TW200413352A - Pyrrole based inhibitors of glycogen synthase kinase 3 - Google Patents

Pyrrole based inhibitors of glycogen synthase kinase 3 Download PDF

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Zhi-Jie Ni
Simon Ng
Keith B Pfister
Savithri Ramurthy
Subramanian Sharadha
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Description

200413352 致、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 發明領域 本發明係關於一種可抑制肝醣合成酶激酶3(GSK3)活 5性之新穎的吡咯衍生物；關於一種包含該化合物的醫藥組 ， 合物；及關於該化合物及組成物(單獨或與其它醫藥上有效 的藥劑組合)之用途。由本發明所提供之化合物及組成物具 % 有冶療受GSK3活性調節之病症的用途，諸如糖尿病、阿耳 /兹海默氏(Alzheimer’s)病及其它神經變性病、肥胖、動脈粥 10 樣硬化的心血管疾病、特發性高血壓、多囊性卵巢症候群、 X症候群、局部缺血(特別是大腦局部缺血）、外傷性腦損 傷、雙極性障礙、免疫缺乏及癌。 t jttr 發明背景 •15 肝醣合成酶％酶3(GSK3)為一種絲胺酸/酥胺酸激酶， ⑩ 其已鑑別出於二種異構型，〇c及β。伍得給特(Woodgett)， ，16 : 177-81(1991)。GSK3的二種異構 型在靜止細胞中具有建構性活性。GSK3原始鑑別為一種藉 、 由直接填酸化作用來抑制肝醣合成酶之激酶。在胰島素活 20 化後，GSK3會被鈍化，因此允許肝醣合成酶之活化及其它 可能的胰島素依賴型事件（諸如葡萄糖運輸）。隨後，已顯 示出GSK3活性亦會由其它生長因子純化，如胰島素、經由 受器酪胺酸激酶(RTKs)之訊號。此發出信號分子的實例包 括 IGF-1 及 EGF。誰托（Saito)等人，价/·，303 : 6 27-31(1994);威爾許（Welsh)等人，历j 294 : 625-29(1993);及克羅斯（cross)等人，历沉心爪j 3〇3 : 21-26(1994) 〇 可抑制G S K3活性的藥劑能有用地治療由G s K3活性調 節的病症。此外，GSK3之抑制則模仿生長因子發出信號途 徑之活化，因此，GSK3抑制劑可有用地用來治療此些途徑 不夠充分活化之疾病。可由GSK3抑制劑治療的疾病實例則 描述在下列。 糖尿病 糖尿病為一種嚴重的新陳代謝性疾病，其定義為存在 有一慢性提高的血葡萄糖程度（高血糖症）。此高血糖症的狀 您為胜肽荷爾蒙激素（胰島素）之活性相對或絕對缺乏的結 果騰島素由胰臟的β細胞產生及分泌。胰島素經報導可促 進葡萄糖使用、蛋白質合成與碳水化合物能量之形成及儲 存(如為肝醣）。葡萄糖以肝醣（聚合的葡萄糖形式）貯存在身 體中，其可轉回成葡萄糖以滿足新陳代謝的需求。在正常 狀況下，胰島素會以基礎速率及提高速率(在葡萄糖刺激後) 一者來分泌，全部藉由葡萄糖轉換成肝_來維持新陳代謝 的體内平衡。 名稱“糖尿病”包括數種不同的高血糖症狀態。這些狀 態包括型式1(胰島素依賴型糖尿病或IDDM)及型式2(非騰 島素依賴性糠尿病或NIDDM)糖尿病。存在於患有型式1糖 尿病之個體中的高血糖症與胰島素程度之缺乏、減低或不 存在而不足以將血糖程度維持在生理學範圍内有關。傳統 上坦式1糖尿病可藉由給藥一取代劑量的胰島素來治療， '、通系可藉由親代途徑。因為GSK3抑制可刺激胰島素依賴 型過程，其因此可有用地用來治療型式1糠尿病。 型式2糖尿病為一種漸漸流行的老化疾病。其初始特徵 為減少對騰島素之敏感度及在循環胰島素濃度上的補償之 提幵’而後者為維持正常血糖程度所需。增加的胰島素程 度乃由來自於騰臟的β細胞之分泌增加所造成，且所產生的 胰島素過夕與糖尿病的心血管併發症有關。當抗胰島素 性惡化時，對胰臟的β細胞之需求會穩定地增加，直到胰臟 無法再提供足夠的胰島素程度，此會造成葡萄糖在血液中 的程度提昇。最後’發生奥弗特高血糖症及高脂血症，此 會‘致與糖尿病有關的毁滅性長時間併發症，包括心血管 疾病、腎衰竭及失明。造成型式2糖尿病的精確機制未知， 但是除了不夠的胰島素反應外，其結果為會減弱葡萄糖運 輪進入骨骼肌且會增加肝葡萄糖的製造。飲食的修改經常 無效，因此多數患者最終需要醫藥介入，以努力防止及/或 減慢該疾病的併發症發展。許多患者可以一種或多種可獲 得之迕多口服的抗糖尿病藥劑（其包括磺醯脲類）來治療，以 增加胰島素分泌。磺醯脲藥物之實例包括用來抑制肝葡萄 糖製造之美氟明（metf〇rmin)與曲格列酮扣叫丨加扣狀)（一種 胰島素感應用藥法）。雖然可使用這些藥劑，但是3〇肩％的 糖尿病者無法使用這些藥療法來適當地控制而需要皮下的 胰島素^射。這些治療每種皆額外地具有相關的副作用。 例如，磺醯脲類會造成血糖過少，而曲格列g同會造成嚴重 200413352 的肝毋性。目y，已對新穎及經改善而能用來治療糖尿病 傾向及糖尿病患者的樂物有所需求。 如上所述，GSK3抑制會刺激胰島素依賴型過程，因此 可用來治療型式2糖尿病。最近使用鋰鹽類所獲得的資料則 5提供此想法之證據。最近，已報導鋰離子可抑制GSK3活 性。克蘭（Klein)等人，/WAS 93 : 8455-9(1996)。從 1924起， 已報導鋰具有抗糖尿病效應，包括減低血漿葡萄糖程度、 增加肝醣吸收、增強胰島素、向上調節葡萄糖合成酶活性 及在皮膚、肌肉及脂肪細胞中刺激肝醣合成的能力。但是， 10 鋰未被廣泛地接受使用來抑制GSK3活性，此可能因為其在 除了 GSK3外的为子目標上之文件證明效應 effect)。嘌呤類似物（5-碘殺結核菌素）亦為一種GSK3抑制 劑，其在老鼠的肝細胞中同樣可藉由胰高血糖激素及血管 加壓素來刺激肝醣合成及拮抗肝醣合成酶的失活。弗拉契 15爵（Fluckiger)-愛思樂（isiei:)等人，丄292 : 85-91(1"3)，及馬西隆(Massillon)等人，299 : 123-8(1994)。但是，此化合物亦已顯示出會抑制其它絲胺 酸/穌胺酸及酿胺酸激酶。馬西隆(Massilon)等人， J. 299 : 123-8(1994)。 2〇 在患有糖尿病之患者的管理上，主要目標之一為達成 儘可能接近正常的血糖程度。通常來說，獲得正常的進食 後血葡萄糠程度比正常化禁食時的高血糖症更困難。此 外，某些流行病學研究建議，進食後的高血糖症(PPHG)或 血胰島素過多與糖尿病之大血管併發症發展的危險因子無 9 200413352 關。最近，已發展出一些具有不同藥效曲線而針對PPHG的 藥物。這些包括j夷島素里斯普（insulin lispro)、糊精類似物、 …葡萄糖苷酶抑制劑類及美格里特耐(meglitinide)類似 物。與一般的人類胰島素比較，胰島素里斯普具有更快速 5 的開始作用及較短的功效持續期間。在臨床試驗中，胰島 素里斯普之用途已與改善的PPHG控制及減低的血糖過低 發作之發生率有關。瑞帕葛林耐(repaglinide)(—種美格里特 • 耐類似物）為一種短效的促胰島素藥劑，其當在進餐前提供 時會刺激内生性胰島素分泌及降低進食後的高血糖症驟 10 增。騰島素里斯普及瑞帕葛林耐二者與進食後的血騰島素 過多有關。比較上，糊精類似物可藉由減慢胃的倒空及營 養品傳遞至腸的吸收表面來減低PPHG。α-葡萄糖苷酶抑制 劑（諸如阿卡布糖(acarb〇se)、米格里托(migntoi)及伏格列波 糖(voglibose))亦可減低PPHG，其主要藉由干擾碳水化合物 15消化酶類及延遲葡萄糖吸收。山崎(Yamasaki)等人 ，Tohoku • 义細· Merf· 1997，⑻⑶·· 。本發明之GSK抑 制丄員（單獨或與在上文提出❺藥劑組合)在治療進食後的 高血糖症和治療禁食時的高血糖症亦有用。 、阿耳滋海默氏病 2〇 GSK3亦與阿耳滋海默氏病(AD)相關之生物學途徑有 !!、"的特徵14病理特徵為類澱粉前驅蛋白質(APP)之反 、、—式的、、田胞外斑塊(如此稱為β_澱粉質胜肽 (β ΑΡ))及包含成對的螺旋細絲(_)(其大部分由過度碟 S夂化的τ蛋白質組成)之細胞内神經纖維糾結的發展。舰3 10 200413352 為一數量已發現可在試管内於PHF τ之異常位置特徵上石粦 酸化τ蛋白質的激酶之一，且為唯一亦可說明在活細胞及在 動物中如此做之激酶。羅浮史東(L〇vest〇ne)等人，趨在至 勿學5 沁/叹y)4 ·· 1077-86(1994);及布朗李斯 5 (Brownlees)等人，8 : 3251-3255(1997)。再者， 遠GSK3激酶抑制劑（LiCl)會在細胞中阻礙1過度鱗酸化。史 達姆波立克(Stambolic)等人，現在立勒學6: 1664-8(1996)。 因此，GSK3活性會參與該神經纖維糾結的產生，因此對疾 病發展有所貢獻。最近，已証明GSK30與另一種在AD發病 10原理中關鍵的蛋白質（早老素1(PS1))有關。高島(Takashima) 等人，/WAS 95 : 9637-9641(1998)。在PS1基因中的突變會 導致β-ΑΡ的製造增加，但是該些作者亦說明該突變型PS1 蛋白質更緊緊地黏結至GSK3p，且可增強τ(其鍵結至PS1的 相同區域)之磷酸化作用。 15 有趣的是，亦已顯示出另一種會黏結至PS1的GSK3基 質（β-索烴素(catenin))。鍾(Zhong)等人，冷辦: 698-702(1998)。胞質液的β-索烴素為在由GSK3磷酸化作用 後降解的標的，減低的β-索烴素活性與神經元細胞對β-ΑΡ 誘發的神經元細胞凋亡之敏感度增加有關。因此，增加的 2〇 GSK3P與突變型PS1結合可說明β_索烴素的減低程度（此已 在P S1 -突變型A D患者的腦中觀察到）及與神經元細胞死亡 增加相關的疾病。與這些觀察一致的是，已顯示出注射 GSK3(抗敏感而非敏感）會在試管内的神經元上阻礙β-ΑΡ 的病理效應，此會在細胞開始死亡中造成24小時延遲。高 11 200413352 島等人，/WAS 90: 7789-93.(1993)。在這些晚後的研究中， 可藉由兩倍化細胞内的GSK3活性進行在細胞死亡上的效 應(在β-ΑΡ給藥的3-6小時内），此建議除了基因機制外亦可 增加GSK3活性。GSK3在AD中的角色之進一步證據則可由 5觀察到在AD的突觸體後之上清液中的GSK3蛋白質表現性 程度（但是，於此實例中，不特定的活性）增加50%(對正常 的腦組織）而提供。佩(Pei)等人，j 56 : 70-78(1997) 〇 甚至更近，已証明鋰（一種熟知的GSK3抑制劑）的治療 10 濃度可藉由干擾類澱粉前驅蛋白質（APP)分裂來阻礙β-ΑΡ 之製造。菲爾（Phiel)等人，冷，然423(22) : 435_438(2003卜 因為GSK3亦會磷酸化τ蛋白質（神經纖維糾結的主要組 分）’ GSK3之抑制可提供減低澱粉質斑塊與神經纖維糾結 二者，而可有用地治療阿耳滋海默氏病。 15 其它CNS病症 除了上述描述的鋰效應外，使用鋰來治療雙極性障礙 (躁狂症者抑鬱症候群）已有一段長的歷史。此對鋰的臨床反 應可反映出GSK3活性在雙極性障礙的病原學之關連性，在 此貫例中，GSK3抑制劑可能與該適應證有關聯。在此想法 20的支持下，最近已証明丙戊酸鹽（另一種通常使用來治療雙 極性障礙的藥物）亦為一種GSK3抑制劑。陳(Chen)等人，, ATe腳72 : 1327-1330(1999)。鋰及其它GSK3抑制 劑可作絲治療雙極性障礙的機叙—為增加遭受由神經 傳送素(麩胺酸)誘發的異常高程度激發之神經元的存活。^ 12 200413352 中（Nonaka)等人，iW儿S 95 : 2642-2647(1998)。麩胺酸誘發 的神經元激活毒性（eXCit〇t〇XiCity)亦相信為與急性損傷相 關的神經變性(諸如在大腦局部缺血、外傷性腦損傷及細菌 引起的感染中）之主要原因。再者，咸信過多的麩胺酸信號 5為在慢性神經元損傷疾病中所看見的因素，諸如阿耳滋海 默氏、予 丁頓氏（Huntingdon’s)、帕金森氏（Parkinson’s)、 AIDS相關的癡呆、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)及多發 性硬化（MS)。湯瑪斯（Thomas)，/· Am. G^r/价· 5^c· 43 : 1279-89(1995)。因此，GSK3抑制劑咸信可有用地治療這些 10 及其它神經變性病。 免疫的増效作用 GSK3可磷酸化轉錄因子NF-AT及促進其從細胞核中 輸出’此與鈣調神經磷酸脂酶的效應相反。碧次(Bea叫等 人，存學6Sc/ence)275 : 1930-33(1997)。因此，GSK3可經 15由1^?-八丁較早地阻礙免疫反應基因活化，及GSK3抑制劑可 趨向於准許或延長免疫反應的活性。因此，咸信GSK3抑制 劑可延長及增強某些細胞素的免疫刺激效應，此一效應可 提高那些細胞素對腫瘤免疫療法（或更確切地對一般的免 疫療法）之潛力。 2〇 其它病症 鐘亦具有其它生物學效應。其為一種強效性的造血刺 激質（試管内及活體内二者）。哈蒙德(Hammond)等人，盖旋 ⑻φ55 : 26-28(1980)。在狗類中，碳酸鋰可消除再發的 嗜中性白血球減少症且能常態化其它血液細胞數。搭卡斯 13 200413352 (Doukas)等人，^7· 14 :犯心叫携6)。若鋰的這 些效應可經由GSK3之抑制來調節，GSK3抑制劑甚至可具 有較寬廣的應用。 因為GSK3抑制劑可有用地治療許多疾病，故高度想要 5 的是鑑別一種新穎的GSK3抑制劑。 t發明内容】 發明概要 現在已驚人地發現，肝醣合成酶激酶3(GSK3)活性可由 某些以。比σ各為基礎之衍生物在試管内或活體内抑制。因 1〇 XL 丄 ，本發明提供一種新穎的化合物、組成物及可在試管内 抑制GSK3活性與可在活體内治療受GSK3調節的病症之方 去。在一個觀點中，本發明提供一種具有GSK3抑制活性的 新穎化合物，其具有下列式⑴：
15其中： X為氮、氧或選擇性經取代的碳； w缺乏或選自於由下列所組成之群：-〇_、-S-、-s(0)-、 、s〇2,、_NH-、-NH-CO-、-NRfC0_、-NHS〇2-、-NR，S02-、 、-C02-、-CH2-、-CF2-、CHF、-CONH-、-CONR，-及 2〇 χ ，其中R’為烷基、經取代的烷基、環烷基、芳基、雜 芳基、雜環基； 14 200413352 A!為遠擇性經取代的方基、.雜芳基或_保護基團； R〇及R〇’各自獨立地選自於由氫及甲基所組成之群；
Ri、R2、R3及R4各自獨立地選自於由下列所組成之群： 氫、羥基；及選擇性經取代的較低烷基、環較低烷基、環 5胺基烷基'烷基胺基烷基、較低的烷氧基、胺基、烷基胺 基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、雜 芳烷基羰基、芳基及雜芳基； R5及Rs各自獨立地選自於由下列所組成之群··氫、鹵 基；及選擇性經取代的較低烷基、環烷基、烷氧基、胺基、 1〇胺基烷氧基、羰氧基、胺基羰氧基、烷基羰基胺基、芳基 羰基胺基、芳烷基羰基胺基、雜芳基羰基胺基、雜芳烷基 羰基胺基、環亞胺基、雜環亞胺基、脒基、環脒基、雜環 脒基、胍基、芳基、聯芳基、雜芳基、雜芳基芳基、雜芳 基雜芳基、雜環烷基、雜環羰氧基、雜芳基羰氧基及芳基 亞磺醯胺基； R6選自於由氫；及選擇性經取代的芳基、雜芳基及雜 環基所組成之群； R7選自於由下列所組成之群：氫、羥基、鹵基、羧基、 硝基、胺基、醯胺基、脒—基、亞胺基、氰基、砜基、甲磺 20醯基；及經取代或未經取代的烷基、烷氧基、烷基羰基、 方基羰基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、雜芳烷基羰基、烷 基幾氧基、芳基幾氧基、芳烧基魏氧基、雜芳基錄基、 雜芳烷基羰氧基、烷基胺基羰氧基、芳基胺基羰氧基、曱 隨基、較低·基縣、較低的烧氧基、胺基祕、 15 胺基芳基、烷基砜基、磺醯胺基、胺基烷氧基、烷基胺基、 雜芳基胺基、烷基羰基胺基、烷基胺基羰基胺基、芳基胺 基羰基胺基、芳烷基羰基胺基、雜芳基羰基胺基、芳基羰 基胺基、雜芳基羰基胺基'環醯胺基、環硫醯胺基、環脒 基、雜環脒基、環烷基、環亞胺基、雜環亞胺基、胍基、 芳基、雜芳基、雜環基、雜環烷基、芳基颯基及芳基亞磺 醯胺基； 其互變體； 或其醫藥上可接受的鹽。 在其它較佳的具體實施例中，本發明之新穎化合物可 由式(II)之化合物提供：
其中： w缺乏或選自於由下列所組成之群、0-、-s-、-s(⑺… 15 -S〇2-'NH-CO-、-NR’CO-、-NHS〇2·、·Νκ，δ〇2 CO-、C〇2-、.Ch2-、-CF2— CHF、c〇NH…c〇nr，及 -NR’- ’其中R，為烷基、經取代的烷基、環烷基、芳基、雜 芳基、雜環基； Αι為選擇性經取代的芳基、雜芳基或一保護基團； 20 R〇及R〇’各自獨立地選自於由氫及甲基所組成之群； R1、R2、R3及R4各自獨立地選自於由下列所組成之群： 16 氫、羥基；及選擇性經取代的較低烷基、環較低烷基、環 胺基烷基'烷基胺基烷基、較低的烷氧基、胺基、烷基胺 基、烧基幾基、芳基幾基、芳烧基幾基、雜芳基幾基、雜 方烧基幾基、芳基及雜芳基； R5及Rs各自獨立地選自於由下列所組成之群：氫、_ 基；及選擇性經取代的較低烷基、環烷基、烷氧基、胺基、 胺基烷氧基、羰氧基、胺基羰氧基、烷基羰基胺基、芳基 緩基胺基、芳烷基羰基胺基、雜芳基羰基胺基、雜芳烷基 緩基胺基、環亞胺基、雜環亞胺基、脒基、環脒基、雜環 脒基、胍基、芳基、聯芳基、雜芳基、雜芳基芳基、雜芳 基雜芳基、雜環烷基、雜環羰氧基、雜芳基羰氧基及芳基 亞磺醯胺基； R6選自於由氫；選擇性經取代的芳基、雜芳基及雜環 基所組成之群； R7選自於由下列所組成之群：氫、羥基、鹵基、羧基、 硝基、胺基、醯胺基、脒基、亞胺基、氰基、颯基、甲石黃 酸基；及經取代或未經取代的烷基、烷氧基、烷基羰基、 芳基羰基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、雜芳烷基羰基、烷 基羰氧基、芳基羰氧基、芳烧基羰氧基、雜芳基羰氧基、 雜芳烧基羰氧基、烧基胺基羰氧基、芳基胺基羰氧基、甲 酸基、較低的烷基羰基、較低的烷氧基羰基、胺基羰基、 胺基芳基、烧基礙基、續胺基、胺基烧氧基、烧基胺基、 雜芳基胺基、烷基羰基胺基、烷基胺基羰基胺基、芳基胺 基羰基胺基、芳烷基羰基胺基、雜芳基羰基胺基、芳基幾 基胺基、雜芳基羰基胺基、環醯胺基、環硫醯胺基、環脒 2、雜環脒基、環烷基、環亞胺基、雜環亞胺基、胍基、 芳基、雜芳基、雜環基、雜環烷基、芳基颯基及芳基亞磺 醯胺基； 其互變體； 或其醫藥上可接受的鹽。 在其匕更特別佳的具體實施例中，本發明之新穎化合 物可由式(III)之化合物提供：
10其中W缺乏或選自於由下列所組成之群：_〇_、_s_、_NH_、 -NH-CO-、-CO-、-C02-、-CH2-、-CF2-、-CONH-及-NR，-， 其中為烧基、經取代的烧基、環烷基、芳基、雜芳基、 雜環基； R2及R3各自獨立地選自於由下列所組成之群：氫、羥 15基，及遥擇性經取代的較低烧基、環較低烧基、環胺基烧 基、烷基胺基烷基、較低的烷氧基、胺基、烷基胺基、烷 基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、雜芳烷基 羰基、芳基及雜芳基； R5及Rs各自獨立地選自於由下列所組成之群：氫、鹵 18 基’及廷擇性經取代的較低録、祕基、烧氧基、胺基、 胺基燒氧基、.氧基、胺基幾氧基、烧基羰基胺基、芳基 板基胺基、芳烧基幾基胺基、雜芳基幾基胺基、雜芳垸基 祕胺基、每亞胺基、雜環亞胺基、脉基、環脉基、雜環 5脉基脈基、芳基、聯芳基、雜芳基、雜芳基芳基、雜芳 基雜芳基、雜環烧基、雜環魏氧基、雜芳基幾氧基及芳基 亞磺醯胺基； R6逛自於由氫；選擇性經取代的芳基、雜芳基及雜環 基所組成之群； 10 R?選自於由下列所組成之群：氫、羥基、鹵基、羧基、 肖基胺基、醯胺基、脒基、亞胺基、氰基、礙基、曱石黃 基，及經取代或未經取代的烷基、烷氧基、烷基羰基、 芳基羰基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、雜芳烷基羰基、烷 基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、雜芳基羰氧基、 15雜芳烷基羰氧基、烷基胺基羰氧基、芳基胺基羰氧基、甲 醯基、較低的烷基羰基、較低的烷氧基羰基、胺基羰基、 胺基芳基、烷基颯基、磺醯胺基、胺基烷氧基、烷基胺基、 雜芳基胺基、烷基羰基胺基、烷基胺基羰基胺基、芳基胺 基羰基胺基、芳烷基羰基胺基、雜芳基羰基胺基、芳基羰 20基胺基、雜芳基羰基胺基、環醯胺基、環硫醯胺基、環脒 基、雜環脒基、環烷基、環亞胺基、雜環亞胺基、胍基、 芳基、雜芳基、雜環基、雜環烷基、芳基颯基及芳基亞磺 醯胺基； R9及Ri〇各自獨立地選自於由下列所組成之群··氫、經 19 200413352 基、硝基、胺基、氰基、i基、硫醯胺基、脒基、氧脒基、 規氧脒基、亞脉基(imidino)、脈基、績醯胺基、叛基、甲 酸基、較低的烷基、胺基較低的烷基、較低的烷基胺基較 低的烷基、i基較低的烷基、較低的烷氧基、鹵基較低的 5 燒氧基、較低的烧氧基烧基、較低的烧基胺基較低的烧氧 、基、較低的烷基羰基、較低的芳烷基羰基、較低的雜芳烷 基羰基、烷硫基、芳基及芳烷基。最佳的是，A選自於由下 • 列所組成之群：胺基吡啶基、硝基吡啶基、胺基硝基吡啶 基、氰基吡啶基、氰基噻唑基、胺基氰基吡啶基、三氟甲 10基。比17定基、甲氧基吡啶基、甲氧基硝基吡啶基、甲氧基氰 基°比啶基及硝基噻唑基；其互變體；或其醫藥上可接受的 鹽0 本發明之方法、化合物及組成物可單獨使用，或可與 其它在治療由GSK3活性調節的病症上具有藥理學活性的 15藥劑組合著使用，該藥劑可諸如治療糖尿病、阿耳滋海默 • 氏疾病及其它神經變性病、肥胖、動脈粥樣硬化的心血管 疾病、特發性高血壓、多囊性卵巢症候群、X症候群、局部 缺血(特別是大腦局部缺血）、外傷性腦損傷、雙極性障礙、 • 免疫缺乏或癌。 - 20 【實施方式】 較佳實施例之詳細說明 根據本發明可提供一種化合物、組成物及方法，其能 在試管内或活體内抑制肝醣合成酶激酶3(GSK3)活性。在一 個觀點中’本發明提供一種具有GSK3抑制活性的新穎化合 20 200413352 物，其具有下列式(i):
其中z X為氮、氧或選擇性經取代的碳； 5 W缺乏或選自於由下列所組成之群：-0-、-S-、-S(O)-、 -S02-、-NH-、-NH-CO-、-NR’CO-、-NHS02-、-NR，S02-、 -CO-、-C02-、-CH2-、-CF2-、CHF、-CONH-、-CONR，-及 -NR’-，其中R’為烷基、經取代的烷基、環烷基、芳基、雜 芳基、雜環基； 10 Αχ為選擇性經取代的芳基或雜芳基； R〇及R〇’各自獨立地選自於由氫及甲基所組成之群；
Ri、R2、R3及R4各自獨立地選自於由下列所組成之群： 氫、羥基；及選擇性經取代的較低烷基、環較低烷基、環 胺基烧基、烧基胺基烧基、較低的烧氧基、胺基、烧基胺 15 基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、雜 芳烷基羰基、芳基及雜芳基； R5及R8各自獨立地選自於由下列所組成之群：氫、鹵 基；及選擇性經取代的較低烷基、環烷基、烷氧基、胺基、 胺基烷氧基、羰氧基、胺基羰氧基、烷基羰基胺基、芳基 20 幾基胺基、芳烧基Μ基胺基、雜芳基魏基胺基、雜芳烧基 21 200413352 羰基胺基、環亞胺基、雜環亞胺基、脒基、環脒基、雜環 脒基、胍基、芳基、聯芳基、雜芳基、雜芳基芳基、雜芳 基雜芳基、雜環烷基、雜環羰氧基、雜芳基羰氧基及芳基 亞磺醯胺基； 5 R6選自於由氫；選擇性經取代的芳基、雜芳基及雜環 基所組成之群； R7選自於由下列所組成之群：氫、羥基、_基、羧基、 硝基、胺基、醯胺基、脒基、亞胺基、氰基、颯基、甲磺 醯基；及經取代或未經取代的烷基、烷氧基、烷基羰基、 10芳基羰基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、雜芳烷基羰基、烷 基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、雜芳基羰氧基、 雜芳烧基羰氧基、烧基胺基羰氧基、芳基胺基羰氧基、甲 醯基、較低的烷基羰基、較低的烷氧基羰基、胺基羰基、 胺基芳基、烷基颯基、磺醯胺基、胺基烷氧基、烷基胺基、 15雜芳基胺基、烷基羰基胺基、烷基胺基羰基胺基、芳基胺 基羰基胺基、芳烷基羰基胺基、雜芳基羰基胺基、芳基羰 基胺基、雜芳基羰基胺基、環醯胺基、環硫醯胺基、環脒 基、雜環脒基、環烷基、環亞胺基、雜環亞胺基、胍基、 方基、雜芳基、雜環基、雜環烷基、芳基颯基及芳基亞磺 2〇 醯胺基； 其互變體； 或其醫藥上可接受的鹽。 在其匕車父佳的具體實施例中，本發明之新穎的化合物 可由式(II)之化合物提供： 22 200413352
其中： w缺乏或選自於由下列所組成之群：-〇-、… _S02-、-NH-、-NH-CO-、-NR?C〇_、_NHS02-、姆丨s〇2、 5 _C〇_、-C02-、-CH2-、-CF2-、CHF、-CONH-、{〇Nr，及 -NR，-，其中R’為烷基、經取代的烷基、環烷基、芳基、雜 芳基、雜環基； 八1為選擇性經取代的芳基、雜芳基或一保護基圏； R〇及R〇’各自獨立地選自於由氫及曱基所組成之群； 10 R!、R2、&及R4各自獨立地選自於由下列所組成之群： 氫、羥基；及選擇性經取代的較低烷基、環較低燒基、環 胺基烧基、烧基胺烧基、較低的烧氧基、胺基、燒基胺某、 烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、雜芳烧 基羰基、芳基及雜芳基； 15 R5及Rs各自獨立地選自於由下列所組成之群：氫、_ 基；及選擇性經取代的較低烷基、環烷基、烷氧基、胺基、 胺基烷氧基、羰氧基、胺基羰氧基、烷基羰基胺基、芳基 羰基胺基、芳烷基羰基胺基、雜芳基羰基胺基、雜芳烷基 羰基胺基、ί袠亞胺基、雜環亞胺基、月米基、環肺基、雜環 2〇脒基、脈基、芳基、聯芳基、雜芳基、雜芳基芳基、雜芳 基雜芳基、雜環烷基、雜環羰氧基、雜芳基羰氧基及芳基 23 200413352 亞磺醯胺基； R6選自於由氫；選擇性經取代的芳基、雜芳基及雜環 基所組成之群； R7選自於由下列所組成之群：氫、羥基、_基、羧基、 - 5硝基、胺基、醯胺基、脒基、亞胺基、氰基、颯基、甲磺 • 醯基；及經取代或未經取代的烷基、烷氧基、烷基羰基、 务基.基、务烧基幾基、雜芳基緩基、雜芳燒基戴基、院 • 基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、雜芳基羰氧基、 雜芳烷基羰氧基、烷基胺基羰氧基、芳基胺基羰氧基、甲 ίο醯基、較低的烷基羰基、較低的烷氧基羰基、胺基羰基、 胺基芳基、烷基颯基、磺醯胺基、胺基烷氧基、烷基胺基、 雜芳基胺基、烷基羰基胺基、烷基胺基羰基胺基、芳基胺 基羰基胺基、芳烷基羰基胺基、雜芳基羰基胺基、芳基羰 基胺基、雜芳基羰基胺基、環醯胺基、環硫醯胺基、環脒 15基、雜環脒基、環烷基、環亞胺基、雜環亞胺基、胍基、 φ 芳基、雜芳基、雜環基、雜環烷基、芳基颯基及芳基亞磺 醯胺基； 其互變體； • 或其醫藥上可接受的鹽。 . 20 在其它更特別佳的具體實施例中，本發明之新穎的化 合物可由式(III)之化合物提供： 24 200413352
