JP2003513919A - Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ケモカイン、インターロイキン−８（ＩＬ−８）により媒介される病状の治療に有用な新規化合物およびその組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の分野 本発明は、新規スルホンアミド置換ジフェニル尿素化合物、医薬組成物、その
製造法、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ−
７８媒介疾患の治療におけるその使用に関する。

【０００２】 発明の背景 インターロイキン−８(ＩＬ−８)には、好中球誘引物質／活性化タンパク質−
１(ＮＡＰ−１)、単球由来好中球走化性因子(ＭＤＮＣＦ)、好中球活性化因子(
ＮＡＦ)およびＴ−細胞リンパ球走化性因子のように、多くの異なる名称が適用
されている。インターロイキン−８は、好中球、好塩基球、およびＴ−細胞のサ
ブセットに対する化学誘引物質である。これらは、ＴＮＦ、ＩＬ−１α、ＩＬ−
１βまたはＬＰＳに暴露されたマクロファージ、線維芽細胞、内皮細胞および上
皮細胞を含む有核細胞の大部分により、およびＬＰＳまたはＦＭＬＰのような走
化性因子に暴露された場合は好中球自体により産生される。M. Baggiolini et a
l, J. Clin. Invest. 84, 1045 (1989); J. Schroder et al, J. Immunol. 139,
3474 (1987) および J. Immunol. 144, 2223 (1990) ; Strieter, et al, Sci ence 243 , 1467 (1989) および J. Biol. Chem. 264, 10621 (1989); Cassatell
a et al, J. Immunol. 148, 3216 (1992)。

【０００３】 ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２は、また、ケモカインファミ
リーに属する。ＩＬ−８のように、これらのケモカインは、また、異なる名称に
より称される。例えば、ＧＲＯα、β、γは、各々、ＭＧＳＡα、βおよびγと
称される(黒色腫増殖促進活性)。Richmond et al, J. Cell Physiology 129, 37
5 (1986) および Chang et al, J. Immunol 148, 451 (1992)を参照。ＣＸＣモ
チーフの直前のＥＬＲモチーフを有するα−ファミリーのケモカインのすべては
、ＩＬ−８ Ｂ受容体に結合する。

【０００４】 ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ−７８は
、インビトロで多くの機能を刺激する。それらは、すべて、好中球に対する化学
誘引特性を有することを示したが、ＩＬ−８およびＧＲＯαは、Ｔ−リンパ球お
よび好塩基球走化活性を示した。加えて、ＩＬ−８は、正常およびアトピー性個
体の両方からの好塩基球からのヒスタミン放出を誘発することができる。ＧＲＯ
−αおよびＩＬ−８は、加えて、好中球からのリソゾーム酵素放出およびレスピ
ラトリーバーストを誘発することができる。ＩＬ−８は、また、デノボタンパク
質合成を用いずに好中球上でのＭａｃ−１(ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８)の表面発現を
増加することが示されている。これは、好中球の血管内皮細胞への付着の増加に
寄与する。多くの公知の疾患は、大量好中球浸潤により特徴付けられる。ＩＬ−
８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２は、好中球の蓄積および活
性化を促進するので、これらのケモカインは、乾癬および慢性関節リウマチを含
む広範囲の急性および慢性の炎症性疾患に関係している、Baggiolini et al, FE BS Lett. 307 , 97 (1992); Miller et al, Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992)
; Oppenheim et al, Annu. Rev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitz et al., J. C lin. Invest. 87 , 463 (1991); Miller et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146, 4
27 (1992); Donnely et al., Lancet 341, 643 (1993)。加えて、ＥＬＲケモカ
イン(ＣＸＣモチーフの直前にアミノ酸ＥＬＲモチーフを含むもの)は、また、止
血に関係している、Strieter et al, Science 258, 1798 (1992)。

【０００５】 インビトロで、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２は
、７回膜貫通型Ｇ−タンパク質結合ファミリーの受容体に結合し活性化すること
により、特にＩＬ−８受容体、最も顕著にはＩＬ−８β受容体（ＣＸＣＲ２）に
結合することにより、好中球形状変化、走化性、顆粒放出および呼吸バーストを
誘発する。Thomas et al., J. Biol. Chem. 266, 14839 (1991);および Holmes
et al., Science 253, 1278 (1991)。この受容体ファミリーのメンバーに対する
非ペプチド小分子アンタゴニストの開発には先例がある。参考のために、R. Fre
idinger in: Progress in Drug Research, Vol. 40, pp. 33−98, Birkhauser V
erlag, Basel 1993を参照。したがって、ＩＬ−８受容体は、新規抗炎症薬の開
発のための有望な標的を表す。

【０００６】 ２つの高結合性ヒトＩＬ−８受容体(７７％の相同性)：ＩＬ−８のみと高結合
力で結合するＩＬ−８Ｒα、およびＩＬ−８に対して、ならびにＧＲＯ−α、Ｇ
ＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２に対して、高結合性を有するＩＬ−８Ｒβと
特徴付けられた。Holmes et al., 前掲; Murphy et al., Science 253, 1280 (1
991); Lee et al., J. Biol. Chem. 267, 16283 (1992); LaRosa et al., J. B iol. Chem. 267 , 25402 (1992); および Gayle et al., J. Biol. Chem. 268, 7
283 (1993)を参照。

【０００７】 この分野の治療のために、ＩＬ−８αまたはβ受容体との結合能を有する化合
物に対する要求がある。したがって、ＩＬ−８産生(好中球およびＴ−細胞サブ
セットの炎症部位への走化性の原因である)の増加と関連する症状は、ＩＬ−８
受容体結合の阻害剤である化合物により有益であろう。

【０００８】 発明の概要 本発明は、ＩＬ−８ａまたはｂ受容体に結合するケモカイン媒介疾患の治療方
法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩
を投与することを特徴とする方法を提供する。特にケモカインはＩＬ−８である
。 また、本発明は、必要とする哺乳類において、ＩＬ−８のその受容体への結合
の阻害方法であって、該哺乳類に有効量の式（Ｉ）で示される化合物を投与する
ことを特徴とする方法に関する。 また、本発明は、式（Ｉ）で示される新規化合物および式（Ｉ）で示される化
合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物を提供す
る。

【０００９】 本発明で有用な式（Ｉ）で示される化合物は、以下の構造：

【化８】 （Ｉ） ［式中： Ｒは、Ｒ_６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ’、ＣＯＲ_ａ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｒ_ａ’であり
； Ａは、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、アリールまたは共有結合であり
； ｎは、１〜８の整数であり； Ｒ_ａ ^’は、アルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール
、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリ
ックＣ_１−４アルキル基であり、これらの基の全ては置換されていてもよく； ｍは、１〜３の整数であり； ｍ’は、０、または１または２の整数であり； ｎ’は１〜３の整数であり； ｑは、０、または１〜１０の整数であり； ｔは、０、または１または２の整数であり； ｓは、１〜３の整数であり；

【００１０】 Ｒ_１は、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−１０アルキル、
ハロ置換Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルコキシ、
ハロ置換Ｃ_１−１０アルコキシ、アジド、Ｓ（Ｏ）_ｔＲ_４、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＳ
（Ｏ）_ｔＲ_４、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ_１−４アルキル、アリール、アリ
ールＣ_１−４アルキル、アリールＣ_２−１０アルケニル、アリールオキシ、アリ
ールＣ_１−４アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテ
ロアリールＣ_２−１０アルケニル、ヘテロアリールＣ_１−４アルキルオキシ、ヘ
テロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリック
Ｃ_１−４アルキルオキシ、ヘテロサイクリックＣ_２−１０アルケニル、（ＣＲ_８ Ｒ_８）_ｑＮＲ_４Ｒ_５、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５、Ｃ_２−１０アルケ
ニルＣ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_１０、Ｓ（Ｏ）_３ Ｒ_８、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）Ｒ_１１、Ｃ_２−１０アルケニルＣ（Ｏ）Ｒ_１１ 、Ｃ_２−１０アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ_１１、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）ＯＲ_１１ 、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ_１１、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＮＲ_４Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１ 、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（ＮＲ_４）ＮＲ_４Ｒ_５、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＮＲ_４Ｃ（ＮＲ _５ ）Ｒ_１１、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＮＨＳ（Ｏ）_ｔＲ_１３、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＳ（Ｏ
）_ｔＮＲ_４Ｒ_５から選択される基であり、または２つのＲ_１基は、一緒になって
Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓＯまたは５〜６員の飽和または不飽和の環を形成してもよく、
ここに、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイ
クリック基は置換されていてもよく； Ｒ_４およびＲ_５は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ_１−４アルキル
、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_１−４アル
キル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリ
ールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_１−４アル
キルであり、またはＲ_４およびＲ_５は、共に結合する窒素と一緒になって、Ｏ、
ＮおよびＳから選択される付加的なヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員環を
形成してもよく；

【００１１】 Ｒ_６は、水素、置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、置換されていてもよ
いアリール、置換されていてもよいアリールＣ_１−４アルキル、置換されていて
もよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−４アルキル
、ヘテロサイクリック、およびヘテロサイクリックＣ_１−４アルキルから成る群
から選択される基であり； Ｙは、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロ置換Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_{１ −１０} アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ_{１ −１０} アルコキシ、アジド、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＳ（Ｏ）_ｔＲ_ａ、（ＣＲ_８Ｒ_８） _ｑ ＯＲ_ａ、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ_１−４アルキル、アリール；アリール
Ｃ_１−４アルキル、アリールオキシ、アリールＣ_１−４アルキルオキシ、アリー
ルＣ_２−１０アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロア
リールＣ_１−４アルキルオキシ、ヘテロアリールＣ_２−１０アルケニル、ヘテロ
サイクリック、ヘテロサイクリックＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリックＣ_{２ −１０} アルケニル、（ＣＲ_８Ｒ_８）ｑＮＲ_４Ｒ_５、Ｃ_２−１０アルケニルＣ（Ｏ
）ＮＲ_４Ｒ_５、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ
）ＮＲ_４Ｒ_１０、Ｓ（Ｏ）_３Ｒ_８、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）Ｒ_１１、Ｃ_{２−１ ０} アルケニルＣ（Ｏ）Ｒ_１１、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）ＯＲ_１１、Ｃ_２−１０ アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ_１１、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ_１１、（ＣＲ_８Ｒ _８ ）_ｑＮＲ_４Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＮＨＳ（Ｏ）_ｔＲ_１３、（ＣＲ _８ Ｒ_８）_ｑＳ（Ｏ）_ｔＮＲ_４Ｒ_５、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（ＮＲ_４）ＮＲ_４Ｒ_５、
（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＮＲ_４Ｃ（ＮＲ_５）Ｒ_１１であり、または２つのＹ基は一緒に
なってＯ−（ＣＨ_２）_ｓ−Ｏまたは５〜６員の飽和または不飽和の環を形成して
もよく、ここに、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ
テロアリールアルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックアルキル基は
置換されていてもよく；

