TW408102B - Phenyl urea compounds and their use for the treatment of disease states medicated by the chemokine, Interleukin-8 (IL-8) - Google Patents

Phenyl urea compounds and their use for the treatment of disease states medicated by the chemokine, Interleukin-8 (IL-8) Download PDF

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Description

五、發明説明（ 21.) 40810^ A7 B7
Amended
(AmS&sSed3^^I
Enel. (Ill) 1999) 甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2,丁烯基等等。 •”芳基"一苯基和蒂基。 •雜芳基（其本身或任何的組合，例如、*雜芳氧基*· ，或”雜芳基烷基"）一5-10員芳磙系统，其中-個或以上 環包含一個或以上選自钇括κ * q或s的雜原子•例如 ，但不限制於*呐咯、毗唑、呋喃、嘧吩、喳冰、異喳啉 、嘧唾唪、批陡、喷陡、碎睡S pg哩、碟二唑•三_ , 眯唑或-苯并咪唑。 •"雜環"（其本身或任何的組合，飼如"雜環烷基”）一 飽和或部汾不餘和4-10覓的辕系 < 其中一個或以上-的環包 含一傾烕以上之遘自&括Η *0或$的雜原子；例如，但 爲不限制於，姑洛_、六氛峨旋、六氫批神、Ρ馬福啦、四 氫蟓喃、或咪唑啶。 •街語h芳烷基"或"雜芳烷基*·或”雜環烷基〃使用於此 處意謂Ci - i。烷基•如上述所定義*連無到芳基、雜芳 基或雜瓖部分，.也如在此處之定義，除非另有指示。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I----:------裝^I (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) * ··亞磺醯基*·一相當之玟化物的氧化物s(0),術籍" 硫基”係指硫化物，及街語了磺醯基”係指完余氧化的s(0) a 部份。 '街語••其中二锢R i部分（或工個Y部分)可一起形成 5或6員的不飽和環”使用於此處意检蔡環系或具有速接爲貴 部份不飽和環例如s環婦、i * ·即己烯•或C 5環烯基部分 ，環戌烯之苯基部分。一般認爲其申E環存在之情形其不 大可能由二隹R 1部份形成另外的環。 -23.-本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】ο X 297公釐） A7 B7 經濟部中央襟準局員工消費合作社印製 五、發明説明（l ) 發明領域 本發明有顧苯基躲化合物之新穎族群·共篆備方法， 其於治療IL-δ，GROot，G肋/9 * GR〇7，1ίΑΡ-2ίί»ΡΑ-78^ 介之疾病的用蟓和舟於該治療之_學組合物。 發明背景 許多不钩的名字埔白i球素“5(114)曷經應用到例[如 中性白血球绣引劑/活化蛋白質-1 (HAP-1)、單核白血球 衍生之中性、白血球趙化性因予（他NCR)、鹼中性冶盔球活 化因予{HAF>和1Γ-細胞淋也球趨化铨戽乎。询白血球素-8 爲中性白血球、嗜餘白i球、和T-细皰的龚塑之化學绣引 濟I。其藉由拳龛於TNF · IL-l(3t 1 IL-1冷或LPS的色栝巨噬 - I 細胞、纖雉母刼胞、内皮和上皮刼炮之多數有核細胞•和 當中性白血球他們自己暴露於LPS或趨化性子因例如FMLP 時產生 °·Μ. 0aggiol又ni 等人，J. Cliit. Invest. 84» 1045(1989)。J. ij^roder等人，J. Iipunol. 139，3474 (1987)和 J· Imiaunol. 144 *2223(1990); Striker等人 ，科學 243 * 1467(1989)和 J. Biol· Chem. 264* 10621 (1肪9) ; Cassatella等人，Jr Im肌ιηόΐ. 148，3216(19只2 )° GROa，GRO召，GKOy和NAP-2也屬於饵#聲活素族。 像—樣該等化學激活素也己具有不同的名字。例如 GROa，Gk〇/3，和GR0·/分別已命名如MGSi^，冷和r (黑 色素痼生長刺激活性>，泰見Riehft0ttd等人* J.細胞生理 學刊 129v375 (1986)和張等人，J. Immunol 148，451 -3- .㈣ d--：------, i-- <請先間讀背面之注$項再填寫本頁) Γ Γ " 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格{ 210X297公釐） 五 姐 \ A7 B7 、發明 0C 2.
OH NH,
,OTBS cc，。 方案2 a,b σ?。 c,d ^〇H〇
kA
NH ^NH
OBz 5
a)TBSC丨豆胺b)三光氣，,NaHC〇3c)2,甲苯d)B3N.HF.CH3CN 2_羥基笨按T藉由在該技藝巴知之試劑例如第三-<丁 基）二甲基甲矽烷基氣也物和咪畦在非f子溶劑像DMp (方 案2)中保護。然後苯胺可與光·氣同等物像三光氣或叛基 二咪哇在鹼例如碳酸氫钠存在下反應以形成真氰锻躁4 .( 或與疏光氣反應以形成硫基異氰酸酯）。然後此莫氰酸酿 可與所妾的胺2縮合*_該胺2可商業上購得或藉由概迷在 方案1之方法合成。然後化合物藉由標準條件例如；乙胺 氬氟化物可去保護以形成鉍5。 方案30C 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 §.
NH 1 α:
NH ~NH 〇
R=SH, OH, NHS〇2Rb 或者酶可從商業上可利甩的羥基笨胺和相當的異氰酸 酿（方案3)合成。此異氰酸酯可商業上購得或從胺和光氣 -25-
本紙張尺度適用中國國喊（CNS (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（2 ) (1992)。所有a-族之化學激活素（其弄有直接地進展至CXC 主it的ELR主通）鲒合至IL-8 B受體〇 在活體外治療IL-8 * GROct，（1肋冷* GR〇7 » NAP，2和 SNA-78剌&許多官能。他們全部已顯示具有中性白血球的 化學謗引劑性質ρ同_IL-8和GR0ot已註明T-淋球和嗜 鹼白血球趙化.活性〇此外· 31-g可務發從正常和異位性锸 趙0R0-a之嗜銓白血球釋放组硪胺和此外IL-8可绣發嗜鹺 血球lysozomal辑素釋放及呼吸破裂（respiratory bur， st)。IL-3也已顯示增加中性自血球上的Mac-1 <CDllb/CD 18)的表面表現而没有de novo蛋白質合成。运可斑有助於 增加中铢白血球黏酎到血管的内皮細胞。許多匕鋅的疾病 以大量鹼中性白血球浸潤爲特後。當IL-8，GROot * GR0/? »加〇7和ΝΑΡ-έ促進中性白血球的蓄積和活化，這些化學 激活素涉及康泛範園之急性和慢性炎性疾病包栝牛癬和類 風淼性關節炎* Ba辟iolini等人· FE&S Lett 307，97 ( 1992) ; Miller等人，Crit. Key. Immimol. 1? » 17(1992 );Oppenheim等人，Armu. Rev. immunol. 9 *617(1991) ;Seitz 等人》«I. CUn. Invest. 87 * 463(1991) ; Miller 等 \ » Aa. Rev. Respir*. Dis. 146, 427(1992) ; Do-nneiy 等人 * Lancet β41，643(1993)。此外ELR化、學激活 杀（該等包含僅在CXC主題之前的胺基较gLR主題）也已經涉 及本管鈣化作用（angiostasis) * Strieter等人*科學 258，1798 U992)。 在活體外，IL-δ，GROci * GROifi，GR07 和NAP-2綉發 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） <請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 當
方案7 4 -a-b > 〇η"^νΧ _ 3 4
4 4 a)mCPBA b)NaN3 c)MaH, RCI d).乙二硫醇 —旦所要的烷基胺、(YNH2 ).被合成，該躲可藉由多種 方法合成。一些不同妁方法揭迷於下。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -0 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 ^Y°TBS ^^•nh2 6 方案8 a. rr otbs Z ^^QTBS cc，。 /OH 〇.d , r^Y 1 九 / 丫 NH NH 1 8 a)TBSCI,亞胺b)三光氣.NaHC〇3 c)YNH2 d)Et3N.HF ~2δ- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210X297公釐） 經濟部中央操準局員工消費合作社印製 408102 A7 _B7___ 五、發明説明（3 ) 中性白血球形狀喪化、趨化性、小粒釋故和呼吸器官的破 裂*務φ结令到和活把七透猨的（seven~transiii_l>rans) 受艟* G-杳白質-連接族，特別是藉由结令到IL-8受ή* 顯著大部份的Β-受體。湯雄斯等人* J. Biol. Chem. · ?邱 * 14839(1991);和floimes f 人，科學 253，1278(1 ⑽1> 〇用衿此受鵪族之腹的非肽小分子拮抗劑之發展真有兪例 可循。檢纣泰見R. Freidhiger在：在藥物捉進研究*第 40卷*第33“站夷，BifiAauser VeHag，巴塞爾•均⑽。 因此*卬-δ受雔表現用於新孩抗發炎劑之發展妁有希望目 標。 二個高親和性人類IL-8受碰（77%同系性）已被特欲化 :IL*8Rq，其僅结合具高親和力的IU8 *和1卜浊1>，其對 IW以及GROa ·加0冷* GROr和HAP-2具有高親和力。本 iLHolines 等人 r 見上；MUrphy 等人•科學 253 * 1280 ( 1991);李等人 * J. Biol, Cheii· 267, 16283 U992); ，LaR〇sa 等人 * J+. Biol·· Ghenu 如7 ’ 25402 Ό992);和 Gayie等人，J· Biol· Chem. 268 - 7283(1993) ° 在此嶺域中仍窝要用於治療之能夠鲶舍到IL-8a或b受 體之化合物。因此，與a-δ製造（其回應中性白血球和τ-細胞亞型趨化至發炎激動侔置）的薄加有關之情沉將因其 爲也*8受體结合的抑制劑之化合物獲益。 發明概迷 本發明提供一種治療化學激泠素間介之疾病的方法* 其中化孥敢泠素爲^種蝻合蕈扎”如或1»受艟和該方法包括 -5- ----------裝-- -. 』'- (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 打 α-
S 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4AUM 210Χ 297公釐） 經濟部中央標準扃舅工消費合作社印裝
40810^ 五、發明説明（4 ) 校予有致量的式（I)或U)化合物或其藥學名可接受的簟 。特别是化學激活素爲IL_名兮 本發明也有闊一種在霜共之哺乳動物中抑制IL-8结合 至其受體的方法》其包括將有效量的式（I )或（I)化合物 投子該哺乳勤物。 使用於本發明之式（|)化合物说下列结梏表示：
8爲任何具有可游離氫和ιό或以下之pita的官能部分； • · .........ΙΛ _ _ S i分別選自氩；卤奈；硝基ί氨基1鹵素取代之c i - 10 乾基；C 1 - 1〇法基S [ 2 — 1〇缔基s ; C L - 10-燒•氧基 ;崗素取代之(^-1〇烷氧基；疊氮化物；扣1?81^8)<1 S(0)tiu ;羥基；羥基C t 4烷基；芳基；芳基C i - * 烷基；芳氧基；芳基C t _ Η烷氧基；雜芳基；雜芳烷 基；雜環基，雜環C i - 4蜣基；雜芳基C i - ♦烷氧 基；f基C3-U)烯基；雜芳基C2_10烯基；雜琅 C a - ίο 餘基；（CR 8 R 8 ) qWE 4Rs· ;Ca 稀 (13) HR, Re ； (CRa Re )qC(0)NK4 Rs ； (CRe Ra )qC(0)N I tu ; S(0) 3 H ; S(0) 3 R8 ; (CRS R8 )qC⑹IU ; C a - i〇 婦基C (0) R ii ; C a - i〇 稀基C (0) OR ii (CR 8 R 8 ·· · ·. -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐> ^^1 -. / II- (请先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 408102 A7 B7 五、發明説明（5 ) )qC(0)ORi2 ^ (GBe Ra )qOC(OjRn ； (OR 8 R e )<NR4 C (0)Rn » (CR 8 R 8 )qNH5(O) 2:Rir (CR 8 R 8 )qS<0), 2 NR*-R s ;或二個部分可一起形成0二(Cfl2 ')sO“或5 到6员不飽和it; η爲具有1到3之值的整數； m爲具肴1到3之值的整數； 勺扃0，或具有1到10之值的整數ί s爲具有1到3之值的整數； t爲0，或具有1或2之值的整數i v爲0，或异有1到4之值的整數； w爲具有1到3之值的整數i 和Rs分别爲氧、視需要經取伐之C t - 4烷基、視需 要經取代之芳基、4需要經取代之芳基C i 4烷基 ，視禽要經取代之举芳泰、視需要絰取杈之雜芳基 C t 4烷基、雜環基、雜環C i 烷基、或IU及 Rs和他們所連接的氮一起形成5到7員環*該環可 視需要包含選自氧、氮、或硫的其他雜原子； Y分別選自氫；鹵素：褚基；氰基；i素取代之0 i - ip 烷基i C ! - 1〇烷基i C2 - i〇烯基；C t《烷氧基； 鹵素取代之C i - ιύ较氧基ί桑氧化物；（CiUR8 )qS (0)tR * ;羥基；羥基C ! - 4烷基；芳基i芳基C i - 4 ' t 烷基；芳氧基；芳基c t — *烷氧4;雜芳基；雜芳烷 基；雜芳基c t - 4· fell基；雜康*雜環c i ^ 4烷基； 芳基C 2- 10烯基；雜芳基C 2-«)烯秦；雜瓖C 2-«) -7-
