KR20000070369A - 인터루킨-8 수용체 길항제 - Google Patents

인터루킨-8 수용체 길항제 Download PDF

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캐서린 엘. 위도우슨
홍 니
멜빈 클레어런스 주니어. 러틀레지
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스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스
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Abstract

본 발명은 케모카인, 인터루킨-8 (IL-8)이 매개하는 질병 상태의 치료에 유용한 화학식 I의 신규 화합물, 그의 제약 조성물에 관한 것이다.

Description

인터루킨-8 수용체 길항제 {IL-8 Receptor Antagonists}
호중구 유인/활성화 단백질-1 (NAP-1), 단핵구 기원 호중구 화학주성 인자 (MDNCF), 호중구 활성화 인자 (NAF), 및 T-세포 임파구 화학주성 인자와 같은 많은 상이한 명칭이 인터루킨-8에 적용되어 왔다. 인터루킨-8은 호중구, 호염기구, 및 T-세포 일부에 대한 화학유인제이다. 이것은 TNF, 인터루킨-1α, 인터루킨-1β 또는 LPS에 노출된 대식세포, 섬유아세포, 내피 및 상피 세포를 비롯한 다수의 유핵 세포에 의해, 그리고 LPS 또는 FMLP와 같은 화학주성 인자에 노출될 경우 호중구 자체에 의해 생성된다 [엠. 바지올리니 (M. Baggiolini) 등, J. Clin. Invest. 84, 1045 (1989); 제이. 슈로더 (J. Schroder) 등, J. Immunol. 139, 3474 (1987) 및 J. Immunol. 144, 2223 (1990); 스트리터 (Strieter) 등, Science 243, 1467 (1989) 및 J. Biol. Chem. 264, 10621 (1989); 및 카사텔라 (Cassatella) 등, J. Immunol. 148, 3216 (1992)].
GROα, GROβ, GROγ 및 NAP-2는 역시 케모카인 (Chemokine) α 부류에 속한다. 인터루킨-8과 같이, 이들 케모카인 역시 여러가지 명칭으로 명명되어 왔다. 예를 들면, GROα, GROβ 및 GROγ는 각기 MGSA (흑색종 성장 자극 활성) α, β 및 γ로 명명되어 왔다 [리치몬드 (Richmond) 등, J. Cell Physiology 129, 375 (1986) 및 창 (Chang) 등의 J. Immunol 148, 451 (1992) 참조]. CXC 모티프 바로 앞에 ELR 모티프을 갖는 a-부류의 모든 케모카인은 인터루킨-8 β 수용체에 결합한다.
인터루킨-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 및 ENA-78은 시험관내에서 다수의 기능을 자극한다. 이들 모두는 호중구에 대하여 화학 유인제 성질을 갖는 반면, 인터루킨-8 및 GROα는 T-임파구 및 호염기구 화학주성 활성을 나타내었다. 또한, 인터루킨-8은 정상인과 아토피 소인이 있는 사람 모두의 호염기구로부터 히스타민 방출을 유도할 수 있고, 또한 GRO-α 및 인터루킨-8은 호중구로부터 리소좀 효소 방출 및 호흡 폭증을 유도할 수 있다. 또한, 인터루킨-8은 호중구에서 새로 단백질을 합성하지 않으면서 Mac-1 (CD11b/CD18)의 표면 발현을 증가시키는 것이 관찰되었다. 이것은 혈관 내피 세포에 대한 호중구의 부착성 증가에 기여할 수 있다. 많은 공지된 질병은 광범위한 호중구 침윤을 특징으로 한다. 인터루킨-8, GROα, GROβ, GROγ 및 NAP-2가 호중구의 축적 및 활성을 촉진시키기 때문에, 이러한 케모카인은 건선 및 류머티즘성 관절염을 포함하여 광범위한 급성 및 만성 염증성 질병에 관련되어 왔다 [바지올리니 등, FEBS Lett. 307, 97 (1992); 밀러 (Miller) 등, Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992); 오펜하임 (Oppenheim) 등, Annu. Rev. Immunol. 9, 617 (1991); 사이쯔 (Seitz) 등, J. Clin. Invest. 87, 463 (1991); 밀러 등, Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992); 도넬리 (Donnely) 등, Lancet 341, 643 (1993)]. 또한, ELR 케모카인 (CXC 모티프 바로 앞에 아미노산 ELR 모티프를 함유하는 것)은 지혈에 관련된 것으로 시사되어 왔다 [스트리터 등, Science 258, 1798 (1992)].
시험관 내에서, 인터루킨-8, GROα, GROβ, GROγ 및 NAP-2는 7 개의 트랜스 멤브레인 G-단백질 결합 부류의 수용체에 결합하고 이를 활성화시킴으로써, 특히 인터루킨-8 수용체, 가장 현저하게는 β-수용체에 결합함으로써 호중구 형상 변화, 화학주성, 과립 방출 및 호흡 폭증을 유도한다 [토마스 (Thomas) 등의 J. Biol. Chem. 266, 14839 (1991); 및 호움스 (Holmes) 등, Science 253, 1278 (1991)]. 이러한 수용체 부류의 구성원에 대한 펩티드가 아닌 소분자 길항제의 개발이 선행되어 왔다 [알. 프리딩거 (R. Freidinger)의 Progress in Drug Research, Vol. 40, pp. 33-98, Birkhauser Verlag, Basel 1993 참조]. 따라서, 인터루킨-8 수용체는 신규 항염증제의 개발에 대해 유망한 목표를 나타낸다.
두 가지 고친화도 사람 인터루킨-8 수용체 (77 % 상동 관계)가 파악되었는데, 그 중 하나는 인터루킨-8에만 높은 친화성으로 결합하는 인터루킨-8Rα이고, 다른 하나는 인터루킨-8에 대해서 뿐만 아니라 GRO-α, GROβ, GROγ 및 NAP-2에 대해 높은 친화성을 갖는 인터루킨-8Rβ이다 [호움스 등, supra; 머피 (Murphy) 등, Science 253, 1280 (1991); 리 (Lee) 등, J. Biol. Chem. 267, 16283 (1992); 라로사 (LaRosa) 등, J. Biol. Chem. 267, 25402 (1992); 및 게일 (Gayle) 등, J. Biol. Chem. 268, 7283 (1993) 참조].
이러한 분야에는 인터루킨-8a 또는 인터루킨-8β 수용체에 결합할 수 있는 화합물에 대한 치료의 필요성이 남아있다. 따라서, 인터루킨-8 생성 증가 (호중구 및 T-세포 일부의 염증 부위로의 화학주성을 초래함)와 관련된 증상은 인터루킨-8 수용체 결합의 억제제인 화합물을 통해 나아질 것이다.
발명의 요약
본 발명은 인터루킨-8α 또는 β 수용체에 결합하는 케모카인이 매개하는 질병의 치료 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염의 유효량을 투여하는 것으로 이루어진다. 특히, 이 때의 케모카인은 인터루킨-8이다.
또한, 본 발명은 포유 동물에서 인터루킨-8이 그의 수용체에 결합하는 것을 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 포유 동물에게 화학식 I 또는 II의 화합물을 유효량 투여하는 것으로 이루어진다.
본 발명은 신규 화학식 I 및 II와 화학식 I 및 II와 제약상 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물도 제공한다.
본 발명에 유용한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염은 하기 구조를 나타낸다:
식 중,
R은 -NH-C(X2)-NH-(CR13R14)v-Z이고;
Z는 W, HET,, 임의로 치환된 C1-10알킬, 임의로 치환된 C2-10알케닐, 또는 임의로 치환된 C2-10알키닐이고;
X는 C(X1)2, O, N-R18, C=O, 또는 S(O)m'이고;
X1은 수소, 할로겐, C1-10알킬, NR4R5, C(O)NR4R5, 임의로 치환된 C1-10알킬, C1-10알콕시, 할로치환 C1-10알콕시, 히드록시, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 아릴옥시, 아릴 C1-4알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬, 또는 헤테로아릴 C1-4알킬옥시이고;
X2는 =O 또는 =S이고;
A는 CH2, C(O) 또는 C(S)이고;
R1은 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환 C1-10알킬; C1-10알킬; C2-10알케닐; C1-10알콕시; 할로치환 C1-10알콕시; 아지드; (CR8R8)qS(O)tR4, 히드록시; 히드록시 C1-10알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; 아릴옥시; 아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬; 헤테로아릴 C1-4알킬옥시; 아릴 C2-10알케닐; 헤테로아릴 C2-10알케닐; 헤테로시클릭 C2-10알케닐; (CR8R8)qNR4R5; C2-10알케닐 C(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3H; S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R11; C2-10알케닐 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)OR11; C(O)R11; (CR8R8)qC(O)OR12; (CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qC(NR4)NR4R5; (CR8R8)qNR4C(NR5)R11; (CR8R8)qNHS(O)2R17, 또는 (CR8R8)qS(O)2NR4R5로부터 선택되거나, 두 개의 R1잔기가 함께 O-(CH2)sO- 또는 5원 내지 6원 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고;
n은 1 내지 3의 정수이고;
m은 1 내지 3의 정수이고;
m'는 1 또는 2의 정수이고;
p는 1 내지 3의 정수이고;
q는 0, 또는 1 내지 10의 정수이고;
s는 1 내지 3의 정수이고;
t는 0, 또는 1 또는 2의 정수이고;
v는 0, 또는 1 내지 4의 정수이고;
HET는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R4및 R5는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴 C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬이거나, 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 O/N/S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5원 내지 7원 고리를 형성하고;
Y는 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환 C1-10알킬; C1-10알킬; C2-10알케닐; C1-10알콕시; 할로치환 C1-10알콕시; 아지드; (CR8R8)qS(O)tR4; 히드록시; 히드록시 C1-4알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; 아릴옥시; 아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬; 아릴 C2-10알케닐; 헤테로아릴 C2-10알케닐; 헤테로시클릭 C2-10알케닐; (CR8R8)qNR4R5; C2-10알케닐 C(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R11; C2-10알케닐 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)OR11; (CR8R8)qC(O)OR12; (CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qC(NR4)NR4R5; (CR8R8)qNR4C(NR5)R11; (CR8R8)qNHS(O)2Ra, 또는 (CR8R8)qS(O)2NR4R5로부터 선택되거나, 두 개의 Y 잔기가 함께 O-(CH2)sO- 또는 5원 내지 6원 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고;
R6및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬기이거나, 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5원 내지 7원 고리를 형성하고;
R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고;
R10은 C1-10알킬 C(O)2R8이고;
R11은 수소, C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴 C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭 C1-4알킬이고;
R12는 수소, C1-10알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
R13및 R14는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-4알킬이거나, 둘 중 하나는 임의로 치환된 아릴일 수 있고;
R15및 R16은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
R17은 C1-4알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬이고, 여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 함유 고리는 모두 임의로 치환될 수 있고;
R18은 수소, C1-4알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭, 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬이고, 여기서, 이들 모두는 임의로 치환될 수 있고;
Ra는 NR6R7, 알킬, 아릴 C1-4알킬, 아릴 C2-4알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴 C2-4알케닐, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬이고, 여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 함유 고리들은 모두 임의로 치환될 수 있고;
W는이고;
E를 포함하는 고리는 경우에 따라
로부터 선택된다 (* 표시는 고리의 부착점을 나타냄).