【００１２】 Ｒ_８は、水素またはＣ_１−４アルキルであり； Ｒ_９は、水素またはＣ_１−４アルキルであり； Ｒ_１０は、Ｃ_１−１０アルキルＣ（Ｏ）_２Ｒ_８であり； Ｒ_１１は、水素、置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、置換されていても
よい アリール、置換されていてもよいアリールＣ_１−４アルキル、置換されて
いてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−４アル
キル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、または置換されていてもよい
ヘテロサイクリックＣ_１−４アルキルであり； Ｒ_１３は、適当には、Ｃ_１−４アルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリック、
またはヘテロサイクリックＣ_１−４アルキルである］ で示される化合物、またはその医薬上許容される塩を意味する。

【００１３】 発明の詳細な記載 式（Ｉ）で示される化合物は、また、ＩＬ−８またはＩＬ−８αおよびβ受容
体と結合する他のケモカインの阻害を必要とするヒト以外の哺乳類の獣医学的治
療に関連して用いられる。動物における治療または予防的療法に関するケモカイ
ン媒介疾患は、本明細書の治療方法の項に示すような病態を含む。

【００１４】 適当には、Ｒ_１は、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ _１−１０ アルキル、例えばＣＦ_３、Ｃ_１−１０アルキル、例えばメチル、エチル
、イソプロピル、またはｎ−プロピル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アル
コキシ、例えばメトキシ、またはエトキシ；ハロ置換Ｃ_１−１０アルコキシ、例
えばトリフルオロメトキシ、アジド、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＳ（Ｏ）_ｔＲ_４、ここに
ｔは０、１または２であり、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、例えば
メタノールまたはエタノール、アリール、例えばフェニルまたはナフチル、アリ
ールＣ_１−４アルキル、例えばベンジル、アリールオキシ、例えばフェノキシ、
アリールＣ_１−４アルキルオキシ、例えばベンジルオキシ；ヘテロアリール、ヘ
テロアリールアルキル、ヘテロアリールＣ_１−４アルキルオキシ；アリールＣ_{２ −１０} アルケニル、ヘテロアリールＣ_２−１０アルケニル、ヘテロサイクリック
Ｃ_２−１０アルケニル、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＮＲ_４Ｒ_５、Ｃ_２−１０アルケニルＣ
（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ
（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_１０、Ｓ（Ｏ）_３Ｈ、Ｓ（Ｏ）_３Ｒ_８、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ
）Ｒ_１１、Ｃ_２−１０アルケニルＣ（Ｏ）Ｒ_１１、Ｃ_２−１０アルケニルＣ（Ｏ
）ＯＲ_１１、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）Ｒ_１１、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）ＯＲ _１１ 、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ_１１、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＮＲ_４Ｃ（Ｏ）Ｒ _１１ 、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（ＮＲ_４）ＮＲ_４Ｒ_５、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＮＲ_４Ｃ（
ＮＲ_５）Ｒ_１１、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＮＨＳ（Ｏ）_ｔＲ_１３、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＳ
（Ｏ）_ｔＮＲ_４Ｒ_５から選択される。

【００１５】 アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリック含有基の全ては、本明細
書の以下の定義のように置換されていてもよい。 本明細書で使用される用語「アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイク
リック含有基」は、環およびアルキルの両方、または含まれる場合、アルケニル
環、例えばアリール、アリールアルキルおおびアリールアルケニル環を意味する
。 適当には、Ｒ_４およびＲ_５は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ_{１− ４} アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ _１−４ アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい
ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ _１−４ アルキルであり、またはＲ_４およびＲ_５は、共に結合する窒素と一緒に成
って、Ｏ、ＮおよびＳから選択される付加的なヘテロ原子を含んでいてもよい５
〜７員環を形成する。 適当には、Ｒ_８は、独立して、水素またはＣ_１−４アルキルである。 適当には、Ｒ_９は、水素またはＣ_１−４アルキルである。 適当には、ｑは、０または１〜１０の整数である。 適当には、Ｒ_１０は、Ｃ_１−１０アルキルＣ（Ｏ）_２Ｒ_８、例えばＣＨ_２Ｃ（
Ｏ）_２ＨまたはＣＨ_２Ｃ（Ｏ）_２ＣＨ_３である。 適当には、Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−４アルキル、アリール、アリールＣ_１−４ アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリ
ック、またはヘテロサイクリックＣ_１−４アルキルである。 適当には、Ｒ_１２は、水素、Ｃ_１−１０アルキル、置換されていてもよいアリ
ールまたは置換されていてもよいアリールアルキルである。 適当には、Ｒ_１３は、Ｃ_１−４アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリック、またはヘ
テロサイクリックＣ_１−４アルキルであり、ここに、アリール、ヘテロアリール
およびヘテロサイクリック含有基の全ては置換されていてもよい。

【００１６】 適当には、Ｙは、独立して、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ハロ置換Ｃ_{１ −１０} アルキル；Ｃ_１−１０アルキル；Ｃ_２−１０アルケニル；Ｃ_１−１０アル
コキシ；ハロ置換Ｃ_１−１０アルコキシ；アジド；（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＳ（Ｏ）_ｔ Ｒ_ａ；ヒドロキシ；ヒドロキシＣ_１−４アルキル；アリール；アリールＣ_１−４ アルキル；アリールオキシ；アリールＣ_１−４アルキルオキシ；ヘテロアリール
；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールＣ_１−４アルキルオキシ；ヘテロサ
イクリック、ヘテロサイクリックＣ_１−４アルキル；アリールＣ_２−１０アルケ
ニル；ヘテロアリールＣ_２−１０アルケニル；ヘテロサイクリックＣ_２−１０ア
ルケニル；（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＮＲ_４Ｒ_５；Ｃ_２−１０アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ_４ Ｒ_５；（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５；（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）ＮＲ_４ Ｒ_１０；Ｓ（Ｏ）_３Ｈ；Ｓ（Ｏ）_３Ｒ_８；（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）Ｒ_１１；Ｃ _２−１０ アルケニルＣ（Ｏ）Ｒ_１１；Ｃ_２−１０アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ_１１；
（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）ＯＲ_１２；（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ_１１；（Ｃ
Ｒ_８Ｒ_８）_ｑＣ（ＮＲ_４）ＮＲ_４Ｒ_５；（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＮＲ_４Ｃ（ＮＲ_５）Ｒ _１１ ；（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＮＲ_４Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１；（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＮＨＳ（Ｏ） _ｔ Ｒ_１３；または（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＳ（Ｏ）_ｔＮＲ_４Ｒ_５から選択される基であ
り；または２つのＹ基が一緒になってＯ−（ＣＨ_２）_ｓ−Ｏまたは５〜６員の飽
和または不飽和の環を形成してもよい。上記のアリール、ヘテロアリールおよび
ヘテロサイクリック含有基は、全て本明細書に定義されるように置換されていて
もよい。 適当には、ｓは、１〜３の整数である。

【００１７】 Ｙがジオキシ架橋を形成する場合、ｓは、好ましくは１である。Ｙが付加的な
不飽和環を形成する場合、好ましくは６員であり、結果としてナフタレン環系と
なる。これらの環系は、上に定義した他のＹ基により１〜３回置換されていても
よい。 Ｙは、好ましくは、ハロゲン、Ｃ_１−４アルコキシ、置換されていてもよいア
リール、置換されていてもよいアリールオキシまたはアリールアルコキシ、メチ
レンジオキシ、ＮＲ_４Ｒ_５、チオＣ_１−４アルキル、チオアリール、ハロ置換ア
ルコキシ、置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、またはヒドロキシアルキル
である。Ｙは、より好ましくは、ハロゲンによる一置換、ハロゲンによる二置換
、アルコキシによる一置換、アルコキシによる二置換、メチレンジオキシ、アリ
ール、またはアルキルであり、より好ましくは、これらの基は、２’位または２
’、３’位にて、一または二置換している。 Ｙが環位のいずれかに置換している場合、ｎは、好ましくは１である。Ｒ_１お
よびＹが両方が水素である場合、環の少なくとも１つは、置換されており、好ま
しくは両方の環が置換されていることが好ましい。

【００１８】 本明細書で使用される用語「置換されていてもよい」は、特記しない限り、ハ
ロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、ヒドロキシ；ヒドロキシ置
換Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、例えば、メトキシまたはエトキ
シ、Ｓ（Ｏ）_ｍ’Ｃ_１−１０アルキル、ここに、ｍ’は０、１または２であり、
例えば、メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル；アミノ、一
および二置換アミノ、例えば、ＮＲ_４Ｒ_５基、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ _４ Ｒ_５、ＣＯＯＲ_４、Ｓ（Ｏ）_ｔＮＲ_４Ｒ_５、ＮＨＳ（Ｏ）_ｔＲ_２０、Ｃ_{１−１ ０} アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはｔ−ブ
チル、ハロ置換Ｃ_１−１０アルキル、例えば、ＣＦ_３、置換されていてもよいア
リール、例えば、フェニル、または置換されていてもよいアリールアルキル、例
えば、ベンジルまたはフェネチル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、
置換されていてもよいヘテロサイクリックアルキル、置換されていてもよいヘテ
ロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、ここに、これらの
アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリック基は、ハロゲンにより１
〜２回置換されていてもよい。；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル、Ｃ_{１− １０} アルコキシ；Ｓ（Ｏ）_ｍ’Ｃ_１−１０アルキル；アミノ、一および二置換の
アルキルアミノ、例えば、ＮＲ_４Ｒ_５基；Ｃ_１−１０アルキル、またはハロ置換
Ｃ_１−１０アルキル、例えば、ＣＦ_３のような基に置換されていることを意味す
る。 Ｒ_２０は、適当には、Ｃ_１−４アルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリック、
またはヘテロサイクリックＣ_１−４アルキルである。

【００１９】 適当には、医薬上許容される塩は、当業者によく知られており、無機および有
機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、琥珀酸、フマ
ル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸の塩
基性塩を含む。加えて、また、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩
は、医薬上許容されるカチオンで形成される。適当には、医薬上許容されるカチ
オンは、当業者によく知られており、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウムお
よび４級アンモニウムカチオンを含む。 本発明で使用される用語の意味を以下に示す： 「ハロ」は、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素である全てのハロゲンを意味す
る。 「Ｃ_１−１０アルキル」または「アルキル」は、炭素原子が１〜１０個の直鎖
および分枝鎖の両方であり、鎖長を特記しない限り、限定するものではないが、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル等を含む。 本明細書で使用される「シクロアルキル」は、好ましくは３〜８個の炭素の環
状基を意味し、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル等を含む。 本明細書で使用される用語「アルキル」は、全ての出現で２〜１０個の炭素原
子の直鎖または分枝鎖基を意味し、鎖長を特記しない限り、限定するものではな
いが、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、
1−ブテニル、2−ブテニル等を含む。 「アリール」は、フェニルおよびナフチルを意味する。