其中W缺乏或選自於由下列所組成之群·· -Ο-、-S-、、s(0)-、 _S02-、-NH_、-NH-CO-、_NRfCO_、-NHS02-、_NR，s〇2-、 -CO-、-C02-、_CH2-、_CF2-、CHF、_CONH_、_C〇NR，_及 5 -NR’-，其中R’為烷基、經取代的烷基、環烷基、芳基、雜 芳基、雜環基； R2及I各自獨立地選自於由下列所組成之群：氫、經 基；及選擇性經取代的較低烧基、環較低烧基、環胺基烧 基、烧基胺基烧基、較低的烧氧基、胺基、烧基胺基、烧 10 基幾基、芳基魏基、芳烧基幾基、雜芳基魏基、雜芳烧基 羰基、芳基及雜芳基； R5及Rs各自獨立地選自於由下列所組成之群：氫、函 基，及遠擇性經取代的較低烧基、環烧基、烧氧基、胺基、 胺基烧氧基、幾氧基、胺基幾氧基、烧基碳基胺基、芳基 15羰基胺基、芳烷基羰基胺基、雜芳基羰基胺基、雜芳烷基 羰基胺基、環亞胺基、雜環亞胺基、脒基、環脒基、雜環 脒基、胍基、芳基、聯芳基、雜芳基、雜芳基芳基、雜芳 基雜芳基、雜環烷基、雜環羰氧基、雜芳基羰氧基及芳基 亞績驢胺基； 25 R6選自於由下列所組成之群：氫；選擇性經取代的芳 基、雜芳基及雜環基； R7選自於由下列所組成之群：氫、羥基、鹵基、羧基、 硝基、胺基、醯胺基、脒基、亞胺基、氰基、颯基、甲磺 5醯基；及經取代的或未經取代的烷基、烷氧基、烷基羰基、 芳基羰基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、雜芳烷基羰基、烷 基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、雜芳基羰氧基、 雜芳烧基魏氧基、烷基胺基羰氧基、芳基胺基羰氧基、甲 酿基、較低的烷基羰基、較低的烷氧基羰基、胺基羰基、 10胺基芳基、烷基颯基、磺醯胺基、胺基烷氧基、烷基胺基、 雜芳基胺基、烷基羰基胺基、烷基胺基羰基胺基、芳基胺 基羰基胺基、芳烷基羰基胺基、雜芳基羰基胺基、芳基羰 基胺基、雜芳基羰基胺基、環醯胺基、環硫醯胺基、環脒 基、雜環脒基、環烷基、環亞胺基、雜環亞胺基、胍基、 I5 方基、雜方基、雜環基、雜環院基、芳基礙基及芳基亞石黃 醯胺基； R9&R10各自獨立地選自於由下列所組成之群：氫、經 基、確基、胺基、氰基、_基、硫驢胺基、脒基、氧脒基、 烷氧脒基、亞脒基、胍基、磺醯胺基、羧基、甲醯基、較 20 低的烧基、胺基較低的烧基、較低的烧基胺基較低的烧基、 鹵基較低的烧基、較低的烧氧基、iS基較低的院氧基、較 低的烷氧基烷基、較低的烷基胺基較低的烷氧基、較低的 烷基羰基、較低的芳烷基羰基、較低的雜芳烷基幾基、烧 硫基、芳基及芳烷基。最佳的是，A選自於由下列所組成之 26 200413352 群：胺基吡啶基、硝基吡啶基、胺基硝基吡啶基、氰基吡 啶基、氰基噻唑基、胺基氰基吡啶基、三氟甲基吡啶基、 甲氧基吡啶基、甲氧基硝基吡啶基、甲氧基氰基咣啶基及 硝基σ塞唾基，其互變體，或其醫樂上可接受的鹽。 5 構件Αι(上述式⑴及(Π))可為具有3至1〇個碳環原子及 送擇性1或多個j哀雜原子之方香j衣。因此，在一個具體實施 例中，A可為選擇性經取代的碳環芳基。再者，a可為選擇 性經取代的雜芳基，諸如例如經取代或未經取代的吡啶 基、嘧啶基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、嘮二唑基、四唑 10基、吡啡基、三唑基、噻吩基、呋喃基、喳啉基、嘌呤基、 萘基、苯并噻唑基、苯并吡啶基及笨并咪唑基，其可以至 少一個而不多於3個取代基團取代。典型的取代基團可各自 獨立地選自於由下列所組成之群：例如，硝基、胺基、氰 基、i基、硫醯胺基、脒基、氧脒基、烷氧脒基、亞脒基、 15脈基 '績醯胺基、羧基、曱醯基、較低的烷基、鹵基較低 的烧基、較低的烷氧基、齒基較低的烷氧基、較低的烷氧 基院基、較低的烷基胺基較低的烷氧基、較低的烷基羰基、 較低的芳烧基羰基、較低的雜芳烷基羰基、烷硫基、胺烷 基及氰基烷基。 2〇 在本發明目前特別佳的具體實施例中，乂具有下式：
(IV) 27 200413352 其中R9及Ri〇各自獨立地選自於由下列所組成之群··氫、羥 基、硝基、胺基、氰基、_基、硫醯胺基、脒基、氧脒基、 烧氧脒基、亞脒基、脈基、續醯胺基、羧基、甲醯基、較 低的烷基、胺基較低的烷基、較低的烷基胺基較低的烷基、 5 鹵基較低的烷基、較低的烷氧基、i基較低的烷氧基、較 低的烧氧基烧基、較低的炫基胺基較低的烧氧基、較低的 烷基羰基、較低的芳烷基羰基、較低的雜芳烷基幾基、烧 硫基、芳基及芳烧基。最佳的是，A選自於由下列所組成之 群·胺基吨ϋ定基、琐基^比α定基、胺基确基η比σ定基、氰基σ比 10 啶基、氰基噻唑基、胺基氰基吡啶基、三氟甲基。比唆基、 曱氧基吡啶基、曱氧基硝基吡啶基、甲氧基氰基吡啶基及 硝基噻唑基。 在本發明的其它具體實施例中，Ri、R2、化及仏的至 少一個可為氫；或未經取代或經取代的較低烷基而選自於 15 由下列所組成之群：i基較低的烧基、雜環胺基烧基及較 低的炫基胺基較低的烧基；或較低的烧基胺基較低的院 基。本發明目前較佳的具體實施例包括下列化合物：其中 R:、R2及R3為氫’ R4選自於由下列所組成之群：氫、甲基、 乙基、妝基乙基、一甲基胺基乙基、定基乙基、。底12定基、 20 。比咯啶基乙基、°辰畊基乙基及嗎福琳基乙基。 本發明其它目前較佳的化合物包括式⑴之化合物，其 中R5及R7的至少一個選自於由下列所組成之群··經取代及 未經取代的芳基、雜芳基及聯芳基。在目前較佳的具體實 施例中，R5及R8的至少一個為下式之經取代或未經取代的 28 200413352 部分：
其中Rn、Ri2、R13、R〗4及R15各自獨立地選自於由下列所組 成之群：氫、硝基、胺基、氰基、i基、硫醯胺基、羧基、 5 羥基；及選擇性經取代的較低烷基、較低的烷氧基、較低 的烧氧基烧基、鹵基較低的烧基、_基較低的烧氧基、胺 基烷基、烷基胺基、胺基烷基炔基、烷基胺基烷基炔基、 烷硫基、烷基羰基胺基、芳烷基羰基胺基、雜芳烷基羰基 胺基、芳基羰基胺基、雜芳基羰基胺基、胺基羰基、較低 10的烧基胺基羰基、胺基芳烧基、較低的烧基胺基烧基、芳 基、雜芳基、環雜烷基、芳烷基、烷基羰氧基、芳基羰氧 基、务烧基幾氧基、芳基魏氧基烧基、烧基幾氧基燒基、 雜芳基羰氧基烷基、芳烧基羰氧基烧基及雜芳烧基羰氧基 院基。目前特別佳的化合物可從下列獲得：其中Ru、、 15 Rl4及Rl5為氫，選自於由基、較低的烷基、羥基、較 低的烷氧基、A基較低的烷基、胺基羰基、烷基胺基羰基 及氰基所組成之群；Rn、以^及心5為氫，各自獨立 地逛自於由i基、較低的烷基、羥基、較低的烷氧基、鹵 基較低的烧基及氰基所組成之群；Rli、Ri2、Ru及Ri5為氫， 20 Rl3為雜芳基；Rl1、Rl2、Rl4及R15為氫，為雜環烷基； 29 200413352 及其中、r12、r13、r14及r15的至少一個為鹵基，剩餘的
Rll、R12、R13、R14及 r15 為氫。 在某些典型的具體實施例中，尺5及尺8的至少一個選自 於由下列所組成之群：二氣苯基、二氟苯基、三氟甲基笨 5 基、氣氟笨基、溴氯苯基、乙基苯基、甲基氣苯基、咪唑 基苯基、氰基苯基、嗎福啉基苯基及氰基氣苯基。 在本發明的其它典型具體實施例中，r6為經取代或未 經取代的芳基或雜芳基，諸如例如，經取代或未經取代的 吡啶基、嘧啶基、哌讲基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、噚 10二唑基、四唑基、吨讲基、三唑基、噻吩基、呋喃基、喳 琳基吨。各基°比°定基、苯并嚷唾基、苯并σ比σ定基、苯并三 唾基及笨并啼唾基。在更其它的具體實施例中，&可為一 具有下列結構的單_哌讲基基團：
〇
«15 15其中Rl5及Ri6各自獨立地選自於由下列所組成之群：氫、較 低的烧基、較低的炔基、芳基、雜芳基、芳基較低的烧基、 較低的烧基芳基較低的烧基、減較低的烧基、幽芳基較 低的烧基碳環及雜環；或化可與另一個心或與Ri5一起形成 -碳環、雜環或芳基環；及〇為在⑻間之整數。在本發明 2〇的此觀點之典型具體實施例中，〜為較低的烧基，諸如甲 基乙基正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、異丁基或 三級丁基；或r15可與Ri6一起形成一具有下列結構的基圏： 30 200413352
目前較佳的是，此基團的典型化合物包括例如在下列 實例1-362的化合物。 遍及此申請案使用下列縮寫及定義： 5 “GSK-3”為代表肝醣合成酶激酶之縮寫。 “AD”為代表阿耳茲海默氏疾病的縮寫。 “MS”為代表多發性硬化的縮寫。 “ALS”為代表側索硬化性肌萎縮症的縮寫。 “DMAP”為代表二甲基胺基丙基胺的縮寫。 10 “DIC”為代表二異丙基碳化二亞胺的縮寫。 “TOSMIC”為代表異氰甲苯磺醯基甲烷的縮寫。 “DMSO”為代表二曱基亞颯的縮寫。 “DMF”為代表N，N-二甲基甲醯胺的縮寫。 “DMA”為代表N，N-二甲基乙醯胺的縮寫。 15 “TFA”為代表三氟醋酸的縮寫。 “HBTU”為代表六氟磷酸2-(1Η-苯并三唑-1-基）-1，1， 3,3-四甲基銀的縮寫。 通常來說，所參照的某些元素（諸如氫或H)意謂著包括 該元素的全部同位素。例如，若R基團定義為包括氫或Η， 20 則其亦包括氣及H。 措辭“烷基”指為不包含雜原子的烷基基團。因此，該 措辭包括直鏈烧基，諸如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、 31 200413352 己基、庚基、辛基、壬基、癸基、Η 烧基、十二烧基及 其類似物。該措辭亦包括直鏈烷基的枝鏈異構物，包括（但 是非為限制）下列所提供的實例；-ch(ch3)2、 -CH(CH3)(CH2CH3) 、_CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3 、 5 -C(CH2CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)、 -CH2CH(CH2CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2C(CH2CH3)3、 -CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3) 、 -CH2CH2CH(CH3)2 、 • -CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH2CH3)2、 -ch2ch2c(ch3)3 、 -ch2ch2c(ch2ch3)3 、 10 -CH(CH3)CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2、 -CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)及其他。該措辭亦 包括環烷基，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環 庚基及環辛基；及此些以如定義在上文的直及枝鏈烷基來 取代之環，諸如例如，金剛烷基、3-甲基-1-(甲基乙基)環戊 15燒及2-甲基雙環[2·2·0]己烷基團。該措辭“烧基，，包括一級烷 肇 基、一級烧基及三級烧基。較佳的烧基包括具有1至12個碳 原子之直及枝鏈烷基與環烷基。 措辭“經取代的烷基”指為如定義在上文之烷基，其中 —個或多個與碳或氫的鍵結由一與非氫及非碳原子之鍵結 20置換’諸如（但是非為限制）鹵素原子，諸如F、Cl、Br及I ; 在基團中的氧原子，諸如羥基、烷氧基、芳氧基及酯基團； 在基團中的硫原子，諸如硫醇基團、烷基及芳基硫醚基團、 石風基團、礙基及亞礙基團；在基團中的氮原子，諸如胺類、 酉▲胺類、烷基胺類、二烷基胺類、芳基胺類、烷基芳基胺 32 200413352 類、二芳基胺類、N-氧化物類、亞胺類及烯胺類；在基團 中的矽原子，諸如在三烷基矽烷基、二烷基芳基矽烷基、 烷基二芳基矽烷基及三芳基矽烷基；及其它在不同其它基 團上的雜原子。經取代的烷基亦包括其中一個或多個與碳 5 或氫原子的鍵結由一與雜原子具較高級數的鍵結（例如，雙 或三鍵）置換之基團，諸如在側氧、羰基、羧基及酯基團中 的氧；在基團中的氮，諸如亞胺、肟類、腙類及腈類。經 取代的烷基進一步包括其中一個或多個與碳或氫原子的鍵 結由一與芳基、雜環基或環烷基的鍵結置換之烷基。較佳 10 的經取代烧基包括（在其他當中）其中一個或多個與碳或氫 原子的鍵結由一個或多個與氟原子的鍵結置換之烷基。另 一個較佳的經取代烷基為三氟甲基及其它包含三氟甲基的 烷基。其它較佳的經取代烷基包括其中一個或多個與碳或 氫原子的鍵結由一與氧原子的鍵結置換之那些，如此該經 15取代的烷基包含一羥基、烷氧基或芳氧基。然而，其它較 佳的經取代烷基包括具有胺、或經取代或未經取代的烷基 胺、二院基胺、芳基胺、（炫基)(芳基)胺、二芳基胺、ϋ 基胺、二雜環基胺、（烧基)(雜環基)胺或（芳基)(雜環基 基團的烷基。 20 士口使用於本文，典型的雜環基團包括例如編列及顯示 在下列的那些（封該取代基及顯衫下_其它取代基 的接附位置為透過上面左手邊的鍵結）。這些雜環基可進二 步經取代，且可如由熟知與揭示於此相關連之有機及藥用 化學技藝的人士所明瞭般連接在不同的位置。那些雜環基 33 200413352 包括例如，吡咯啶κ、甲基吡咯啶、吡咯啶冬基胺、 二甲基t各咬_3_基胺、2_胺基㈣、魏紅酮、四氯咬 喃基、舊咬-3-醇、4_呢唆基㈣、^㈣、高 哌啶、升六氫吡畊、高嗎福啉、甲基吡咯啶、 r
典型的雜芳基包括例如顯示在下列的那些。這些雜芳 基可進一步經取代，且可如由熟知與揭示於此相關連之有 機及藥用化學技藝的人士所明暸般連接在不同的位置。
34 200413352 典型的環亞胺基及雜環亞胺基包括例如顯示在下列的 那些。這些環亞胺基及雜環亞胺基可進一步經取代，且可 如由熟知與揭示於此相關連之有機及藥用化學技藝的人士 所明瞭般連接在不同的位置。
典型經取代的脒基及雜環脒基包括例如顯示在下列的 那些。這些脒基及雜環脒基可如由熟知與揭示於此相關連 之有機及藥用化學技藝的人士所明瞭般進一步經取代。 乂〇人’ 10 典型經取代的烷基羰基胺基、烷氧基羰基胺基、胺基 烷氧基羰基胺基及芳基羰基胺基包括例如顯示在下列的那 些。這些基團可如由熟知與揭示於此相關連之有機及藥用 化學技藝的人士所明瞭般進一步經取代。 35 200413352
_ 典型經取代的胺基羰基包括例如顯示在下列的那些。 這些可如由熟知與揭示於此相關連之有機及藥用化學技藝 备 的人士所明瞭般進一步經取代。較佳的胺基羰基包括：N-(2-φ 5 氰基乙基)羰醯胺、N-(3-甲氧基丙基)羰醯胺、N-環丙基-羰 醯胺、N-(2-羥基-異丙基）羰醯胺、2-羰基胺基-3-羥基-丙酸 甲酯、N-(2_羥丙基）羰醯胺、N-(2_羥基-異丙基）羰醯胺、 N-[2-羥基-1-(羥曱基）乙基]羰醯胺、N-(2-羰基胺基乙基）-乙醯胺、N-(2_(2_吡啶基）乙基）羰醯胺、N-(2_吡啶基甲基) 10 羰醯胺、N-(茂烷_2_基甲基)羰醯胺、N-(4-羥基吡咯啶_2_基) 羰醯胺、N-[2-(2-羥基乙氧基）乙基]羰醯胺、N-(4-羥基環己 基）羰醯胺、N-[2-(2-側氧-4-咪唑啉基）乙基]羰醯胺、N-(羰 I 基胺基甲基）乙醯胺、N-(3-吡咯啶基丙基)羰醯胺、N-[l-(羰 基胺基甲基）吡咯啶-3-基]乙醯胺、N-(2-嗎福啉-4-基乙基) 15 羰醯胺、N-[3-(2-側氧吡咯啶基）丙基]羰醯胺、4-甲基-2-側 • 氧井魏酸(carbaldehyde)、N-(2_經基-3-吨洛咬基丙基)-罗炭 ^ 醯胺基、N-(2-羥基_3-嗎福啉_4·基丙基）羰醯胺、N-{2_[(5- 氰基-2-吡啶基)胺基]乙基}羰醯胺、3-(二甲基胺基)吡咯啶 羰醛、N-[(5_甲基哌讲基）甲基]羰醯胺、2,2,2-三氟-Ν-(1-20 甲醯基吡咯啶-3-基）乙醯胺、 36 200413352
典型經取代的烷氧基羰基包括例如顯示在下列的那 些。這些烷氧基羰基可如由熟知與揭示於此相關連之有機 及藥用化學技藝的人士所明瞭般進一步經取代。
名稱“聯芳基”指為一基團或取代基，其鍵結有二個彼 此不稠和的芳基。典型的聯芳基化合物包括例如，苯基苯、 二苯基二氮烯、4-甲硫基-1-苯基苯、苯氧基-苯、（2-苯基乙 炔基）苯、二苯基酮、（4-苯基丁-1，3-二炔基）苯、苯基苄基 10 胺、（苯基甲氧基）苯及其類似物。較佳的選擇性經取代之聯 芳基包括：2-(苯基胺基)-N-[4_(2-苯基乙炔基）苯基]-乙醯 胺、1，4-二苯基本、N-[4-(2-苯基乙快基）苯基]-2-[节基胺基]-乙醯胺及2-胺基-N-[4-(2-苯基乙炔基）苯基]丙醯胺。 名稱“雜芳基芳基”指為一聯芳基，其中一個芳基為雜 15 芳基。典型的雜芳基芳基包括例如，2-苯基吨。定、苯基％匕 37 200413352 咯、3-(2-苯基乙炔基）吡啶、苯基派唑、5_(2_苯基乙炔 基)-1，3-一氫呀咬-2,4-二_、4-苯基-1，2,3-°塞二唾、2-(2-苯 基乙炔基)吡啡、2-苯基嘍吩、苯基咪唑、孓(2-哌畊基_苯基) 呋喃、3-(2,4-二氣笨基甲基吡咯及其類似物。較佳的選 ， 5擇性經取代之雜芳基芳基包括：5-(2-苯基乙炔基）嘧啶-2- . 基胺、L甲氧基塞吩基)苯、1-甲氧基_3_(2_嘆吩基)苯、 5-甲基-2-苯基-吡啶、甲基_3_苯基異噚唑、2_[3_(三氟曱 • 基）苯基]呋喃、氟_5-(2-呋喃基）-2-甲氧基-1-丙-2-烯基 苯、（經基亞胺基)(5-苯基(2_噻吩基仆甲烷及5-[(‘甲基哌讲 10基）甲基苯基嘍吩。名稱“雜芳基-雜芳基，，指為一聯芳 基’其中二芳基皆為一雜芳基。典型的雜芳基雜芳基包括 例如’ 3^比唆基咪唑、2-味唑基哌畊及其類似物。較佳的選 擇性經取代之雜芳基雜芳基包括：2-(4-嗓讲基定基） 呋喃、二乙基(3-吡讲-2-基(4-吡啶基))-胺及二甲基{2-[2-(5-15甲基°底0井-2-基）乙块基](4-σ比σ定基)}胺。 φ 名稱與羥基、胺基團及巯基有關的“經保護，，或“保護基 團”指為這些官能基其以由熟知此技藝之人士所熟知的保 護基團保護而使其免受不想要的反應之形式，該保護基團 • 有諸如提出於“在有機合成中的保護基團"(Protective - 20 GrouPs in Organic Synthesis)，格林尼（Greene)，T.W·，約翰 威利&桑斯(John Wiley & Sons)，紐約，NY，（第 1版，1981) 中的那些，其可使用提出於此的程序來加入或移除。經保 護的羥基實例包括(但是非為限制)矽烷基醚類，諸如藉由將 ~基與下列試劑反應而獲得的那些，該些試劑諸如（但是非 38 200413352 為限制）有三級丁基二曱基-氣矽烷、三甲基氣矽烷、三異丙 基氣矽烷、三乙基氣矽烷；經取代的甲基及乙基醚類，諸 如（但是非為限制）甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、苄氧基甲 基醚、三級丁氧基甲基醚、2-曱氧基乙氧基甲基醚、四氫 5 旅喃基醚類、1-乙氧基乙基醚、烯丙基醚、苄基醚；酯類， 諸如（但是非為限制）苄醯基曱酸酯、甲酸酯、醋酸酯、三氯 酷酸酯及三氟醋酸酯。經保護的胺基團實例包括（但是非為 限制）胺類，諸如甲醯胺、乙醯胺、三氟乙醯胺及苯醯胺； 亞胺類，諸如酞醯亞胺及二硫琥珀醯亞胺；及其他。經保 10護的酼基實例包括(但是非為限制）硫醚類，諸如S-苄基硫醚 及S-4-吡啶曱基硫醚；經取代的s-甲基衍生物類，諸如半硫 基、二硫基及胺基硫基乙縮醛；及其他。 在另一個觀點中，本發明提供一種組成物，其包含一 可有效調整在人類或動物患者中之GSK3活性（當向其給藥 15 時）的量之式⑴、（II)或(III)的化合物，而與一醫藥上可接受 的載劑一起。 在更其它具體實施例中，本發明提供一種抑制在人類 或動物患者中之GSK3活性的方法，其包括給藥至人類或動 物患者一GSK3抑制量的式(I)、（II)或(III)之化合物。 20 本發明進一步提供一種在人類或動物患者中治療罹患 党GSK3-調節病症的人類或動物對象之方法，其包括給藥 至人類或動物患者一治療有效量的上述式（I)、（II)或(ΙΠ)之 化合物，可單獨或與其它治療有效藥劑之組合。 在更其它具體實施例中，本發明提供一種如上所述之 39 200413352 式(I)、（II)或(III)的化合物，其可使用作為醫藥；和使用那 些化合物來製造能治療下列疾病之藥劑的方法：糖尿病、 阿耳滋海默氏病及其它神經變性病、肥胖、動脈粥樣硬化 的心血管疾病、特發性高血壓、多囊性卵巢症候群、X症候 5群、局部缺血(特別是大腦的局部缺血）、外傷性腦損傷、雙 極性病症、免疫缺乏或癌。 如使用在上文及本文其它地方，下列名稱具有定義在 下列的意義： “肝醣合成酶激酶3”及“GSK3”可交替地使用於本文， 10其指為任何與在人類GSK3p胺基酸序列（基因銀行登錄編 號(Genbank Accession Ν〇·)133801)之位置56與340間的胺基 酸有多於60%的順序同源性之蛋白質。為了測定二種胺基 酸順序或二種核酸的同源性百分比，可將該些順序以最理 想的比較目的排列（例如，可在一條多胜肽或核酸之順序中 15 導入間隙，以與其它多胜肽或核酸有最理想的排列）。然後 比較在相符合的胺基酸位置或核苔酸位置處之胺基酸殘基 或核苷酸。當在一順序中的位置如在其它順序中的相符合 位置般由相同胺基酸殘基或核苷酸所占據時，則該分子在 該位置處同源（即，如使用於本文，胺基酸或核酸“同源性” 20 等於胺基酸或核酸“相同”）。在二條順序間之同源性百分比 為由該些順序所共享的相同位置數目之函數（即，同源性％ = 相同位置#/總位置#xl〇〇)。GSK3可原始地藉由肝醣合成酶 其磷酸化作用來鑑別，如描述在伍得給特等人，jy⑼办 Sci·，16 : 177-81(1991)中，其以參考之方式併於 40 200413352 5 10 15 本。猎由抑制GSK3激晦活性，可抑制（或再者，刺激輝3 活性的下游活性。例如，當GS〇活性經抑制時，肝酶人成 酶可被活化，此可導致肝醣製造增加。咖3在多種其它文 章脈絡中亦熟知可作為_，包括例如，e_jun、卜索煙素 及τ蛋白質之魏化作用。需了解的是抑制⑵幻激酶之活 性在多種生物學的文章脈絡中可導致多種效應。但是，本 發明不練何_如何操作本發明之理論機制所限制。 使用於本文之“GSK3抑制齊Γ，指為一種化合物，其關於 GSK3的IC50不高於約1〇〇_(更典型為不多於約5〇州，如 以-般“ it在下文中之GSK3抑制活性的無細胞試驗來測 量。“ic%”為可將酵素(例如，GSK3)活性減低至最大程度的 一半之抑制劑濃度。已發現本發明的典型化合物具有對抗 GSK3之抑制活性。本發明之化合物關於GsΚ3的ic%較佳地 不高於約ΙΟμΜ，更佳的是，不高於約5_，甚至更佳為不 夕於、、、勺1 μΜ ’袁佳為不多於約2〇〇πμ，如可以無細胞gsk3 激酶試驗來測量。 “選擇性經取代，，或“經取代或未經取代，，指為氫以一單 價或二價的基團置換。合適的取代基團包括例如，羥基、 硝基、胺基、亞胺基、氰基、鹵基、硫基、硫醯胺基、脒 20基、亞脒基、側氧、氧脒基、甲氧脒基、亞脒基、胍基、 磺醯胺基、羧基、甲醯基、較低的烷基、！|基較低的烷基、 較低的燒氧基、_基較低的烷氧基、較低的烷氧基烷基、 烧基魏基、芳基羰基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、雜芳烷 基幾基、烷硫基、胺烷基、氰基烷基及其類似物。 41 200413352 該取代基團其自身可經取代。該取代到該取代基團上 之基團可為鲮基、鹵基、硝’基、胺基、氰基'經基、較低 的烧基、較低的烷氧基、胺基羰基、-SR、硫醯胺基、_S03H、 _S〇2R或環烷基，其中R典型地為氫、羥基或較低的烷基。 5 當該經取代的取代基包括一直鏈基團時，該取代可發 生在鏈(例如2-羥丙基' 2-胺基丁基及其類似物）中或在鏈終 端（例如2-羥乙基、3-氰基丙基及其類似物）處。經取代的取 代基可為共價鍵結的碳或雜原子之直鏈、分枝或環狀安排。 如使用於本文，“較低的烷基，，指為包含1至10個碳原子 1〇 的分枝或直鏈烷基，其可未經取代或例如以一個或多個鹵 素、羥基或其它基團取代，包括例如，甲基、乙基、丙基、 異丙基、正丁基、三級丁基、新戊基、三氟甲基、五氟乙 基及其類似物。 “伸烷基”指為一具有1至20個碳原子之二價直鏈或枝 15 鏈的飽和脂肪族基團。使用在本發明之化合物中的典型伸 烷基為在其骨架中具有1至約6個碳原子的較低伸烷基。“烯 基”於本文中指為具有2至20個碳原子及一個或多個雙鍵之 直鏈、分枝或環狀基團。“炔基”於本文中指為具有2至20個 碳原子及一個或多個三鍵之直鏈、分枝或環狀基團。 20 如使用於本文，“較低的烷氧基，，指為RO-，其中R為較 低的烷基。較低的烷氧基之典型實例包括曱氧基、乙氧基、 二級丁氧基、三氟甲氧基及其類似物。 “ ί哀烧基指為早或多壞、雜環或碳環烧基取代基。典 型的環烷基取代基具有3至8個骨架（即，環)原子，其中每個 42 200413352 骨架原子為碳或雜原子。名稱“雜環絲，，於本文中指為在 環結構中具有！至5(更典型為U4)_原子之環炫基取代 基。可使用在本發明之化合物中的合適雜原子有氣、氧及 硫。典型的雜環烷基部分包括例如，嗎福啉基、哌讲基、 5 ，、氫吡°疋基及其類似物。碳環烷基為全部的環原子皆為碳 的環烧基。昌使用來與環烧基取代基連接時，名稱“多環，， 於本文中指為并合及非并合的烷基環狀結構。 i基於本文中指為鹵素基團，諸如說、氯、漠或蛾。 “i烧基”指為-[個❹個鹵素原子取代⑽基。名稱 K) “i基較低的絲，，指為_以_個或多個鹵素原子取代的較 低烧基；gg _烧氧基，，指為一以一個或多個齒素原子取 代的烷氧基。名稱“處基較低的烷氧基，，指為一以一個或多 個鹵素原子取代的較低烷氧基。 芳基”指為具有3至14個骨架碳或雜原子之單環及多 15環的芳香族基團，且包括碳環的芳基及雜環芳基二者。碳 環的芳基為在該芳香環中全部的環原子皆為碳之芳基。名 稱雜方基”於本文中指為在芳香環中具有⑴個雜原子作 為¥原子且剩餘的環原子為碳原子之芳基。當與芳基取代 基賴著使用時，名稱“多環，，於本文中指為并合及非并合 20的環狀結構，其中至少—個環狀結構為芳香族，諸如例如， 本并一圬唑基(benz〇di〇x〇zol〇)(其具有一與苯基并合之雜 f構即〈。^〇»)、萘基及其類似物。可使用在本發明之 化合物中作為取代基的典型芳基部分包括苯基”比咬基、 43 200413352 山疋基、°塞σ坐基、σ引嗓基、喃σ坐基、0号二唾基、四口坐基、 吡畊基、三唑基、嘍吩基、呋喃基、喳啉基、嘌呤基、萘 基、笨并嘴唾基、苯并吡啶基、苯并咪唑基及其類似物。 “芳烧基”指為一以芳基取代的烷基。典型來說，可使 5用在本發明之化合物中的芳烷基具有1至6個掺入在該芳烷 " 基的燒基部分中之碳原子。可使用在本發明之化合物中的 合適芳烧基包括例如，苄基、吨。定曱基及其類似物。 # “胺基”於本文中指為-ΝΗ2基團。名稱“院基胺基，，於本 文中指為基團-NRR’，其中R&R，每個各自獨立地選自於氫 10或較低的烧基。名稱，，芳基胺基”於本文中指為基團-NRR，， 其中R為芳基且R’為氫、較低的烷基或芳基。名稱“芳烷基 胺基”於本文中指為基團_NRR，，其中R為較低的芳烷基且 IT為氫、較低的烷基、芳基或較低的芳烷基。 名稱“芳基環烧基胺基”於本文中指為芳基-環烧基 15 基團，其中環烧基為一二價的環烧基。