본 발명에 유용한 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염은 하기 구조를 나타낸다:
식 중,
R은 -NH-C(X2)-NH-(CR13R14)v-Z이고;
Z는 W, HET,, 임의로 치환된 C1-10알킬, 임의로 치환된 C2-10알케닐, 또는 임의로 치환된 C2-10알키닐이고;
X는 C(X1)이고;
X1은 수소, 할로겐, C1-10알킬, NR4R5, C(O)NR4R5, 임의로 치환된 C1-10알킬, C1-10알콕시, 할로치환 C1-10알콕시, 히드록시, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 아릴옥시, 아릴 C1-4알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬, 또는 헤테로아릴 C1-4알킬옥시이고;
X2는 =O 또는 =S이고;
A는 CR18이고;
R1은 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환 C1-10알킬; C1-10알킬; C2-10알케닐; C1-10알콕시; 할로치환 C1-10알콕시; 아지드; (CR8R8)qS(O)tR4, 히드록시; 히드록시 C1-10알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; 아릴옥시; 아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴 C1-4알킬; 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬; 헤테로아릴 C1-4알킬옥시; 아릴 C2-10알케닐; 헤테로아릴 C2-10알케닐; 헤테로시클릭 C2-10알케닐; (CR8R8)qNR4R5; C2-10알케닐 C(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3H; S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R11; C2-10알케닐 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)OR11; C(O)R11; (CR8R8)qC(O)OR12; (CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qC(NR4)NR4R5; (CR8R8)qNR4C(NR5)R11; (CR8R8)qNHS(O)2R17, 또는 (CR8R8)qS(O)2NR4R5로부터 선택되거나, 두 개의 R1잔기가 함께 O-(CH2)sO 또는 5원 내지 6원 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고;
m은 1 내지 3의 정수이고;
n은 1 내지 3의 정수이고;
p는 1 내지 3의 정수이고;
q는 0, 또는 1 내지 10의 정수이고;
s는 1 내지 3의 정수이고;
t는 0, 또는 1 또는 2의 정수이고;
v는 0, 또는 1 내지 4의 정수이고;
HET는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R4및 R5는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴 C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬이거나, 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 O/N/S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5원 내지 7원 고리를 형성하고;
Y는 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환 C1-10알킬; C1-10알킬; C2-10알케닐; C1-10알콕시; 할로치환 C1-10알콕시; 아지드; (CR8R8)qS(O)tR4; 히드록시; 히드록시 C1-10알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; 아릴옥시; 아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴 C1-4알킬; 헤테로아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬; 아릴 C2-10알케닐; 헤테로아릴 C2-10알케닐; 헤테로시클릭 C2-10알케닐; (CR8R8)qNR4R5; C2-10알케닐 C(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R11; C2-10알케닐 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)OR11; (CR8R8)qC(O)OR12; (CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qC(NR4)NR4R5; (CR8R8)qNR4C(NR5)R11; (CR8R8)qNHS(O)2Ra, 또는 (CR8R8)qS(O)2NR4R5로부터 선택되거나, 두 개의 Y 잔기가 함께 O-(CH2)sO 또는 5원 내지 6원 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고;
R6및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬기이거나, 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5원 내지 7원 고리를 형성하고;
R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고;
R10은 C1-10알킬 C(O)2R8이고;
R11은 수소, C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴 C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭 C1-4알킬이고;
R12는 수소, C1-10알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
R13및 R14는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬이거나, 둘 중 하나는 임의로 치환된 아릴일 수 있고;
R15및 R16은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
R17은 C1-4알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬이고, 여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 함유 고리들은 모두 임의로 치환될 수 있고;
R18은 수소, C1-4알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭, 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬이고, 여기서, 이들 모두는 임의로 치환될 수 있고;
Ra는 NR6R7, 알킬, 아릴 C1-4알킬, 아릴 C2-4알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴 C2-4알케닐, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬이고; 여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 함유 고리들은 모두 임의로 치환될 수 있고;
W는이고;
E를 포함하는 고리는 경우에 따라
로부터 선택된다 (* 표시는 고리의 부착점을 나타냄).
본 발명은 벤조이소티아졸 치환된 화합물, 제약 조성물, 그의 제조 방법 및 인터루킨-8(IL-8), GROα, GROβ, GROγ 및 NAP-2가 매개하는 질병 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
화학식 I 및 II의 화합물은 인터루킨-8 또는 인터루킨-8α 또는 β 수용체에 결합하는 다른 케모카인의 억제가 필요한 사람 이외의 포유 동물의 수의학적 치료와 관련하여 사용할 수도 있다. 동물에서 치료 또는 예방을 위하여 치료할 필요가 있는 케모카인이 매개하는 질병은 본 명세서의 <치료 방법> 섹션에 기재되어 있는 질병들을 포함한다.
보여지는 바와 같이, 화학식 I 및 II의 화합물 간의 차이는 A를 포함하는 고리의 불포화 및 이에 따른 X 및 A 잔기의 치환에 있다. 달리 언급되지 않는다면, 하기의 나머지 용어들은 화학식 I 및 II의 화합물에서 동일하다.
R1은 적합하게는 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; CF3과 같은 할로치환 C1-10알킬; 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 n-프로필과 같은 C1-10알킬; C2-10알케닐; 메톡시 또는 에톡시와 같은 C1-10알콕시; 트리플루오로메톡시와 같은 할로치환 C1-10알콕시; 아지드; (CR8R8)qS(O)tR4(여기서, t는 0, 1 또는 2임); 히드록시; 메탄올 또는 에탄올과 같은 히드록시 C1-4알킬; 페닐 또는 나프틸과 같은 아릴; 벤질과 같은 아릴 C1-4알킬; 페녹시와 같은 아릴옥시; 벤질옥시와 같은 아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴 C1-4알킬; 헤테로아릴 C1-4알킬옥시; 아릴 C2-10알케닐; 헤테로아릴 C2-10알케닐; 헤테로시클릭 C2-10알케닐; (CR8R8)qNR4R5; C2-10알케닐 C(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3H; S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R11; C2-10알케닐 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)OR11; C(O)OR11; (CR8R8)qC(O)OR12; (CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qC(NR4)NR4R5; (CR8R8)qNR4C(NR5)R11; (CR8R8)qNHS(O)2R17; 또는 (CR8R8)qS(O)2NR4R5로부터 선택되거나; 두 개의 R1잔기가 함께 O-(CH2)s-O 또는 5원 내지 6원 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있다. 상기의 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 함유 잔기는 하기에 정의된 바와 같이 모두 임의로 치환될 수 있다. R1은 본 명세서의 사용 방법에 있어서 아지도 이외의 것이 바람직하다.
R1잔기는 가능하다면, 벤젠 고리 또는 A 함유 고리에 치환될 수 있다. 적합하게는, s는 1 내지 3의 정수이고, m은 1 내지 3의 정수이다.
R1이 디옥시 다리를 형성할 때, s는 1이 바람직하다. R1이 추가의 포화 또는 불포화 고리를 형성할 때, 이것은 바람직하게는 나프틸렌 고리 시스템을 형성하는 6원 고리인 것이 바람직하다. 이러한 추가의 고리는 상기 정의된 바와 같은 다른 R1잔기에 의해 1회 내지 3회 독립적으로 치환될 수 있다.
바람직하게는 R1은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, (CR8R8)qC(O)NR4R5, C2-10알케닐 C(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)R4R10, C2-10알케닐 C(O)OR12, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴 C2-10알케닐, 또는 S(O)2NR4R5이다.
R4및 R5는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴 C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬이거나, 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 O/N/S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5원 내지 7원 고리를 형성하는 것이 적합하다.
적합하게는, R6및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬기이거나, 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5원 내지 7원 고리를 형성한다.
적합하게는, R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이다.
적합하게는, q는 0, 또는 1 내지 10의 정수이다.
적합하게는, R10은 CH2C(O)2H 또는 CH2C(O)2CH3과 같은 C1-10알킬 C(O)2R8이다.
적합하게는, R11은 수소, C1-4알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬이다.
적합하게는, R12는 수소, C1-10알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴 C1-4알킬이다.
적합하게는, R13및 R14는 독립적으로는 수소, 본 명세서에서 정의된 바와 같이 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 임의로 치환된 C1-4알킬이거나, R13및 R14중 하나는 임의로 치환된 아릴이고; v는 0 또는 1 내지 4의 정수이다.
R13및 R14가 임의로 치환된 알킬이면, 알킬 잔기는 할로겐; 트리플루오로메틸과 같은 할로치환 C1-4알킬; 히드록시; 히드록시 C1-4알킬; 메톡시 또는 에톡시와 같은 C1-4알콕시; 할로치환 C1-10알콕시; S(O)tR4; 아릴; NR4R5; NHC(O)R4; C(O)NR4R5; 또는 C(O)OR8에 의해 1회 내지 3회 독립적으로 치환될 수 있다.
적합하게는, R17은 C1-4알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭, 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬이고; 여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 함유 고리들은 모두 임의로 치환될 수 있다.
적합하게는, Y는 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환 C1-10알킬; C1-10알킬; C2-10알케닐; C1-10알콕시; 할로치환 C1-10알콕시; 아지드; (CR8R8)qS(O)tR4; 히드록시; 히드록시 C1-4알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; 아릴옥시; 아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴 C1-4알킬; 헤테로아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬; 아릴 C2-10알케닐; 헤테로아릴 C2-10알케닐; 헤테로시클릭 C2-10알케닐; (CR8R8)qNR4R5; C2-10알케닐 C(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R11; C2-10알케닐 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)OR11; (CR8R8)qC(O)OR12; (CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qC(NR4)NR4R5; (CR8R8)qNR4C(NR5)R11; (CR8R8)qNHS(O)2Ra, 또는 (CR8R8)qS(O)2NR4R5로부터 선택되거나, 두 개의 Y 잔기가 함께 O-(CH2)s-O 또는 5원 내지 6원 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있다. Y는 본 명세서의 사용 방법에 있어서 아지도 이외의 것이 바람직하다.
적합하게는, n이 1 내지 3의 정수이다.
Y가 디옥시 다리를 형성할 때, s는 1인 것이 바람직하다. Y에 대하여 상기에 언급된 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 함유 잔기는 모두 본 명세서에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. Y가 추가의 포화 또는 불포화 고리를 형성할 때, 이것은 6원 고리인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 나프틸렌 고리 시스템을 형성한다. 이러한 추가의 고리 시스템은 상술한 바와 같이 다른 Y 잔기에 의해 1회 내지 3회 임의로 치환될 수 있다.
적합하게는, Ra는 NR6R7, 알킬, 아릴 C1-4알킬, 아릴 C2-4알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴 C2-4알케닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬이고, 여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 함유 잔기들은 모두 임의로 치환될 수 있다.
Y는 할로겐, C1-4알콕시, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴옥시 또는 아릴 C1-4알콕시, 메틸렌 디옥시, NR4R5, 티오 C1-4알킬, 티오아릴, 할로치환 C1-10알콕시, C1-4알킬, 또는 히드록시 C1-10알킬이 바람직하다. Y는 보다 바람직하게는 단일치환 할로겐, 이중치환 할로겐, 단일치환 알콕시, 이중치환 알콕시, 메틸렌디옥시, 아릴, 또는 알킬이다. Z가 W이고, W가 페닐 고리 (E기가 없을 때)일 때, 이러한 기들은 2'- 위치 또는 2'-, 3'- 위치에 단일치환 또는 이중치환되는 것이 보다 바람직하다.
W가 페닐 잔기일 때 Y는 5 고리 위치 중 어느 곳에나 치환될 수 있는 한편, Y는 바람직하게는 2'-위치 또는 3'-위치에 단일 치환되며, 4'-는 바람직하게는 미치환된다. 페닐 고리가 이중치환된다면, 치환체는 바람직하게는 모노시클릭 고리의 2' 또는 3' 위치에 있다. R1과 Y 모두 수소일 수 있지만, 고리 중 적어도 하나는 치환되는 것이 바람직하고, 바람직하게는 두개의 고리 모두가 치환된다.