【００２０】 「ヘテロアリール」（それ自身または「ヘテロアリールオキシ」または「ヘテ
ロアリールアルキル」のような組み合わせで）は、Ｎ、ＯまたはＳから成る群か
ら選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む１つまたはそれ以上の環で
ある５〜１０員芳香環系を意味し、限定するものではないが、ピロール、ピラゾ
ール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン
、ピリミジン、オキサゾール、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾリル、ト
リアゾール、イミダゾール、またはベンズイミダゾールを含む。 「ヘテロサイクリック」（それ自身または「ヘテロサイクリックアルキル」の
ような組み合わせで）は、Ｎ、ＯまたはＳから成る群から選択される１つまたは
それ以上のヘテロ原子を含む１つまたはそれ以上の環である飽和または特に不飽
和の４〜１０員環系を意味し、限定するものではないが、ピロリジン、ピペリジ
ン、ピペラジン、モルフィリン、テトラヒドロプラン、チオモルホリンまたはイ
ミダゾリジンを含む。さらに、硫黄はスルホンまたスルホキシドに酸化されてい
てもよい。 本明細書で使用される用語「アリルアルキル」または「ヘテロアリールアルキ
ル」または「ヘテロサイクリックアルキル」は、特記しない限り、上に定義した
ような、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック基に結合している
Ｃ_１−１０アルキルである。 「スルフィニル」は、硫化物に対応して酸化されたＳ（Ｏ）であり、用語「チ
オ」は硫化物を意味し、用語「スルホニル」は、完全に酸化されたＳ（Ｏ）_２基
を意味する。 本明細書で使用される「２つのＲ１基（または２つのＹ基）が一緒になって、
飽和または不飽和の５〜６員環を形成してもよい」は、芳香環系、例えばナフタ
レンまたは、６員の部分的に飽和または不飽和環、例えばＣ_６シクロアルケニル
、すなわちヘキサン、またはＣ_５シクロアルケニル基、例えばシクロペンテンを
有するフェニル基の形成を意味する。

【００２１】 式（Ｉ）で示される化合物の例は： ３−［［［（２−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−６−クロ
ロ−Ｎ−［４−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］
エチル］フェニル］−２−ヒドロキシベンズアミド； ３−［［［（２，３−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−６
−クロロ−Ｎ−［４−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ア
ミノ］エチル］フェニル］−２−ヒドロキシベンズアミド； Ｎ−［４−（２−アミノエチル）フェニル］−３−［［［（２−ブロモフェニ
ル）アミノ］カルボニル］アミノ］−６−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド
； Ｎ−［４−（２−アミノエチル）フェニル］−３−［［［（２，３−ジクロロ
フェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−６−クロロ−２−ヒドロキシベンズ
アミド； ３−［［［（２，３−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−６
−クロロ−Ｎ−［６−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］
ヘキシル］−２−ヒドロキシベンズアミド； ３−［［［（２−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−６−クロ
ロ−Ｎ−［６−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ヘキシ
ル］−２−ヒドロキシベンズアミド； Ｎ−（６−アミノヘキシル）−３−［［［（２，３−ジクロロフェニル）アミ
ノ］カルボニル］アミノ］−６−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド；および Ｎ−（６−アミノヘキシル）−３−［［［（２−ブロモフェニル）アミノ］カ
ルボニル］アミノ］−６−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド またはその医薬上許容される塩を含む。

【００２２】 製造法 製造法 望ましいＢｏｃ保護アミンが市販品でない場合、アミド形成のためのアニリン
は、以下のスキーム１に要点を述べているように得ることができる。市販のエチ
ルアミン１は、ｔＢｏｃ無水物を使用して保護できる。ついで、得られたニトロ
ベンゼンを、Ｐｄ／Ｃおよび水素ガス、ＳｎＣｌ_２またはＺｎのような標準的な
方法を使用して還元でき、アニリン２を形成できる。

【００２３】 スキーム１

【化９】 市販の酸３は、最初にオキサリルクロライドまたはチオニルクロライドのよう
な標準的な方法を使用して酸塩化物に変換する。ついで、得られた酸塩化物をス
キーム１からのアミンとカップリングし、ジクロロアミド４を生成する。２位の
ＣｌをＫＯＡｃおよび１８−クラウン−６を用いて選択的加水分解に付し、フェ
ノール５を得る。ついで、ニトロを、ＳｎＣｌ_２を使用して還元し、得られたア
ミンを望ましい市販のイソシアネートと縮合する。ついで、保護アミンをトリフ
ルオロ酢酸のような標準的な条件により脱保護し、尿素８を形成する。

【００２４】

【化１０】

【００２５】 アミン１３を形成するため、市販の酸３を、最初にオキサリルクロライドまた
はチオニルクロライドのような標準的な方法を使用して酸塩化物に変換する。つ
いで、得られた酸塩化物を、市販のＢｏｃ保護アミンとカップリングさせ、ジク
ロロアミド９を生成する。アミンが市販されていない場合、これらは、所望する
ジアミンと１当量のｔ−Ｂｏｃ無水物とのカップリングにより合成できる。２位
のＣｌの選択的加水分解をＫＯＡｃおよび１８−クラウン−６で行い、フェノー
ル１０を得る。ついで、ニトロを、ＳｎＣｌ_２を使用して還元し、得られたアニ
リンを市販の所望するイソシアネートと縮合させビアリール尿素１２を形成する
。ついで、Ｂｏｃ−アミンをトリフルオロ酢酸のような標準的な条件により脱保
護し、尿素１３を形成する。

【００２６】 スキーム３

【化１１】 望ましいイソシアネートが市販されていない場合、以下のスキーム４および５
し示すような種々の方法で製造できる。アニリン１４を、塩基、例えば重炭酸ナ
トリウム存在下、トリホスゲンまたはジイミダゾールのようなのようなホスゲン
等価物と反応させ、イソシアネート１５を形成できる（または、チオホスゲンと
の反応でチオイソシアネートを形成できる）。ついで、このイソシアネートを上
記のように合成できるか、市販されている望ましいアミンを縮合させ尿素１６を
形成できる。

【００２７】 スキーム４

【化１２】

【００２８】 別法として、イソシアネートは、対応するカルボン酸から、クルチウス転移（
ｄｐｐａおよびトリエチルアミン、オキサリルクロライド、ついでアジドナトリ
ウム、スキーム５）を使用して合成できる。このイソシアネートを所望するアミ
ンと縮合し、尿素１８を形成する。

【００２９】 スキーム５

【化１３】

【００３０】 式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩は、公知の方法、例えば、適
当な量の酸または塩基との、適当な溶媒下での処理により得ることができる。 実施例において、温度は摂氏（℃）である。質量スペクトルは、特記しない限
り、ＶＧ Ｚａｂ質量スペクトロメーターで、高速原子衝突法を使用して行った
。^１Ｈ−ＮＭＲ（以後「ＮＭＲ」と称する）スペクトルは、２５０ＭＨｚまたは
４００ＭＨｚで、各々Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ２５０またはＡｍ４００スペクトロメ
ーターを使用して記録した。多重度は、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ
＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレットを示し、ｂｒは、ブロー
ドなシグナルを示している。Ｓａｔ．は、飽和溶液を示し、ｅｑｕｉｖ．は、主
な反応物に対する試薬のモル当量の比率を示している。フラッシュクロマトグラ
フィーは、Ｍｅｒｃｋ シリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）で行う。

【００３１】 本合成は、以下の式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）およ
び（ＶＩＩ）で示される新規中間体を含む：

【化１４】 （ＩＩ） ２、６−ジクロロ−Ｎ−［４−［２−［［（１、１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル］アミノ］エチル］フェニル］−３−ニトロベンズアミド；

【００３２】

【化１５】 （ＩＩＩ） ６−クロロ−Ｎ−［４−［２−［［（１、１−ジメチルエトキシ）カルボニル
］アミノ］エチル］フェニル］−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアミド；

【００３３】

【化１６】 （ＩＶ） ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［４−［２−［［（１、１−ジメチルエトキシ
）カルボニル］アミノ］エチル］フェニル］−２−ヒドロキシベンズアミド；

【００３４】

【化１７】 （Ｖ） ２、６−ジクロロ−Ｎ−［６−［［（１、１−ジメチルエトキシ）カルボニル
］アミノ］ヘキシル］−３−ニトロベンズアミド；

【００３５】

【化１８】 （ＶＩ） ６−クロロ−Ｎ−［６−［［（１、１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミ
ノ］ヘキシル］−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアミド；

【００３６】

【化１９】 （ＶＩＩ） ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［６−［［（１、１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル］アミノ］ヘキシル］−２−ヒドロキシベンズアミド

【００３７】 合成例 この度、本発明を、以下の実施例を用いて説明する。実施例は、単なる例示で
あって、本発明の範囲を限定するものではない。全ての温度は摂氏で示し、本明
細書で使用されている全ての溶媒は、入手可能な最も高純度のものであり、全て
の反応は、特記しない限り、無水条件下、大気中で行う。 実施例において、全ての温度は摂氏（℃）である。質量スペクトルは、特記し
ない限り、ＶＧ Ｚａｂ質量スペクトロメーターで、高速原子衝突法を使用して
行った。^１Ｈ−ＮＭＲ（以下「ＮＭＲ」と称する）スペクトルは、２５０ＭＨｚ
で、Ｂｒｕｎｋｅｒ ＡＭ２５０またはＡｍ４００スペクトロメーターを使用し
て記録した。多重度は：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット
、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレットを示し、ｂｒは、ブロードなシグナルを
示す。Ｓａｔ．は飽和溶液を示し、ｅｑは、主な反応物に対する試薬のモル当量
の割合を示す。各々の化合物の純度、収率およびスペクトル特性は、下に表記す
る。

【００３８】 一般的方法Ａ：Ｎ，Ｎ−ジフェニル尿素の合成 ジメチルホルムアミド中のアニリン（１．０当量）の溶液に、対応するフェニ
ルイソシアネート（１．０当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。
反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、ついで有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し
た。溶媒を蒸発し、得られた混合物の再結晶により、ジフェニル尿素を得た。各
々の化合物の純度、収率およびスペクトル特性は以下に表記する。

【００３９】 Ｎ−［４−（２−アミノエチル）フェニル］−３−［［［（２−ブロモフェニ
ル）アミノ］カルボニル］アミノ］−６−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド
の製造 ａ）２：４−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］
エチル］アニリンの製造 ＣＨ_２Ｃｌ_２（１７０ｍＬ）中の４−ニトロフェネチルアミン塩酸塩（１１．
００ｇ、５４．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｅｔ_３Ｎ（８．４０ｍＬ、６０．２
７ｍｍｏｌ）を加えた。ｔ−Ｂｏｃ無水物（１３．０３ｇ、５９．７０ｍｍｏｌ
）を、３回に分けて加え、反応混合物のバブリングを添加の間停止した。反応物
を室温で、固体が全て溶解するまで１４時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣ
ｌで希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、ついで有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶
媒を蒸発し、黄色個体としてＢｏｃ保護アミン（１４．４５ｇ、１００％）を得
た。この固体（１４．４５ｇ、５４．２８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ
）に溶解し、１０％のＰｄ／Ｃ（５．４ｇ）を加えた。混合物にアルゴンを通し
、ついで水素を１０分間溶液にバブリングし、水素雰囲気下で、バルーン圧で一
晩維持した。混合物を、セライトを通して濾過し、セライトをＥｔＯＡｃで洗浄
した。溶媒させ、蒸発し所望の生成物（１２．８０ｇ、１００％）を得た。 EI−MS m/z 237(M−H)⁺

