DK143272B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af picolinsyrederivater - Google Patents

Description

(19) DANMARK (^)

® (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT (11) 143272 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 1735/72 (51) Int.CI.3 C 07 D 213/79 (22) Indleveringsdag 10 · B.pr, 1972 (24) Løbedag 10. apr. 1972 (41) Aim. tilgængelig 1 7 · okt. 1 972 (44) Fremlagt 3· aug. 1981 (86) International ansøgning nr. -(86) International indleveringsdag -(85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. -

(30) Prioritet 16. apr. 1971» 25892/71» JP 29. nov. 1971, 95282/71» JP

(71) Ansøger BANYU PHARMACEUTICAL CO. LTD., Tokyo, JP: HIROYDSHI HIDAKA,

Nagoya-shi, JP.

(72) Opfinder Hiroyoshi Hldaka, JP: Ikuo Matsuraoto, JP: Junji _Yoshi= zawa, JP.

(74) Fuldmægtig Ingen! ør firmaet Lehmann & Ree.

(54) Analogifremgangsmåde til fremstil« ling af picolinsyrederivater.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af picolinsyrederivater med formlen: CHoSCNR1!}2 (I) r i u

S

“ N H02C n

N

"O 1 2 -j. hvor R er en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, R er et hydrogenatom ? eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, eller R og Rc kan sammen med nitrogenatomet danne en 5- eller 6-ledet mættet heterocyclisk ring, O som ikke indeholder andre heteroatomer end nitrogenatomet.

2

Disse hidtil ukendte picolinsyrederivater har nyttige farmakolo- 2 143272 giske egenskaber ved brug i forbindelse med kredsløbssystemet, nervesystemet eller som et antiallergimiddel, især i forbindelse med for højt blodtryk, parkinsonisme, alkoholisme, skizofreni eller manio-depressive sygdomme.

Fra beskrivelsen til dansk patent nr. 122.^55 kendes hydroxymethylpyridin-carbamat- eller -thiocarbamatderivater med den almene formel Λ ff *3 H-CHOCNITR·3 (a) /NS. J* r 1 2 i hvilken R og R hver betyder et hydrogenatom, en alkylgruppe med højst 6 carbonatomer eller en phenylgruppe, R^ betyder et hydrogenatom, en alkylgruppe med højst 6 carbonatomer, en allyl-, phenyl-, benzyl-, furfuryl-, picolyl- eller pyridylgruppe, X betegner et oxygen- eller svovlatom, Y betyder et hydrogen- eller halogenatom, en alkylgruppe med højst 6 carbonatomer, en hydroxy- eller cyano-gruppe, en aldoximgruppe med højst 6 carbonatomer, en carboxylgruppe eller en carbamoylgruppe eller en alkoxycarbonylgruppe med højst 6 carbonatomer, eller pyridin-N-oxider heraf med den almene formel Λ li 23 —CHOCNRTT (b) rV;/ o 12 3 i hvilken R , R , R , X og Y har den ovenfor angivne betydning.

Disse forbindelser har farmakologiske egenskaber og kan anvendes ved behandling af inflammatoriske sygdomme, herunder rheu-matiske lidelser, såsom rheumatisk feber og rheumatoid arthritis. Desuden er de i stand til at nedsætte cholesterolindholdet i arterievægge .

Fra beskrivelsen til USA patent nr. 3*^28.642 kendes endvidere carbamater og thiocarbamater med den almene formel: R3

1 11 R -CH--0-C-N-H

2 i2

R

hvor R1 er et pyridylradikal, et N-oxypyridyl- eller phenylradikal, 2 som er mono-, di- eller trisubstitueret med methoxygrupper, R er et lavere alkyl-, et pyridyl-, et N-oxypyridyl- eller phenylradikal 3 143272 eller et phenylradikal, som er mono-, di- eller trisubstitueret med halogenatomer, methyl- eller methoxygrupper, og er oxygen eller svovl.

Disse forbindelser angives at have en nedsættende virkning på centralnervesystemets aktivitet, at have sedative, hypnogene, neuroleptiske, myorelaxerende og antispasmotolytiske virkninger samt undertiden også en blodtrykssænkende virkning.

