DE2218248B2 - Picolinsaeure-dithiocarbamate - Google Patents

Description

in der R¹ und R² jeweils eine Alkylgmppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R² außerdem noch ein Wasserstoffatom bedeunet

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man= in an sich bekannter Weise eine 5-(Halogenmethyl)-picolinsäure oder einen niedermolekularen Alkylester davon mit einem Metall- oder Ammoniumsalz einer Dithiocarbaminsäure der allgemeinen Formel II

HSCSNR¹R²

(Π)

in der R' und R² die obengenannte Bedeutung aufweisen, umsetzt und gegebenenfalls die niedermolekulare Estergruppe selektiv abhydrolysiert

3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und den pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen.

Die Erfindung betrifft Picolinsäure-dithiocarbamate, ein Verfahren zur Herstellung derselben sowie Arzneimittel, die aus einer erfindungsgemäßen Verbindung und den pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen bestehen.

Erfindungsgemäß werden Picolinsäure-dithiocarbamate der allgemeinen Formel I geschaffen

CH₂SCSNR¹R²

35

(D

HOOC

in der R¹ und R² jeweils eine Alkylgmppe mil I bis 4 Kohlenstoffatomen und R² außerdem noch ein Wasserstoffatom bedeutet.

Diese Picolinsäure-dithiocarbamate können erfindungsgemäß dadurch hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise eine 5-(Halogenmethyl)-picolinsäure oder einen niedermolekularen Alkylesier derselben mit einem Metall- oder Ammoniumsalz einer Dithiocarbaminsäure der allgemeinen Formel II

HSCSNR¹R²

(ID

in der R¹ und R² die obengenannte Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls die niedermolekulare Estergruppe selektiv abhydrolysiert.

Vorzugsweise setzt man einen 5-(Halogenmethyl)-picolinsäureester der allgemeinen Formel Hl

CH₂X

(III)

RO₂C

45 R¹ bedeutet vorzugsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe. R² bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe. X bedeutet vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom. R bedeutet eine Alkylgmppe mit 1 bis 7 und insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Methyl- oder Äthylgruppe.

Die 5-(Halogenmethyl)-picolinsäureester sind neue Verbindungen. Sie können durch Umsetzung von Thionylchlorid mit 5-(Hydroxymethyl)-picolinsäureester hergestellt werden. Die dabei als Ausgangsmaterial verwendete S-iHydroxymethylJ-picolinsäure ist ebenfalls eine neue Verbindung. Sie kann auf folgende Weise hergestellt werden.:

CH₂OH

HOCH,

ScO₂

OHC

CH₂OH

CH₂OH

HO₂C

J ο

in der R eine niedermolekulare Alkylgmppe und X ein Haloeenatom bedeutet, ein.

Bei dieser Reaktion wird die Hydroxymethylgruppe

in 2-Position des 2,5-Dihydroxymethyl-pyridins selektiv oxydiert, wenn man 0,5 Moläquivalente SeO₂ einsetzt Dabei erhält man 2-Formyl-5-hydroxymethyl-pyridm. Die 2-Formyigruppe wird sodann unter Verwendung von Wasserstoffperoxid in Abwesenheit eines Katalysators und bei einer niedrigen Temperatur zur Carboxyl-Gruppe oxydiert Auf diese Weise wird die 5-(Hydroxymethyl)-picolinsäure in einer leicht isolierbaren Form erhalten.

Die Salze der Dithiocarbaminsäure können durch Umsetzung von Schwefelkohlenstoff mit 2 Moläquivalenten eines Amins ungesetzt werden. Dabev kann 1 Moläquivalent des Amins durch eine andere basische Verbindung, z.B. durch Alkalihydroxid oder durch Triäthylamin, ersetzt werden. Wenn 1 Moläquivalent Natriumhydroxid verwendet wird, so entsteht das Natriumsalz der Dithiocarbaminsäure:

R¹R²NH + CS₂ + NaOH R¹R²Nq=S)SNa

Demgemäß wird die Menge an Katecholamin im Gewebe durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen beeinflußt Somit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen bei Krankheiten wirksam, welche durch einen Gehalt von Katecholamin im Gewebe hervorgerufen werden, wie z.B. bei Kreislauferkrankungen, insbesondere bei erhöhtem Blutdruck; bei Erkrankungen des Nervensystems, wie z, B. Parkinsoiiismus und bei manisch-depressiven Psychosen. Eine Veränderung des Gehaltes an Katecholaminen im Gehirn verursacht Veränderungen in der Erzeugung des Wachstumshormons oder des ACTH (durch die Hypophyse). Demgemäß sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch bei Störungen wirksam, welche durch eine ungewöhnliche innere Sekretion dieses Hormons verusacht werden, wie z. B. bei Zwergwuchs.

Wird eine erfindungsgemäße Verbindung einer Maus (Wistar) verabreicht, so wird der Gehalt an Katecholaminen im Gewebe von Gehirn, Herz, Nebenniere oder dergleichen herabgesetzt Die folgende Verbindung wurde Ratten in einer Dosis von 50 mg/kg oral verabreicht:

Es ist ferner möglich, ein Silbersalz, ein Zinksalz, ein Mangansalz oder ein Bleisalz für die S-Alkylierung zu verwenden. Die Ionen des Silbers, des Zinks, des Mangans oder des Bleis können durch Substitution eingeführt werden. Vorzugsweise verwendet man für die S-Alkylierung des Esters mit einem Salz der Dithiocarbaminsäure ein inertes neutrales Lösungsmittel. Bei dem Lösungsmittel handelt es sich vorzugsweise um wäßriges oder getrocknetes Aceton oder um einen niedermolekularen Alkohol. Die Reaktion ist bei O⁰C nach kurzer Zeit beendet Wenn die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt wird, so fällt ein Derivat des Dithiocarbamats gemäß allgemeiner Formel IV in hohen Ausbeuten an.

Die Verbindung der aligemeinen Formel IV wird in saurer oder in alkalischer Lösung mit oder ohne vorherige Isolierung selektiv hydrolysiert. D&bei hydrolysiert nur die Estergruppe in 2-Stellung.

Des weiteren werden erfindungsgemäß Arzneimittel, bestehend aus einem der erfindungsgemäßen Picolinsäure-dithiocarbamate und den pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen, geschaffen.

Die erfindungsgemäßen Picolinsäure-dithiocarbamate sind bei Störungen des Kreislaufsystems, des Nervensystems und bei Störungen der Sinnesorgane wirksam. Ferner eignen sie sich als antiallergische Mittel. Insbesondere eignen sie sich zur Behandlung von hohem Blutdruck, Parkinsonismus, Alkoholismus, Schizophrenie, manischdepressiven Psychosen und Entzündungen.

Durch Versuche in vitro wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen schon in bemerkenswert niedrigen Konzentrationen Dopamin-ß-hydroxylase inhibieren:

Konzentration

1 χ 10-«>M

5 χ
1

10-* M
χ 10-'M
5 χ 10-«M
1 χ 10-⁸M

Grad der Inhibierung von
Dopamin-0-hydroxylasc

88
82
60
48
20

CH₂SCN(CH₃),

_λο{ s

HO₂C'

3 Stunden nach der Verabreichung war der Gehalt an Katecholaminen in Gehirn, Herz und Nebenniere relativ zu einem Vergleichsversuch herabgesetzt:

Noradrer.aün im
Gewebe
(\iglg Gewebe)

Dopamin im
Gewebe

Gewebe)

Gehirn 25% Abnahme

Herz 20% Abnahme

Nebenniere 30% Abnahme

20% Zunahme
10% Zunahme
25% Zunahme

Die obige Verbindung wurde in einer Dosis von 50 mg/kg einem Kaninchen (australische Zucht) oral verabreicht. 15 Minuten nach der Verabreichung begann der Blutdruck zu sinken. Nach lh sank der Blutdruck um 20% und nach 3 h um 30%. Die Abnahme des Blutdruckes hielt 5 h an, worauf der Blutdruck wieder zu seinem normalen Wert zurückkehrte. Diese Blutdrucksenkung ist statistisch signifikant. Sie zeigt die

5s Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung.

Es wurden Vergleichsversuche zur Messung der LD50- und ED50-Werte durchgeführt. Zur Messung des ED50-Wertes wurden Ratten (SHR) mit spontan hohem Blutdruck herangezogen. Diese Ratten wurden durch

do selektive Inzucht eines Stammes von Wistar-Ratten (vgl. Okamoto und Aoki, Jap. Circul. J., 27, S. 282-293 [1963]) gezüchtet. Der Blutdruck wurde indirekt an nichtanästheüerten Tieren plethysmographisch gemessen (vgl. Williams et al., ]. din. Invest,.

f.5 18, S.373-376 [1939]). Eine 30%ige Senkung des systolischen Blutdruckes wurde als signifikante Änderung angenommen. Der LDso-Wert wurde unter Verwendung männlicher Mäuse (DBA) gemessen.

LD₅₀ ED₅₁₁

(rag/kg) (mg kg)

(orale Verabreichung)

Erfindung:

110

5,0

CH₂SCH(CH₃J₂

HOOC

Vergleich:

400

20

CH₂OCN(CH₃J₂ O

HOOC

Erfindung:

183

5,0

HOOC

CH₂CH₂CH₂CH₃

Vergleich:

200

25

HOOC

CH₂CH₂CH₂CH₃

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert

Beispiel 1 Herstellung von 5-(Hydroxymethyl)-picolinsäure

2,8 g 2,5-Dihydroxymethyl-pyridin und 1,1 g Selendioxid wurden in 20 ml Dioxan suspendiert, und die Mischung wurde auf 8O⁰C erhitzt und ?J5 h gerührt. Der aus der Reaktionsmischung ausgefallene metallische Selenniederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Waschflüssigkeit wurde mit dem Filtrat vereinigt, und die Mischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockene gebracht. Der Rückstand wurde in 10 ml Wasser aufgelöst und 3 ml einer wäßrigen 30%igen Wasserstoffperoxidlösung wurden hinzugegeben, und das Ganze wurde während 2 h bei Zimmertemperatur gerührt und sodann über Nacht stehengelassen. Das überschüssige Wasserstoffperoxid wurde unter Verwendung eines Platinkatalysators zerstört, und die Reaktionsmischung wurde eingeengt Dabei schieden sich 2,6 g 5-(Hydroxymethyl)-Picolinsäure in Form farbloser haarartiger oder nadelähnlicher Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 216⁰C (Zersetzung) ab. Die Ausbeute betrug 84%.

Elemcntar-Analyse: C7H7NO3

Berechneter Wert: 54,90% 4,61% 9.15% Gefundener Wert: 54,76% 4,60% 8,92%

Herstellung von 5-(Chlormethyl)-picolinsäureäthylester

1,0 g 5-(Hydroxymethyl)-picolinsäure-äthy!ester wurden mit 5 ml Thionylchlorid vermischt und 1 h erhitzt. Sodann wurde das Thionylchlorid abgezogen, und Wasser wurde hinzugegeben, und die Lösung wurde mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert Das Produkt

fco wurde mit Chloroform extrahiert, und der Chloroformextrakt wurde destilliert Dabei erhielt man 1,0 g 5-(Chlormethyl)-picolinsäure-äthylester (Ausbeute 91%).

Die Verbindung hat einen Siedepunkt von 117°C/

(>5 I mm Hg. Das Hydrochlorid der so erhaltenen Verbindung wurde aus einer Mischung von Methanol und Äthylester umkristallisiert. Die farblosen nadelartigen Kristalle haben einen Schmelzpunkt von 149- 150⁰C.

Elementar-Analyse: ΟΗιοΟΝΟ: ■ MCI

Il

(I

Berechneter
Werl:

Gefundener
Wert:

45.79% 4,70% 5.93% 30.03% 45.54% 4.61% 5,93"/(i 30.15%

C₂H₅O₂C

Elementar-Analysc: Ci2HibN2O2S2 ■ Η.Ό

Berechneter
Wert:

Gefundener
Wert:

47.68% 6,00% 9.27% 2 U. 7% 48.27% 5,57% 9.38% 21.16%

HO₂C

Schmelzpunkt: 136- 138°C Ausbeute: 1,1g (92%).

Elementar-Analyse:

Berechneter Wert:

Gefundener Wert.

