CN111440219A - 一种高纯度的3,2″,6″-三-n-乙酰依替米星分离纯化方法 - Google Patents

一种高纯度的3,2″,6″-三-n-乙酰依替米星分离纯化方法 Download PDF

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Abstract

一种高纯度的3,2″,6″‑三‑N‑乙酰依替米星(P2)分离纯化方法，所述方法，步骤如下：步骤1.P2蒸馏液用溶剂稀释后上连续色谱柱，从连续色谱柱终端流出P2解吸液，此过程可以将杂质3,2″‑N,N‑二乙酰基依替米星；3,2″,6″‑N,N,N三乙酰基小诺霉素；2″‑N‑乙酰基依替米星；2″,6″‑N,N‑二乙酰基依替米星分离出去；步骤2.解吸液通过浓缩，得到纯度≥99％的P2浓缩液；采用本方法分离提纯P2得率高，成本低，环保，适于工业化生产。

Description

一种高纯度的3,2″,6″-三-N-乙酰依替米星分离纯化方法
技术领域
本发明属于半合成化学制药领域，涉及高纯度的3,2″,6″-三-N-乙酰依替米星分离纯化方法。
背景技术
氨基糖苷类化合物(Aminoglycosides)是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类。有来自链霉菌的链霉素等、来自小单孢菌的庆大霉素等天然氨基糖苷类，还有依替米星等半合成氨基糖苷类，均属广谱抗生素。
硫酸依替米星(Etimicin sulfate)是我国科研人员自行研制的，拥有自主知识产权的高效、低毒、抗耐药菌的新一代半合成氨基糖苷类抗生素，是唯一获得国家一类新药证书的抗感染药物。
目前，生产硫酸依替米星使用的工艺均为专利报道的工艺(申请号：93112412.3)。其主要步骤为：庆大霉素C1a碱在溶剂中加入醋酸钴、乙酸酐，生成3，2″，6″，-三-N-乙酰基庆大霉素C1a(P1)，经过提取浓缩，浓缩液通入硫化氢气体除去钴离子，经初步分离得到纯度为90％的P1，然后加入乙醛，在0～5℃冰水浴中用还原剂氢化，经过分离得到含有3，2″，6″，-三-N-乙酰依替米星(P2)的蒸馏液，再经吸附型大孔树脂分离纯化得到纯度较高的P2，纯度较高的P2加入1N的氢氧化钠溶液，水解回流48小时，水解液经吸附型大孔树脂分离得到纯度为90％以上的1-N-乙基庆大霉素C1a(依替米星)溶液，加酸成盐，活性炭脱色，冷冻干燥，即得依替米星盐。其中3，2″，6″，-三-N-乙酰依替米星(P2)是该产品的关键性中间体。P2的纯度对终产品的纯度影响较大。
3，2″，6″，-三-N-乙酰依替米星(P2)的化学结构式如下：
Figure BDA0002458414160000011
在P2蒸馏液中含有大量的结构特征以及性质都比较相似的杂质(3,2″-N,N-二乙酰基依替米星；3,2″,6″-N,N,N-三乙酰基小诺霉素；2″-N-乙酰基依替米星；2″,6″-N,N-二乙酰基依替米星)，并且在层吸解吸过程中它们之间的极性差比较小。同时目前提纯主要采用的是固定床树脂分离法。该传统分离方法分离得到的P2存在纯度低、生产收率低、水和洗脱剂消耗大、周期长、环保压力大等诸多缺点。因此需要开发高效的分离提纯工艺，以提高产品质量，提倡绿色化学。
发明内容
本发明的目的在于提供一种得到高纯度的3，2″，6″，-三-N-乙酰依替米星(P2)的分离纯化方法
本发明的方法，采用连续色谱分离技术，使3，2″，6″，-三-N-乙酰依替米星(P2)能够更有效地得到分离纯化。
本发明的方法，步骤如下：