.柯人I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS_)_A4規格（210_Χ_297公釐} ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝. 訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印製
408102 A7 __B7___ — :~ 嫌秦；（CR8 R8 )qNR4 Rs ; c2 - 1〇 烯基C(⑴Rs ;(CRe R3 )q〇(〇)NR< Us ·，（CRa R8 )qC(ij>NR4 Rio 】 S (〇> 3 H t S ⑼尹 R e ; (CR 8 R 8 ) qC (0) ft ii ; C· 2 - *〇 錄泰 C(〇)Rm ;c2 -10 烯基 C(p)GRu ;C<0)]U ; (CR§ Rs )qC⑻01U ;U8>qi)C(0)iU ; (CReR8)q mR4C(〇)R« * <CR8 Re )qNHS(0) a Rd * (Cita Re )qS (〇>2 NR* h ;或二個Y部分可一起形成〇J(CH2 )sO-成5到6员不餘和瓖；
Re和Rt分別爲氫或C ^ - 4垸基*或Re和R7和他們枏 接的氮形成5到7員環，該環可我需要包含遘自氧、 氣或硫之部原子的其他雜麾子i Ra分別選自氫或Ci-*烷基； gi〇 爲C 1 - 10 按•基C(〇) 2 R a ; 1?11爲氳、（：1 - 4蟓基、視需要經取代之芳基、視需要經 取代之芳基Ct ^ *烷基、税需要钹取代之雜芳基〈視 需要錁取代之雜芳基C ; - *蟀基、螞需要經取代之雜 環、或裸霈要經取代之雜環C ^ 4烷基； βα爲氫纟C i - 10烷基、視需要經取代芳基或視需蒌經取 代之芳校基ί R 13和R 14分别爲氣或C 1 - 4 基；_ 1?灯爲（：1-4栲基、芳基、梦烷基、雜芳基、雜芳基 ε! - 4烷基、雜瓖基、或雜環Ci - 4烷基、其中芳 / 基、雜芳基和雜環可全部梃需聲經取代； kd 4HR« R 7、烷基、芳基C夏-4垸基、芳基C 2。4烯 -8- 本紙張適用中國國家楼準（⑽）讀^ ( 21攸297公着） I---------------TY 裝II - / - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7 五、發明説明（ 基、雜芳基、雜芳基烷基、雜'芳基C2 - 4烯 基、雜瓖、雜環Ci-4烷基、其中芳基、雜芳泰和 雜環可全部視需要經取我； E裸需要選自
〇
_ φ利1
或R1 ~ ;星號'表示環的連接黠； 或其藥學上寸接受的珐。 式U)化合物係以下妁结搆表示： 牵理 丨ρρ人 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂
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W 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 Υ爲一視需要經取代之C i - 10烷基、一視需要經取代之 C2 - <10烯秦、或一視需婆經取代之(：2 - 10炔基：和其 其餘變數如上迷式（I )所定義b 發明的弹細豉明 式（I )和U)的化合物也可使用於有闕之需要抑制结 >至IL·1如和ί>受體之IL-8或其他的化學激活素的哺乳動物 -9- .本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X297公釐） ΐ理: 408102 A7 ~~~*— ----B7 五、發明説明（今.） (除了人之許）之歎醫治療。，用於處理<治療或预游）在動物 中之化學激译素間介的疾病•包括例如該等在此處描述於 治療之方法段的疾病狀赙ό 在式（I)和之化合物中，R適合爲提供具有Ip或 以下（教佳约3到9 ;吏佳约3到之pKa的可游離氫之 任何官能部分。該官維基包栝Γ但是不限制於，羥基、羧 酸、硫醇、SR a、jOR a、HH-C⑹Ra、C(〇WR 6 R 7、式 HHS(O) 2 Rb、S{0) a HHRc、NHC(X2 )NHRb 經取代磺醯胺 或四唑基的《 合適地ί X2爲氧或域^較佳爲氧。 合適地，爲經取代之芳基、鉍劳秦、或雜環，該 破包含提供具有10或以下之pKa的可游離氫之官能部分〇 合璉地，r6和ti7分別爲氫或<：:_ 4烷基*或R6和 Κ7和他們連接的氮一起形成5到7貝環，辞環可視需要 包含選自氧、氮或硫之雜原于的額外雜原子。此雜環如在 此處所定義可視需要經取代^ 合適地Ra爲虼基、#基、蒡基c t - *挽基、雜芳基 、雜芳基(：i - 4烷基、雜環、或雜庫C i - *烷基部分 •其全部可既視需要經取代》如在此處下文所定義。 合通地* Rb爲KR s ϋ、烷基、芳基、芳基C ! - *烷 基、芳基C2 - *烯基、雜会基、雖芳基C 1 <烷基、雜 芳基Ca - *烯基、雜環或雜環C i - 4據基、雜環， 烯基部分或樟腦，其全部可能視需要分別被卤素；硝基Ϊ 鹵素取代之C i - 4烷基1例如CF g ; C ί - *烷基，钶如
I - ID- 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS > A4規格（210X297公釐） 408102 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 Α7 Β7 五、發明説明（9 ) 甲基Cn - 4繞氧基*例如甲氧泰；服3以0他；e(0)NRe R7、S(0厂3 Η或C⑼oc!- <烷基取代，至主次。R1>較佳 爲視需要經取代之苯基、苄基、或苯乙烯基。當Rb為雜芳 基時其較佳爲被需要經取代之養竣，視需要經取代乏读吩 基*或视需要經取代之4喏啪基環。 合適地· Rs爲氯或C i - 4堍基》較佳爲氩。較佳地 ，當Rb部分上的隼代基馬肫3c(〇)&a時，斛肋較佳爲烷 基》例如_基。 合適地Rc爲氫、烷基、芳‘、芳基c i 4烷基 '芳 基C ! - 4烯基、雜#基、雜芳蓦t： 1 - 4烷基、雜芳基 C i - 4烯基、雜‘、或截環C a - 4燒基、或雜環(：t « 烯基部分，其全部可視f要被鱼素、硝基、！|素取代之 C: - 4 烷基、C! - 4 校泰、GS - 4 烷氧基、NRS C(0)Ra 、C(0)HR6 R7、$(〇) 3 Η、或C(0)GC i - * 烷基取代一至 三次。較佳kc爲視需要經取代之笨基。 當R爲0R2或5&2部分時諳熟該技藝者鹆爲因此，苦 環必缜包含必需的可游離氫。芳環也矿額外地分別被十到 三個基取代，該等基亦可包含真他的可游離基*且其包括 但是不限制於.鹵素、硝基、ί素取代乏C i - 4烷基、 C a - *烷基、C ^ 4烷氧基、幾秦、邱、C<0)NR s R 7 、NH-C (0).Ra、HHS (0) 2 Rb、S ⑼ 2 HU 7、C ⑼OR a 或 四峡基環〇、 較佳地*官能部分R爲非磺酸老，直接或間接作爲在 芳基、雜芳基，或雜環部分環上之取代基*例如在SR2或 -11- 本紙張A度適用中國國家標準（CNS ) Α4^格（210X297公釐）
(請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 408102
A7 B7 發明説明（ίο 經濟部中夬標準局員Η消費合作社印製 ⑽ a 0 龙佳 R 羞 OH* SH，或 NHS(0>2Rb_。 在式（1>化合耠中，合適地R t分別選自氩；南素；確 基1氰基i ,由素取代C ：t - w烷基•例如CF 3 ; C、l 10故 基*例如甲基、乙基、異兩基、或正丙基；C2，坊烯基； G 1、切蚝氧基，例如甲氧基或6氧基*·由素取代C i · !〇 枝氣基，例如三氟甲氧基i疊氮化物；（CH )沾仍>tR ’其中t爲0 * 1或2 ;羥基；羥基c i，4烷基，例如甲醇 或乙醇；#基，例如苯基或萘基；芳基C ^ *垸基，例 如节基；芳氧墓*例如苯氧基；芳基C t。4烷氧基•例 如节氣基••雜芳基；雜芳较基；雜芳基C纟-，烷氧基； 芳lca -10烯基j雜芳基C2 — ω烯基；雜環ς2 扣綠 基；（CR 8 R s )qttn ; C 2 - «> 燦基C(0)NH ; (CR e Ra )qG(〇)HR4 Re i (CRa Ra HC(〇)NR, Rw i S(〇)aH，； S(0) 3 & 8 ; (CR8 Rs h C(0)Ru : C2 ”《 烯基C(〇)ju ，》〇 烯基C(Q)(H ;C⑼; (CR8R 8)^(0)0^ ：(cRe R8 )q〇C；(0)Rii ； (CRa R8 )qHR, C(〇)Ru . (CR £ R 8 )<jHHS(0) ? R17，（CR s R a )<iS⑼ 2 HiU K s ;或二個 δ i部分可一起形成£MCH2 )s0-或5到6g不錄和、環，且 s乓具有1到3之值的整數。芳基、芳烷基、芳烯基、雜 芳基、雜芳烷基、雜芳烯基、雜環、雜環垸基和雜環烯秦 部分如在此處下丈所定義可会痺視需要被取代。 合璋埠，q爲0 ·或具有1到10之值的整數。 f R t形成么氧橋時·δ較隹爲1。當R t形成男一不 飽和環時，其較隹爲產生伸萘基環系之βΐ環。此伸萘基 -12· 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁> .裝. -e ί/ %' 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 408102 A7 ___B7__ 五、發明説明（11) 環可分刻枝如上迷定義之其他R t郜分取代1到3次。 合適地* 和R s分别爲氫、視需要經取代之C 4 烷基、視需要經取代羌芳基·、視需要經取代之芳基Cl -， 烷基、視需要經琅代之雜芳基、視需要經取代之雜芳基 C t _ 4挽基、雜環、雜瓖C t - *烷基、或R *龙R s和他 們速接之氮一起形成5到7员環·其可視需要包含選自〇 /H/S之其他雜原孚。 合埤地，R8分別瑪自氫或Ci - 4烷基。 合適地· Rio Ac, - ！。烷基 C(0>2R8 * 例如 CH?C (0)2^CH2C(i))2Ctl3。 合適地* Ru爲氳、£： t 4烷秦、芳基、芳基C i，4 烷基、雜芳基、雜芳基< ^ - 4烷基、雜環、或雜琅C、- 4 烷基b 合適地i Hu爲氫、Ci - ί。烷基、視需要經取代之芳 基或祝需要經取代之芳烷基。 合適地*R 17爲Cl -4燒基、芳基、芳規基、雜華 基、雜芳基(：i - 4烷基、雜環或雜環C t - 4熔基*其中 芳基、雜芳基和雜環可全部視窝要經取代。 較佳Ri爲商素、氣基、硝基、CP3、C(0)m Rs、 烯基 C<0)HR4 l、CC0)1U Rw、烯基(:(0)0112雜芳基、 雜芳烷基、雜芳基烯秦、或S<0)NH和碑佳R4及Rs 兩個皆爲氫或一個爲象基。R/的較隹環取代£在笨基環 的4-位置-〇 當R爲OH，SH或iiS〇2 Rb餘則R ^較隹爲取代於3*位置/ -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 408102 B7 五、發明説明（12) ;4、位置或二取代於3,4-位置。取嫜基適合爲拄電子部分 。較佳當R爲GH* SH或NS02Rb時*則1^爲硝基、鹵素、 氰基、三氟甲基、C(0)'NR4 Rs。 當R爲羧酸時，則S i較佳爲氫〗或81較佳取代於4_ 位單•更佳，爲被三氟甲基或氯取代。 在式U )弗合物中，笨環可視需要被基E取代。如果 E不存在，則二個星號位置可爲氩*或基R i ό E瓖寸以 其以犀號連接點表示。Ε環也可被1^ i部分（分別）取杈 於任柯飽和或本餘和環。 E視需要選自 (諳先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
在式ίΙ>化合物中*適合地R13和R«分列爲氫或如此 處定義之直鏈或支鏈Ci 1 4炫、基；v爲0，或具有1到4 之值的整數，較佳v = 0。 在式（I)作合物中•合適地飽和環系（其中η爲具有 1到3之值的整歎）較佳爲六員環系。環系視需要被如t 迷定義之Y取代。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 .津雄丨
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 408102 A7 __ B7_ 五、發明説明（13-) 皋式（U的化合物，合適地Y命別選自氫：卣素；硝 基’鬌[基Ϊ齒素取代C i - 1。梭基ί C 1 - 1Ϊ3枝基；C这-1〇 烯基；- β繞氧基4鹵素取代之Ct -气烷氧基；疊氮 化物；（CR 8 R 8 )’<i S(〇HR 4 ;羥基《羥基c i〜4烷泰； 芳基；芳基C i - *烷基i芳氧基；芳基C i ,烷氧基； \ 耨芳基；雜芳烷基；雜芳基C、i- 4烷氧基i雜環，雜瓖 Ci产、4故基ϊ芳基Ca -*〇餘基ϊ雜芳基C2 ~_|〇缚基i 雜系C a “ i〇 燦基 i (CR a R a ) qNR，Rs iCi 妈舞基c (0.) 似 * JU (CR s R. 8 )4C⑼SR * tu ; (α 8 R 8 >qc⑼好R 4 R如 i S(〇)^ H； S(0) 3 R8 i (CRfl Rg )qC(0)^ ; C 2 - ίο 婦基C(〇)Rq C2 - *p缔基C(0)0Ru ; (CRs Rs )qC’(0)Q R13 » (CR $ JR ς )q〇C(0)Ru i (QR 8 R 8 )qNR 4 C (〇)Ru * (C R8 R8 )qNHS(0) 3 R心（CR8 R8 )qS(0)-2HlU 1U 或二铒Y 部分可一起每成〇-(CH 2 )s0-或5到6员不银和環。當γ形 成二氧橋時，s較隹爲1 9當Y形成另一不飽和環時*其 較佳爲產生伸蒂基環系之S員環。眯神萘基環可故如上定 義之其他Y部分取代1至3次。如上所迷芳基、芳烷基、 芳烯基、雜芳秦、、雜芳垸基、雜芳烯基、雜婊、雜環烷基 、和雜環烯基部分如在此處所定義可余部視需要袜取代。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 合適地* R,d爲HR* R 7、烷基、砮基C t - 4蝝基、芳 基烯基、雜芳基、雜芳基C4_4按•基、雜芳基 C2 - 4烯基、雜瓖 '雜環C i π 4槔秦、或雜環C2 -令 烯基部分*其中如上妍迷的芳基、芳蟓基、劳烯基、雜芳 基、雜芳烷基、雜芳蝣基、雜環、雜環烷基和雜環烯基部 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準ί CNS ) Α4規格（210X297公釐） 408102 A7 B7 蛵濟部中央橾準局員工消費合作社印製 五、發明説明（14) 分如在此處所定義T全部視需要被取代。 Ϋ較隹爲氫、芳基，例如笨基；芳氧基，例如苯氧基 ;芳蚝基，例如苄基或笨匕基：或芳烷氧基•钶如苄氧基 *或笨乙氧基。Y更佳爲單一經取代於六餐環之2卜位皇 、較佳當R爲〇H * SH專KS〇2扑時，Y較佳爲單取代於2_ 〜位置或3、位東*且較隹4、未艟取代。如果環是二取代 *當R爲0H，SH或NSO^Rb時*取代基較佳取代於單磙的 。或3·傳置。而R t和¥二者可爲氫，較崔爲至少一_環被 取代〇 在式41)化令物中ι X合適地是氧或硫·較佳爲 氣。 式(I〕的貪例化合物包接： N 已基-Ν · - (2-羥秦」4-硝荠基）脲。 <+/~)-反式(2-苄氧基瓖已基)-N · - (2-羥基-4,確苯基） 狄一反式7(2-羥基:琢已基）-N〜(2,羥基-4-硝苯基）脲。mp144.6-145,2*C 。 反式-(2-苄豳氧基碍戌基）-N'-(2-羥基-4-硝泉基》槭。 ®P 53.4-54.4¾ ώ Ν-反式，(2-甲氧基環己基）-Ν·-(2-羥基-4-硝笨基）麟〇 πιρ 8&8-89.6t：。 本發明另十觀黠爲該等式（tt )之新蘋化合物，氣其藥 學上可接受的逢，如下所迷*其在需其的哺乳勤物中亦肴 效抑制IL-8结合至其受體0本發明也有關藥學組合物，其 -16" w i (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) ’裝· 訂 J’ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 408102 A7 B7 五、發明説明（15) 包含式（H)化令物和藥學上可接受的稀韓劑或載體。式（ I)牝合物也有效治療化學激活素閬介之疾病.其中化_ 激活素爲一结合到IL-8ot或召受體者和該方法包备投予有 政量的式（E)化合物或其藥學上可接受的鹽。式U )和（ E)的化合物可交換地使用於治療之方法段中。 使用於本奋明的式（11>化合物以下列結構表示：