【００４０】 ｂ）４:２，６−ジクロロ−Ｎ−［４−［２−［［（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル］アミノ］エチル］フェニル］−３−ニトロベンズアミドの製造 ＣＨ_２Ｃｌ_２（３３ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−３−ニトロ安息香酸（１．
９９ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、氷浴中で冷却した。この溶液にＤＭＦ
（０．３ｍＬ）を加え、ついでオキサリルクロライド（１．３６ｍＬ、１５．５
９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温まで一晩でゆっくりと加温し、ついで、溶媒
を減圧下で除去した。この混合物をＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、氷浴中で冷
却した。Ｅｔ_３Ｎ（１．３ｍＬ、９．３２ｍｍｏｌ）を加え、ついで２（２．１
９ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に一晩加温した。ついで
、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ_４で乾
燥し、ついで濃縮し、褐色がかったオイルを得た。生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキ
サン（１／２０）からの沈殿し、濾過して精製した（２．２７ｇ、６１％）。 ¹H NMR (DMSO−d₆) δ 10.85 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.58 (
d, 2H), 7.20 (d, 2H), 6.89 (t, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.67 (t, 2H), 1.37 (s,
9H)

【００４１】 ｃ）５：６−クロロ−Ｎ−［４−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル］アミノ］エチル］フェニル］−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンズア
ミドの製造 ＤＭＳＯ（４５ｍＬ）中の４（４．６０ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に
、ＫＯＡｃ（２．９８ｇ、３０．３６ｍｍｏｌ）を、ついで１８−クラウン−６
（８．０３ｇ、３０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、反応混合物をオイルバ
スで一晩１００℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、１０％のＮａＯＨに加え
た。ついで、混合物を５時間撹拌し、ｐＨ＝１に、６ＮのＨＣｌで酸性化した。
反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ_４で
乾燥し濃縮した。得られた褐色オイルをシリカゲル（７ヘキサン／３ＥｔＯＡｃ
〜７ヘキサン／３ＲｔＯＡｃ／０．１ＨＯＡｃ）でクロマトグラフィーに付し、
所望の生成物（２．０２ｇ、４６％）を得た。 EI−MS m/z 434(M−H)⁻

【００４２】 ｄ）６：３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［４−［２−［［（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］フェニル］−２−ヒドロキシベンズア
ミドの製造 ＥｔＯＨ（４７５ｍＬ）中の５（２．５５ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＳｎＣｌ_２／２Ｈ_２Ｏ（５．２１ｇ、２３．０９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温
で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ついでＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣ
Ｏ_３（ａｑ）で希釈し、白色固体を生じさせた。全ての混合物を、セライトを通
して濾過し、セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を分離しＭｇＳＯ_４で乾
燥した。有機層を濃縮し、所望の生成物（１．７６ｇ、７４％）を得た。 EI-MS m/z 404(M-H)^-

【００４３】 ｅ）７：３−［［［（２−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−
６−クロロ−Ｎ−［４−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］
アミノ］エチル］フェニル］−２−ヒドロキシベンズアミドの製造 ７をＤＭＦ（９．０ｍＬ）中の６（１．７４ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）から、一
般的方法Ａの手順に従って製造した。生成物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサン（１当
量／２０当量）から沈殿し、濾過することにより精製した。 EI−MS m/z 601(M−H)⁻

【００４４】 f)８：Ｎ−［４−（２−アミノエチル）フェニル］−３−［［［（２−ブロモ
フェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−６−クロロ−２−ヒドロキシベンズ
アミドの製造 ７（１．８５ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（６．０ｍＬ)で
処理した。溶液をバブリングし、固体を全て溶解した。溶液を２５分間室温で撹
拌し、ついで、ＭｅＯＨで希釈した。溶液を濃縮し、ついでＭｅＯＨで希釈し、
再び濃縮し、わずかに灰色の粉末をして所望する生成物（１．７５ｇ、９４％）
を得た。 EI−MS m/z 505(M−H)⁺

【００４５】 Ｎ−［４−（２−アミノエチル）フェニル］−３−［［［（２，３−ジクロロ
フェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−６−クロロ−２−ヒドロキシベンズ
アミドの製造 ａ）３−［［［（２，３−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］
−６−クロロ−Ｎ−［４−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル
］アミノ］エチル］フェニル］−２−ヒドロキシベンズアミドの製造 この化合物をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の６（０．１４０ｇ、０．９８５ｍｍｏ
ｌ）から、一般的方法Ａの方法に従って製造した。生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキ
サン（１当量／２０当量）から沈殿させ、濾過して精製した（０．１３３ｇ、６
５％）。 EI-MS m/z 591(M-H)^-

【００４６】 ｂ）Ｎ−［４−（２−アミノエチル）フェニル］−３−［［［（２，３−ジク
ロロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−６−クロロ−２−ヒドロキシベ
ンズアミドの製造 上記化合物（０．１０２ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１
．５ｍＬ)で処理した。溶液をバブリングし、固体の全てを溶解した。溶液を室
温で１５分間撹拌し、ついでＭｅＯＨで希釈した。溶液を濃縮し、ついでＭｅＯ
Ｈで希釈し、再び濃縮して、白色粉末として所望する生成物（０．０９２６ｇ、
８９％）を得た。 EI−MS m/z 495(M−H)⁺

【００４７】 Ｎ−（６−アミノヘキシル）−３−［［［（２−ブロモフェニル）アミノ］カ
ルボニル］アミノ］−６−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド ａ）２，６−ジクロロ−Ｎ−［６−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル］アミノ］ヘキシル］−３−ニトロベンズアミド（９）の製造 ＣＨ_２Ｃｌ_２（９０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−３−ニトロ安息香酸（６．
００ｇ、２５．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液を氷浴で冷却した。この懸濁液にＤＭＦ
（０．６ｍＬ）ついでオキサリルクロライド（３．８０ｍＬ、４３．５６ｍｍｏ
ｌ）を加えた。溶液を室温まで一晩でゆっくりと加温し、ついで溶媒を減圧下で
除去した。この混合物をＤＭＦ（８０ｍＬ）中に溶解し、氷浴で冷却した。Ｅｔ
３Ｎ（７．８ｍＬ、５５．９６ｍｍｏｌ）を加え、ついでｔｅｒｔ−ブチルＮ−
（６−アミノヘキシル）−カルバミン酸塩酸塩（７．２８ｇ、２８．８０ｍｍｏ
ｌ）を加えた。この反応混合物を一晩で室温まで加温した。ついで、混合物を水
で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮し
て油性の黄色固体（９．５４ｇ、８６％）を得、これを次の反応に使用した。 ¹H NMR (DMSO−d₆) δ 8.81 (t, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 6.79 (t
, 1H), 3.25 (q, 2H), 2.88 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.24 (m,
6H).

【００４８】 ｂ）６−クロロ−Ｎ−［６−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］
アミノ］ヘキシル］−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアミド（１０）の製造 ＤＭＳＯ（９０ｍＬ）中の９（９．４９ｇ、２１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＫＯＡｃ（６．４１ｇ、６５．３１ｍｍｏｌ）を加え、ついで１８−クラウン−
６（１７．３２ｇ、６５．５３ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、反応混合物をオイ
ルバスで一晩１００℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、１０％のＮａＯＨを
加えた。混合物を４時間撹拌し、ついで６ＮのＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化した。
反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ_４で
乾燥し濃縮した。得られた褐色オイルをシリカゲル（７ヘキサン／３ＥｔＯＡｃ
〜７ヘキサン／３ＥｔＯＡｃ／０．１ＨＯＡｃ〜６ヘキサン／４ＥｔＯＡｃ／０
．１ＨＯＡｃ）でクロマトグラフィーに付し、所望する生成物（４．０７ｇ、４
５％）を得た。 LC/MS m/z 416(M−H)⁺

【００４９】 ｃ）３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［６−［［（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル］アミノ］ヘキシル］−２−ヒドロキシベンズアミド（１１）の製造 ＥｔＯＡｃ（３３０ｍＬ）中の１０（１．５０ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の溶液
に１０％のｐｄ／Ｃ（０．８３ｇ）を加えた。混合物にアルゴンを通し、ついで
水素を１０分間通気し、水素雰囲気を２時間３分間バルーン圧で維持した。混合
物をセライトで濾過し、セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を蒸発し、所望
する生成物（１．２７ｇ、９０％）を得た。 LC/MS m/z 386(M−H)⁺

【００５０】 ｄ）３−［［［（２−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−６−
クロロ−Ｎ−［６−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ヘ
キシル］−２−ヒドロキシベンズアミド（１２）の製造 １２をＤＭＦ（８．０ｍＬ）中の１１（１．２７ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）から
、一般的方法Ａの方法に従って製造した。生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサン（１
当量／２０当量）から沈殿させ、濾過して精製した（１．１６ｇ、６０％）。 EI−MS m/z 582(M−H)⁻

【００５１】 ｅ）１３：Ｎ−（６−アミノヘキシル）−３−［［［（２−ブロモフェニル）
アミノ］カルボニル］アミノ］−６−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドの製
造 １２（１．０９ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（９．５ｍＬ）を
ゆっくりと加えた。溶液をバブリングし固体を全て溶解した。溶液を２５分間室
温で撹拌し、ついでＭｅＯＨで希釈し、２回以上濃縮し、灰黄色粉末として所望
する生成物（１．１２ｇ、１００％）を得た。 EI−MS m/z 483(M−H)⁺

【００５２】 Ｎ−（６−アミノヘキシル）−３−［［［（２，３−ジクロロフェニル）アミ
ノ］カルボニル］アミノ］−６−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドの製造 ａ）３−［［［（２，３−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］
−６−クロロ−Ｎ−［６−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミ
ノ］ヘキシル］−２−ヒドロキシベンズアミドの製造 この化合物をＤＭＦ（２．２ｍＬ）中の１１（０．２５３ｇ、０．６５６ｍｍ
ｏｌ）から、一般的方法Ａの方法に従って製造した。生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘ
キサン（１当量／２０当量）から沈殿させ濾過して精製した（０．２８７ｇ、８
２％）。 ¹H NMR (DMSO−d₆) δ 9.97 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.42 (t
, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.30−7.34 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.7
9 (t, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 1.51−1.27 (m, 17H).