화학식 I의 화합물에서, A는 바람직하게는 CH2, C(S) 또는 C(S)이다. 화학식 I에서 A 함유 고리는 포화된다. 화학식 II의 화합물에서, A는 적합하게는 CR18이다. 화학식 II에서 A 함유 고리는 불포화를 포함한다.
적합하게는, R18은 수소, C1-4알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭, 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬이고, 이들 모두는 임의로 치환될 수 있다.
적합하게는, R은 -NH-C(X2)-NH-(CR13R14)v-Z이다.
적합하게는, Z는 W, HET,, 임의로 치환된 C1-10알킬, 임의로 치환된 C2-10알케닐, 또는 임의로 치환된 C2-10알키닐이다. 적합하게는, p는 1 내지 3의 정수이다.
적합하게는, W는이다.
적합하게는, E를 포함하는 고리는 경우에 따라
로부터 선택된다 (* 표시는 고리의 부착점을 나타냄).
바람직하게는, Z는이다.
* 로 부착점을 나타내는 E 고리는 임의로 존재할 수 있다. 존재하지 않는다면, 고리는 도시된 바와 같이 R1으로 치환된 페닐 잔기이다. E 고리는 포화되거나 불포화된 어떠한 고리에서도 (Y)n 잔기로 치환될 수 있으며, 본 명세서에서 불포화 고리(들)에서만 치환되는 것으로 도시된다.
적합하게는, X2는 =O 또는 =S이다.
화학식 I의 화합물에서, X는 적합하게는 C(X1)2, O, N-R18, C=O, 또는 S(O)m'이고, m'는 1 또는 2의 정수이다. 바람직하게는, A가 CH2일 때, X1은 S(O)m'이고, m'는 2이다.
화학식 II의 화합물에서, X는 적합하게는 C(X1)이다.
X1은 적합하게는 수소, 할로겐, NR4R5, C(O)NR4R5, 임의로 치환된 C1-10알킬, C1-10알콕시, 할로치환 C1-10알콕시, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 아릴옥시, 아릴 C1-4알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬, 또는 헤테로아릴 C1-4알킬옥시이다. 알킬기는 히드록시, NR4R5또는 할로겐에 의하여 1회 이상 임의로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물에 있어서, X가 C(X1)일 때, 하나 이상의 X1이 수소이다.
HET는 임의의 치환체 및 특정 헤테로아릴 잔기에 대하여 하기에 정의된 바와 같이 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
적합하게는 R15및 R16은 상기에 R13및 R14에 대하여 정의된 바와 같이 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-4알킬이다.
본 명세서에 사용된 "임의로 치환된"은 달리 정의되지 않는다면, 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐; 히드록시; 히드록시 치환 C1-10알킬; 메톡시 또는 에톡시와 같은 C1-10알콕시; 메틸 티오, 메틸 술피닐 또는 메틸 술포닐과 같은 S(O)m'C1-10알킬 (여기서, m'는 0, 1 또는 2임); 아미노, NR4R5기에서와 같은 단일치환 및 이중치환 아미노; NHC(O)R4; C(O)NR4R5; C(O)OH; S(O)2NR4R5; NHS(O)2R20; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 t-부틸과 같은 C1-10알킬; CF3과 같은 할로치환 C1-10알킬; 페닐과 같은 임의로 치환된 아릴, 또는 벤질 또는 펜에틸과 같은 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 임의로 치환된 헤테로시클릭알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 알킬기를 의미하는 것이며, 이러한 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 함유 잔기는 모두 할로겐; 히드록시; 히드록시 치환 알킬; C1-10알콕시; S(O)m"C1-10알킬; 아미노, NR4R5기에서와 같은 단일치환 및 이중치환 아미노; C1-10알킬, 또는 CF3과 같은 할로치환 C1-10알킬에 의해 1회 내지 2회 치환될 수 있다.
R19는 C1-4알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬인 것이 적합하다.
제약상 허용 가능한 염은 당업자에게 공지되어 있으며, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 아세트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 옥살산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 벤조산, 살리실산, 페닐아세트산 및 만델린산과 같은 무기 및 유기산의 염기성 염을 포함하는 것이 적합하다. 또한, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용 가능한 염은 예를 들어 치환기가 카르복시 잔기를 포함한다면 제약상 허용 가능한 양이온으로 형성될 수 있다. 제약상 허용 가능한 양이온은 당업자에게 공지되어 있으며, 알칼리 금속, 알칼리토 금속, 암모늄 및 4급 암모늄 양이온을 포함하는 것이 적합하다.
본 명세서에서 사용된 하기의 용어들은 다음을 의미한다:
·"할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도와 같은 모든 할로겐을 의미한다.
·"C1-10알킬" 또는 "알킬"은 사슬 길이가 달리 제한되지 않는다면 모두 1 내지 10 개 탄소 원자의 직쇄 및 분지쇄 라디칼을 의미하며, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, ter-부틸, n-펜틸 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
·본 명세서에서 사용된 용어 "시클로알킬"은 바람직하게는 탄소수 3 내지 8의 시클릭 라디칼을 의미하며, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
·본 명세서에서 사용된 용어 "알케닐"은 사슬 길이가 제한되지 않는다면 모든 경우에서 탄소수가 2 내지 10개인 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 의미하며, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
·"아릴"은 페닐 및 나프틸을 의미한다.
·"헤테로아릴"은 (그 자체 또는 "헤테로아릴옥시" 또는 "헤테로아릴 알킬"과 같은 복합어에서) 하나 이상의 고리가 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 방향족 고리 시스템을 의미하며, 피롤, 피라졸, 푸란, 티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸리닐, 피리딘, 피리미딘, 옥사졸, 티아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 이미다졸 또는 벤즈이미다졸을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
·"헤테로시클릭"은 (그 자체 또는 "헤테로시클릭알킬"과 같은 복합어에서) 하나 이상의 고리가 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 4원 내지 10원 고리 시스템을 의미하며, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 테트라히드로피란 또는 이미다졸리딘을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
·용어 "아릴알킬" 또는 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로시클릭알킬"은 달리 지시되지 않는다면 상술한 바와 같이 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 잔기에 결합된 C1-10알킬을 의미한다.
·"술피닐"은 상응하는 술피드의 산화물 S(O)를 의미하고, 용어 "티오"는 술피드를 의미하며, "술포닐"은 완전히 산화된 S(O)2잔기를 의미한다.
·본 명세서에 사용된 "두 개의 R1잔기 (또는 두 개의 Y 잔기)는 함께 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있다"는 이환 고리 시스템, 또는 C6시클로알케닐 (즉, 헥센)과 같은 포화 또는 불포화 5 또는 6원 고리 또는 C5시클로알케닐 잔기 (즉, 시클로펜텐), 또는 나프틸렌 고리를 형성하는 벤젠과 같은 완전 불포화된 5 또는 6원 고리가 결합된 페닐 잔기의 형성을 의미한다.
화학식 I의 화합물의 예로는 다음의 것들을 포함한다:
N-(2-브로모페닐)-N'-(1,3-디히드로-2,2-디옥소-2,1-벤즈이소티아졸-7-일)우레아;
N-[(1,3-디히드로-2,2-디옥소-4-플루오로-2,1-벤즈이소티아조)-7-일]-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-[(1,3-디히드로-2,2,-디옥소-4-클로로-2,1-벤즈이소티아조)-7-일]-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아;
N-[(1,3-디히드로-2,2,-디옥소-4-클로로-2,1-벤즈이소티아조)-7-일]-N'-(2-클로로페닐)우레아;
N-[(1,3-디히드로-2,2,-디옥소-4-클로로-2,1-벤즈이소티아조)-7-일]-N'-(2-메톡시페닐)우레아;
N-[(1,3-디히드로-2,2,-디옥소-4-클로로-2,1-벤즈이소티아조)-7-일]-N'-이소프로필우레아;
N-[(1,3-디히드로-2,2,-디옥소-4-클로로-2,1-벤즈이소티아조)-7-일]-N'-(2-브로모페닐)우레아;
N-[(1,3-디히드로-2,2,-디옥소-4-시아노-2,1-벤즈이소티아조)-7-일]-N'-(2-브로모페닐)우레아; 및
N-[(1,3-디히드로-2,2,-디옥소-4-브로모-2,1-벤즈이소티아조)-7-일]-N'-(2-브로모페닐)우레아.
추가의 화학식 I의 화합물의 예로는 N-(4-브로모페닐)-N'-(1,3-디히드로-2,2-디옥소-2,1-벤즈이소티아졸-7-일)우레아를 포함한다.
화학식 II의 화합물의 예로는 N-(2-인다졸)-N'-(2-브로모페닐)우레아를 포함한다.
<제조 방법>
화학식 I 및 II의 화합물은 합성 공정을 적용하여 수득할 수 있으며, 이들 중 일부는 하기의 도식에 예시되어 있다. 이러한 도식에서 제공되는 합성 방법은 이 도식에서 개요된 반응과 호환성이 있게 하기 위하여, 적합하게 보호된 임의의 치환기를 사용하여 반응되는 각종 상이한 Z, R1및 E기를 갖는 화학식 I 및 II의 화합물을 생성하는데 사용할 수 있다. 이러한 경우, 연속적인 탈보호 공정으로 일반적으로 공지된 천연 화합물을 얻을 수 있다. 일단 우레아 핵이 형성되면, 당업계에 공지되어 있는 관능기 상호 전환을 위한 표준 기술을 적용하여 이러한 화학식을 갖는 추가의 화합물을 제조할 수 있다. 도식들은 단지 화학식 I 및 II의 화합물에 대해서만 나타나 있으나, 이것은 단지 예시를 위한 것이고, 이러한 방법을 사용하여 가능한 합성 방법의 범위를 제한하는 것은 아니다.
<도식 1>
원하는 시클릭 술폰아미드 2-도식 1이 입수 불가능하다면, 통상적으로 시판되는 화합물 1-도식 1로부터 에틸 아세테이트와 같은 적합한 유기 용매 중에서 SnCl, 수소 및 Pd/C 또는 아연 금속과 같은 적합한 환원 조건을 사용하여 니트로기를 환원시키고 염화메틸렌 중의 트리에틸아민을 사용하여 고리화하여 대응하는 헤테로시클릭 술파미드를 제조할 수 있다. 시클릭 술폰아미드 2-도식 1에 대한 다른 반응 조건은 100-180℃, 바람직하게는 180℃에서 극성 용매를 사용하거나 2,3-디메틸아닐린과 같은 고 비등점 용매를 사용하여 감압 하에서 2-클로로벤질술폰아미드를 탄산칼륨 및 구리-동 분말로 고리화시키거나, 1-24 시간 동안, 바람직하게는 약 3 시간 동안, 30-170℃, 바람직하게는 약 170℃에서 2-아미노벤질술폰산 나트륨과 산염화인을 반응시켜서 달성할 수 있다.
<도식 2>
원하는 헤테로시클릭 화합물 2-도식 2가 입수 불가능하다면, 통상적으로 시판되는 화합물 1-도식 2로부터 1,2-디클로로에탄과 같은 비양성자성 용매 중에서 트리페닐 포스핀 옥시드, 트리에틸아민, 무수 트리플루오로아세트산을 사용하여 이를 제조할 수 있다.
<도식 3>
원하는 헤테로시클릭 화합물 2-도식 3이 입수 불가능하다면, 통상적으로 시판되는 1-도식 3으로부터 THF/H2O 중의 아연 및 암모늄 염화물을 사용하여 이를 제조할 수 있다.
