JPS62212382A - カルニチン中間体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は■）−クロルメチルオキシランよ（従来の技術
と問題点） カルニチン（８−ヒドロキシ−４−トリメチルアミノ酪
酸）は１ケの不斉中心を有するため（２）及び（Ｓ）体
、２種の光学異性体が存在する。（初−カルニチンはビ
タミンＢＴとして知られ、生体内に広（分布しており、
長鎖脂肪酸のキャリアーとして重要な化合物である。カ
ルニチン欠乏症の治療には従来（ｄｌ）−カルニチンが
用いられて来たが、近年（ク一体のみを使用する方が治
療上はるかに効果的であることが明らかとなり、（粉−
カルニチンの重要性が注目されて来ているとともに、そ
の工業的製造法の開発が望まれる。

従来の（わ−カルニチンの製造法としては、（イ）（δ
ｌ）−カルニチン、あるいは中間体である（Ｒ８）−カ
ルニテノニトリルの化学的光学分割法（特開昭５９−１
９９６６６、同５９−２８１０４８）、（ロ）微生物を
利用する分割法（特開昭６Ｏ−２１４８９８）、（ハ）
　γ−ブチロベタイン、あるいはγ−クロトノベタイン
の微生物による不斉水酸化（特開昭５７−８９７９１．
同５９−１８８６９４゜同５９−１９２０２５．同６０
−１８７２９５゜同６０−２１４８９０．同６Ｏ−２２
４４８８）、に）　γ−クロルーβ−ケト酪酸及びその
誘導体、あるいは８−デヒドロカルニチンの微生物によ
る不斉還元（特開昭５７−１１８０７８．ＵＳＰ４．２
２１，８６９　）、（ホ）（Ｄ）−マンニトールからの
合成（特開昭５７−１６５３５２）などが知られている
が、（イ）は高価な光学分割剤の使用と回収の問題があ
り、微生物を利用する（口）（ハ）に）の方法は反応率
が概して不充分である欠点を有し、（ホ）の方法は工程
が極めて長い上に、四酢酸鉛、トリフェニルホスフィン
など取り扱いにくい、あるいは高価な反応試剤を使用し
なければならない不利な点があって、いずれも大量安価
な生産を目的とする工業的製造法には適していない。

本発明者等は、先に高光学純度の（８）−クロルメチル
オキシラン１を高収率で極めて容易に、かつ大量に調製
する方法を明らかにした（特願昭６Ｏ−２９８４８１）
。この光学活性（Ｓ）−クロルメチルオキシランを原料
にして次式に示す経路で（ｆｆｉ−カルニチンの合成を
試みた。

（Ａ）　　　　　５　　　　　　　　　？〜　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　〜既に（Ｒ８）−クロル
メチルオキシランを用い、２あるいは５のラセミ体を経
て（ｄｌ）−カルニチンへ導びく方法（特公昭８７−５
１７１．同４２−１５５２８、同５ｌ−４１６１７）は
公知である。

同シ＜（Ｒ８）−クロルメチルオキシランから出発して
光学分割によって得られる（Ｓ）−５，あるいは（８）
−５から導びかれる（Ｓ）−２を経て（Ｏ−カルニチン
を合成する方法も知られている（特開昭６Ｏ−２８１６
８２）。しかし光学活性（Ｓ）−クロルメチルオキシラ
ンを出発原料として（功−カルニチンヘ誘導した報告は
なく、また光学活性が保持されるかどうかも未知であっ
た。クロルメチルオキシランは反応活性部位を２ケ所有
し、その光学活性体を用いる場合は位置選択的に反応さ
せないとラセミ化する懸念があった。（８）−クロルメ
チルオキシランから完全に立体保持で（Ｓ）−２または
（Ｓ）−５に誘導できれば、それから（功−カルニチン
へは立体保持で変換できることが知られているので、従
来法に比べ極めて短い工程で、かつ高収率で（クーカル
ニチンを製造できる。