46j88% 4.72% 10.93% 24.98% 4€S98% 4.70% 10.92% 24j82%

Beispiel 2

Herstellung eines
Picolinsäure-dithiocarbamat-derivats

1,2 g Natrium-N,N-dimethyldithiocarbamat wurden in 10 ml wäßrigen Aceton (das Volumenverhältnis von Wasser: Aceton betrug 2:10) aufgelöst und das Ganze wurde auf 0-5°C abgekühlt. 1.5 g 5-(Chlormethyl)-picolinsäure-äthylester wurden in 5 ml Aceton aufgelöst und tropfenweise zu der Lösung gegeben. Die Mischung wurde bei 0-5⁰C während 40 min umgerührt, und das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt. Die Hydratverbindung wurde aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert und zeigt einen Schmelzpunkt von 52-53°C. Die Ausbeute betrug 1,8 g (80%). Die wasserfreie Verbindung wurde durch Trocknen unter vermindertem Druck hergestellt. Sie lag in Form eines Öls vor.

CH₂SCN(CH₁I₂

; O '< s

1,1 g Natrium-N-isopropyl-dithiocarbamat wurden in 10 ml wäßrigem Aceton (Volumenverhältnis Wasser zu Aceton = 2 :10) aufgelöst, und das Ganze wurde auf 0-5°C abgekühlt. 1,1 g 5-(Chlormethyl)-picolinsäureäthylester wurden in 4 ml Aceton aufgelöst und tropfenweise zu der vorherigen Lösung gegeben. Die Mischung wurde während 40 min bei 0-5⁰C umgerührt, und die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wurde aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 1,5 g eines Zwischenproduktes der untenstehenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 131-133°C in einer Ausbeute von 1,5 g (96%).

CH₂SCNHCH(CHj)₂

N'

C₂H₅O₂C

2s Elementar-Analyse: C13H18N2O2S2

Berechneter
Wert:

Gefundener
Wert:

52,34% 6,08% 9,390/0 21.46% 52.08% 6,07% 9,38% 21,58%

1,42 g dieser Verbindung wurden in 24 ml 0,25 η NaOH suspendiert, und das Ganze wurde bei Zimmertemperatur 2 h gerührt. Die Verbindung hydrolysierte und löste sich auf. Die Reaktionsmischung wurde mit Chlorwasserstoff neutralisiert, der Niederschlag wurde aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert und man erhielt ein Dithiocarbamat der folgenden Formel:

CH₂SCN(CHjI₂

— 35 03 g dieser Verbindung wurden in 3,0 ml einer 25gewichtsprozentigen Schwefelsäure (Gewicht/Ge-— wicht) suspendiert und während 2 h auf Rücknußtemperatur erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 10%igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung auf einen rjH-Wert von 3,5 gebracht Der Niederschlag wurde aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt so ein Dithiocarbamatderivat der folgenden Formel:

45

CH₂SCNHCH(CHj)₂

HO₂C

Schmelzpunkt: 174 -! 76°C Ausbeute: 0,26 g(99%).

55

Elementar-Analyse:

Berechneter Wert:

Gefundener Wert:

4&89% 5.22% 1O37% 23£8% 49.16% 5,25% 10.18% 23.54%

In ähnttefaer Weise wurden die folgenden beiden PicoUnsäure-dithiocarbamate hergestellt:

7B9SH06S

CH₁SCNlC₄I I₁₁),

H(U

Schmelzpunkt: ΙΟΙ -103' C Summcnformcl: CibH24N:O

Elementar-Analyse: C

Il

<o

10

CH₂SCNH(C₄H,,)

Ii s

IKhC

Schmelzpunkt: I !M 14Γ C Summenformel: I ul Iii>N2O2Ü2

Klcmentar-Aiialyse: C

Berechneter Berechneter

Wert: 56,46% 7.11% 8.23% 18.80% ,_s Wert: Gefundener Gefundener

Wert: 56,55% 7.14% 8.22% 18.90% Wert:

50,68% 5,67% 8,85% 22,55% 50,b6% 5.66% 9,81% 22,32%

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Picolinsäure-dithiocarbamate der allgemeinen Formel I

CH₃SCSNR¹

HOOC

(D

10