<도식 4>
원하는 헤테로시클릭 화합물 2-도식 4가 입수 불가능하다면, 통상적으로 시판되는 화합물 1-도식 4로부터 디에틸 또는 THF 중의 알루미늄 아말감을 사용하여 이를 제조할 수 있다.
<도식 5>
원하는 헤테로시클릭 화합물 3-도식 5가 입수 불가능하다면, 통상적으로 시판되는 1-도식 5로부터 디아조늄염에 대하여 아질산, 이어서 히드라진 2-도식 5에 대하여 아황산나트륨으로 처리하여 이를 제조할 수 있다. 3-도식 5를 수득하는 다른 방법은 수소화 리튬 알루미늄으로 인다졸리논을 환원시키는 것이다.
<도식 6>
원하는 아닐린 3-도식 6이 입수 불가능하다면, 1-도식 6으로부터 아세트산, 무수 아세트산과 같은 산 조건 하에서, 또는 황산 수용액과 염화메틸렌과 같은 염화 용매 등의 이상성 조건 하에서 0-100℃, 바람직하게는 약 23℃에서 표준 니트로화 조건 (HNO3또는 NaNO3을 사용하여)하에서 제조할 수 있다. 이어서 니트로 화합물을 0-100℃에서 MeOH, DMF 또는 에틸아세테이트와 같은 유기 용매 중에서 H2/Pd 등의 적합한 환원제를 사용하여 (별법으로는 EtOH 중의 SnCl2, 또는 아세트산 중의 LiAlH4또는 아연 금속) 대응하는 아닐린으로 환원시킨다. 다른 통상적으로 시판되는 헤테로시클릭 화합물 예컨대, 인돌린, 인돌, 옥신돌, 이사틴, 인다졸 및 인다졸리논을 이 과정을 통하여 원하는 아닐린으로 전환시킬 수 있다.
<도식 7>
2-도식 7인 오르토 치환된 헤테로시클릭 페닐 우레아는 통상적으로 시판되는 임의로 치환된 아릴 이소시아네이트 (미국 위스콘신주 밀워키 소재의 알드리히 케미칼 캄파니 (Aldrich Chemical Co.))와 대응하는 아닐린 1-도식 7을 1 내지 24 시간 동안 실온 또는 승온에서 DMSO, DMF, 톨루엔 또는 염화메틸렌 등의 비양성자성 용매 중에서 축합시키는 것을 수반하는 표준 상태에 의하여 제조할 수 있다.
다른 방법으로 원하는 이소시아네이트를 염기 (탄산칼륨 등)의 존재 하에서 아민과 트리포스겐을 축합시키거나 염기 (트리에틸 아민 등)의 존재 하에서 카르복실산과 디페닐 포스포아지드를 반응시켜서 제조할 수 있다.
본 발명의 다른 면은 구체적으로 A가 CH2이고, X가 S(O)m일 때,
a) 하기 화학식 A의 화합물과
하기 화학식의 화합물을 반응시켜서 화학식 I의 화합물을 얻는 것을 포함하는
C(X2)-N(CR13R14)v-Z
화학식 I의 화합물의 신규 제조 방법이다.
본 발명의 또 다른 면은 대응하는 니트로 화합물을 환원 조건 하에서 반응시켜 대응하는 아닐린 유도체를 얻는 것을 포함하는 화학식 A의 화합물의 신규 제조 방법이다.
본 발명의 또 다른 면은 니트로화 조건 하에서 하기 화학식 C의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 화학식 B의 신규 화합물의 신규 제조 방법이다.
또한 본 발명의 다른 면은 환원 조건 하에서 화학식 D의 화합물을 반응시키고 대응하는 환원된 아민을 고리화시켜서 화학식 D의 화합물을 얻는 것을 포함하는 화학식 C의 화합물의 제조 방법이다.
<합성예>
이제, 본 발명은 하기 실시예를 참고로 서술될 것이며, 이 실시예는 단지 예시적이며, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 모든 온도는 섭씨 온도이고, 모든 용매는 최고 순도의 것이고, 모든 반응은 달리 지시되지 않는다면 아르곤 분위기 중에서 무수 조건 하에 수행한다.
실시예에서, 모든 온도는 섭씨 (℃) 온도이다. 질량 스펙트럼은 달리 지시되지 않는다면 고속 원자 충격법을 사용하는 VG Zab 질량 분광계 상에서 수행하였다. 1H-NMR (이하, "NMR"이라고 함) 스펙트럼은 브루커 (Bruker) AM 250 또는 Am 400 분광계를 사용하여 250 ㎒에서 기록하였다. 다중도는 s = 단일, d = 이중, t = 삼중, q = 사중, m = 다중을 의미하고, br은 광범위한 신호를 나타낸다. Sat.는 포화 용액을, eq.는 주된 반응물에 대한 시약의 상대적인 몰 당량의 비율을 나타낸다.
일반적 방법 B: N,N'-페닐 우레아의 합성
디메틸 포름아미드 (1 ㎖) 중의 페닐 이소시아네이트 (1.0 당량)의 용액에 대응하는 아닐린 (1.0 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 반응이 완결될 때까지 (3 내지 16 시간) 80 ℃에서 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 각각의 개별 화합물에 대한 정제, 수율 및 스펙트럼 특성이 하기에 나타나 있다. 추가의 합성 방법은 전체 내용이 참고 문헌으로 본 명세에 포함되는 1996년 2월 16일에 출원된 PCT 제US96/02260호에 제공된다.
<실시예 1>
N-(2-브로모페닐)-N'-(1,3-디히드로-2,2-디옥소-2,1-벤즈이소티아졸-7-일)우레아의 제조
a) 1,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-2,2-디옥시드의 제조
에틸 아세테이트 250 ml 중의 2-니트로-알파-톨루엔술포닐 클로라이드 (5.0 g, 21.3 mmol) 용액에 염화주석(II) (19.2 g, 85 mmol)을 가하였다. 반응을 밤새 70℃에서 교반시키고 나서 얼음에 붓고 중탄산나트륨으로 중화시켰다. 이어서 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 용매를 증발시켰다. 조 반응 생성물을 염화메틸렌으로 희석하고 과량의 트리에틸 아민을 가하였다. 용액을 밤새 25℃에서 교반시키고 용매를 증발시키고 생성물은 생성된 고체를 실리카 겔 (EtOAc/헥산 (1 당량/1 당량)) 상에 크로마토그래피시켜서 얻었다. (500 mg, 14%).1H NMR (CDCl3): δ7.25(d,1H), 7.24(t,1H), 7.07(t,1H), 6.91(d,1H), 6.62(s,1H), 4.40(s,2H).
b) 4-니트로-1,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-2,2-디옥시드의 제조
1,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-2,2-디옥시드 (400 mg, 2.40 mmol)을 염화메틸렌 (40 ml) 중에 용해시키고 이어서 질산나트륨 (0.22 g, 2.60 mmol)을 가하였다. 이어서 황산 (5.0 ml/3 M)을 가하고 나서 촉매량의 아질산나트륨을 가하였다. 혼합물을 교반시켰다. 24 시간 후에, 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 희석시키고 물로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시키고 생성되는 고체를 실리카 겔 (4% MeOH/CH2Cl2) 상에 크로마토그래피 시켜서 원하는 생성물 (150 mg, 29%)를 얻었다.1H NMR (CD3OD): δ8.11(d,1H), 7.57(d,1H), 7.09(t,1H), 4.50(s,2H).
c) 4-아미노-1,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-2,2-디옥시드의 제조
메탄올 (50 ml) 중의 4-니트로-1,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-2,2-디옥시드 (100 mg, 5.0 mmol)의 용액에 10% Pd/C (50 mg)를 가하였다. 혼합물을 아르곤으로 플러쉬하고, 이어서 수소를 10 분 동안 용액 내로 버블링시키고, 수소 분위기를 밤새 기구 압력에서 유지하였다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 셀라이트를 메탄올로 세척하였다. 용매를 증발시키고 생성되는 고체를 실리카 겔 (10% MeOH/CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피시켜서 원하는 생성물 (64 mg, 74%)을 얻었다.1H NMR (CD3OD): δ6.86(t,1H), 6.62(d,1H), 6.55(d,1H), 4.35(s,2H).
d) N-[1,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-3,3-디옥시드]-N'-[2-브로모페닐]우레아의 제조
N-[1,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-3,3-디옥시드]-N'-[2-브로모페닐]우레아를 일반적 방법 B의 과정에 따라서 4-아미노-1,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-2,2-디옥시드 (64 mg, 0.35 mmol)로부터 제조하였다. 생성물은 생성된 고체를 실리카 겔 (EtOAc/헥산 (1 당량/1 당량)) 상에서 크로마토그래피시켜서 정제하였다. (45 mg, 34%).1H NMR (CD3SO2CD3): δ9.70(s,1H), 9.04 (s,1H), 8.51(s,1H), 8.08(d,1H), 7,67(t,1H), 7.60(d,1H), 7.34(t,1H), 7.04(d,2H), 6,96(t,1H), 4.58(s,1H).
상기 실시예 또는 도식에서와 유사한 과정을 사용하여 다음 화합물들을 합성할 수 있다.
<실시예 2>
N-(1,3-디히드로-4-브로모-1,2-벤즈이소티아졸-3,3-디옥시드]-N'-페닐우레아
<실시예 3>
N-[(1,3-디히드로-2,2-디옥소-4-플루오로-2,1-벤즈이소티아조_7-일]-N'-(2-브로모페닐)우레아; (M-:398.1, 400.1)
<실시예 4>
N-[(1,3-디히드로-2,2-디옥소-4-클로로-2,1-벤즈이소티아조)-7-일]-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아; (M-:403.9, 406.2, 408.0)
<실시예 5>
N-[(1,3-디히드로-2,2-디옥소-4-클로로-2,1-벤즈이소티아조)-7-일]-N'-(2-클로로페닐)우레아; (M-:370.1, 372.1)
<실시예 6>
N-[(1,3-디히드로-2,2-디옥소-4-클로로-2,1-벤즈이소티아조)-7-일]-N'-(2-메톡시페닐)우레아; (M-:366.2, 358.1)
<실시예 7>
N-[(1,3-디히드로-2,2-디옥소-4-클로로-2,1-벤즈이소티아조)-7-일]-N'-이소프로필우레아; (M-:304.1, 306.2)
<실시예 8>
N-[(1,3-디히드로-2,2-디옥소-4-클로로-2,1-벤즈이소티아조)-7-일]-N'-(2-브로모페닐)우레아; (M-:414, 416)
<실시예 9>
N-[(1,3-디히드로-2,2-디옥소-4-시아노-2,1-벤즈이소티아조)-7-일]-N'-(2-브로모페닐)우레아; (M-:404.9, 407.1)
<실시예 10>
N-[(1,3-디히드로-2,2-디옥소-4-브로모-2,1-벤즈이소티아조)-7-일]-N'-(2-브로모페닐)우레아; (M-:457.9, 459.9, 461.9)
<실시예 11>
N-(2-인다졸)-N'-(2-브로모페닐)우레아; MS (M+H = 331.1; M-H = 329.2)
<치료 방법>
화학식 I 및 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용 가능한 염은 사람 또는 다른 포유 동물에서 단핵구 및(또는) 대식세포 등의세포에 의한 과도하거나 조절되지 않은 인터루킨-8 시토킨 생산에 의해, 또는 유형 I 또는 유형 Ⅱ 수용체로 명명되기도 하는 인터루킨-8α 또는 β 수용체에 결합하는 다른 케모카인에 의해 악화되거나 유발되는 질병을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명에서는 용어 화학식 I은 달리 지정되지 않으면 화학식 II의 화합물도 언급하는 것이다.
