , 1,45 (d, 9H) .
a .
- 266 c) Benzil-{4 - [ (2-(metil-amino)-acetil]-fenoxi}-acetát— —hidroklorid
7,26 g (15,75 mmol) benzil-(4-[(2-(BOC-metil-amino)-acetil ]-fenoxi}-acetát és 150 ml 4 M 1,4-dioxános hidrogén-klorid-oldat keverékét egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket rotációs vákuumbepárlón betöményítettük, majd a maradékot dietil-éter alatt eldörzsöltük. Ennek eredményeként fehér por formájában és 5,93 g mennyiségben (97 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
1H-NMR (250 MHz, CD3OD) : δ 7,05-8, 00 (m, 9H) , 5,23 (s,
2H) , 4,88 (s, 2H) , 4,65 (s, 2H) , 2,80 (s, 3H) .
d) Benzil-{4-[2-{N-[{l-[(2-benzimidazolil)-metil]-2-benzimidazolil}-metil]-N-metil-amino}-acetil]-fenoxi}-acetát
0,39 g (1,11 mmol) benzil-{4-[(2-(metil-amino)-acetil]-fenoxi }-acetát—hidroklorid, 0,24 g (1,45 mmol) 2-(klór-metil)-benzimidazol, 20 ml acetonitril és 5 ml metilén-diklorid keverékéhez argonatmoszféra alatt, szobahőmérsékleten lassan hozzáadtunk 0,28 g (2,78 mmol) trietil-amint. A reakciókeveréket 5 órán keresztül kevertettük, majd rotációs vákuumbepárlón betöményítettük. A maradékot feloldottuk 100 ml metilén-dikloridban, az oldatot egymást követően kétszer 20 ml 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 20 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen gyorskromatográfáltuk, amelynek során eluensként lépcsőzetes gradiens formájában 7:93 —> 15:85 térfogatarányú metanol/meti• · · ·
- 267 lén-diklorid oldószerelegyeket alkalmaztunk. Ennek eredményeként szürkésfehér por formájában és 0,08 g mennyiségben (12 %os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 574,2 (M+H)+.
e) { 4 — [2 — {2V— [ {1 — [ (2-Benzimidazolil) -metil ] -2-benzimidazolil} -metil]-N-metil-amino}-acetil ]-fenoxi}-ecetsav
0,08 g (0,18 mmol) benzil-{4-[2-{N- [{1-[(2-benzimidazolil )-metil]-2-benzimidazolil}-metil]-Ν-metil-amino}-acetil]-fenoxi}-acetát, 15 ml metanol és 0,11 g 10 tömegi-os palládium/szén katalizátor keverékét Parr-készülékben 283 kPa (41 psi) nyomású hidrogénatmoszféra alatt egy órán keresztül rázattuk.
Ezt követően a reakciókeveréket celitrétegen szűrtük, a kiszűrt anyagot jégecettel és metanollal mostuk, majd a szűrletet betöményítettük. A maradékként kapott 0,07 g nyers terméket preparatív HPLC (Hamilton PRP-1®, lépcsőzetes gradiens, 10:90 -»
30:70 térfogatarányú acetonitril/víz - 0,1 térfogati trifluor-ecetsav) útján tisztítva a címvegyületet nyertük.
MS (ES) m/e: 484,2 (M+H)+.
Elementáranalízis C27H25N5O4.3CF3COOH összegképletre: számított (%) : C 48,01; H 3,42; N 8,48;
talált (%): C 48,40; H 3,72; N 8,77.
83. Példa
A (±) - [4-{2- [Ν'- (2-benzimidazolil-metil) -N-metil-amino] -1-hidroxi-etil}-1,2-fenilén-dioxi]-diecetsav előállítása
a) N-Cbz-Adrenalon
200 ml (0,2 mól) 2,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot jég268 fürdőben 5 °C hőmérsékletre hűtöttünk, majd hozzáadtunk 28,6 g (0,121 mól) adrenalon—hidrokloridot. Két adagolótölcsér közül az egyikbe bemértünk 60 ml (0,06 mól) 2,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot, míg a másikba 17,3 ml (0,121 mól) benzil-klór-formiát 18 ml toluollal készített oldatát mértük be. A két adagolótölcsérből egyidejűleg olyan sebességgel adagoltuk be a reaktánsokat, amelynek eredményeként a reakciókeverék hőmérséklete 5-10 °C között maradt és a két reaktáns beadagolása ugyanakkor fejeződött be. Az így nyert barna oldatot 75 percen keresztül 5 °C hőmérsékleten kevertettük, majd meghígítottuk 230 ml vízzel. Ezt követően a keveréket 536 ml 1,0 m sósavoldattal megsavanyítottuk. Kezdetben egy gumiszerű precipitátum képződött, amely azonban üvegbottal végzett kaparás után megszilárdult. A keveréket 30 percen keresztül kevertettük, majd a halványzöld, szilárd anyagot kiszűrtük. A kiszűrt anyagot rövid ideig 180 ml vízzel kevertettük, szűrtük, majd a kiszűrt anyagot rövid ideig 135 ml etanollal kevertettük, ezt követően pedig szűrtük. A kapott szilárd anyagot dörzsmozsárban további
135 ml etanollal eldörzsöltük, majd szűrtük és vákuum alatt szárítottuk. Ennek eredményeként 28,6 g mennyiségben (75 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 183-186 °C.
b) Dimetil-(4 - [2-(Cbz-metil-amino)-acetil]-1,2-fenilén-dioxi}-diacetát
23,6 g (74,8 mmol) N-Cbz-adrenalon, 340 ml aceton és 21,0 g (152 mmol) vízmentes kálium-karbonát keverékét argonatmoszféra alatt 70 percen keresztül visszafolyatás mellett forraltuk.
< 269
A bézsszínű szuszpenziót szobahőmérsékletre hűtöttük, majd hozzáadtunk 17,9 ml (189 mmol) metil-bróm-acetátot. Az így nyert szuszpenziót argonatmoszféra alatt 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd 6 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten melegítettük. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtöttük, szűrtük és a szűrletet szárazra pároltuk. A maradékot feloldottuk 800 ml metilén-dikloridban, a szerves oldatot egymást követően 160 ml vízzel és kétszer 100 ml 5 tömeg%-os vizes kálium-karbonát-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékként kapott olaj állás közben megszilárdult. Ennek eredményeként 26,35 g mennyiségben (82 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 56-59 °C.
c) Dimetil-{4-[2-(metil-amino)-1-hidroxi-etil]-1,2-fenilén-dioxi}-diacetát
A 82. Példa e) lépés szerinti eljárást hajtottuk végre, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben a benzil-[4-{2-[N-{[1-(2-benzimidazolil-metil)-2-benzimidazolil]-metil}- N-metil-amino]-acetil}-fenoxi]-acetát helyett 2,1 g (4,57 mmol) dimetil—{4—[2—(Cbz-metil-amino)-acetil]-1,2-fenilén-dioxi}-diacetátot, továbbá oldószerként 50 ml etil-acetátot és 20 ml metanolt alkalmaztunk. Ennek eredményeként 1,34 g mennyiségben (90 %-os kitermeléssel) állítottuk elő a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 328,0 (M+H)+.
d) Dimetil-(±)-[4—{2—[N- (2-benzimidazolil-metil)-N-metil-amino]-1-hidroxi-etil}-1,2-fenilén-dioxi]-diacetát
A 82. Példa d) lépés szerinti eljárást hajtottuk végre,
270 azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben a benzil-(4-[2-(metil-amino) -acetil]-fenoxi[-acetát—hidroklorid helyett 1,37 g (4,20 mmol) dimetil-{4-[2-(metil-amino)-1-hidroxi-etil]-1,2-fenilén-dioxi}-diacetátot alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,25 g (13 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 458,2 (M+H)+.
e) (±)-[4-{2-[N-(2-Benzimidazolil-metil)-N-metil-amino] -1-hidroxi-etil}-1,2-fenilén-dioxi]-diecetsav
0,23 g (0,5 mmol) dimetil-(±)-[4-{2-[N-(2-benzimidazolil-metil)-N-meti1-amino]-1-hidroxi-etil}-1,2-fenilén-dioxi]-diacetát, 10 ml tetrahidrofurán, 10 ml víz és 2,0 ml (2,0 mmol)
1,0 M vizes lítium-hidroxid-oldat keverékét 26 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket rotációs vákuumbepárlón betöményítettük, majd a vizes maradékot jégfürdőben végzett hűtés közben 2 ml 1,0 M ecetsavval megsavanyítottuk. Az így nyert keveréket liofilizáltuk. A 0,32 g nyers terméket preparatív HPLC (Hamilton PRP-1~, 10:90 térfogatarányú acetonitril/víz - 0,1 térfogati trifluor-ecetsav) útján tisztítva a címvegyületet nyertük.