步骤1.P2蒸馏液用溶剂稀释后上连续色谱柱，从连续色谱柱终端流出3，2″，6″，-三-N-乙酰基依替米星(P2)中间体解吸液，此过程可以将杂质3,2″-N,N-二乙酰基依替米星；3,2″,6″-N,N,N-三乙酰基小诺霉素；2″-N-乙酰基依替米星；2″,6″-N,N-二乙酰基依替米星分离出去；
步骤2.解吸液通过浓缩，得到纯度≥99％的3，2″，6″，-三-N-乙酰依替米星浓缩液。
步骤1中：
其中，所述连续色谱分离系统定义为：树脂填充在若干小树脂柱内，由转盘带动树脂柱旋转(SepTor系统)，或由一个旋转阀旋转(RDA系统)，实现小树脂柱顺序的、周期行动移动或切换，通过分配阀门使液流和树脂柱形成逆向接触流动，从而将传统的固定床转化为连续操作，使得离子交换或色谱分离过程的效率得到提高。其主要原理是把固定相做成可以连续流动的系统，利用物质与固定相之间的相对运动速度不同实现分离。
其中，SepTor系统定义：该系统将旋转阀和转盘连为一体，用一套传动装置同时带动转盘和分配阀旋转，使阀门和转盘的转动完全同步。
其中，RDA系统定义：该系统将旋转阀的固定端和旋转端做了对换、树脂柱和阀的固定端连接，并将工艺管线和旋转端相连。同时取消了转盘，树脂柱可以固定安装在地面上，除了连接树脂柱和外部管线外，其余工艺管线均安装在旋转阀上。
其中，所述P2蒸馏液定义为：经过胺化还原反应，再经过蒸馏除去二氯甲烷得到的具有弱碱性的，含有P2成分，和3,2″-N,N-二乙酰基依替米星成分，和3,2″,6″-N,N,N-三乙酰基小诺霉素成分，和2″-N-乙酰基依替米星成分，和2″,6″-N,N-二乙酰基依替米星成分，和3,2″,6″-N,N,N-三乙酰基庆大C1a，其中P2的含量为85％。
其中，所述溶剂定义为：质量浓度0～10％的氨水。
其中，所述用溶剂稀释后的溶液，其中P2的质量浓度控制在1％～9％。
所述利用连续色谱柱的分离条件为：所才用的色谱柱数量是15～40根，离子交换树脂为丙烯酸系列、苯乙烯系列、醇酸系列或酚醛系列阳离子树脂，如JK006，732，DK110，D110，DK-1，HD-2或HZD-2，或大孔树脂系列，如华震1号、2号。各区的色谱柱分别采用串联或并联方式连接；洗杂区、解吸区采用用去离子水洗涤或梯度洗脱或定量浓度洗脱的方式洗脱，解吸溶剂为0.1～1.5M的氨水或25wt％～70wt％乙醇溶液；再生活化区采用的活化洗涤剂依次用0.2～3.0M的氨水或25wt％～70wt％乙醇溶液，水交替活化洗涤。
步骤2中，
其中，所述解吸液通过浓缩，得到纯度≥99％的3，2″，6″，-三-N-乙酰依替米星浓缩液，采用加热真空浓缩法，方法如下：
操作条件为真空度0.02～0.15MPa，操作温度为60～100℃，浓缩至P2质量浓度为15％～70％；ELSD测定3，2″，6″，-三-N-乙酰依替米星纯度≥99％。
由于可以选择性使用连续色谱分离系统，本发明也提供以下具体方法来分离纯化3，2″，6″，-三-N-乙酰依替米星(P2)
(1)RDA系统分离提纯3，2″，6″，-三-N-乙酰依替米星(P2)工艺：
RDA系统分为吸附区、洗杂区、解吸区、再生清洗区四个区。
1)吸附区：3～7根柱；控制流速，正、逆向单独进料，P2蒸馏液从3或7号柱进入，1号柱出。
2)洗杂区：3～5根柱；经吸附后，树脂罐转到洗杂区，控制流速，正、逆向单独进料，同样为逆向进柱。
3)解吸区：7～12根柱；各柱子之间为串、并连接。控制流速，正、逆向单独进料，采用不同浓度的氨水乙醇解吸，且全部采用正进料。
4)再生清洗区：2～5根柱；控制流速，正、逆向单独进料；洗脱剂回收利用。
步骤(1)所述的RDA系统一般包括恒流泵、带夹套离子交换柱、控制阀、pH计、温度计。
步骤(1)所述的RDA系统，需要将各个区的进出口沿着料液流动方向分别进行周期性切换，收集洗脱液。