따라서, 본 발명은 인터루킨-8α 또는 β 수용체에 결합하는 케모카인이 매개하는 질병의 치료 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염을 유효량 투여하는 것으로 이루어진다. 특히, 이 때의 케모카인은 인터루킨-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78이다.
화학식 I의 화합물은 시토킨 기능, 특히 인터루킨-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78의 기능을 억제하기에 충분한 양으로 투여하여 이들을 생리적인 기능이 정상인 수준까지 하향 조절하거나, 몇몇 경우에는 정상 이하의 농도까지 조절하여 질병을 완화시킨다. 본 발명의 환경에서, 인터루킨-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78의 비정상적인 농도는 예를 들면, (ⅰ) 1 ㎖ 당 1 피코그램 (pg) 이상의 유리 인터루킨-8; (ⅱ) 정상적인 생리학적 농도 이상의 세포내 인터루킨-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78; 또는 (ⅲ) 인터루킨-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78 각각을 생산하는 세포 또는 조직 중에 기본적인 농도 이상으로 존재하는 인터루킨-8, GROα, GROβ, GROγ, ENA-78 및 NAP-2를 말한다.
질병을 악화시키고(악화시키거나) 유발하는 데 과도하거나 조절되지 않은 인터루킨-8 생성이 관여되는 질병이 많이 있다. 케모카인이 매개하는 질병은 건선, 아토피성 피부염, 관절염, 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 성인 호흡 곤란 증후군, 염증성 장 질환, 크론 (Crohn)병, 궤양성 대장염, 졸중, 패혈성 쇽, 내독소 쇽, 그람 네가티브 패혈증, 독성 쇽 증후군, 심장 및 신장 재관류 손상, 사구체신염, 혈전증, 이식편 대 숙주 반응, 알츠하이머병, 동종 이식 거부 반응, 말라리아, 재발협착증, 신혈관 형성 또는 원하지 않은 조혈 간세포 방출을 포함한다.
이러한 질병은 대량의 호중구 침윤, T-세포 침윤 또는 신혈관 성장을 주된 특징으로 하고, 호중구의 염증 부위로의 화학주성 또는 내피 세포의 방향성 성장의 원인인 인터루킨-8, GROα, GROβ, GROγ 또는 NAP-2 생산 증가와 관련되어 있다. 다른 염증성 시토킨과는 달리, 인터루킨-8, GROα, GROβ, GROγ 또는 NAP-2는 호중구 화학주성, 엘라스타제 (이에 제한되지는 않음) 방출을 포함하는 효소 방출 뿐만 아니라 과산화물 생성 및 활성화를 촉진하는 특성을 갖는다. α-케모카인, 특히 인터루킨-8 유형 I 또는 Ⅱ 수용체를 통해 작용하는 GROα, GROβ, GROγ 또는 NAP-2는 내피 세포의 방향성 성장을 촉진시킴으로써 종양의 신혈관 형성을 촉진시킬 수 있다. 따라서, 인터루킨-8 유도 화학주성 또는 활성화의 억제는 호중구 침윤을 직접적으로 감소시킬 수 있다.
또한, 최근의 증거는 HIV 감염의 치료시 케모카인이 관련되어 있음을 나타내고 있다 [리틀만 (Littleman) 등의 Nature 381, pp. 661 (1996) 및 코우프 (Koup) 등의 Nature 381, pp. 667 (1996) 참조].
또한, 본 발명은 화학식 I의 케모카인 수용체 길항제 화합물을 통해 단기적으로 중추신경계 손상을 치료하는 수단 뿐만 아니라 중추신경계 손상이 가능하다고 여겨지는 개체에서의 예방 수단을 제공한다.
상술한 중추신경계 손상은 외과 수술에 의한 것과 같은 개방성 또는 관통성 두부 외상, 또는 두부에 대한 상해에 의한 것과 같은 폐쇄성 두부 외상 모두를 포함한다. 또한, 이러한 정의의 범주 내에는 특히 뇌 영역에서의 허혈성 발작이 포함된다.
허혈성 발작은 통상적으로 색전, 혈전 또는 국부 아테롬성 혈관 폐쇄의 결과로서 특정한 뇌 영역으로의 혈액 공급이 불충분하여 일어나는 병소 신경학적 질환으로 정의될 수 있다. 이 분야에서 염증성 시토킨의 역할이 드러나기 시작했으며, 본 발명은 이러한 손상의 가능성 있는 치료 수단을 제공한다. 이제까지는 이와 같은 급성 손상에 대한 치료법이 비교적 없었다.
TNF-α는 내피 백혈구 유착 분자 발현을 포함하는 염증유도 작용이 있는 시토킨이다. 백혈구는 허혈성 뇌 손상부에 침윤하므로, TNF 농도를 억제 또는 감소시키는 화합물이 허혈성 뇌 손상의 치료에 유용할 수 있다. 문헌 [류 (Liu) 등의 Stoke, Vol. 25., No. 7, pp. 1481-88 (1994)]의 개시 내용이 본 명세서에 참고로 포함된다.
폐쇄성 두부 손상의 모델 및 5-LO/CO 혼합 약제를 사용한 치료가 문헌 [쇼하미 (Shohami) 등의 J. of Vaisc & Clinical Physiology and Phamacology, Vol. 3, No. 2, pp. 99-107 (1992)]에 기재되어 있으며, 그의 개시 내용이 본 명세서에 참고로 포함된다. 부종 형성을 감소시키는 치료가 치료받은 동물에서 기능적 성과를 향상시키는 것으로 밝혀졌다.
화학식 I의 화합물은 호중구 화학주성 및 활성화의 감소에 의해 입증되는 바와 같이, 인터루킨-8α 또는 β 수용체에 결합하는 인터루킨-8이 이러한 수용체에 결합하는 것을 억제하기에 충분한 양으로 투여된다. 화학식 I의 화합물이 인터루킨-8 결합의 억제제라는 발견은 본 명세서에서 설명되는 시험관내 수용체 결합 분석에서 나타나는 화학식 I의 화합물의 효과를 바탕으로 한 것이다. 화학식 I의 화합물은 유형 Ⅱ 인터루킨-8 수용체의 억제제임이 밝혀졌다.
본 명세서에서 사용된 용어 "인터루킨-8 매개 질병"은 인터루킨-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78이 인터루킨-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78 자체의 생산에 의해, 또는 인터루킨-1, 인터루킨-6 또는 TNF 등 다른 모노카인의 방출을 유발함으로써 중요한 역할을 하는 질병을 의미한다. 따라서, 예를 들면, 인터루킨-1이 주원인이고 그의 생산 또는 작용이 인터루킨-8에 반응하여 악화되거나 분비되는 질병은 인터루킨-8에 의해 매개된 질병으로 간주할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "케모카인이 매개하는 질병"은 인터루킨-8α 또는 β 수용체에 결합하는 케모카인이 중요한 기능을 하는 질병을 의미하며, 예를 들면 인터루킨-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78가 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 이것은 인터루킨-8이 인터루킨-8 자체에 의해, 또는 다른 모노카인이 방출되도록 하는 인터루킨-8에 의해 중요한 기능을 하는 질병을 포함할 수 있으며, 예를 들면 인터루킨-1, 인터루킨-6 또는 TNF가 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 따라서, 예를 들면, 인터루킨-1이 주요인이고 그의 생성 또는 작용이 인터루킨-8에 반응하여 악화되거나 분비되는 질병은 인터루킨-8에 의해 매개된 질병으로 고려할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "시토킨"은 세포의 기능에 영향을 미치는 분비된 폴리펩티드를 의미하며, 면역, 염증 또는 조혈 반응에서 세포들간의 상호 작용을 조절하는 분자이다. 시토킨은 어떤 세포가 생성하느냐에 관계 없이 모노카인 및 림포카인을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 예를 들면, 모노카인은 일반적으로 대식세포 및(또는) 단핵구와 같은 단핵 세포에 의해 분비되는 것을 의미한다. 그러나, 많은 다른 세포, 예컨대 천연 킬러 세포, 섬유아세포, 호염기구, 호중구, 내피 세포, 뇌 성상 세포, 골수 기질 세포, 경막 각질세포 및 B-임파구 세포도 모노카인을 생산한다. 림포카인은 일반적으로 임파구에 의해 생성되는 것을 의미한다. 시토킨의 예로는 인터루킨-1 (인터루킨-1), 인터루킨-6 (인터루킨-6), 인터루킨 (인터루킨-8), 종양 괴사 인자-α (TNF-α) 및 종양 괴사 인자-β(TNF-β)를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "케모카인"은 상기의 "시토킨"과 유사하게 세포의 기능에 영향을 미치는 분비된 폴리펩티드를 의미하며, 면역, 염증 또는 조혈 반응에서 세포들간의 상호 작용을 조절하는 분자이다. 케모카인은 주로 세포 트랜스 멤브레인을 통해 분비되며, 특정 백혈구 및 백혈구, 호중구, 단핵구, 대식세포, T-세포, B-세포, 내피 세포 및 평활근 세포의 화학주성 및 활성화를 초래한다. 케모카인의 예로는, 인터루킨-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2, ENA-78, IP-10, MIP-1a, MIP-b, PF4 및 MCP 1, 2 및 3이 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용 가능한 염을 치료에 사용하기 위해서는, 통상적으로 표준 제약 관행에 따라 제약 조성물로 제제화한다. 따라서, 본 발명은 비독성인 화학식 I의 화합물 유효량, 및 제약상 허용 가능한 담체 또는 희석제로 이루어진 제약 조성물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용 가능한 염 및 이를 포함하는 제약 조성물은 약물 투여에 통상적으로 사용되는 경로에 의해, 예를 들면, 경구, 국소, 비경구 투여 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물을 통상의 절차에 따라 표준 제약상 담체와 혼합하여 제조된 통상의 투여형으로 투여될 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물은 공지된 제2의 치료 활성 화합물과 혼합하여 통상의 투여량으로 투여될 수 있다. 이러한 절차는 목적하는 제제에 적합하게 성분을 혼합, 과립화 및 압착 또는 용해시키는 것을 포함할 수 있다. 제약성 허용 가능한 담체 또는 희석제의 형태 및 특성은 이것과 혼합되는 활성 성분의 양, 투여 경로 및 다른 공지된 변수에 의해 규정된다. 담체(들)는 제제의 다른 성분과 혼화성이 있는 "허용 가능한" 것이어야 하며, 그의 수용체에 해로워서는 안된다.
사용되는 제약 담체는 예를 들면 고상 또는 액상일 수 있다. 고상 담체의 예로는, 락토오스, 백도토, 수크로오스, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등이 있다. 액상 담체의 예로는, 시럽, 피넛 오일, 올리브 오일, 물 등이 있다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 당업계에 공지된 지연형 물질, 예를 들면 글리세릴 모노-스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 함께 포함할 수 있다.
다양한 제약 제제를 사용할 수 있다. 따라서, 고상 담체를 사용하는 경우, 제제는 경질의 젤라틴 캡슐에 포함시켜 분말 또는 펠릿형으로 또는 트로키 또는 로젠지 형으로 타정될 수 있다. 고상 담체의 양은 광범위하게 변할 수 있지만 약 25 ㎎ 내지 약 1 g이 바람직하다. 액상 담체를 사용하는 경우, 제제는 시럽, 유제, 연질 젤라틴 캡슐, 앰플 또는 비수성 액상 현탁제와 같은 멸균 주사성 액체 형태일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 국소적으로, 즉 비전신성 투여에 의해 투여될 수 있다. 이것은 화학식 I의 화합물을 상피 또는 구강에 외부적으로 도포하는 것, 상기 화합물이 과도하게 혈류에 들어가지 않도록 이것을 귀, 눈 및 코에 점적 주입하는 것을 포함한다. 이와는 달리, 전신 투여는 경구, 정맥내, 복막내 및 근육내 투여를 의미한다.