典型來說，環 φ 烷基具有3至6個骨架原子，其選擇性地有1至約4個為雜原 子。名稱“胺基烷基，，指為一烷基，其末端以胺基取代。 名稱“烧氧基院基”指為-alkjL-0-alk2基團，其中alki為伸 烧基或細基’及alk：2為烧基或稀基。名稱“較低的燒氧基燒 20 基指為一烧氧基烧基’其中alki為較低的伸烧基或較低的 烯基，及alh為較低的烷基或較低的烯基。名稱“芳氧基燒 基”指為-伸烧基-0-芳基基團。名稱“芳烧氧基燒基，，指為_ 伸烷基-0-芳烷基基團，其中芳烷基為一較低的芳烷基。 名稱“烷氧基烷基胺基”於本文中指為-NR-(烷氧基燒 44 200413352 基)基團，其中R典型為氫、較低的芳烷基或較低的烷基。 名稱“胺基較低的烷氧基烷基，，於本文中指為一胺基烷氧基 烧基，其中該院氧基燒基為一較低的烧氧基院基。 名稱“胺基羰基”於本文中指為-C(0)-NH2基團。“經取 5代的胺基羰基”於本文中指為-C(0)-NRR，基團，其中R為較 低的烷基及W為氫或較低的烷基。名稱“芳基胺基羰基，，於 本文中指為-C(0)-NRRf基團，其中r為芳基及R，為氫、較低 的院基或芳基。“芳烷基胺基羰基，，於本文中指為 -C(0)-NRFT基團，其中R為較低的芳烷基及R，為氫、較低的 10 烧基、方基或較低的芳烧基。 “胺基颯基”於本文中指為-S(0)2-NH2基團。“經取代的 胺基礙基”於本文中指為_S(〇)2-NRR’基團，其中尺為較低的 烷基及R1為氫或較低的烷基。名稱“芳烷基胺基颯基芳基，， 於本文中指為-芳基-S(0)2_NH-芳烷基基團，其中該芳烷基 15 為較低的芳烷基。 ‘‘羰基”指為二價的-C(O)-基團。 “幾氧基”通常指為_C⑼_〇_R基團，其中R為氫、較低 的烷基、環烷基、雜環烷基、胺基、芳基、雜芳基或較低 的芳烷基。名稱“羰氧基環烷基，，於本文中通常指為“羰氧基 20碳環烷基，，及“羰氧基雜環烷基，，二者，即，其中R各別為一 碳環烷基或雜環烷基。名稱“芳基羰氧基，，於本文中指為 _c(〇)-〇-芳基基團，其中芳基為一單或多環、碳環芳基或 雜環芳基。名稱“芳烷基羰氧基，，於本文中指為-c(〇)七-芳烧 基基團’其中該芳烷基為較低的芳烷基。 45 名稱“颯基”於本文中指為-S02-基團。“烷基颯基”指為 —種結構為-S02R-之經取代的颯基，其中R為烷基。可使用 在本發明之化合物中的烷基颯基典型為在其骨架結構中具 有1至6個碳原子的較低烷基颯基基團。因此，可使用在本 發明之化合物中的典型烷基颯基包括例如，甲基颯基（即， 其中R為甲基）、乙基颯基（即，其中R為乙基）、丙基颯基（即， 其中R為丙基)及其類似物。名稱“芳基颯基，，於本文中指為 'S〇2-芳基基團。名稱“芳烷基颯基”於本文中指為-S02-芳烷 基基團，其中該芳烷基為較低的芳烷基。名稱“磺醯胺基，， 於本文中指為-S02NH2。 如使用於本文，名稱“羰基胺基”指為二價的-NH-C(O)-基團，其中該羰基胺基的醯胺氮之氩原子可以一較低的烷 基、芳基或較低的芳烷基置換。此些基團包括諸如胺曱酸 鴨類（-NH-C(O)-O-R)及醯胺類-NH-C(0)-0-R部分，其中R 為一直或枝鏈的較低烧基、環院基或芳基或較低的芳烧 基。名稱“較低的烷基羰基胺基，，指為烷基羰基胺基，其中R 為一在其骨架結構中具有1至約6個碳原子的較低烷基。名 稱“芳基羰基胺基，，指為-NH-C(0)-R基團，其中R為芳基。類 似地，名稱“芳烷基羰基胺基，，指為羰基胺基，其中R為較低 的芳院基。 如使用於本文，名稱“胍基（guanidino)，，或“胍基 (guanidyl)”指為衍生自胍((H2N)-C(=NH)-NH2)的部分。此些 部分包括鍵結在攜帶形式雙鍵之氮原子(胍的“2，，-位置，例 如，二胺基亞曱基胺基，（H2N)2C=N-)的那些，及鍵結在攜 帶形式單鍵結的氮原子（脈的“1-，，及/或“3'位置，例如， ^N-ChNHVNH-)之那些。在該些氮的任何一個上之氫原 子可以一合適的取代基置換，諸如較低的烧基、芳基或較 低的芳烷基。 如使用於本文，名稱“脒基，，指為R-C(=NR)_NR，·部分 (該基團在“N1”氮處)及R(NR)C=：N•(該基團在”μ”氮處），其 中R及R’可為氫、較低的烷基、芳基或較低的芳烷基。 本發明之化合物可使用描述於本文的方法或其它在技 藝中熟知的方法容易地合成。例如，具有廣泛多種取代基 的吡咯類之合成可廣泛地在下列回顧中：布蘭奇特 (Blanchette)，Μ·Α·;丘以（Choy)，\ν·;大衛(Davis)，J.T·; 伊申菲爾德（Essenfeld)，Α·Ρ·;政宗（Masamune)，S·;饒趣 (Rousch)，W.R·;酒井（Sakai)，Τ· 7>ί· Zei· 1984，25，2183 ; 哈菲（Have)，R·;劉新克（Leusink)，F.R.;凡劉申（van Leusen)，Α·Μ·合成(办价心仏)1996，871-876 ;馬克處戴爾 (Mark Trudell)，，1997，62，2649-2651 ;及窩肉 (W〇rrall)，d.E· Og.办ηί/ι. Co//· Vo/. 11947，413-416，此些 以參考之方式併於本文。 本發明之GSK3抑制劑化合物可使用熟知的方法來純 化，諸如例如層析法、結晶及其類似方法。 本發明之化合物較佳地具有抑制活性，其關於GSK3實 質上具有相對的選擇性（如與至少一種的其它型式激酶比 較）。如使用於本文，名稱“選擇性，，指為對GSK3之抑制有相 對較大的效力（如與至少一種的其它型式激酶比較）。較佳的 200413352 是，本發明之GSK3抑制劑對GSK3具選擇性(如與至少二種 的其它型式激酶比較）。除了GSK3外之激酶的激酶活性試 驗通常已熟知。可參見例如，哈弗里誰克(Havlicek)等人， /· CAem·，40:4〇8-12(1997)，其以參考之方式併於本文。 • 5 GSK3選擇性可根據下列來定量·· GSK3選擇性=IC5_ud) 4 tIC50(GSK3) ’其中當ICs〇(其它激酶)>IC5〇⑽叫時，仍幻抑制劑對 GSK3具選擇性。因此，對GSK3具選擇性的抑制劑，相對 • 於除了 GSK3外的激酶之抑制，具有大於1倍的GSK3選擇 性。如使用於本文，名稱“其它激酶，，指為除了 GSK3外的激 1〇酶。此些選擇性通常以描述在實例265中的無細胞試驗來測 量。 典型來說，本發明之GSK3抑制劑對GSK3之選擇性至 >、勺2^[口（即’ IC5〇(其它激酶)+IC：5。⑽κ3))(如與另一種激酶比較）， 更典型的是，它們具有至少約5倍的選擇性。通常來說，本 I5發明之GSK3抑制劑對GSK3具有至少約1〇倍的選擇性(如與 ⑩ 至少一種其它激酶比較），想要的是至少約1〇〇倍，更佳為 至少約1000倍。 GSK3抑制活性可使用描述於本文的試驗和通常由熟 夫技右之人士所热知的試驗容易地偵測。典型用來鑑別特 “ 20 &的GSK3抑制劑之方法包括無細胞及以細胞為基礎的 GSK3激酶.式驗_者。無細胞GSK3激酶試驗可藉由直接與 多胜肽GSK3之交互作用來偵測抑制劑；而以細胞為基礎的 GSK3激酶試驗可藉由直接與咖3其自身交互作用或藉由 其它機制（包括例如，干擾GSK3表現性或產生成熟活化的 48 200413352 GSK3所需之後轉移過程或改變GSK3的細胞内局部化）來鑑 別抑制劑。 通常來說，無細胞GSK3激酶試驗可藉由下列方法容易 地進行：（1)以胜肽基質、經放射性同位素示蹤的Ατρ(諸如 5例如，丫33p_或丫32p_ATP，二者皆可從阿默珊(Amersham)， 阿靈頓海次(Arlington Heights)，伊利諾州（min〇is)購得）、 鎂離子及選擇性地一種或多種候選抑制劑來培育GSK3 ; (2) 培育該混合物一段時間，以將該經放射性同位素示蹤的磷 酸鹽藉由GSK3活性而摻入該胜肽基質；（3)將該酵素反應混 10 合物全部或部分搬移至個別的容器，典型為一包含均勻量 的捕捉配位基（其能黏結至在該胜肽基質上的錨狀配位基) 之微滴定井；（4)洗滌，以移除該未反應之經放射性同位素 示蹤的ATP ;然後，（5)定量殘餘在每個井中的33p或32p量。 此量代表摻入該胜肽基質之經放射性同位素示蹤的鱗酸鹽 15 量。抑制可觀察為摻入該胜肽基質中之該經放射性同位素 不縱的碟酸鹽之減低。 能使用在無細胞試驗中的合適胜肽基質可為任何能於 適當的ATP量存在下由GSK3磷酸化的胜肽、多胜肽或合成 的胜肽衍生物。合適的胜肽基質可以不同的天然GSK3蛋白 2〇 質基質之順序部分為主，且亦可包括N-終端或C-終端改質 或延伸（包含間隔子順序及錨狀配位基）。因此，該胜肽基質 可存在於較大的多胜肽中，或可為一經分離而設計來由 GSK3磷酸化的胜肽。 例如，胜肽基質可以黏結蛋白質CREB之DNA順序為主 49 200413352 來設計，諸如在CREB DNA黏結蛋白質中之經SGSG-連結 的CREB胜肽順序，其描述在王（Wang)等人，八 ，220: 397-402(1994)，其以參考之方式併於本文。 在由王等人報導的試驗中，在CREB胜肽的SXXXS型主 5 (motif)中之C-終端絲胺酸可藉由cAMP-依賴型蛋白質激酶 (PKA)酵素地預磷酸化，其所需的步驟為在可由GSK3碟酸 化的型主中提供該N-終端絲胺酸。再者，可使用一經改性 的CREB胜肽基質，其具有相同的SXXXS型主且其亦包含 一N-終端的錨狀配位基，但是其以其經預磷酸化的c-終端 10 絲胺酸來合成（此基質在商業上可從奇隆技術PTY有限公司 (Chiron Techmologies PTY Ltd·)，克雷同（Clayton)，澳洲購 得）。在胜肽合成期間，於SXXXS型主中之第二絲胺酸的磷 酸化作用可消除對以PKA酵素地磷酸化其殘基（如為一分 離的步驟)之需求，且摻入錨狀配位基可使該胜肽基質在其 15 與GSK3反應後之捕捉容易。 通常來說，使用於激酶活性試驗的胜肽基質可包含一 個或多個可由GSK3磷酸化的位置，及一個或多個可由其它 激酶鱗酸化(但是不由GSK3)的其它位置。因此，可預璘酸 化這些其它位置，以產生一可由GSK3磷酸化的迆主。名稱 2〇 “預磷酸化”於本文指為在使用該基質胜肽來進行激晦試驗 之前’以未經放射性同位素示蹤的磷酸鹽來填酸化該基質 胜肽。此預磷酸化可方便地在該胜肽基質的合成期間進行。 可將經SGSG-連結的CREB胜肽連結至一錫狀配位基 (諸如生物素），其中將在P與Y間接近C終端之絲胺酸預磷酸 50 200413352 化。如使用於本文，名稱“錨狀配位基”指為一種可附著至 胜肽基質而使該胜肽基質在捕捉配位基上的捕捉容易 位基，其功能為在清洗步驟期間適當地抓住胜肽基質，且 允許移除未反應之經放射性同位素示蹤的ATP。典型的鐵狀 5 配位基為生物素。名稱“捕捉配位基”於本文中指為一種^ 以高親和力與一錨狀配位基黏結且能附著至一固體結構的 、 分子。鍵結的捕捉配位基實例包括例如，塗敷抗生物素蛋 , 白或抗生蛋白鏈菌素的微滴定井或瓊脂糖小珠。承載捕捉 配位基的小珠可進一步與一閃爍體結合以提供一能偵夠所 % 10 捕獲之經放射性同位素示縱的基質胜肽之工具；或可在晚 後步驟中加入閃爍體以獲得胜肽。 所捕獲之經放射性同位素示蹤的胜肽基質可使用熟知 的方法以閃爍計數器定量。若該酵素反應已在該胜肽基質 僅有一受限制的部分(例如，少於20%)經磷酸化之條件下運 15轉時’在閃爍計數器中偵測到的訊號將與GSK3活性成比 例。若於反應期間存在有一抑制劑時，GSK3活性將減低， 因此該胜肽基質將摻入較少量之經放射性同位素示蹤的磷 ® 酸鹽。因此，將偵測到一較低的閃爍訊號。因此，所偵測 到的GSK3抑制活性將為一減低的閃爍訊號，如與於反應期 、 20間無抑制劑存在之負控制的觀察比較。此試驗將在下文實 例265中更詳細地描述。 以細胞為基礎的GSK3激酶活性試驗典型地會使用一 可表現出GSK3及GSK3基質二者的細胞，諸如例如一經基 因（其已將GSK3及其基質編碼，包括用來表現基因的調節 51 200413352 控制順序）轉移的細胞。在進行以細胞為基礎的試驗時，於 本發明之化合物存在下，培養能表現出該些基因的細胞。 溶解該細胞，測量為經磷酸化的形式之基質的比例，例如 了错由觀察其在SDS PAGE上相對於未石粦酸化的形式之遷 5 移率，或可藉由測量能由對該基質的磷酸化形式特定之抗 體所識別的基質之量。該基質的磷酸化量為該化合物的活 性抑制之跡象，即，以磷酸化的減少來偵測該抑制（如與以 無抑制劑存在所進行的試驗比較）。在以細胞為基礎的試驗 中所偵測到之GSK3抑制活性可由於例如GSK3的表現性抑 10 制或由於GSK3的激酶活性抑制來表現。 因此，亦可將以細胞為基礎的試驗使用至特別的與 GSK3抑制相關之活性試驗，諸如例如，γ蛋白質磷酸化之 抑制、胰島素信號的增效作用及其類似物。例如，為了評 估GSK3抑制劑對抑制與微管相關的蛋白質τ之阿耳滋海默 15氏似的磷酸化作用之容量，細胞可共同轉移人類GSK3p及 人類τ蛋白質，然後以一種或多種候選抑制劑培養。此試驗 型式可使用不同的哺乳動物細胞株及表現性媒介。例如， cos細胞可轉移一人類GSK3p表現性質體(根據描述在史達 姆波立克(Stambolic)等人，1996,麂在立场學6: 166心68(其 2〇以參考之方式併於本文）中之方法）與一諸如pSG5的表現性 質體(其包括在較早的SV4〇起動子下編碼順序之人類τ蛋白 貝）一者。亦可芩見勾得特（G〇edert)等人尤^8 : 393_399(1989) ’其以參考之方式併於本文。τ之阿耳滋海默 氏似的％酸化作用可在細胞溶解後以特定的抗體（諸如例 52 200413352 如，AT8，其可從波麗美德扣有限公司（Poiymedco Inc.)(寇 特蘭得曼那（Cortlandt Manor)，紐約）購得）容易地偵測。此 試驗更泮細地描述在下文的貫例中。 同樣地，GSK3抑制劑化合物藉由活化肝醣合成酶來增 5 強胰島素信號的能力可使用以細胞為基礎的肝醣合成酶活 性试驗而谷易地查明。此試驗使用能對由於肝醋合成酶活 性增加之胰島素刺激反應的細胞，諸如CHO-HIRC細胞株， 其可過度表現野生型胰島素受體（〜1〇〇,〇〇〇黏結位置/細 胞）。CHO-HIRC細胞株可如在摩勒（Moller)等人，/·价〇/. 10 c/iem·，265 ·· 14979_14985(1"0)及摩勒等人， ，4 : 1183-1191(1990)中所描述般產生，二者皆 以參考之方式併於本文。該試驗可藉由在媒質中，於不同 濃度的本發明之化合物存在下，血清不足地培育CHO-HIRC 細胞’接著在培育結束時期溶解細胞而進行。可在該溶成 15物中偵測肝醣合成酶活性，如描述在湯瑪斯（Thomas)等 人 ’Amz/· ，25 : 486-499(1968)。對每個樣品來說， 可以與最大肝醣合成酶活性之百分比來計算肝醣合成酶活 性(如描述在湯瑪斯等人，前述），且可將其繪製成候選gsk3 抑制劑濃度的函數。能將肝醣合成崎活性增加至其最大程 〇度的一半（即，EC5〇)之候選eSK3抑制劑濃度可藉由使用已 由熟知技藝之人士所熟知的例行曲線擬合方法，擬合四參 數s狀曲線來計算。此更詳細地描述在下文實例266中。 可使用諸如例如由熟知技藝之人士所熟知的方法容易 地篩選具活體内活性之GSK3抑制劑。例如，可能具有治療 53 200413352 型式2糖尿病之治療活性的候選化合物可藉由在型式2糖尿 病的動物模型中偵測改善葡萄糖耐受性的容量而容易地鑑 別。特別是，該候選化合物可在糖尿病老鼠（例如KK、 db/db、ob/ob)或糖尿病白鼠(例如，入克(Zucker)Fa/Fa或GK) 5 中，在服用葡萄糖巨丸前，使用數種途徑的任何一種來給 藥。在給藥候選化合物及葡萄糖後，在預選的時間區間下 移出血液樣品，且評估血清葡萄糖及胰島素程度。在缺乏 提昇的内生性胰島素分泌程度下，改善的葡萄糖治療可視 為胰島素敏化作用且可象徵化合物的功效。此試驗之詳細 10 說明則提供在下文的實例中。 本發明之化合物可以衍生自無機或有機酸類的鹽類形 式來使用。這些鹽類包括(但是非為限制）下列：醋酸鹽、己 二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯 磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二 15 葡糖酸鹽、環戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、 葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、 反丁烯二酸鹽、氫氣酸、氫溴酸、氫碘酸、2-羥基乙磺酸 鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸酯、甲磺酸鹽、菸酸鹽、2-萘磺 酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、硫酸鹽、3-苯基 20 丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石 酸鹽、硫氰酸鹽、對-曱苯磺酸鹽及十一酸鹽。同樣地，可 以下列藥劑來四級化驗性含氮的基團，諸如較低的鹵院 類，諸如氯化、溴化及碘化甲基、乙基、丙基及丁基；硫 酸二烷酯類如硫酸二甲基、二乙基、二丁基及二戊基酯類； 54 200413352 長鍵的iS化物類，諸如氣化、漠化及峨化癸基、月梓美 肉豆慈基及硬脂基；芳烧基^化物類，如漠化节基^乙 基，及，、他口此，可獲得可溶於或分散於水或油的產物。 可使用來形成醫藥上可接受的酸式加成鹽之酸類實例 5包括此些無機酸類，如氫氣酸、硫酸及磷酸；及此些有機 酸類，如草酸、順丁稀二酸、琥拍酸及檸檬酸。驗式加成 鹽類可在式(I)之化合物的最後分離及純化期間就地製備； 或各別地藉自㈣酸部分與合適祕(諸如醫藥上可接受 的金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽；或與氨； 1〇或有機的一級、二級或三級胺)反應而製備。醫藥上可接受 的鹽類包括（但是非為限制）以鹼金及鹼土金屬為主之陽離 子，諸如鈉、鐘、鉀、約、儀、铭鹽類及其類似物益 毒的銨、四級銨及胺陽離子，包括（但是非為限制）銨、四甲 基銨、四乙基鈹、甲胺、二甲基胺、三曱基胺、三乙基胺、 15乙胺及其類似物。其它可用來形成鹼式加成鹽的典型有機 胺類，包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌畊及 其類似物。 本發明之化合物可以多種方法給藥，包括經腸式、非 經腸式及局部給藥途徑。例如，合適的給藥方式包括口服、 20皮下、經皮、經黏祺、離子透入、靜脈内、肌肉内、腹膜 内、鼻内、硬膜下、直腸及其類似方式。 根據本發明的其它具體實施例，已提供一種包含本發 明之GSK3抑制劑化合物的組成物，而與醫藥上可接受的載 劑或賦形劑一起。 55 200413352 合適之醫藥上可接受的賦形劑包括治療藥劑、藥物傳 輸改質劑及增強劑，諸如例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、 單糖類、雙糖類'澱粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧 甲基纖維素鈉、右旋糖、羥丙基-β-環糊精、聚乙烯吡咯啶 5 _、低熔融蠟、離子交換樹脂及其類似物；和其任何二種 ’或夕種之組合。其它合適之醫藥上可接受的賦形劑則描述 在“雷氏醫藥科學（Remingt〇n，s phannaceutical Sciences)，，， _ 吴克出版公司（Mack Pub C〇·)，紐澤西（New Jersey) (1"1)，其以參考之方式併於本文。 10 ^ 1 包含本發明之GSK-3抑制劑化合物的醫藥組合物可為 任何合適於意欲給藥的方法之形式，包括例如溶液、懸浮 液或乳液。在製備溶液、懸浮液及乳液時典型地會使用液 體載體。考慮到可使用來進行本發明之液體載體包括例如 水、鹽液、S藥上可接受的有機溶劑、醫藥上可接受的油 15類或脂肪類及其類似物；和其二種或多種的混合物。液體 # _可包含其它合適之醫藥上可接受的添加劑，諸如溶解 劑類、乳化劑類、營養品類 '緩衝劑類、防腐劑類、懸浮 劑類、增稠劑類、黏度調節劑類、穩定劑類及其類㈣。 ’合適的有機溶劑類包括例如單羥基醇類，諸如乙醇；及多 2〇羥醇類，諸如二醇類。合適的油類包括例如大豆油、挪子 ^撖_ '紅花油、棉㈣及其類似物。對非經腸式給 藥來說，該載劑亦可為油狀酷，諸如油酸乙酉旨、蓋謹酸異 丙酿及其類似物。本發明之組成物亦可為微粒子、微膠囊、、 脂粒膠囊及其触物之形式；和其任何二種❹種之組合。 56 200413352 本發明之化合物可如想要地以包含習知無毒之醫藥上 可接受的載體類、佐藥類及媒劑類之劑量單位配方，來口 服、非經腸道、舌下、藉由吸入霧化、直腸或局部給藥。 局部給藥亦可包括使用經皮給藥，諸如經皮貼片或離子電 5 泳裝置。如使用於本文，名稱“非經腸式”包括皮下注射、 靜脈内、肌肉内、胸骨内注射或輸液技術。 可注入的製品（例如，無菌可注入的水溶液或似油的懸 浮液)可根據熟知的技藝，使用合適的分散或潤溼劑及懸浮 劑來配製。無菌可注入的製品亦可為一在無毒非經腸道之 10 可接受的稀釋劑或溶劑（例如，如為在1，3-丙二醇中的溶液) 之無菌可注入的溶液或懸浮液。在可使用之可接受的媒劑 及溶劑中，有水、林格氏(Ringer’s)溶液及等滲壓的氯化鈉 溶液。此外，傳統上會使用無菌、不揮發性油作為溶劑或 懸浮媒質。為此目的，可使用任何溫和不揮發性的油，包 15 括合成的單或二甘油酯類。此外，已發現脂肪酸類（諸如油 酸)可使用來製備注射物質。 用於藥物直腸給藥的栓劑則可藉由將該藥物與合適的 非刺激性賦形劑（諸如可可脂及聚乙二醇類）混合而製備，該 賦形劑在一般溫度下為固體但是在直腸溫度下為液體，因 20 此將在直腸中熔化及釋放藥物。 用於口服給藥的固體劑量形式可包括膠囊類、錠劑 類、藥丸類、粉末類及顆粒類。在此固體劑量形式中，該 活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑（諸如蔗糖、乳糖或澱 粉)混合。此劑量形式除了惰性稀釋劑外亦可包含(如正常進 57 200413352 行的話）其它物質，例如潤滑劑（諸如硬脂酸鎂）。在膠囊類、 錠劑類及藥丸類之實例中，該些劑量形式亦可包含緩衝劑 類。錠劑類及藥丸類可額外地以腸内塗佈物來製備。 用來口服給藥之液體劑量形式可包括醫藥上可接受的 5 乳液、溶液、懸浮液、糖漿及包含通常使用在技藝中的惰 性稀釋劑之藥液酏(諸如水）。此些組成物亦可包含佐藥類， 諸如潤淫劑類、乳化及懸浮劑類、環糊精類及變甜、調味 和散發香氣的試劑。 根據更其它的具體實施例，本發明提供一種用來在人 10 類或動物患者中抑制GSK3活性的方法，該方法包括給藥至 患者一可在患者中有效抑制GSK3活性之GSK3抑制劑化合 物的量，該化合物具有結構(I)、（II)或(111)(或其互變體或包 含此化合物之組成物）。其它提供用來治療細胞或在人類或 動物患者中受GSK3調節的病症之方法的具體實施例，包括 15 給藥至細胞或人類或動物患者一可在細胞或患者中有效抑 制GSK3活性之本發明的化合物或組成物量。較佳的是，該 患者為人類或非人類的動物患者。GSK3活性之抑制包括可 偵測的GSK3活性之抑制，如與對照組比較或如與預期的 GSK3活性比較。 2〇 本發明之化合物的有效量通常包括任何足以檢測到能 抑制GSK3活性的量，此可藉由任何描述於本文的試驗、藉 由其它由熟知技藝之人士所熟知的GSK3激酶活性試驗來 偵剛’或可藉由偵測在患有受GSK3調節的病症之患者中的 緩和症狀來偵測。 58 200413352 可根據本發明來治療之受G s K3調節的病症包括任何 牽涉到gSK3活性，或GSK3之抑制會使在欲治療的疾病中 透過典型不健全之途徑發出信號變成可能的生物學或醫療 病症。5亥症狀或病症可由異常的仍〇活性造成或其特徵為 此。典型之受GSK3調節的病症包括例如型式2糖尿病、阿 耳滋海默氏病及其它神經變性病、肥胖、動脈粥樣硬化的 心^管疾病、特發性高血壓、多囊性卵巢症候群、χ症候群、 局4缺血(&別是大腦局部缺血）、外傷性腦損傷、雙極性障 礙、免疫缺乏、癌及其類似病症。 ίο 根據本發明而成功治療的患者為在受醫療或生物學病 症折磨的患者中所誘發之症狀減低或緩和，以例如停止病 症進-步發展或預防病症的結果。因此，例如，糖展病之 治療可為患者匈萄糖或HbAle程度上減低的結果。同樣 15 地阿耳滋海默氏病之治療可為疾病發展的速率減低之結 果此例如可藉由測量癡呆增加速率的減低而伯測。 可與載劑材料結合以產生單-劑量形式之有效成份量 將依欲治療的宿主及特別的給 樂方式而變化。伸e 兩了 任何特別的患者來說，特定的劑量程度將二 20 口 ”而疋’包括所使用的特^化合物之活性、年齡、體 重、一般健康狀况、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、 排^速率、樂物組合及接受治療的特別疾病之嚴重性。對 所提供的狀况之治療有效量可藉由例行的實驗容易地測量 且在-般臨床醫生的技巧及判斷内。 易也心 為了本U之目的，該治療有效劑量通常為從約Μ毫 59 200413352 克/公斤/天至約100耄克/公斤/天的本發明之GSK3抑制劑化 合物，較佳為約1¾克/公斤/天至約20毫克/公斤/天，最佳為 約2¾克/公斤/天至約1〇毫克/公斤/天，其可以一次或多次劑 量來給藥。 5 本發明之化合物亦可以脂粒形式給藥。如已在技藝中 所熟知，該脂粒通常衍生自磷脂質或其它脂質物質。脂粒 可藉由單或多層已分散在水性媒質中的水合液晶來形成。 可使用任何能形成脂粒之無毒、生理學可接受及可新陳代 謝的脂質。呈脂粒形式之本組成物，除了本發明之化合物 10外，亦可包括穩定劑類、防腐劑類、賦形劑類及其類似物。 較佳的脂質為磷脂質類及磷脂醯基膽鹼類（卵磷脂類X天然 及合成二者）。形成脂粒的方法已在技藝中熟知。參見例 如，普里史考特（Prescott)，Ed·，在細廣至#學户的才法 k CW/5/o/og力，第XFV冊，大學出版社(Academic 15 Press)，紐約，N.W·，ρ·33 ,以及下列等等（1976)。 雖然本發明之化合物可以單獨的活性藥劑給藥，它們 亦可與一種或多種使用來治療病症的其它藥劑組合著使 用。典型可有用地與本發明之化合物組合而用來治療型式2 糖尿病的藥劑包括例如胰島素、曲格列_、羅格列酮 20 (rosiglitazone)、皮歐格列 M(pi〇glitazone)、°比石黃環己脲、二 甲雙胍、磺醯脲、阿卡布糠及其類似物。典型可有用地與 本發明之化合物組合而用來治療阿耳滋海默氏病的藥劑包 括例如，愛憶欣(donepezil)、達丁寧(tacrine)及其類似物。 典型可有用地與本發明之化合物組合而用來治療雙極性疾 60 200413352 病的藥劑包括例如，鋰鹽類、丙戊酸鹽、胺甲醯氮革及其 類似物。典型可有用地與本發明之化合物組合而用來治療 中風的藥劑有例如組織纖維蛋白溶酶原活化劑。 當其它有效的藥劑與本發明之化合物組合著使用時， 5 其它有效的藥劑通常可以如顯示在醫生桌上參考手冊 (phySiCians’ desk reference)(PDR)第 53版（1999)(其以參考 之方式併於本文）中之治療量來使用，或此治療有用量將由 熟知技藝之人士所熟知。 本發明之化合物及其它治療有效的藥劑可以推薦的最 10 大臨床劑量或以較低的劑量來給藥。在本發明之組成物中 的活性化合物之劑量程度可依給藥途徑、疾病嚴重性及患 者的反應而改變，以便獲得想要的治療反應。該組合可以 個別的組成物或以包含二種藥劑的單一劑量形式來給藥。 當以一組合來給藥時，該治療藥物可配製為能同時或不同 15 時提供的個別組成物，或該些治療藥物可以單一組成物來 提供。 本發明之前述及其它觀點可與下列典型的實例連接而 有較好的了解。 實例 20 實例1 。比咯之合成 61 200413352