I forhold til disse kendte forbindelser har forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge nærværende opfindelse dog en mere intens virkning, specielt som blodtrykssænkende middel, således som det vil fremgå af de efterfølgende forskningsresultater.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at en 5-(halomethyl)-picolinester med formlen: ^\^CH2X (II) ro2c hvor R er en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, og X er et halogenatom, bringes til at reagere med et metalsalt eller aminsalt af en dithio-carbaminsyre med formlen: S (III)

1 2 H

R^R^NCSH

1 2 hvor R og R er som defineret ovenfor til opnåelse af det tilsvarende dithiocarbamatderivat med formlen: CH2SCNR1R2 (IV) ^ s

.Αχ A

R02c og at estergruppen i 2-stillingen i dette derivat hydrolyseres selektivt.

4 143272 5-(halomethyl)-picolinestrene med formlen (II) er hidtil ukendte forbindelser, og de kan fremstilles ved at bringe thionyl-chlorid til at reagere med 5"(hydroxymethyl)-picolinester, som ligeledes er hidtil ukendt, og som kan fremstilles ved hjælp af følgende reaktion:

/^\oh2oh ch2oh /^>v.CH2OH

Se°2 H202

. HQCH2 N OHC N H02C N

I ovenstående reaktion oxideres hydroxymethylgruppen i 2-stillingen i 2,5-dihydroxymethyl-pyridin selektivt under anvendelse af 0,5 mol ækvivalenter Se02 til dannelse af 2-formyl-5-hydroxymethylpyridin.

2-formylgruppen oxideres til carboxylgruppen under anvendelse af hydrogenperoxid i fravær af katalysator ved lav temperatur og 5“(hydroxymethyl )-picolinsyren kan fås på en let isolerbar form, hvorefter den esterificeres. Saltene af dithiocarbaminsyre kan fremstilles ved at bringe carbonsulfid til at reagere med 2 mol ækvivalenter amin, hvor 1 mol ækvivalent amin kan erstattes med en anden basisk forbindelse, såsom alkalihydroxid eller triethylamin. Når 1 mol ækvivalent natriumhydroxid anvendes, frembringes natriumsaltet af dithiocarbaminsyre: R^R2NH + CS2 + NaOH-^ R1R2NC(: S)SNa

Det er også muligt at anvende Ag-, Zn-, Mn- eller Pb-salt af dithiocarbaminsyre som S-alkyleringsreagens. Det er at foretrække at anvende et inaktivt neutralt opløsningsmiddel, der kan opløse haloesteren ved S-alkyleringsomsætningen af haloesteren med saltet af dithiocarbaminsyre.

Opløsningsmidlet er fortrinsvis vandig eller tør acetone eller en lavere alkohol. Reaktionen fuldføres ved ca. 0°C på kort tid. Når reaktionsblandingen fortyndes med vand, opnås dithiocarbamatderivatet med formlen (IV) i stort udbytte.

Forbindelsen (IV) hydrolyseres i en sur eller alkalisk opløsning med eller uden forudgående isolering af forbindelsen (IV) for alene at hydrolysere estergruppen i 2-stillingen, hvorved der opnås picolin-syrederivatet med formlen (I). Det er imidlertid fordelagtigt at udføre hydrolysen i alkalisk miljø, da dette kan foregå ved simpel omrøring ved stuetemperatur efterfulgt af neutralisering med.syre til undgåelse af sekundær hydrolyse.

5 143272

De hidtil ukendte forbindelser, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, er effektive som middel til brug i forbindelse med kredsløbssystemet, nervesystemet og som et antiallergimiddel, specielt i forbindelse med for højt blodtryk, par-kinsonisme, alkoholisme, skizofreni og manio-depressiv sygdom.

Ved forsøg gennemført in vitro hæmmede disse hidtil ukendte forbindelser Dopamin-g-hydroxylase i en bemærkelsesværdig lille koncentration, som det vil fremgå af nedenstående tabel.

TABEL.

Koncentration af 5-(N,N- dimethyldithiocarbamoyl- Hæmnings omf a-ng for Dopamin-B- methyp-picolinsyre hydroxylase (%)_ 1 x 10"6 M 88 5 x 10"6 M 82 1 x 10-^ M 60 5 x 10~8 M 48 1 x 10~8 M 20

Ifølge dette forhold kan mængden af catecholamin i væv påvirkes ved indgivelse af forbindelsen fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse.

Følgelig er forbindelsen fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse effektiv ved anvendelse overfor sygdom, der er forårsaget af catecholaminet i et væv, såsom ved sygdomme i kredsløbssystemet, herunder for højt blodtryk, og sygdomme i nervesystemet, såsom Parkinsons sygdom og manio-depressiv psykose. Ændringen af indholdet af ca-techloaminer i hjernen bevirker ændringer i frigørelsen af væksthormon eller ACTH (fra hypofysen),og følgelig er forbindelsen fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse også effektiv ved anvendelse overfor sygdomme med usædvanlig indre sekretion af hormon, såsom ved dværgvækst.