R
X U 斤ίΗ. I中㈣ (Π) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中 X爲氧或硫； R爲任何具有可游離氳和10或以t之pKa的官能部分； R i分別墀自氫；鹵素；硝基；氰基：鹵素取代之C ^ -知 虼基；C i i。烷基；C2 - 10烯基；C i - 10烷氧基 ;鹵素取代之C ^，1〇烷氧基；蠱氮化物；（CR8 R8 )« S(0)tR4 ;羥基；羥基C i - 4烷基；芳基；芳基C i -烷基；#氧基；芳基C i - 4烷氧基；雜芳基；雜芳烷 基；雜瓖基•雜瓖C i - 4烷基；雜芳基C t - 4烷氧 基《芳基q«烯基；雜芳基c^。烯基；雜環 C 2 - 1〇 烯基；（CR 8 R 8 )4NIU Rs ; C2 - 10 烯基 C(G) »R.R5 ϊ (CR8 Rb )qC<0)N|i, R6 ； (CRa R8 )qC(6)H K 4 Rio J S(0) 3 H ； S(0) a R s- i (CR s R s )^C(0)Rh ； C2 - i〇 烯基C(0)Ru ; - 1〇烯基C(0)0Ru (CRa R8 I: . :Ά. 丨師人： J·· 訂 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 408102 A7 B7 五、發明説明（16)
JqCiOjORia ；. (Οϊ 8 )q0C(0)Rn i (GR 8 R a )m 4 C(0)Rit ' (CRa Re )m^ S(0) 2Si7 « (OR 8 Re }qS ⑼2 Nk* R s ;或二個it i部分可一起形成0-(CH2 HO -或5到6员不飽和環； q爲0，或具有1到10乏值的整數； S爲具有1到3之值的聲皋丨 t爲具有0 ·或1或2之值的整軚； 琪爲具有1到3之值的整數； R,和Rs分別爲氫、戒需要繅取代之CU，4烷基、視需 要經取代之芳基、視需要經取代之萝基C t <烷基 *視需要龌取代之雜芳基、視需要經取代之雜旁基 C直-4蟓基、雜環基、雜環C i - *烷基、或iU和 Rs和他們琦連接的氡一起形成5到7员環、該環苛 视需要包含選自氧、氮或硫的其他雜原手； Y爲梘需要取代之(^ - ίο烷秦、視需要取代之C2 - ίο姝 基、視需要取代之C 2 ^。故基； R 8分別遘自氫或C i 4烷基；
Rio 爲C 1 - ίο 線基C(0) a R 8 ; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R «爲氫，C 4烷基、視需要經取代之芳基、視需要經 取代之芳基C 1 - 4烷基、視需要經取代之雜芳基、視 需要經取代之雜芳基C t 4烷基、視需要經取代之雜 環、或視需要綠取代乏雞環C、- 4烷基；
Re爲氫、C t ^。烷基、視需要經取代之芳基或視需要經 取代之芳烷基； Λ-ί ·7ΙΡΡ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（17) 408102 A7 B7 r17爲e:^-,蚨基、芳基、芳姹基、雜砮基、雜芳基 烷基，雜瓖基，或雜環^^-,烷基*其中芳 基、雜芳基和雜環可耷部視需聲維取代； 4 I E視需要選自
〇
Rt
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 或R( v ;星號*表示環的連接黠；其條件爲 當R爲OH » R t爲4—痛基•及E爲一鍵時*則Y爲非乙氧羰 基-2-乙基丙基、1-異丙基2-苄氧6基；2-乙氧羰基乙基 、乙氧異丙基醚、1-甲秦-2-笨晷苄醯氧p基、1-甲基-2 -笨基苄酿氧乙基、f羧乙基或1-笨基-2-苄醯氧6基； 或其藥學上可接受蚱痤。 在式U)化合物中*該等埂數R，R t，X』m，q，t* s * R 4 J R t » R 8 *Ri〇 ，Ru ，Ri7 和 E 等等如上迷 式ΐΐ )化合物所定義。 對於式（E)化合物，Y適合爲視需要經取代之 C i - !〇烷基、視需要經取代之C2 - ίο烯基、或視龛要 經取代之C2 -瓜炔基部分。該等域基、烯基和炔基部分 可爲视需要分別被鹵素；硝基；氰基；適素取代之C i - 10 屁基*例如三氟曱基；C i _ 1〇烷氧基；滷素取代之k
中甽 t * '1 I 津理I -19- *穿1 、τ V (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 408102 A7 B7 五、發明説明（ΐδ) c ^ -1〇烷氧基；δ(ΰ、)Ί：ίί * ;羥基；羥基c n - 4烷基；芳 氧棊；芳基c t ^ 4埠氧基丨雜芳氧基？雜梦基c ^ 4烷
氧基；雜環，雜環C、- 4槔基；雜磲氧基；雜環C i - 4 烷氣基 H I ; C(〇m R s ; C(0)inu R1〇 ; S(0) 3 Η ;S(0) 3 R8 ; C'(0)Ru ·: C<0>GR13 ; 0C(O)1U 和NR* C (G)Rm取代一次或以上*較佳1至3次q 當y爲視需要經取代之c2，1〇烯基，或親需要經取 代之c2-ω炔基，除該等土迷部分之外.該等部分也寸 視需要视需要被經取代之芳基ί視需要經取代之芳基 Ci-,烷基；視需要經取代之雜芳基ί和視需要經取代 之雜芳烷基取代*如下所定義々 Υ較佳爲丙烯基、Ci-io烷基、乙氧羰基乙基、二 甲基乙蝻醛、2,甲氧基異丙基、或2-甲氧基4泰。 式（I)的實例化合物包括； N-丙烯基-r-(2。羥基-4-硝苯基）辟。 第三-丁基-Ν、（2-羥墓-4-硝苯基j,蔴。 N-[2“（乙氧羰基）丙基]-Ν·-(2-羥基-4-硝苯基)麻。 異丙基-Γ，(2-羥基-4-硝苯基）躲。 H-(l-(乙氧羰基）乙基）-H·“(2-羥基-4-硝苯基)_脲。 Μ二甲基乙縮醛）-Ν·-(2-羥基-4-硝苯基）脲。 Ν-(2-申氧乙基)-Ν·-(2-羥基-4-硝笨基）躲。 Ν-(2-苄氧丙基）4T-C2-羥基-4-硝莽基)躲。 R-(2-甲氧異丙基）-Ν·-(2-羥基硝笨基）臃。 H- (1，羰秦甲丙基）-Ν1 - (L羥基硝苯基）脲。 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 一裝. 1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 408102 A7 B7 五、發明説明（19) Ν-(1,1-二甲基-2」苄醢氧乙基)->r-(2i羥基-I硝苯基）麻。 Ν二(1,2-二甲基-2-苄贐氧6基）-ΪΓ - (2-羥基-4-硝苯基)脒。 Ν-(2-苯磺醢接基-4-氰笨基）-Ν·-(異丙基）胲。 Ν-(2-羥基-4-硝苯基)-Η |-<2-甲氧^基)那。 M2-羥基-4-硝苯基i-N、(2-苄氧兩基）躲。 N- (2-叛基-4__苯基）(2-_甲氧異丙·基),麻。 .(2-羥基-4“硝笨基）4’-(1，羰基4-甲丙基）麻。 (2-磕基-4”硝笨基）-N'，(1,2，二甲苄磁氧已基）脎0 H-(2-笨磺酸按基-4、氰苯基異丙基）脲。 如使舟於此處视需要维取代••除非明確地定義將章 謂如該等基巔素，飼如氟、氣、溴或碘；羥基；羥基經取 代之C、- 10铨基；Ci - «>烷氧基.例如甲氧秦或乙氧基 ;S(0)jn，C ! - 1〇烷基，其中m*爲0，1或2，例如甲基硫 基·甲基盘磺醢基或甲基磺班、基；胺基，攀-也二-經取代 之胺基，例如基；nhc(o)r4 ;c(mmRs ;C⑼ ⑽；S(0) 2 NH ; NHS(O) 2 R1S，C t ω 烷基，例如 甲基、.乙基、尚烷基、異兩基、或第三-丁基；產素取代 之C : - ίο烷基•例如CF3 ;視需要經取代之芳基，例如 笨基，或視需鼙經取代之芳烷基，例如苄基或笨乙基，视 需妻經取代之雜環，視需要經取代之雜環烷‘，梘需要經 取代之雜芳基*視需要經取代之雜芳基烷基*其中該等芳 基》推芳基，或雜環部分可被商素i寒基；羥基鈕取夜之 烷基；e i - «)烷氧基；S(0)raX t i。烷基；胺基，單& 二-取代之胺基，例如在NR,RS基；Ci-w烷基，或i
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
Q 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 408103 g 五、發明説明（20 ) 素取代之(：！ - 烷基.褊如CF 3琅代一至二次。 R1S舍適地爲C 1。4烷基、旁基、芳基C ! _ *烷基 、雜芳基、雜芳基c 1 - *烷基、雜環、或硃環C i - 4烷 基。 適當的藥學上可接全癀爲該等諸熟該故藝人士 *6知者 且包括無機和有機醆的嫌武癱•例如鹽睃、氳溴酸、旒酸 、磷酸、甲烷磺较、匕蜣磺酸、乙酸、葙果酸、酒石攀、 檸樣酸、乳酸、草酸、琥珀璇、反-丁烯'二酸、頎^•丁烯二 酸、苯甲酸、柳酸、東基乙酸和扁桃酸。晗此之外*式< I)化合物之藥學上可接受的费亦亨與-藥學上可接受的 陽離子一起形成*例如·如果取代基两包含羧基部分。適 當的藥學上可接受的陽離子爲芦等諳部該技藝者人士已知 者且包括鹼，鹼土，铉和四級铵陽離子。 下列的術語•如使用,於此處•係指： •”南素"一所肴的i素·亦即氣、氟、溴和碘。 • i。烷基••或”坑基"-1到10個碳原子乏真鏈和 支鏈基二者，除非另有指示否則鏈長度爲受限制的，包栝 *但不限於甲基、乙基、正两基、異兩烷基、正丁基、第 三丁基、異丁基、苐三丁基、正戌基等等。 •術語”環烷基”使用於此處意謂環基，較佳3到8衢 礙*包括但爲不限制於環芮基V環戌基、環$基等等。 • #語"烯基"使用於在此處所有情沉中意謂2-10侮碳 原子的聋鍵減支鏈基，除非男有指示否則鐽長度爲受很制 的，包括，但不限制於乙烯基、卜丙烯基、2-兩烯基、2- ^22-
本紙張妓適财@縣操準（CNS) Α4· (2似297公楚） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
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五、發明説明（ 21.) 40810^ A7 B7
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(AmS&sSed3^^I
Enel. (Ill) 1999) 甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2,丁烯基等等。 •”芳基"一苯基和蒂基。 •雜芳基（其本身或任何的組合，例如、*雜芳氧基*· ，或”雜芳基烷基"）一5-10員芳磙系统，其中-個或以上 環包含一個或以上選自钇括κ * q或s的雜原子•例如 ，但不限制於*呐咯、毗唑、呋喃、嘧吩、喳冰、異喳啉 、嘧唾唪、批陡、喷陡、碎睡S pg哩、碟二唑•三_ , 眯唑或-苯并咪唑。 •"雜環"（其本身或任何的組合，飼如"雜環烷基”）一 飽和或部汾不餘和4-10覓的辕系 < 其中一個或以上-的環包 含一傾烕以上之遘自&括Η *0或$的雜原子；例如，但 爲不限制於，姑洛_、六氛峨旋、六氫批神、Ρ馬福啦、四 氫蟓喃、或咪唑啶。 •街語h芳烷基"或"雜芳烷基*·或”雜環烷基〃使用於此 處意謂Ci - i。烷基•如上述所定義*連無到芳基、雜芳 基或雜瓖部分，.也如在此處之定義，除非另有指示。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I----:------裝^I (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) * ··亞磺醯基*·一相當之玟化物的氧化物s(0),術籍" 硫基”係指硫化物，及街語了磺醯基”係指完余氧化的s(0) a 部份。 '街語••其中二锢R i部分（或工個Y部分)可一起形成 5或6員的不飽和環”使用於此處意检蔡環系或具有速接爲貴 部份不飽和環例如s環婦、i * ·即己烯•或C 5環烯基部分 ，環戌烯之苯基部分。一般認爲其申E環存在之情形其不 大可能由二隹R 1部份形成另外的環。 -23.-本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】ο X 297公釐） 408102 A7 B7 五 、發明説明（22 ) 式U )和（？）的化合物可藉由JI用合成步驟獲得*其 —些舉例説明於下列方蚩。該等方案所提供之合成爲可遒 用於製餚再有多稜不同的被反應的R，Rt *和芳秦之式（ Ϊ)和U)的化合物，採用適合保護的视需要的取代基· 以途成在此處所列之反應的亙適性'。煞後去保護·在該等 情把_ *然後產生一般揭示性質的:化合物。”直建立解核 1該等式子的埠一步化♦物可葙·由使用官能基亙換之標準 故術製价.在技i中爲6知。而該等方案式只有顆示式（ U化合物，其中w=2 ,埤只是爲了辑畈之目的〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、裝.