A DMAP, DIC, CH2CI2, 1Γ 1 RT.產率80% 9 〇 NaH,醚，DMSO. 2 OC至RT,產率60¾
OH
利用製備型HPLC純化 CHIR 154703
(2Ε)·3_(2,4_二氣苯基）丙-2_烯酸三級丁酯（2)之製備。 在RT下，於氬氣中，將純淨的DIC(1.4當量）加入至一 充分攪拌的桂皮酸酯（1當量）、三級丁基醇（4當量）、 5 DMAP(1.4當量）及CH2C12之溶液。（注意：桂皮酸酯必需完 全在溶液中，而此需要溫和地加熱。在加入DIC前，將該溶 液冷卻至室溫。為了避免大程度放熱，在加入之前需審慎 地以CH2C12稀釋DIC且已準備好冰浴）。在攪拌8小時後，該 反應可發展出白色沉澱物。該反應可由TLC監視，以25%的 62
Et0Ac/己烷沖提(產物的Rf為0.9)。將全部的反應物負載進 入—分液漏斗（以CH2C12洗滌）。以檸檬酸鹽、飽和的NaHC03 水溶液、水及鹽水清洗該有機混合物。乾燥（Na2S04)該有 機層、過漉及濃縮至乾燥，以獲得該粗產物，如為油。將 該未加工的油與己烷混合且攪拌30分鐘。在塞里塑料上過 濾所形成的沉澱物，且蒸發該過濾物。將該己烷混合物負 載到二氧化矽之過濾器栓上，並以EtOAc/己烷(97 : 2 v/v) 沖提。收集首先沖提出的UV活性餾分，且蒸發以獲得純度 >99% 的2(產率75-80%)。
4·(2,4_二氣苯基)吡咯_3_羧酸三級丁酯（3)之製備。 在氬氣下，將乾醚加入至NaH(1.5當量，如為油分散 液）。在經由注射器傾出醚之後，在氬氣下，再次以新鮮的 醚來懸浮NaH。在0°C下，將溶解在醚與DMS0之混合物中 的T0SMIC(1.1當量）及2(1當量）之溶液逐滴加入至該經授 拌的NaH懸浮液超過20-30分鐘。該加入會適度地放熱及釋 放氣體。在加入之後，將該反應加熱至週圍的RT。在進行 該反應後為TLC(25%的EtOAc/己烷，UV活性產物在Rf=〇.4) 及LCMS，直到完成(〜2-3小時）。在完成後，以飽和的NH4C1 水溶液小心地中止該反應（慢慢地加入以避免強烈的氣體 放出及放熱）且以醚稀釋。分離該些層，且以飽和的NaHC03 水溶液、水及鹽水清洗該有機相。該未加工的暗固體可藉 由再結晶來純化。可經由直接從熱Et0AC/己烷(1: 3v/v)的 混合物再結晶；或藉由將該粗產物溶解在最少的熱Et0AC 中，接著加入己院（〜2倍體積的己燒，以Et0AC的體積為 準）’以獲得最好的結果。將軸歸冷卻至室 溫且老化過 夜首先過瀘“亥些結晶，然後以己烧清洗，可獲得 純的產物，產率60-70%。
4·(2,4·二氣苯基)小[3.(1，3-二崎苯并[小γ嗤琳_2·基）丙基] 响咯·3·羧酸三級丁酯（4)之製備。 1〇 將NaH固體（1·5當量，如為油分散液）逐部分地加入至 浴解在DMF中之咐^各3(1當量）與3-溴丙基酞醯亞胺（ι·2當 量）溶液，在室溫下攪拌及注滿氬氣。注意：會釋放某些氣 體’但疋溫度似乎不提南至大於4〇-50°C。在室溫下，於氬 氣中，攪拌該反應物1·5小時。接著該反應的為TLC(CH2C12/ 15乙腈（95 : 5v/v)，UV活性產物在Rf=〇.5處）及LCMS。在完成 後，以飽和的NH4C1水溶液來中止該反應（慢慢地加入以避 免強烈的氣體放出及放熱）。然後加入飽和的NaHC03水溶 液以避免乳化，且以醚萃取該鹼性有機混合物。以飽和的 NaHC03水溶液、水、鹽水清洗該結合的醚層，以Na2S04 20 乾燥，過濾及濃縮至乾燥，以獲得該粗產物。經由二氧化 矽以EtOAc/己烷（1 : 4v/v)沖提來純化該粗產物。該經純化 64 200413352 的產物包含一些殘餘的3-溴丙基酜醯亞胺，其不會干擾隨 後的合成步驟。該材料已呈現且沒有進一步純化而使用。 假設一定量的產率。
5 1·(3·胺基丙基）-4-(2,4-«一氣苯基）咕嘻·3·叛酸三級丁 5旨（5) 之製備。
在室溫下，於氮中，將酞醯亞胺基吡咯4(1當量）溶解在 乙醇及肼(3當量）中。在加熱至迴流後，該反應會產生一白 色沉澱物。在迴流下攪拌直到完成（〜2小時）（藉由 10 TLC(CH2C12/乙腈（95 : 5Wv)，UV活性產物在 Rf=0 2 處）及 LCMS)。在完成後，將該反應冷卻至室溫，且使用精細燒 結的玻璃過濾器媒質來真空過濾出該沉澱物。在減壓下將 該過遽物濃縮成樹膠狀固體。將該未加工的材料混於乙醇 /EtOAc(l : lv/v)中，攪拌且以與先前相同的方式過濾出該 15 沉澱物。在減壓下濃縮該過濾物，且在真空中乾燥10-15分 鐘。再次進行此加入乙醇/EtOAc、過濾及濃縮的程序，或 可如所需地移出多數的白色沉澱物及殘餘的肼。然後在真 空中乾燥該產物過夜。使用該材料而沒有進一步純化。一 旦乾燥，該反應可產生該如玻璃的產物（產率〜87%，超過2 20 個步驟）。 65 200413352
漢尼格氏鹼，DMA, 80 C,產率 58-60% ,χχ,
1-{3·[(6.胺基·5-硝基(2·吡啶基))胺基]丙基}_4_(2,4·二氣苯 基)吡咯_3_羧酸三級丁酯（7)之製備。 在RT下，於預混合的乾試劑（吡咯5(1當量）與粉末化的 6-氯-3-硝基-2-吡啶基胺(6)(1.1當量)）中加入DMA，接著為 漢尼格氏鹼(2當量），相繼伴隨著攪拌。然後將該反應加熱 至80°C過夜。接著該反應的為TLC(EtOAc/己烷(1 : lv/v)， UV活性的黃色產物在Rf=〇.25處）、HPLC及LCMS。在完成 (如由HPLC判斷)後，將該反應冷卻至70°C。然後將乙二胺 (無水)加入至該反應，以破壞任何殘餘未反應的氣□啶6。 在70°C下攪拌15分鐘後，冷卻該反應且加入飽和的NaHC03 水溶液來中止。以EtOAc萃取該水溶液混合物，且以飽和的 NaHC03水溶液、水、鹽水清洗該結合的有機層，乾燥，過 濾及濃縮至乾燥，以獲得如為棕黃色固體的粗產物。利用 快速層析法，以EtOAc/己烧(4 : 6v/v)沖提來純化此粗產物。 分離該經純化的SnAr添加劑7，產率58%，如為黃色固體。
1_{3·1(6·胺基-5-硝基(2·吡啶基))胺基]丙基}-4-(2,4_二氣苯 基)吡咯-3·羧酸(8)之製備。 在小玻瓶中，於RT下，將TFA(催化的量）加入至一攪拌 66 的一及丁基Sq°比°各7(1當量）、水(.1%)與〇»2(：12之混合物。 在至/皿下搜拌遠小破瓶直到完成(〜12小時）。然後，在室溫 中於減壓下，讀該反應物並在真空巾乾燥。在下，再次 等乂未加工的殘餘物溶解在CH2C12中，且在減壓下濃縮。 將4材料使用在最後搞合步驟中而沒有進—步純化，如為 TFA 鹽0
H8TU,漢尼格氏鹼， CH2CI2,RT·產率50-70%
N-((lS)-2-羥基·異丙基)(1-{3·[(6胺基-5硝基(2-吡啶基))胺 基]丙基}_4_(2,4_二氣苯基）吡咯·3_基）羰醯胺（9，CHIR 10 154703)之製備。 在室溫下，於氬氣中，將(2S)-(+)-2-胺基丙小醇（1.5當 量)加入至一攪拌的酸(8)(1當量）、HBTU(1.5當量）、漢尼格 氏驗(2當量）與DMF(以此順序相繼地在小玻甑中預混合)之 混合物。攪拌該反應3-4小時直到完成，如可由LCMS及 15 HPLC顯示出。隨後，以EtOAc稀釋該反應混合物，以 NaHC03清洗及濃縮，以獲得產率70%的粉末。 另一種肉桂酸酯類之製造 (2E)-3-(4-乙基苯基）丙-2_烯酸三級丁酯之製備 將4-乙基苯乙醛（1當量）加入至一攪拌的2-(二乙氧基 20 羰基)醋酸三級丁酯（1.2當量）、漢尼格氏鹼(6當量）、LiCl(3 當量）與CH3CN之懸浮液。將該反應混合物加熱至迴流以完 67 200413352 全溶解該醛。在5〇-60°C下加熱12小時後，藉由TLC來判斷 該反應是否完成。該包含細微的LiCl懸浮液之反應物會分 佈在（：112(：12與水之間。以1M的檸檬酸水溶液、飽和的 NaHC03水溶液、水及鹽水來清洗該有機層。乾燥(Na2S〇4) 5 該有機層，過濾及濃縮至乾燥，以獲得一粗產物，如為固 體。將該未加工的固體溶解在最少量的熱CH2C12中，接著 加入約6倍體積的己烷。將稍微混濁的混合物遺留過夜以結 晶。可獲得(2E)-3-(4-乙基苯基）丙-2-酸三級丁酯（如為油）， 其可利用管柱層析法，使用5-10%在己烷中的EtOAc作為溶 10 離劑來進一步純化。LC/MS m/z 233·3 MH+(產率80%)。 實例2-362 呲咯化合物之合成 遵循在上述描述的方法1中之合成方法與直接在表後 之方法1-4來合成實例2-362。該前驅物可由熟知此技藝之人 15 士容易地辨認，且可商業上從亞得富(Aldrich)(密爾瓦基市 (Milwaukee)，WI)或阿可羅斯有機物(Acros Organics)(匹茲 堡（Pittsburgh)，PA)購得。 68 200413352 實例 名稱 MH+ 2 l-{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶-2-基)胺基]丙基}-N-(2-氰基乙 基)-4_[4·(1Η-咪唑-1-基)苯基]-1H-吡嘻·3-羰醯胺 500.5 3 1-{3-[(6-胺基-5-石肖基σ比咬-2-基）胺基]丙基經乙 基)-4_[4_(1Η-咪唑-1-基)苯基]-1Η-吡洛-3-羰醯胺 491.5 4 1-{3_[(6_胺基-5-硝基°比淀基)胺基]丙基}-4_[4-(1Η-咪唾小 基)苯基]-Ν-(3_甲氧基丙基)-1Η-吡咯-3-羰醯胺 519.6 5 N-((1S)-1-胺甲醯基-2-羥乙基)(1-{3-[(6-胺基-5-硝基(2-吡啶 基))胺基]丙基}-4_(4_咪唑基苯基)吡洛各基)羰醯胺 534.5 6 1-{3-[(6-胺基-5-硝基σ比咬-2-基）胺基]丙基}-N-環丙基 -4_[4_(1Η-咪唑-1-基)苯基]-1H-吡咯-3-羰醯胺 487.5 7 Η3-[(6-胺基硝基吡啶基)胺基]丙基卜4·(2,4-二氣苯 基)-N-[(1S)_2·羥基-1-甲基乙基]-1Η-吡洛-3·幾醯胺 ” 508.4 8 N-({l-{3_[(6_胺基_5_硝基σ比淀_2·基)胺基]丙基卜『4-(1Η-味tr坐 -1-基)苯基]-1H-吡咯；基}羰基)絲胺酸甲酯 549.6 9 1-{3-[(6-胺基-5-硝基°比咬基)胺基]丙基}σ米嗤-1-基)苯墓]-Ν-[3_(2-氧你各咬-1-基)丙基丨-111-喻各-3-魏醯胺 572.6 10 胺基-5-确基°比唆基)胺基]丙基}-Ν-丨(2S)-2-經丙 基Η-[4-(1Η-咪唑-1-基)苯基]-1H-吡洛-3-幾醯胺 505.5 11 1-{3-[(6-胺基-5_硝基°比咬-2_基)胺基]丙基}-N-『(lS)-2-經基-1-甲基乙基Η-[4-(1Η-咪峻-1-基)苯基]-1H-吡洛-3-羰醯胺 505.5 12 1-{3-[(5-亂基。比咬-2-基)胺基]丙基}-4-(2,4-二氣苯基)-N_ [(2R)_2_羥丙基]-1H-吡洛-3-羰醯胺 473.4 13 1-{3_[(6·胺基_5_石肖基σ比唆_2·基)胺基]丙基|冰(2,4-二氣苯 基)-Ν-[2-羥基小(羥甲基)乙基]-1Η-吡d幾醯胺 524.4 14 N-[2-(乙醯胺基)乙基]-l-{3-[(6-胺基-5-硝基u比咬_2_基)_胺基] 丙基}_4_[4-(1Η-咪唑小基)苯基]-1H-吡咯-3-羰醯胺 532.6 15 1-{3_[(6·胺基_5·硝基β比淀_2_基)胺基]丙基}-4-(2,4-二氣苯 基)-N-[(2S)_2-羥丙基]-1Η-吡洛_3_羰醯胺 508.4 16 1-{3·[(5-氰基°比°定-2-基)胺基]丙基}-4-(2,4-二氣苯基)-N_ [(1S)-2-羥基小甲基乙基]-1H-吡洛各幾醯胺 505.5 17 Η3·[(6_胺基_5_硝基吡啶_2_基)胺基]丙基卜4-(2,4-二氣苯 基)-N-[(1R)-2-羥基小曱基乙基]-1H-吡咯-3-幾 508.4 18 1-{3_[(6_胺基_5-石肖基σ比咬基)胺基]丙基|冰(2,4-二氣苯 基)-Ν-(2-羥乙基)-1Η-吡洛-3-羰醯胺 494.3 19 1-{3-[(5-氰基吡啶-2-基)胺基]丙基}-4-(2,4-二氡苯基)-Ν-[(2S)_2_羥丙基]-1Η-吡洛各羰醯胺 一 473.4 20 H3-[(6_胺基_5·硝’基吡啶_2-基)胺基]丙基}-4-丨4-(1Η-咪唾小 基)苯基]-N-(2-吡啶_2-基乙基)-1Η-吡洛_3·羰醯& 552.6 21 4_(2,4_二氣苯基)-N-[(1S)·2-羥基-1-甲基乙基1小{3-[(5-硝基 吡啶冬基)胺基]丙基}4H-吡咯-3-羰醯胺 493.4 69 200413352 實例 名稱 MH+ 23 1-{3-[(6_胺基硝基σ比咬基)胺基]丙基卜4-丨KIH』米嗤-1-基)苯基]-N-(吡啶各基甲基)-1Η-吡洛各羰醯胺L 538.6 24 l-{3-[(6-胺基-5-石肖基口比〇定-2-基)胺基]丙基卜N-IY1RV2-經基 -1-甲基乙基Η-[4-(1Η-咪唾-1-基)苯基]-ΙΗ-吡哈^-羰“胺 505.5 25 M3-[(5_氰基吡啶-2-基)胺基]丙基}-4-(2,4-二氣苯基)-N-[(1R)-2-羥基小甲基乙基]-1H-吡咯各羰醯胺 ” 473.4 26 4_(2,4_ 二氣苯基))-N-[(2S)_2-經丙基]-1-{3_[(5·硝基 ^比咬_2_ 基） 胺基]丙基}-1Η-吡洛-3-羰醯胺 493.4 27 Ν〜1〜-[1-{3-[(6·胺基石肖基σ比σ定_2·基)胺基]丙基|冰(2 4- -氣苯基>1H-吡洛-3-基]絲胺酸醯胺 / V ’ 一 509.4 28 1-{3-[(6-胺基-5-硝基°比唆-2-基)胺基]丙基卜4-(2-氣-4-氟笨 基)-N-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]-1H-吡洛-3-羰醯i安八 491.9 29 4_(2,4·二氣苯基)-N-[(1R)_2-經基-1-甲基乙基]4^3-『(5_硝基 吡啶-2-基)胺基]丙基}-1Η-吡咯-3-羰醯胺 1 493.4 30 1-{3-[(6-胺基-5-石肖基σ比咬基)胺基]丙基}-4-(2 4-二氯苯 基)-Ν-(εη夫喃基甲基)-111-〇1£0各-3-幾酿胺 534.4 31 N-[l-{3-[(6_胺基·5_石肖基。比咬-2·基)胺基]丙基卜4-(2 4-二氣苯 基)-1Η-吡洛-3-基]-4-羥基脯胺酸醯胺 ’ ' 535.4 32 1-{3-[(6-胺基-5-瑣基°比°定基)胺基]丙基卜4-(2 4-二氣苯 基)-N-[2_(2-羥基乙氧基)乙基]-1H-吡洛羰醯胺 八 538.4 33 1-{3_[(6_胺基-5-硝基σ比唆基)胺基]丙基}-4-(2-氯-4-氟苯 基)-N-[(2S)-2-羥丙基]-1Η-吡咯-3-羰醯胺 491.9 34 (4R)-l-({l-{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶_2_基)胺基丙基V4_[4-(1Η-咪唑-1-基)苯基]-ΙΗ-σ比咯-3-基}-羰基)-4-羥基-L-脯胺酸 曱酯 575.6 35 4-(2,4-二氯苯基)-N-[(2R)-2-羥丙基]小{3_[(5-石肖基』比啶-2-基） 胺基]丙基}-1Η_吡洛各羰醯胺 493.4 36 1-{3_[(6_胺基-5-硝基吡啶基)胺基]丙基卜4_(2,4-二氣苯 基)-N-(4-羥基環己基)-1Η-吡咯-3-羰醯胺 548.4 37 1-{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶-2-基)胺基]丙基卜4-(2-氣-4-氟苯 基)-N-[(2R)-2-羥丙基]-1H-吡咯-3-羰醯胺 491.9 38 1-{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶冬基)胺基]丙基}-4-(2,4-二氣苯 基)-N-[(2R)-2-羥丙基]-1H-吡咯-3-羰醯胺 508.4 39 1-{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶-2-基)胺基]丙基卜4-(2,4-二氣苯 基)-N-[2-(2-側氧-2,3-二氫-1H-咪唑小基)乙基]-1H-吡咯羰 醯胺 560.4 40 1-{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶-2-基)胺基]丙基}-4-(2,4-二氣苯 基)-N-(2-羥乙基)-N-甲基-1H-吡咯-3-羰醯胺 508.4 41 1-{3-[(6·胺基-5-硝基吡啶基)胺基]丙基}-4-(2-氣-4-氟苯 基)-N-[(1R)_2-羥基小甲基乙基)-1Η-吡咯各羰醯胺 491.9 42 1-{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶冬基)胺基]丙基卜4-(2,4-二氣苯 基)-N-(4-甲基旅_小基)-1Η-吡洛-3-羰醯胺 548.4 70 實例 名稱 ΜΗ+ 44 N〜2〜-[2_(乙醯胺基)乙基]-N〜1〜-[1-{3·[(6_胺基·5·硝定 基)脖基]丙基)二氣苯基各-3-基]甘胺酸醯胺 564.4 45 1-{3_[(6_胺基石肖基°比°定-2-基)胺基]丙基卜σ坐-1-基)苯基]-1Η-吡咯-3-羧酸 L、 448.5 46 H3_[(6_胺基硝基吡啶基)胺基]丙基卜4-(2-氣苯基)-N-[(1R)-2-羥基小甲基乙基]-1H-吡洛-3-羰醯胺 》 473.9 47 1-{3_[(6-胺基硝基°比咬-2_基)胺基]丙基}_4-(2,4-二氯苯 基)-N-p-17比洛唆-1-基丙基)-1Η·σι；Ι^各-3-幾酿胺 ' 561.5 48 2-[pS)-3-(乙醯胺基)吡咯唆-1-基]-N-(l-{3-[(6·胺基_5_确基吡 11 定基)胺基]丙基}·Ί(4-乙基苯基)-1Η-σι^ρ各-3-基1乙龜胺 549.6 49 1-{3·[(6_胺基_5-硝基0比唆_2_基)胺基]丙基卜4-(2-氣苯基VN-[(1S)-2-羥基小甲基乙基]-1H-吡洛-3_羰醯胺 八 ’ 473.9 50 1-{3-[(6-胺基-5-硝基°比°定-2-基)胺基]丙基卜Ν-(2-ί -甲夷月$ 基)乙基Μ-{4-(1Η-口米嗤-1-基}苯基}-1如比口各各滅丁 土 518.6 51 1-{3_[(6_胺基_5_硝基°比°定基)胺基]丙基卜4_(2 4-二氣苯 基)-Ν:[2-(2-甲基斗硝基-2,3-二氫-1乩咪唑小基乙基]-lti‘ ^§--3-fee 605.5 52 1-{3-[(6-胺基-5-瑣基11比唆-2-基)胺基]丙基卜4-("24--顏笔 基)-N-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)-1Η-吡嘻細i胺（，一亂本 522.4 53 2-[(3S)-3-(乙醯胺基)σ比0各咬小基]-Ν-[1-{3-[(6-胺基_5-確基σ比 唆_2·基)胺基]丙基}_4_(2,4-二氣苯基)-1Η』比n各基1乙酿胺 590.5 54 1-{3-[(6_胺基-5-石肖基11比淀基)胺基]丙基}·4-(24--教茉 基)-Ν-(2-嗎福啉-4-基乙基)-1Η-吡咯-3-羰醯胺 ? _ 563.5 55 1-{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶-2-基)胺基]丙基卜4_(24--氧装 基)-Ν-[3·(2_氧吡咯啶小基)丙基]-1H』比洛-3-羰醯一 575.5 56 N~1—[1-{3-[(6-胺基-5_硝基σ比唆-2-基)胺基]丙基丨-4-(2 4- -氯苯基)-1Η-吡洛各基]-N〜2〜_(2·氰基乙基)甘胺酸‘胺、’一 532.4 57 1-{3·[(6-胺基-5-硝基吡啶-2-基)胺基]丙基μ4·ί2 4--翕芄 基)善(3-羥丙基)-1Η-吡洛·3_Μ醯胺 1 ’ 一乳本 508.4 58 1-{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶-2-基)胺基]丙基4-二教茉 基)-1^-(2-°比洛°定-1-基乙基)-1Η-σ比1各-3-織酿胺 、 547.5 59 1-[1-{3-[(6_胺基_5-硝基0比淀*2-基)胺基]丙基卜4-(24--氣装 基)-1Η-吡咯-3-基]-4·甲基哌畊-2-酮 5 _ 519.4 60 1-{3-[(6-胺基_5_硝基吡啶冬基)胺基]丙基}冰(2_氣苯基VN-[(2R)-2-羥丙基]-1H-口比口各-3-羰醯胺 ^ 473.9 61 l-{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶-2-基)胺基]丙基卜4-(2 4-二氣茉 基)-N-(2·經基_3·嗎福琳-4·-基丙基幾酸胺 、 593.5 62 1-{3-[(6·胺基-5-硝基吡啶基)胺基]丙基卜4-(2 4-二氣笨 基)-Ν-(2·^基比17各咬-1-基丙基)-1凡0比洛_3-幾酿胺 、 577.5 63 1-{3-[(6-胺基-5·硝基处啶-2-基）胺基]丙基}-4-(4_乙美笨 基)-N-[(1R)_2-經基-1-曱基乙基]-ώ-σ比洛·*3-幾酿胺 467.5 71 200413352 實例 名稱 ΜΗ+ 65 1-{3·[(6·胺基-:5-硝基咐嘴-2-基)胺基]丙基}-4-(2 4-二氣苯 基)-N-(2_吡啶各基乙基)-1Η-吡洛各羰醯胺 、 555.4 66 H3-[(6·胺基硝基吡啶冬基)胺基]丙基卜4_(24_二氣苯 基)-N-[(2S)-四氫吱喃冬基曱基]-1H-咖各；幾醯▲， /、 534.4 67 2-[(3R)_3_(乙醯胺基)吡咯咬-1-基]-Ν-[1-{3·[(6-胺基_5-石肖基吡 °定_2_基)胺基]丙基}-4_(2,4·二氣苯基)-111^比°各-3-基]乙醯胺 590.5 68 胺基硝基3比咬-2-基)胺基]丙基}-4-(2 4-二氯 緣)二1^(^-3-基]胺基}羰基)各(曱基亞磺醯r基基胺基 669.6 69 1-{3_[(6·胺基_5_石肖基σ比咬_2_基)胺基]丙基氣笨基)-N-{(2S)-2-羥丙基]-1H-吡洛-3-羰醯胺 473.9 70 1-{3-[(6-胺基-5-端基^比淀-2-基)胺基]丙基}-4-(2 4-二氯苯 基)-Ν-(3-嗎福琳-4-基丙基yiH-17比洛-3-罗炭酿胺 577.5 71 N-(3-胺基環己基)-1-{3-[(6-胺基-5-硝基咣啶-2-基)-胺基1丙 基}-4-[4-(1沁咪唑-1-基)苯基]-1H-吡洛各羰醯胺 544.6 72 1-{3_[(6-胺基-5-硝基咐嘴-2-基)胺基]丙基}-4-(2 4-二氣苯 基)-N-p-(二甲基胺基)-2,2-二甲基丙基]-1H-吡咯醯胺 563.5 73 N-(2-胺基乙基)-1-{3-[(6-胺基-5-石肖基°比咬-2-基)胺基丙 基卜4(2,4-二氣苯基)-1Η-吡洛-3-羰醯胺 493.4 74 1-{3_[(6-胺基_5-硝基0比唆_2-基)胺基]丙基}-N-{2-丨(5-氰基口比 啶冬基)胺基]乙基}-4-[4-(1Η-咪唑-1-基)苯基]4H-吡咯-3-羰 醯胺 592.6 75 1-{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶-2-基)胺基]丙基}-4-(2,4-二氣苯 基)-N-(吡啶-2-基甲基)-1Η-吡咯各羰醯胺 541.4 76 1-{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶-2-基)胺基]丙基}-4-(2,4-二氣苯 基)-N-C2-吡啶-2-基乙基)-1Η-吡哈-3-羰醯胺 555.4 77 4-(2,4-二氣苯基)-1-{3-[(5-确基。