MS (ES) m/e: 430,2 (M+H)+.
Elementáranalízis C2iH23N3O7.7/2CF3COOH összegképletre: számított (%) : C 39,73; H 3,39; N 4,97;
talált (%) : C 39, 47; H 3,38; N 4,86.
84. Példa
A [4 — {2—[N-(2-benzimidazolil-metil)-N-metil-amino]-acetil}-1,2-fenilén-dioxi]-diecetsav előállítása
271
a) l-BOC-2-Metil-benzimidazol
1,5 g (11,35 mmol) 2-metil-benzimidazol, 1,66 ml (11,92 mmol) trietil-amin, 0,20 g (1,6 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridin, 2,60 g (11,92 mmol) (BOC)2O és 15 ml vízmentes metilén-diklorid keverékét 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot felvettük vízben, kevertettük, majd szűrtük. Ennek eredményeként színtelen, szilárd anyag formájában és 2,63 g mennyiségben (100 %-os kitermeléssel) nyertük a cimvegyületet.
Olvadáspont: 71-72 °C.
b) l-BOC-2-(Bróm-metil)-benzimidazol
10,0 g (43,1 mmol) l-BOC-2-metil-benzimidazol 120 ml szén-tetrakloriddal készített oldatához refluxhőmérsékleten hozzáadtunk 8,43 g (47,4 mmol) N-bróm-szukcinimidet és 2,1 g (12,8 mmol) AIBN-t. A reakciókeveréket 21 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd lehűtöttük és szűrtük. A szűrletet betöményítettük, a maradékként kapott barna olajat szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 15:85 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk, és így a cimvegyületet nyertük.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,94 8,01 (m, 1H) , 7,70-7,75 (m, 1H), 7,31-7,44 (m, 2H), 4,96 (s, 2H), 1,75 (s, 9H).
c) 4-[2-(BOC-Metil-amino)-acetil]-1,2-dihidroxi-benzol
A 82. Példa a) lépés szerinti eljárást hajtottuk végre, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben a 4-[2-(metil-amino ) -acetil ] -fenol—hidroklorid helyett 5,0 g (23,0 mmol) adrenalon—hidrokloridot alkalmaztunk. A nyers terméket szilikagélen • · ·
- 272 gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 1,2 g mennyiségben (19 %-os kitermeléssel) állítottuk elő a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 282,2 (M+H)+.
d) Dimetil-{4—[2—(BOC-metil-amino)-acetil]-1,2-fenilén-dioxi}-diacetát
A 82. Példa b) lépés szerinti eljárást hajtottuk végre, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben a 4-[2-(BOC-metil-amino)-acetil]-fenol helyett 0,9 g (3,2 mmol) 4-[2-(BOC-metil-amino)-acetil]-1,2-dihidroxi-benzolt, valamint a benzil-bróm-acetát helyett 1,23 g (8,0 mmol) metil-bróm-acetátot alkalmaztunk. Ily módon 1,11 g mennyiségben (81 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 426,2 (M+H)+.
e) Dimetil-{4-[2-(metil-amino)-acetil]-1,2-fenilén-dioxi}-diacetát—hidroklorid
A 82. Példa c) lépés szerinti eljárást hajtottuk végre, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben a benzil-{4-[2-(BOC-metil-amino)-acetil]-fenoxi}-acetát helyett 1,11 g (2,6 mmol) dimetil-(4-[2-(BOC-metil-amino)-acetil]-1,2-fenilén-dioxi}-diacetátot alkalmaztunk. Ennek eredményeként 1,1 g mennyiségben (kvantitatív kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 326, 0 (M+H)+.
f) Dimetil-{4-[2-[N- [(l-BQC-2-benzimidazolil)-metil]-N-metil-amino}-acetil]-1,2-fenilén-dioxi}-diacetát
A 82. Példa d) lépés szerinti eljárást hajtottuk végre, • ·· azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben a benzil-{4-[2-(metil-amino) -acetil] -fenoxi}-acetát—hidroklorid helyett 0,24 g (0,66 mmol) dimetil-{4-[2-(metil-amino)-acetil]-1,2-fenilén-dioxi } -diacetát—hidrokloridot, valamint a 2-(klór-metil)-benzimidazol helyett 0,31 g (0,99 mmol) l-BOC-2-(bróm-metil)-benzimidazolt, továbbá oldószerként 5 ml tetrahidrofuránt és 5 ml metilén-dikloridot alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,14 g menynyiségben (38 1-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 556,2 (M+H)+.
g) Dimetil-[4-{2-[N-(2-benzimidazolil-metil)-N-metil-amino]-acetil}-1,2-fenilén-dioxi]-diacetát—bisz(trifluor-acetát)
0,13 g (0,23 mmol) dimetil-{4-[2-{N- [(l-B0C-2-benzimidazolil)-metil]-N-metil-amino}-acetil]-1,2-fenilén-dioxi[-diacetát, ml trifluor-ecetsav és 12 ml metilén-diklorid keverékét argonatmoszféra alatt 20 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Az oldószereket rotációs vákuumbepárlón eltávolítva
0,18 g mennyiségben (kvantitatív kitermeléssel) nyertük a címvegyületet .
MS (ES) m/e: 456,2 (M+H)+.
h) [4-(2-[N- (2-Benzimidazolil-metil)-N-metil-amino]-acetil}-1,2-fenilén-dioxi]-diecetsav
A 82. Példa e) lépés szerinti eljárást hajtottuk végre, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben a dimetil-(±)-[4-{2-[N- (2-benzimidazolil-metil)-N-metil-amino]-1-hidroxi-etil}-1,2-fenilén-dioxi]-diacetát helyett 0,16 g (0,23 mmol) dimetil- [4 —{2 —[W- (2-benzimidazolil-metil)-N-metil-amino]-acetil}-1,2-fenilén-dioxi]-diacetát—bisz(trifluor-acetát)-ot alkalmaz274 tünk. Ennek eredményeként 0,08 g mennyiségben (80 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
MS (ES) m/e: 428,2 (M+H)+.
Elementáranallzis C21H21N3O7.11/5CF3COOH.9/5H2O összegképletre:
számított (?) : C 42, 93; H 3,80; N 5,91;
talált (%): C 42, 62; H 3,52; N 6,30.
85. Példa
A 3-{ [4-{ [ (2-benzimidazolil-niQtil) -amino] -karbonil}-fenil ] -amino]-propionsav előállítása
a) Etil-3-[(4-karboxi-fenil)-amino]-propionát
6,85 g (0,05 mmol) 4-amino-benzoesav és 15 g (0,15 mól) etil-akrilát 40 ml ecetsavval készített oldatát 15 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítettük. A képződött szilárd anyagot kiszűrtük, hexánnal mostuk és szárítottuk. Ennek eredményeként 7,5 g mennyiségben (63 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
b) Etil-3-([4-{[(2-benzimidazolil-metil)-amino]-karbonil}-fenil]-amino}-propionát
0,3 g (1,26 mmol) 85. Példa a) lépés szerinti vegyület és 10 ml szulfinil-klorid keverékét 10 percen keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket lehűtöttük és vákuum alatt betöményítettük. A visszamaradt szulfinil-klorid eltávolítása érdekében a maradékot metilén-dikloriddal vákuum alatt ismételten betöményítettük. A maradékként kapott olajat feloldottuk metilén-dikloridban, majd az oldathoz
275 hozzáadtunk 0,33 g (1,5 mmol) 2-(amino-metil)-benzimidazol-dihidrokloridot és 0,56 g (4,3 mmol) diizopropil-etil-amint. Az így nyert keveréket egy éjszakán keresztül kevertettük, vízzel mostuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékként kapott halványsárga, szilárd anyagot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 3:97 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntve, majd vákuum alatt betöményítve a címvegyületet nyertük.
MS (ES) m/e: 367 (M+H)+.
c) 3-{ [4-{ [ (2-Benzimidazolil-metil)-amino]-karbonil}-fenil]-amino}-propionsav
0,4 g (1,1 mmol) 85. Példa b) lépés szerinti vegyület, 20 ml metanol, 2 ml víz és 2,5 ml 0,95 M vizes nátrium-hidroxid-oldat keverékét 2 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeverékhez hozzáadtunk 1 ml trifluor-ecetsavat, a keveréket vákuum alatt betöményítettük, majd a maradékot négyszer 100 ml metilén-dikloriddal eldörzsöltük. Az így kapott fehér, szilárd anyagot 0,1 térfogata trifluorecetsavat tartalmazó 20:80 térfogatarányú acetonitril/víz oldószerelegyből átkristályosítva a címvegyületet nyertük.