a,b,c,d
OBz 1 2 a)mCPBA, CH2CH2 b)NaN3, NH4CI c)NaH, BzIBr d)乙二硫醇 NH, iliFW 岬 1卿n她
訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 該等烷氧基胺可政相當妁烯顧令成&舞類可俛用過酸 像mCPBA ·或金屬環氧化作用催化射像铉（saleu)在化學计 量氣化劑像過氣酸钠存在下環氣化。然後環氧化物可以在 極性溶劑例如甲碎或DMF的疊取杷钠打間以形成反式疊氮 基酵ό醇可在鹼例如三乙基胺或氩钯钠存在下使用烷化劑 例如苄基溴烷基化。醉也可使用密滋諾布Diitsunobu)锋 件反轉以形成頫式醇。然後疊氮钯物可在多種斌劑例如6 二硫酵、三笨基膦或氳化鋁銼下還原以形成2-方案1。或 者變換苄基溴之試劑，寸使用例如脘基和經取代婕基溴。 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21QX297公釐） 五 姐 \ A7 B7 、發明 0C 2.
OH NH,
,OTBS cc，。 方案2 a,b σ?。 c,d ^〇H〇
kA
NH ^NH
OBz 5
a)TBSC丨豆胺b)三光氣，,NaHC〇3c)2,甲苯d)B3N.HF.CH3CN 2_羥基笨按T藉由在該技藝巴知之試劑例如第三-<丁 基）二甲基甲矽烷基氣也物和咪畦在非f子溶劑像DMp (方 案2)中保護。然後苯胺可與光·氣同等物像三光氣或叛基 二咪哇在鹼例如碳酸氫钠存在下反應以形成真氰锻躁4 .( 或與疏光氣反應以形成硫基異氰酸酯）。然後此莫氰酸酿 可與所妾的胺2縮合*_該胺2可商業上購得或藉由概迷在 方案1之方法合成。然後化合物藉由標準條件例如；乙胺 氬氟化物可去保護以形成鉍5。 方案30C 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 §.
NH 1 α:
NH ~NH 〇
R=SH, OH, NHS〇2Rb 或者酶可從商業上可利甩的羥基笨胺和相當的異氰酸 酿（方案3)合成。此異氰酸酯可商業上購得或從胺和光氣 -25-
本紙張尺度適用中國國喊（CNS (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁)
4〇8l〇2 A7 B7 五、發明説明（24) 同等物像三光氣或羰基二味疃在鹼例如碳酸氯钠存在下合 成。Rb如式{ I >中所定義。 在k方案3顯示^鄰位取代之苯基稱可藉由幺括商裳 上可刹用的鄰位取代苯胺（Aldrich化學股份有限公司· Milwaulcee，yi)與商業上可种用的視需要經敢代芳基異氰 鹼酯（Aldrich牝學股份有限公司，Mii^ukee , Wi)在非質 子濬劍,甲苯》的蝻合作用之標準锋件製備。當^防 OaNH)XNHj)I>h不爲廊業丨可利用時’其可藉由處灌商 業上可利用的RbS02 C1輿相當的2-苯二胺在松泉三乙基胺 或NaH存在下於質子惰性溶蝌中（像二氣甲蜣或洲|?)製攀'6 方蚩4 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁)
J〇 _莘 _人丨 a)HN〇3b)SnCI2 匕:J -、si. Μ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B. Ru=〇H, NH2, NHS〇2Rb 如果所要的f取代糸胺10-方案4 *不爲商業上可利用 的*相當的硝基化合物可在擦準的硝化反應條（使甩 或BF 4 H0 3 )下放23t：從9-岁案4製備。硝基化合物然為 使用於£尤(}|{的％(：1;?(或者改用112/卩<1或1^^)還原到 相當蚱笨胺。 -26-
本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS )八4规格（210X297公釐） 408102 A7 B7 五、發明説明（25) 5
a,b (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 11
a)NH4SCN, Brb)NaOH 如采所要的2“胺基苯硫醉11-方案5不爲商業上寸利甩 •其可在氧化剜（像溴）#在下葙由笨基笨胺與破氰醆鲮賜. 離子的反應合成以.產生f按基笨并喵崚。鶊後此嚙崚可使 用於質子溶劑（拳就爲· EtOH)之砝鹼像NaOB分解成所要的 2-胺秦苯硫醇12_方案5 p 製備式(H)化合物的方法： 友棗a 〇Ι^\/ΝΗ2!Ή 1 a)RCI,NaH • a :… !Ί 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 如果烷氧胺不爲商業上可利用的.其可藉由使^校基 氣和鹼例如氫化钠之烷基化作用從相罃的胺基酵合成以形 成2 (方案6)。或考如方案7所顯示燒氧基胺可從相當的 烯舞合成。缔類可以標準條件例如過酸或使珂化學针量之 氧化劑像過氟酸钠在金屬催化劑像#(s?l印）存在下環氧 化◊然後此環氧化物可籍由疊氮忆物鹽*例如疊氮化鈾打 開以形成4-方案7。此羥基疊氮化物然後可使用崗烷（RX) 在鹼（例如三乙基胺或氫佴钠）存在下烷秦化。最後晏氮化 物可在標準條件下例如硫醇、三葦基膦•或使用靶被化潮 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）
方案7 4 -a-b > 〇η"^νΧ _ 3 4
4 4 a)mCPBA b)NaN3 c)MaH, RCI d).乙二硫醇 —旦所要的烷基胺、(YNH2 ).被合成，該躲可藉由多種 方法合成。一些不同妁方法揭迷於下。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -0 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 ^Y°TBS ^^•nh2 6 方案8 a. rr otbs Z ^^QTBS cc，。 /OH 〇.d , r^Y 1 九 / 丫 NH NH 1 8 a)TBSCI,亞胺b)三光氣.NaHC〇3 c)YNH2 d)Et3N.HF ~2δ- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210X297公釐） 4〇8l〇2 A7 B7 五、發明説明（27 ) 2-羥基苯胺可藉由該故藝已知試劑例如第三（丁基）二 甲基甲矽烷基氣化物-和咪唑在非質于溶劍象⑽I?保護（方章 B)。然後苯胺可與光氣向等物像三光氣專幾基二味峻在 鏟例如碳酸氪钠存在下反應形成異氰蟓輯7。然後此異氛 酸癍寸與琦要的胺（YWU)縮合•其可商業上麟得或每中 概列於方案1和2之方法合成。故後經译護的酚可藉由標 举條件例如三乙基胺氧氣化物去保護jit形成麻8 (方案8)方ia α: £ R"=OH, NH2, NHSOgRb
I*—— * -\SfIt ^ ίτώΐϊ ^ i E3 ; v 1¾& .¾ i師人 I---------r裝！ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
、tT 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或考躲可從商業上可利肩的羥基苯胺和相當崎異氰酸 酚合成（方案9) 〇此異氰酸醸可商業上講得或從联和光氣 冏等物如三光氣或叛基二咪嗤在鹼例如碳酸氳钠存在下合 成”當卜(RSOaTOKNH^ )Ph本爲商業本可利用時，其 可#由在驗像主乙基胺或NaH存在下於非質予溶费|(像二氣 甲蟓或DMF)處理商業本可利用韵RbSO a C1和相當的2-苯基 二胺製得。 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210^197^7 408102 A7 B7 五、發明説明（28.) 方案10 又 a,b
.OH fX U rrir R OH 11 ^NH If 12 Ή 或考異氰酸鶴f從相當的羧酸使用寇屈斯（Clirt的S) 重棑合成（dppa和三乙基胺或$二峰氯接著疊象化铯*方 案10)。然後此異ίΐ酸琛可與商業上可利用的羥基苯胺缩 合以形成麻12(方案10)。 方銮11σ' - α：ΐ 13 * Η Ι-； ®-ί t j R"=OH, NH2, NHSOgRb a)HN〇3 b)SnCI2 -— 如果所要的羥基苯胺不爲商業上可利用的，其可藉由 相當的酚與硝化射例如麟、酸或亞硝酸鐵四氟硼酸塩（方案 9)的硝化反應合成。此磚基然悛可使用該枝藝中的標準 條件（例如氣化销)被還原以形成羥基苯胺*或氫和支撑於 碳上的鈀以形成羥基苯胺14·(方案11) 方案12 I,_ — 一-----Q — _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1- 訂 經濟部中央標準局工消費合作社印製 α a,b NH。 α
SH ΝΗ.