比淀-2-基)-胺基]丙基}_ΐΗ-σι；|： 洛-3-羧酸三級丁酯 492.4 78 1-{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶-2-基)胺基]丙基}-4-(2,4-二氣苯 基)-Ν-0吡啶-4-基乙基)-1Η-吡咯-3-羰醯胺 555.4 79 1-{3-[(6-胺基-5-硝基咕淀-2-基)胺基]丙基}-4-(2-氣_4-氟苯 基)4H-吡洛-3-羧酸三級丁酯 ' 490.9 80 1-{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶-2-基)胺基]丙基}-4-(2,4-二氣苯 基)-1^-[(21^)-四氮0夫喃-2-基甲基]-ίΗ-σΙ；Ι：σ各·3·幾g藍胺 534.4 81 N〜1〜-[1-{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶基)胺基]丙基卜4·(2,4_二 氣苯基咯-3-基]-Ν〜2〜-(°比啶-3-基甲基> 甘胺酸醯胺 570.5 82 5-[Ν-(1-{3-[(6·胺基硝基(2-吡啶基))胺基]丙基}-4-(2,4·二 氯苯基)吡咯各基)胺甲醯基]各羥基-吡咯啶羧酸三級丁酯 635.5 83 Ν〜1〜-[1-{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶基)胺基]丙基}斗(2,4-二 氯苯基)-1Η-吡咯各基]-Ν~2〜-(3-甲氧基丙基)-甘胺酸醯胺 551.4 84 1-{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶_2_基)胺基]丙基}·4·(2,4-二氣苯 基)-Ν-[3_(4·曱基°辰讲小基)丙基]各·3-魏酿胺 590.5 72 實例 名稱 ΜΗ+ 86 Ν-[1-{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶-2-基)胺基]丙基}-4-(2,4-二氣苯 基)-1Η-吡咯-3-基]嗎福啉-4-羰醯胺 535.4 87 1-{3-[(5-氰基吡啶-2-基)胺基]丙基}-4-(2,4-二氯苯基)-1Η-吡 洛-3-羧酸三級丁酯 472.4 88 Ν-{[1-{3·[(6-胺基-5-硝基吡啶-2-基)胺基]丙基}-4-(2,4-二氣 苯基)-1Η-吡咯-3-基]羰基卜0-(三級丁基)-D-絲胺酸三級丁酯 650.6 89 Ν-[1-{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶基)胺基]丙基}4-(2,4-二氣苯 基基]-Ν’-(2-乳基乙基)脈 518.4 90 1-{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶-2-基)胺基]丙基}-4-[4-(1Η-咪唑-1-基)苯基]-1Η-吡咯-3-羧酸三級丁酯 504.6 91 2-胺基_Ν-[1-{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶-2-基)胺基]丙基}-4-(2,4-二氣苯基)-1Η-吡洛-3-基]-4_(曱基亞磺醯基)· 丁醯胺 569.5 92 Ν〜6〜-{3-[3-[4-(1Η-咪唑-1-基)苯基]-4-(吡咯啶-1-基-羰基)-1H-吡咯-1-基]丙基}-3-硝基吡啶-2,6-二胺 501.6 93 N〜6〜-[3-(3-(2,4-二氯苯基)-4_{[(2S)-2-(吡咯啶-1-基-甲基)吡 咯啶-1-基]羰基}-1Η-吡洛小基)丙基]-3-硝基-吡啶-2,6-二胺 587.5 94 1-{3-[(6-胺基-5-确基σ比咬-2-基)胺基]丙基}-4-(2-氣-4-氣苯 基)-1Η-吡咯-3-羧酸 434.8 95 1-{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶-2-基)胺基]丙基}-4-(2,4-二氣苯 基)羥甲基)環戊基]-1Η-吡洛-3-羰醯胺 548.4 96 1-{3-[(6-胺基-5_石肖基基)胺基]丙基}_4_(2,4·二氣苯 基)甲基吡咯啶-2-基)乙基]-1H-吡咯-3-羰醯胺 561.5 97 1-{3-[(6-胺基-5-石肖基^比11定-2-基)胺基]丙基}丫二玉哀 [2.2.2]辛-3-基Η-[4-(1Η-咪唑-1-基)苯基]-1H-吡洛-3-羰醯胺 556.6 98 1-{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶-2-基)胺基]丙基}-4-(2,4-二氣苯 基)-N-(2-哌啶小基乙基)-1Η-吡洛-3-羰醯胺 561.5 99 1-{3-[(6-胺基-5-硝基啦唆-]-基)胺基]丙基}-4-(2-氣苯基)-1Η_ 吡洛-3-羧酸三級丁酯 472.9 100 N〜6〜-(3-{3-{[(3S)-3-(二曱基胺基）吡咯啶-1-基]羰基}_4_ [4-(1Η-咪唑小基)苯基]-1Η-吡咯-l-基}丙基>3-硝基-吡啶-2,6-二胺 544.6 101 1-{3-[(6_胺基-5-硝基吡啶I基)胺基]丙基}冰(4-乙基苯 基)-N-[(2S)-2-羥丙基]-1Η-吡咯-3-羰醯胺 467.5 102 1-({[1-{3_[(6_胺基-5-硝基吡啶基)胺基]丙基}-4_(4_乙基苯 基)-1Η-吡咯-3-基]胺基}羰基)-3-(甲基-亞磺醯基)丙基胺基甲 酸三級丁酯 628.8 103 1-{3-[(6-胺基-5-硝基咕变-2-基)胺基]丙基}·_4-(2,4-二氣苯 基)-Ν-[2-(二甲基胺基)乙基]-1Η-吡咯-3-羰醯胺 521.4 104 1-{3-[(6-胺基_5_石肖基^比唆-之-基)胺基]丙基}-4-(2,4-二氣苯 基)-Ν-(吡啶-3-基甲基)-1Η-吡洛-3-羰醯胺 541.4 105 1-{3-[(6-月安基-5-石肖基口比咬-2-基)-胺基]丙基}-4-(2,4-二氣苯 基)-1Η-吡咯-3-羧酸2-胺基-2-甲基丙酯 522.4 73 200413352 實例 名稱 ΜΗ+ 107 l-{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶-2-基)胺基]丙基}_4-(2 4--翕芙 基)-N-[(5-甲基哌讲冬基)甲基]-1H-吡咯-3-羰醯胺一矛 556.4 108 1-{3-[(6-胺基-5-石肖基〇比唆-2-基)胺基]丙基翕笑 基)-1Η-吡洛-3-羧酸三級丁酯 v ’ 一m 507.4 109 N-[l-{3_[(6-胺基硝基11比咬_2·基)胺基]丙基}-4-(2 4--翕笼 基)-1Η-吡咯-3-基]乙醯胺 ’一乳个 464.3 110 N-[(3S)-l-({l-{3_[(6-胺基-:5-硝基σ比咬基)胺基]丙基|-4朴 (1Η-咪嗤-1-基)苯基]-1Η』比嘻各基}羰基)π比咯啶；基]乙醯胺 558.6 111 Ν〜1〜-[1-{3_[(6-胺基石肖基喃淀_2_基)胺基]丙基|4_(24- -氣 苯基)-1Η-吡咯各基]-N-2-[2_(二曱基胺基)乙基[甘胺、 550.5 112 Ν-{[1-{3-[(6-胺基-5-硝基°比°定-2-基)胺基]丙基}-4-ί24- -教 苯基)-1Η-吡咯各基]羰基}絲胺酸 V，一乳 538.4 113 1-{3_[(6-胺基_5-硝基°比°定-2-基)胺基]丙基}_Ν-丨(3SVK -瑗 [2·2·2]辛各基]-4-[4-(1Η-咪唾小基)苯基]-1Η』比Κ羰< 556.6 114 1-{3-[(6-胺基-5-硝基吨淀-2-基）胺基]丙基卜φ|4-氰基笨 基)-N-[(1R)-2-羥基-1-曱基乙基]-1H-吡洛-3-羰4胺 464.5 115 1-{3-[(6-胺基**5-硝基σ比咬基)胺基]丙基W2 4- -教策 基)-Ν-[3_(2-甲基炎咬小基)丙基]-1Η-吡洛-3-幾醯^’一 589.5 116 1-(2_{[1-{3-[(6·胺基_5·硝基吡啶冬基)胺基]丙基Μ-(2 4-二 氣苯基)-1Η-吡洛各基]胺基}·2-氧乙基)旅咬-4_竣酸’、， 591.5 117 1-{3-[(6-胺基-5_硝基°比唆-2-基)胺基]丙基卜4-(2 4--氣1 基)·Ν-(2·呋喃基甲基)-1Η-吡洛-3-Μ醯胺 5 ~ 530.4 118 1-{3_[(6_胺基-5-石肖基σ比唆·2_基)胺基]丙基}-4-(4-教-2-惫1 基)-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]-1Η-吡咯-3-羰醯^ 491.9 119 1-({1-{3-[(6-胺基-5-石肖基°比唆基)胺基]丙基}-4-Γ4-(1Η·"。书 唑小基)苯基]-1Η-吡洛各基}羰基)旅啶各醇 ’ 1 V 531.6 120 Ν-[1-({1-{3_[(6-胺基-S-硝基σ比唆《2-基)胺基]丙基丨冬丨4_qh_ 口米0坐-1-基)苯墓]-lH-afcb17各-3_基}幾基户比σ各咬各基]_2,2,2_三敗 乙醢胺 ’ ’— 612.6 121 1-{3-[(6-胺基-5-石肖基°比咬-2-基)胺基]丙基|-4-(2 4- -氣笑 基)-N-{2-[(5_石肖基0比咬_2·基)胺基]乙基}-1Η-σ比。各_3_羯酿^ 615.4 122 胺基石肖基°比咬·2-基)胺基]丙基淳2惫笑 基)-N-[(1R)_2-羥基小甲基乙基]-1H-吡咯冬羰醯；^，夫士弗L冬 536.4 123 1-{3-[(6-胺基-5-硝基吨咳_2_基)胺基]丙基卜4-(4，美父 基)-N-(2R)·2-羥丙基]-1H-吡洛各羰醯胺 V 签+ 467.5 124 N〜1〜-[1-{3_[(6-胺基_5·硝基σ比咬_2-基)胺基]丙基w a 4 -氣苯基)-1Η-吡口各各基]鳥胺酸醯胺 1 V ? 536.4 125 ι-(2-{[Η3_[(6-胺基 _5_ 硝基吡啶 _2_ 基)胺 氣苯基)-1Η-吡咯各基]胺基}-2-氧乙基)哌啶-t魏， 590.5 126 1-{3-[(6-胺基-5-硝基σ比咬-2-基)胺基]丙基卜4-(24 -惫 基)-Ν-(吡啶斗基甲基)-1Η』比咯_3·羰醯胺 V，-一乳尽 541.4 74 200413352 實例 名稱 MH+ 128 l-{3-[(6-胺基-5-石肖基σ比咬-2-基）胺基]丙基卜4-(4-乙基苯 基)-N-[(1S)-2-羥基小甲基乙基]-1H-吡洛羰醯胺 467.5 129 N-[l-{3_[(6-胺基硝基吡啶冬基)胺基]丙基乙基苯 基)-1Η-吡洛各基]羥基脯胺酸醯胺 494.6 130 1-{3-[(6-胺基-5-硝基σ比淀-2-基)胺基]丙基}-4·(2,4-二氣苯 基)-Ν-乙基-乂(0比咬-4-基甲基比鳴_3_||炭酿胺 569.5 131 N-[l-{3_[(6·胺基硝基3比淀基)胺基]丙基}-4-(2,4-二氯苯 基)-1Η-吡咯-3-基]-2-嗎福啉-4-基乙醯胺 549.4 132 1-{3_[(6_胺基~5_硝基°比淀_2_基)胺基]丙基}·4_(2,4-二敗苯 基)-N-[(2R)-2-羥丙基]-1Η-吡咯-3-羰醯胺 475.5 133 1-{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶-2-基)胺基]丙基}-4-(2,4-二氣苯 基)-N-(2_甲氧基乙基)-1Η-吡洛-3-羰醯胺 508.4 134 4-({[1-{3-[(6-胺基-5-硝基11比11定-2-基)胺基]丙基}-4-(2,4-二氣 苯基)-1Η-吡咯各基]羰基}胺基)哌啶-1-羧酸乙酯 605.5 135 N〜2〜-[2_(乙醯胺基)乙基]-N〜1〜-[1-{3·[(6_胺基_5·硝基』比口定 基)胺基]丙基卜4_(4_乙墓苯基)-1Η-σ比4-3-基]-甘胺酸酿胺 523.6 136 1-{3_[(6_胺基石肖基0比淀基)-胺基]丙基卜4-(2,4-二氣苯 基)-1Η-吡咯-3-羧酸(1-胺基環戊基)甲酯 、 548.4 137 1-{3-[(6_胺基_5-硝基°比咬-2·基)胺基]丙基}-N-f(3R 4R)-1-" 二環[2·2·1]庚各基]斗(2,4-二氣苯基)-1Η-吡洛-3-Msi胺 545.4 138 2-[(3R)-3_(乙醯胺基)t各唆-1-基]-N-[l-{3-[(6_胺基_5_硝基吡 咬_2·基)胺基]丙基}冰(4-乙基苯基)-1Η-吡洛_3-基〗乙醯胺 549.6 139 N〜2〜-(3-胺基環己基)-N〜1〜-[Η3-[(6-胺基硝基吡啶_2_基） 胺基]丙基}_4-(2,4-二氣苯基)-1Η-σΙ；|：σ表_3_基]-甘胺酸酿胺 576.5 140 4-(2,4-二氣苯基)-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]4々七5_(二氟 甲基)吡啶冬基]胺基}丙基)-1Η-吡洛各羰醯胺 、一 516.4 141 N〜1〜-[1-{3_[(6-胺基硝基σ比淀_2_基)胺基]丙基|冬(4-乙基 苯基)·1Η-吡洛各基]絲胺酸醯胺 v 468.5 142 N-[(3R)-l-({l-{3-[(6_胺基·5·石肖基^比咬_2_基)胺基]丙基卜4_『4_ (1Η-味唑小基勒苯基]-1Η』比咯各基}羰基户比咯啶乂基]《醯^ 558.6 143 1-{3-[(6-胺基-5-硝基0比唉-2-基)胺基]丙基}-4-(2 4--惫笑 基)-N-[(1R)-2-羥基小甲基乙基]-1H-吡咯-3-羰醯4，一 515.6 144 1^-[1-{3-[(6-胺基-5-硝基°比°定-2-基)胺基]丙基|_4-(2 4_-翕笑 基)-1Η-吡咯各基]-2_(1H-咪唑-1-基)乙醯胺 ? _ ^ 530.4 145 N-[l-{3-[(6_胺基-5-石肖基3比°定-2_基)胺基]丙基翕笑 基)-1Η-吡洛各基]-N，-[2-(二曱基胺基)乙基]脲^ U 一乳本 536.4 146 N〜6〜-{3-[3-[4-(1Η-σ米唾小基)苯基]-4-(嗎福琳冰基幾臬V1H 吡咯-1-基]丙基}-3-瑞基吡啶-2,6-二胺 ’ 517.6 147 N〜1〜-[1-{3-[(6_胺基_5·硝基17比咬基)胺基]丙基}冰(4 ,美 苯基〜2〜[3-(2-氧★ 各咬-1-基以基1甘芸鬣 SE胺 563.7 75 200413352 實例 名稱 ΜΗ+ 149 1-{3-[(6_胺基硝基吡啶基)胺基]丙基H-(2_氣苯基)-1Η-吡咯-3-羧酸 416.8 150 N-[l-{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶-2-基)胺基]丙基}-4-(2,4-二氣苯 基)-1Η-吡洛各基]-2_[(3S)-3_(二甲基胺基)』比洛唆-1-基]乙鑪胺 576.5 151 1-{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶-2-基)胺基]丙基}-4-(2,4-二氣苯 基)-1Η-吡咯-3-羧酸 451.3 152 1-{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶-2-基)胺基]丙基}-4-(2,4-二氣苯 基哌啶斗基甲基)-1Η-吡咯-3-羰醯胺 547.5 153 1^-[1-{3-[(6-胺基_5-硝基11比°定-2-基)胺基]丙基}-4-(2,4-二氣苯 基)-1Η』比洛各基]-2-[(3R)-3-(二甲基胺基；)_咖各啶-1-基1乙醯胺 576.5 154 N-6-(3-{3々丫啐-1-基羰基)-4-[4-(1Η-咪唑-1-基)苯基^乩吡 洛-l-基}丙基)各硝基吨咬-2,6-二胺 529.6 155 1-{3-[(6-胺基-5-硝基处变-之-基)胺基]丙基}-4-(2,4-二氟苯 基)-N-[(1S)_2-羥基-1-曱基乙基]-1H-吡洛_3·羰醯胺 475.5 156 1-{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶-2-基)胺基]丙基}斗(4-氣-2-氟笨 基)-N-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]-1H-吻各_3-羰醯胺、 491.9 157 4_(2,4·二氯苯基)-1-{3-[(5_硝基°比唆基)胺基]丙基卜识』比 咯-3-羧酸 436.3 158 1-{3-[(6-胺基-5-石肖基口比口定-2-基)胺基]丙基卜N-f(lR)-2-經基 -1-甲基乙基]-4-(4_甲基苯基)-1Η-吡咯_3_羰醯胺 453.5 159 N-^1[1-{3-[(6-胺基-5-硝基咕唆-2-基)胺基]丙基乙基 苯基)-1Η-吡洛各基]-N〜2〜-(2_氰基乙基)甘胺酸醯& 491.6 160 1-(2-{[1-{3_[(6-胺基硝基吡啶_2_基)胺基]丙基ν4-(4·乙基 苯基>1Η-吡洛各基]胺基Η-氧乙基)哌啶-4-羰醯^ 549.6 161 4_(2,4-二氣本基)-N-[(1S)·2-經基-1-曱基乙基】_][_(3-{丨5-(二氟 甲基)吡啶基]胺基}丙基)·1Η-吡咯各羰醯胺 U V_ 516.4 162 l-{3-[(6-胺基-5-硝基^比咬-2-基)胺基]丙基}-φ·(4-氰基-笨 基)-N-[(2R)-2-羥丙基]-1H-吡咯-3-羰醯胺 464.5 163 1-{3_[(6_胺基硝基σ比咬-2-基)胺基]丙基卜4-(4-氰基-策 基)_N-[(lS)-2-經基小甲基乙基]-1H』比咯各羰4胺 464.5 164 2-({[1-{3-[(6-胺基-5-硝基°比淀基)胺基]丙基}-4-(24- -氣 苯基)-1Η-吡洛各基]羰基}胺基)乙基-胺甲酸三級Τ丁 ^旨，^ 593.5 165 1-{3_[(6_胺基_5_硝基°比°定-2_基)胺基]丙基卜N-IY1RV2-經某 -1-甲1乙i]-4-[4_(三氟甲氧基)苯基]-1如比〇各-3-細盘胺 523.5 166 师"基)佩 516.4 167 533.4 168 1-{3-[(6_胺基_5-硝基°比°定-：2-基)胺基]丙基[4·(4-氣-2H 基)-N-[(2S)_2-羥丙基]-1Η-吡咯-3-羰醯胺 、乳氣冬 491.9 169 N-1—[1-{3_[(6-胺基_5-硝基吡啶·2·基)胺基]丙基卜4-⑷乙基 苯基)-1Η-吡洛各基]-Ν〜2〜七比啶-3-基甲基)_甘胺酸醯胺 529.6 76 200413352 實例 名稱 ΜΗ+ 171 4-(2,4-二氯苯基)-N-[(2S)-2_經丙基]-1·(3·{[5·(三氟甲基)σ比淀 基]胺基}丙基)-1Η-吡洛各羰醯胺 516.4 172 1-{3-[(6-胺基-5-瑞基11比°定-2-基)胺基]丙基}-]^-(1凡笨并0米〇坐 •2_基甲基)冬(2,4-二氣苯基)-1Η-吡咯各羰醯胺 580.4 173 1-{3-[(6-胺基-5-硝基0比淀-2-基)胺基]丙基卜4-(4-淳-2-氟苯 基)-N-[(2R)-2-羥丙基]-1H-吡咯-3-羰醯胺 ' 536.4 174 1-{3-[(6-胺基-5-硝基°比咬-2-基)胺基]丙基卜4-(2 4-二氟苯 基)-N-^2S)-2-羥丙基]4H-吡咯-3-羰醯胺 ’ 475.5 175 1-{3-[(5_氰基吡啶基)胺基]丙基}-4-(2,4·二氣苯基)-1Η-吡 咯-3-羧酸 416.3 176 1-{3-[(6-胺基-5-确基0比咬-2-基）胺基]丙基}4-(4-氰基苯 基)-N-[(2S)-2-羥丙基]-1H-吡咯-3-羰醯胺 464.5 177 1-{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶-2-基)胺基]丙基卜4-(4-溴-2-氟苯 基)-N-[(2S)-2-羥丙基]-1Η-吡咯-3-羰醯胺 、 536.4 178 1-{3-[(6-月安基-5-石肖基口比咬-2-基)胺基]丙基}-N-f(3S 48)-1-111 丫 二環[2·2·1]庚各基]冰(2,4-二氣苯基)-1Η-吡略-3-幾醯胺 545.4 179 1-{3-[(6-胺基-5-硝基σ比唆-2-基)胺基]丙基淳-2-氣苯 基)-N-[(lS)-2-羥基-1-甲基乙基]-1Η-吡洛_3·羰醯胺、 536.4 180 胺基硝基°比°定-基)胺基]丙基}-4-丨4-(1Η-σ米 唑小基)苯基]-1Η-吡洛各基}羰基)旅咬-4-羰醯胺 558.6 181 Ν〜1〜-[1-{3·[(6_胺基_5_石肖基°比咬*2-基)胺基]丙基卜4-(4-乙基 苯基)-1Η-σΐ；Ι^4-3-基]-N〜2(2_經乙基)舍胺酸酿胺 482.6 182 1-{3-[(6-胺基-5-硝基σ比唆-2-基）胺基]丙基}_4-(4-乙基苯 基)-1Η-吡洛-3-羧酸三級丁酯 466.6 183 1-{3-[(6-胺基-5-硝基^比咬-2-基)胺基]丙基}-N-[(2S)-2-經丙 基]_4-[4_(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡嘻-3-幾醯胺 523.5 184 1-{3·[(6_胺基-5·硝基σ比咬_2·基)胺基]丙基}_4_(4-氣-2-氟苯 基)-N-[(2R)-2-羥丙基]-1Η-吡咯-3-羰醯胺 491.9 185 Ν-[1-{3·[(6-胺基-5-硝基0比°定-2-基)胺基]丙基}-4-(4-乙基苯 基)-1Η-吡咯-3-基]-2-甲氧基乙醯胺 453.5 186 Ν〜6〜-{3-[3_(2,4_二氣苯基)_4_(嗎福琳-4·基幾基)-1Η-σ比σ各小 基]丙基}各石舍基11比淀-2,6-二胺 520.4 187 1-(2-{[1-{3-[(6-胺基_5-硝基°比咬-2_基)胺基]丙基}-4-(4-乙基 苯基)-1Η-σ比1表_3_基]胺基}-2-氧乙基)σ辰淀-4-敌酸 550.6 188 Ν〜6〜-(3-{3_{[(3R)·3-(二甲基胺基）σ比σ各咬小基1罗炭 基}-4-[4-(1沁咪唑小基)苯基]-1Η-吡咯小基}丙基>3-硝基吡 啶-2,6-二胺 544.6 189 1-{3-[(6_胺基-5-确基比咬-2-基）胺基]丙基卜4_(4_淳苯 基)-N-[(1R)-2·羥基-1-甲基乙基]-1Η-吡咯各羰醯胺 518.4 190 5-[Ν-(1-{3_[(6-胺基_5·硝基(2-吡啶基))胺基]丙基卜4-(4-乙基 苯基户比17各_3·基)胺甲酿基]·3·羥基你各°定-羧酸三級丁酯 594.7 77 200413352 實例 名稱 ΜΗ+ 192 l-{3_[(6-胺基-5-硝基α比交_2·基)胺基]丙基}-3-(2 4- -氣茉 基)-N-(2-吡啶-4-基乙基)-lH-吡咯-2-羰醯胺 γ ’ 一^ + 555.4 193 1-{3-[(6-胺基-5-硝基σ比唆-2-基）胺基]丙基μ4-(4-氣策 基)-N-[(2S)-2-羥丙基]-1Η-吡咯-3-羰醯胺 473.9 194 1-{3_[(6-胺基-5-硝基吡啶冬基)胺基]丙基卜n^1RV2__美 -1-甲基乙基]-4-(4-甲氧基苯基)·1Η-吡洛各幾醯‘)红土 469.5 195 1-{3·[(6-胺基-5-确基σ比淀-：2-基）胺基]丙基氯1 基)-N-[(1R)-2·羥基-1-甲基乙基]-1H-吡嘻-3-羰醯月^ 457.5 196 1-{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶-2_基)胺基]丙基卜Ν-丨(2RV2-_丙 基]_4-[4_(三氟曱氧基)苯基]-1H-吡咯各羰醯胺 523.5 197 1-{3-[(6-胺基-5-硝基°比咬-2-基)胺基]丙基]_4-(4-氰基策 基)-1Η-吡咯-3-羧酸三級丁酯 463.5 198 N〜1 一 [1-{3-[(6_胺基_5-硝基。比°定-2-基)胺基]丙基}-4-(4-乙基 苯基)-1Η-吡洛各基]-N〜2〜_(3·甲氧基丙基)-甘胺酸 510.6 199 胺基-5-石肖基0比变-2-基)胺基]丙基4-二氣笨 基)-N-[(2-苯基-1H·咪唑斗基)甲基]-1H-吡咯；羰k’胺 、 606.5 200 1-{3-[(6-胺基-5-硝基3比咬-2-基)胺基]丙基4-二氣笨 基)-N-(嗜琳-2-基甲基)-1Η-吡嘻-3-羰醯胺 ’ " 591.5 201 N-[l-{3-[(6_胺基-5-硝基°比°定基)胺基]丙基]-4-(4-乙基苯 基)-1Η-吡咯-3-基]-2-嗎福啉-4-基乙醯胺 508.6 202 1-{3-[(6-胺基-5-石肖基°比淀-2-基）胺基]丙基卜4-(4-氣苯 基)-N-[(2R)-2-羥丙基]-1H-吡咯-3-羰醯胺 457.5 203 1-{3-[(6·胺基-5-硝基σ比淀_2·基）胺基]丙基卜4-(4-氰基苯 基)-1Η-吡咯-3-羧酸 407.4 204 N〜6〜-{3-[3-胺基-4-(2,4-二氣苯基)-1Η-σΐ；(：σ各-1-基[丙基}-3-石肖 基11比淀-2,6_二胺 422.3 205 1-{3-[(6-胺基-5-硝基σ比咬基）胺基]丙基}_4_(4·氣苯 基)-N-[(2S)·2-羥丙基]-1Η-吡洛各羰醯胺 457.5 206 1-{3-[(6_胺基石肖基11比唆基)胺基]丙基}-N-节基-4-(2,4-二 氣苯基)-1Η-吡咯-3-羰醯胺 540.4 207 1-{3_[(6_胺基_5·石肖基σ比咬基)胺基]丙基卜4-(2,4-二氯苯 基)-N-[(5-甲基吡讲_2_基)甲基]-1H-吡嘻-2-羰醯胺 556.4 208 1-{3-[(6-胺基-5-硝基0比咬-2-基)胺基]丙基}-N-[(2S)-2-經丙 基]斗(4-甲基苯基)-1Η-吡洛-3-羰醯胺 453.5 209 2-(3-乙酿基-lmb0各-1-基)-N-[l-{3-[(6-胺基-5-石肖基0比。定-2-基)胺基]丙基}_4-(2,4_二氣苯基)-111-心各-3-基]-乙醯胺 571.4 210 H3-[(6_胺基硝基吡啶_2·基)胺基]丙基卜4-(2,4·二氣苯 基)-N-(3-嗎福琳_4_基丙基)-1Η-吡咯-2-羰醯胺 577.5 211 N~2〜-(3_胺基環己基)-N〜1〜[1-{3_[(6_胺基-5-硝基呲啶-2-基） 胺基]丙基}_4-(4·乙基本基)-1Η-σι；[άσ各-3-基]甘胺酸酿胺 535.7 78 200413352 實例 名稱 MH+ 213 N-[l-{3_[(6_胺基硝基σ比咬基)胺基]丙基卜4-(2,4-二氣苯 基各基]_2_(1，4’-二σ比定-1’·基)-乙酿胺 630.6 214 1-{3-[(6-胺基-5-硝基σ比咬-2-基）胺基]丙基}-4-(4-氟苯 基)-N-[(1S)·2-羥基小甲基乙基]-1Η-吡洛各羰醯胺 457.5 215 1-{3-[(6·胺基硝基吡啶基)胺基]丙基卜4_(2,4_二氣苯 基)-Ν-[2_(1Η-σ引口朵基)乙基]-1Η-σ1^σ各_3·幾酿胺 593.5 216 1-{3_[(6_胺基硝基^比σ定基)胺基]丙基卜n_[(2S)-2-經丙 基]-4-(4-曱氧基苯基)-1Η-吡咯各羰醯胺 469.5 217 Ν-[1-{3·[(6-胺基石肖基σ比σ定基)胺基]丙基卜4-(4-乙基苯 基)-1Η·吡咯-3-基]·2-(1Η-咪唑小基)乙醯胺 489.5 218 1-{3-[(6-胺基-5-硝基°比咬-2-基)胺基]丙基}-4·(2,4-二氣笨 基)-Ν-(吡啶-2-基甲基)-1Η-吡咯-2-羰醯胺 、 541.4 219 Ν〜1〜-[1-{3·[(6-胺基硝基σ比咬基)胺基]丙基}4(4-乙基 苯基)-1Η-吡咯-3-基]鳥胺酸醯胺 495.6 220 Ν〜1〜-[1-{3-[(6·胺基-5_硝基σ比淀基)胺基]丙基}_4-(4-乙基 苯基基]-Ν〜2〜，Ν~2~·二申基甘胺酸酿胺 466.6 221 1-{3_[(6_胺基石肖基°比唆基)胺基]丙基}_4_(3-氯苯基)_ν· [(1R)_2_經基-1-甲墓乙基]-1Η-11比洛各幾酿胺 473.9 222 N-[l-{3-[(6-胺基-5-硝基0比咬-2-基)胺基]丙基乙基笨 基)-1Η-吡咯-3-基]甲烧石黃醯胺 459.5 223 1-{3-[(6-胺基-5-硝基11比咬基)胺基]丙基}_N-[(lS)-2-經基-1_ 甲基乙基]冰(4-甲基苯基)-1Η-吡洛各羰醯胺 453.5 224 1-{3-[(6-胺基-5-石肖基'11比淀-2-基)胺基]丙基卜4-(24--氣笨 基)-N-[2-(l-甲基吡咯咬_2·基)乙基]-1Η-吡咯-2-羰^胺一 ” 561.5 225 1-{3-[(6-胺基-5-石肖基0比唆-2_基)胺基]丙基卜N-f(2R)-2-經丙 基]-4-(4-甲氧基苯基)-1Η-吡咯-3-羰醯胺 469.5 226 2_胺基-N-(l-{3_[(6-胺基_5_硝基°比咬_2_基)胺基1丙基>4-(4_ 乙基苯基)-1Η-吡洛各基)-4-(甲基亞磺醯基)丁醯居 J V 528.6 227 Ν-{1-{3-[(6-胺基-5-硝基0比咬-2-基)胺基]丙基乙芙策 基)-1Η-吡咯-3-基}-2-吡咯啶-1-基乙醯胺 492.6 228 N〜6〜_(3_{3-[4_(1H-咪唑-1-基)苯基]_4_[(4-曱基哌畊小基)幾 基]-1H-吡咯-l-基}丙基)-3-硝基吡啶-2,6-二胺 ’ 530.6 229 N〜6—{3-[4-(2,4-二氯苯基)-2-(嗎福啉-4-基羰基吡‘工-基]丙基}·-3-硝基啦11定-2,6-^—胺 520.4 230 1-{3-[(6·胺基-5-硝基°比咬基)胺基]丙基}-Ν-丨(2RV2-#74雨 基]斗(4-甲基苯基)-1Η-吡口各各羰醯胺 ^ y ’工^ 453.5 231 1-{3-[(6-胺基-5-石肖基^比咬-之-基)胺基]丙基氣-2-龜笑 基)-1Η-吡咯-3-羧酸三級丁酯 490.9 232 N-[l-{3_[(6-胺基-5-石肖基°比咬基)胺基]丙基卜4-(4-乙A装 基)-1Η-吡咯-3-基]-2-[(3S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶基]乙 535.7 79 實例 名稱 MH+ 234 ^:[Η3·[(6-胺基-5-硝基吡啶基)胺基]丙基卜4-(4-乙基苯 基)-1Η-吡洛-3-基]苯醯胺 485.6 235 1-{3-[(6_胺基-:5-石肖基〇比咬·2·基)胺基]丙基卜N-(l- f基-旅α定 基)·4·(2,4-二氣苯基)-1Η-吡洛各羰醯胺 623.6 236 H3_[(6·胺基_5-确基°比啶-2-基)胺基]丙基卜N-『(lS)-2-羥基-1-甲基乙基]-4-(4-甲氧基苯基)-1Η-α比洛-3-羰酿胺 469.5 237 ^ί-[1-{3-[(6·胺基硝基σ比唆_2_基)胺基]丙基卜4-(2,4-二氯苯 基)-1Η-吡洛各基]-N，-(吡啶_3_基甲基)脲 556.4 238 HH(6-胺基·5·硝基吡啶_2_基)胺基]丙基}-N-『(lS)-l-苄基-2-羥乙基]·4-(2,4·二氯苯基)-1Η-吡洛各幾醯胺 