국소 투여에 적합한 제제는 예를 들면 도포제, 로션, 크림, 연고 또는 페이스트와 같이 피부를 통하여 염증 부위로 침투하기에 적합한 액상 또는 반액상 제제, 및 눈, 귀 또는 코에 투여하기에 적합한 점적제를 포함한다. 국소 투여용 활성 성분은 제제의 0.001 내지 10 중량%, 예를 들면 1 중량% 내지 2 중량%를 차지할 수 있다. 상기 성분은 제제의 10 중량%까지 함유될 수 있으나, 5 중량% 이하로 함유되는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 0.1 내지 1 중량%일 수 있다.
본 발명에 따른 로션은 피부 또는 눈에 도포하기에 적합한 것을 포함한다. 눈에 사용되는 로션은 임의로 살균제를 함유하는 살균 수용액을 포함할 수 있으며, 점적제의 제조 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 또한, 피부에 도포하기 위한 로션 또는 도포제는 예를 들면 알콜 또는 아세톤과 같은 건조를 촉진시키고 피부를 냉각시키기 위한 약제 및(또는) 글리세롤 또는 오일, 예를 들면 비버 오일 또는 아라키스 오일과 같은 보습제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 크림, 연고 또는 페이스트는 외부 도포용 활성 성분의 반고상 제제이다. 이들은 미분 또는 분말화된 형태의 활성 성분을 단독으로, 또는 수성 또는 비수성 유체 중의 용액 또는 현탁액 상태로 유성 또는 비유성 기제와 적합한 기계를 사용하여 혼합하여 제조할 수 있다. 기제는 경질, 연질 또는 액상 파라핀과 같은 탄화수소, 글리세롤, 밀랍, 금속 비누; 고무풀; 아몬드, 옥수수, 아라키스, 비버 또는 올리브유와 같은 천연 오일; 양모지 또는 그의 유도체, 또는 스테린산 또는 올레산과 같은 지방산, 및 프로필렌 글리콜 또는 매크로겔과 같은 알콜을 포함할 수 있다. 제제는 소르비탄 에스테르 또는 그의 폴리옥시에틸렌 유도체와 같은 음이온성, 양이온성 또는 비이온성 계면활성제와 같은 임의의 적합한 계면활성제를 포함할 수 있다. 천연 검과 같은 현탁제, 셀룰로오스 유도체 또는 실리카성 규소와 같은 무기 물질, 및 라놀린과 같은 다른 성분이 포함될 수도 있다.
본 발명에 따른 점적제는 살균 수성 또는 유성 액제 또는 현탁제를 포함할 수 있고, 살균제 및(또는) 살진균제 및(또는) 다른 적합한 보존제 및 바람직하게는 계면활성제를 포함하는 적합한 수용액 중에 활성 성분을 용해시켜 제조할 수 있다. 생성되는 용액을 여과하여 정제하고, 적합한 용기로 이동시킨 후, 밀봉하고, 오토클레이브 시키거나, 98 내지 100 ℃에서 30 분 동안 유지시켜 살균한다. 별법으로, 용액을 여과하고, 무균 기술에 의해 용기로 이동시켜 살균시킬 수 있다. 점적제에 포함시키기에 적합한 살균제 및 살진균제는 페닐머큐릭 나이트레이트 또는 아세테이트 (0.002 %), 벤즈알코늄 클로라이드 (0.01 %) 및 클로르헥시딘 아세테이트 (0.01 %)이다. 유성 용액의 제조에 적합한 용매는 글리세롤, 묽은 알콜 및 프로필렌 글리콜이다.
화학식 I의 화합물은 비경구 투여, 즉 정맥내, 근육내, 피하, 비강내, 직장내, 질내 또는 복막내 투여가 가능하다. 일반적으로, 피하 및 근육내 유형의 비경구 투여가 바람직하다. 각 투여에 대한 적합한 투여형은 통상의 기술에 의해 제조될 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물은 흡입 투여, 즉 비강내 및 경구 흡입 투여가 가능하다. 이러한 투여에 적합한 투여형, 예를 들면 에어로졸 제제 또는 측정 투여량 흡입기는 통상의 기술에 의해 제조할 수 있다.
본 명세서에 기재된 화학식 I의 화합물의 모든 사용 방법에 있어서, 1일 경구 투여 처방량은 약 0.01 내지 약 80 ㎎/체중㎏이 바람직하다. 1일 비경구 투여 처방량은 약 0.001 내지 약 80 ㎎/체중㎏이 바람직하다. 1일 국소 투여 처방량은 1일 1회 내지 4회, 바람직하게는 1일 2회 또는 3회 투여될 때 0.1 ㎎ 내지 150 ㎎이 바람직하다. 1일 흡입 투여 처방량은 1일 당 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 1 ㎎/㎏이 바람직하다. 또한, 당업자라면 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염의 최적량 및 개별적인 투여 간격은 치료할 증상, 투여 형태, 투여 경로 및 투여 자리, 특히 치료할 환자의 상태 및 정도를 고려하여 결정할 수 있고, 이러한 최적치는 통상적인 기술에 의해 결정할 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 당업자라면, 치료의 최적 과정, 즉 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염의 규정된 일수 동안 1일 당 투여 횟수는 통상적인 과정의 치료 결정 시험법을 사용하여 확인할 수 있음을 이해할 것이다.
이제, 본 발명은 하기의 생물학적 실시예를 참고로 기술될 것이며, 하기 실시예는 단지 예시적일 뿐이며, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 여겨져서는 안된다.
생물학적 실시예
본 발명의 화합물의 인터루킨-8 및 GRO-α 케모카인 억제 효과를 하기 시험관내 분석에 의해 평가하였다.
수용체 결합 분석:
특이적 활성도가 2000 Ci/mmol인 [125I]인터루킨-8 (사람 재조합)을 일리노이주 알링톤 하이츠 소재 아머샴 코퍼레이션 (Amersham Corp.)에서 얻었다. Gro-α는 NEN - New England Nuclear로부터 얻었다. 모든 다른 화학 물질은 분석용 등급이었다. 고농도의 재조합 사람 인터루킨-8 유형 α 및 β 수용체를 상기 문헌 [호움스 등, Science, 253, 1278 (1991)]에 기재되어 있는 바와 같이 챠이니스 햄스터 난소 세포에서 개별적으로 발현시켰다. 상기 챠이니스 햄스터 난소 멤브레인을 기공개된 프로토콜 [하오우어 (Haour) 등, J. Biol Chem., 249 pp.2195 - 2205 (1974)]에 따라 균질화시켰다. 다만, 균질화 완충액을 10 mM Tris-HCl, 1 mM MgSO4, 0.5 mM EDTA (에틸렌-디아민테트라아세트산), 1 mM PMSF (α-톨루엔술포닐 플루오라이드), 0.5 ㎎/ℓ 류펩틴, pH 7.5로 바꾸었다. 표준으로서 송아지 혈청 알부민을 사용하여 피어스 캄파니 (Pierce Co.)의 극소 분석 키트를 사용하여 멤브레인 단백질 농도를 측정하였다. 모든 분석을 96-웰 마이크로 플레이트 포맷에서 수행하였다. 각각의 반응 혼합물은 20 mM 비스-트리스프로판 및 0.4 mM 트리스 HCl 완충액 (pH 8.0, 1.2 mM MgSO4, 0.1 mM EDTA, 25 mM NaCl 및 0.03 % CHAPS 함유) 중에125I 인터루킨-8 (0.25 nM) 또는125I Gro-α 및 0.5 ㎍/㎖의 인터루킨-8Rα 또는 1.0 ㎍/㎖의 인터루킨-8Rβ 멤브레인을 함유하였다. 또한, DMSO에 미리 용해되어 있던 관련 약물 또는 화합물을 가하여 0.01 nM 및 100 μM 사이의 최종 농도에 이르게 하였다.125I-인터루킨-8을 가하여 분석을 개시하였다. 실온에서 1 시간 후, Tomtec 96-웰 수확기를 사용하여 플레이트를 1 % 폴리에틸렌이민/0.5 % BSA로 블로킹한 유리 섬유 필터매트 상으로 수확하고, 25 mM NaCl, 10 mM Tris HCl, 1 mM MgSO4, 0.5 mM EDTA, 0.03 % CHAPS (pH 7.4)를 사용하여 3회 세척하였다. 계속하여, 필터를 건조시키고, 베타플레이트 액상 신틸레이션 계수기 상에서 계수하였다. 재조합 인터루킨-8 Rα, 또는 유형 I 수용체는 본 명세서에서 허용되지 않는 수용체로 언급되며, 재조합 인터루킨-8 Rβ, 또는 유형 Ⅱ 수용체는 허용 가능한 수용체로 언급된다.
화학식 I 및 II의 대표적 화합물, 즉 실시예 1, 3 내지 10의 화합물은 이 분석에서 <30 μmg의 양성 억제 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
화학주성 분석:
이들 화합물의 시험관내 억제 특성을 문헌 [Current Protocols in Immunology, vol I, Suppl 1, Unit 6.12.3.]에 기재되어 있는 호중구 화학 주성 분석에 따라 측정하였고, 상기 문헌의 모든 개시 내용이 참고로 본 명세서에 포함된다. 호중구를 문헌 [Current Protocols in Immunology, vol I, Suppl 1, Unit 7.23.1.]에 기재되어 있는 바와 같이 사람 혈액으로부터 단리시켰고, 상기 문헌의 모든 개시 내용이 참고로 본 명세서에 포함된다. 화학 친화제 인터루킨-8, GRO-α, GRO-β, GRO-γ 및 NAP-2를 0.1 내지 100 nM의 농도에서 48-다중웰 챔버 [메릴랜드주 캐빈 존 소재 뉴로 프로브 (Neuro Probe) 제조]의 하부 챔버에 넣었다. 두 개의 챔버를 5 ㎛ 폴리카르보네이트 필터로 분리시켰다. 본 발명의 화합물을 시험할 때, 이들은 세포를 상부 챔버에 가하기 바로 직전에 세포와 혼합하였다 (0.001 내지 1000 nM). 5 % CO2가 있는 습윤 항온기 내에서 약 37 ℃에서 약 45 내지 90 분 동안 항온시켰다. 항온 기간의 마지막에, 폴리카르보네이트 멤브레인을 제거하고, 윗부분을 세척하고, 멤브레인을 Diff Quick 착색 지침서 [미국 일리노이주 맥거 파크 소재의 박스터 프로덕츠 (Baxter Products) 제조]를 사용하여 착색시켰다. 케모카인에 대해 화학주성을 갖는 세포를 현미경을 사용하여 시각적으로 계수하였다. 일반적으로, 각 시료에 대해 4 개의 시야가 계수되며, 이 수는 이동한 세포의 평균 수를 나타내기 위하여 평균하였다. 각 시료를 3회 시험하고, 각 화합물을 적어도 4 회 반복실험하였다. 특정 세포에 대해서는 (양성 대조군 세포) 어떠한 화합물도 가하지 않았고, 이들 세포는 세포의 최대 화학주성 반응을 나타내었다. 음성 대조군 (비자극)이 바람직한 경우, 하부 챔버에 케모카인을 가하지 않았다. 양성 대조군과 음성 대조군의 차이가 세포의 화학주성 활성을 나타낸다.