MS (ES) m/e: 339 (M+H)+.
86-92. Példa
Az 1-55. Példákban ismertetett általános eljárásoknak megfelelően állítottuk elő a következő vegyületeket:
OH
CO2H
276
Η
• · · ·
- 277 93. Példa
Parenterális dózisegység készítmény
A következők szerint állítunk elő egy olyan készítményt, amely steril, száraz por formájában az 1. Példa szerinti vegyület 20 milligrammját tartalmazza. A vegyület 20 milligrammját feloldjuk 15 ml desztillált vízben. Az oldatot steril körülmények beleszűrjük egy 25 ml-es többdózisos ampullába, majd liofilizáljuk. A porhoz 20 ml 5 %-os vizes dextrózoldatot (D5W) adva intravénás vagy intramuszkuláris injekciózásra alkalmas oldatot állítunk elő. Ennek megfelelően a dózis nagyságát az injektált oldat térfogata határozza meg. A dózisegység meghatározott mennyiségét injekciós 5 %-os vizes dextrózoldathoz adva további hígítás készíthető. A hatóanyag oldására is felhasználhatjuk az oldat meghatározott mennyiségét, például a cseppinfúziós vagy más injekciós-infúziós rendszerek esetén alkalmazott üvegekben vagy zacskókban.
94. Példa
Orális dózisegység készítmény
Orális beadásra alkalmas kapszulát például úgy állíthatunk elő, hogy az 1. Példa szerinti vegyület 50 milligrammját összekeverjük 75 mg laktózzal és 5 mg magnézium-sztearáttal, majd a keveréket megőröljük. Az így nyert port szitáljuk és kemény zselatin kapszulába töltjük.
95. Példa
Orális dózisegység készítmény
- 278 Orális beadásra alkalmas tablettát például úgy állíthatunk elő, hogy 20 mg szacharózt, 150 mg kalcium-szulfát-dihidrátot és 50 mg 1. Példa szerinti vegyületet összekeverünk egy 10 %-os zselatinoldattal, majd a keveréket granuláljuk. A nedves granulátumot szitáljuk, szárítjuk, összekeverjük 10 mg keményítővel, 5 mg talkummal és 3 mg sztearinsavval. Az így kapott keveréket ezt követően tablettává préseljük.
A fenti leírás részletesen ismerteti, hogyan tudjuk megvalósítani a találmány szerinti megoldásokat, illetve hogyan tudjuk azokat felhasználni. Hangsúlyozni kívánjuk azonban, hogy a találmány nemcsak a fentiekben ismertetett egyedi megoldásokra vonatkozik, hanem a mellékelt igénypontsorozat által meghatározott oltalmi kör magában foglalja az említett megoldások módosított változatait is. A hivatkozott szakirodalmi közlemények, szabadalmi dokumentumok és egyéb publikációk a technika állásának részét képezik.

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Egy (I) vagy (II) vagy (III nos képletű vegyület vagy (IV) vagy (V) általá — ahol a képletekben
    W jelentése CHRga-U-CHRgb-V- vagy
    N—(CH)q
    X_□ általános képletű csoport;
    A egy fibrinogén receptor antagonista templátot jelent;
    U és V nincs jelen vagy jelentése karbonilcsoport, CRg2,
    C(=CRg2)< S(O)k általános képletű csoport, oxigénatom,
    NRg, CRgORg, CRg (0Rk) CRg2, CRg2CRg (ORk) , C(O)CRg2, CRg2C(O),
    CONR1, NR1CO általános képletű csoport, OC(0), C(0)0,
    C(S)O, OC(S) képletű csoport, C(S)NRg, NRgC(S), S (0) 2NRg, :··· • •h • •r
    280
    NRgS(O)2 általános képletű csoport, N=N képletű csoport, NRgNRg, NRgCRg2, NRgCRg2, CRg2O, OCRg2 általános képletű csoport, C=C képletű csoport vagy CRg=CRg általános képletű csoport;
    G jelentése NRe általános képletű csoport, kénatom vagy oxigénatom;
    Rg jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, heterociklusos csoport, heterociklusos csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, arilcsoport vagy aril-(1-6 szénatomos alkil) -csoport;
    Rk jelentése Rg, -C(O)Rg vagy -C(O)ORf általános képletű csoport;
    R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, heterociklusos csoport, heterociklusos csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, arilcsoport, aril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport vagy halogénatommal, cianocsoporttal, NRg2, ORg, SRg, CO2Rg és/vagy CON(Rg)2 általános képletű csoporttal egy-háromszorosan szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    R^ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy aril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport;
    Re jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, aril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, heterociklusos csoporttal
    281 szubsztituált 1-6 szénatoinos alkilcsoport, (3-7 szénatomos cikloalkil)- (1-6 szénatomos alkil)-csoport vagy (CH2) kCO2Rg általános képletű csoport;
    k értéke 0, 1 vagy 2;
    q értéke 1 vagy 2;
    a értéke 0, 1 vagy 2;
    b értéke 0, 1 vagy 2;
    t) c
    R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, aril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, heterociklusos csoport, heterociklusos csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, halogénatom, trifluor-mef ff til-csoport, OR , S(0)kR , COR általános kepletű csoport, nitrocsoport, N(Rf)2, CO(NRf)2 vagy CH2N(Rf)2 általános képletű csoport; vagy
    t) c
    R és R egymáshoz kapcsolódva metilen-dioxi-csoportot vagy adott esetben halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, ORf, S(0)kRf, CORf, CO2R^ általános képletű csoporttal, hidroxicsoporttal, nitrocsoporttal, N(Rf)2, C0(NRf)2 és/vagy CH2N(Rf)2 általános képletű csoporttal legfeljebb háromszorosan szubsztituált, öt- vagy hattagú, aromás vagy nemaromás, karbociklusos vagy heterociklusos csoportot jelent — vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik, azzal a megkötéssel, hogy (i) ha A jelentése 1,2,4,5-tetrahidro-3-oxo-4-(2-fenil-etil) • · ·
    - 282 -1Η-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav, akkor W nem egy imidazolgyűrű 1-es helyzetében kapcsolódó - (CH2) 2-3NHCO- képletű csoportot jelent; és (ii) ha A jelentése 1,2,4,5-tetrahidro-3-oxo-4-(2-fenil-etil) -1H-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav, akkor W nem egy imidazolgyűrű 4(5)-ős helyzetében kapcsolódó -(CH2)2NHCO- képletű csoportot jelent.