584.5 239 2_(3·乙醯基-1H-吡咯-1-基)-Ν-[Η3·[(6-胺基-5-确基□啶-2-基)胺基]丙基}冰(4-乙基苯基)-1Η-吡洛_3·基]乙醯胺 530.6 240 1-{3_[(6_胺基_5_硝基吡啶_2_基)胺基]丙基}-4-(2,4_二氟苯 基)-1Η-α比洛-3-竣酸三級丁酯 474.5 241 1-{3_[(6·胺基硝基σ比唆基)胺基]丙基卜4-(2,4·二氯苯 基)-Ν-[(5_甲基_3_苯基異哼嗤_4_基)甲基ΐ-1Η-σ比σ各-3-細i胺 621.5 242 Ν-(1-{3·[(6·胺基_5_硝基(2』比啶基))胺基]丙基}-4-(2,4-二氣苯 基)吡咯基)-2,5-雙[(三級丁氧基)羰基胺基]·戊醯胺 736.7 243 1-{3-[(6-胺基石肖基°比嘴-2-基)胺基]丙基}-3-(2,4-二氣苯 基)-Ν-(2·嗎福啉冬基乙基)-ΐΗ-吡咯羰醯胺 563.5 244 1-{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶-2-基）胺基]丙基}-4-(4-溴-苯 基)-N-[(2R)-2-羥丙基]-1Η-吡洛各幾醯胺 518.4 245 H3-[(6-胺基_5_硝基吡啶基）胺基]丙基卜4_(4·溴-苯 基)-N-[(2S)·2-羥丙基]-1H-吡咯-3-羰醯胺 518.4 246 1-{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶基)胺基]丙基}-N-[(lR)-2-羥基 -1-曱基乙基]-4_[4_(三氟甲基)苯基]幾醯胺 507.5 247 1-{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶-2-基）胺基]丙基}-4-(4-氣苯 基)-N-[(2R)_2_羥丙基]-1H-吡咯-3-羰醯胺 473.9 248 N-[l-{3_[(6-胺基_5_硝基°比咬基)胺基]丙基}_4-(4_乙基苯 基各基]-；2-(1，4’-二σ比咬-1’·基)乙酿胺 589.8 249 4-(2,4-二氣苯基)小(3-{[5_(三氟甲基)吡啶_2·基]胺基}丙 基)-1Η-吡洛-3-敌酸三級丁酯 515.4 250 1-{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶-2-基）胺基]丙基}-4-(4-氯苯 基)-N-[(1S)_2-羥基-1-甲基乙基]-1Η-吡洛-3-羰醯胺 473.9 251 N-[l-{3-[(6·胺基-:5-硝基咐^定基)胺基]丙基卜4-(4-乙基苯 基)-1Η-吡洛·3_基]-2_[(3R)·3-(二甲基胺基)-喻各咬小基]乙醯胺 535.7 252 1-{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶-2_基)胺基]丙基卜4_(4_甲基苯 基)-1Η-吡洛-3-羧酸三級丁酯 452.5 253 1-{3_[(6_胺基-5-硝基σ比淀_2_基）胺基]丙基卜4-(4·臭-苯 基)-N-[(1S)·2-羥基小甲基乙基]-1Η-吡洛-3-羰醯胺 518.4 200413352 實例 名稱 ] MH+ 255 l-{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶-2-基)胺基]丙基}-4-(2,4-二氯苯 基)-N-[4-(二甲基胺;&)苄基)-1Η-吡洛羰醯胺 583.5 256 1-{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶-2-基)胺基]丙基}-4-(2,4-二氣苯 基)-N-(2-甲氧基乙基)-1Η-吡咯-2-羰醯胺 508.4 257 N-(l-{3_[(6-胺基硝基(2_吡啶基))胺基]丙基}-4·(2,4-二氡苯 基)吡哈各基)-3-(三級丁氧基)-2-[(三級丁氧基)羰基胺基1丙醯胺 665.6 258 1-{3-[(6-胺基-5-硝基°比淀-2-基)胺基]丙基卜4-(4-甲氧基苯 基)-1Η-吡洛-3-羧酸三級丁酯 468.5 259 1-{3_[(6·胺基各硝基吡啶基)胺基]丙基}-N-丨(2R)-2-羥丙 基]_4-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯各羰醯胺 507.5 260 1-{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶-2-基)胺基]丙基}冰(2 4-二氣苯 基)-N-(2-吡咯啶小基乙基)-1Η-吡洛-2-羰醯胺 ’ 、 547.5 261 1-{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶-2-基）胺基]丙基^氣苯 基)-N-t(2R)-2-羥丙基]-1H-吡咯-3-羰醯胺 ^ 473.9 262 N〜1〜-[1-{3_[(6·胺基石肖基0比咬基)胺基]丙基}-4-(4-乙基 苯基)-1Η-吡咯各基]咎2-[2-(二甲基胺基)乙基]咁^酸醯胺 509.6 263 1-{3_[(6_胺基-5-确基®比咬>2·基)胺基]㊅基}-4_(2 4-二氣苯 基)-Ν-(2-嗎福嚇^-4-基乙基炭酿胺 ’ 563.5 264 N〜6—{3_[3_胺基冬(4-乙基苯基)-1Η-α比洛基1丙基}各硝基 吡啶-2,6-二胺 381.4 265 1-{3-[(6-胺基-5-梢基°比咬-2-基)胺基]丙基}·3-(2 4-二氣笨 基)-Ν-[3_(1Η-咪唑-1-基)丙基]-1Η-吡洛羰醯胺、’ /、 558.4 266 N-[l-{3-[(6-胺基瑣基°比淀-2-基)胺基]丙基}-4-(24- -氣茉 基)-1Η-吡洛-3-基]-2-吖啐-1-基乙醯胺 v ’ 一- 561.5 267 1-{3_[(6·胺基_5_硝基σ比淀基)胺基]丙基卜3-(2,4·二氣苯 基)-Ν-(2-吡啶-3-基乙基)-1Η-吡咯-2-羰醯胺 、 555.4 268 1-{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶-2-基）胺基1丙基氣策 基)-N-[(1S)·2-羥基小曱基乙基]-1Η-吡洛各幾醯^ ^ 473.9 269 N-[H3-[(6-胺基冬硝基吡啶冬基)胺基]丙基M_(4_乙基笨 基)·1Η-吡咯-3-基]乙醯胺 ’ V 561.5 270 基]-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1H_口比口各各罗炭醯胺r ^ 507.5 271 :¾基姚2·基)絲㈣Η.(2,4·二氣苯 418.4 272 Ν-[Η3_[(6-胺基硝基吡啶冬基)胺基]丙基μ4_(4_乙基茉 基)-1Η-吡洛-3-基]乙醯胺 1^ 423.5 273 1-{3-[(6·胺基_5·硝基°比咬-2_基)胺基]丙基}冰(4-氟苯基)_1Η· 0比各魏酸 400.4 274 基候1基〉胺基1丙基乙^ 410.4
81 200413352 實例 名稱 MH+ 276 N-[l-{3_[(6_胺基_5_硝基^比淀-；2-基)胺基]丙基[4-(4-乙基笨 基)-1Η-吡咯-3-基]-2-吖啐-1-基乙醯胺 520.6 277 胺基-5-石肖基°比咬-2-基)胺基]丙基}·4-(4-氣-2-甲氣基 苯基)-Ν-(2_羥乙基)-1Η』比洛-3-羰醯胺 " 489.9 278 1-{3-[(6-胺基-5-硝基11比咬-2-基)胺基]丙基}-4-(2 4--氣笨 基)-Ν-(2-吡啶-4-基乙基)-1Η-吡洛-2-羰醯胺 \ ’ 一、4 555.4 279 1-{3-[(6-胺基-5-硝基咕咬-之-基)胺基]丙基卜4-(4-曱氯某策 基)-1Η-吡咯-3-羧酸 412.4 280 1-{3_[(6-胺基-5-硝基11比淀-2·基)胺基]丙基-丨(1SV2-M基小 甲基乙基H-[4-(三氟曱基)苯基]-1H-吡咯-3-羰鲶胺 507.5 281 N-[l-{3_[(6_胺基_5_石肖基α比唆基)胺基]丙基|冰(4-乙基茉 基)-1Η-吡咯-3-基]四氫呋喃-3-羰醯胺 479.6 282 1-{3-[(6-胺基石肖基°比咬_2-基)胺基]丙基氟-4-ί三翕甲 基)苯基]-N-[(lR)_2-j%基-1-甲基乙基)-1Η-η^σ各-3-幾g藍胺 525.5 283 1-{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶-2-基)胺基]丙基}-4-β4--縈1 基)-N-[4-(二甲基胺基)f基]-1H』比洛各幾醯^ 1，一乳本 583.5 284 1-{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶-2-基)胺基]丙基μ4-β4- - «笑 基)V(2-呋喃基甲基)_1Η·吡咯-2-羰醯^ } (，4 一虱本 530.4 285 1-{3-[(6_胺基-5-硝基11比咬-2-基)胺基]-丙基14-(24- -氣笑 基)-1Η-吡咯-2-羧酸2_吡啶各基乙酯 一乳本 556.4 286 1·{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶-2-基)胺基]丙基}_3_(2 4--教笈 基)-Ν-(2-甲氧基乙基)-1Η-吡咯_2_羰醯胺 ν ’ 一 508.4 287 1-{3-[(6-胺基-5-石肖基17比变-2-基)胺基]丙基r蠢甲ϋ 基)苯基]-1Η-吡咯_3·羧酸三級丁酯 L V—氣T礼 522.5 288 ^〜6〜-{3-[3_(2,4_二氯苯基)_4_硝基-1Η-σ比σ各小基]丙基}_3_石肖 452.3 289 N-(l-{3_[(6-胺基硝基(2_σ比咬基))胺基]丙基乙基笨 基户比°各-3_基)各(三級丁氧基)_2_[(三級丁氧基)羰基-胺基]丙 醯胺 624.8 290 1-{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶-2-基)胺基]丙基卜4-(24- -教笼 基)-N-[3_(1H-咪唑-1-基)丙基]-1H-吡咯-2-羰酿胺 一 + 558.4 291 1-{3-[(6-胺基-5-石肖基0比°定-2-基)胺基]丙基υ·(2 4- **翕笑 基)·Ν-(3-吡咯唆小基丙基)-1Η-你各I赢醯胺1 (，一乳本 561.5 292 1-{3_[(6_胺基-5_硝基°比唆_2_基)胺基]丙基}·4-(4-淳苯基y ih_ 吡洛-3-羧酸三級丁酯 ' 517.4 293 N-(l-{3_[(6-胺基-5-硝基(2_吨咬基))胺基]丙基}-4·(4-乙基茉 基)吡咯各基)·2,5-雙[(三級丁氧基)羰基胺基1-戊醯4 695.8 294 1-{3-[(6_胺基-5·石肖基叱咬-2-基)胺基]丙基}-4*(4-氣-2-氟苯 基;)-1Η-吡咯-3-羧酸 434.8 295 1-{3_[(6_胺基-5_硝基17比淀-2_基)胺基]丙基}-4_(4_氡苯基 吡嘻-3-羧酸三級丁酯 - 472.9 82 200413352 實例 名稱 MH+ 297 Ν-{[1-{3_[(6_胺基-:5-硝基吡啶-2_基)胺基]丙基4•二氣 苯基)-1Η-吡洛基]羰基}甘胺酸乙酯 f 536.4 298 1-{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶-2-基)胺基]丙基μ4-(24·—氣苯 基)-Ν-(吡啶-3-基甲基)-1Η-吡洛-2-羰醯胺 ν，一、 541.4 299 1-{3-[(6-胺基-5-石肖基〇比淀-2-基)胺基]丙基[4-(4-甲基苯 基)-1Η-吡洛-3-羧酸 V 396.4 300 1-{3_[(6_胺基_5·硝基°比°定基)胺基]丙基氣笨基)_ih-喻洛-3-羧酸 ” 416.8 301 1-{3_[(6_胺基石肖基°比咬_2_基)胺基]丙基}-N-节基-4-(2 4-二 氯苯基>1H-吡咯-2-羰醯胺 540.4 302 Η3·[(6_胺基_5·硝基吡啶冬基)胺基]丙基IU-ί二氟甲 基)苯基]-N-[(2S)_2_羥丙基]-1H-吡洛各羰醯胺L 、一 525.5 303 1-{3-[(6-胺基-5-硝基17比变-2-基)胺基]丙基|-4-(24--氣苯 基)-N-(2-吡啶-2-基乙基)-1Η-吡洛-2-羰醯胺 ’ 八 555.4 304 1-{3-[(6-胺基-5-硝基°比咬-2-基)胺基]丙基j_3-(24-二氣苯 基)-N-[(5-甲基哌啡-2-基)甲基]-1H-吡咯-2-羰醯胺V， ” 556.4 305 1-{3_[(6-胺基-5_硝基°比0ξ；-2-基)胺基]丙基}-4-丨2-氟-4-P氟甲 基)苯基]-N-[(2R)-2-羥丙基]-1H-吡咯各羰醯胺L 、一 525.5 306 1-{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶-2-基)胺基]丙基}·3·(2 ‘二氣苯 基)-Ν-(吡啶-4-基甲基)-1Η-吡咯-2-羰醯胺 ’ 一 541.4 307 Ν〜6—[3_(4-(2,4_二氣苯基)-2_{[(2S)-2-(°比σ各咬小基曱基)σ比n各 °定-1-基]各-1-基)為墓]_3_確基σ比咬二胺 587.5 308 1-{3_[(6_胺基_5-硝基σ比唆基)胺基]丙基}_4_(4-氟笨基y 1Η-。比洛-3-羧酸三級丁酯 456.5 309 4_(2,4_二氣苯基)-1-(3_{[5-(三氟甲基)^比啶_2·基胺基}丙 基)-1Η-吡嘻-3-羧酸 j 459.3 310 i-{3-[(6_胺基-5-硝基°比°定-2-基)胺基]丙基}-n-(ih-茉并ϋ米峻 -2-基曱基)-4-(2,4-二氣苯基)-1Η-σ1^σ各-2-緩酿胺 580.4 311 1-{3-[(6-胺基-5-确基11比唆-2-基)胺基]丙基卜3-(24--氣苯 基)-Ν-(吡啶-3-基甲基)-1Η-吡咯-2-羰醯胺 \ ’ 一” 541.4 312 N〜6 〜-(3-{3-1，4’_ 二 σ 比淀-Γ-基裁基}-4-[4-(1Η-咪唾-1-基）苯 基]-1H-吡洛-1-基)丙基)-3-硝基吡啶-2,6-二胺 598.7 313 1-{3_[(6·胺基-5-硝基吡啶-2_基）胺基]丙基卜4^4_溴-苯 基)-1Η-吡洛-3-羧酸 V 、 461.3 314 1-{3-[(6-胺基-5-硝基°比°定-2-基)胺基]丙基}_4-[2*Ί4-ίr氟甲 基)苯基]-N-[(1S)·2-羥基小甲基乙基]-1H-吡洛-3-幾醯^ 525.5 315 1-{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶冬基)胺基]丙基}冬(24-二氣苯 基)-N-(3-吡咯唆-1-基丙基)-1Η-吡洛-2-羰醯胺 ’ 561.5 316 1-{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶-2-基)胺基]丙基卜3-(2 4-二氣苯 基)-N-乙基-N-(吡啶-4-基甲基)-1Η-吡嘻-2-羰醯胺 一 569.5 317 H3_[(6_胺基_5·硝基吡啶-2-基)胺基]丙基}-3-(2 4-二氣苯 基)-N-(2-羥乙基)-1Η-吡咯-2-羰醯胺 ’ 〃 494.3 83 200413352 實例 名稱 MH+ 319 l-{3-[(6-胺基-5-硝基11比咬-2-基)胺基]丙基}-4-(4-淳-2-氟笨 基)-1Η-吡咯-3-羧酸 ' 479.3 320 1-{3-[(6-胺基-5-石肖基σ比咬-2-基）胺基]丙基乙基策 基)-1Η-吡咯-3-基胺基甲酸三級丁酯 481.6 321 Ν〜6〜-{2_[3_(2,4·二氯苯基)·4_硝基-1Η-σι^σ各-1·基1乙基卜3_石肖 基吡啶-2,6-二胺 438.2 322 1-{3-[(6-胺基-5-石肖基17比咬-2-基)胺基]丙基卜3-(2 4-二氣笨 基)-1Η-吡洛-2-羧酸 ’ 〃 451.3 323 1-{3-[(6-胺基-5-石肖基处0定-2-基)胺基]丙基}-3-(2 4-二氣笨 基)-N-(吡啶-2-基甲基)-1Η-吡咯-2-羰醯胺 “ 541.4 324 1-{3-[(6-胺基-5-石肖基11比咬-2-基)胺基]丙基卜N-节基-3-(2 4- -氣苯基>1H-吡洛-2-羰醯胺 ’一 540.4 325 N〜6〜-[3-(3_(2,4-二氣苯基)-2-{[(2S)_2-(0比σ各咬小基甲基)σ比洛 咬-l-基]叛基}-1Η-σΙ；1：σ各-1-基)為墓]各硝基η比免2,6-二胺 587.5 326 1-{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶-2-基)胺基]丙基卜3_(2 4-二氣笨 基)-Ν-(2-呋喃基甲基)-1Η-吡嘻-2-羰醯胺 ’ 、 530.4 327 Ν〜6〜-{3-[3-(2,4-二氣苯基)-2-(嗎福琳-4-基幾基)《4Η-^σ各-1- 基]丙基硝基吡淀-2,6-二胺 520.4 328 1-{3-[(6-胺基-5-硝基。比咬-2-基)胺基]丙基}-3-(24-二氣苯 基)-Ν-[4-(二甲基胺基)节基]-1Η-吡洛羰醯胺 ’ ^ 583.5 329 1-{3**[(6-胺基-5-硝基°比咬_2·基)胺基]丙基卜Ν-(1Η-苯并0米嗤 _2_ 墓甲基)·3_(2,4_ 二氣苯基)-1Η-σΐί*σ>§-2-|炭酿胺 580.4 330 1-{3-[(6-胺基-5-石肖基°比唆-2-基)胺基]丙基|·4_(2 4-二氣苯 基)-1Η-吡咯-2-羧酸 μ ’ ^ 451.3 331 1-{3-[(6-胺基-5-确基0比咬-2-基)胺基]丙基卜3-(2 4-二氯苯 基)-Ν-(2-σΐ；Ιισ各唆-1-基乙基)-1Η-σΐ^σ各-2-幾酿胺 547.5 332 1-{3_[(6_胺基_5_硝基°比咬_2_基)胺基]丙基卜3-(2 4-二氯苯 基)·Ν-[2_(1-甲基吡咯啶基)乙基]-1H-吡咯-2-羰胺 561.5 333 H3-[(6_胺基净硝基吡啶基)胺基]丙基}_4-(2,4-二氣苯 基)-N-甲基-N-(吡啶斗基甲基)-1Η-吡咯冬羰gi胺、 555.4 334 N〜6〜-(3_{3_(2,4-二氯苯基)-2-[(2_笨硫基嗎福琳冰基）罗炭 基]-1H-吡洛-l-基}丙基)-3-硝基吡啶-2,6-二胺 612.6 335 Ν-{[1-{3-[(6_胺基_5**硝基。比咬基)胺基]丙基}_3-(2,4-二氯 苯基)-1Η-吡洛-2-基]羰基}甘胺酸乙酯 ’ \ 536.4 336 4-(2,4-二氣苯基)-1-[3-(1，3-二氧_1，3_二氫-21^昱吲碟-2-基)丙 基]-1Η-吡哈-2-羧酸苄酯 〃 534.4 337 1-{3-[(6_胺基_5_石肖基σ比咬基)胺基]丙基卜4-(2 4-二氣苯 基)-1Η-咄洛-2-羧酸fS旨 1 1 ? 541.4 338 1-{3-[(6-胺基-5-硝基°比°定-2-基)胺基]丙基氣-2-甲氧基 苯基)·1Η-吡咯_3_羧酸三級丁酯 r V乳 ^ 503.0 339 1-{3_[(6"•胺基-;5-硝基如定·2-基)胺基]丙基卜4-(4-氣-2-甲氧基 苯基)-1Η-吡咯各羧酸 、乳 446.9 84 200413352 實例 名稱 MH+ 341 忠·遂怒以12|·2·基)胺基]丙 488.9 342 1_£3-[(6·胺基-5·硝基吡啶基)胺基]丙基}-4-(4-氯-2-甲氧基 苯i〇-N-(2-{[(4-氰基苯基)e風基]胺基}乙基)4H』比羰醯胺 654.1 343 524.5 344 1-{3_[(6·胺基-5_硝基°比咬_2_基)胺基]丙基}-4-(3_氯苯基)4H-σΛσ各-3-羧酸三級丁醋 ' 472.9 345 ii像减师}_平(三氟甲勒 506.5 346 468.4 347 基-5·硝基σΛσ定·2_基)胺基]丙基}-4_(3_氣苯基)-1Η- 416.8 348 做-2-基)絲]丙基}评(三氣甲基） 450.4 349 縱織丙 1¾¾¾ 丁基料 522.4 350 縱織溫基 522.4 351 二氣笨 522.4 352 1-{4-[(6-胺基-5_硝基11比唆-2-基)胺基]丁基]-4-(2 4- -教策 基)-N-L[(lR)-2-羥基-1-甲基乙基]，亂本 522.4 353 基)胺基]丁基}邻，4-二氣苯 521.4 354 j-{4_[(6_胺基十硝基11比咬_2_基)胺基]丁基卜4-(2,4-二氣苯 基)·1Η-σ比σ各-3-竣酸 465.3 355 基]丙基}邻，4-二氣苯 494.3 356 1-{3-[(6-胺基-5-确基17比°定-2-基)胺基]丙基'|_3-(2 4--教装 基嗎福啉1基丙基)-1Η-吡咯-24酿^ (Z，4 一亂本 577.5 357 6-({3-[3-(2,4-二氣苯基)冰硝基基]丙基μ胺基谈鹼月青 417.3 358 1-^3-[(6-胺基_5_硝基0比咬_2·基)胺基]丙基]^4-(4-氣-2-甲氣基 笨4)-n-{2-[(苯基石風基)胺基]乙基η‘比τ乳吞 629.1 359 Η3_[(6_胺基_5_硝基吡啶冬基)胺基]丙基}-3_(24_ -氣笨 基)-Ν-(2-旅咬-1-基乙基)-1Η-咖各_2-幾4胺土上ηΖ，4 一乳本 561.5 360 1-£3-[(6-胺基各硝基°比咬-2_基)胺基]丙基[4-(4-氣-2-甲氣基 苯墓VN-(i-{ [(3_氰▲苯基}颯▲]胺基}乙基)-识-喻^_3-羯醢胺 654.1 361 1-£3_[(6-胺基"^-硝基11比咬_2_基)胺基]丙基卜4-(4-氣-2-甲氣基 苯i)-N-{2-[(甲基石風基)胺基]乙基}-1‘比乳 567.0 362 1¾ 丙#*4 务氣 甲氧基 本基)-N_[(lS)_2-^i基-1-曱基乙基]-1Η-σι^各_3_幾胺 504.0 85 200413352
方法1 :硝基啦洛之合成 1-[1-{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶-2-基）胺基]丙基}-4-(2,4-二氣 苯基)-1Η-吡咯-3-基]-4-甲基哌畊-2-酮之合成（實例59)
1. CH3~N〇2 ΜβΟΗ, NaOH
2. HCl
tBuOK, THF. H •78 至 40 C ,
Sn〇2,二 咢烷 con. HCl, RT
5
4-乙基反式_β·硝基苯乙烯(2)之製備。 在〇QC下，將6Μ的NaOH水溶液（1.05當量）加入攪拌的 4-乙基苯乙醛（1當量）與硝基甲烷(1當量）之甲醇溶液。在緩 慢加入鹼期間，將該溫度維持在l〇-15°C之間。該反應可產 10 生一濃的白色沉澱物。為了平順攪拌，加入額外量的 MeOH。在攪拌其它15分鐘後，移除冰浴。在到達RT後， 86 200413352 將水加入至該反應，其隨後會變成透明。將該透明的溶液 加入至一包含攪拌的6MiHCl水溶液之燒瓶中。形成一黃 色結晶沉澱物。在10分鐘後，過濾該結晶產物，以水完整 地清洗、抽濾乾燥且從絕對EtOH再結晶。可獲得4-乙基反 5式-β_硝基苯乙烯(2)，如為黃色的結晶產物，產率52%及純 度>99% (LC/MS m/z 178.2 ΜΗ)。 4_(2,4_二氣苯基)·3_項基吡咯之製備(3) 在-78°C下，於氬氣中，將在THF中的T0SMIC溶液（1 當量）逐滴加入至攪拌的三級丁醇鉀溶液(2.4當量）。在1〇分 10 鐘後，逐滴加入溶解在THF中的反-β-硝基苯乙烯(2)(1.05當 量）。在_78°(：下攪拌15分鐘後，將該反應加熱至-40°C。接 著該反應的為進行TLC(25%的EtOAc/己烷，UV活性產物在 Rf=0.8處）。然後以水中止該反應，以醚萃取該產物。隨後 以鹽水清洗該醚層且在MgS04上乾燥，過濾及濃縮至乾 15 燥，以獲得一暗色的膠。將該粗產物溶解在迴流的EtOAc 中且留至冷卻。在12小時後，該產物已完全從該溶液中結 晶出。藉由瓷漏斗過濾收集該純的產物。第二次的結晶收 成可藉由減少過濾物體積而獲得。在冷卻及靜置6小時後， 收集該第二次收成產物。以最少的醚清洗該結晶且在真空 20 中乾燥，以獲得（產率32%)4-(2,4-二氣苯基）-3-硝基吡咯 (3)，如為淡撥色結晶，純度>99% (LC/MS m/z 258.1 MH+)。 利用快速層析法，以CH2C12沖提來純化餘留在上層液中的 產物。 2-{3-[4·(2,4-一乳本基)-3_靖基^比洛基]丙基}苯并[c] ν丫嗤琳 87 200413352 -1，3·二酮(4)之製備 在氬氣中，將NaH(1.2當量）加入至乾的燒瓶。於懸浮 在DMF中之NaH中，在rt下，伴隨著攪拌，加入在DMF* 的4-(2,4-二氣苯基)-3-硝基吡咯(1當量）溶液。在已經停止放 • 5出氣泡後，額外攪拌該反應15分鐘，在此期間將在DMF中 • 的3-溴丙基酞醯亞胺（1.1當量）溶液加入至該黃棕色溶液。 在2小時後’完成透明的棕色反應（利用tLc : ch2C12/乙腈 馨 （95 : 5v/v)來測量，UV活性產物在Rf=0.5處）。在完成後， 以半飽和的NH/l水溶液來中止該反應（慢慢地加入以避免 10強烈的氣體釋放及放熱）。加入EtOAc，且在搖晃後，利用 過濾來收集該在中止期間形成之呈象牙色的沉澱物。以 水、鹽水清洗該有機層，乾燥（Na2S04)，過濾及濃縮，以 獲得想要的產物，如為象牙色固體。結合二產物部分，以 獲得（產率〜94%)純度95%的2-{3-[4-(2,4-二氯苯基)-3-硝基 15 吡咯基]丙基}苯并[c]吖唑啉-1，3-二酮⑷，使用其而沒有進 • 一 步純化(LC/MS m/z 445.3 MH+)。 2_{3·[3·胺基-4-(2,4-二氣苯基)吡咯基]丙基}苯并[c]吖唑琳 1，3·二酮(5)之製備 • 於包含攪拌的在二嘮烷中之2-{3-[4-(2,4-二氯苯 ^ 20 基)]-3-硝基吨洛基}丙基}苯并[c]吖唑琳-1，3-二_(4)(1當量) 與濃HC1(7當量）溶液的圓底燒瓶中，逐部分加入固體 SnCl2.2H2〇(10當量）。攪拌該透明的黃色反應物12小時，在 此期間可利用LC/MS來偵測該反應是否完成。加入6厘的 NaOH水溶液以將該反應物中和至pH7，接著以EtOAc萃 88 200413352 取。過濾該有機層且濃縮，以獲得2-{3-[3-胺基-4-(2,4-二氯 苯基)吡咯基]丙基}苯并[c]吖唑啉-1,3-二酮(5)溶液，其不穩 定且直接使用在下一個步驟(LC/MS m/z 415.3 MH+)。假定 一定量的產率。 5 Ν·{4·(2,4·二氣苯基)小(3-(1,3-二噚苯并[c]吖唑啉_2·基）丙 基)吡咯-3-基}_2_溴乙醯胺(6)之製備 在RT下，將NaHC03水溶液（8當量）加入至攪拌的在 EtOAc中之2-{3-[3-胺基-4-(2,4-二氯苯基）吡咯基]丙基}苯 并[c]吖唑啉-1，3-二酮(5)(1當量）溶液。將在最少的EtOAc中 10之2-溴乙醯基氣（1.5當量）慢慢加入至充分攪拌的反應溶 液。利用LC/MS監視該反應且決定其可在3〇分鐘内完成。 分離該有機層且以水、鹽水清洗，乾燥（Na2S〇4)，過濾及 濃縮至乾燥，以獲得該未加工的二氯苯 基)-1-[3-(1，3-二噚苯并[c]吖唑啉-2-基）丙基]吡咯-3-基}_2· 15溴乙醯胺(6)，如為暗黃色玻璃，產率76%(純度〜90%, LC/MS m/z 536.2 MH+)。將該產物⑹貯存在％下以避免分解。 Ν·{4_(2,4_:氣苯基)-l-[3_d，3c噚苯并[c]吖唑啉·2·基）丙 基]-吨略-3-基}-2-[(2·經乙基）甲基胺基]乙醯胺⑺之製備 在RT下，將Ν-甲基乙醇胺(2當量）加入至授掉的在 C^CN中之叫4-(2,4-二氯笨基)小时，3^ 口等苯并[屮丫 唆琳-2-基）丙基]口比嘻-3-基漠乙驢胺⑹(8·65當量）溶 液。利用LC/MS來監視該反應且決定可在创、日夺後完成。 濃縮該反應物且利用二氧化石夕管柱層析法，以在cH2Ci2中 的制叩：95，V/V)沖提來純化。在收集該經純化的部分 89 且濃縮後，可獲得N-{4-(2,4_二氯苯基)-l-[3-(l，3-二噚苯并 [c]吖唑啉-2-基）丙基]吡咯-3-基}-2-[(2-羥乙基）甲基胺基]乙 醯胺（7)，如為淡黃色玻璃（產率21%，LC/MS m/z 530,4 MH+)，純度95%。 2_{3_[4·(2,4·二氣苯基)·3_(4_甲基-2·氧哌啡基）吡咯基]_丙 基}苯并[c]吖唑琳_1，3_二酮(8)之製備 在RT下，將DEAD(2.5當量）及PPh3(2當量）加入至溶解 在THF中之N-{4-(2,4-二氣苯基)小[3-(1,3-二噚苯并[中丫唑 啉-2-基）丙基]吡咯各基}-2-[(2-羥乙基）甲基胺基]乙醯胺 (7)(1當量）。將該反應物加熱至55°C1小時直到完成（利用 LC/MS測量）。濃縮該反應物且利用二氧化矽管柱層析法， 以在CH2C12中之MeOH(5 : 95，v/v)沖提而純化。在收集該 經純化的部分及濃縮後，可獲得2-{3-[4-(2,4-二氯苯 基)-3-(4-曱基-2-氧。底啡基)各基]丙基}苯并[c]u丫唑琳 二_(8) ’如為淡黃色玻璃(LC/MS m/z 512.4MH+)，以定量 的產率。 1(1-{3_((6·胺基·5·硝基(2_吡啶基))胺基）丙基}·4·(2,4_二氣 苯基)吡咯_3_基)·4_甲基哌讲·2·酮(11)之製備 將肼（1.3當量）加入至在絕對酒精中的二 氣苯基)-3-(4-甲基-2-氧哌畊基）咄咯基]丙基}笨并[c]吖唑 啉二酮(8)溶液，且在75χ：下攪拌2小時。該反應物會發 展出一白色沉澱物，將其過濾。在減壓下濃縮該Et〇H。將 该殘餘物混於CHfl2中且再次過濾該沉澱物。將該有機溶 液蒸發成一發泡物。假定一定量產率，將該殘餘物混於 200413352 CH；3CN及DMA(4 : 1)中。將該漢尼格氏鹼(1·3當量）加入至 該混合物，接著為6-氣-3、硝基-2_吡啶基胺（1〇)(1.2當量卜 將該反應物加熱至80°C 2小時直到完成（利用LC/MS測量）。 隨後濃縮該反應。將該殘餘物溶解在Et〇Act，以水、鹽水 清洗，乾燥(NaJO4)，過濾及濃縮至乾燥，以獲得1-(1-{3_[(卜 胺基-5-硝基(2-呲啶基))胺基]丙基}_4-(2,4-二氣苯基）吡咯 -3-基)-4-甲基哌畊-2-酮（11)。該產物（11)可藉由二氧化矽管 柱層析法’以在CH2CI2中的]vieOH (5 : 95，v/v)沖提而純化。