a)NH4SCN, Br b)NaOH -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） II h人 408102 A7 B7 五、發明説明（29) 如果辦要的2-胺基笨跣醇14-方案12不爲商業上可利 用的•其可藉由袁基笨胺和破氰酸逋腠離孚的反應在氣化 劑（像溴）存在下合成以產生2-胺基苯并嘍喳。然後此嗜_ 可使用強鹼瘃NaOH於質于容刻（也就爲* EtOH)水解成'所要 的2-胺基苯硫驂12-方案10。 式<丨）和U)忆合粉拍藥#上可接受的癍可在已知方 法中獲得*例如務由其以適當量的酸或驗在逋令的溶劑存 在下處理。 氰基硝基酚中興產物的合成可如下所迷犁備〇使用氰 化鋼（I)將芳基由化物轉体直芳基氰基衍生物很多已被厶 開。然而，没有提到、其有靡基存在的芳環之實例6幾種嘗 試使用公期之方爹獲得氣基酚部分结果失敗。使貧提高溫 度之已知條件，大於170¾，例如180到210t：没有產生i 素至氰基部分的覃換p槔準鴿，例如DMF和毗啶没有更進 一步提供所要森物。中間產物例如2-胺奉-5氟酚、2-硝基-5-氟酚、2-硝基-5-甲基-6-溴酚當試使用變化之_ 素，從氟到氣到溴和使用氰化銅（I)。使用 溴衍生物，例如2-硝基-5-甲基-6-溴酚*與二甲基甲醢胺 及使用王乙联與催化反應量的二甲胺基毗啶和氰化鋼（I) 於減少溫度下*也就是<10010 ·較隹60到約80¾經減少 之標準歩驟的.時間，也就-是，<1δ小時，較隹約4到6個Ψ 時產生使用在此處的所要產物。 在該等實例中，所有的溫度爲攝氐度(X)。徐非特指 示否則質譜在VG Zabt譜儀本使角快速的原子轟擊完成。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) -訂_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 408102 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7__ 五、發明説明（3〇 ) 切-NMR⑽T 光諸分別使用Bruker AM 250或AM 400 光蹲儀纪錄於250MHz或400MH?。多重指示爲：s=單重綫* d=雙重蝾* t=三重綫* q=四重綫· m=多重織和br指舌寬廣 的信號。sat，指示截和溶液*當量指示弒劑對相關的主要 反應物昤莫耳當量比钶。急驟备着分析法進柃於默克（此-rck)矽凝膠 60(230-400 细目）b 合成實例 卷考下列實例現將説明本發噂*該實例只爲銑明且不 被解釋本發明筢園的限制。降非指示否則所有的溢度爲攝 氏度數，所有使用於此處的溶劑爲最、高有蜱純度者和所有 的反應在無水條件、氬氣T進行。 説明實驗實例 一般方法A : N-苯基，Ν、苯基麻的合成 將相當的幕胺（1.0當量）加到笨基異氰酸觭d. 〇脅量） 於二甲基甲磕胺（1毫升）的瘡液中。反應混合物在肋$攪 拌直到完成（24-48小時），然後在真空卞除去溶劑。各锢 別的化合物之純化，產率和光譜特性列舉如下。 一般方法B:磺雎呋的合成 鄰位取代之苯胺(1個當臺），三乙基按（1當量丨和所 要（罐酿氣（1當量）在二.氣甲故中紐：+具允許於约 捧直到完成（12-36小時）。持反應混合物分佛在水和二氣 甲烷之間。分開有機廣且絰遇硫酸鍈乾燥t過濾和在真空 中濃縮。各化合物的純化作用列舉如下q 宜j 1 L -32
---------{J裝— - - ..1 . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ail
、tT . / 經濟部中央摞準局貝工消費合作社印製 4〇81〇2 β77 五、發明説明（31 ) ν ,, 矣- (2-斑篆-4-瑞笨基）播的數儀. 將2-胺基-5-硝基酚（492毫克* 3·1δ莫耳）加到異氰酸 瓖己酯（400毫克，3·19毫莫耳>於甲笨的溶軋中0反應混 合物於8〇t：攪拌24小哼 < 然後十郤到室溫。產物藉由從甲 苯洗澱和過逵而純化（752毫克*的％) 0 ?·Ρ :丄85.0*·186*0 1C ; EMiS ta/z 28p(M+H> +。 考枫2 庋ii. -IM2-苄氣臬瑗己D邛· - (2▲羥基-4r盖基卷）麻的農 i έ)2-疊氮基環匕醇的製備 將環已烯氧化物（2克* 20.4牽莫年），昼氮化钠（1·86 烏· 30.6毫莫耳），和氣化餒(2·1δ克*40.8毫莫耳）於甲 醉/水（61毫升/6毫升）的砗舍物加熱到72¾經1&小時。 然後將反离混合物冷郤到室溫6蒸#所有的溶劑。將殘餘 物分饰在乙酸I酯和水之餌〇有栽廣經把MgSO*乾燥*過 濾和減壓下濃縮以產朱純產物（2.3克* 80%) (EI-MS m/ z 242(M+H) + 。 b)反式-2-笨申氧基琢己基疊氮化物的製備 氫化钠（284毫克，7.1毫莫4)加到2-查氮秦環已醇（ 1克，7.1毫莫'耳)於THF (10毫井）的溶液。在矽分鑲之後 ，加入苄基溴叻.84毫井，7·1毫莫耳）。反應混合物在齒 流中攪拌巧vj、時，熬緣冷卻到室溫。反應混合物分佈在·乙 酸乙酯和NaHC〇3 (水等液）之間。有機層經過勒gS0*乾婊 *遇濾和減壓濃縮和所得液體在矽凝膠上之色層分析（已 _33~ 掉 a (請先聞讀背面之注意事項再填窝本育) Μ. 本紙银尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（21〇><297公楚:> A7 B7 4〇8iqs 五、發明説明（32 ) 烷：己酸6酿U0 : 1)產生差物(uJt，85%>。EI-MS m /z 232 (H+H) + 〇 c) 反式-2-苄氧基環e基胺的製備 將二硫蘇輅醇（〇·76毫开，？·5δ毫升）和三甲胺（0.63 毫升* 4.53毫升）加到疊氰化物(350毫克，毫莫耳>於 肀踌（12毫升）的溶液中。-反應混合祛在室皞攪拌访小時6蒸 奁所有的溶劑。殘餘物溶解在乙醚（2〇奄井）暴以已_/Hei 處理ώ分開有機層。將液饈層齩化至pHs7_&，然後以乙酸 (3χ)革取。組合有機萆取液•經過Mg§£)*乾燥，過濾和在 減壓下滚缩以產生產物U〇l毫克，33妬）。EI-HS m/名 206(M+H) + 〇 d) 反式苄氡環已基>-ν·-(2-第三丁基二甲基甲矽氣 基-4-硝笨秦）槭的製儀 將三G胺（〇·13毫井，〇.名ό毫奠耳）和三光氣仏8.4毫 克·0,3毫莫耳）細到2-第三丁基二甲基曱矽氧基-4-硝基 苯胺（200毫克，0.74毫莫耳)於甲苯的溶中液。反應混合 物於δ〇υ攬拌3'】、時。然後將其冷卻到室溫，且蒸發所有 鈞溶劑。將於_(1毫升）的反丈-2-苄氣基環$墓胺（101 毫克，0.49毫莫耳)加炱殘春物中。反應混合物於⑽1C攪 坪16锢小時，和冷律赳辈缉。所得液體於矽凝膝{己烷： 乙酸已瘅ϊ 5 : 1)上的色層分析產生產物（1〇〇毫克* 41%) p EI-MS %/ζ 500 (Η+Η) + 〇 e) 反式，Ν“(2-苄氧基環已基）-IT-(2-羥基-4-硝苯基)槭的 製備 ~34~ 丨球理丨 ㈣.-人丨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公嫠） (諳先閲讀背面之注#^項再填寫本頁) ，裝 1訂 經濟部中央橾準局员工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 408102 Λ7 B7 五、發明説明（33 ) 將三乙胺氫氟化物（0.Γ毫升* 0.6毫莫耳）加到反犮-N -(2-苄氧基環己基）-N _ - (2-第三丁基二甲基甲梦氣基-4-硝苯秦）躲（100毫克* 0.2毫莫耳）於乙腈（2毫升}的溶液。 反應混合物在室溫攪拌30分鐘〇將反應混合物分佈在乙酸 乙餹和水之間。有機層經過HgSO/乾燥*遇濾和減壓下濃 縮以產生產物 <7$毫克，95%) 〇 EPMS a/z 3δ6〇ί+Η) +。 使用上的迷類似方法•製備下判化合物： 實例3: Μ-反式-(2-羥基環已基）-ΪΓ-(2-羥基硝苯基I 稱。邮 144.6-145.2¾ 實例4: N-反式ι(2-节氧基環戌基）4*-(2-_基44,靖苯 基）麻。53.4-54.4t：
實例5 : N-反式-(2-甲氧環已基）-Η·-(2-羥基-4-硝苯基） m 〇 jbp 88.8-89.61C 實例6 : N-(l,l-二甲基-2-苄瞌氧乙基羥基-4-硝苯基).脎。ίη,ρ ; 111,9-112.3Ρ。 Ψ 例7 H-兩烯泉痺基-4-硝篡m槭的轚備 將2-胺基-5-硝基酚（621毫克，4.03毫莫耳）加到異氰 酸丙烯酯（400毫克* 4.03毫莫耳）於曱笨的溶液中。反應 混合物於80t：攪拌24+時，然後冷卻到室溫。產物藉由從 甲苯沈濺和過濾而鈍化（644亳克，67%) 〇ra.P: 135-136.4 t： ί ΈΙ-MS m/z 23δ(Μ+ίί) + 〇 膏例8 N-第三-丁篡-ΝΌ-輝臬-4-硇龛基）菔的製備 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -----:· 1_L——^-----π :裝------訂----- 4〇8i〇 9. A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（麯） 搏2-胺基-5^梢基酚（622毫it，4· 04毫莫耳 > 加到異氰 酸第三-丁醋（400聋克，4v04毫莫耳)於甲笨的溶液中。反 應混合物於80ti撤拌匆小時，然後冷许到重溫。產物藉由 從曱苯沈濺和坶裤而純化（昶4毫克*85%)91».{»:99,〇-101.1¾ ； EI-HS tn/2 254 (M+H) + ° ♦ 例9 ίΐ—「9-乙羌1·4Γ_(2-羥淼—4-硝基基）膝故直 挎2-胺基-5-硝基酚（切0毫克* 2.6毫莫耳）加到乙基 2-異氰酸酯兩酸庚（372牵束，2*6牵莫耳）於甲苯的溶液中 。反應混合物於80¾攪拌24小時f然後冷猙到室溫。產物 藉由從甲苯沈猓和埤濾而钝化（678毫克· 88%) 114.-8-115.8ti ； EI-HS πι/ζ 298(M+H) t 〇管 Μ 10 蔚2。胺基-5-硝基酚（400毫克*2·6毫莫耳）加到異兔 酸丙藓（221毫克· 2.6毫莫耳）舲甲苯的溶液中。反應泜合 物於80它攪拌24小時，然後冷绛到室溫。產物藉由從甲苯 沈濺和過濾而純化（570毫克> 92%)。m.P : 159.8-161,4 t ; EI-MS m/z 240(H+H) + a 含 %\ 11 經基^4-麟笨基）(二甲^乙縮醛）槭的轚備 將三光氣（84凑先，3毫莫耳）和三已胺（0.13毫井* 0.9毫莫耳>加到2-第三f基二甲基曱矽氧基-4-硝秦笨胺（ 200毫克* 0.75卷莫耳）於甲笨<5毫升）的溶液中。反應混 -36- 本紙張尺度適用中國國家襟隼（CNS ) A4規格（210X297公楚：） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
In — i !- r l — i V、裝 II — I 訂 — —^IBi Iftn A7 B7 408102 五、發明説明（35) 合物於80*0搆拌3小時。然後將其冷郤到室瀑，哀蒸發所 有的溶劍。將咸餘物溶解在DMF (1毫升）中，且加入桉基 乙醛二甲基6縮醛（0.08毫升.0.75.毫莫耳）。反應麁合物 於80Ό攪拌1泛小時。所得液體於矽凝膠（50%乙酸乙酯/ 己烷）上的色層分析產生所要之產物（11?毫克* 55%) 〇ΕΙ -MS 2δ6.2(Μ + )。帅：168.3-找9.0^：。 f 例1交 M2-羥基-4-硝笨基卜>Γ-(2-甲氩乙的货備 將三光氣(《4毫克* 0,3牽莫耳）和三乙胺C0.13毫升· 0.9毫莫耳）加到2-第三丁基二甲基甲矽氧基“4-硝基苯叙{ 200毫克* 0.75毫莫耳）於甲苯（5耄升）的溶液中。尽應瑪 合物於80¾攪拌3小時。然後將其冷卻到室溫，J_蒸發所 有巧溶劑。將残餘杨溶解在DMF (1毫升）中· I加入2-甲 氧基6蛀（56.3毫克，0.75毫羹卑）。反應混合物於80ΐ：€ 拌15小時。钎得液殖於矽凝膠（50%乙酸乙酯/已娱上的 色層分析產生斯要之產物（95毫克·45%}。EI-MS m/z 256.2(Μ” ό _ :亂〇-i9〇.7t： 〇 Ψ 例13 Μ- (2-搏基-4—硝茉基）-Ν ’ - (2-苄氣丙基）躲硌黧碑 將三光氣（126毫克，0.45毫莫耳）和乓己胺（0.195毫 升，1.35毫莫耳）加到2-禁三丁基二甲基甲矽氧基-4-硝奉 苯胺（300毫克* 1.1 25毫莫耳}於甲苯(10毫升：)的溶成中 。反應禺合物於SOt：攪拌3小時。然後辂其冷卻到裳溫， 且蒸發所有的溶劑。將殘餘物溶解在DMF (1毫升）中· ,ι · -37-