  2. 2. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben az A fibrinogén receptor antagonista templát jelentése általános képletű csoport — ahol a képletben
    A -A egy megfelelően szubsztituált, telített vagy telítetlen, adott esetben legfeljebb két, az oxigén-, kén- és nitrogénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó héttagú gyűrűt képez, amelyben a kén- és a nitrogénatom adott esetben oxidálva lehet;
    D1-D4 egy megfelelően szubsztituált, adott esetben legfeljebb két nitrogénatomot tartalmazó hattagú gyűrűt képez;
    R legalább egy, a következő csoportból kiválasztott szubsztituenst jelent: R vagy Q-(l-4 szenatomos alkil)-csoport, Q- (2-4 szénatomos alkenil)-csoport, Q-(2-4 szénatomos alkinil)-csoport, adott esetben egy vagy több oxocso11 7 porttal, R vagy R helyettesítővel szubsztituálva;
    • · ·
    283
    R* jelentése hidrogénatom, Q-(1-6 szénatomos alkil)-csoport,
    Q- (1-6 szénatomos oxo-alkil)-csoport, Q-(2-6 szénatomos alkenil)-csoport, Q— (3-4 szénatomos oxo-alkenil)-csoport,
    Q-(3-4 szénatomos oxo-alkinil)-csoport, Q-(2-4 szénatomos alkinil)-csoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, árucsoport vagy heterociklusos csoport, adott esetben egy vagy több R11 helyettesítővel szubsztituálva;
    Q jelentése hidrogénatom, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, heterociklusos csoport vagy arilcsoport;
    R7 jelentése -COR8, -COCR'2R9, -C(S)R8, -S(O)mOR', -S(O)mNR'R, -PO(OR’), -PO(OR')2, -B(OR’)2 általános képletű csoport, nitrocsoport vagy 5-tetrazolilcsoport;
    R8 jelentése -OR', -NR'R, -NR’SO2R', -NR'OR’, -OCR'2C(0)OR', -CR'20C(0)R', -OCR'2C(0)NR'2 általános képletű csoport, trifluor-metil-csoport vagy AA1 általános képletű csoport;
    R9 jelentése -OR' általános képletű csoport, cianocsoport, -S(O)rR', -S(O)mNR'2, -C(0)R'C(0)NR'2 vagy ~CO2R' általános képletű csoport;
    11 12
    R jelentése hidrogén-, halogénatom, -OR általános képletű csoport, cianocsoport, -NR'R általános képletű csoport, nitro-, trifluor-metil-csoport, CF3S(O)r-, -CO2R',
    -C0NR'2, Q-, Q—(1 —6 szénatomos alkil)-, Q-(l-6 szénatomos oxo-alkil)-, Q-(2-6 szénatomos alkenil)-, Q-(2-6 szénatomos alkinil)-, Q-0-, Q-(l-6 szénatomos alkoxi)-, Q-NH-,
    Q-(1-6 szénatomos alkil)-amino-, Q-S(O)r- vagy Q-(1-6 szénatomos alkil)-S(0)r- általános képletű csoport;
    R12 * * jelentése R', -C(0)R', -C(0)NR'2, -C(0)0R15, -S(O)mR' vagy
    - 284 -
    -S(O)mNR'2 általános képletű csoport;
    1 Q
    R jelentése R', trifluor-metil-csoport, -SR' vagy -0R' altalános képletű csoport;
    R14 jelentése R', -C(O)R' általános képletű csoport, ciano-, nitrocsoport, -SO2R' vagy -C(O)OR általános képletű csoport;
    j c
    R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport vagy aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport;
    R' jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-7 szénatomos cikloalkil)(1-4 szénatomos alkil)-csoport, arilcsoport vagy aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport;
    R jelentése R’, -C(O)R' vagy -C(O)OR15 általános képletű csoport;
    R''' jelentése R vagy AA2 általános képletű csoport;
    AA1 jelentése egy, az aminocsoportján keresztül kapcsolódó aminosav, amelynek a karboxicsoportja adott esetben védett;
    AA2 jelentése egy, a karboxicsoport j án keresztül kapcsolódó aminosav, amelynek az aminocsoportja adott esetben védett;
    m értéke 1 vagy 2;
    n értéke 0, 1, 2 vagy 3;
    p értéke 0 vagy 1; és t értéke 0 vagy 2 — vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sója, azzal a megkötéssel, hogy (i) ha A jelentése 1,2,4,5-tetrahidro-3-oxo-4-(2-fenil-etil)» .
    - 285 -lff-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav, akkor W nem egy imidazolgyűrű 1-es helyzetében kapcsolódó - (CH2) 2-3NHCO- képletű csoportot jelent; és (ii) ha A jelentése 1,2,4,5-tetrahidro-3-oxo-4-(2-fenil-etil)-lff-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav, akkor W nem egy imidazolgyűrű 4(5)-ös helyzetében kapcsolódó -(CH2)2NHCO- képletű csoportot jelent.
  3. 3. Egy 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben
    A1 jelentése CR1R1 , CR1, NR1 általános képletű csoport, nitrogén-, oxigénatom vagy S(0)x általános képletű csoport;
    A2 jelentése CR2R2 , CR vagy NR2 általános képletű csoport;
    A3 jelentése CR3R3 , CR3, NR3 általános képletű csoport, nitrogén-, oxigénatom vagy S(0)x általános képletű csoport;
    A4 jelentése CR4R4 , CR4, NR4 általános képletű csoport vagy nitrogénatom;
    A5 jelentése CR5R5 , CR5, NR5 általános képletű csoport, nitrogén-, oxigénatom vagy S(0)x általános képletű csoport;
    D1-D4 jelentése metincsoport vagy nitrogénatom;
    R1 1' es R nek; j elentése R* vagy R, vagy együtt oxocsoportot képez- R2 és R j elentése R* vagy R, vagy együtt oxocsoportot képez- nek; R3 „3 ' es R j elentése R* vagy R, vagy együtt oxocsoportot képez- nek; R4 es Rq j elentése R* vagy R, vagy együtt oxocsoportot képez- nek; R5 és R5' j elentése R* vagy R, vagy együtt oxocsoportot képez-
    « · · ·
    - 286 - nek; és x értéke 0, 1 vagy 2.
  4. 4. Egy 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben
    A jelentése általános képletű csoport.
  5. 5. Egy 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben j elentése • · ·
    - 287 általános képletű csoport.
  6. 6. Egy 2. igénypont szerinti vegyület, amely (2 5) -7-[{N-[ (2-benzimidazolil)-metil]-N-metil-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 4-benzodiazepin-2-ecetsav;
  7. 7-[{N-[(4-aza-5-metil-2-benzimidazolil)-metil]-N-metil-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    (±)-7-[{N-[(4-aza-2-benzimidazoli1)-metil]-N-metil-amino}-karbonil]-4-(2-metoxi-etil)-3-oxo-2,3, 4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    {±) — 7 — [ {TV— [ ( 2-benzimidazolil) -metil] -N-metil-amino } -karbonil ] - 4- (2-metoxi-etil) - 3-oxo-2,3,4,5-tétrahidro-IN-1,4 —
    -benzodiazepin-2-ecetsav;
    7 - [{N-[(4-aza-2-benzimidazolil)-metil]-N-metil-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3, 4,5-tetrahidro-lN-l, 4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    (25)-7-[{N-butil-N- [(2-benzimidazolil)-metil]-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lN-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    7-[{N- [(2-benzimidazolil)-metil]-N-metil-amino}-karbonil]-4-(2-fenil-etil)-3-oxo-2, 3,4,5-tetrahidro-lN-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    7-[{N- [(4-aza-2-benzimidazolil)-metil]-N-(2-fenil-etil)-amino}-karbonil]-4-meti1-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lN-l, 4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    (±) -7 - [ {N- [(2-benzimidazolil)-metil]-amino}-karbonil]-4» ·
    - 288 -{2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-etil]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    (±)-7- [ { N- [ (2-benzimidazolil)-metil]-N-metil-amino}-karbonil]-4-(2-fenil-etil)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    (±)— 7—[{[(2-benzimidazolil)-metil]-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    (±)-7 - [ { [(2-benzimidazolil)-metil]-amino}-karbonil]-3-oxo-4-(2-fenil-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    (±)-4-izopropil-7-[{[(2-benzimidazolil)-metil]-amino}-karbonil]-3-oxo-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    (±)-7-{[N-(2-benzotiazolil-metil)-N-meti1-amino]-karbonil}-4-meti1-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    (±)-7-{[N-(2-benzoxazolil-metil)-N-meti1-amino]-karbonil}-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    (±)— 7—{[N-{ [5(6)-klór-2-benzimidazolil]-metil}-N-meti1-amino]-karbonil}-4-meti1-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-IH-1,4-benzodiazepín-2-ecetsav;
    (±)-7-{[(2-indolil-metil)-amino]-karbonil}-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    (2S)-7-[{[(2-benzimidazolil)-metil]-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    (2R)-7-[{[(2-benzimidazolil)-metil]-amino}-karbonil]-4• · · ··· ··
    - 289 -metil-3-oxo-2,3, 4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    (±)-7-[{[(2-benzimidazolil)-metil]-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    (±)-8-[{[(2-benzimidazolil)-metil]-amino)-karbon!1]-2-metil-3-oxo-2,3, 4,5-tetrahidro-lff-2-benzazepin-4-ecetsav;
    (±)-8-{ [ff- (2-benzimidazolil-metil)-ff-metil-amino]-karbonil}-2-metil-3-oxo-2, 3, 4,5-tetrahidro-lff-2-benzazepin-4-ecetsav;
    (±)-7-{[ff- (2-benzimidazolil-metil)-ff-metil-amino]-karbonil)-3-ΟΧΟ-4-(2-fenil-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l, 4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    (±)-7-{[ff-(2-benzimidazolil-metil)-ff-metil-amino]-metil}-1,4-dimetil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    (±) -7-{ [ff- (2-benzimidazolil-metil)-ff-metil-amino]-karbonil}-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l, 4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    (±)-7 - [ { [2-(2-benzimidazolil)-etil]-amino}-karbonil] - 4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    (±)-7-[(2-benzimidazolil-amino)-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    (2S)-7-[{[ff-(2-benzimidazolil-metil)-ff-metil]-amino)-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    (±)-4-metil-7-[{ ff- [(l-metil-2-benzimidazolil)-metil]-ff-metil-amino}-karbonil]-3-oxo-2,3,4, 5-tetrahidro-lff-l, 4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    • · · ·
    290 (±) —7—{ [{ [5(6)-metoxi-2-benzimidazolil]-metil}-amino]-karbonil}-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    (±)-7 - [ {N- [ (4-aza-2-benzimidazolil)-metil]-N-metil-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    (±)-7 - [ { N- [ (5(6)-aza-2-benzimidazolil)-metil]-N-metil-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3, 4,5-tetrahidro-lff-l, 4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    (±)-7-[{[(2-imidazolil)-metil]-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3, 4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    (±)-7-{[N-(2-benzimidazolil-metil)-N-metil-amino]-karbonil}-4-(2-metoxi-etil)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l, 4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    ( + ) - 7-[{N-[ (4-aza-2-benzimidazolil)-metil]-N-metil-amino}-karbonil]-4-(2-metoxi-etil)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    (±)-7-[{N-[(1-metil-2-indolil)-metil]-N-metil-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2, 3,4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    (±)-7-[{[(1-metil-2-indolil)-metil]-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    [{[(2ffS-indolinil)-metil]-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2S-ecetsav;
    (±)—7 —[{[(2-imidazolil)-metil]-amino}-karbonil]-4-(2-fenil-etil)-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    • ··
    - 291 (±) — 7 — [ { [(2-benzimidazolil)-metil]-amino}-metil]-4-meti1-3-ΟΧΟ-2,3, 4,5-zetrahidro-1H-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    (±)-7 - [ { [ (2-benzimidazolil)-metil]-amino}-karboni1]-1,4-dimetil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    (±)— 7 —{ [N- (2-benzimidazolil-metil)-N-metil-amino]-karbonil}-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    (2S)-7-[{N-butil-N-[(2-benzimidazolil)-metil]-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    7-[{N-[ (2-benzimidazolil)-metil]-N- (2-fenil-etil)-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-l, 4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    7 - { [N-(2-benzimidazolil-metil)-N- (karboxi-metil)-amino]-karbonil}-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    7-{[N-(2-benzimidazolil-metil)-N-ciklohexil-amino]-karbonil}-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    (±)-7-[( N- [(5-nitro-2-benzimidazolil)-metil]-N-metil-amino}-karbonil]-4-meti1-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lK-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    (±)-7-[{N- [(5-amino-2-benzimidazolil)-metil]-N-metil-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lfl-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    (±)—7-[(1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3, 4-b]indol-2-il)• · · ·
    I .