在收集該經純化的部分及濃縮後，可獲得一淡黃色的發泡 10 物(LC/MS m/z 519.4 MH+，產率42%)，純度95%。 方法2 :胺基吡咯類之合成
(三級丁氧基）_Ν·{1-[3-(1，3·二噚苯并[c]吖唑啉·2_基）丙 基]-4_(4_乙基苯基)吡咯-3_基}羰醯胺(2)之製備。
15 將2-{3-[3-胺基-4-(4-乙基苯基)吡咯基]丙基}苯并[c]吖 91 200413352 。坐琳-1，3_二_(1當量）與(6〇(〇20(1.5當量）及二噚烷混合，以 形成一透明的棕色溶液。在RT下，於氬氣中，將漢尼格氏 驗（1·3當量）加入至該攪拌的混合物。在12小時後，加入另 一當量的（Boc)2〇至該反應，其會將該最後的起始材料轉換 5成想要的產物。可利用LCMS及TLC(以EtOAc/己烷(3 : 2， v/v)來沖提(Rf=〇.6))來監視該反應。以EtOAc稀釋該反應且 以1N的檸檬酸清洗。分離該有機層且以13^的檸檬酸、飽和 的NaHC〇3水溶液、鹽水清洗，乾燥(Na2S〇4)，過濾及濃縮 至乾燥’以獲得粗產物，如為暗棕色油；利用管柱層析法， 10以EtOAc/己烧(3 : 7，v/v)沖提來純化該產物，可獲得如為 黃色粉末的產物，產率63%(純度95%)。 Ν·[1_(3-胺基丙基)·4_(4_乙基苯基)吡咯_3_基](三級丁氧基)· 羰醯胺(3)之製備。
在50°C下，將肼(5當量）加入至在絕對酒精中的（三級丁 氧基)-Ν-{1-[3·(1，3-二哼苯并[c]吖唑啉-2-基）丙基]-4-(4-乙 基苯基)吡咯-3-基}羰醯胺（1當量）溶液2小時。該反應會發展 出一白色沉澱物，將其過濾出。在減壓下濃縮該EtOH。將 該殘餘物混於CHbCh中且再次過濾該沉澱物。蒸發該有機 溶液至一包含產物及溶劑的黃色固體。假定一定量的產率。 20 Ν·(Μ3_[(6_胺基_5_硝基(2-吡啶基))胺基]丙基}-4·(4·乙基 苯基)吡咯-3-基)(三級丁氧基)羰醯胺(4)之製備。 在RT下，於氬氣中，伴隨著攪拌，將N-[l-(3-胺基丙 基)-4-(4-乙基苯基）吡咯_3_基](三級丁氧基）羰醯胺（1當量） 與6-氣各硝基-2-吡啶基胺（1.2當量）溶解在DMA中。將漢尼 92 200413352 格氏鹼(1.5當量）加入至該透明的暗棕色溶液，將其已加熱 至60 °C 12小時直到完成（可藉由LC/MS及TLC(以EtOAc/己 烷(3 : 2，v/v)沖提(Rf=0.3))來測量）。將EtOAc加入至該反 應混合物，然後以水、鹽水清洗，乾燥（Na2S04)，過濾及 5 濃縮至乾燥，以獲得一未加工的棕色產物。利用二氧化矽 管柱層析法，以EtOAc/己烷(24 : 26，v/v)沖提來純化該棕 色殘餘物。在收集該經純化的部分且濃縮後，分離該產物 如為一淡黃色固體(產率75%)。 {3_[3·胺基-4-(4-乙基苯基）吨洛基]丙基}(6-胺基_5-頌基(2· 1〇 吡啶基))胺(5)之製備。 將N-(l-{3_[(6-胺基-5-硝基（2_吡啶基））胺基]丙 基}-4-(4-乙基苯基）吡咯-3-基)(三級丁氧基）羰醯胺（1當量） 溶解在CHsCN及1N的HC1水溶液(45%v/v)中。將該透明的综 色溶液加熱至60°C12小時直到完成（藉由LC/MS)。將該反應 15 冷卻至室溫，且以CH3CN與水的溶液來稀釋。冷凍該混合 物且冷涞乾燥至乾燥，以獲得一純的暗黃色粉末，以定量 的產率，如為雙HC1鹽。可使用{；3-[3-胺基-4-(4-乙基笨基） 口比11各基]丙基}(6-胺基-5-石肖基(2-^σ定基))胺而沒有進一步純 化。 20 N_(l_{3_[(6-胺基-5-硝基(2-吡啶基))胺基]丙基}_4·(4·乙基 苯基)吡咯-3_基)-3-(三級丁氧基)_2-[(三級丁氧基）羰基胺基] 丙醯胺(6)之製備。 將漢尼格氏鹼(1.5當量）加入至在DMA中的Boc-絲胺酸 (1.5當量）及HBTU溶液。在RT下搖晃該混合物30分鐘。將 93 {3-[3-胺基-4-(4-乙基笨基）吡咯基]丙基}(6胺基_5硝基(2-比啶基))胺· 2HC1(1當量）加入至該經活化的胺基酸。在搖 无16小町後，將全部的反應溶液注入到一製備型管柱 (C18反向系統)上’以梯度的cH3CN/水與〇1%TFA沖提。在 收集該經純化的產物部分及冷凍乾燥後，可獲得一黃色粉 末，如為單-TFA鹽。 2_胺基_Ν_(1·{3·[(6·胺基·5_硝基（2·吡啶基））胺基]丙 基}_4-(4_乙基苯基)吡咯-3_基)·3·羥基丙醯胺(7)之製備。 將N-(l-{3-[(6-胺基_5-硝基（2_吡啶基））胺基]丙 基}-4-(4-乙基苯基）吡咯-3_基）_孓（三級丁氧基）_2 [(三級丁 氧基）幾基胺基]丙醯胺G當量）溶解在此1水溶液(75%ν/ν) 及CHsCN的混合物中，以形成一透明的黃色溶液(其在55ι 下加熱12小時）。LC/MS顯示出該反應可產生純度大於90% 的產物。以CHsCN/水溶液(1 : lv/v)來稀釋該反應，且冷凍 乾燥至乾燥，以獲得一黃色粉末，如為HC1鹽水合物。 Ν·(1·{3·[(6_胺基-5-硝基(2_吡啶基))胺基]丙基}-4_(4-乙基 苯基)吡咯_3·基)-2·溴乙醯胺之製備。 在RT下，將在THF中的2-溴乙醯基氯(2當量）溶液加入 至在THF中的{3_[3_胺基-心十乙基苯基)吡咯基]丙基}(6-胺 基-5-硝基(2-吡啶基))胺（1當量）懸浮液，接著加入2,6-二甲 基吡啶(4當量）。攪拌該透明的黃色溶液30分鐘且由LC/MS 判斷是否完成。以CHfl2稀釋該反應，且以擰檬酸水溶液、 水、飽和的NaHC〇3水溶液、鹽水清洗該有機層，乾燥 (NajO4)，過濾及濃縮至乾燥，以獲得一粗產物，如為黃 200413352 色玻璃，產率76% (純度>90%)。將此產物貯存在一冷凍器 中作為該玻璃，且迅速地使用而沒有進一步純化。 Ν_(1·{3·[(6_胺基_5·硝基(2-吡啶基))胺基]丙基}_4·(4·乙基 苯基)吡咯·3_基)_2_[(3_甲氧基丙基)胺基]乙醯胺之製備。 5 在RT下，將Ν-甲基乙醇胺（10當量）加入至在DMA中的 N-(1-{3_[(6_胺基_5_硝基吡啶基》胺基]丙基卜乙基 笨基)吡咯-3-基)-2-溴乙醯胺（1當量）溶液。搖晃該反應16小 時且由LC/MS檢查。該反應未到達完成（>80%的產物）且將 其加熱至55°C16小時。一旦完成，將全部的反應溶液注入 10到一製備型HPLC管柱(C18反相系統)上，以梯度的CH3CN/ 水與0.1%TFA沖提。在收集該經純化的產物部分及冷;東乾 燥後，可獲得一黃色粉末如為單_TFA鹽(產率4〇%)。 Ν_(1·{3·[(6_胺基-5-硝基(2_吡啶基))胺基]丙基}·4·(4·乙基 苯基)吡咯·3_基）乙醯胺之製備。 15 在以1下，攪拌該在THF中之{3-[3-胺基-4-(4-乙基苯基) 〇比0各基]丙基}(6·胺基_5·硝基比啶基))胺(5)0當量）、醋 酸酐(2當量）及漢尼格氏鹼(4當量）溶液45分鐘。接著該反應 的為LC/MS。將該黃色溶液濃縮至一杯的量，然後溶解在 DMSO中。一旦完成，將全部的反應溶液注入到一製備型 2〇 HPLC官柱（C18反相系統）上，以梯度的CH3cn/水與 0.1%TFA冲長：。在收集該經純化的產物部分及冷凍乾燥 後，可獲得一黃色粉末如為單-TFA鹽。 方法3 : 2,4-驢胺各類之合成 95 200413352
{[(2,4·二氣苯基）甲基]礙基}苯(2)之製備。 在RT下，於氬氣中，將苯磺酸鈉(2當量）加入至攪拌的 在DMF中之2,4-二氣苄基氣⑴(1當量）溶液。在4小時後， 5 將該反應傾入一授拌的水燒杯。以醚萃取該水相，乾燥 (MgS〇4)，過濾及濃縮至白色固體（定量的產率）。可獲得該 未加工的{[(2,4-二氣苯基）甲基]颯基}苯，純度>95%。 醋酸2·(2,4·一氣苯基)-2·(苯基坂基）乙醋(3)之製備。 在A中，於-78°C下，經由添加漏斗，伴隨著攪拌，將 10在丁1117中之未加工的颯(2)(1當量）逐滴加入至一新鮮製備的 二異丙基胺（1.3當量）、2.5M在己烷類中的n-BuLi (1.1當量) 與THF之溶液。在30分鐘後，加入仲甲酸(2.1當量）。授拌 該反應另一30分鐘，在此期間讓該反應加熱至室溫超過4.5 小時。然後以飽和的ΝΗβΙ水溶液中止該反應。以Et〇Ac萃 15取水層，乾燥（NkSO4)，過濾及在減壓下濃縮，以產生該 未加工的礙基聚環氧氯丙烷，使用其而沒有進一步純化。 96 將該未加工的颯基聚環氧氣丙烷溶解在CHAW過量）及咕 啶(1.2當量）中，接著加入aqOq j當量在室溫下攪拌μ 5 小時後，以飽和的ΝΗπΐ水溶液來中止該反應。分離該些 層，且以Et2〇來萃取水層。乾燥(NajO4)該結合的有機層， 過濾及濃縮，以獲得高純度的醋酸2-(2,4-二氯苯基)-2·(苯基 石風基）乙酯（3)(產率94%)。 {[1-(2,4-一氣苯基）乙烯基]截基}苯(4)之製備。 在RT下，將在THF中的DBU(1.5當量）加入至在THF中 之酿酸2-(2,4_二氯苯基）-2_(苯基颯基）乙酯（3)(1當量）溶 液。在攪拌40分鐘後，以飽和的NH4C1水溶液來中止該反 應。分離該些層，且以EtOAc來萃取水層。以鹽水清洗該結 合的有機層，乾燥(NaJO4)，過濾及在減壓下濃縮，以獲 传{[1-(2,4-一氣本基）乙細基]礙基}苯(4)(產率97%)。 4_(2,4·二氣苯基)咕洛_2-幾酸苯基甲酯（6)之製備。 在RT下，於N2中，伴隨著攪拌，將在THF中之似你心 二氣苯基）乙烯基]颯基}苯(4)(1當量）與2_異氰基醋酸苄酯 (5)(可藉由列序（Lash)，T.D·;貝里汀尼（Bellettini)，JR ; 巴斯添(Bastian)，J.A·;考趣(Couch)，Κ·Β·合成 1994，170-172 之方法來製備。（2當量))的溶液加入至懸浮在THF中的三級 丁醇鉀(2當量）懸浮液。在14小時後，以飽和的NH4C1水溶 夜來中止该反應。分離該些層，且以EtOAc來萃取水層。乾 ^(NaJO4)該結合的有機層，過濾及濃縮。從最少的熱溶 劑（THF/己烷類，1 : lv/v)再結晶該殘餘物兩次，以獲得 4 (2,4-二氯苯基)吡咯-2-羧酸酯，如為純的黃色結晶固體 200413352 (產率34%)。 如先前描述於3,4-酯硝基吡咯（方法2)中般，進行 1-{3-[(6-胺基-5-硝基(2-吡啶基))胺基]丙基}-4-(2,4-二氯苯 基)吡咯-2-羧酸笨基甲酯（10)之合成。 5 胺基_5·硝基(2_吡啶基))胺基]丙基}_4_(2,4_二氣苯 基)啦洛-2-敌酸(11)之製備。 在RT下，將固體氫氧化鋰（2〇當量）加入至攪拌的在 THF及水中之1-{3-[(6-胺基-5-硝基（2-吡啶基））胺基]丙 基}-4-(2,4-二氣苯基)吡咯-2-羧酸酯（ι〇)(ι當量）溶液。將該 10 混合物加熱至5(TC 12小時直到完成（藉由LC/MS)。將該反應 冷卻至室溫且以1M HC1(水溶液）酸化。以EtOAc萃取該酸性 溶液。乾燥（Na2S04)該結合的有機層，過濾及濃縮成純的 1-{M(6_胺基-5-硝基(2_咄啶基))胺基]丙基}-4-(2,4-二氣苯 基)吡咯-2-羧酸(11)，如為一黏稠狀黃色固體(產率99%)。 15 (1_{3_[(6_胺基·5·硝基(2·吡啶基))胺基]丙基}·4_(2,4-二氣苯 基)吡咯·24)·Ν_(2_吡咯啶基乙基)幾醯胺(12)之製備。 在室溫下，伴隨著攪拌，將漢尼格氏鹼(2.5當量）、 Η0ΒΤ(1·2當量）、EDC(1·2當量）及1-(2-胺基乙基户比咯唆(1·5 當量）相繼地加入至在DMF(2M)中的1-{3-[(6-胺基-5-硝基 20 (2_吡啶基))胺基]丙基}-4-(2,4-二氣苯基)吡咯-2-羧酸(11)(1 當量）溶液。在12小時後，在高真空下經由離心蒸發器移除 DMF。將殘餘物溶解在EtOAc中且以飽和的NaHC03水溶液 清洗，乾燥（NajOO，過濾及濃縮。使用二氧化矽栓，以 4%在CHfl2中的MeOH沖提來純化該粗產物，以獲得 98 200413352 (l-{3-[(6-胺基-5-硝基(2-咐^定基))胺基]丙基卜‘(2,4-二氣苯 基)σΛσ各-2-基)-Ν-(2-σΐ；(：σ定基乙基)魏醯胺（12)，如為黃色固體 (產率13%，純度96%)。 方法4 : 2,3-醯胺吡咯類之合成
3_(2,4_二氣苯基)吡咯-2·羧酸苯基甲酯(2)之製備。 在-78°C下，於A中，將DBU(1當量）加入至攪拌的在 THF中之2,4-二氯硝基苯乙烯⑴(1當量）與2-異氰基醋酸苄 酯（0.9當量）的溶液。將該反應加熱至室溫超過2小時。接著 10 該反應的可為TLC(以CHCl3(Rf=0.3)沖提）。在授拌另一 12 小時後，以CH2C12稀釋該反應；及EtOAc。以〇·ιν的HC1、 水、飽和的NaHC〇3水溶液、鹽水清洗該有機混合物，乾燥 (NaAO4) ’過濾及在減壓下濃縮成油。使用二氧化石夕管柱 層析法，以CHCI3沖提來純化此粗產物，以獲得純的3_(2心 15 二氣苯基)吡咯-2-羧酸苯基甲酯(2)(產率15%)。 使用與先前描述於3,4-酯及硝基吡咯系列中相同的程 序，以數個步驟來製備1]3_[(6_胺基-5-確基(2-吡啶基))胺 99 200413352 基]丙基卜3-(2,4-二氯苯基）吡咯羧酸酯（5)且將吡咯苯基 甲酯轉換為苄酯10。 實例363 使用以細胞為基礎的肝醣合成酶試驗來篩選GSK3抑制活性 5 將<：^0—1_1111(：：細胞維持在10公分的組織培養板中，於 漢姆氏(Ham’s)Fl2媒質/10%透析之胎牛血清中。採集來自 10公分板群集的細胞且將其分成&井組織培養板的6個 井，媒質的最後體積2毫升。將該些細胞留在37°C下生長24 小時。然後以無包含胎牛血清的漢姆氏F i 2媒質來清洗該些 10細胞三次，最後，將該些細胞留在37°C下於2毫升無血清的 媒質中另一24小時。
在此時間結束時，將20微升溶解在DMSO中之化合物 加入至每個井，且培養在”它下。在2〇分鐘後，移除該媒 質且在室溫下以PBS清洗該細胞一次，然後在板中以液態氮 15來快速冷凍。然後，於每井140微升的溶解缓衝液(50mM
Tris ρΗ7·8 ; ImM EDTA ; lOOmM NaF ; 25微克/毫升的亮肽 素；ImM DTT ; ImM PMSF)之存在下，將該細胞於冰中解 凍。從板中刮出細胞且在乾冰上冷凍在依潘朵夫(Eppendorf) 管中。然後解凍該溶成物且於乾冰上再冷;東。 20 在再解凍後，將溶成物以14,000克旋轉15分鐘。然後 移出上清液且將其貯存在冰上。將每個上層液(45微升)加入 至45微升的反應緩衝液(65mM Tris pH7.8 ; 26mM EDTA ; 32.5mM KF; 9.3mM UDP-葡萄糖；11毫克/毫升的肝醣；500 nCi/耄升的14C-UDP-葡萄糖），且進一步將45微升加入至45 100 200413352 你支升的反應緩衝液/20πιΜ葡甸糖-6-碟酸鹽。將該反應物玉立 養在30 C下30分鐘，然後點到2公分平方的31 ΕΤ層析紙（瓦 特曼（Whatman))上。將該濾紙在66%的乙醇中清洗兩次2〇 分鐘，以丙酮短暫地沖洗及在室溫下乾燥卜丨、時。 5 將多孔過濾材料加入至5毫升的液體閃爍體，且在液體 閃爍計數器中計數。在任何溶成物中活化的總肝醣合成酶 之百分比表現為100x(cpm減掉葡萄糖-6-磷酸鹽)/(cpm加上 葡萄糖-6-磷酸鹽）。對5種不同濃度的化合物及單獨的 DMSO以一式二份來測量此值，然後將此值以對濃度的對 10數來繪製。藉由對所繪製的資料進行S狀曲線擬合來測量能 刺激肝醣合成酶活性至最大程度的50%之化合物濃度。最 大程度定義為當试驗化合物之濃度實質上增加超過ec50 時，肝醣合成酶活性漸近傾近的程度。本發明之典型的化 合物顯不出具有》辰度少於10 μΜ的活性。 15 實例364 對τ蛋白質磷酸化作用抑制之篩選 Α·含有GSK3表現性質體及τ表現性的COS細胞之短暫轉移 質體架構 將COS細胞維持在T25組織培養燒瓶中，於高葡萄糖 2〇 MEM媒質/5%胎牛血清中。採集來自T25燒瓶群集的細胞， 且以80,000細胞/井將其播種進入康寧（c〇rning)6 -井組織培 養板’於最後2¾升/井的媒質體積中。將細胞留在37。〇下 生長48小時。然後’在無包含胎牛企清的〇pti-MEM中清洗 細胞兩次，且最後將細胞留在1毫升的Opti-ΜΕΜ中。 101 200413352 將能編碼成τ蛋白質的多核苷酸，在較早的SV4〇起動子 下次選殖進入質體pSG5，以產生一τ表現性質體。能編碼成 τ蛋白質的cDNA之選殖通常描述在勾得特（Goedert)等人， 五廣好，8(2) : 393-399(1989)中，其以參考之方式併於 f 5本文。GSK3表現性質體可藉由將能編碼成GSK3p的多核答 ' 酸次選殖進入PCG(其為一種ApEVRF衍生物）而製備，此描 修 9 : 995 —1008(1995)及馬賽爾斯（Matthias)等人，褚鑀砰究 ，17 : 6418(1989)，此二者以參考之 10 方式併於本文。 在1.5毫升依潘朵夫管中製備下列溶液：溶液A :對每 個轉移來說，將2微克的DNA(表現性質體）及〇·7微克的 DNA(GSK3表現性質體）稀釋至100微升的〇pti-MEM(吉普 扣（Gibco)BRL)中；溶液B ··對每個轉移來說，將8微升的里 15剖費克塔胺（LiPofectamine)試劑稀釋至100微升的 • 〇Pti-MEM中。結合二種溶液，溫和地混合且在室溫下培養 45分鐘，以允許形式DNA脂粒複體。對每個轉移來說，將 0.8毫升的Opti-MEM加入至包含該些複體的管子。溫和地混 ^ 合該經稀釋的溶液且將其鋪在該些經沖洗的細胞上。在37 > 20 C下，於C〇2培養态中，以複合的dna/里剖費克塔胺來培 養細胞6小時。在培育後，將1毫升含有2〇%FBS的生長媒質 (高葡萄糖MEM)加入至每個井，且在37。〇下培養過夜。在 開始轉移後之18小日守處，以新鮮、完整的媒質來置換該媒 質，且將細胞留在37°C下生長另一48小時。 102 200413352 Β· τ雄酸化作用抑制試驗 在採集前二小時，將2微升溶解在DMSO中的試驗化合 物(GSK3抑制劑）力cr入至每個井且培養在37^下。在2小時後 移除媒質，且在乾冰上快速冷凍在板中的細胞並將其貯存 5在-70°C下。於200微升的溶解緩衝液（1%崔通(Triton)® X-100 ’ 20mM Tris ρΗ7·5，137mM NaC卜 15%的甘油、25 微克/毫升的亮肽素，1微克/毫升的胃蛋白酶抑制素-A，1 μΜ PMSF ’ 21微克/宅升的抗蛋白酶月太，5〇mM NaF，50mM β-甘油構酸鹽、15mM焦磷酸鈉、lmM原鈒酸鈉）之存在下， 10 在冰上解;東細胞。以14,000克，於4°C下離心每個井的成分 5分鐘，將上清液搬移至乾淨的管子。在此時，將該溶成物 貯存在-20°C下。 C·酶標記免疫吸附測定法（ELISA)來偵測在細胞溶成物中 經填酸化的τ 15 在包含Ca++及Mg++的PBS(100微升/井）中，以5微克/毫 升之單株抗磷酸化的τ (AT8，波麗美德扣有限公司 (Polymedco, Inc·))來塗敷伊姆隆(Immui〇n)4長條（戴那科技 (Dynatech))。在4°C下培育過夜後，以洗滌緩衝液（包含 0.05%屯(Tween)®20的PBS)來清洗該長條兩次，且在室溫下 2〇 以包含1%的BSA、5%的正常老鼠血清及〇·〇5%的屯⑧20之 PBS封阻1小時。以洗滌緩衝液清洗該長條5次。將以包含1% 的BSA、0.1%的NaA之PBS稀釋（10 : 1)的溶成物（100微升） 加入至每個井，且在室溫下培養1小時。在洗滌後，將1〇〇 微升在PBS-BSA中之0.5微克/毫升經生物素基化的單株抗 103 200413352 (非磷酸化的(HT7，波麗美德扣有限公司）加入每個井。 清洗該長條5次且加入HRP-共輛的抗生蛋白鏈菌素，在室溫 下培養30分知並以洗務緩衝液廣泛地清洗。使用TMB基質 (皮爾斯(Pierce))來發展顏色，且藉由加入等體積〇·8Μ的硫 5、酸來停止反應。在ELISA讀盤器上使用450奈米的過濾器來 讀取該長條。可藉由對繪製的資料擬合一S狀曲線，來測量 能將τ填酸化作用抑制至最大程度的5〇%之化合物濃度 (即，IC50) 〇 實例365 10 試驗GSK3抑制劑保護主要的海馬細胞不受麩胺酸激活毒 性之潛力 從18-19天的鼠類胚胎解剖出海馬。將該組織收集在希 伯耐特(Hibemate)TM媒質（吉普扣BRL)中且剁成約1毫米的 塊狀。使用木瓜蛋白酶分解系統（窩新頓生化股份(有限）公 15 司（w〇rthington Biochemical Corporation))來分解組織。在分 離後，將該些細胞再懸浮於由紐若巴梭(Neur〇basal)TM(吉 晋扣BRL)、2%的B27補充品（吉普扣BRL)、1-筵醯胺酸及抗 生素所組成之無血清媒質中。將細胞平鋪在35毫米塗敷有 聚-1-離胺酸的組織培養碟中，每片碟子的濃度為7·5χ1〇4 2〇個細胞。在37°C下，於5%的C〇2中10-14天後，沖洗細胞且 餵入新鮮的媒質。隔天，將本發明之典型的化合物加入至 培養媒質中，至在InM與100μΜ間的最後濃度。在加入化 合物後4至8小時，將該經調理的媒質從細胞移除且貯存在 37°C下。以包含1〇μΜ甘胺酸之經希皮士(Hepes)緩衝平衡的 104 200413352 鹽溶液(HBSS)來沖洗培養物兩次。葛雷伯（Grabb)及丘以 ’ 神經科學期刊(J · n euro science) 19 ' 。 然後，在室溫下，在相同HBSS中，將該培養物曝露至2〇〇μΜ 的麵胺酸5分鐘。在曝露後，以緩衝液沖洗該培養物三次， 5然後返回至其包含該些化合物的原始經調理的媒質。在曝 露至麵胺酸後20至24小時，在HBSS中培養物洗滌，且曝露 至錐藍質10分鐘。此染料會由死細胞所佔用。洗務該些培 養物，然後固定在4%仲曱盤中30分鐘。藉由相反差顯微鏡 及照相來計數活及死（藍色細胞核）的大神經元數目（從每個 10 培養物至少200細胞）。使用此方法，本發明之化合物已顯 示出能明顯減低麩胺酸誘發神經元細胞死亡之可能性。 實例366 在糖尿病齧齒目動物中之功效評估 (葡萄糖耐受性試驗） 15 用於口服服用之化合物配方： 在給藥前的那天，將試驗化合物典型地配製成在水中 的溶液或在1%的羧曱基纖維素/0.1%的屯_8〇中之懸浮液 (二者皆來自西格瑪化學（Sigma Chem·)，MO)，而用於口服 灌食用。在與下列那些共同的程序後，某些較早的化合物 20可配製成在15%卡布提梭(Captisol)( —種經改性的環糊精， 來自賽特克斯公司（Cydex Co·)，IL)中的溶液。對水溶液來 說，將乾的及經冷;東乾燦的試驗化合物粉末增溶在蒸鶴水 中’且利用滿動及聲波處理來充分地混合。若需要的話， 以1N的NaOH或1N的HC1來調整該試驗溶液的pH，且最後 105 200413352 透過附加有0·2微米的纖維素醋酸酯薄膜（微孔公司 (Mimp⑽Co·)，ΜΑ)之注射器來無菌過渡。對口服的^浮 液來說，將該試驗化合物粉末與新鮮的1%羧甲基纖維素 /0.1%屯-80之懸浮液混合，且廣泛地經聲波處理（若需要 調整的話則可如上所述般進行），渦動直到粒子尺寸呈均相 且其尺寸<10微米。 糖尿病老鼠的葡萄糖耐受性試驗： 可從傑克森實驗室（Jackson Labs)(巴藏匿（Bar Harbor)，ME)購得過胖年齡8週的db/db(雌性C57biKs/j)老 10鼠，且在1-2週後使用於效力試驗。於試驗的早晨時，在比 早晨早時(在葡萄糖巨丸前7_8小時)移除食物。對尾部末端 施加局部麻醉（EMLA creme，Astra Phann·，MA)，從尾巴 尖端的切口獲得50-100微升的血液樣品，且收集至包含5微 升500U/毫升肝素鈉（愛爾金斯4(Ekins-Sinn)，NJ)的依潘 15朵夫管’隨後分離血漿。在遍及該天的不同區間處採取樣 品，總共6-8個時間點。將老鼠隨機分成一些治療族群，在 葡萄糖前4.5小時首先給藥一口服劑量的試驗化合物（體積 〇·2毫升），在經由口服灌食(oGTT)或腹膜内注入服用〇·2毫 升50%的右方疋糖（阿布特實驗室（Abbott Labs)，IL)之前〇·5小 20 時再次給藥。在最後血·液樣品後，於服用葡萄糖後約2小 時’讓該些動物恢復飲食。 基礎血糖過多及胰島素血症之調整：