所述的周期性切换是指，通过调节进料液、洗杂剂、洗脱剂、再生剂的流量，使得各区的第一根柱子处理完全后，同时切换进入下一区，成为下一区的最后一根柱子，执行下一区流程。
所述的各区第一根柱子是指各区液体进口处的柱子。
所述的各区第一根柱子处理完全是指吸附区第一根柱子吸附饱和，洗杂区第一根柱子杂质完全洗掉；解吸区第一根柱子P2完全被洗脱；再生区第一根柱子树脂完全被再生，能满足下一轮吸附。
由于可以选择性使用连续色谱分离系统，本发明也提供以下具体方法来分离纯化3，2″，6″，-三-N-乙酰依替米星(P2)
(2)SepTor系统分离提纯3，2″，6″，-三-N-乙酰依替米星(P2)工艺：
SepTor系统拥有大量的柱(分离)单元，也使得它们能非常有效应用于连续分级生产过程。
SepTor系统分为吸附区、洗杂区、解吸区、再生清洗区四个区。
1)吸附区：3～7根柱；控制流速，正、逆向单独进料，P2蒸馏液从3或7号柱进入，1号柱出。
2)洗杂区：3～5根柱；经吸附后，树脂罐转到洗杂区，控制流速，正、逆向单独进料，同样为逆向进柱。
3)解吸区：7～12根柱；各柱子之间为串、并连接。控制流速，正、逆向单独进料，采用不同浓度的氨水乙醇解吸，且全部采用正进料。
4)再生清洗区：2～5根柱；控制流速，正、逆向单独进料；洗脱剂回收利用。
最优选的，本发明所选树脂为大孔树脂或离子交换树脂，颗粒为80～100目，每个树脂罐填装量为0.12m3，树脂罐尺寸为Ф350×600mm，实际填装比为78％。系统总尺寸约为3m×3m×5m(长×宽×高)。进入吸附区的进料量(P2)流速为0.02m3/hr，pH为5～10；吸附后用去离子水或5wt％乙醇水洗，流速为0.2m3/hr；解吸1所用乙醇水浓度为10wt％～15wt％(氨水浓度为0.1～0.3N)，流速为0.1m3/hr；解吸2所用乙醇水浓度为为15wt％～25wt％(氨水浓度为0.3～0.6N)，流速为0.1m3/hr；再生区各单元再生分别为：95％乙醇洗1.2m3/hr；水洗1.2m3/hr(水洗1.2m3/hr；2N盐酸1.0m3/hr；水洗1.2m3/hr；2N氨水1.0m3/hr；水洗1.2m3/hr)。
上述两种方法和现有技术进行比较，得到的技术参数如下：
单批收率 生产周期 产品浓度(倍) 批人工 树脂用量(倍)
本发明实施例1 98％ 28小时 5 1 1/2
本发明实施例2 98％ 28小时 5 1 1/2
现有技术 90％ 40小时 1 2 1
现有技术为专利CN93112412.3一种含1-N-乙基庆大霉素C1a或其盐的药用制剂及制备方法。本发明单批收率及产品纯度较现有技术更高。同时生产成本更低，且环境更加友好。
本发明的有益效果：
1)将固定床工艺的所有步骤都集合在一套工艺系统中，是系统简单化，并减少工艺管道的布置，系统紧凑，可实现自动化控制；占地面积节约80％，厂房高度只需要固定床高度的1/3，同样生产能力的固定资产投资节约30％以上。
2)树脂利用率高，是产品浓度、纯度及收率最优化；本发明工艺与固定床树脂分离工艺比较，其生树脂用量为仅为原来的30％，并且在树脂内部可以比较容易进行正、逆流，可以疏松树脂，防止其结块。
3)减少化学试剂与水的用量，减少废水的排放；利用此工艺可以对物料进行回套使用，达到循环利用。
4)系统采用自控装置，减少劳动负荷。
5)提高生产效率，提高产能，生产周期相对于原固定床树脂分离工艺减少了约1/3时间。
本发明的方法，其中，有关色谱条件是经过筛选获得的，筛选过程和方法如下：
树脂的筛选
树脂型号 洗脱剂 最高纯度 选择
YPR-Ⅱ 稀乙醇 90％ NO
HD-2 稀氨水 99.7％ OK
离子交换树脂X 稀氨水 96.2％ NO
华震大孔树脂01号 稀乙醇 99.0％ OK