    - 292 -karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    7 - { [N- {[5,ó-(metilén-dioxi)-2-benzimidazol11]-metil}-N-metil-amino]-karbonil}-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H— 1,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    7-[{ N- [(4,6-diaza-2-benzimidazolil)-metil]-N-metil-aminc}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    (S)-Ί-[{N-[(4-aza-2-benzimidazolil)-metil]-N-metil-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-1, 4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    {[2R-(2-benzimidazolil)-1-pirrolidinil]-karbonil}-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepin-2S-ecetsav;
    {[2 S-(2-benzimidazolil)-1-pirrolidinil]-karbonil}-4-metil-3-ΟΧΟ-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2S-ecetsav;
    (±)-7-[{N-[(4-aza-2-benzimidazolil)-metil]-N-metil-amino}-karbonil]-4-izopropil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    7 - [ {N- [(4-aza-5-metil-2-benzimidazolil)-metil]-N-metil-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    7-[{ N- [(5,6-dimetoxi-2-benzimidazolil)-metil]-N-metil-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lK-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    (±)-8-{[2-(2-benzimidazolil)-acetil]-amino}-2-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin-4-ecetsav;
    (±)-8-{[N- (2-benzimidazolil-metil)-N-metil-amino]• ·
    - 293 -karbonil}-4-metil-3-oxo-2, 3, 4,5-tetrahidro-líf-2-benzazepin-4-ecetsav;
    7 - { [N- (2-benzimidazolil-metil)-W-metil-amino]-karbonil}-3-oxo-4-(2-fenil-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1, 4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    (1)-7-( [N- (2-benzimidazolil-metil)-N-metil-amino]-karbonil}-3-oxo-4-(2-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-etil}-2,3,4,5-tetrahidro-IH-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    (±)-7-{[ {[5(6)-imidazolil]-metil}-amino]-karbonil}-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    (!)-[{ [ (2-fenil-4-imidazolil)-metil]-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    (1)-7-(((2-(3-indolil)-etil]-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    7- [ { [(4-fenil-2-imidazolil)-metil]-amino}-karbonil]-4-metil-3-oxo-2,3, 4,5-tetrahidro-lH-l, 4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    (1)-7-( [N- (2-benzimidazolil-metil)-W-metil-amino]-karbonil}-3-OXO-4-(3,3-dimetil-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    (-)-7-(((((6-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-metil}-amino]-metil}-karbonil]-3-oxo-4-metil-2,3,4,5-tetrahidro-benzodiazepin-2-ecetsav;
    (-)-7-([{[(4,7-dimetoxi-2-benzimidazolil)-metil]-amino}-metil]-karbonil}-3-oxo-4-metil-2,3,4,5-tetrahidro-benzodiazepin-2-ecetsav;
    (±)-7-{[(2-benzimidazolil-metil)-amino]-karbonil}-3-oxo-4-(3,3-dimetil-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l, 4-benzodiazepin-2• ·· • · · « ··· ··· ·«
    - 294 -ecetsav;
    (-)-7-[( Ν- [(7-metil-2-benzimidazolil)-metil]-N-metil-amino}-karbonil]-3-oxo-4-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    (2S)-{[N-(amino-butil)-N-(2-benzimidazolil-metil)-amino]-karbonil}-3-oxo-4-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav—bisz(trifluor-acetát) só;
    (2S)- { [N-(ciano-metil)-N- (2-benzimidazolil-metil)-amino]-karbonil} -3-oxo-4-meti 1-2,3,4,5-tetrahidro-l/í-l, 4-benzodiazepin-2-ecetsav—dihidroklorid só;
    (S)-7- {[(2-benzimidazolil-metil)-amino]-karbonil}-4-(4-ftálimido-butil)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    (-)-7-([ {[(imidazo[4, 5-b] - 4,6-dimetil-2-piridil)-metil]-amino}-metil]-karbonil}-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-οχο-benzodiazepin-2-ecetsav—(trifluor-acetát) só;
    (±)-7-([N-(2-benzimidazolil-metil)-N-metil-amino]-karbonil}-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-4-(2-(3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-etil}-l/í-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    (±)-7-{[(2-benzimidazolil-metil)-amino]-karbonil}-4-(2-metoxi-etil)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l/í-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    (S)-7-{(([2-(1-metil-benzimidazolil)-benzimidazolil]-metil}-amino]-karbonil}-4-meti1-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    (S)-7-{[N-ciklohexil-N-(2-benzimidazolil-metil)-amino]-karbonil}-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l/í-l,4-benzodiazepin-2·· • ·
    - 295
    -ecetsav;
    (S) - 7- {[bisz(2-benzimidazolil-metil)-amino]-karbonil}-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-lff-l, 4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    (±)-7-[{ N- [(imidazo[4,5-b]-piridin-2-il)-metil]-ff-metil-amino}-karbonil]-4-(3,3-dimetil-butil)-3-oxo-lff-l,4-benzodíazepin-2-ecetsav;
    (±)— 7 —{ [N- (2-benzimidazolíl-meti1)-N-metil-amino]-karbonil}-3-oxo-4-(2,2,2-trifluor-etil)-lff-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    (±)— 7 —{ [(2-benzimidazolil)-acetil]-amino}-5-oxo-4-(2-fenil-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-lff-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    (±)-7-{[(2-benzimidazolil-metil)-amino]-karbonil}-2,3,4,5-tetrahidro-3-oxo-4-(2,2,2-trifluor-etil)-lff-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav;
    (-)-7-( [{ [ (5,6-difluor-2-benzimidazolil)-metil]-amino}-metil]-karbonil}-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-οχο-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav; és (±)— 7 —{[bisz(2-benzimidazolil-metil)-amino]-karbonil}-2,3,4,5-tetrahidro-4-(fenil-etil)-3-oxo-lff-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav—trisz(trifluor-acetát) só.