本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 408102 A7 B7_ 五、發明説明（36 ) 加入2-节氧丙胺<185.6毫克* 1,1-25毫莫耳）。反應混合物 於80¾攪拌16個小時•所得液體於矽凝膠（50%乙'酸乙酯 /己烷）上的色層分析產生所要乏產物（1&0毫克，41炻）？ EI-MS m/z ?46,4(|T )。ap : 64·6-65·2Ό。 t_ΚΛΙ Μ-(2Η择基-4-硝苯基）ΗΤ-<2-审氩墓兩炎）菔的篮備 將三光氣<84毫克* 0.3毫莫耳）和三乙胺叫*13毫升* 0.9毫莫部）加到2,第三t基二肀基甲珍氧基-4-痛基苯胺< 200毫克，0.75毫莫耳）於申笨（5毫·升）的溶、液中。反應混 合物於8010撓拌3時。然後將其冷郤到室溫，旦蒸發所有 的溶射p將残餘物溶觯在例IF (1毫升）中和加入2-甲氧異 • 1 \ 呙胺（66.δ毫克* 0.75毫莫耳）。反應混令物於攪拌16 小時，所得液艟於矽凝膠（50%乙酸乙靡/己烷）上的色層 分析產生所要之產物⑻)毫克* 40%)。EI-HS m/z 270.2 0T >。即：170f9-m.5t：。 實倒1¾ N-(2-輝美-4-铕苽某卜摟篡）-2-甲丙基）躲的餐備 a) N- (2-羥基-4-硝苯基）-H · - [1-(乙氧羰基）-2-甲丙基）麻 的製備 将'2-羥基-4“硝基苯胺（300毫克，1.95毫英耳）加到2-異氨酸恨絡-3-甲基丁酸乙鞔（333毫克* 1.95毫莫耳）於DMF (1.0毫升）的溶液中。反應泜合物於80¾攪拌16+畤。所 得液體於矽凝膠上的色層分析產生所要之產物（420毫克· 66%) °EI-MS m/z 3έ6(Μ+>。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ’ (請先聞讀背面之注^^項再填寫本頁) Μ. 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 經濟部中央標率局員工消費合作社印敢 408102 at B7 五、發明説明（37 ) b)N-(2-羥基-扣硝笨基藏基-2-甲芮基）躲的製镩 將氳氧化钠（123奪克，3.1毫莫耳）加到N-(2。羥基-4-硝苯基）-Ν·-[1-(乙氧揉.基）_2-甲丙基）脒(2Q0毫克· 0.62 毫莫年）衿乙酵/水（10毫井/1€升）妁溶液中。反應混合 物在闼流痕度卞鞔捧16小時。然後将反應泜合物冷卻到室 溫*真蒸發所有尚溶劑σ加入3Ν HC1至仲=1 〇佚黄色固體 沈政*將其過濾戒產生所要之產物（36毫克* 47^)° ΕΙ-MSm/z 298·3(Μ+)。ffiP: 168.4-169.210。 音 例16
經甚l-4-硇裳臭二甲基-2-辛酿氧乙基h 躲的葉A a) 1-甲基羥芮綦氮化物的製佛 將奏氮化韵（2.7克/，41.61聋莫耳）和氣化鉉（？.917克 * 55.48毫莫耳）加到頻式-2,3—瓖氧丁烷（2克，27,74毫莫 斗）於甲蛘/水<&3牵升/8毫升）的溶液中。反應潘合物在 回涑蕰度攪拌16少時。然後冷缈到室溫且蒸發新有的溶劑 。以乙酸乙躕（3x)萃取礎餘物0合併之有機相:經通MgSG 4 乾燥，過濾和在減壓下滚縮以產生所要產物（2·6克* 8¾% )o EI-MS m/z 8a(X+ -Na ) 〇 b) 1 ”甲基节墟氧两基叠氣.化物的製備 將蛊化钠（60¾ * 243毫克，6.09毫莫耳）和到1-甲基a / 2-羥丙基疊氮化、杨（700毫克，6·09莫耳）於THF(10毫升）中 的容夜中。在10分鐘之後 > 加入节基溪（〇.?2毫升_ 6,09 «莫耳）。戽應混合物在回流瀑度攪拌16小時9然後將反:d. i
本紙張尺度適用中國國家標準（CMS > A4規格（2丨OX297公釐） ^----Ί-----,'聋-- (諳先聞面之注意事項再填寫本頁) 、τ
408102 ΑΊ Β7 五、發明説明（3δ) 應混合物分佈於乙酸乙酯和NaHC〇3 (水溶液）之間p有機 層經過MgSCh乾燥和過濾。蒸發溶劑·且所得固體在矽凝 膠上的色層分析產生所的產物（β〇毫克* 76%) ώ EI-MS也 /ζ 178(Μ + -Ν2 ) 〇 c) l-曱基-2-苄醯氧丙胺的製備餚 將氫化鋁鋰（167毫克* 4.郭$莫耳）加到1-甲基-2-苄 雄氧丙基叁氮化物（300毫升* 1.46牽莫耳>於乙醚（10毫升) 的溶液中。反應取合杨在室遮巍拌i小時〇然後入加0.17 毫升的H20 * 0.2毫升的15% RaGH和0.42毫弁H2 0。遇鴻 固體。液艟在減壓下濃縮以虞生所要的產物（240毫克* 92 %)。EI-MS a/z 180(M + )。 d) Ν- (2“羥泰-4-硝苯秦）- (1,2,二甲基-2-苄逋氧匕 基）解的製備 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) 將三光氣（126毫克，0·4$毫莫耳）和三乙胺（0.195毫 升· 1.35毫莫耳）加到2-第三丁基二甲基甲矽氧基-4-硝基 苯胺（300毫克· 1.125毫莫耳）於甲苯（10毫升)的溶液中。 反應混合物於如t!攪拌S小時。'然後冷卻到室溫和蒸^所 有的溶劑。瑰餘物溶解奋DMF(1毫升）中〇加入1-甲基-2-苄氧基丙胺（200奄克，1.1,2毫莫卑）。反應潘合物於SOT 攪拌16個小時•所得產物於矽凝膝上的之液體色層分析產 生所要產物（235毫克，59%) p EI-MS m/z 360.4(M + ) ◊
I 實， 例17 Ν-Ο-笈咸痛胺氨笨基）-1^-『直兩裏）膝的數備 a)3,4二胺基苯甲赌的製備 一4〇-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 408102 A7 B7 央 標 準 局 貝 作 社 印 製 五、發明説明（39 ) 將4-按基3-硝基-苯甲腈（5.0惫克* 0.03毫莫耳）溶解 於乙酸乙酯中*婊後以2.5克之10¾ Pd/C處埋。皮應混合 物於?3υ以氬沖洙且在允許攪摔墀夜。反應本是非常究全 所以加入0,5克以上的10% Pd/C。在写個小時之後反應完 全。溶液經赛里特（cbUte)遇濾，滚缩和没有進一步純化 而使用（4.67克）〇 b) 苯磺醯胺基-4-氰苯胺的箄備 3,4二胺秦苯申觭10.7克*、0,㈨莫耳）於二氯甲烷中的 溶液以氧化苯基磺蠊基(2當堂，0.16莫耳）和三乙基轶（2 當查* 0.16莫耳j於筘t處理小時。將反霹渡合物分佈 在水和二氣甲烷之間。分開有機層且經遜破酸钠乾燥。過 濾溶液*及濃縮到50毫升和馋用已烷沈澉固體0将此固雔 溶解在四氳呔喃中且以在甲酵中的25涔NapMe處理。在5 分鐘之後反應完全。反應混合物以氣化銨溶液酸化至pH 7 ♦然後其以二氣甲烷萃取p有機層經過破酸撻乾燥，過濾 和槔缩到S0毫升p加入乞烷以沈碱所要之呈白色的固體（ 19.7克）。 c) . (2-笨磺醯联基-4-氰皋基)-Ν，-(異呙基）脒的製備 將2-笨磺醯胺基-4-氰基笨胺(1〇〇毫克* 0·37毫莫耳） 加皇異丙基異氰酸酯<31.2毫克，〇.37毫奠耳）於叫？(〇.5 毫弁）的溶液中。反應混备物於如1〇攪掙3小晦。所得液體 在矽凝膠上的島雇分析法差生所要的彥物（阳牵克· 65%) Λ SI-MS itt/z 359.4(Μ + ) 〇 治療的方法 -41. _ 理丨 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ v 尺度通用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 408102 A7 B7 .… - - —-.....— 五、發明説明（40 ) 式（I )和（3Π的化合物•或其華學上可接受的班〒使 用於預防或治療人類或其他·哺乳til物之任何疾病狀態的醫 藥髯造中，其由過泉的或未調節IL-8組蛾介素製造而惡化 或引起，因此哺乳勤物細胞，例如但不皈制於單钕白血球 反/或巨噬每胞*或其他结合到IL”8a或b聋錄，亦稱爲類 塑I或類型E受體之化學数活素。 因此•本發明提供的一種泠療化學激活素間介之疾病 的穸法*其中化李激活素爲一绰合到IL-8a或b受艟者具該 方法包括梭予有致量的式（ί )或（Η )化合物或其藥學上可 择受的金。特对地，化學激活素爲治療IL4、GROa、GR0 β > GR〇7 - NAP-2^ ENA-78 〇 爲簡化•式（I)和（in的化合物将稱爲式（i)化合物 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式（I )化合物投予於足以有效抑制組織介素功能的數 量 * 特別是治療 IL-δ、GROa、GR0/S、GR〇7、和 ΕΝΑ -78，致使其生物調節降至生理學碑能正常含量*或在某 些情沈到正常含量以下，以便改善疾病狀態〇 _療几-8、 GROot、GRO召、Gi?0々、ΝΑΡ-2和ΕΝΑ-78之反常含暈例如在 本發明的上T文中，構成：（Π游錶IL-8的含查欠於或等 於每毫开1歡徵克（picogram) ; (Π)任何的細胞治療IL-δ ，GROd、仙〇召、GR0々、NAP-2和ENA-78在主常生埋含量 以上；或（iii)在細胞或粗織中之治療IL-8、GROot、<3R0/? 、GR〇7，NAP-2和ENA-78存在於基本含量以上•其中治療 IL-8、GROoi、训0点、GR0*y、NAP-2和ENA-78分别地ί生
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Μ規格（210X297公釐） 408102 A7 B7 經濟部中央標準局真工消費合作社印装 五、發明説明（41 ) 0 在許多戒病狀態.其中過度或未調節IL-8產生涉及加 重及/或31起疾病6化學激活素間介之疾病包括牛皮癬、 特異性皮膚采、關節炎、氣喘、慢性梗徂性肺疾病、成人 呼吸窘迫症侯群、炎性腸疾病、克羅恩氏病，溃癌拄結勝 炎、發作、敗毒休克、内毒素休克、革蘭氏飱性敗森症、 毒性沐克欲候轉、，ό臟和腎臟苒灌注損害、腎小球性腎炎 、來拾形成、移植物對主宿反4、阿爾滋海默.氏疾病、異 體移故拂斥、癍疾、restin〇6is、也管生成或非想要的 森管產生之幹細胞釋枚。 該等疾病主要以太量中性白螽球浸潤，T-細胞锋潤， 或新向管生長爲特徵，且與增加的Ii-8、GROct、GRQj8\ GRO7或NAP-之製造有關，其©應中性白血球趨化至發炎侔 置或内皮細胞之直接生長。對照於其他炎性組織介素（IL-1 、TNF和 IL-6)、1卜5、GROa、G肋召、GR〇7 或 NAP-2具有 促進中性白产球_化性之性質，包栝但不限制於禪性蛋白 酶釋放孓酵素释放和趄氧化犄製佛和活化的獨特性質。〇[ -化學激活素但特別是GROot、Gt«)3、GROt或HAP-2，磕 由IL-8類型I或I受體之X作可藉由内皮細胞之直接生長 來促進腫續的新血管形成（neovascularization)。因、此， IL-8謗發之趨化性.或活化的抑制作用捋導致中性白▲球浸 潤的直辞·減少。 袭近的證據也諳禾化學教活音在HIV感舉之治療的角 色* Little邮η等人，自然381 *第661頁（1996)、和Kou给等 ~43~
本紙浪尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4現格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) '麥， i. -訂 408102 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（42[) 人*自然381，第667頁（199幻。 本發明也提供爲一接在魏爲易受影窀者中之治奪方杂 ’在急性處理，以及預防CNS損害，藉由給予化學激活素 受體拮抗劑式（I)化合杨β CHS損#在此處定義龟鉍閑放性或穿逢性頭部剷傷· 例如因外科手#·或封蘭性磕部刺傷讀、害，例如琪部區域 之損害立者。也包含在遠種定義中者爲绝灰發作，特別是 對腦部區域ό 绝血發作可定義爲Jl液梃給至特定腦區域乏不足所產 生之病灶神經疾病，通常產生血管怜塞，血给，或血管之 局部粥瘤封閉的结果。發炎組蠘介素在此的角色已經出現 且本發明提供π種有故治療該等損害乏方法。對於息性損 害例如該等已可採用較少的治療。 THF-〇t或爲具有顇發炎作用(proinflamrtat&ry)的組 織介素，包括内皮白也球附分子表現0白也球浸潤進入 绝血的腦損害，且因此抑制或減少THF含量的化合物對絶 金腦損害的治療將是有效的ό卷見Liu等人，Stoke第25 卷*第7號*第1481-38頁（1994)其揭示合併在此處以參考 封閉性顼部损害之模型犮卓混合5<0/C0試劑之治療 紂論於ShcAami等人之of Vaisc & Clinical Phrsio、 logy and Pharmacolo辱y，第 3 卷 * 第 2 號’第 &9-107夷 (1的2)中，其揭示令併在此處以参考。發現減少水腫形成 的治療改良該等枝治療動物之功能结采。 式（I)牝合物以足夠抑制a-δ之量投予，结合至到让 •44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M规格（210X297公釐）