【００５３】 ｂ）Ｎ−（６−アミノヘキシル）−３−［［［（２，３−ジクロロフェニル）
アミノ］カルボニル］アミノ］−６−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド の製造 上記化合物（０．２０３ｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（２
．５ｍＬ）をゆっくりと加えた。溶液を室温で２５分間撹拌し、ついでＭｅＯＨ
で希釈した。溶液をバブリングし固体を全て溶解した。溶液を濃縮して、ついで
ＭｅＯＨで希釈し、２回以上濃縮し、灰黄色粉末として所望する生成物（０．２
０１ｇ、９７％）を得た。 EI−MS m/z 473(M−H)⁺

【００５４】 治療方法 式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、人または他の哺
乳類における、該哺乳類の細胞、例えば、限定するものではないが、単球および
／またはマクロファージ、またはＩ型またはＩＩ型受容体とも称されるＩＬ−８
αまたはβ受容体に結合する他のケモカインによる、過剰または非調節ＩＬ−８
サイトカイン産生により悪化するまたは発病する病状の予防または治療用の医薬
の製造に使用できる。 したがって、本発明は、ケモカインがＩＬ−８αまたはβ受容体に結合するケ
モカイン媒介疾患の治療方法であって、有効量の式(Ｉ)で示される化合物または
その医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供する。特に、ケ
モカインは、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮ
Ａ−７８である。 式（Ｉ）で示される化合物は、サイトカイン機能、特にＩＬ−８、ＧＲＯα、
ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８を阻害するするために十分
な量で投与され、したがって、サイトカイン機能を、生理学的機能の正常なレベ
ル、またはある場合には正常以下のレベルに、生物学的にダウン・レギュレート
し、病状を改善する。例えば、本発明の内容において、ＩＬ−８、ＧＲＯα、Ｇ
ＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２の異常なレベルは：（ｉ）１ｍｌ当たり１ピ
コグラムより高いまたは同じである遊離ＩＬ−８のレベル；（ｉｉ）正常な生理
学的レベルより高い、細胞関連ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたは
ＮＡＰ−２；または（ｉｉｉ）各々、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ
またはＮＡＰ−２を生産する細胞または組織において、基底レベルより高いＩＬ
−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２の存在、を構成する。

【００５５】 一般に、式（Ｉ）の化合物は、その内容を出典明示により本明細書の一部とす
る、ＷＯ９６／２５１５７およびＷＯ９７／２９７４３に開示されている化合物
よりも長いＴ_１／２を有し、経口的生物学的利用能が改良されていることが分か
った。 過剰または非調節ＩＬ−８産生が疾患の悪化および／または発病に関係してい
ると考えられる多くの病状がある。ケモカイン媒介疾患は、アトピー性皮膚炎、
変形性関節症、関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、成人型呼吸窮迫症候群、炎症
性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、卒中、敗血症性ショック、多発性硬化症
、内毒性ショック、乾癬、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、心臓および
腎性再灌流傷害、糸球体腎炎、血栓症、移植片対宿主疾患、同種移植拒絶反応、
再発狭窄症、血管形成、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、歯肉炎および望ま
ない造血幹細胞放出、呼吸ウイルス、ヘルペスウイルスおよび肝炎ウイルスによ
り生じる疾患、髄膜炎、ヘルペス性脳炎、ＣＮＳ血管炎、外傷性脳障害、ＣＮＳ
腫瘍、クモ膜下出血、術後損傷、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、そう痒、間質性
肺炎、過敏症、血漿誘導関節炎、ライム関節炎、線維形成以上症、急性および慢
性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性長円、慢性静脈洞炎、ブドウ膜炎、多発
性筋炎、血管炎、ざ倉、胃および十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、
気道閉塞症、気道再狭窄症、閉塞性細気管支炎組織化肺炎、気管支拡張症、気管
支炎、気管支閉塞、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、気腫、高炭酸症、低酸素
血症、過膨満、肺線維症、肺高血圧生、右心室肥大、サルコイドーシス、末梢気
道病変、換気血流不適合、喘鳴および狼瘡を含む。

【００５６】 これらの疾患は、主に、大量好中球浸潤、Ｔ−細胞浸潤、または血管新生増殖
により特徴付けられ、好中球の炎症部位への走化性または内皮細胞の方向性増殖
の原因である、増加したＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２
またはＥＮＡ−７８産生に関連している。他の炎症性サイトカイン(ＩＬ−１、
ＴＮＦ、およびＩＬ−６)とは対照的に、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲ
Ｏγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８は、好中球走化性、限定するものではない
が、エラスターゼ放出を含む酵素放出、ならびに過酸化物産生および活性化を促
進する固有の特性を有している。ＩＬ−８Ｉ型またはＩＩ型受容体を通して作用
するα−ケモカイン、特に、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２または
ＥＮＡ−７８は、内皮細胞の方向性増殖を促進することにより腫瘍の血管新生を
促進できる。したがって、ＩＬ−８誘発走化性または活性化の阻害は、好中球浸
潤において直接的減少を導く。 最近、ＨＩＶ感染症の治療においてケモカインの役割が関係していることをも
明らかにされた。Littleman et al., Nature 381, pp. 661 (1996)およびKoup e
t al., Nature 381, pp. 667 (1996)。 また、アテローム性動脈硬化症の治療におけるＩＬ−８阻害剤の使用を示す証
拠も存在する。第一の参考文献、Boisvert et al., J. Clin. Invest, 1998, 10
1:353−363は、骨髄移植により、幹細胞上(および、したがって、単球／マクロ
ファージ上)でのＩＬ−８受容体の欠如は、ＬＤＬ受容体欠損マウスにおけるア
テローム性動脈硬化性プラークの発達を減少させることを示している。さらに支
持する参考文献は：Apostolopoulos, et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Bi ol. 1996, 16:1007−1012; Liu, et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol,
1997, 17:317−323; Rus, et al., Atherosclerosis. 1996, 127:263−271.; Wa
ng et al., J. Biol. Chem. 1996, 271:8837−8842; Yue, et al., Eur. J. Ph armacol . 1993, 240:81−84; Koch, et al., Am. J. Pathol., 1993, 142:1423
−1431.; Lee, et al., Immunol. Lett., 1996, 53, 109−113.;およびTerkelta
ub et al., Arterioscler. Thromb., 1994, 14:47−53である。

【００５７】 また、本発明は、敏感であると判断される個体において、式（Ｉ）で示される
ケモカイン受容体アンタゴニスト化合物によるＣＮＳ傷害の、急性の場面での治
療ならびに予防方法を提供する。 本明細書に定義されるＣＮＳ傷害は、例えば、手術による開放性または貫通性
頭部損傷、または頭部領域の外傷による閉鎖性頭部外傷の両方を含む。また、こ
の定義には、特に脳領域に対する虚血性脳卒中も含まれる。 虚血性脳卒中は、特定の脳領域に不適切な血液の供給、通常は、血管の閉塞、
血栓または局所アテローム性動脈硬化症の結果として生じる巣状神経疾患として
定義できる。 ＴＮＦ−αは、内皮白血球付着分子発現を含む前炎症作用を有するサイトカイ
ンである。白血球は、虚血性脳病巣中に浸潤し、したがって、ＴＮＦを阻害また
はそのレベルを減少させる化合物は、虚血性脳損傷の治療に有用である。Liuet
al., Stoke, Vol. 25, No. 7, pp 1481-88 (1994)参照、これは出典明示して本
明細書に組み入れる。 非開放性頭部損傷のモデルおよび混合５−ＬＯ／ＣＯ剤による治療は、Shoham
i et al., J. of Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology, Vol. 3, No
. 2, pp. 99‐107 (1992)で検討されており、これを出典明示して本明細書に組
み入れる。水腫形成を減少させる治療は、これらの治療される動物において機能
的結果を改善することが見出された。

【００５８】 式(Ｉ)で示される化合物は、好中球走化性および活性化の減少により証明され
るように、ＩＬ−８アルファまたはベータ受容体に結合するＩＬ−８をそれら受
容体の結合から阻害するに十分な量で投与される。式(Ｉ)で示される化合物がＩ
Ｌ−８結合の阻害剤であることの知見は、本明細書に記載されるインビボでの受
容体結合分析における式(Ｉ)で示される化合物の効果に基づくものである。式(
Ｉ)で示される化合物は、ＩＩ型ＩＬ−８受容体の阻害剤であることが示されて
いる。 本明細書で使用される用語「ＩＬ−８媒介疾患または病状」は、ＩＬ−８、Ｇ
ＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８自身の産生により
、または、限定するものではないが、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＴＮＦのような
放出させる他のモノカイン生じるＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、Ｎ
ＡＰ−２またはＥＮＡ−７８により、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ
、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８が役割を果たす、いずれかおよび全ての病状を
意味する。したがって、例えば、ＩＬ−１が主な要素であり、その産生または作
用がＩＬ−８に応答して悪化されるかまたは分泌される病状は、ＩＬ−８により
媒介される病状と考えられる。

【００５９】 本明細書で使用される用語「ケモカイン媒介疾患または病状」は、限定するも
のではないが、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥ
ＮＡ−７８のようなＩＬ−８αまたはβ受容体に結合するケモカインが役割を果
たす、いずれかおよび全ての病状を意味する。これは、ＩＬ−８自身の産生によ
り、または、限定するものではないが、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＴＮＦのよう
な放出される他のモノカインを生じるＩＬ−８により、ＩＬ−８が役割を果たす
病状を含む。したがって、例えば、ＩＬ−１が主な要素であり、その産生または
作用がＩＬ−８に応答して悪化されるかまたは分泌される病状は、ＩＬ−８によ
り媒介される病状と考えられる。 本明細書で使用される用語「サイトカイン」は、細胞の機能に影響し、免疫、
炎症または造血応答において、細胞間の相互作用を調節する分子である分泌ポリ
ペプチドを意味する。サイトカインは、限定するものではないが、細胞が産生す
ることに関係なく、モノカインおよびリンフォカインを含む。例えば、モノカイ
ンは、一般的に、マクロファージおよび／または単球のような単核細胞により産
生され分泌されると言われている。しかしながら、また、多くの他の細胞も、ナ
チュラルキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳星状細胞、
骨髄間質細胞、表皮ケラチノサイトおよびＢ−リンパ球ののような、モノカイン
を産生する。リンフォカインは、一般に、リンパ球細胞により産生されるもので
あると言われている。サイトカインの例は、限定するものではないが、インター
ロイキン−１(ＩＬ−１)、インターロイキン−６(ＩＬ−６)、インターロイキン
−８(ＩＬ−８)、腫瘍壊死因子−アルファ(ＴＮＦ−α)および腫瘍壊死因子ベー
タ(ＴＮＦ−β)を含む。