    7. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben az A fibrinogén receptor antagonista templát jelentése • « ·· • · · • · • ·
    - 296 - , 22 vagy általános képletű csoport, ahol a képletekben
    R21 és R22 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy -Z-CO2Rf vagy -Z-CON(Rf)2 általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy A vagy A egyikének jelentese -Z-CO2Rf vagy -Z-CON(Rf)2 általános képletű csoport;
    Z jelentése metiléncsoport, -O(CH2)q, -NRf(CH2)q-, -S(CH2)qáltalános képletű csoport, -CH2CH2~, -CH(CH3)CH2-, -(CH2)3-, -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH2-CH=CH- vagy
    -CH=CH-CH2- képletű csoport; és
    Y jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, fluor-, klór-, bróm-, jódatom, trifluor-metil-csoport, 0Rf, S(0)kRf, C0Rf általános képletű csoport, nitrocsoporc, N(Rf)2, C0N(Rf)2/ CH2N (Rf) 2 általános képletű csoport, metilén-dioxi-csoport vagy -Z-CO-Rf általános képletű csoport; vagy • · «·
    - 297 (ii) általános képletű csoport, amelyben
    R6 jelentése arilcsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-10 szénatomos aralkilcsoport, 1-10 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, 1-10 szénatomos alkil-aril-csoport, 1-10 szénatomos alkil-tio-alkil-csoport, 1-10 szénatomos alkoxi-tio-alkil-csoport, 1-10 szénatomos alkil-amino-csoport, 4-10 szénatomos aralkil-amino-csoport, 1-10 szénatomos alkanoil-amino-csoport,
    4-10 szénatomos aril-alkanoil-amino-csoport, 1-10 szénatomos alkanoilcsoport, 4-10 szénatomos aril-alkanoil-csoport vagy 1-10 szénatomos karboxi-alkil-csoport; és
    Y jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (1-4 szénatomcs alkoxi)-karbonil-csoport, fluor-, klór-, bróm-, jódatom, trifluor-mef ff til-csoport, OR , S(0)kR , COR általános képletű csoport, nitrocsoport, N(Rf)2, CON(Rf)2, CH2N(Rf)2 általános képletű f f csoport, metilén-dioxi-, cianocsoport, CO2R , OC(O)R vagy NHC(O)Rf általános képletű csoport; vagy • * « *« » · ·
    298 (iii) — Μ
    Rs
    - ι ,
    G1— CHCOZR általános képletű csoport, amelyben
    M1 jelentése metincsoport vagy nitrogénatom;
    M jelentése metincsoport vagy nitrogénatom, azzal a megkö téssel, hogy ha M jelentése metincsoport, akkor M jelen tése nitrogénatom; és
    G' jelentése nitrogénatom vagy N+R általános képletű cső port; vagy iv \_y ,OH ch2co2r' általános képletű csoport, amelyben
    M1 jelentése metincsoport vagy nitrogénatom; és
    M jelentése metincsoport vagy nitrogenatom, azzal a megkötéssel, hogy ha M1 jelentése metincsoport, akko M jelentése nitrogenatom; vagy (v) \R h általános képletű csoport, amelyben
    M1 jelentése metincsoport vagy nitrogénatom;
    • · «·
    299 11 co2r • ·· • · a általános képletű csoport, amelyben jelentése arilcsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-10 szénatomos aralkilcsoport, 1-10 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, 1-10 szénatomos alkil-aril-csoport, 1-10 szénatomos alkil-tio-alkil-csoport, 1-10 szénatomos alkoxi-tio-alkil-csoport, 1-10 szénatomos alkil-amino-csoport, 4-10 szénatomos aralkil-amino-csoport, 1-10 szénatomos alkanoil-amino-csoport,
    4-10 szénatomos aril-alkanoil-amino-csoport, 1-10 szénatomos alkanoilcsoport, 4-10 szénatomos aril-alkanoil-csoport vagy 1-10 szénatomos karboxi-alkil-csoport; és
    Y jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, fluor-, klór-, bróm-, jódatom, trifluor-metil-csoport, ORf, S (0) j<Rf, CORf általános képletű csoport, nitrocsoport, N(Rf)2, CON(Rf)2, CH2N(Rf)2 általános képletű csoport, metilén-dioxi-, cianocsoport, CO2R^, OC(O)Rf vagy NHC(0)Rf általános képletű csoport; vagy ···
    - 300 (iii)
    R9 , I ,
    G1— CHCO2R általános képletű csoport, amelyben
    M1 jelentése metincsoport vagy nitrogénatom;
    M jelentése metincsoport vagy nitrogenatom, azzal a megkö1 2 téssel, hogy ha M jelentese metincsoport, akkor M jelentése nitrogénatom; és
    G' jelentése nitrogénatom vagy N+R általános képletű csoport; vagy ,OH ch2co2r' általános képletű csoport, amelyben
    M1 jelentése metincsoport vagy nitrogénatom; és 2
    M jelentese metincsoport vagy nitrogenatom, azzal a megkötéssel, hogy ha M1 jelentése metincsoport, akkor 2
    M jelentese nitrogenatom; vagy (v) általános képletű csoport, amelyben
    M1 jelentése metincsoport vagy nitrogénatom;
    • · · ·
    301
    Y jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporc, fluor-, klór-, bróm-, jódatom, trifluor-metil-csoport, ORf, S(O)1<Rf, CORf általános képletű csoport, nitrocsoport, N(Rf)2, CON(Rf)2, CH2N(Rf)2 általános képletű csoport, metilén-dioxi-, cianocsoport, CO2Rf, OC(O)Rf vagy NHC{O)Rf általános képletű csoport;
    M jelentese metiléncsoport vagy karbonilcsoport; és
    Rh jelentése (CH2)qCO2R^ általános képletű csoport; vagy (vi) általános képletű csoport, amelyben
    Y jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, fluor-, klór-, bróm-, jódatom, trifluor-mef ff til-csoport, OR , S(0)kR , COR általános képletű csoport, nitrocsoport, N(Rf)2, CON(Rf)2, CH2N(Rf)2 általános képletű csoport, metilén-dioxi-, cianocsoport, CO2R^, OC(O)R^ vagy NHC(0)Rf általános képletű csoport; és
    Rh jelentése (CH2)qCO2Rf általános képletű csoport; vagy
    - 302 (vii) általános képletű csoport, amelyben
    Y jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomps alkoxicsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, fluor-, klór-, bróm-, jódatom, trifluor-mef ff til-csoport, OR , S (0) kR , COR általános kepletú csoport, nitrocsoport, N(Rf)2, CON(Rf)2, CH2N(Rf)2 általános képletű csoport, metilén-dioxi-, cianocsoport, CO2Rf, OC(O)Rf vagy NHC(O)Rf általános képletű csoport;'
    Rh jelentése (CH2)qCO2Rf általános képletű csoport; és B jelentése képletű csoport; vagy (vili) általános képletű csoport, amelyben • · · ·
    - 303 L* jelentése -C(0)NRg-(CH2 ) -, -C(0)-(CH2)q-, -NRg-(CH2)q-,
    -O-(CH2)q- vagy -S(0)k-(CH2)q- általános képletű csoport;
    vagy (ix)
    -Ν N—CH2—CO2R°
    2Λ általános képletű csoport; vagy (χ) általános képletű csoport, amelyben
    Y jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, fluor-, klór-, bróm-, jódatom, trifluor-metil-csoport, 0Rf, S (0)kRf, C0Rf általános képletű csoport, nitrocsoport, N(Rf)2< C0N(Rf)2, CH2N(Rf)2 általános képletű csoport, metilén-dioxi-, cianocsoport, C02R^, OC(0)Rf vagy NHC(0)Rf általános képletű csoport; vagy (xi) z·
    CO2R9 általános képletű csoport, amelyben
    304 — ahol a képletekben
    W jelentése CHRga-U-CHRgb-V- vagy
    V (CHJ általános képletű csoport;
    A egy fibrinogén receptor antagonista templátot jelent;
    U és V nincs jelen vagy jelentése karbonilcsoport, CRg2,
    C(=CRg2), S (0) k általános képletű csoport, oxigénatom, NRg, CRgORg, CRg (ORk) CRg2, CRg2CRg (0Rk) , C(O)CRg2, CRg2C(0), CONR·1-, NR^^CO általános képletű csoport, 0C(0), C(0)0,
    C(S)O, OC(S) képletű csoport, C(S)NRg, NRgC(S), S (0) 2NRg, NRgS(0)2 általános képletű csoport, N=N képletű csoport, NRgNRg, NRgCRg2, NRgCRg2, CRg2O, OCRg2 általános képletű csoport, C=C képletű csoport vagy CRg=CRg általános képletű csoport;
    305
    G jelentése NRe általános képletű csoport, kénatom vagy oxigénatom;
    Rg jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, heterociklusos csoport, heterociklusos csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, arilcsoport vagy aril-(1-6 szénatomos alkil )-csoport;
    Rk jelentése Rg, -C(O)Rg vagy -C(O)ORf általános képletű csoport;
    R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, heterociklusos csoport, heterociklusos csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, arilcsoport, aril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport vagy halogénatommal, cianocsoporttal, NRg2, ORg, SRg, CO2Rg és/vagy CON(Rg)2 általános képletű csoporttal egy-háromszorosan szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    Rf jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy aril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport;
    Re jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, aril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, heterociklusos csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport vagy (CH2)kCO2Rg általános képletű csoport;
    k értéke 0, 1 vagy 2;
    • · ·
    - 306 q értéke 1 vagy 2;
    a értéke 0, 1 vagy 2;
    b értéke 0, 1 vagy 2;
    h r
    R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, l-o szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, aril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, heterociklusos csoport, heterociklusos csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, 0Rf, S(0)kRf, CORf általános képletű csoport, nitrocsoport, N(Rf)2, CO(NRf)2 vagy CH2N(Rf)2 általános képletű csoport; vagy u ~
    R és R egymáshoz kapcsolódva metilen-dioxi-csoportot vagy adott esetben halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 0Rf, S(0)kRf, CORf, C02Rf általános képletű csoporttal, hidroxicsoporttal, nitrocsoporttal, N(Rf)2/ CO(NRf)2 és/vagy CH2N(Rf)2 általános képletű csoporttal legfeljebb háromszorosan szubsztituált, öt- vagy hattagú, aromás vagy nemaromás, karbociklusos vagy heterociklusos csoportot jelent — vagy a fenti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sójának alkalmazása vitronektin receptor emlősökben való gátlására szolgáló gyógyszerkészítmény előállításához.