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝. 408102 at B7 五、發明説明（43) -存阿爾發或貝它受艟*從结合到這些受體*藉由例如減少 中性白血诔趨化性和活化證明。根據$(η化合物在在此 處所描迷的活體外歲體结合分析的效果發現式（I )化合物 爲IL-8结合之抑制劍。在一些例證中式（I)化合物已顯示 真重組子類变I和11之IL-8受殖兩者的雙重:抑制劑。較佳 該等化合物爲只爲一個受殖的抑制劑•更隹爲類型I〇 1 \ 當使甩於此處時* #語"IL-8間介之疾病或奐瘺狀態" 係指任何和所有昤疾病狀態，其中治療IL-8、GROot > GR0 冷、GR(W、NAP-2 和 EHA-7各藉著 IL-8、GROtt、GRO^、 GR〇7、⑽P-2或ENA-78的產參•或藉由 IL-8、GROot、GRO /8、GR〇7、Νϋί>-2或PA-78引起釋放其他單激活性（ίιοπο-kine) *例如但爲不限制於IL-1、IL-3或TNF也扮演一角色 。一種疾病狀態（其中例如· IL-1爲主要成分*和其產生 或作用）惡化或分泌反應以IL-8，将阖此考慮爲由IL-爸間 介"之疾病。 當使用於此處時*術語"化學激活素询介之疾病或疾 病 狀態”係指任何的和所有巧疾病狀態，其中结合到IL-3a或 b受體之化學激活素扮演一角色，例如位不限制於IL-8、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) GROot、GRO^S、GR〇7、MP-2或ENA-78。此將包栝—磋疾 病狀態*其中LL-3也扮演一角色，藉由比，8本身的產生· 或藉由IL-8引起釋故其他萆数绛素，例如但不限制於江”1 、ILe或TNF。疾病狀態，其中例如，il-1爲主要成分· 和其製造或作用•惡化或分泌IL，8反應，將因此被認爲是 '45- 一埂i I ^ 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 408102 Α7 Β7 五、發明説明（44) 由IL-8間介之疾病。 當使用衿此處時，術語”组織介素"係指影嚮細胞的功 能之任何分泌妝和兄爲在免疫，激動的或造血反應中調整 細跑間的交互作用4¾分子。組織介素包择·但不被限制於 *窣数活素和淋巴敦活素’無論由钶刼啤產生他們。例如 ’單数活素通常係輪#單核鈿胞，例如巨噬細柢及/或單 核白血球所產生及务泌者。然而諍多其他細跑也產生萆敖 活素，例如自然殺手細胞*纖維每細胞，嗜鹼白血球、中 性:白血球、内皮細胞、腦星散細胞、骨髓其質細胞、表皮 角化細胞和淋巴球&淋巴激活素通常係指由淋巴球细胞 所產生者。组域介素的實例包括•但不限制於•間白血球 素-1(ύ-1) *間白血球素-6(IL-6) *間白.血球素-8<α-8> ，腫瘤壞死因子-阿爾發（TNF-ot)和腫瘤壞死因子貝它（ TW-/3)。 當使用於此處暗，術語"化犖激活素"係指保指影嚮細 胞的功能之任何分泌肤和立爲種在免疫，發炎或造血反 應中調整細胞間的交互作用的分予〇類似於上述街語"组 織介素"。化·學激活素主要分泌穿過细雎透膦且引起特定 声成球細胞和白血球、中性白血球、單核白血举、巨嗜細 胞、T-細胞、B-細胞、内皮細胞和平滑肌細路的趨化性和 活化。化學激活素的實例包括，但不限制於，ILj、⑽ ά Λ GR0-/5 > GR0-7 * NAP^2 ^ ENA-78 > IP-10 ^ MIP-la ^ MlP-b、PP4、和 MCP 1、2和 3。 爲了將式（I )的化合物或其藥學上可接受的殖使用於 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4ϋ格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 爹· -
經濟部中央標準局員工消費合作社印装 408102 A7 --γ~---^___ 五、發明説明（45) 治療*其-般根It襟準藥學實務詞配成藥學组备物〇面此 ，本适發明Φ有關色含有效非毒性量之式)把合物和藥 學上可接受載體或稀釋劑之藥學紐合物。 式（I)化合物，其藥學上可接受、的鹽和合併其之藥學 組合物可方便地藉由習知用於藥物投予的路徑投予，例-如 口服、局部、非緝腸道或虱入。式（I )化合物可以藉由槔 據f知步驟组合式（I )的化合物與標举藥學載體製稃之臂 知劑型挺予。式（I )化合物也可以f知劑糞與已知的第二 種治療活性化合物組合之投予。該等步樣可包括混合、製 粒及蜃縮或溶解該等成分呈適當的所姜製劑。其亦袜辨对 爲該藥學上可接受之虼貧或稀釋费I的形式和特欲由犄與其 组合蚱活性成务的臺、梗予路徑和其他已釦變數指定。載 趙在與配劑中其他成分相容之常識中必窝是"可接受的"真 不傷害其服用者=> 所使用的藥學載體可爲，例如，固體或液嬙。囷體載 禮之實例爲乳轉、白土、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂S采膠 、金合取、硬脂酸锃、硬脂酸等等。液態載體之賁例爲糖 漿、花生油、撖欖油、水等等。同樣地，裁體或稀釋鈿可 包括諒技藝已知的時間延、遲材料*例如甘油基單硬脂酸酯 或甘油基二異硬脂酸酯，單獨或與蠟一起。 可使用廣泛的藥劑形式。因此*如果使甫澍體栽體， 氧劑寸被製锭、故置在硬明膠膝囊之粉末或顆料形式或藥 共或糖锭形式。固體栽體的數量將廣泛地改變*但較隹爲 約25毫克到約1克。當使用液態載體時，製劑爲糖t、乳: 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公褒） (錆先聞讀背面之法意事項爯填寫本萸) 装· tr 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 408102 A7 B7 五、發明説明（46 )
液、軚明膠联嚢、減菌的可注射液體例如安培或非水液態 的懸浮液之形式Q 式（I i化合物可"爲局部投予•亦即非系统投予9此包 括式（I )的化合物外部塗氣到表皮層或頰腔和進入耳、眼 晴和鼻子内.，該化合物的實質上不進入血流中。對照上， 系統投予係揞p腺、靜脈内、腹膜内和肌肉内.投予。 璁合於局部投予之適當配费I包括適合於爲滲透皮膚到 發炎位罝之涑ή或半液態製袭I例如接劑、乳液、乳青、軟 膏或糊劑和適合於眼晴"i耳或鼻乎梗予之滴劑。對於局部 投予，活性成分可包含0.001%$!110%重量/重f，例如 配劑之1重量％到2重责涔。然而，其可包括像鹬斛之10 %重量〆重量一樣多但較佳包栝少衿5%重量/重量•更 佳爲0.1¾到1¾童量/重量。 根據本發明之軋液包栝該等適合衿施用至皮膚或眼晴 者〇取晴乳液可包栝一種視索要包會殺細菌劑之減菌水溶 液1可藉由製備滴劑i類似方法製備。施用至皮庳蚱軋液 或搽劑也可包栝一種加逄乾、躁和冷卻皮膚之試剖，例如醇 或丙酮，及/或滋湖劑倒如甘油或油例如萬麻油或花生油 〇 根據本筆之乳奮、軟膏或糊劑爲用於外部塗教的活 性成分之半固趙配劑。他們可藉由混合細分或粉狀之活性 成分，單獨或爲水或非水液，體之溶奉或懸浮液•使用適當 機器的蟓助，與油脂或非油脂基質一起。基質可包含fe例
I 如硬、軚或液態石蠟、甘油、蜂蠟、金屬皂；黏液；天然 -48- …. 丨律理! 坪人! 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ ..窣
五 408102 A7 B7 、發明説明（47 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 油例如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或撖欖油；羊毛 脂或其衍生物或脂肪酸例和硬脂酸或油酸與蜉例如丙二蜉 或大粒凝膠（paCr〇gel)—起。該配劑可合併任何適#的界 面活性劑例如飨離子、陽離子或非離子界面活性劑例如山 梨糖醇酯或其聚氧乙撐衍生物。懸浮劑例如天然膠、纖维 素衍生物或無機物質例如silicace0卵矽石且也可能包栝 其他成分例如羊毛脂。 根據未發明之滴劑可包含減菌水或油溶澈或懸.浮液且 可藉由将活性成分溶解於殺細菌劑及/或毂真菌劑及/或 任何其他適當防腐劑？且較隹包栝界面法铢劑的遒當水溶 液中而製備。然後一產生的寧液可藉由遇遽澄清，轉移到 璲當容器中，其然後密封且藉由加聲處理器或維持於骀一 100 t!減菌半領'小時。或者，溶液可藉由$遞殺菌和藉由 無菌技術轉移到容器。壤合包栝在滴劑之殺細菌劑的和殺 真筒劑的實例爲笨基汞硝酸逋或乙踌里（〇.θ〇2 , 烷胺（0,01%)和酸酸洗必太（phlorhexidiiie)(〇 。 用於油溶液製備的埠當溶劑包泰甘油•稀镡罅和丙醇。 式（I)化合物可以非辍腸道投予，亦即靜脈内:肌; 、皮下、内鼻、intrgrectal、陰道内或腹蠖内投予。通 常較佳爲非經腸道投予的皮下和肌肉内形式。用於該等投 予之適當劑型可以習知錄術製備。式（n化合物也可以 吸入投予，亦即藉由鼻内和p内吸入投争。用衿該採予（ 例如氣溶發形式或以汁董劑量之吸入器）的壤當型 習知的故御製備。 -49- 本紙張尺度適用中國国家標準（CNS > M規格（210x297公釐） (請先閑讀背面之注^¢-項再填寫本頁) Λ 訂 408102 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（48 ) 對於式（I )化合物在此處揭示之琦有使用方法，每曰 口服劑量範園較佳爲總體重的约〇〇1到约肋亳克/公斤。 舞曰的非經腸道的剥量範闺爲總趙重之狀〇〇1 $約8〇毫 克/公斤。每曰局部劑量範爾較佳爲毫克到15〇毫克， 每天投予-到四次，較佳二或三次。每目的i入劑量筢園 較佳爲每天約ο·6ι毫克/公斤到約工毫克〆公斤。諸無該 技藝人士應知式U )化合物或其藥學上可接受的籃個別劑 量之最佳量和間隖將決定於欲治療情沉之贫性和程度、投 予之形式、路徑和位置及欲治療的特定病人，而該最適宜 者可由f知技術決定。其亦爲諳熟該技藝者辨識最佳療程 •也就爲，用於界史天數之式（I )的化合鉍或其藥學上可 接受的隹每天給予制量的數目，可被該等諳熟該故藝著使 用治療測定試驗之習知療程確定。 本發明現將藉由参考下列僅用於説明且不被解釋爲限 ，未發喝範園的生物實例説明。 生物實例 本發明化合物的JL-8，和Gro-Ot化學教活素抑制效果 藉由下列活體外分析決定： 登磕結分折： [I] IL-8(人類重组子）得自Amersham公司* Arlington Heights * IL ， 具有比活性 2000 Ci/毫莫耳。 （ir〇i 得自新一新英格蘭核。所有其他佟學品爲分析钹。高含壹 之重扭子人類的比-8類型a和b受氆分別表現於中國田氧卵 巢細胞，如前所迷（H〇lrae$ •等人*科學，1991，253， -50- 本紙張;I度適用中國國家標準（CNS ) 格（210X297公釐） __ In J------ 1 - —IV 1 - i n -n n n n I - n L- ^ It - I — ϋ n - n - i - n —1 I-1 -I .- : (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) ' 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 408102 A7 B7 五、發明説明（49) 1278)。根據先前所迷報告書（Haour等人，Bio丨.Chem. 249，第2195-2205頁（1974))均質化該等中國田鼠卵巢膜 。除了均質化緩衝液改襞爲10 nM Tri-HCL* 1 mM MgSO* * 0·5ώΗ EOTA (乙二胺四'己酸）* 1 roM PMSF(a-甲笨磺醯 基氟化物）*〇.5毫克1^/樂佩普梃（1^1^01^11)*?0 7,5之 外。膜蛋合質濃度使用皮爾斯公司微分析套組決定，使用 牛血溃白蛋白當敗標準品。所有的分析在96井歡盤形式中 完成。各反應混合轸包含Π5Ι IL-8(0.25 tjM) ϊ Gro-α 或於2〇mM Bis- Trispropane 的0.5ug /毫并之 或1.0 ug/聋升之rL-8Rb膜及0.4 ml! Tri HC1緩衝液* pH 8.0，包含 1.2 ，0,1 mM ΈΒΤΑ * 25 atM NaH和 0.Q3涔CHAPS。此外，加入已箱溶解於DWSO中之感興趣的 藥物或化合物以便到達O.OlnM和1 〇〇 nM之簡的最後濃度 。分析以加入 I 11^8阕始。在室潭1個小時之後該盤在 具有衆乙撑亞胺/0.5% BSA封阻之玻璃纖维濾氈上使用 Toratec96-井收割器收割和以$ Nan，10 mM Tris ，1 πιΜ釐 MgS〇4，0.5 mM EDTA，0.03% CHAPS * pH 偯 7 - 4洗滌3次。然後乾燥過濾器且B.e tap late液態閃爍計算 器中計算。重組子IL1 Ra (或顱型I )受贘此處亦指、#許 可的受體和重組予IL-8 Rb (或類型I)受體係指許可的受 體。 此處之合成化學段所示的式（I )化合物之貪例，如實 1到17*在I IL-8受體抑制作用之沣可模犁牛註明IC50 爲約45到約'〈2 ug/毫升。該等化合勒，N-反式-(2-节氧
本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •装------ir------C%--------------一1~. 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 408102 at B7 五、發明説明（50) 基環己基）-Ν·-((2-苯磺鴯按基H-氰苯基））麻；K已基 異丙基醚卜ΝM2-羥基-4-梢基苯基）脲；和幾己基 )-Ν·-(2-羥基-4-硝苯基）躲在此分析發現爲不活性，如實 例6的化合物 趙化矬分浙： 如Current Protocol in Imiiun,Ql〇8y * 第 ί 卷 ’ Suppl 1:，單位6.12.3斫迷的鹼中性白血球趨化性分析決定該等 些化合物的活體外抑制性質在，其揭示的全文合併在此處 以供参考。如Cufrenjt Protocol in IroniuriolOgy * 第 I 卷 ，SuppII單位7.23.1 *所述從人類的血單離中性白血球 *丼揭示的全文合併在此處以供參考。於〇·1和1⑻nM之聞 濃戽的化學绣引劑IL-8、邱0-ot、GK0-泠、仰0_7和NAP-2放置在48多井室（神經探針，卡賓约翰，MD)的底室β該 二個室以5uin聚碳酸酯過減器分開。當測試本發明的化合 物時•他們僅在细胞加至上室之前和該等细胞（0.001-1000 nM)混合ό培養允許衿37°C的具有5%C〇2之_濕保溫箱中 進疔在約45和90分磕之間。在培養週期結束•除去聚碳酸 / 酯暖和洗滌上側，膜然後使用Diff快染纪錄（Baxter產物 ，McGaw Park , IL *美國> 染色。使用蘋微鏡目视叶算具 趨化至化學激活素的細胞。通索，毒個取樣品計算四個領 域，平均該等數目以產生已移動細跑的年均歎II。每個樣 品測試三次和每個化合物重複至少四次。没有將化合物加 到某些細胞（正控制細胞）中，這些細胞表現細胞的最大向 化性反應。在負的棱制（無刺教的）是所要的情形，底室没 -52- 呵人 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) W. 訂 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 408102 五、發明説明（51 ) 有加入化學激活素。、在正控棘和負控制之間的差異表示細 胞的趙化活性。 琢铨番白醢稞放公拚： 測試本發明的化合物預防人類的中性負血球的彈性蛋 白酶梓故的能力。如C；urrent kotocol in Immtfnolosy* 第ϊ卷，Sup,pi 1單位7.23.1所述從人頬的血液中單離中 性白血球。5〇nl的體積的懸浮在林格氏溶液中（Had Π8 ，KC1 4.56 * 此阢〇 3 25 * Κϋ2 P〇4 1.03，葡萄糖 Π.1 * HEPES 5 nM，pH 7,4)的H|Ns 0.幼 X 1〇6 細胞放置在各 站牛盤中。將5Quil^積之測故化合物(O.OOl-lOOOnH)、50 ul體積（20昭/毫升）之細胞鬆弛素B和5〇ul體猜之林格 氏緩衝液加到此盤中。該等细胞允许在加入IL-8，GROtx ，GRG/3，GR〇7或NftP-2至最後濃度0.01-1000奈米之前溫 熱<37t!，5% C02，95%RH)5分鐘。反應允諍在沘井盤 離心（δ00χ g 5分鐘）進行45分鐘和除去lOOul上奢液。這 上清液加到第三個96丼中接著加入人工彈性蛋白酶臺質（ MeOSuc-^Ala-Ala-Pro-Val-AMC » Nova Biochem * La Jolla ，CA)至溶解在磷酸建生理緩銜液之最後谏度毫升。 立刻，將該盤放置在日光燈96丼盤讀數计（Cytofiuor ?350 •ilillpore * Bedfo卜d，MA)和依照Hakajima等人 J. Bioi Chem 254 4027 (1979)的方法於3分鐘簡隔收集數據。從 冲N&釋象的彈性蛋白酶的數董籍由測量MeOSitc-Ala-Ala， Pro-Vai-AMC降解的速率纤表。 外傷性腦指宮中的TNF-6分析 -53-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） Ϊ· -$ - 、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁>