【００６０】 本明細書で使用される用語「ケモカイン」は、上記の用語「サイトカイン」と
同様に、細胞の機能に影響を及ぼし、免疫、炎症または造血応答において細胞間
の相互作用を調節する分子である分泌ポリペプチドを意味する。ケモカインは、
主に、細胞トランスメンブランを通して分泌され、特異的な白血球および白血球
、好中球、単球、マクロファージ、Ｔ−細胞、Ｂ−細胞、内皮細胞および平滑筋
細胞の走化性および活性化を生じる。ケモカインの例は、限定するものではない
が、ＩＬ−８、ＧＲＯ−α、ＧＲＯ−β、ＧＲＯ−γ、ＮＡＰ−２、ＥＮＡ−７
８、ＩＰ−１０、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−β、ＰＦ４およびＭＣＰ１、２、およ
び３を含む。 治療において式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩を使用す
るために、通常、標準的な製薬手順に従って医薬組成物に形成される。したがっ
て、また、本発明は、有効で非毒性量の式(Ｉ)で示される化合物および医薬上許
容される担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物に関する。 式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩およびこれらを含んでな
る医薬組成物は、有利には、例えば、経口、局所、非経口または吸入で、薬剤投
与のために従来使用される経路のいずれかにより投与できる。式(Ｉ)で示される
化合物は、従来の方法に従って、式(Ｉ)で示される化合物と標準的な医薬担体と
を組み合わせることにより調製される従来の剤形で投与できる。式(Ｉ)で示され
る化合物は、また、公知の第２の治療的に活性な化合物と組み合わせて従来の剤
形で投与されてもよい。これらの方法は、所望の製剤に適するように活性成分を
混合、顆粒化、および打錠または溶解することを含みうる。医薬上許容される担
体または希釈剤の形態および特性は、組み合わされる活性成分の量、投与経路お
よび他のよく知られた変数により決定されることが認識されるであろう。担体(
複数でも可)は、製剤の別の成分と適合でき、その受容者に有害でないという意
味で「許容される」でなければならない。

【００６１】 使用される医薬担体は、例えば、固体または液体であってもよい。固体担体の
例は、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、ア
ラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等である。液体担体の例
は、シロップ、落花生油、オリーブ油、水等である。同様に、担体または希釈剤
は、単独のまたはワックスと混合したモノステアリン酸グリセリルまたはジステ
アリン酸グリセリルのような当該分野でよく知られた徐放剤を含んでもよい。 種々の製薬形態を使用することができる。したがって、固体担体を使用する場
合、製剤は、錠剤化でき、粉末またはペレットの形態でハードゼラチンカプセル
中に入れることができ、またはトローチまたはロゼンジの形態であり得る。固体
担体の量は、広範囲であるが、好ましくは、約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体担
体を使用する場合、製剤は、シロップ、乳濁液、ソフトゼラチンカプセル、アン
プルまたは非水性液体懸濁液のような滅菌注射用液の形態である。 式(Ｉ)で示される化合物は、非全身投与により、局所的に投与できる。これは
、式(Ｉ)で示される化合物の表皮または口腔内への外的な適用および該化合物の
耳、目および鼻への吸入を含み、該化合物は、血流に有意に進入しない。対照的
に、全身投与は、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を意味する。

【００６２】 局所投与に適している製剤は、リニメント、ローション、クリーム、軟膏また
はペーストのような炎症部位に皮膚を通しての処方に適している液体または半液
体製剤、および目、耳または鼻への投与に適している点滴剤を含む。活性成分は
、局所投与で、製剤の重量で０.００１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば、１％から２
％含まれる。しかし、製剤の１０％ｗ／ｗ程度含むことができるが、好ましくは
、５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは０.１％〜１％ｗ／ｗ含んでいてもよい。 本発明記載のローションは、皮膚または眼への適用に適当なを含む。眼ローシ
ョンは、所望により殺菌剤を含んでいてもよい滅菌水溶液を含んでいてもよく、
点滴剤の製造方法と同様の方法により製造できる。皮膚への適用のためのローシ
ョンまたはリニメントは、アルコールまたはアセトンのような速乾し皮膚を冷却
する製剤および／またはグリセロールのような保湿剤またはヒマシ油もしくは落
花生油のようなオイルを含んでもいてもよい。

【００６３】 本発明記載のクリーム、軟膏またはペーストは、外的な適用のための活性成分
の半固体製剤である。これらは、油性または非油性基剤と、適当な機械の補助で
、単独または水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液中で微分割または粉
末形態で活性成分とを混合することにより製造できる。基剤は、ハードパラフィ
ン、ソフトパラフィンまたは液体パラフィン、グリセロール、蜜蝋、金属石鹸の
ような炭化水素；粘滑剤；扁桃油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油または
オリーブ油のような天然油；羊毛脂またはその誘導体またはプロピレングリコー
ルまたはマクロゲルのようなアルコールと一緒になるステアリン酸またはオレイ
ン酸のような脂肪酸を含んでいてもよい。製剤は、ソルビタンエステルまたはそ
のポリオキシエチレン誘導体等のアニオン、カチオンまたは非イオン性界面活性
剤のような適当な界面活性剤を含んでもいてもよい。また、懸濁化剤、例えば天
然ガム、セルロース誘導体、またはケイ酸含有シリカのような無機物質、および
ラノリンのような他の成分を含んでいてもよい。 本発明記載の滴剤は、無菌の水性または油性溶液または懸濁液を含んでいても
よく、殺菌剤および／または殺真菌類剤および／または他の適切な保存剤の、好
ましくは界面活性剤を含んでいる適切な水溶液に活性成分を溶解させることによ
り製造できる。ついで、得られた溶液を濾過により洗浄し、適当な容器に移し、
ついで、密封し、オートクレーブ処理するか、または、９８〜１００℃で１時間
半維持することにより滅菌する。別法としては、溶液を濾過滅菌し、無菌技術に
より容器に移してもよい。点滴剤に含ませることに適する殺菌剤および殺真菌剤
の例は、硝酸フェニル水銀または酢酸フェニル水銀(０.００２％)、塩化ベンザ
ルコニウム(０.０１％)および酢酸クロルヘキシジン(０.０１％)である。油性溶
液の製剤用の適切な溶媒としては、グリセロール、希アルコールおよびプロピレ
ングリコールを含む。

【００６４】 式(Ｉ)で示される化合物は、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、鼻腔内投与
、直腸内投与、膣内投与または腹腔内投与により、非経口的に投与できる。非経
口投与の皮下および筋肉内形態が一般的に好ましい。該投与用の適当な剤形は、
従来の技術により製造できる。式(Ｉ)で示される化合物は、また、鼻腔内吸入投
与および経口吸入投与による吸入により投与できる。エアロゾル処方または計量
付き吸入器ののような該投与用の適当な剤形は、従来の技術により製造できる。 式(Ｉ)で示される化合物に関して本明細書で記載した全ての使用方法について
、１日の経口投与量は、好ましくは、全体重の約０．０１〜約８０ｍｇ／ｋｇで
ある。１日の非経口投与量は、全体重の約０．００１〜約８０ｍｇ／ｋｇである
。１日の局所投与量は、好ましくは、０．１ｍｇ〜１５０ｍｇであり、１日１〜
４回、好ましくは２または３回投与される。１日の吸入投与量は、好ましくは、
１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇである。式(Ｉ)で示される化
合物またはその医薬上許容される塩の個々の投与の最適な量および間隔は、治療
する症状の性質および程度、投与の形態、経路および部位、および治療される特
定の患者により決定され、最適値は従来の技術により決定することができること
は、当業者により理解できるであろう。治療の最適な方法、すなわち、決められ
た日数の間に１日当たりに与えられる式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上
許容される塩の投与回数は、従来の治療方法決定試験を用いて当業者により確認
することができることも当業者により理解できるだろう。 本発明は、以下の生物学的実施例の参照により記載されているが、これは単に
説明であって本発明の範囲を何ら限定するものではない。 生物学的実施例 以下のインビボでの分析により本発明化合物のＩＬ−８およびＧＲＯ−αケモ
カイン阻害効果を測定した。

【００６５】 受容体結合分析： ［^１２５Ｉ］ＩＬ−８（ヒト組換体）を、比活性２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌで、
Amersham Corp.、Arlington Heights、ILから得た。ＧＲＯ−αをNEN-New Engla
nd Nuclearから入手した。全ての他の化学薬品は分析用であった。チャイニーズ
ハムスター卵巣細胞で、高レベルの組換えヒトＩＬ−８αおよびβ型受容体を、
各々、上記のように発現させた（Holmesら、Science,1991, 253, 1278）。上記
の手順に従って、チャイニーズハムスター卵巣膜を均質化した（Haourら、J Bio
l Chem., 249 pp 2195-2205 (1974)）。ただし、均質化緩衝液を、１０ｍＭ Ｔ
ｒｉｓ−ＨＣＬ、１ｍＭ ＭｇＳＯ_４、０.５ｍＭ ＥＤＴＡ（エチレンジアミン
四酢酸）、１ｍＭ ＰＭＳＦ（α−トルエンスルホニルフルオリド）、０.５ｍｇ
／Ｌ ロイペプチン、ｐＨ７.５に変更する。ウシ血清アルブミンを標体として用
いるＰｉｅｒｃｅ Ｃｏ．ミクロ分析キットを用いて、膜タンパク濃度を測定し
た。全ての分析は、９６−ウェルマイクロプレート様式で行った。各反応混合物
は、１.２ｍＭ ＭｇＳＯ_４、０.１ｍＭ ＥＤＴＡ、２５ｍＭ ＮａＣｌおよび０.
０３％ ＣＨＡＰＳを含む２０ｍＭ ビス−トリスプロパンおよび０.４ｍＭ Ｔｒ
ｉｓ ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８.０）中^１２５Ｉ ＩＬ−８（０.２５ｎＭ）または^{１ ２５} Ｉ ＧＲＯ−αおよび０.５μｇ／ｍＬのＩＬ−８Ｒαまたは１.０μｇ／ｍ
ＬのＩＬ−８Ｒβ膜を含んでいた。加えて、最終濃度が０.０１ｎＭと１００ｕ
Ｍの間になるように、前もってＤＭＳＯ中に溶解させた関連の薬剤または化合物
を加えた。分析を、^１２５Ｉ−ＩＬ−８の添加により開始した。室温で１時間後
、Ｔｏｍｔｅｃ９６−ウェルハーベスターを使用して、１％ポリエチレンイミン
／０.５％ ＢＳＡでブロックしたガラス繊維フィルターマット上にプレートを取
り入れ、２５ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ、１ｍＭ ＭｇＳＯ₄、
０.５ｍＭ ＥＤＴＡ、０.０３％ ＣＨＡＰＳ（Ｈ７.４）で３回洗浄した。つい
で、フィルターを乾燥し、Betaplate液体シンチレーションカウンターで計数し
た。また、本明細書では、組換えＩＬ−８Ｒα（またはＩ型）受容体は、非許容
受容体を意味し、組換えＩＬ−８Ｒβ（またはＩＩ型）受容体は許容受容体を意
味する。 式（Ｉ）で示される代表的な化合物、実施例１〜１０６の化合物は、本分析に
おいて、ＩＣ_５０レベル＜３０μＭで、有用な阻害活性を示す。