    14. A 13. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a vegyület a vitronektin receptornál tízszer nagyobb értékkel gátolja a vitronektin receptort, mint amekkora a vegyület esetén a Kj. érték a fibrinogén receptornál.
    307
    G jelentése NRe általános képletű csoport, kénatom vagy oxigénatom;
    Rg jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, heterociklusos csoport, heterociklusos csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, arilcsoport vagy aril-(l-6 szénatomos alkil )-csoport;
    Rk jelentése Rg, -C(O)Rg vagy -C(O)ORf általános képletű csoport ;
    R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, heterociklusos csoport, heterociklusos csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, arilcsoport, aril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport vagy halogénatommal, cianocsoporttal, NRg2, ORg, SRg, CO2R^ és/vagy CON(Rg)2 általános képletű csoporttal egy-háromszorosan szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport ;
    Rf jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy aril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport;
    Re jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, aril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, heterociklusos csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport vagy (CH2)k.CO2Rg általános képletű csoport;
    k értéke 0, 1 vagy 2;
    • · ·· * · · ·
    - 30¾ til-csoport, N(Rf)2 általános képletű csoport, nitrocsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
    20. Eljárás általános képletű vegyületek az 1. igénypontban megadott mezve, hogy egy (XII) és egy reagáltatunk — ahol Rb, Rc, G és A jelentése — előállítására, azzal jelle(XX) általános képletű vegyületet (XII) (XX) — a képletekben Rc, Rc, G és A jelentése a (II) általános képletnél megadott, bármely reaktív funkcionális csoporttal védett csoport; és
    L1 és L2 a W csoportban kovalens kötést képező csoport —, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, és adott esetben gyógyászatilag elfogadható sót képezünk.
HU9603525A 1994-06-29 1995-06-29 Vitronectin receptor antagonists HUT76344A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26769594A 1994-06-29 1994-06-29
US42893395A 1995-04-25 1995-04-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9603525D0 HU9603525D0 (en) 1997-02-28
HUT76344A true HUT76344A (en) 1997-08-28

Family

ID=26952569

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9603525A HUT76344A (en) 1994-06-29 1995-06-29 Vitronectin receptor antagonists

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0767792A4 (hu)
JP (1) JPH10504808A (hu)
CN (1) CN1156995A (hu)
AU (1) AU702661B2 (hu)
BR (1) BR9508178A (hu)
CA (1) CA2193966A1 (hu)
CZ (1) CZ382496A3 (hu)
HU (1) HUT76344A (hu)
MX (1) MX9700041A (hu)
NO (1) NO965608L (hu)
NZ (3) NZ290008A (hu)
PL (1) PL318199A1 (hu)
WO (1) WO1996000730A1 (hu)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6100423A (en) * 1995-08-30 2000-08-08 G. D. Searle & Co. Amino benzenepropanoic acid compounds and derivatives thereof
CN1085980C (zh) * 1995-08-30 2002-06-05 G·D·瑟尔公司 间－胍基、脲基、硫脲基或氮杂环氨基苯甲酸衍生物用作整合素拮抗剂
US6011029A (en) * 1996-02-26 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
ES2171768T3 (es) 1996-03-20 2002-09-16 Hoechst Ag Inhibidores de la resorcion osea y antagonistas de receptores de vitronectina.
DE19629817A1 (de) * 1996-07-24 1998-01-29 Hoechst Ag Neue Imino-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
DE19629816A1 (de) * 1996-07-24 1998-01-29 Hoechst Ag Neue Cycloalkyl-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
UA60311C2 (uk) * 1996-10-02 2003-10-15 Смітклайн Бічам Корпорейшн Антагоністи рецептора вітронектину, спосіб одержання цих сполук та фармацевтична композиція
EP0946180A4 (en) * 1996-10-07 2003-07-23 Smithkline Beecham Corp METHODS FOR STIMULATING BONE FORMATION
DE19653647A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
DE19653645A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
US6218387B1 (en) 1996-12-20 2001-04-17 Hoechst Aktiengesellschaft Vitronectin receptor anatagonists, their preparation and their use
US6482821B2 (en) 1996-12-20 2002-11-19 Hoechst Aktiengellschaft Vitronectin receptor antagonists, their preparation and their use
DE19653646A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Substituierte Purinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, sie enthaltende Mittel und deren Verwendung
US6214834B1 (en) 1997-03-28 2001-04-10 Dupont Pharmaceuticals Company Integrin inhibitor prodrugs
EP1007051A4 (en) * 1997-08-04 2001-08-29 Smithkline Beecham Corp INTEGRIN RECEPTOR ANTAGONISTS
US6313119B1 (en) 1998-01-23 2001-11-06 Adventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfonamide derivatives as inhibitors of bone resorption and as inhibitors of cell adhesion
US6548663B1 (en) 1998-03-31 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Benzodiazepine vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
AU3213799A (en) * 1998-04-01 1999-10-18 Du Pont Pharmaceuticals Company Integrin antagonists
US6228985B1 (en) 1998-05-21 2001-05-08 Schering Corporation Derivatives of aminobenzoic and aminobiphenylcarboxylic acids useful as anti-cancer agents
US6852725B1 (en) * 1998-06-12 2005-02-08 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S. A. S. Imidazolyl derivatives
CA2339666A1 (en) * 1998-08-07 2000-02-17 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
DE19842415A1 (de) 1998-09-16 2000-03-23 Merck Patent Gmbh Pharmazeutische Zubereitung
US6160099A (en) * 1998-11-24 2000-12-12 Jonak; Zdenka Ludmila Anti-human αv β3 and αv β5 antibodies
US6204282B1 (en) 1998-11-30 2001-03-20 Schering Corporation Benzimidazole compounds that are vitronectin receptor antagonists
CN1161340C (zh) * 1998-11-30 2004-08-11 先灵公司 为玻连蛋白受体拮抗剂的苯并咪唑化合物
US6339083B1 (en) 1998-12-14 2002-01-15 Bayer Aktiengesellschaft Multiheterocyclic pharmAceuticals
US6569402B1 (en) 1998-12-18 2003-05-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
CA2349333A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 Du Pont Pharmaceuticals Company Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
WO2000046215A1 (en) 1999-02-03 2000-08-10 Merck & Co., Inc. Benzazepine derivatives as alpha-v integrin receptor antagonists
EP1028114A1 (en) 1999-02-13 2000-08-16 Aventis Pharma Deutschland GmbH Novel guanidine derivatives as inhibitors of cell adhesion
US6271241B1 (en) 1999-04-02 2001-08-07 Neurogen Corporation Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors
US6281237B1 (en) 1999-04-02 2001-08-28 Neurogen Corporation N-phenyl benzimidazolecarboxamide and N-phenyl indolecarboxamide derivatives
US6380210B1 (en) 1999-04-02 2002-04-30 Neurogen Corporation Heteroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of GABAa receptors
DE60014339T8 (de) * 1999-04-02 2006-04-27 Neurogen Corp., Branford Aryl- und heteroaryl-kondensierte aminoalkyl-imidazol-derivate: selektive modulatoren der gabaa-rezeptoren
JP2002541145A (ja) * 1999-04-02 2002-12-03 ニューロゲン コーポレイション アリールおよびヘテロアリール縮合アミノアルキル−イミダゾール誘導体：ブラジキニンｂ２受容体選択性モジュレータ
US6358949B1 (en) 1999-04-02 2002-03-19 Neurogen Corporation Aryl and hetroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of bradykinin B2 receptors
US6627624B1 (en) 1999-04-02 2003-09-30 Neurogen Corporation Aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of GABAa receptors