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 408102 A7 B7 五、發明説明（52 ) 本分析提供在特定腦區域（其接著在鼠中賁驗性缭發 侧洗體叩锋的外傷性腦損害（TBI))中腫瘤壞死因子nRWA之 表現的試驗。Sprague-Dawley成鼠（n=42)以戌基&比特魯 鈉（60毫克/公厅，i.p >寐醉且進行集中在左顳壁皮質（η =18)之中度嚴重（2·4欠氣壓）的側流體叩法艙損害•或”假 (sham)··治療（麻醉和没有損害的外科手街，η=18)。該等 動物於1 · 6和24小踌斬首犧牲。後推害，除去腦離•和製 備左（損害）腔壁的皮質（LC)，相當於對倒右皮質（RC)中的 區域，灕近揮害腔壁的皮質之皮質（LA)，相當於鄺迓右皮 質之區域（RA) *在海馬（LH)和右海馬（RH)的紐·紙樣品。單 離總RNA’且完成諾斯（Norththern)污弈#交和定量相躲 之TNF-oc正控制|?難（巨噬細跑z100%)°TllF-〇f mRNA表 現妁顯著增加係在損害之蟓1小時觀察於經損傷蚱半球中 之LH(正控制之104±17%，ρ<〇.〇5·與假{sham)比較）· LC(105土21% * p<0.05)和LA(69±8%，p<〇.01)。增加 的TNF-amRNA表現於損害6小時之後也觀察到LH (46土8 %，PC0.05) · LC (30士3%，ρ<〇·〇1)和LA(32±3%，p <0.01) *其在損害24小時之後消褪。在對例半球中，TNF -ctfflRNA的表現於損害1個小時之後诎（46土2炻* p<〇.〇l )，RC(4i：3%)和RA(22±8%)和於損害6小時之後在RH( 28土 11¾) · RC(7±5%)和RA(26±6%，p<〇,的）增加。 但是於損害24小時之後不增扣。在假（没有損害的外科手 術）或天然動物•在任一半涑中的6個腦區域之任何一個 觀察到ΤΝΡ-α mRNA的表現没有一致的變化。這些结采指 *54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格< 210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 襞· 訂 經 部 中 央 插 準 局 % 工 消 費 合 作 社 印 製 408102 at B7 五、發明説明（5?) 示在沿未狀面的液趙叩法之腦損害，mRNA顧的表 現在特定腦區域中改變* &括旛等非外4性半球者。因爲 TNF-a能夠諸奋神經生長筠子且刺激從活化星狀細 跑釋放其他.的組戴介素•在TNF-〇t的秦因表現中之此後外 傷性政變對CNS創傷的急性和再生回應二者扮演重要的爲 色ό IL-/3 jbRNA之CNS腦掮當糍I 此分析鑑年特定腦區域中的間白血球素(儿^召） raRNA之在鼠中依照實驗倒流始《^法外傷性腦揭害（呢1)的 甚域表現。Spr^gue-Dawley成鼠(M42)以戊基已比特魯鈉 (60毫克/公’斤* i.p，）麻·醉且進行集中在左顧壁皮質<ns 18)之中度嚴重（2·4λ_氣塵）的倒流體叩法腦損害，或《假< sham)”治療（麻醉和没有損害的外科手術· η=18)。該等動 物於1，6和24小時斬首犧牲。損害後，除去腦離·和製備 左（損害）腔壁的皮質（LC)，相當於對倒右皮質（RCy中的區 域，鄰近損害腔壁的皮f之皮質（LA),相當於鄰近右皮質 之區域（RA) ’左年馬（lh)和右海馬中的组織樣品。單 離總RNA ’且完成諾斯污點雜夂和腦組織扎^泠砧恥的量 以裝載在相同的鎂膠上的TNF-/3正k制巨噬細胞RHA之百 分比相對輻射活性表示。於腦損害1個小時乏後》在損害 的半球中LC<正控制20·〇±〇 7鉍，η=6，ρ<ύ 〇5 •與假的 勤物比較）*沾（24.5±0.9%，p<0.Q5)和U (21.5±3 %· ρ<0·05)觀察到mRNA的表現之顯著和具意義 的增加，其摘害後6小時保持高皇最多可達LC (4.0±0. -55- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝. 訂 1 4 408102 A7 B7_______ 五、發明説明（54) 郑，n=6，P<0.05)和LH<Ej.0±l、3%，P<〇.〇5)。在燧成 天然勤物*在任何分别脑區域中没有觀察到吨叫 表現。該等结果指示依照TBi , IL-1/S πιβΝΑ的顳表現在特 定腦區域被區域性鲥激。组織介素，例如IL-1/β的區域變 化在後外傷中扮演—角色。 上埠説明完全揭示包括其較佳具體實施例的本發明。 在此Α弹細揭示之具艘實施例的修正和改良在下对申請專 利絶囡的筢園内。不用進一步的苦心經營，咸信諳熟該技 藝之人士使用前迷説明，可利用本發明於最大範園。因此 將了解是在此處的實例只用於訛明且不以饪何方式爲本發 明氣困之限制。本發切的具艘賁旅例（其中申請排外性或 椎利）定義如下。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 -56-卜涅丨 本紙張尺度適用中國國家榇_( CMS ) Μ規格（210X297公釐） f請先閎讀背面之注意事項再填寫本I)

Claims (1)

  1. β 典 1408102 1 D8 六、申請專利範圍 i公告恭 第86109211號專利申請案 ROC Patent Appln. No. 86109211 修正之申請專利範圍中文本-附件(一） Amended Claims in Chinese - (Enel. I) (8—9'4 3 月 \ 0_ 曰 ϋϊ (Submitted on March ( 0,2000) 下式化合物或其醫藥上可接受之鹽 R
    -NH- -NH—Y (ROm (I) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 X為氧， R為羥基或NHS(0)2Rb; 心係獨立地選自於氬、硝基或腈基中； m為1至3之整數； Y為CMQ烷基 '經CU(i烷氧基、羧基、Ci.r)烷氧羰基或苯 基烷氧基所取代之CM。烷基、C2_IG烯基、C3,7環烷 基或經C,_6烷氧基、羥基或笨基CN4烷氧基所取代之C3_7 環烷基； Rh為笨基； 其之先決條件係當R為01^、心為4-硝基時，Y不為乙氧 羰基-2-乙基丙基、I-異丙基-2-苄氧基乙基、2-乙氧羰基乙 基、乙基異丙基醚、卜甲基-2-苯基笨甲醯氧基乙基、卜甲 基-2-苯基苯甲醯氧基乙基、2-羧基乙基或1-苯基-2-苯曱 -57 ^ SM86308-CLAIM^CH(9SMICOR) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） β 典 1408102 1 D8 六、申請專利範圍 i公告恭 第86109211號專利申請案 ROC Patent Appln. No. 86109211 修正之申請專利範圍中文本-附件(一） Amended Claims in Chinese - (Enel. I) (8—9'4 3 月 \ 0_ 曰 ϋϊ (Submitted on March ( 0,2000) 下式化合物或其醫藥上可接受之鹽 R
    -NH- -NH—Y (ROm (I) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 X為氧， R為羥基或NHS(0)2Rb; 心係獨立地選自於氬、硝基或腈基中； m為1至3之整數； Y為CMQ烷基 '經CU(i烷氧基、羧基、Ci.r)烷氧羰基或苯 基烷氧基所取代之CM。烷基、C2_IG烯基、C3,7環烷 基或經C,_6烷氧基、羥基或笨基CN4烷氧基所取代之C3_7 環烷基； Rh為笨基； 其之先決條件係當R為01^、心為4-硝基時，Y不為乙氧 羰基-2-乙基丙基、I-異丙基-2-苄氧基乙基、2-乙氧羰基乙 基、乙基異丙基醚、卜甲基-2-苯基笨甲醯氧基乙基、卜甲 基-2-苯基苯甲醯氧基乙基、2-羧基乙基或1-苯基-2-苯曱 -57 ^ SM86308-CLAIM^CH(9SMICOR) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 經濟部智慧財產局員X消費合作社印製 408102 ^ 六、申請專利範圍 酿氧基乙基。 2-根據申請專利範圍第1項之化合物，其中γ為c3_7環烷基 或經（：μό烷氧基、羥基或苯基（:^烷氧基所取代之c3_7環 烷基。 3_根據申請專利範圍第1項之化合物，其中丫為Cm()烷基、 經Cm烷氧基、羧基、〇γ6烷氧羰基或笨基CV4烷氧基所 取代之cMe烷基。 4‘根據申請專利範圍第1項之化合物，其中γ為c2 i〇烯基。 5‘根據申請專利範圍第2至4項中任一項之化合物，其中R 為OH。 6·根據申請專利範圍第2至4項中任一項之化合物，其中R 為 NHS(0)2Rb。 7. 根據申請專利範圍第2至4項中任一項之化合物，其中R| 為腈基或硝基。 8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係為 N-烯丙基-N’-(2-羥基-4-硝苯基)脲； N-第三丁基·ν，-(2-羥基-4-硝苯基)脲； Ν-異丙基_ν’-(2-羥基-4-硝苯基)脲； Ν-[2-(乙氧羰基）乙基]-Ν’-(2-羥基-4-硝笨基)脲； 乙氧羰基）乙基]_Ν’-〇羥基硝笨基)脲； Ν-[二甲基乙縮醛]-Ν’-(2-羥基-4-硝苯基)脲； Ν-(2-甲氧乙基)-Ν’-(2-羥基-4-硝苯基)脲； . Ν-(苄氧丙基)-Ν’-(2-羥基-4-硝笨基)脲； Ν_(甲氧基異丙基)-Ν’-(2-羥基-4-硝苯基)脲； -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐〉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 你 0 n BB t n ϋ 一-OJ Hi emt ϋ > ----線. 2 ο ,i* 8 ο 4 A8B8C8D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 N-(l-羰基-2-曱基丙基)-N7-(2-羥基-4-硝苯基)脲； Ν-(1，1-二甲基-2-苯甲醯氧基乙基)-N’-(2-羥基-4-硝苯基) 脲； N-(l，2-二曱基-2-苯甲醯氧基乙基)-N’-(2-羥基-4-硝苯基) 脲； N-(2-苯磺醯胺基-4-腈基苯基)-Ν’-(異丙基)脲； Ν-(2-羥基-4-硝基苯基)-Ν’-(2-曱氧乙基)脲； 或其醫藥上可接受之鹽類。 9. 一種供治療哺乳動物中化學激活素間介（化學激活素與 IL-8a或沒受體結合）之疾病的醫藥組合物，其係含有根 據申請專利範圍第1項之化合物，以及醫藥上可接受之載 體或稀釋劑。 10. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係用於製造供治療 哺乳動物中化學激活素間介（化學激活素與IL-8a或泠受 體結合）之疾病的藥物者。 11. 根據申請專利範圍第10項之化合物，其中化學激活素間 介之疾病係選自於牛皮癬、特異性皮膚炎、氣喘、慢性梗 阻性肺疾病、成人呼吸箸迫症候群、關節炎、炎性腸疾病、 克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、敗毒休克、内毒素休克、革 蘭氏陰性敗血症、毒性休克徵候群、中風、心臟和腎臟再 灌注損害、腎小球性腎炎、血栓形成、神經外傷、阿爾滋 海默氏疾病、移植物對宿主反應以及異體移植物排斥中 者。 -59 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------:一-----!1 訂·-------- 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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