Når forbindelsen fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse indgives i mus (Wistar-stamme), formindskes indholdet af catechol-aminer i vævet i hjerne, hjerte, binyrekirtel o.s.v.

For eksempel blev mængderne af catecholamin i hjernen, hjertet og binyrekirtlen formindsket ved oral indgivelse af nedenstående forbindelse i en dosis på 50 mg/kg i rotter efter 3 timers forløb sammenlignet med kontrolprøver, som det vil fremgå af nedenstående resultater: 6 143272 H2SCN( CH3) 2 i "

H02C

Noradrenalin i vævet Dapamin i vævet (ug/g væv)_ (ug/g væv)__

Hjerne 25$ fald 20# stigning

Hjerte 20# fald 10# stigning

Binyrekirtel 30# fald 25# stigning

Sammenlignende afprøvning I.

Blodtrykket hos spontant hypertensive rotter (SHR) hidrørende fra en koloni af SHR frembragt ved selektiv indavl af en stamme af Wistar-rotter (Okamoto and Aoki, Jap.Circul.J.27: 282-293, 1963) .blev plethysmografisk målt indirekte på ikke-anæstetiserede rotter (Weilliams et al, J.Clin.Invest.18: 373_37β, 1939)· En 30# nedsættelse af det systoliske blodtryk blev antaget som værende en signifikant og effektiv ændring. LD^q for hver forbindelse blev opnået under anvendelse af han-mus (DBA).

LD50 ED50 (mg/kg) (mg/kg) . Ifølge opfindelsen (indgivet oralt) ^^ch2scn(ch3)2 ___ JJ s 110 5,0 HOOC^IT Ifølge reference ^ ^T\.CH2OCN(CH3)2 I] 0 Hoo 20 HOOC "^N"^ 7 143272 LD50 ED50 (mg/kg) (mg/kg)

Ifølge opfindelsen (Indgivet oralt) CH0CH0CH~CH / 2 2 2 n3 CH2SSN\ 183 5,0

Jk i 3 H

HOOC N (srap. 139-i4i°c)

Ifølge reference /ch2ch2ch2ch3 CH2°SN\ 200 25

ju °H

HOOC W Ifølge opfindelsen ch2ch2ch2ch3 ch2sSn\ 147 11 II] s ch2ch2ch2ch3 hooc (smp. 139-i4l°C)

Ifølge reference ^CHgCHgCHgCHj y^ ^HgOCNv Denne forbindelse I II y 'øg CH qu kunne ikke syntetiseres HOOC^ W 3

Resultaterne for EDcn for forbindelserne fremstillet iføl-ge opfindelsen er bemærkelsesværdige i sammenligning med den for reference-forbindelserne .

Værdierne for LD^q for forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er lidt lavere end dem for reference-forbindelserne, men de er dog af størrelsesordenen 100-200 mg/kg og skulle således ikke give anledning til problemer, når forbindelserne anvendes i behandlingsøjemed.

^reference = forbindelser ifølge dansk patent nr. 122.455.

8 143272

Sammenlignende afprøvning II.

Dopamin-Ji-hydroxy lase er et enzym, der katalyserer omdannelsen af dopamin til norpinephrin, og er således et vigtigt enzym til regulering af norpinephrin-koncentrationerne i væv hos pattedyr.

En vigtig fysiologisk virkning af norpinephrin er dens blodkarsammentrækkende virkning og dens hjertestimulerende virkning til hævning af blodtrykket. Den inhiberende virkning af 5-dimethyldithiocarbamyl-picolinsyre (ifølge opfindelsen) og 6-(methylcarbamyloxymethyl)-2-pyridincarboxylsyre (ifølge -dansk patent nr. 122.455) på dopamin-β-hydroxylase blev undersøgt.

INHIBERING AF HUMAN DOPAMIN-p-HYDROXYLASE.

Koncentration frembringende Forbindelse 45-55% inhibering (μΜ)_

S

II

(CH-,)0NCSCH0

XX

^ COOH

/ N COOH CH3HNC02CH2

Aktiviteten af human dopamin-p-hydroxylase blev bestemt ved metoden beskrevet af PISANO et al (Biochim.Biophys.Acta, 43, 566-568, i960).

9 143272

Den foreliggende opfindelse vil i det følgende blive beskrevet nærmere i en række eksempler.

Fremstilling af udgangsmaterialer a) 5-hydroxymethyl-picolinsyre.

Udgangsmaterialet 5-(hydroxymethyl)-picolinsyre blev fremstillet på følgende måde: 2,8 g 2,5"dihydroxymethyl-pyridin og 1,1 g selendioxid blev opslæmmet i 20 ml dioxan, og blandingen blev opvarmet til 80°C og omrørt i 2,5 timer. Det metalliske selen, der udfældedes i reaktionsblandingen, frafiltreredes og vaskedes med vand. Vaskevandet blev tilsat filtratet, og blandingen tørredes ved formindsket tryk. Det resterende produkt blev opløst i 10 ml vand, og der blev tilsat 3 ml 30¾ vandig hydrogenperoxidopløsning og omrørt ved stuetemperatur i 2 timer, hvorefter blandingen henstod natten over. Det resterende hydrogenperoxid blev nedbrudt under anvendelse af platinkatalysator, og reaktionsblandingen blev koncentreret til udskillelse af 2,6 g 5-(hydroxymethyl)picolinsyre i form af farveløse kapillære nålelignende krystaller med et smeltepunkt på 2l6°C (dekomponering). Udbyttet var 84¾.

Grundstofanalyse: (C^H^NO^).

_C_H_N

Beregnet værdi 54,90¾ 4,61¾ 9,15¾

Fundet værdi 5^,76¾ 4,60¾ 8,92¾ b) 5-(chlormethyl)-picolinsyreethylester.

1,0 g 5-(hydroxymethyl)-picolinsyreethylester blev indblandet i 5 ml thionylchlorid og opvarmet i 1 time. Derefter blev thionyl-chloridet afdrevet, og der blev tilsat vand, og opløsningen blev neutraliseret med natriumhydrogencarbonat. Produktet blev ekstraheret med chloroform, og chloroformekstraktet blev destilleret til opnåelse af 1,0 g 5"(chlormethyl)-picolinsyreethylester (udbytte 91¾)·

Forbindelsen har et kogepunkt på 117°C/1 mm Hg. Hydrochlorid-saltet af den resulterende forbindelse, der blev udkrystalliseret af en blanding af methanol-ethylester, var farveløse nålelignende krystaller med et smeltepunkt på 149-150°C.

10 143272

Grundstofanalyse: (C9H10C1N02,HC1).

_C_H_N_Cl

Beregnet værdi 45,79# 4,70# 5,93# 30,03#

Pundet værdi 45,54# 4,61# 5,93# 30,15#

Eksempel 1

Fremstilling af picolinsyredithiocarbamatderivat.

1,2 g natrium Ν,Ν-dimethyldithiocarbamat blev opløst i 10 ml vandig acetone (rumfangsforholdet vandracetone er 2:10) og afkølet til 0-5°C. 1,5 g 5-(chlormethyl)-picolinsyreethylester blev opløst i 5 ml acetone og sat dråbevis til opløsningen. Blandingen blev omrørt ved 0-5°C i 40 minutter, og reaktionsblandingen blev fortyndet med vand. Hydratforbindelsen af mellemproduktet med følgende formel blev udskilt. Forbindelsen, der blev omkrystalliseret i vandig ethanol, havde et smeltepunkt på 52-53°C. Udbyttet var 1,8 g (80#). Den vandfrie forbindelse, der blev fremstillet ved tørring ved formindsket tryk, havde form af en olie og formlen: CH0SCN(CH-z) o r T * 0„ΗΚ0„0 w 2 5 2

Grundstofanalyse (C]_2Hi6N2°2®2 jiI20^.

_C_H_N_S

Beregnet værdi 47,68# 6,00# 9,27# 21,17#

Fundet værdi 48,27# 5,57# 9,38# 21,16# 1,42 g af ovennævnte mellemprodukt blev opslæmmet i 24 ml 0,25 N NaOH og omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. Forbindelsen blev nydrolyseret til opløsning af denne. Reaktionsblandingen blev neutraliseret med saltsyre. Udfældningsproduktet blev omkrystalliseret i vandig ethanol til opnåelse af dithiocarbamat-derivatet med følgende formel: 11 143272 CH-SCN (CH, ) 0 I 2 II 32 I s smeltepunkt 136-138°C udbytte 1,1 g (92%).