【００６６】 走化性分析： インビトロで、これらの化合物の阻害特性は、Current Protocols in Immunol
ogy, vol I, Suppl 1, Unit 6.12.3.（この開示を全て出典明示し本発明に組み
入れる）に記載のように好中球走化性分析で測定した。好中球をCurrent Protoc
ols in Immunology Vol I, Suppl 1 Unit 7.23.1（この開示を全て出典明示し本
発明に組み入れる）に記載のようにヒト血液から単離した。化学誘引物質ＩＬ−
８、ＧＲＯ−α、ＧＲＯ−β、ＧＲＯ−γおよびＮＡＰ−２を、０.１および１
００ｎＭの間の濃度で、４８マルチウェルチャンバー（Neuro Probe, Cabin Joh
n, MD）の底チャンバーに置く。２つのチャンバーは５μｍポリカーボネートフ
ィルターで分離する。本発明の化合物を分析する場合、これらを、上部チャンバ
ーへ細胞を添加する直前に、細胞（０.００１−１０００ｎＭ）と混合する。イ
ンキュベーションは、約４５と９０分の間で、約３７℃で、５％ＣＯ_２を有する
加湿インキュベータ中に放置して行う。インキュベーション期間の最後に、ポリ
カーボネート膜を除去し、頂上部を洗浄し、ついで膜を、Diff Quick染色法（Ba
xter Products、McGaw Park, IL, USA）を使用して染色する。ケモカインに対し
て走化性を有する細胞を、顕微鏡を使用して視覚的に計数する。一般に、４つの
フィールドを、各サンプルに対して計数し、これらの数を平均して、移動した細
胞の平均数を得る。各サンプルを三重反復して分析し、各化合物を少なくとも４
回繰り返しす。ある種の細胞（正の対照細胞）に化合物を加えず、これらの細胞
は、細胞の最大走化性応答を意味する。負の対照（刺激しない）を所望する場合
、底部チャンバーにケモカインを加えない。正の対照と負の対照の違いは、細胞
の走化性活性を意味する。

【００６７】 エラスターゼ遊離分析： 本発明で表される化合物を、ヒト好中球からのエラスターゼ放出を防止する能
力について分析する。好中球は、Current Protocols in Immunology Vol I, Sup
pl 1 Unit 7.23.1.記載のようにヒト血液から単離する。リンゲル溶液（ＮａＣ
ｌ １１８、ＫＣｌ、４.５６、ＮａＨＣＯ_３ ２５、ＫＨ_２ＰＯ_４ １.０３、グ
ルコース １１.１、ＨＥＰＥＳ ５ｍＭ、ｐＨ７.４）中に懸濁したＰＭＮ ０.８
８×１０⁶個の細胞を、５０μｌの容量の９６ウェルプレートの各々のウェルに
置く。このプレートに、５０μｌの容量の分析化合物（０.００１〜１０００ｎ
Ｍ）、５０μｌ（２０μｇ／ｍｌ）の体積のシトカラシンＢおよび５０μｌの容
量のリンゲル緩衝液を加える。これらの細胞を、最終濃度０.０１〜１０００ｎ
ＭでＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２を添加する前に
、５分間放置して暖める（３７℃、５％ ＣＯ_２、９５％ ＲＨ）。反応を、９６
ウェルプレートを遠心分離（８００×ｇ ５分）し、および１００μｌの上澄み
液を除去する前に、４５分間進行させる。この上澄み液を、第２の９６ウェルプ
レートに加え、ついで、最終濃度６μｇ／ｍｌで、人造エラスターゼ基質（Ｍｅ
ＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ、Ｎｏｖａ Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）をリン酸緩衝生理食塩水に溶かす。すぐに、プレ
ートを、蛍光９６−ウェルプレート読み取り器（Cytofluor 2350、Millipore, B
edford、MA）に置き、Nakajimaらの方法（J. Biol Chem 254 4027 (1979)）にし
たがって、３分間隔でデータを収集する。ＰＭＮから遊離されたエラスターゼ量
を、ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ分解速度を測定す
ることにより計算する。

【００６８】 外傷性障害のＴＮＦ−α分析 本分析は、ラットの実験的に誘発した側液衝撃外傷性脳傷害（ＴＢＩ）に続く
、特定の脳領域での腫瘍壊死因子ｍＲＮＡの発現の分析を提供する。成体スプレ
−グ−ドーリーラット（Sprague-Dawley rat）（ｎ＝４２）を、ペントバルビタ
ールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ、ｉ.ｐ.）で麻酔し、左側頭頂皮質（ｎ＝１８
）上に集中させた適度な強度（２.４atm）の側液衝撃脳傷害を与え、または「疑
似」治療（傷害なしで、麻酔および手術をする、ｎ＝１８）に付す。動物を、傷
害後１、６および２４時間で、断頭術により殺し、脳を取りだし、左（損傷）頭
頂皮質（ＬＣ）、対応する対側性右皮質（ＲＣ）の領域、損傷を受けた頭頂皮質
に隣接する皮質（ＬＡ）、対応する右皮質の隣接領域（ＲＡ）、左海馬（ＬＨ）
および右海馬（ＲＨ）の組織サンプルを製造する。全ＲＮＡを単離し、ノーザン
ブロットハイブリジゼーション（Northern blot hybridization）を行い、ＴＮ
Ｆ−α正対照ＲＮＡに対して定量した（マクロファージ＝１００％）。ＴＮＦ−
αｍＲＮＡ発現の著しい増加が、損傷後１時間で、外傷を受けた半球のＬＨ（正
対照の１０４±１７％、疑似に比較してｐ＜０.０５）、ＬＣ（１０５±２１％
、ｐ＜０.０５）およびＬＡ（６９±８％、ｐ＜０.０１）で観察される。また、
ＬＨ（４６±８％、ｐ＜０.０５）、ＬＣ（３０±３％、ｐ＜０.０１）およびＬ
Ａ（３２±３％、ｐ＜０.０１）で、損傷後６時間で増加したＴＮＦ−αｍＲＮ
Ａ発現の増加が観測され、これは損傷後２４時間で消滅する。対側性半球では、
ＴＮＦ−αｍＲＮＡの発現は、損傷後１時間で、ＲＨ（４６±２％、ｐ＜０.０
１）、ＲＣ（４±３％）およびＲＡ（２２±８％）で増加し、６時間で、ＲＨ（
２８±１１％）、ＲＣ（７±５％）およびＲＡ（２６±６％、ｐ＜０.０５）で
増加するが、２４時間後には増加しない。疑似（損傷なしの手術）または未処理
の動物で、ＴＮＦ−αｍＲＮＡの発現における一貫した変化は、半球の６つの脳
領域のいずれにおいても、いずれの時点でも、観察されない。これらの結果は、
副矢状液衝撃脳傷害後、ＴＮＦ−α ｍＲＮＡの一時的発現が、外傷を受けてい
ない半球部分を含む特定の脳領域で変化することを示す。ＴＮＦ−αは神経成長
因子（ＮＧＦ）を誘導でき、活性化星状細胞からの他のサイトカインの遊離を促
進するので、ＴＮＦ−αの遺伝子発現での外傷後の変化は、ＣＮＳ外傷に対する
急性および再生性応答の両方で、重要な役割を演じる。

【００６９】 ＩＬ−β ｍＲＮＡに対するＣＮＳ傷害モデル この分析は、ラットの実験的側液衝撃外傷性脳障害（ＴＢＩ）後の、特定の脳
領域でのインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）ｍＲＮＡの局所的発現を特徴付
ける。成体スプレ−グ−ドーリーラット（ｎ＝４２）を、ペントバルビタールナ
トリウム（６０ｍｇ／ｋｇ、ｉ.ｐ.）で麻酔し、左側頭頂皮質（ｎ＝１８）に集
中させた適度な強度（２.４気圧）の側液衝撃脳傷害を与え、または「疑似」治
療（傷害なしで麻酔および手術をする）に付す。動物を、傷害後１、６および２
４時間で殺し、脳を取り出し、左（損傷）頭頂皮質（ＬＣ）、対応する対側性右
皮質（ＲＣ）の領域、損傷を受けた頭頂皮質に隣接する皮質（ＬＡ）、対応する
右皮質の隣接領域（ＲＡ）、左海馬（ＬＨ）および右海馬（ＲＨ）の組織サンプ
ルを製造する。全ＲＮＡを単離し、ノーザンブロットハイブリジゼーションを行
い、脳組織ＩＬ−１βｍＲＮＡの量を、同ゲル上に付着したＩＬ−１β正マクロ
ファージＲＮＡの相対的放射活性パーセンテージとして表す。脳損傷後１時間で
、外傷を受けた半球で、ＩＬ−１βｍＲＮＡ発現の著しいおよび有意な増加が、
ＬＣ（正対照の２０.０±０.７％、ｎ＝６、疑似動物に比較してｐ＜０.０５）
、ＬＨ（２４.５±０.９％、ｐ＜０.０５）およびＬＡ（２１.５±３.１％、ｐ
＜０.０５）において観察され、これは傷害の６時間後まで、ＬＣ（４.０±０.
４％、ｎ＝６、ｐ＜０.０５）およびＬＨ（５.０±１.３％、ｐ＜０.０５）で高
いままである。疑似または未処理の動物では、ＩＬ−１β ｍＲＮＡの発現は、
各々の脳領域のいずれでも観察されない。これらの結果は、ＴＢＩの後に、ＩＬ
−１β ｍＲＮＡの一時的発現が、脳の特定の領域において局部的に促進される
ことを示す。ＩＬ−１βのようなサイトカインの局部的変化は、脳傷害後に重要
な役割を演じる。

【００７０】 本明細書で引用した、限定するものではないが、特許および特許出願を含む全
ての開示は、各々の開示を、完全に出典明示し本明細書に組み入れるため明確お
よび各々示されているように、出典明示し本明細書に組み入れる。 上記記載は、その好ましい具体例を含む本発明を完全に開示する。本明細書で
開示した具体例の修飾および改良は、以下の請求項の範囲である。さらなる詳細
なしに、当業者は上記の記載を使用して本発明を完全に利用することができると
考えられる。したがって、本明細書の実施例は、単なる説明であり、いかなる点
でも本発明の範囲を制限するものでないと考えられる。排他的性質または優先権
を主張する本発明の具体例は、請求項で定義する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/16 Ａ６１Ｐ 1/16 7/02 7/02 9/10 9/10 １０１ １０１ 9/12 9/12 11/00 11/00 11/06 11/06 11/08 11/08 13/12 13/12 15/00 15/00 17/00 17/00 17/04 17/04 17/06 17/06 17/10 17/10 19/02 19/02 19/10 19/10 21/00 21/00 25/00 25/00 31/04 31/04 31/10 31/10 31/20 31/20 31/22 31/22 35/00 35/00 37/00 37/00 37/06 37/06 39/02 39/02 Ｃ０７Ｃ 271/20 Ｃ０７Ｃ 271/20 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ， ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＺ，Ｅ Ｅ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ， ＬＶ，ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 キャサリン・エル・ウィドーソン アメリカ合衆国19406ペンシルベニア州キ ング・オブ・プルシア、オールド・バレ ー・フォージ・ロード1047番 Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 AA03 HA30 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA36 ZA42 ZA45 ZA54 ZA59 ZA61 ZA66 ZA67 ZA68 ZA75 ZA81 ZA89 ZA96 ZA97 ZB08 ZB13 ZB33 ZB35 4H006 AA01 AA03 AB22 AB24 AB84