CN1208323C (zh) 1999-04-06 2005-06-29 三共株式会社 α－取代羧酸衍生物
CO5180550A1 (es) 1999-04-19 2002-07-30 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de fab i
CO5370679A1 (es) 1999-06-01 2004-02-27 Smithkline Beecham Corp Inhibidores fab 1
US6730684B1 (en) 1999-10-08 2004-05-04 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab I inhibitors
US6762201B1 (en) 1999-10-08 2004-07-13 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab I inhibitors
CA2387016C (en) 1999-10-08 2010-09-28 William H. Miller Acrylamide derivatives as fab i inhibitors
TWI283577B (en) * 1999-10-11 2007-07-11 Sod Conseils Rech Applic Pharmaceutical composition of imidazole derivatives acting as modulators of sodium channels and the use thereof
WO2001056995A1 (en) * 2000-01-18 2001-08-09 Nuerogen Corporation Substituted imidazoles as selective modulators of bradykinin b2 receptors
FR2806082B1 (fr) * 2000-03-07 2002-05-17 Adir Nouveaux composes bicycliques antagonistes des recepteurs de la vitronectine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2001090186A1 (en) 2000-05-26 2001-11-29 Glaxo Group Limited Methods for identifying modulators of the interaction between lap (latency associated peptide) and intergrin alpha.v.beta.3 and medical use thereof
US7566734B2 (en) 2000-08-01 2009-07-28 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Imidazolyl derivatives
JP2004521079A (ja) * 2000-08-29 2004-07-15 ファルマシア・コーポレーション アルファーｖベータ３アンタゴニストとして有用な二環式環系を含有する化合物
FR2822463B1 (fr) 2001-03-21 2004-07-30 Lipha Derives bicycliques de guanidines et leurs applications en therapeutique
WO2003088897A2 (en) 2001-04-06 2003-10-30 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab i inhibitors
RU2316337C2 (ru) 2001-04-24 2008-02-10 Мерк Патент Гмбх КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ, ИСПОЛЬЗУЮЩАЯ АНТИАНГИОГЕННЫЕ СРЕДСТВА И TNF-α
US7030150B2 (en) 2001-05-11 2006-04-18 Trimeris, Inc. Benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
FR2829765A1 (fr) * 2001-09-14 2003-03-21 Lipha Derives imidazolylalkoxylarylalcanoiques leurs applications en therapeutique
WO2003059251A2 (en) 2001-10-22 2003-07-24 The Scripps Research Institute Antibody targeting compounds
FR2847254B1 (fr) 2002-11-19 2005-01-28 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives antagonistes du recepteur de la vitronectine, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les refermant
PE20040804A1 (es) * 2002-12-19 2004-12-31 Boehringer Ingelheim Pharma DERIVADOS DE CARBOXAMIDAS COMO INHIBIDORES DEL FACTOR Xa
FR2870541B1 (fr) * 2004-05-18 2006-07-14 Proskelia Sas Derives de pyrimidines antigonistes du recepteur de la vitronectine
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
EP1973569B1 (en) 2006-01-18 2013-05-22 Merck Patent GmbH Specific therapy using integrin ligands for treating cancer
EP2054422B1 (en) 2006-07-20 2017-06-14 Debiopharm International SA Acrylamide derivatives as fab i inhibitors
PL2101805T3 (pl) 2007-01-18 2013-04-30 Merck Patent Gmbh Ligandy integryn do stosowania w leczeniu nowotworów
EP3255045A1 (en) 2007-02-16 2017-12-13 Debiopharm International SA Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors
AU2008321770B2 (en) * 2007-11-16 2012-09-06 Ube Industries, Ltd. Benzazepinone compound
WO2010093706A2 (en) 2009-02-10 2010-08-19 The Scripps Research Institute Chemically programmed vaccination
JP5572996B2 (ja) * 2009-05-15 2014-08-20 宇部興産株式会社 ベンズアゼピノン化合物を有効成分として含有する医薬
WO2010136168A2 (en) 2009-05-25 2010-12-02 Merck Patent Gmbh Continuous administration of integrin ligands for treating cancer
SG10201505022WA (en) 2010-06-24 2015-07-30 Gilead Sciences Inc Pyrazolo [1, 5 -a] pyrimidines as antiviral agents
AU2012358805B2 (en) 2011-12-22 2017-07-20 Gilead Sciences, Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as antiviral agents
DK2838900T3 (da) 2012-04-17 2019-10-14 Gilead Sciences Inc Forbindelser og fremgangsmåder til antiviral behandling
JP6085026B2 (ja) 2012-06-19 2017-02-22 デビオファーム インターナショナル エスエーＤｅｂｉｏｐｈａｒｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓａ （ｅ）−ｎ−メチル−ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドのプロドラッグ誘導体
WO2015181676A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Pfizer Inc. Carbonitrile derivatives as selective androgen receptor modulators
US10751351B2 (en) 2016-02-26 2020-08-25 Debiopharm International S.A. Medicament for treatment of diabetic foot infections
CN108707116B (zh) * 2018-07-05 2021-11-30 华侨大学 一种2-烷基取代苯并咪唑衍生物及其制备方法
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR71915B (hu) * 1979-11-27 1983-08-16 Pfizer
US4556660A (en) * 1982-07-12 1985-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
GB8316645D0 (en) * 1983-06-18 1983-07-20 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
FR2643903A1 (fr) * 1989-03-03 1990-09-07 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de benzimidazole, leurs procedes de preparation, intermediaires de synthese, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et des ulceres duodenaux
US5185351A (en) * 1989-06-14 1993-02-09 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
RU1836357C (ru) * 1990-07-23 1993-08-23 Др.Карл Томэ ГмбХ Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами
ZA924760B (en) * 1991-06-28 1993-03-31 Smithkline Beecham Corp Bicyclic fibrinogen antagonists
US5250679A (en) * 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
CN1041921C (zh) * 1992-12-21 1999-02-03 史密丝克莱恩比彻姆公司 双环血纤维蛋白原拮抗剂
DE69418035T2 (de) * 1993-01-15 1999-08-12 Agouron Pharma Hiv-proteaseinhibitoren
US5300668A (en) * 1993-03-10 1994-04-05 Pfizer Inc. Certain esters of 1-(4-X-methylphenyl)cyclopent-3-ene-1-carboxylic acid, wherein X is a trialkylsilyloxy, bromo or hydroxy group, as intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
CA2193966A1 (en) 1996-01-11
CN1156995A (zh) 1997-08-13
JPH10504808A (ja) 1998-05-12
NZ329656A (en) 2000-01-28
NO965608D0 (no) 1996-12-27
WO1996000730A1 (en) 1996-01-11
NZ329822A (en) 2000-02-28
AU3001095A (en) 1996-01-25
EP0767792A1 (en) 1997-04-16
PL318199A1 (en) 1997-05-26
AU702661B2 (en) 1999-02-25
BR9508178A (pt) 1997-11-18
HU9603525D0 (en) 1997-02-28
MX9700041A (es) 1997-04-30
NZ290008A (en) 1998-08-26
EP0767792A4 (en) 2002-11-20
CZ382496A3 (en) 1997-12-17
NO965608L (no) 1997-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT76344A (en) Vitronectin receptor antagonists
US6159964A (en) Vitronectin receptor antagonists
CZ203698A3 (cs) Antagonista vitronektinového receptoru, farmaceutický přípravek s jeho obsahem, způsob a použití
US5977101A (en) Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity
CZ203798A3 (cs) Antagonista vitronektinového receptoru, farmaceutický přípravek s jeho obsahem, způsob a použití
EP0674623B1 (en) Bicyclic fibrinogen antagonists
CZ292925B6 (cs) Antagonisté receptorů integrinu, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a použití
CZ299076B6 (cs) Deriváty vitronektinu
JPH10504807A (ja) ビトロネクチン受容体拮抗剤
BG64558B1 (bg) Дизаместени бициклични хетероциклени съединения, тяхното получаване и приложението им като лекарствени средства
JP2001511452A (ja) インテグリン受容体アンタゴニスト
WO1998015278A1 (en) Method for stimulating bone formation
US20010034445A1 (en) Vitronectin receptor antagonists
US20020032187A1 (en) Method for stimulating bone formation
US6458784B1 (en) Vitronectin receptor antagonists
TW533202B (en) Integrin receptor antagonists
CA2241755A1 (en) Vitronectin receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal