Verfahren zur Herstellung von Dihydrodikenzocycloheptenverbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dihydrodibenzocycloheptenverbin- dungen der Formel
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in der R1 Wasserstoff, Hydroxyl, Acyloxy oder Halogen und R2 Wasserstoff oder R1 und R2 zusammen eine Oxogruppe, R3 eine acylierte, gegebennfalls weiter substituierte Aminogruppe und R4 und R5 Wasserstoff oder einen oder mehrere der Substitueenten Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Alkylmercapto oder Acyl darstellen,
sowie von Ketalen dieser Verbindungen und/oder Säureadditionssalzen solcher Verbin dungen mit basischen Eigenschaften.
Falls R1 einen Acyloxyrest darstellt, leitet sich dieser zweckmässig von einer niederer, z. B. bis zu 7 Kohlenstoffatome aufweisenden Alkancarbonsäure, z. B. von Essigsäure, Propionsäure, oder von einer aromatischen Carbonsäure, z.B. von Benzoesäure, ab.
Als bevorzugte Halogenatome für den Rest R1 können Brom und insbesondere Chlor genannt werden. Der in der acylierten Aminogruppe R3 sitzende Acylrest kann sich z. B. von niederen Alkancarbonsäuren mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure usw., von Cycloalkancar- bonsäuren, wie Cyclopropylcarbonsäure, oder von aromatischen Carbonsäuren, wie von Benzoesäure, ableiten.
Als weiterer Substituent der acylierten Aminogruppe R3 kann beisepiels werden: Niederes Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl usw. ; niederes Cycloalkyl, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl usw.; Aralkyl, insbesondere Phenyl-niederalkyl, wie Benzyl, Phenäthyl. Die vorstehend genannten Gruppein können substituiert sein, beispielsweise durch Hydroxylgruppen oder durch Halogenatome, wie Chlor oder Brom.
Einige bevorzugte Vertreter für R3 sind Acetamido und N-Methyl-N-3 -chlorpropionamido.
Dile aromatischfen, Ringe der Dihydrod : benzocyclo- heptenverbindungen der Formel I können, wie gesagt, durch ein oder mehrere Halogenatome, insbssondere durch Chlor oder Brom; durch Alkylgruppen, insbesondere niedere Alkylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl oder Athyl; durch Alkoxygruppen, insbesondere niedere Alkoxygruppen mit bis zu 7 Kohlensoffatomen, wie Methoxy oder Athoxy;
durch Alkylmerecaptograppen, insbesondere niedere Alkylmercaptogruppen mit bis zu 7 Kohljenstoffato- men, wie Methylmercapto; durch Acylgruppen, insbesondere durch niederes Alkanoyl, wie Acetyl, Alkylsulfonyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Methylsulfonyl, Sulfamoyl oder Niederalkylsulfamoyl, insbeson- dere Methylsulfamoyl, substituiert sein.
Die Oxogruppe der Verbindungen der Formel I kann durch niedere Alkanole oder Glykole, wie z. B. durch Methylalkohol oder Äthylenglykol ketalisiert sein.
Das effindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine gegebenenfalls ketalisierte Verbindung der Formel
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in der R4 und R3 die oben gegebene Bedeutung haben, R6 Wasserstoff, Hydroxyl oder Halogen, R7 Wasserstoff oder R6 und R7 zusammen auch cine Oxogruppe und R8 eine primäre oder sekundäre Aminogruppe darstellen, oder ein Säureadditionssalz einer solchen Verbindung basischer Natur, mit einem Acylierungsmittel umsetzt, wonach man, in beliebiger Reihenfolge, gegebenenfalls ein erhaltenes Keton der Formel I mit einem Ketalisierungsmittel umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.
Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten, gegebenenfalls ringsubstituierten Dihydrodibenzocycloheptenverbindungen der Formel II können aus den entsprechend substituierten 10,11-Epoxy-10,11-dihydro- 5H-diberuofa,djcyclohepten-5-onen (A) oder l0-Hydro- xy-l l-halogen-l0, 1 l-dihydro-5H-dibenzo [a, d]-cyclohep- ten-5-onen (B) hergestellt werden.
Die 10,11-Epoxy-derivate (A) können z.B. aus den entsprechenden Dbenzocycloheptenonen, wie im Bull. Soc. Chim. France (1960), S. 404 beschrieben, hergestellt werden. Eine andere Herstellungsmethode wird nachstehend in den Beispielen beschrieben.
Die 10-Hydroxy-11-halogen-derivate (B) können z. B. aus den entsprechenden Dibenzocycloheptenonen durch Behandeln mit einem unterhalogenige Säure abgebenden Mittel, insbesondere N-Bromacetamid, in Gegenwart von Wasser hergestellt werden. Die gleichen Ausgangsverbindungen sind auch ausgehend von den entsprechenden Epoxy-dihydrodibenzocyclohepte- nonen durch Behandeln mit einem Magnesiumhalogenid, insbesondere mit Magnesiumbromid, zugänglich.
Die auf diesen beiden Wegen erhaltenen 10-Hydroxy-11-halogen-derivate (B) können durch Oxydation, vorzugsweise durch Behandeln mit Dichromat-Schwefelsäure, wie NatriumdichromatSchwefelsäure, in die entsprechenden 10-Oxo-11-halogen-derivate (C) übergeführt werden.
Näheres zur Herstellung der erwähnten Verbindungen ist dem experimentellen Teil zu entnehmen.
Die Verbindungen (A), (B) und (C) können in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln aminiert werden.
Die 10-Hydroxy-11-halogen-derivate (B) und die l0-Oxo-ll-halogen-derivate (C) werden vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmfttels aminiert. Die Reaktionspartner werden zweckmässig in etwa molgleichen Mengen eingesetzt. Vorzugsweise führt man die Aminierung unter leichtem Erwärmen bis auf etwa 80" durch. Bei flüchtigen Aminen arbeitet man tunlich in einem geschlossenen System.
Die Aminierung von 10,1 11-Epoxy-derivaten wird vorzugsweise unter energischen Bedingungen durchgeführt. Die beiden Komponenten werden vorteilhaft bei einer Temperatur zwischen 100 und 1500 zur Reaktion gebracht. Es ist ferner zweckmässig, dem Reaktionsgemisch ein Lösungsmittel, z.B. einen Alkohol, wie Äthyl alkohol oder Äther wie Dioxan zuzusetzen. Auch Wasser kann als Reaktionsmedium verwendet werden.
Bei flüchtigen Aminen arbeitet man zweckmässig in einem geschlossenen System unter Druck.
Durch Aminieren der Verbindungen (A) oder (B) entstehen die entsprechend substituierten 10-Hydroxy11-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5one der Formel II, wohingegen Aminieren der Verbindungen (C) die entsprechend substituierten 1OLOxo-ll- amino-l 0, 1 l-dihydro-5H4ibenzo [a, d] cyclohepten-5-one der Formel II liefert.
Verbindungen der Formel II, in der Rt Hydroxyl bedeutet, können in an sich bekannter Weise halogeniert werden. Die Hydroxylgruppe in 10-Stellung kann beispielsweise mittels Thionylchlorid durch Chlor ersetzt werden. Das Chloratom kann unter reduzierenden Bedingungen, z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff und einem Katalysator, wie Palladiumkohle, entfernt werden. Auf diese Weise erhält man eine 10-Amino Verbindung der Formel II.
Ausgangsketone der Formel II können in an sich bekannter Weise, z. B. durch Einwirken niederer Alkanole oder Glykole, insbesondere durch Methylalkohol oder Äthylenglykol, ketalisiert werden.
Die Ausgangsprodukte können in zwei epimeren Formen auftreten, die sich in der Konfiguration der Substituenten am Kohlenstoffatom 10 unterscheiden.
Die 10-Hydroxy-11-halogen-derivate (B) liegen m der trans-Form vor. Bei der Aminierung dieser Verbindung bleibt die trans-Form erhalten.
Die auf diese Weise erhaltenen trans-10-Hydroxy11-amino- Ausgangsverbindungen der Formel II können, sofern R5 eine freie Aminogruppe darstellt, in an sich bekannter Weise, z.B. über eine einen Oxazolinring enthaltende Zwischenverbindung in die entsprechenden cis-10-Hydroxy-11-amino-Ausgangsverbin- dungen der Formel II umgewandelt werden. Die intermediär auftretende Oxazolinverbindung wird aus der trans-10-Hydroxy-11-amino-Verbindung durch N-Benzoylierung und nachfolgende Cyclisierung unter Inversion der Substituenten am Kohlenstoffatom 10 gebildet. Durch saure Hydrolyse wird der Oxazolinring unter Bildung der entsprechenden cis-10-Hydroxy-11amino-Verbindung aufgespalten.
Lässt man Thionylchlorid auf eine trans-10-Hydroxy-11-amino-Verbindung der Formel I, in der die Aminogruppe nicht acyliert ist, einwirken, so wird die Hydroxylgruppe unter Inversion durch Chlor ersetzt. Auf diese Weise erhält man z. B. aus den trans-10-Hydroxy-11-amino-Verbin- dungen die entsprechenden cis-10-Chlor-1 1-amino- Ausgangsverbindungen der Formel II.
Das erfindungsgemässe Acylieren der primären oder sekundären Aminogruppe R5 in der Ausgangsverbindung der Formel II kann nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Umsetzen mit dem entsprechenden Säureanhydrid oder Säurechlorid erfolgen. Je nach den gewählten Bedingungen wird eine vorhandene 10 Hydroxygruppe beiläufig verestert. Es entsteht dabei unter milden Bedingungen ein 10-Hydroxy-1 1-acylami- no-derivat der Formel I, wohingegen unter energischen Bedingungen ein 10-Acyloxy-11-acylamino-derivat der Formel 1 anfällt.
Erhaltene Ketone der Formel I können in an sich bekannter Weise, z. B. durch Einwirken niederer Alkanole oder Glykole, insbesondere durch Methylalkohol oder Äthylenglykol, ketalisiert werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Basen der Formel I bilden Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren, z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, mit anderen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Kampfersulfosäure, Äthansulfosäure, Toluolsulfosäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere Hydrochloride. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Behandeln der freien Basen mit der entsprechenden Säure hergestellt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I, deren Ketale und Säureadditionssalze zeichnen sich durch vielseitige Wirkungen auf das Nervensystem aus. Die anticholinergische Nebenwirkung ist auffallend gering. Besonders zu erwähnen ist die ausgezeichnete antidepressive Wirkung von trans-10 Hydroxy-11-acetamido-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5-on.
Sie können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel 1
In einem 1,5 Liter Sulfierkolben mit Rührer, Thermometer und Tropfrichter werden 12,0 g d,l-trans-10- Hydroxy-11-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on in 600 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst und auf 0 C gekühlt. Bei dieser Temperatur werden tropfenweise 9 g Triäthylamin und anschliessend eine Lösung von 4 ml Chloracetylchlorid in 100 ml abs.
Tetrahydrofuran zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 0 C gerührt, mit ätherischer Salzsäure kongosauer gestellt und nach Zugabe von 600 ml abs. Äther abfiltriert. Der Filterrückstand wird mit 200 ml abs. Äther gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das zu rückbleibende d,l-trans-10-Hydroxy-1 1-chloracetami- do- 10,11 -dihydro-5H-dibenzoa,d] cyclohepten- 5 -on schmilzt nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol bei 1450 C.
In analoger Weise erhält man bei Einsatz von
Cyclopropylcarbonsäurechlorid: d,1-trans-Hydroxy-11-cyclopropylcarbonylamido-10,11dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on, Fp. 171 C (Benzol).
ss-Chlorpropinsäurechlorid: d,1-trans-10-Hydroxy-11-(3-chlorpropionamido)-10,11dihydro-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten- 5 -on, Fp. 183
184 C (Benzol)
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete d,1-trans-
10-Hydroxy-11-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5-on kann wie folgt hergestellt werden:
300 ml Methanol, 8 g Kaliumcarbonat, 82,4 g 5H Dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on, 41, 6 g Benzonitril und
50 ml 30 %iges Wasserstoffperoxid werden in einem
1000 ml Kolben 24 Std. bei Raumtemperatur intensiv gerührt.
Nach erneuter Zugabe von 41,6 g Benzonitril und 50ml 30 %igem Wasserstoffperoxid in 100 ml Methanol wird das Reaktionsgemisch 120 Stunden weitergerührt, dann mit 500 ml Wasser versetzt, nach kurzem Durchrühren abfiltriert und mit 300 ml eines
Gemisches von Methanol/Wasser 1:1 gewaschen. Der
Filterrückstand wird in ca. 300 ml 40 %iger Natrium bisulfitlösung suspendiert. Die Suspension wird eine
Stunde bei 500 C gerührt, gekühlt und abfiltriert. Der
Filterrückstand wird erneut mit einem Gemisch von
Methanol/Wasser 1:1 gewaschen und unter verminder tem Druck bei 500 C getrocknet. Das gut getrocknete
Rohprodukt wird in ca. 500 ml hochsiedendem Petrol äther digeriert, darauf abfiltriert und getrocknet.
Das 10,11 -Epoxy-1 0,11 - dihydro - 5H - dibenzo[a,d]cyclohep- ten-5-on schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 127-130 C.
In einem 2 Liter Schüttelautoklav aus rostfreiem Stahl mit Einsatzgefäss werden 110 g 10, 11-Epoxy- 10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on und 1000 ml wässriges Ammoniak (etwa 28 O/o) vorgelegt und eine Stunde bei 110 C geschüttelt. Nach dem Abkühlen wird das Rohprodukt abgenutscht, mit viel Wasser gewaschen und unter Kühlung in 3 n wässriger Salzsäure gelöst. Die Lösung wird mit 200 ml Chloroform extrahiert, über Aktivkohle filtriert und unter Eiskühlung mit 3 n wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt. Das auskristallisierende d,l-trans-1 0-Hydroxy- 11-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten5-on wird abgenutscht und gründlich mit Wasser gewaschen. Die Base schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 205-206 C.
Beispiel 2
12,0 g d,l-trans- 1OHydroxy-1 1-amino-10,11-dihy- dro-5H0dibenzo[a,d] cyclohepten-5-on (erhalten nach Beispiel 1) werden in 2000 ml Chloroform gelöst und mit 7,1 g Benzoylchlorid, 50 ml 1 n Natronlauge und 250 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 500 ml Wasser, 500 ml 0,1 n Salzsäure und dreimal mit je 500 ml Wasser gewaschen, über Chlorcalcium getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Das zurückbleibende d,1-trans-10-Hydroxy-11benzamideo-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten5-on schmilzt nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Methanol bei 1600 C.
In analoger Weise erhält man bei Einsatz von 2 Methylpropionylchlorid: d,1-trans-10-Hydroxy-11-(2-methylpropionamido)-10, 1 1-dihydro-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten-5-on, Fp. 2252260 C.
Ausgehend von d,l-trans-1 0-Hydroxy- 11 -methyl- amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on erhält man in analoger Weise unter Einsatz von ss-Chlor propionylchlorid: d,l-trans-10-Hydroxy-1 1-(N-methyl-3-chlorpropionami- do)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,db]cyclohepten-5-on, Fp. 2070 C (Z.)
Ausgehend von d,l-cis-10-Chlor-1 1-methylamino 10, 1-dihydro-5H-dibenzo[a, d]cyclohepten-5-on erhält man in analoger Weise bei Einsatz von ss-Chlorpropio- nylchlorid: d,1-cis-10-Chlor-11-(N-methyl-3-chlorpropionamido)-10,
11-dihydro-5H-0dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on, Fp. 135 136 C.
Das oben als Ausgangsprodukt verwendete d,1-trans-
10-Hydroxy-11-methylamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten-5-on kann wie folgt hergestellt werden.
In einem 0,3 Liter Autoklav aus rostfreiem Stahl mit Rührwerk werden 11, 1 g 10,11-Epoxy-10,11- dihydro-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten-5-on, 50 Liter
Dioxan und 15, 5 g Methylamin vorgelegt und unter
Rühren 8 Stunden auf 1100 C erhitzt. Nach dem Ab kühlen werden die flüchtigen Anteile unter verminder tem Druck verdampft, der Rückstand in abs. Alkohol gelöst, mit alkoholischer Salzsäure kongosauer gestellt und das Hydrochlorid mit Äther gefällt. Zur Überfüh- rung in die freie Base wird das Hydrochlorid in Wasser gelöst und mit wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt, wobei das d,1-trans-10-Hydroxy-11-methylamino-10, 11-dihydro-5H-bibenzo[a,d]cyclohepten-5-on auskristallisiert. Die Base wird nach einigen Stunden abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Sie schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 198-199 C.
Eine andere ais Ausgangsmaterial verwendbare Verbindung, das d,1-cis-10-Chlor-11-amino-10,11-dihydro5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on, kann wie folgt hergestellt werden:
In einem 1,5 1 Sulfierkolben mit Rührer, Rückflusskühler, Gasabeeitungsrohr, Thrmometer und Tropftrichter werden 47,9 g d,1-trans-10-Hydroxy-11-amino10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on (erhalten nach Beispiel 1) vorgelegt und in 900 ml Chloroform suspendiert. Danach wird unter Rühren eine Lösung von
108 g Thionylchlorid in 100 ml Chloroform bei Raumtemperatur zugetropft, wobei eine schwache Erwärmung auftritt. Es wird 1 Std. am Rückfluss erhitzt, wobei sich das eingesetzte Keton unter Braunfärbung löst. Diese Lösung wird gekühlt und auf 500 g Eis gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen.
Die vereinigten wässrigen Lösungen und Extrakte werden mit Aktivkohle geschüttelt, filtriert und unter Eiskühlung mit 3 n wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt. Das auskristallisierende Rohprodukt wird nach einigen Stunden abfiltriert und mit Wasser neutral und chloridfrei gewaschen. Das erhaltene Produkt schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Dioxan/ Äthanol bei 1550 C.
Das oben als Ausgansmaterial verwendete d,1-cis10-Chlor-11-methylamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a, d]cyclohepten-5-on kann in der gleichen Weise wie d,1 cis-1 0-Chlor- 1 l-amino-10, 11 -dihydro- 5H- dibenzo[a,d] cyclohepten-5-on gewonnen werden. Man erhält beim Einsatz von d,1-trans-10-Hydroxy-11-methylamino-10, 11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on das d,1cis-10-chlor-11-methylamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten-5H-on, Fp. 165 C (Z.)
Beispiel 3
In einem 300 ml Erlenmeyerkolben werden 6,8 g d,1-cis-10chlor-11-methylamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on (erhalten nach Besispiel 2) in 100 ml abs. Pyridin gelöst und unter Eiskühlung tropfenweise mit 2,3 g Propionsäurechlorid versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird nach 24-stündigem Stehen bei Raumtemperatur auf Eis gegossen und unter Rühren und Kühlen mit 3 n Schwefelsäure angesäuert. Das sich abscheidende d,1-cis-10-Chlor-11-(N-methyl-propionamido)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptein5-on wird abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen.
Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 174-175 C (Zers.)
Beispiel 4 12,0 g d,1-trans-10-Hydroxy-11 -amino-1 0,11 -dihy- dro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on (erhalten nach Beispiel 1) werden in 100 ml 3 n Essigsäure gelöst und filtriert. Das Filtrat wird mit 10 g Acetanhydrid versetzt und 10 Min. auf dem Dampfbad erwärmt. Das sich beimAbkühlen abscheidende d,1-trans-10-Hydroxy-11-acetamido-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on wird nach 24-stündigem Stehen abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol bei 217 C.