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （Ｉ） ［式中、 ＲはＲ_６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ’、ＣＯＲ_ａ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｒ_ａ’であり； Ａはヘテロアリール、ヘテロサイクリック、アリールまたは共有結合であり； ｎは、１〜８の整数であり； Ｒ_ａ ^’は、アルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール
   、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリ
   ックＣ_１−４アルキル基であり、これらの基の全ては置換されていてもよく； ｍは１〜３の整数であり； ｍ’は０、または１もしくは２の整数であり； ｎ’は１〜３の整数であり； ｑは０または、１〜１０の整数であり； ｔは０、または１もしくは２の整数であり； ｓは１〜３の整数であり； Ｒ_１は、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−１０アルキル、
   ハロ置換Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルコキシ、
   ハロ置換Ｃ_１−１０アルコキシ、アジド、Ｓ（Ｏ）_ｔＲ_４、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＳ
   （Ｏ）_ｔＲ_４、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ_１−４アルキル、アリール、アリ
   ールＣ_１−４アルキル、アリールＣ_２−１０アルケニル、アリールオキシ、アリ
   ールＣ_１−４アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテ
   ロアリールＣ_２−１０アルケニル、ヘテロアリールＣ_１−４アルキルオキシ、ヘ
   テロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリック
   Ｃ_１−４アルキルオキシ、ヘテロサイクリックＣ_２−１０アルケニル、（ＣＲ_８ Ｒ_８）_ｑＮＲ_４Ｒ_５、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５、Ｃ_２−１０アルケ
   ニルＣ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_１０、Ｓ（Ｏ）_３ Ｒ_８、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）Ｒ_１１、Ｃ_２−１０アルケニルＣ（Ｏ）Ｒ_１１ 、Ｃ_２−１０アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ_１１、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）ＯＲ_１１ 、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ_１１、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＮＲ_４Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１ 、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（ＮＲ_４）ＮＲ_４Ｒ_５、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＮＲ_４Ｃ（ＮＲ _５ ）Ｒ_１１、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＮＨＳ（Ｏ）_ｔＲ_１３、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＳ（Ｏ
   ）_ｔＮＲ_４Ｒ_５から選択される基または２つのＲ_１基は、一緒になってＯ−（Ｃ
   Ｈ_２）_ｓＯまたは５〜６員の飽和または不飽和の環を形成してもよく、ここに、
   アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック
   基は、置換されていてもよく； Ｒ_４およびＲ_５は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ_１−４アルキル
   、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_１−４アル
   キル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリ
   ールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_１−４アル
   キルであり、またはＲ_４およびＲ_５は、共に結合する窒素と一緒になって、Ｏ、
   ＮおよびＳから選択される付加的なヘテロ原子を含んでいてもよく５〜７員環を
   形成してもよく； Ｒ_６は水素、置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、置換されていてもよい
   アリール、置換されていてもよいアリールＣ_１−４アルキル、置換されていても
   よいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−４アルキル、
   ヘテロサイクリック、およびヘテロサイクリックＣ_１−４アルキルから成る群か
   ら選択される基であり； Ｙは水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロ置換Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_{１− １０} アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ_{１− １０} アルコキシ、アジド、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＳ（Ｏ）_ｔＲ_ａ、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑ ＯＲ_ａ、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ_１−４アルキル、アリール；アリールＣ _１−４ アルキル、アリールオキシ、アリールＣ_１−４アルキルオキシ、アリール
   Ｃ_２−１０アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリ
   ールＣ_１−４アルキルオキシ、ヘテロアリールＣ_２−１０アルケニル、ヘテロサ
   イクリック、ヘテロサイクリックＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリックＣ_{２− １０} アルケニル、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＮＲ_４Ｒ_５、Ｃ_２−１０アルケニルＣ（Ｏ）
   ＮＲ_４Ｒ_５、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）
   ＮＲ_４Ｒ_１０、Ｓ（Ｏ）_３Ｒ_８、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）Ｒ_１１、Ｃ_２−１０ アルケニルＣ（Ｏ）Ｒ_１１、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）ＯＲ_１１、Ｃ_２−１０ア
   ルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ_１１、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ_１１、（ＣＲ_８Ｒ_８ ）_ｑＮＲ_４Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＮＨＳ（Ｏ）_ｔＲ_１３、（ＣＲ_８ Ｒ_８）_ｑＳ（Ｏ）_ｔＮＲ_４Ｒ_５、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（ＮＲ_４）ＮＲ_４Ｒ_５、（
   ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＮＲ_４Ｃ（ＮＲ_５）Ｒ_１１であり、または２つのＹ基は、一緒に
   なってＯ−（ＣＨ_２）_ｓ−Ｏまたは５〜６員の飽和または不飽和の環を形成して
   もよく、ここに、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ
   テロアリールアルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックアルキル基は
   置換されていてもよく； Ｒ_８は水素またはＣ_１−４アルキルであり； Ｒ_９は水素またはＣ_１−４アルキルであり； Ｒ_１０はＣ_１−１０アルキルＣ（Ｏ）_２Ｒ_８であり； Ｒ_１１は水素、置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、置換されていてもよ
   いアリール、置換されていてもよいアリールＣ_１−４アルキル、置換されていて
   もよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−４アルキル
   、置換されていてもよいヘテロサイクリック、または置換されていてもよいヘテ
   ロサイクリックＣ_１−４アルキルであり； Ｒ_１３は、適当には、Ｃ_１−４アルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキ
   ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリック、
   またはヘテロサイクリックＣ_１−４アルキルである］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
2. 【請求項２】 Ｒ_１が電子求引基によって、４位に置換している請求項１記
   載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ_１がハロゲン、シアノまたはニトロである請求項２記載の
   化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ_１がハロゲンである請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ_１が独立して、フッ素、塩素または臭素である請求項４記
   載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｙが単環の２’位または３’位に一置換しているか、または
   ２’または３’位に二置換している請求項１記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｙがハロゲンである請求項６記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｙが独立して、フッ素、塩素または臭素である請求項４記載
   の化合物。
9. 【請求項９】 Ｙがハロゲンであり、ｎ’が１または２であり、Ｒ_１がハロ
   ゲンであり、およびｍが１または２である請求項１記載の化合物。
10. 【請求項１０】 ３−［［［（２−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル］
    アミノ］−６−クロロ−Ｎ−［４−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カ
    ルボニル］アミノ］エチル］フェニル］−２−ヒドロキシベンズアミド； ３−［［［（２，３−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−６
    −クロロ−Ｎ−［４−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ア
    ミノ］エチル］フェニル］−２−ヒドロキシベンズアミド； Ｎ−［４−（２−アミノエチル）フェニル］−３−［［［（２−ブロモフェニ
    ル）アミノ］カルボニル］アミノ］−６−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド
    ； Ｎ−［４−（２−アミノエチル）フェニル］−３−［［［（２，３−ジクロロ
    フェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−６−クロロ−２−ヒドロキシベンズ
    アミド； ３−［［［（２，３−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−６
    −クロロ−Ｎ−［６−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］
    ヘキシル］−２−ヒドロキシベンズアミド； ３−［［［（２−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−６−クロ
    ロ−Ｎ−［６−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ヘキシ
    ル］−２−ヒドロキシベンズアミド； Ｎ−（６−アミノヘキシル）−３−［［［（２，３−ジクロロフェニル）アミ
    ノ］カルボニル］アミノ］−６−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド；および Ｎ−（６−アミノヘキシル）−３−［［［（２−ブロモフェニル）アミノ］カ
    ルボニル］アミノ］−６−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド； から成る群から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩
    。
11. 【請求項１１】 請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物および医薬上許
    容される担体また希釈剤を含んで成る医薬組成物。
12. 【請求項１２】 ケモカインが、哺乳類のＩＬ−８ａまたはｂ受容体に結合
    する、ケモカイン媒介疾患の治療方法であって、該哺乳類に、有効量の請求項１
    〜１４いずれか１項記載の式の化合物を投与することを特徴とする方法。
13. 【請求項１３】 アトピー性皮膚炎、変形性関節症、関節炎、喘息、慢性閉
    塞性肺疾患、成人型呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎
    、卒中、敗血症性ショック、多発性硬化症、内毒性ショック、乾癬、グラム陰性
    敗血症、毒性ショック症候群、心臓および腎性再灌流傷害、糸球体腎炎、血栓症
    、移植片対宿主疾患、同種移植拒絶反応、再発狭窄症、血管形成、アテローム性
    動脈硬化症、骨粗鬆症、歯肉炎および望ましくない造血幹細胞放出、呼吸ウイル
    ス、ヘルペスウイルスおよび肝炎ウイルスにより生じる疾患、髄膜炎、ヘルペス
    性脳炎、ＣＮＳ血管炎、外傷性脳障害、ＣＮＳ腫瘍、クモ膜下出血、術後損傷、
    嚢胞性線維症、早期分娩、咳、そう痒、間質性肺炎、過敏症、血漿誘導関節炎、
    ライム関節炎、線維形成以上症、急性および慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、
    壊死性長円、慢性静脈洞炎、ブドウ膜炎、多発性筋炎、血管炎、ざ倉、胃および
    十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞症、気道応答過多、閉塞
    性細気管支炎組織化肺炎、気管支拡張症、気管支炎、気管支閉塞、慢性気管支炎
    、肺性心、呼吸困難、気腫、高炭酸症、低酸素血症、過膨満、肺線維症、肺高血
    圧生、右心室肥大、サルコイドーシス、末梢気道病変、換気血流不適合、喘鳴お
    よび狼瘡から選択されるケモカイン媒介疾患を患っている哺乳類における請求項
    １２記載の方法。
14. 【請求項１４】 以下の式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖ
    Ｉ）および（ＶＩＩ）： 【化２】 （ＩＩ） ２，６−ジクロロ−Ｎ−［４−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
    ニル］アミノ］エチル］フェニル］−３−ニトロベンズアミド； 【化３】 （ＩＩＩ） ６−クロロ−Ｎ−［４−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］
    アミノ］エチル］フェニル］−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアミド； 【化４】 （ＩＶ） ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［４−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）
    カルボニル］アミノ］エチル］フェニル］−２−ヒドロキシベンズアミド； 【化５】 （Ｖ） ２，６−ジクロロ−Ｎ−［６−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］
    アミノ］ヘキシル］−３−ニトロベンズアミド； 【化６】 （ＶＩ） ６−クロロ−Ｎ−［６−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ
    ］ヘキシル］−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアミド； 【化７】 （ＶＩＩ） ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［６−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
    ニル］アミノ］ヘキシル］−２−ヒドロキシベンズアミド； から成る群から選択される化合物。