（問題を解決するための手段２作用効果）本発明は光学
活性（Ｓ）−クロルメチルオキシラン１を原料として用
い、無水トリメチルアミンと反応させて（の−カルニチ
ンの光学活性中間体である０）−グリシジルトリメチル
アンモニウムクロリド２の製造方法に関するものである
。

本発明者等は、特願昭６０−２９８４８１に於いて、一
般式 ％式％ （式中、几は０１〜Ｃ８の脂肪族炭化水素基、Ｒ′は芳
香族炭化水素基）で表わされるラセミ体基質（Ｒ８）　
−８を不斉加水分解能を有するリパーゼで処理する事に
より、一般式 （式中、Ｒ，Ｒ’は上記に同じ）で表わされる未反応光
学活性エステル体（６）−８と、一般式０式％） （式中、Ｒ′は上記に同じ）で表わされる光学活性アル
コール体（８）−４の等モル量混合物を得、次いでこの
混合物に塩基処理を施すと（Ｓ）−４のみが選択的にエ
ポキシ化し、（Ｓ）−クロルメチルオキシラン１に変換
され、このものは蒸留操作により容易に（２）−８と分
離され、しかも極めて高光学純度を有する事を明らかに
した。残渣として得られるエステル体（へ）−８は別途
、（功−カルニチンへ導びかれる。

（Ｓ）−クロルメチルオキシランｌを無溶媒で無水トリ
メチルア疋ンとモル比１：１か６５：１、好ましくは４
：ｌから４．５：１で、０°Ｃから５０’Ｃ１好ましく
は２０″Ｃから８０°Ｃで２〜５時間反応させると光学
活性（Ｓ）−グリシジルトリメチルアンモニウムクロリ
ド２が高収率で得られる。この反応を例えばアセトンな
どの有機溶媒中で行うと光学純度は悪くなり、加えて反
応時間も極めて長くなる。■）−グリシジルトリメチル
アンモニウムクロリド２は公知の方法で（功−カルニチ
ンへ変換される。

以上説明した様に、本発明によれば（８）−クロルメチ
ルオキシラン１を原料に用いる事により、光学分割など
の繁雑な工程を伴うことなく（ロ）−カルニチンへ誘導
できる高光学純度の中間体を有利に製造できる。

（実施例） 以下実施例で説明するが、本発明はこれ等の実施例に限
定されるものではない。尚、実施例１及び参考例２で得
られた化合物については特開昭６０−２１１６８２記載
の各種データと比較同定した。

実施例１　＠）−グリシジルトリメチルアンモニウムク
ロリド２の合成 後記する参考例１で得られた＠）−クロルメチルオキシ
ラン１８．（ｌに水冷下８１１ｔの無水トリメチルアミ
ンを加え、密栓して室温５時間反応させる。

すぐに反応容器壁に結晶が析出して来る。迅速に濾過（
生成物は極めて吸湿性である）シ、乾燥アセトン、次い
で乾燥エーテルで洗浄し、減圧上乾燥する。母液中の（
８）−クロルメチルオキシランは回収し再使用する。収
量４．４７ｆ（９２％）〔α）”＝−２５，６°（ｃ＝
０．９８．　［２０）〔文献値（特開昭６Ｏ−２８１６
８２）：（１）”＝２７−０’　（ｃ＝１　＊　Ｒ２０
））く参考例１　＞　（８）−クロルメチルオキシラン
のａｌｌ（Ｒ８）−８−クロル−２−アセトキシプロピ
ル−８０．７　ｆ　（０，１モル）、シュードモナス・
アエルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉ
ｎｏｓａ　）起源の市販リパーゼ［アマノＰＪ　（天野
製薬■％）０．８Ｆ。

及び水１５０ｇＪを含む反応液を４０″Ｃ，５Ｎ−Ｎａ
　ＯＨでｐＨを７．２に保ちながら不斉加水分解を行う
。反応は約４時間で終了し、冷却後１５０ｍ／のエーテ
ルで２回抽出する。エーテル層を硫酸ソーダーで脱水し
、■）−８−クロル−２−アセトキシプロピル−ｐ　−
トルエンスルホネート＜ａｖ”￥”ゝｏｓｏ、（ｑΣａ
ａａ）と■）−８−クロルームｃＯＨ ２−ヒドロキシプロピル−ｐ−トルエンスルボネート（
０１′とゝ０８０２べ豆ΣｐＨｓ　）を等モル置台む　
　ＯＨ エーテル溶液を得る。

このエーテル溶液を約１００．ｗ？まで濃縮し、水５０
耐を加え、８０°Ｃで撹拌下５Ｎ−ＮａＯＨを滴下する
。ｐＨは１２．０になるよう滴下速度を調整する。反応
はＨＰＬＯで（Ｓ）　−ａ−りＯＪＬ／−２−ヒドロキ
シプロピル−ｐ−トルエンスルホネートの消失を追跡す
ると、約４時間で終了する。エーテル層を硫酸ソーダー
で脱水し、（Ｓ）−クロルメチルオキシランの含量をガ
スクロマトグラフィーで分析すると８．９８ｇ（８５％
）相当量であった。エーテルをバス温５０°Ｃで溜去し
た後、バス１１４０℃で（８）−クロルメチルオキシラ
ンを蒸留した。このものはガスクロマトグラフィーで９
８％の純度であった。収ｉ８．２８１７０％） （２）”＝＋　８８．４°（ｃ＝１．８９．ＭｅＯＨ）
〔文献値（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃ！ｈｅｍ、、　４８．４
８７６（１９７８））　；（α）　Ｄ＝＋　８８．０’
　（０＝１．２６．　ＭｅＯＨ）　）蒸留残渣から光学
純度１００％の（２）−８−クロル−２−アセトキシプ
ロピル−ｐ−トルエンスルホネートが結晶として得られ
、このものは別途＜１）−カルニチンへ誘導される。

く参考例２＞（８）−クロルメチルオキシランと無水ト
リメチルアミンのアセトン中での反応（８）−クロルメ
チルオキシラン２．０８１と無水トリメチルアミン１．
８６ｆをＬＯｙｘｌの乾燥アセトン中、室温で８日間反
応させた。析出した結晶を濾過し、アセトン、エーテル
で洗浄し、減圧上乾燥し、２．６２ｊＪ（７８，６％）
のグリシジルトリメチルアンモニウムクロリドを得た。

このものは〔α〕０＝−２，０９°（Ｃ＝１．５８．Ｈ
２Ｏ）の旋光度しか示さなかった。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）（Ｓ）−クロルメチルオキシラン■▲数式、化学
   式、表等があります▼を出発原料として無水トリメチル
   アミンと反応させ、（Ｓ）−グリシジルトリメチルアン
   モニウムクロリド■（（Ｓ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル
   オキシランメタンアミン、▲数式、化学式、表等があり
   ます▼を得 ることを特徴とするカルニチン中間体の製造法。
2. （２）（Ｓ）−クロルメチルオキシラン■が、一般式▲
   数式、化学式、表等があります▼・・・（ＲＳ）■ （式中、ＲはＣ＿１〜Ｃ＿８の脂肪族炭化水素基、Ｒ′
   は芳香族炭化水素基） で表わされるグリセロール誘導体を基質として（Ｓ）体
   を選択的に加水分解する能力を有するリパーゼを作用さ
   せ、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（Ｒ）■ （式中、Ｒ、Ｒ′は前記に同じ）で表わされる未反応エ
   ステル体（Ｒ）■と、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（Ｓ）■ （式中、Ｒ′は前記に同じ）で表わされるアルコール体
   （Ｓ）■との等モル量の混合物を生成せしめ、次いで塩
   基処理を施すことにより（Ｓ）■のみをエポキシ化させ
   、更に蒸留分離す ることにより調整される特許請求の範囲第１項記載の製
   造法。
3. （３）（Ｓ）−クロルメチルオキシラン■と無水トリメ
   チルアミンを無溶媒下に反応させる特許請求の範囲第１
   項記載の製造法。