엘라스타제 방출 분석:
본 발명의 화합물이 사람 호중구로부터의 엘라스타제 방출을 방지하는 능력이 있는지에 대해 시험하였다. 호중구를 문헌 [Current Protocols in Immunology, vol I, Suppl 1, Unit 7.23.1.]에 기재되어 있는 바와 같이 사람 혈액으로부터 단리시켰다. 링거스 (Ringer's) 용액 (NaCl 118, KCl 4.56, NaHCO325, KH2PO41.03, 글루코스 11.1, HEPES 5 mM, pH 7.4)에 현탁된 PMNs 0.88×106세포를 50 ㎕ 부피의 96-웰 플레이트의 각 웰에 넣었다. 이 플레이트에 부피 50 ㎕의 시험 화합물 (0.001 내지 1000 nM), 50 ㎕ (20 ㎍/㎖) 부피의 시토칼라신 b 및 50 ㎕ 부피의 링거스 완충액을 가하였다. 이들 세포를 5 분 동안 가온시키고 (37 ℃, 5 % CO2, 95 % RH), 최종 농도 0.01 내지 1000 nM의 인터루킨-8, GROα, GROβ, GROγ 또는 NAP-2를 가하였다. 반응을 45 분 동안 진행시킨 후, 96-웰 플레이트를 원심분리시키고 (800 g×5 분), 상등액 100 ㎕를 제거하였다. 이 상등액을 제2의 96-웰 플레이트에 가한 후, 인공 엘라스타제 기질 (MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, 캘리포니아주 라 졸라 소재 노바 바이오켐 (Nova Biochem) 제조)을 6 ㎍/㎖의 최종 농도까지 인산 완충 염수에 용해시켰다. 즉시, 플레이트를 형광 96-웰 플레이트 판독기 (메사츄세츠주 베드포드 소재의 사이토플루오르 2350, 밀리포어 (Cytofluor 2350, Milipore))에 넣고, 문헌 [나카지마 (Nakajima) 등, J. Biol Chem 254 4027 (1979)]에 기재된 방법에 따라 3 분 간격으로 자료를 수집하였다. PMNs로부터 방출된 엘라스타제의 양은 MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC 분해 속도를 측정하여 계산하였다.
외상성 뇌 손상 분석에서의 TNF-α:
본 분석은 특정 뇌 영역에서 종양 괴사 인자 mRNA의 발현을 시험하였고, 래트에서 측위 유체-타진 외상성 뇌 손상 (TBI)을 실험적으로 유도하였다. 성숙한 스프라그-돌리 래트 (n = 42)를 소듐 펜토바비탈 (60 ㎎/㎏, 복강내)을 사용하여 마취시키고, 좌측 측두두골 피질 (n = 18)에 집중되도록 보통 정도의 (2.4 atm.) 측위 유체-타진 뇌 손상을 가하거나, "sham" 처리 (손상 없는 마취 및 외과 수술, n = 18)를 수행하였다. 동물을 손상된 지 1, 6 및 24 시간 후에 목을 잘라 희생시키고, 뇌를 수거하고, 좌측 (손상됨) 측두 피질 (LC), 대측성 우측 피질의 상응하는 영역 (RC), 손상된 측두 피질에 인접한 피질 (LA), 우측 피질에서 상응하는 인접 영역 (RA), 좌측 융기부 (LH) 및 우측 융기부 (RH)의 조직 시료를 준비하였다. 총 RNA를 단리하고, 노던 블롯 혼성화를 수행하고, TNF-α 양성 대조군 RNA (대식세포 = 100 %)에 대해 상대적으로 정량화하였다. 손상된 지 1 시간 후에 외상을 입은 대뇌 반구의 LH (sham 처리와 비교, 양성 대조군의 104±17 %, p < 0.05), LC (105±21 %, p < 0.05) 및 LA (69±8 %, p < 0.01)에서 TNF-α mRNA 발현의 현저한 증가가 관찰되었다. 또한, TNF-α mRNA 발현의 증가가 손상된 지 6 시간 후에도 LH (46±8 %, p < 0.05), LC (30±3 %, p < 0.01) 및 LA (32±3 %, p < 0.01)에서 관찰되었고, 이것은 24 시간이 되자 해소되었다. 대측성 대뇌 반구에서는, TNF-α mRNA의 발현이 손상된 지 1 시간 후에 RH (46±2 %, p < 0.01), RC (4±3 %) 및 RA (22±8 %)에서 증가하였고, 손상된 지 6 시간 후에 RH (28±11 %), RC (7±5 %) 및 RA (26±6 %, p < 0.05)에서 증가하였으나, 24 시간 후에는 증가하지 않았다. sham (손상 없는 외과 수술) 처리 동물 또는 비처리 동물에서는, 양쪽 반구의 6 개의 대뇌 영역 어디에서도, 어느 때에도 TNF-α mRNA의 발현에서 일관성 있는 변화가 관찰되지 않았다. 이러한 결과는 시상 근처의 유체-타진 뇌 손상 이후에, TNF-α mRNA의 일시적인 발현이 비외상 대뇌 반구 영역을 포함하는 특정 뇌 영역에서 변화함을 나타낸다. TNF-α가 신경 성장 인자 (NGF)을 유도하고, 활성화된 성상 세포로부터 다른 시토킨의 방출을 자극할 수 있기 때문에, TNF-α의 유전자 발현에서 이러한 외상 후 변화는 중추신경계 외상에 대한 급성 및 재생성 반응 모두에서 중요한 역할을 한다.
인터루킨-β mRNA에 대한 중추신경계 손상 모델
이 분석은 특정 뇌 영역에서 인터루킨-1β (인터루킨-1β) mRNA의 국부적 발현을 특징으로 하며, 래트에서 측위 유체-타진 외상성 뇌 손상 (TBI)을 실험한다. 성인 스프라그-돌리 래트 (n = 42)를 소듐 펜토바비탈 (60 ㎎/㎏, 복강내복강내사용하여 마취시키고, 좌측 측두두골 피질 (n = 18)에 집중되도록 보통 정도의 (2.4 atm.) 측위 유체-타진 뇌 손상을 가하거나, "sham" 처리 (손상 없는 마취 및 외과 수술, n = 18)를 수행하였다. 동물을 손상된 지 1, 6 및 24 시간 후에 목을 잘라 희생시키고, 뇌를 제거하고, 좌측 (손상됨) 측두 피질 (LC), 대측성 우측 피질에서 상응하는 영역 (RC), 손상된 측두 피질에 인접한 피질 (LA), 우측 피질에서 상응하는 인접 영역 (RA), 좌측 융기부 (LH) 및 우측 융기부 (RH)의 조직 시료를 준비하였다. 총 RNA를 단리하고, 노던 블롯 혼성화를 수행하고, 뇌 조직 인터루킨-1β mRNA의 양을 동일한 겔 상에 적재된 인터루킨-1β 양성 대식세포 RNA의 방사능에 대한 백분율로 나타내었다. 뇌가 손상된 지 1 시간 후, 인터루킨-1β mRNA의 발현이 상당히 두드러지게 증가됨이 손상된 대뇌 반구의 LC (sham 동물과 비교, 양성 대조군의 20.0±0.7 %, n = 6, p < 0.05), LH (24.5±0.9 %, p < 0.05) 및 LA (21.5±3.1 %, p < 0.05)에서 관찰되었고, 이것은 손상된 지 6 시간 후까지 LC (4.0±0.4 %, n = 6, p < 0.05) 및 LH (5.0±1.3 %, p < 0.05)에서 증가된 상태로 남아있었다. sham 처리 동물 또는 비처리 동물에서는, 각각의 뇌 영역 어디에서도 인터루킨-1β mRNA의 발현이 관찰되지 않았다. 이러한 결과는 TBI 이후에, 인터루킨-1β mRNA의 일시적인 발현이 특정 뇌 영역에서 국부적으로 자극됨을 나타낸다. 인터루킨-1β과 같은 시토킨에서의 이러한 국부적인 변화는 외상후에 중요한 역할을 한다.
본 명세서에 인용된 특허 및 특허 출원을 포함하고 이에 제한되지는 않는 모든 공개물 각각이 비록 본 명세서에 그 내용이 완전히 기재되지는 않았지만 그 개시 내용이 본 명세서에 참고로 포함된다.
상기의 설명은 바람직한 실시양태를 포함하는 본 발명을 완전히 공개한 것이다. 특히, 본 명세서에 기재된 실시양태의 변형 및 개선은 하기 청구의 범위의 범주 내에서 이루어진다. 별도의 어려움 없이, 당업자는 상기의 설명을 사용하여 본 발명을 가장 넓은 범위로 이용할 수 있다고 여겨진다. 따라서, 본 명세서의 실시예는 단지 예시적일 뿐, 어떠한 방법으로든 본 발명의 사상을 제한하는 것으로 해석해서는 안된다. 독점적인 소유 또는 권리가 청구된 본 발명의 실시양태가 다음과 같이 정의된다.

Claims (27)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염.
    <화학식 I>
    식 중,
    R은 -NH-C(X2)-NH-(CR13R14)v- Z이고;
    Z는 W, HET,, 임의로 치환된 C1-10알킬, 임의로 치환된 C2-10알케닐, 또는 임의로 치환된 C2-10알키닐이고;
    X는 C(X1)2, O, N-R18, C=O, 또는 S(O)m'이고;
    X1은 수소, 할로겐, C1-10알킬, NR4R5, C(O)NR4R5, 임의로 치환된 C1-10알킬, C1-10알콕시, 할로치환 C1-10알콕시, 히드록시, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 아릴옥시, 아릴 C1-4알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬, 또는 헤테로아릴 C1-4알킬옥시이고;
    X2는 =O 또는 =S이고;
    A는 CH2, C(O) 또는 C(S)이고;
    R1은 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환 C1-10알킬; C1-10알킬; C2-10알케닐; C1-10알콕시; 할로치환 C1-10알콕시; 아지드; (CR8R8)qS(O)tR4, 히드록시; 히드록시 C1-10알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; 아릴옥시; 아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴 C1-4알킬; 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬; 헤테로아릴 C1-4알킬옥시; 아릴 C2-10알케닐; 헤테로아릴 C2-10알케닐; 헤테로시클릭 C2-10알케닐; (CR8R8)qNR4R5; C2-10알케닐 C(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R11; C2-10알케닐 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)OR11; C(O)R11; (CR8R8)qC(O)OR12; (CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qC(NR4)NR4R5; (CR8R8)qNR4C(NR5)R11; (CR8R8)qNHS(O)2R17, 또는 (CR8R8)qS(O)2NR4R5로부터 선택되거나, 두 개의 R1잔기가 함께 O-(CH2)sO- 또는 5원 내지 6원 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고; 여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 함유 고리는 모두 임의로 치환될 수 있고;
    n은 1 내지 3의 정수이고;
    m은 1 내지 3의 정수이고;
    m'는 1 또는 2의 정수이고;
    q는 0, 또는 1 내지 10의 정수이고;
    s는 1 내지 3의 정수이고;
    t는 0, 또는 1 또는 2의 정수이고;
    v는 0, 또는 1 내지 4의 정수이고;
    p는 1 내지 3의 정수이고;
    HET는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
    R4및 R5는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴 C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬이거나, 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 O/N/S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5원 내지 7원 고리를 형성하고;
    Y는 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환 C1-10알킬; C1-10알킬; C2-10알케닐; C1-10알콕시; 할로치환 C1-10알콕시; 아지드; (CR8R8)qS(O)tR4; 히드록시; 히드록시 C1-10알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; 아릴옥시; 아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴 C1-4알킬; 헤테로아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬; 아릴 C2-10알케닐; 헤테로아릴 C2-10알케닐; 헤테로시클릭 C2-10알케닐; (CR8R8)qNR4R5; C2-10알케닐 C(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R11; C2-10알케닐 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)OR11; (CR8R8)qC(O)OR12; (CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qC(NR4)NR4R5; (CR8R8)qNR4C(NR5)R11; (CR8R8)qNHS(O)2Ra, 또는 (CR8R8)qS(O)2NR4R5로부터 선택되거나, 두 개의 Y 잔기가 함께 O-(CH2)s-O 또는 5원 내지 6원 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고; 여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 함유 고리는 모두 임의로 치환될 수 있고;
    R6및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬기이거나, 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5원 내지 7원 고리를 형성하고;
    R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R10은 C1-10알킬 C(O)2R8이고;
    R11은 수소, C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴 C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭 C1-4알킬이고;
    R12는 수소, C1-10알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
    R13및 R14는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-4알킬이거나, 둘 중 하나는 임의로 치환된 아릴일 수 있고;
    R15및 R16은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
    R17은 C1-4알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬이고, 여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리는 모두 임의로 치환될 수 있고;
    R18은 수소, C1-4알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭, 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬이고, 여기서, 이들 모두는 임의로 치환될 수 있고;
    Ra는 NR6R7, 알킬, 아릴 C1-4알킬, 아릴 C2-4알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴 C2-4알케닐, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬이고, 여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리들은 모두 임의로 치환될 수 있고;
    W는이고;
    E를 포함하는 고리는 경우에 따라
    로부터 선택된다 (* 표시는 고리의 부착점을 나타냄).