In analger Weise erhält man bei Einsatz von d,1-trans-10-Hydroxy-11-methylamino-10,11-dihydro 5H-dibenzo [a,d] cyclohepten-5-on (erhalten nach Beispiel 2): d,1-trans-10-Hydroxy-(N-methyl-N-acetamido)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on, Fp. 256-258 C (Z.) bei Einsatz von d,1-cis-10-Hydro-11-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten-5-on d,1-cis-10-Hydroxy-11-acetamido-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on, Fp. 197-198 C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte d,1-cis-10
Hydroxy-11-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyciohepten-5-on kann wie folgt gewonnen werden:
15 ml redestilliertes Thionylchlorid werden in kleinen Portionen mit 8,5 g d,1-trans-10-Hydroxy-11benzmido-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten5-on (erhalten nach Beispiel 2) unter Rühren und Kühlen versetzt. Bei jeder Portion wird gewartet, bis alles in Lösung ist. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend unter Rückflussbedingungen 2,5 Std. bei 50-55 C erhitzt und nach dem Abkühlen in 400 ml abs. Ather eingegossen. Das gebildete 2-Phenyl-3a,
12b-dihydro-8H-dibenzo[3,4;6,7]cyclohept[1,2-d]oxazol-8-on-hydrocllorid wird nach 6 Stunden abfiltriert, dreimal mit je 50 ml abs. Äther gewaschen und ohne weitere Reinigung mit 30 ml 3 n Salzsäure 5 Std. unter Rückflussbedingungen erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird die abgeschiedene Benzoesäure abfiltriert und das Filtrat unter Rühren und Kühlen mit 3 n Ammoniak alkalisch gestellt. Das sich krstallin abscheidende d,1-cis
10-Hydroxy-11-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d] cycloheptsn-5-on wird nach einigen Stunden abfiltriert und dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Die Base schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 178-179 C.
Beispiel 5
2,4 g d,1-trans-10-Hydroy-11-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclophepten-5-on (erhalten nach Beispiel 1) und 5 g Acetanhydrid werden 20 Min. zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die erhaltene Lösung mit 10 mol Wasser versetzt. Nach mehrstündigem Stehen wird das sich abscheidende d,l-trans-
10-acetoxy-11-acetamido-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten-5-on abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 219-220 C.
In analoger Weise erhält man bei Einsatz von d,1-trans-10-Hydroxy-11-methylamino-10,11-dihydro 5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5-on (erhalten nach Beispiel 2): d,1-trans-10-Acetoxy-11-N-methylacetamido-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on, Fp. 142-145 C.
Beispiel 6
12,0 g d,l-trans-10-Hydroxy-1 1-amino-10,11-dihy- dro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on (erhalten nach Beispiel 1) werden in 200 ml 25 %iger Ameisensäure gelöst, filtriert, mit 50 ml Acetanhydrid versetzt und 15 Min. auf dem Dampfbad erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser versetzt. Nach mehrstündigem Stehen beginnt das d,l- trans-1 0-Hydroxy-1 1-formamido-1 0,11 -dihydro - 5H- di- benzo[a,d]cyclohepten-5-on auszukristallisieren. Die Verbindung wird nach 24-stündigem Stehen bei Raumtem peratur abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen.
Sie schmilzt nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol bei 205-206 C.
Beispiel 7
2,2 g d,1-11-Amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5-on werden in 5 ml 3 n Essigsäure gelöst und kurz erwärmt. Das nach Zugabe von 3 ml Acetanhydrid kristallin ausfallende d,1-Acetamido-10,11-dihyldro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 209 C.
Das als Ausgangsverbindung verwendete d,l-11- Amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on kann wie folgt hergestellt werden:
In einem 6 Liter Erlenmeyerkolben werden 13,0 g d,1-cis-10-Chlor-11-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten-5-on (erhalten nach Beispiel 2) in 3600 ml ca. 95 %igen Äthanol unter Erwärmen gelöst.
Die Lösung wird filtriert und nach Zugabe von 1,5 g 5 %iger Palladium-Kohle unter Schütteln bei Raumtemperatur hydriert. Nach etwa 2 Std. ist die theoretische Menge Wasserstoff (1 Mol) absorbiert. Die Lösung wird vom Katalysator getrennt und unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird in 40 ml Äthanol unter Erwärmen gelöst.
Die Lösung wird filtriert und mit 3 n Ammoniaklösung alkalisch gestellt. Das bein Abkühlen auskristallisierende d,1-11-Amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 146 C.