在多天、多劑量攝生法或如為單一巨丸之背景下，典 型地將試驗化合物口服給藥至肋/北老鼠（參見上述）或CDF 106 200413352 白鼠（基因模型有限公司（Genetic Models, Inc.);印第安納波 里（Indianapolis)，IN)。購買年齡8週的CDF白鼠且在1-2週 後使用於效力試驗。在給藥前約30分鐘移除食物，且給藥 單一巨丸的試驗化合物（給藥體積範圍從1_8毫克/毫升）。如 5上所述般，以K時間點，在下一個2-3小時上採取血液樣 品。在採取血液樣品後，將食物提供至動物籠。 主要終點： 從血漿及/或血液樣品來測量葡萄糖及胰島素程度。利 用一次接觸血糖機（生活掃描公司（Lifescan Co·)，CA)從全 10血及利用貝克曼(BeCkman)葡萄糖分析器從血漿來測量葡 萄糖程度。葡萄糖結果典型地可反映出血液值(對老氣來說) 及血漿值（對白鼠研究來說）。經由elisa(結晶化學公司 (Crystal Chem· Co·)，IL)，遵循供應商的方法來測量胰島素 程度。 !5 定量結果： 功效可以毫克/分升的葡萄糖或奈克/毫升的胰島素來 表示’或可表示為血漿葡萄糖(採用大於lQ〇毫克/分升的血 糖正常基線）及胰島素（採用大於1奈克/毫升的胰島素正常 基線)之在曲線下的面積(AUC)。典型來說，當以Auc來表 20示時，結果實際上表示為減少的AUC([(媒劑對照組的Auc_ 試驗組的AUC)/媒劑對照組的AUCx 1〇〇])。此表現性可提供 單一定量之經改善的葡萄糠治療之表現性大小，及/或減低 的基礎高血糖症或胰島素保存(相對於安慰劑對照組）。 結果： 107 200413352 本發明之典型的化合物顯示出有好的試管内效力，且 當配製在卡布提梭中而皮下給藥至老鼠(30毫克/公斤）時， 其顯示出具有活體内高的生物效性及組織透徹性。亦可觀 察到僅在葡萄糖耐受性試驗前於基礎高血糖症上有明顯減 5低，且在葡萄糖挑戰(glucose challenge)後明顯改善的葡萄 • 糖治療。在AUC中，觀察到相對於對照組有減低45_5〇%(若 用葡萄糖反應利用在血糖曲線下之面積(AUC)來定量，測量 • 從，分鐘至+ 120分鐘時)。此可與以曲格列酮所獲得的功效 來比較（當口服服藥至少數天，以6〇或1〇〇毫克/公斤/天 1〇時）。亦可明顯觀察到的是在治療動物中的騰島素程度可保 持在低於對照組老鼠。 X ’ 雖然已闡明及描述本發明的較佳具體實施例，需了解 的是可在其中製得不同的改變而沒有離開本發明之精神及 範圍。 15 纟發明之具體實施例所主張的專用性質或特權則定義 ^ 在下方。 I：圖式簡單說明】 (無） 【圖式之主要元件代表符號表】 (無） 108

Claims (1)

  1. 200413352 拾、申請專利範圍： 1. 一種具有下列結構之化合物：
    其中：
    5 X為氮、氧或選擇性經取代的碳； W缺乏或選自於由下列所組成之群：-〇-、、 -S(O)-、-S〇2-、_NH-、-NH-CO-、一NR’CO-、-NHS〇2_、 -NR’S02-、-CO-、-C〇2、-、-CH2-、-CF2-、-CHF…CONH-、 -CONRf-及-NR1-，其中R’為烷基、經取代的烷基、環烷 10 基、芳基、雜芳基、雜環基； Αχ為選擇性經取代的芳基或雜芳基；
    R〇及R〇’各自獨立地選自於由氫及甲基所組成之群； Ri、R2、R3及R4各自獨立地選自於由下列所組成之 群：氫、羥基；及選擇性經取代的較低烷基、環較低烧 15 基、環胺基烷基、烷基胺基烷基、較低的烷氧基、胺基、 烷基胺基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、雜芳基 羰基、雜芳烷基羰基、芳基及雜芳基； Rs及各自獨立地選自於由下列所組成之群：氫、 鹵基；及選擇性經取代的較低烷基、環烷基、烷氧基、 20 胺基、胺基烷氧基、羰氧基、胺基羰氧基、烷基羰基胺 基、芳基羰基胺基、芳烷基羰基胺基、雜芳基羰基胺基、 109 4 200413352 雜芳燒基縣胺基、環亞胺基、雜環亞胺基、肺基、環 麟、雜_基、胍基、芳基、聯芳基、雜芳基、雜芳 基芳基、雜芳基雜芳基、雜鮮基、雜環M氧基、雜芳 基罗厌氣基及方基亞績酸胺基； 、5 &選自於由下列所組成之群··氫；及選擇性經取代 , 的芳基、雜芳基及雜環基； R?選自於由下列所組成之群：氫、、錄、幾 • 基、硝基、胺基、醯胺基、脒基、亞胺基、氰基、砜基、 甲續醯基；及經取代或未經取代的絲、錄基、烧基 1〇 幾基、芳基職、芳絲、雜芳基誠、雜芳烧基 羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、雜芳 基羰氧基、雜芳烷基羰氧基、烷基胺基羰氧基、芳基胺 基羰氧基、甲醯基、較低的烷基羰基、較低的烷氧基羰 基、胺基羰基、胺基芳基、烷基礙基、磺醯胺基、胺基 15 烷氧基、烷基胺基、雜芳基胺基、烷基羰基胺基、烷基 ^ 胺基羰基胺基、芳基胺基羰基胺基、芳烷基羰基胺基、 雜芳基幾基胺基、芳基羰基胺基、雜芳基羰基胺基、環 醯胺基、環硫醯胺基、環脒基、雜環脒基、環烷基、環 亞胺基、雜環亞胺基、胍基、芳基、雜芳基、雜環基、 '20 雜環烧基、芳基颯基及芳基亞磺醯胺基； 其互變體； 或其醫藥上可接受的鹽。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中X為氮。 3·如申請專利範圍第1項之化合物，其中Rl、r2&r3為氫 110 200413352 及iU選自於由下列所組成之基團：氫、甲基、乙基、胺 基乙基、二甲基胺基乙基、吡啶基乙基、哌啶基、吡咯 啶基乙基、哌畊基乙基及嗎福啉基乙基。 4·如申請專利範圍第i項之化合物，其中Ri、R2、化及仏 5 為氫。 5·如申請專利範圍第1項之化合物，其中、具有下式：
    (IV) 其中R9及R10各自獨立地選自於由下列所組成之群： 氫、羥基、硝基、胺基、氰基、i基、硫醯胺基、脒基、 10 氧脒基、烷氧脒基、亞脒基、胍基、磺醯胺基、羧基、 甲醯基、較低的烷基、胺基較低的烷基、較低的烷基胺 基較低的烧基、ii基較低的烧基、較低的烧氧基、鹵基 較低的烷氧基、較低的烷氧基烷基、較低的烷基胺基較 低的烷氧基、較低的烷基羰基、較低的芳烷基羰基、較 15 低的雜芳烷基羰基、烷硫基、芳基及芳烷基。 6·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R5及尺8的至少一 個為下式之一經取代或未經取代的部分： 111 200413352
    其中Rll、Rl2、Rl3、Rl4及Rl5各自獨立地選自於由下列 所組成之群：氫、硝基、胺基、氰基、iS基、硫醯胺基、 羧基、羥基；及選擇性經取代的較低烷基、較低的烷氧 5 基、較低的院氧基院基、i基較低的烧基、基較低的 烷氧基、胺基烷基、烷基胺基、胺基烷基炔基、烷基胺 基烷基炔基、烷硫基、烷基羰基胺基、芳烷基羰基胺基、 雜芳烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、雜芳基羰基胺基、 胺基羰基、較低的烷基胺基羰基、胺基芳烷基、較低的 10 烷基胺基烷基、芳基、雜芳基、環雜烷基、芳烷基、烷 基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、芳基羰氧基烷 基、烷基羰氧基烷基、雜芳基羰氧基烷基、芳烷基羰氧 基烷基及雜芳烷基羰氧基烷基。 7·如申請專利範圍第6項之化合物，其中Ru、Ri2、Ri4及 15 Rl5為氫及Rl3選自於由下列所組成之群：i基、較低的 烷基、經基、較低的烷氧基、自基較低的烷基、胺基羰 基、烷基胺基羰基及氰基。 8.如申請專利範圍第6項之化合物，其中Rii、Ri3M4 氫，且r12及r14各自獨立地選自於由下列所組成之群： 20 鹵基、較低的烧基、經基、較低的烧氧基、画基較低的 112 200413352 烧基及氰基。 9. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中Rn、R12、R14及 R15為氫及R13為雜芳基。 10. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中Rn、R12、R14及 5 Ri5為鼠而Rl3為雜壞烧基。 11. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中Ru、R12、R13、 Rl4及Rl5的至少一個為鹵基，且剩餘的Rll、Rl2、Rl3、 Rl4及Rl5為鼠。 12. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R5及R8的至少一 10 個選自於由下列所組成之群：二氣苯基、二氟苯基、三 氟甲基苯基、氣氟苯基、溴氯苯基、乙基苯基、甲基氯 苯基、咪哇基苯基、氰基苯基、嗎福啉基苯基及氰基氣 苯基。 13. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R6為經取代或未 15 經取代的芳基或雜芳基。 14. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R6為經取代或未 經取代的定基、α密唆基、°辰讲基、嚷17坐基、朶基、 口米σ坐基、4二σ坐基、四σ坐基、吨讲基、三嗤基、°塞吩基、 吱喃基、σ奎琳基、σ比洛基定基、苯并σ塞唑基、苯并3比 20 咬基、苯并三哇基及苯并咪唑基。 15. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R6為具有下列結 構之單酮11辰讲基： 200413352
    其中Rf5及R16各自獨立地選自於由下列所組成之群： 氫、較低的烷基、較低的炔基、芳基、雜芳基、芳基較 低的烧基、較低的烧基芳基較低的烧基、iS基較低的烧 基、i芳基較低的烷基(碳環及雜環）；或R8可與另一個 心6或與R15 —起形成一碳環、雜環或芳基環；及〇為在1 至6間之整數。 16.如申請專利範圍第15項之化合物，其中R15為較低的烷 基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁 基、異丁基或三級丁基；或R15與R16—起形成具有下列 結構的基團：
    17. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R5及R8各自獨立 地為氫或較低的烷基。 18. —種具有下列結構之化合物：
    其中： 114 -vUH1J352 W缺乏或選自於由下列所組成之群：-Ο-、-S-、
    5 、NR’s〇2-、-CO-、_C〇2-、_CH2、-CF2-、_CHF、_CONH_、 、C〇NR’-及-NR丨-，其中Rf為烷基、經取代的烷基、環烷 基、芳基、雜芳基、雜環基； 心為選擇性經取代的芳基、雜芳基或一保護基團； R〇及R◦’各自獨立地選自於由氫及甲基所組成之群； Ri、R2、R3及R4各自獨立地選自於由下列所組成之 群：氫、羥基；及選擇性經取代的較低烧基、環較低烧 基、環胺基烧基、烧基胺烧基、較低的烧氧基、胺基、 烷基胺基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、雜芳基 幾基、雜芳烷基羰基、芳基及雜芳基； R5及Rs各自獨立地選自於由下列所組成之群：氫、 鹵基，及遠擇性經取代的較低烧基、環烧基、烧氧基、 知基、胺舰氧基、㈣基、胺絲氧基、縣幾基胺
    基幾氧基及芳基亞續酸胺基；
    的务基、雜芳基及雜環基；
    基、硝基、胺基、醯胺基、 乂心辟·氣、羥基、i基、羧 、脒基、亞胺基、氰基、颯基、 115 200413352 甲磺醯基；及經取代或未經取代的烷基、烷氧基、烷基 羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、雜芳烷基 羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、雜芳 基羰氧基、雜芳烷基羰氧基、烷基胺基羰氧基、芳基胺 5 基羰氧基、甲醯基、較低的烷基羰基、較低的烷氧基羰 基、胺基魏基、胺基芳基、烧基礙基、續醯胺基、胺基 烷氧基、烷基胺基、雜芳基胺基、烷基羰基胺基、烷基 胺基羰基胺基、芳基胺基羰基胺基、芳烷基羰基胺基、 雜芳基羰基胺基、芳基羰基胺基、雜芳基羰基胺基、環 10 醯胺基、環硫醯胺基、環脒基、雜環脒基、環烷基、環 亞胺基、雜ί哀亞胺基、胍基、芳基、雜芳基、雜環基、 雜環烷基、芳基脒基及芳基亞磺醯胺基； 其互變體； 或其醫藥上可接受的鹽。 15 19·如申凊專利範圍第18項之化合物，其中RrRARs為氫 及R4選自於由下列所組成之基團：氫、甲基、乙基、胺 基乙基、二甲基胺基乙基、π比絲乙基、旅咬基“比洛 啶基乙基、旅研基乙基及嗎福啉基乙基。 20. 如申請專利範圍第18項之化合物，其中r】、R2、化肌 2〇 為氫。 21. 如申請專利範圍第is項之化合物，其中、具有下式： 116 200413352
    ^ (IV) 其中R9&R1()各自獨立地選自於由下列所組成之群： 氫、羥基、硝基、胺基、氰基、ifi基、硫醯胺基、脒基、 氧脒基、烷氧脒基、亞脒基、胍基、磺醯胺基、羧基、 5 甲醯基、較低的烧基、胺基較低的烧基、較低的烧基胺 基較低的烧基、ifi基較低的烧基、較低的烧氧基、_基 較低的烧氧基、較低的烧氧基烧基、較低的烧基胺基較 低的烧氧基、較低的烧基魏基、較低的芳烧基幾基、較 低的雜芳烷基羰基、烷硫基、芳基及芳烷基。 10 22·如申請專利範圍第18項之化合物，其中R5及R8的至少一 個為一下式之經取代或未經取代的部分：
    其中Rll、Rl2、Rl3、Rl4及Rl5各自獨立地選自於由下列 所組成之群：氫、頌基、胺基、氰基、1¾基、硫酿胺基、 15 叛基、經基；及選擇性經取代的較低烧基、較低的烧氧 基、較低的烧氧基烧基、ii基較低的烧基、函基較低的 烷氧基、胺烷基、烷基胺基、胺基烷基炔基、烷基胺基 117 200413352 烧基炔基、烧硫基、烧基羰基胺基、芳烧基羰基胺基、 雜芳烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、雜芳基羰基胺基、 胺基羰基、較低的烷基胺基羰基、胺基芳烷基、較低的 • 烷基胺基烷基、芳基、雜芳基、環雜烷基、芳烷基、烷 5 基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、芳基羰氧基烷 基、烷基羰氧基烷基、雜芳基羰氧基烷基、芳烷基羰氧 基烷基及雜芳烷基羰氧基烷基。 23·如申請專利範圍第22項之化合物，其中ru、Ru、ru 及R15為氫，且Rn選自於由下列所組成之群：鹵基、較 10 低的烷基、羥基、較低的烷氧基、_基較低的烷基、胺 基羰基、烷基胺基羰基及氰基。 24·如申请專利範圍第22項之化合物，其中ru、ri3及Ri5 為氫，且尺^及尺:4各自獨立地選自於由下列所組成之 群：i基、較低的烷基、羥基、較低的烷氧基、鹵基較 15 低的烷基及氰基。 25·如申請專利範圍第22項之化合物，其中Ru、ri2、Ri4 及R15為氫，且R13為雜芳基。 26·如申請專利範圍第22項之化合物，其中Rii、Ri2、 及R15為氫，且R13為雜環烷基。 20 27.如申請專利範圍第22項之化合物，其中Rii、Ri2、Ri4 及心5的至少一個為鹵基，且剩餘的Rn、Ri2、Ri3、& 及R45為氫。 28·如申請專利範圍第18項之化合物，其中^及化的至少一 値選自於由下列所組成之群：二氯苯基、二氟苯基、三 118 200413352 就甲基笨基、氣氟苯基、溴氯苯基、乙基苯基、甲基氣 苯基、咪唑基苯基、氰基苯基、嗎福啉基苯基及氰基氯 本基。 A 29·如申請專利範圍第18項之化合物，其中R6為經取代或未 經取代的芳基或雜芳基。 30·如申請專利範圍第18項之化合物，其中R6為經取代或未 經取代的定基、。密0定基、σ底讲基、嗔唾基、吲嗓基、 口米唾基、今二σ坐基、四σ坐基、σ比啡基、三σ坐基、。塞吩基、 吱喃基、喳啉基、吡咯基吡啶基、苯并噻唑基、苯并呢 啶基、苯并三唑基及苯并咪唑基。 31·如申請專利範圍第18項之化合物，其中為具有下列結 構之單酮呢畊基：
    其中尺^及心6各自獨立地選自於由下列所組成之群： 15 氫、較低的烧基、較低的炔基、芳基、雜芳基、芳基較 低的烷基、較低的烷基芳基較低的烷基、函基較低的烷 基、i芳基較低的烷基(碳環及雜環）；或R8可與另一個 或與R1S—起而形成一碳環、雜環或芳基環；及〇為在 1至6間之整數。 20 32·如申請專利範圍第項之化合物，其中〜為較低的烧 基；或〜與R!6-起而形成一具有下列結構之基團： 119 200413352
    33·如申請專利範圍第18項之化合物，其中R5及R8各自獨立 地為氫或較低的烧基。 34.—種具有下列結構的化合物：
    其中W缺乏或選自於由下列所組成之群：·0-、-S-、 -S(O)-、-S02-、-NH-、-NH-CO-、-NR，CO-、-NHS02-、 -NR’S02-、-CO-、-C02- ; -CH2-、-CF2-、CHF、-CONH-、 、 -CONR’-及-NR’-，其中R’為烷基、經取代的烷基、環烷 ^ 10 基、芳基、雜芳基、雜環基； R2及R3各自獨立地選自於由下列所組成之群：氫、 > 經基；及選擇性經取代的較低烧基、環較低烧基、環胺 , 基烧基、烧基胺基烧基、較低的烧氧基、胺基、烧基胺 基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、雜芳基_炭基、 15 雜芳烷基羰基、芳基及雜芳基； R5及R8各自獨立地選自於由下列所組成之群：氣、 鹵基；及選擇性經取代的較低烷基、環燒基、烧氧基、 120 200413352 胺基、胺基烧氧基、罗炭氧基、胺基幾氧基、烧基魏基胺 基、芳基羰基胺基、芳烷基羰基胺基、雜芳基羰基胺基、 雜芳烷基羰基胺基、環亞胺基、雜環亞胺基、脒基、環 脒基、雜環脒基、胍基、芳基、聯芳基、雜芳基、雜芳 5 基芳基、雜芳基雜芳基、雜環烷基、雜環羰氧基、雜芳 基幾氧基及芳基亞續酿胺基； R6選自於由下列所組成之群：氫；及選擇性經取代 的芳基、雜芳基及雜環基； R7選自於由下列所組成之群：氫、羥基、鹵基、羧 ίο 基、硝基、胺基、醯胺基、脒基、亞胺基、氰基、颯基、 甲磺醯基；及經取代或未經取代的烧基、烧氧基、烧基 羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、雜芳烷基 羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、雜芳 基魏氧基、雜芳烧基幾氧基、烧基胺基幾氧基、芳基胺 15 基羰氧基、甲醯基、較低的烷基羰基、較低的烷氧基羰 基、胺基幾基、胺基芳基、烧基礙基、續醯胺基、胺基 烧氧基、烷基胺基、雜芳基胺基、烷基羰基胺基、烷基 胺基羰基胺基、芳基胺基羰基胺基、芳烧基羰基胺基、 雜芳基羰基胺基、芳基羰基胺基、雜芳基羰基胺基、環 20 醯胺基、環硫醯胺基、環脒基、雜環脒基、環烷基、環 亞胺基、雜環亞胺基、胍基、芳基、雜芳基、雜環基、 雜環烷基、芳基颯基及芳基亞磺醯胺基； R9及R1Q各自獨立地選自於由下列所組成之群： 氫、羥基、硝基、胺基、氰基、齒基、硫醯胺基、脒基、 121 200413352
    氧脒基、烷氧脒基、亞脒基、胍基、磺醯胺基、羧基、 甲醯基、較低的烷基、胺基較低的烷基、較低的烷基胺 基較低的烷基、i基較低的烷基、較低的烷氧基、鹵基 較低的烷氧基、較低的烷氧基烷基、較低的烷基胺基較 低的烷氧基、較低的烷基羰基、較低的芳烷基羰基、較 低的雜芳烷基羰基、烷硫基、芳基及芳烷基。最佳的是， A選自於由下列所組成之群：胺基吡啶基、硝基吡啶基、 胺基硝基吡啶基、氰基吡啶基、氰基噻唑基、胺基氰基 吡啶基、三氟甲基吡啶基、甲氧基吡啶基、甲氧基硝基 "比啶基、甲氧基氰基吡啶基及硝基噻唑基；其互變體； 或其醫藥上可接受的鹽。 35.如申請專利範圍第34項之化合物，其中&、r2&r3為 氫’且R4為選自於由下列所組成之基團··氫、甲基、乙 基、胺基乙基、二甲基胺基乙基、吡啶基乙基、哌啶基、 吡咯啶基乙基、哌讲基乙基及嗎福啉基乙基。 36·如申請專利範圍第34項之化合物，其中I、R2、R3及R4 噶 37·如申請專利範圍第34項之化合物，其中R5及117的至少一 個為一下式之經取代或未經取代的部分：
    122 20 200413352 其中Rn、R12、R13、r14及r15各自獨立地選自於由下列 所組成之群：氫、硝基、胺基、氰基、_基、硫醯胺基、 羧基、羥基；及選擇性經取代的較低烷基、較低的烷氧 基、較低的烧氧基院基、齒基較低的烧基、_基較低的 5 烷氧基、胺烷基、烷基胺基、胺基烷基炔基、烷基胺基 烷基炔基、烷硫基、烷基羰基胺基、芳烷基羰基胺基、 雜芳烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、雜芳基羰基胺基、 胺基羰基、較低的烷基胺基羰基、胺基芳烷基、較低的 烷基胺基烷基、芳基、雜芳基、環雜烷基、芳烷基、烷 10 基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、芳基羰氧基烷 基、烷基羰氧基烷基、雜芳基羰氧基烷基、芳烷基羰氧 基烷基及雜芳烷基羰氧基烷基。 38·如申請專利範圍第37項之化合物，其中R1:l、r12、r14 及R15為氫，且Ri3選自於由下列所組成之群：_基、較 15 低的烷基、羥基、較低的烷氧基、鹵基較低的烷基、胺 基羰基、烷基胺基羰基及氰基。 39·如申請專利範圍第37項之化合物，其中Ru、R13及R15 為氫’且Rl2及R14各自獨立地選自於由下列所組成之 群：鹵基、較低的烷基、羥基、較低的烷氧基、i基較 2〇 低的烷基及氰基。 40·如申請專利範圍第37項之化合物，其中R1jl、R12、R14 及R15為氫，且R13為雜芳基。 41·如申請專利範圍第37項之化合物，其中Ru、R12、R14 及R15為氫，且R13為雜環烷基。 123 200413352 42. 如申請專利範5U37項之化合物，其中Rii, Rl4及Rl5的至少-個為鹵基，且剩餘的Rll、 及Rl5為氫。 Rl2、Rl3、 Rl2、Rl3、
    43·如申請專利範園第34項之化合物，其中&及Rs的至少一 個選㈣由下列所組成之群：二氯苯基、二a苯基、三 氟甲基苯基、氯氣苯基、溴氣苯基、乙基苯基、曱基氣苯基Ή絲基、錄苯基、嗎福似苯基及氮基氯 苯基。 ίο 15 44.如申請專鄉®第调之化合物，其巾&為經取代或未 經取代的芳基或雜芳基。 45·如申請專利範圍第34項之化合物，其中&為經取代或未 經取代的吡啶基、嘧啶基、哌讲基、噻唑基、吲哚基、 咪唑基、圬二唑基、四唑基、吡畊基、三唑基、嘍吩基、 呋喃基、喳啉基、吡咯基吡啶基、苯并噻唑基、笨并吡 啶基、苯并三唑基及苯并咪唑基。 46.如申請專利範圍第34項之化合物，其中R0為一具有下列 結構的單酮井基：
    其中Rl5&R〗6各自獨立地選自於由下列所組成之群： 氫、較低的烷基、較低的炔基、芳基、雜芳基、芳基較 低的烷基、較低的烷基芳基較低的烷基、！|基較低的燒 基、iS芳基較低的烷基(碳環及雜環）；或Rs可與另一個 124 200413352 Rl6或與Rl5—起而形成一碳環、雜環或芳基環；及〇為在 1至6間之整數。 47.如申請專利範圍第46項之化合物，其中R15為較低的烷 基；或R15與R16—起而形成一具有下列結構的基團：
    48. 如申請專利範圍第34項之化合物，其中R5及R8各自獨立 地為氫或較低的烷基。 49. 一種組成物，其包含一可在人類或動物患者中有效抑制 GSK3活性的量（當向其給藥時)之如申請專利範圍第1項 10 的化合物，而與一醫藥上可接受的載劑一起。 50. —種組成物，其包含一可在人類或動物患者中有效抑制 GSK3活性之量（當向其給藥時）的如申請專利範圍第18 項之化合物，而與一醫藥上可接受的載劑一起。 51. —種組成物，其包含一可在人類或動物患者中有效抑制 15 GSK3活性之量（當向其給藥時）的如申請專利範圍第34 項之化合物，而與一醫藥上可接受的載劑一起。 52. —種可在人類或動物患者中抑制GSK3活性之方法，其 包括給藥至人類或動物患者一如申請專利範圍第49項 之組成物。 20 53.—種可在人類或動物患者中抑制GSK3活性之方法，其 包括給藥至人類或動物患者一如申請專利範圍第50項 之組成物。 125 200413352 54. —種可在人類或動物患者中抑制gSK3活性之方法，其 包括…藥至人類或動物患者一如申請專利範圍第51項 之組成物。 55. -種處理細胞的方法’其包括给藥至該細胞—可在細胞 •5 巾冑效抑制GS〇活性之量的如申請專利範圍第丄項之 丨 化合物。 56. -種處理細胞的方法，其包括给藥至該細胞一可在細胞 I 巾有效抑制GSK3活性之量的如中請專鄕圍第18項之 化合物。 1〇 57.-種處理細胞的方法，其包括給藥至該細胞—可在細胞 中有放抑制GSK3活性之量的如巾請專利範圍第％項之 化合物。 58.-種用來在人類或動物患者中治療受舰3調節的病症 之方法’其包括給藥至人類或動物患者一可在患者中有 15
    20 效抑制GSK3活性的量之如申請專利範圍第丄項的化合 物。 59.如申料職圍第58項之枝，其巾賴成物可利用選 自於由下朗組成之群的給藥方式來給藥：口服、皮 下、經皮、經黏膜、離子透入、靜脈内、勒内、賴、舌 下、鼻内及直腸給藥。 60.如申請專職圍㈣項之方法，其中該受咖調節的 病症選自於由下觸組成之群：糖尿病、阿耳滋海 病、肥胖、動脈粥樣硬化的心血管疾病、特發性高血壓、 多囊㈣巢症候群、x症候群、局部缺血、外傷性腦損 126 傷、雙極性障礙、免疫缺乏及癌。 61·如申請專利範圍第58項之方法，其更包含給藥至患者一 種或多種其它有效的藥劑。 $处如中請專利範圍第58項之方法，其中該受咖3調節的 病症為糖尿病，且其它有效的藥劑選自於由下列所組成 之群：胰島素、曲格列酮、羅格列酮、皮歐格列晒、口比 石黃環己脲及美氟明。 63·—種用來治療人類或動物患者之方法，其包括給藥至人 L 類或動物患者一可在患者中有效抑制以粦酸化作用的量 之如申請專利範圍第1項的化合物。 64.如申請專利範圍第63項之方法，#中該化合物為 胺基_5_确基吡啶-2-基)胺基]丙基卜4 (2,4二氣 笨基)善[(1S)_2-羥基小甲基乙基]·；^吡咯幾醯胺。 65·如申請專利範圍第1、is或34項之化合物，其可使用作 15 為一醫藥。 66· —種如申請專利範圍第1、18或34項之化合物的用途， 其可使用來製造用來在人類或動物患者中抑制 性之藥劑。 67. —種如申請專利範圍第1、18或34項之化合物的用途， 2〇 其可使用來製造用來治療下列疾病之藥劑：糖尿病、阿 耳滋海默氏疾病及其它神經變性病、肥胖、動脈粥樣硬 化的心血管疾病、特發性高血壓、多囊性卵巢症候群、 X症候群、局部缺血、外傷性腦損傷、雙極性障礙或癌。 68· —種如申請專利範圍第1、18或34項之化合物的用途， 127 200413352 其可使用來製造用來抑制τ酶磷酸化作用的藥劑。 69.如申請專利範圍第68項之用途，其中該化合物為 1-{3-[(6-胺基-5-硝基吡啶-2-基）胺基]丙基}-4-(2,4-二氯 苯基)-N-[(lS)-2-羥基-1-甲基乙基]-1Η-吡咯-3-羰醯胺。
    128 200413352 柒、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明：
    捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    5
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