  2. 제1항에 있어서, R1이 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, (CR8R8)qC(O)NR4R5, C2-10알케닐 C(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)R4R10, C2-10알케닐 C(O)OR12, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴 C2-10알케닐, 또는 S(O)2NR4R5인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X가 S(O)m'인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X가 N-R18인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, X가 O인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, X가 C=O인 화합물.
  7. 제1 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, A가 CH2인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, Z가 W인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, Y가 할로겐, C1-10알콕시, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴 C1-4알콕시, 메틸렌디옥시, NR4R5, 티오 C1-4알킬, 티오아릴, 할로치환 C1-10알콕시, C1-10알킬, 또는 히드록시 C1-10알킬인 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    N-(1,3-디히드로-1,2-벤즈이소티아졸-3,3-디옥시드)-N'-(2-브로모페닐)우레아,
    N-[(1,3-디히드로-2,2-디옥소-4-플루오로-2,1-벤즈이소티아졸)-7-일]-N'-(2-브로모페닐)우레아,
    N-[(1,3-디히드로-2,2-디옥소-4-클로로-2,1-벤즈이소티아졸)-7-일]-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아,
    N-[(1,3-디히드로-2,2-디옥소-4-클로로-2,1-벤즈이소티아졸)-7-일]-N'-(2-클로로페닐)우레아,
    N-[(1,3-디히드로-2,2-디옥소-4-클로로-2,1-벤즈이소티아졸)-7-일]-N'-(2-메톡시페닐)우레아,
    N-[(1,3-디히드로-2,2-디옥소-4-클로로-2,1-벤즈이소티아졸)-7-일]-N'-이소프로필우레아,
    N-[(1,3-디히드로-2,2-디옥소-4-클로로-2,1-벤즈이소티아졸)-7-일]-N'-(2-브로모페닐)우레아,
    N-[(1,3-디히드로-2,2-디옥소-4-시아노-2,1-벤즈이소티아졸)-7-일]-N'-(2-브로모페닐)우레아, 또는
    N-[(1,3-디히드로-2,2-디옥소-4-브로모-2,1-벤즈이소티아졸)-7-일]-N'-(2-브로모페닐)우레아
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염.
  11. 제1 내지 10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  12. 제1항에 따른 화합물의 유효량을 포유 동물에 투여하는 것으로 이루어지는, 상기 포유 동물에서 인터루킨-8α 또는 β 수용체에 결합하는 케모카인이 매개하는 질병의 치료 방법.
  13. 제12항에 있어서, 포유 동물이 건선, 아토피성 피부염, 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 성인 호흡 곤란 증후군, 관절염, 염증성 장 질환, 크론 (Crohn)병, 궤양성 대장염, 패혈성 쇽, 내독소 쇽, 그람 네가티브 패혈증, 독성 쇽 증후군, 졸중, 심장 및 신장 재관류 손상, 사구체신염, 혈전증, 알츠하이머병, 이식편 대 숙주 반응, 또는 동종 이식 거부 반응으로부터 선택된 케모카인이 매개하는 질병에 걸려있는 방법.
  14. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염.
    <화학식 II>
    식 중,
    R은 -NH-C(X2)-NH-(CR13R14)v-Z이고;
    Z는 W, HET,, 임의로 치환된 C1-10알킬, 임의로 치환된 C2-10알케닐, 또는 임의로 치환된 C2-10알키닐이고;
    X는 C(X1)이고;
    X1은 수소, 할로겐, C1-10알킬, NR4R5, C(O)NR4R5, 임의로 치환된 C1-10알킬, C1-10알콕시, 할로치환 C1-10알콕시, 히드록시, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 아릴옥시, 아릴 C1-4알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬, 또는 헤테로아릴 C1-4알킬옥시이고;
    X2는 =O 또는 =S이고;
    A는 CR18이고;
    R1은 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환 C1-10알킬; C1-10알킬; C2-10알케닐; C1-10알콕시; 할로치환 C1-10알콕시; 아지드; (CR8R8)qS(O)tR4, 히드록시; 히드록시 C1-10알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; 아릴옥시; 아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴 C1-4알킬; 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬; 헤테로아릴 C1-4알킬옥시; 아릴 C2-10알케닐; 헤테로아릴 C2-10알케닐; 헤테로시클릭 C2-10알케닐; (CR8R8)qNR4R5; C2-10알케닐 C(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R11; C2-10알케닐 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)OR11; C(O)R11; (CR8R8)qC(O)OR12; (CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qC(NR4)NR4R5; (CR8R8)qNR4C(NR5)R11; (CR8R8)qNHS(O)2R17, 또는 (CR8R8)qS(O)2NR4R5로부터 선택되거나, 두 개의 R1잔기가 함께 O-(CH2)s-O 또는 5원 내지 6원 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고; 여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 함유 고리는 모두 임의로 치환될 수 있고;
    m은 1 내지 3의 정수이고;
    n은 1 내지 3의 정수이고;
    p는 1 내지 3의 정수이고;
    q는 0, 또는 1 내지 10의 정수이고;
    s는 1 내지 3의 정수이고;
    t는 0, 또는 1 또는 2의 정수이고;
    v는 0, 또는 1 내지 4의 정수이고;
    HET는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
    R4및 R5는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴 C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬이거나, 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 O/N/S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5원 내지 7원 고리를 형성하고;
    Y는 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환 C1-10알킬; C1-10알킬; C2-10알케닐; C1-10알콕시; 할로치환 C1-10알콕시; 아지드; (CR8R8)qS(O)tR4; 히드록시; 히드록시 C1-10알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; 아릴옥시; 아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴 C1-4알킬; 헤테로아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬; 아릴 C2-10알케닐; 헤테로아릴 C2-10알케닐; 헤테로시클릭 C2-10알케닐; (CR8R8)qNR4R5; C2-10알케닐 C(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R11; C2-10알케닐 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)OR11; (CR8R8)qC(O)OR12; (CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qC(NR4)NR4R5; (CR8R8)qNR4C(NR5)R11; (CR8R8)qNHS(O)2Ra, 또는 (CR8R8)qS(O)2NR4R5로부터 선택되거나, 두 개의 Y 잔기가 함께 O-(CH2)s-O 또는 5원 내지 6원 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고; 여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 함유 고리는 모두 임의로 치환될 수 있고;
    R6및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬기이거나, 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5원 내지 7원 고리를 형성하고;
    R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R10은 C1-10알킬 C(O)2R8이고;
    R11은 수소, C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴 C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭, 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭 C1-4알킬이고;
    R12는 수소, C1-10알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴 C1-4알킬이고;
    R13및 R14는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬이거나, 둘 중 하나는 임의로 치환된 아릴일 수 있고;
    R15및 R16은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
    R17은 C1-4알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬이고, 여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 함유 고리들은 모두 임의로 치환될 수 있고;
    R18은 수소, C1-4알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭, 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬이고, 여기서, 이들 모두는 임의로 치환될 수 있고;
    Ra는 NR6R7, 알킬, 아릴 C1-4알킬, 아릴 C2-4알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴 C2-4알케닐, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬이고; 여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 함유 고리들은 모두 임의로 치환될 수 있고;
    W는이고;
    E를 포함하는 고리는 경우에 따라
    로부터 선택된다 (* 표시는 고리의 부착점을 나타냄).
  15. 제14항에 있어서, R1이 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, C(O)NR4R5, C2-10알케닐 C(O)NR4R5, C(O)R4R10, C2-10알케닐 C(O)OR12, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴 C2-10알케닐, 또는 S(O)2NR4R5인 화합물.
  16. 제14항에 있어서, X1이 수소인 화합물.
  17. 제14항에 있어서, R18이 수소인 화합물.
  18. 제14 내지 17항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 W인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, Y가 할로겐, C1-10알콕시, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴 C1-4알콕시, 메틸렌디옥시, NR4R5, 티오 C1-4알킬, 티오아릴, 할로치환 C1-10알콕시, C1-4알킬, 또는 히드록시 C1-10알킬인 화합물.
  20. 제14항에 있어서, N-(2-인다졸)-N'-(2-브로모페닐)우레아인 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염.
  21. 제14 내지 20항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  22. 제14항에 따른 화합물의 유효량을 포유 동물에 투여하는 것으로 이루어지는, 상기 포유 동물에서 인터루킨-8α 또는 β 수용체에 결합하는 케모카인이 매개하는 질병의 치료 방법.
  23. 제22항에 있어서, 포유 동물이 건선, 아토피성 피부염, 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 성인 호흡 곤란 증후군, 관절염, 염증성 장 질환, 크론 (Crohn)병, 궤양성 대장염, 패혈성 쇽, 내독소 쇽, 그람 네가티브 패혈증, 독성 쇽 증후군, 졸중, 심장 및 신장 재관류 손상, 사구체신염, 혈전증, 알츠하이머병, 이식편 대 숙주 반응, 또는 동종 이식 거부 반응으로부터 선택된 케모카인이 매개하는 질병에 걸려있는 방법.
  24. a) 하기 화학식 A의 화합물을
    <화학식 A>
    화학식 C(X2)-N-(CR13R14)v-Z (여기서 X2, R13, R14, v 및 Z는 제1항의 화학식 I에서 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시켜 제1항 기재의 화학식 I의 화합물을 얻는 것으로 이루어지는, A가 CH2이고, X가 S(O)m'인 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  25. 제24항에 있어서, 화학식 A의 화합물이 대응하는 니트로 화합물을 환원 조건 하에서 반응시켜 대응하는 아닐린 유도체를 얻음으로써 제조된 것인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 하기 화학식 C의 화합물을 니트로화 조건 하에서 반응시켜서 하기 화학식 B의 화합물을 얻는 것으로 이루어지는 화학식 B의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 B>
    <화학식 C>
  27. 제26항에 있어서, 화학식 C의 화합물이 하기 화학식 D의 화합물을 환원 조건 하에서 반응시켜서 대응하는 환원된 잔기를 얻은 후, 고리화 조건 하에서 반응시킴으로써 얻어진 것인 방법.
    <화학식 D>
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