华震大孔树脂02号 稀乙醇 98.6％ NO
连续色谱系统选型
Figure BDA0002458414160000061
附图说明
图1SepTor纯化P2的流程图
图2RDA纯化P2的流程图
具体实施方式
实施例1：
下面结合图1及实施例进行详细说明：
本发明所选树脂为HD-2离子交换树脂，树脂为80目，每个树脂罐填装量为0.12m3，树脂罐尺寸为Ф350×600mm，实际填装比为78％。系统总尺寸约为3m×3m×5m(长×宽×高)。
SepTor系统分离3，2″，6″，-三-N-乙酰依替米星(P2)分以下几个区域：
1)吸附区：1～4单元；
该区域中各个单元树脂罐串联为1组，通过流速控制。原料首先进入4号柱进口，从1号柱出口流出的液体为废液。
2)洗杂区：5～7单元；
经吸附后，各树脂罐需要水洗，位于吸附区后。树脂罐旋转到洗杂区后，夹带在树脂间的料液被水顶出，流出液与吸附区1号柱出口的流出液混合一同进入7号柱单元对应的树脂罐。洗去夹杂在树脂空隙处的料液并尽量带走杂质，防止料液夹带进入解吸区，提高解吸液的纯度，并将其水洗液并入到吸附区，再次吸附水洗液中的有效组分，通过取5号柱出口样经检测后确定洗涤效果。
3)解吸区：8～15单元；
在该解吸区，用连续、梯度洗脱方式，解吸区全部采用正进料，分别收集出口解吸液，根据工艺方法设计分为如下几个部分：
i 8～13号串联进0.1～0.3N氨水，解吸液收集主要为含P2的前交感液。
ii 14～15号串联进0.3～0.6N氨水，解吸液收集为纯度99.7％的P2。
4)再生清洗区：16～20单元；
该区6个单元均为单独进料，且为逆向或顺向进料，每一步再生后的冲洗水均用混合器来配制试剂从而达到再利用。
其中16号为水；17号为盐酸；18号为水；19号为氨水；20号为水。
本实例主要设计参数如下：
吸附区：进料量0.02m3/hr；
吸附后水洗0.2m3/hr；
解吸区：解吸1(0.1～0.3N氨水)0.1m3/hr；解吸2(0.3～0.6N氨水)0.1m3/hr；
再生区：各单元再生分别为：水洗1.2m3/hr；2N盐酸1.0m3/hr；水洗1.2m3/hr；2N氨水1.0m3/hr；水洗1.2m3/hr。
实施例2：
下面结合图2及实施例进行详细说明：
本发明所选树脂为华震1号大孔树脂，树脂为100目，每个树脂罐填装量为0.12m3，树脂罐尺寸为Ф350×600mm，实际填装比为78％。系统总尺寸约为3m×3m×5m(长×宽×高)。
RDA系统分离3，2″，6″，-三-N-乙酰依替米星(P2)分以下几个区域:
1)吸附区：1～4单元；
进料液入口和废液出口位于吸附区。该区域中各个单元树脂罐串联为1组，通过流速控制。原料首先进入4号柱进口，从1号柱出口流出的液体为废液。
2)洗杂区：5～7单元；
洗杂剂入口与洗杂液出口位于洗杂区。经吸附后，各树脂罐需要水洗，位于吸附区后。切换到洗杂区后，夹带在树脂间的料液被水顶出，流出液与吸附区1号柱出口的流出液混合一同进入7号柱单元对应的树脂罐。洗去夹杂在树脂空隙处的料液并尽量带走杂质，防止料液夹带进入解吸区，提高解吸液的纯度，并将其水洗液并入到吸附区，再次吸附水洗液中的有效组分，通过取5号柱出口样经检测后确定洗涤效果。
3)解吸区：8～15单元；
洗脱剂入口与洗脱剂出口位于解吸区。在该解吸区，用连续、梯度洗脱方式，解吸区全部采用正进料，分别收集出口解吸液，根据工艺方法设计分为如下几个部分：
i 8～13号串联进10wt％～15wt％乙醇水，解吸液收集主要为P2前交感液。
ii 14～15号串联进15wt％～25wt％乙醇水，解吸液收集P2。
4)再生清洗区：16～17单元；
再生剂入口和出口位于再生区。该区2个单元均为单独进料，且为逆向或顺向进料，每一步再生后的冲洗水均用混合器来配制试剂从而达到再利用。
其中16号为95％乙醇；17号为水。
阀阵系统工作温度20℃。将进料液入口、洗脱剂入口、洗脱液出口及废液出口沿着料液流动方向分别进行周期性切换，收集洗脱液。周期性切换是指通过调节进料液、洗杂剂、洗脱剂、再生剂的流量，使得各区的第一根柱子处理完全后，切换进入下一区，成为下一区的最后一根柱子，执行下一区流程。
本实例主要设计参数如下：
吸附区：进料量0.02m3/hr；
吸附后水洗0.2m3/hr；
解吸区：解吸1所用乙醇水浓度为10wt％～15wt％，流速为0.1m3/hr；解吸2所用乙醇水浓度为为15wt％～25wt％，流速为0.1m3/hr；
再生区：再生区各单元再生分别为：95％乙醇洗1.2m3/hr；水洗1.2m3/hr。。
在本连续色谱系统内，可以做到批内回用，吸附后的水洗可重新回到吸附区，这样就减少吸附时的损失，充分交换料液中的有效组分；在各步试剂再生后的水洗过程中的水可以回用到各在生的试剂中，水和试剂都可以回收利用。
运行费用分吸：
连续色谱分离系统的运行费用主要集中在树脂、95％乙醇、水这三部分，二主系统的电耗量极少。在进料0.6m3/d的情况下，系统树脂用量为2.1m3，寿命与固定床一样；
乙醇或酸碱物料：1.5T/d；水用量10T/d。
经济效益分吸：
①减少树脂用量，减少再生试剂和水的消耗；
树脂用量减少了50％，乙醇或酸用量减少了30％，水用量减少了50％。
②纯度提高；原来的纯度一般在80％左右，现在能达到99.0％以上。
③连续色谱分离系统还将会带来占地面积的减少、操作的简便、生产周期的缩短等诸多益处。

Claims (10)

1.一种高纯度3,2″,6″-三-N-乙酰依替米星(P2)的分离纯化方法，其特征在于，所述方法，步骤如下：
步骤1.P2蒸馏液用溶剂稀释后上连续色谱柱，从连续色谱柱终端流出P2解吸液，此过程可以将杂质3,2″-N,N-二乙酰基依替米星；3,2″,6″-N,N,N-三乙酰基小诺霉素；2″-N-乙酰基依替米星；2″,6″-N,N-二乙酰基依替米星分离出去；
步骤2.解吸液通过浓缩，得到纯度≥99％的P2浓缩液。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中，步骤1中所述连续色谱是指连续色谱用SepTor系统或者RDA系统。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中，所述P2蒸馏液定义为：经过胺化还原反应，再经过蒸馏除去二氯甲烷得到的具有弱碱性的，含有P2成分，和3,2″-N,N-二乙酰基依替米星成分，和3,2″,6″-N,N,N-三乙酰基小诺霉素成分，和2″-N-乙酰基依替米星成分，和2″,6″-N,N-二乙酰基依替米星成分，和3,2″,6″-N,N,N-三乙酰基庆大C1a，其中P2的含量为85％。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中，所述溶剂定义为：质量浓度0～10％的氨水。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中，所述用溶剂稀释后的溶液，其中P2的质量浓度控制在1％～9％。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中，所述连续色谱柱的分离条件为：色谱柱数量是15～40根，色谱填料为离子交换树脂，选自丙烯酸系列、苯乙烯系列、醇酸系列或酚醛系列阳离子树脂，或大孔树脂系列，所述连续色谱柱各区分别采用串联或并联方式连接；包括吸附区、洗杂区、解吸区、再生清洗区四个区，采用去离子水洗涤或梯度洗脱或定量浓度洗脱的方式洗脱，解吸溶剂为0.1～1.5M的氨水或25wt％～70wt％乙醇溶液；再生清洗区采用的活化洗涤剂依次用0.2～3.0M的氨水或25wt％～70wt％乙醇溶液，水交替活化洗涤。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中，步骤2中，采用加热真空浓缩法，方法如下：
操作条件为真空度0.02～0.15MPa，操作温度为60～100℃，浓缩至P2质量浓度为15％～70％；ELSD测定P2纯度≥99％。
8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，其中，用RDA系统，步骤如下：
RDA系统分为吸附区、洗杂区、解吸区、再生清洗区四个区；
1)吸附区：3～7根柱；控制流速，正、逆向单独进料，P2蒸馏液从3或7号柱进入，1号柱出；
2)洗杂区：3～5根柱；经吸附后，树脂罐转到洗杂区，控制流速，正、逆向单独进料，同样为逆向进柱；
3)解吸区：7～12根柱；各柱子之间为串、并连接。控制流速，正、逆向单独进料，采用不同浓度的氨水乙醇解吸，且全部采用正进料；
4)再生清洗区：2～5根柱；控制流速，正、逆向单独进料；洗脱剂回收利用；
其中，所述的RDA系统一般包括恒流泵、带夹套离子交换柱、控制阀、pH计、温度计；
其中，所述的RDA系统，需要将各个区的进出口沿着料液流动方向分别进行周期性切换，收集洗脱液；
其中，所述的周期性切换是指，通过调节进料液、洗杂剂、洗脱剂、再生剂的流量，使得各区的第一根柱子处理完全后，同时切换进入下一区，成为下一区的最后一根柱子，执行下一区流程；
其中，所述的各区第一根柱子是指各区液体进口处的柱子；
其中，所述的各区第一根柱子处理完全是指吸附区第一根柱子吸附饱和，洗杂区第一根柱子杂质完全洗掉；解吸区第一根柱子P2完全被洗脱；再生清洗区第一根柱子树脂完全被再生，能满足下一轮吸附。
9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，其中，用SepTor系统，步骤如下：
SepTor系统分为吸附区、洗杂区、解吸区、再生清洗区四个区；
1)吸附区：3～7根柱；控制流速，正、逆向单独进料，P2蒸馏液从3或7号柱进入，1号柱出；
2)洗杂区：3～5根柱；经吸附后，树脂罐转到洗杂区，控制流速，正、逆向单独进料，同样为逆向进柱；
3)解吸区：7～12根柱；各柱子之间为串、并连接。控制流速，正、逆向单独进料，采用不同浓度的氨水乙醇解吸，且全部采用正进料；
4)再生清洗区：2～5根柱；控制流速，正、逆向单独进料；洗脱剂回收利用。
10.根据权利要求8或9任何一项权利要求所述的方法，其特征在于，其中，树脂为华震1号树脂及HD-2离子交换树脂，颗粒为80～100目，每个树脂罐填装量为0.12m3，树脂罐尺寸为Ф350×600mm，填装比为78％；系统总尺寸约为3m×3m×5m，进入吸附区的进料量(P2)流速为0.02m3/hr，pH为5～10；吸附后用去离子水或5wt％乙醇水洗，流速为0.2m3/hr；解吸1所用乙醇水浓度为10wt％～15wt％(氨水浓度为0.1～0.3N)，流速为0.1m3/hr；解吸2所用乙醇水浓度为为15wt％～25wt％(氨水浓度为0.3～0.6N)，流速为0.1m3/hr；再生区各单元再生分别为：95％乙醇洗1.2m3/hr；水洗1.2m3/hr(水洗1.2m3/hr；2N盐酸1.0m3/hr；水洗1.2m3/hr；2N氨水1.0m3/hr；水洗1.2m3/hr)。
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