Grundstofanalyse: (cioHi2^2^2^2^*

C_H_N_S

Beregnet værdi 46,88¾ 4,72¾ 10,93¾ 24,98¾

Pundet værdi 46,98¾ 4,70¾ 10,92¾ 24,82¾

Eksempel 2.

1,0 g natrium Ν,Ν-pentamethylendithiocarbamat blev opløst i 10 ml vandig acetone (rumfangsforholdet vand:acetone er 2:10) og afkølet til 0-5°C. 1,0 g 5-(chlormethyl)-picolinsyreethyl-ester blev opløst i 4 ml acetone og sat dråbevis til opløsningen. Blandingen blev omrørt ved 0~5°C i 4o minutter, og derefter blev reaktionsblandingen fortyndet, og forbindelsen blev ekstraheret med chloroform. Ekstraktet blev tørret, og chloroformen afdrevet til opnåelse af 1,6 g af et farveløst olieagtigt mellemprodukt med følgende formel: 0HoSCN > ^ j 2SV_/ C2H502CX^N^ 1,6 g af nævnte mellemprodukt blev opløst i 12 ml ethanol. 12 ml 0,5 N NaOH blev sat til opløsningen og reagerede med denne ved stuetemperatur under omrøring i 2 timer. Reaktionsblandingen blev neutraliseret med saltsyre og fortyndet med vand. Udfældningsproduktet blev omkrystalliseret i vandig acetone til opnåelse af dithio- carbamatderivatet med følgende formel: 12 143272 / \ CH„SCN >

LI

H02c smeltepunkt 142°C udbytte 1,25 S (84,5¾).

Grunds tof analyse: (ci3H;l4N202S2^ ‘

C_H_N_S

Beregnet værdi 52,70¾ 5,44¾ 9s46% 21,60¾

Pundet værdi 52,21¾ 5,58¾ 9,44¾ 21,58¾

Eksempel 3.

1,1 g natrium N-isopropyldithiocarbamat blev opløst i 10 ml vandig acetone (rumfangsforhold vand:acetone er 2:10) og afkølet til 0-5°C. 1,1 g 5-(chlormethyl)-picolinsyreethylester blev opløst i 4 ml acetone og sat dråbevis til opløsningen.

Blandingen blev omrørt ved 0-5°C i 40 minutter, og reaktionsblandingen blev fortyndet med vand. Udfældningsproduktet blev omkrystalliseret i methanol til opnåelse af 1,5 g af mellemproduktet med nedenstående formel.

Smeltepunkt 131-133°C udbytte 1,5 g (96¾).

CH0SCNHCH(CH,)0 y 2 li 32

CoHt-0oC 2 5 2

Grundstof analyse: (Ci3H]_8N2°2S2^ ’ 23 143272

C_Η_N_S

Beregnet værdi 52,34$ 6,08$ 9,39$ 21,46$

Pundet værdi 52,08$ 6,07$ .9,38$ 21,58$ 0,5 g af ovennævnte mellemprodukt blev opsiæmmet i 3,0 ml 25 vægtprocent svovlsyre og opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer.

Reaktionsblandingen blev neutraliseret til pH 3,5 med en 10$ vandig natriumcarbonatopløsning. Udfældningsproduktet blev omkrystalliseret i ethanol til opnåelse af dithiocarbamatderivatet med følgende formel: CH0SCNHCH(CH,)„

/V I

I s H02cr smeltepunkt 174-176°C udbytte 0,26 g (95$)·

Grundstofanalyse.

C_H__N_S

Beregnet værdi 48,89$ 5,22% 10,37$ 23,68$

Pundet værdi 49,16$ 5,25$ 10,18$ 23,54$

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af picolinsyrederivater med formlen: 1

2 (I) syCH2scNirir s ho2c 1. hvor R er en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, R er et hydrogenatom 1 2 eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, eller R og R kan sammen med nitrogenatomet danne en 5- eller β-ledet mættet heterocyclisk ring, som ikke indeholder andre heteroatomer end nitrogenatomet, kendetegnet ved, at en 5-(halomethyl)-picolinester med formlen: (II) ^γΟΗ2Χ hvor R er en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, og X er et halogenatom, bringes til at reagere med et metalsalt eller aminsalt af en dithio-carbaminsyre med formlen: S (III) 1 2 11 RXR nCSH 1 2 hvor R og R er som defineret ovenfor til opnåelse af det tilsvarende dithiocarbamatderivat med formlen: ^ 12 (IV) CHgSjjNR-TT I s og at estergruppen i 2-stillingen i dette derivat hydrolyseres selektivt.