CN103601669A - 一种1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法 - Google Patents

一种1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103601669A
CN103601669A CN201310186804.0A CN201310186804A CN103601669A CN 103601669 A CN103601669 A CN 103601669A CN 201310186804 A CN201310186804 A CN 201310186804A CN 103601669 A CN103601669 A CN 103601669A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
piperidone
cbz
tertbutyloxycarbonyl
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201310186804.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103601669B (zh
Inventor
詹智年
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GANSU KOREY PHARM CO Ltd
Original Assignee
GANSU KOREY PHARM CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GANSU KOREY PHARM CO Ltd filed Critical GANSU KOREY PHARM CO Ltd
Priority to CN201310186804.0A priority Critical patent/CN103601669B/zh
Publication of CN103601669A publication Critical patent/CN103601669A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103601669B publication Critical patent/CN103601669B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms

Abstract

本发明公开了一种1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法，步骤一、1-Cbz-2-甲基-3,4-二氢-4-哌啶酮的合成，步骤二、1-Cbz-2-甲基-4-哌啶酮的合成，步骤三、1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成。本发明以4-甲氧基吡啶为原料，在低温下，先和Cbz-Cl反应，然后与甲基氯化镁加成，用锌粉还原，氢化，整条路线相比现有技术易于放大生产，更适可工业化大规模生产，且能耗低，收率大大提高。

Description

一种1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法
技术领域
本发明涉及一种1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法，属有机合成领域。 
背景技术
1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮是一种非常有用的医药中间体，但是目前的合成3-羟基-氮杂环丁烷盐酸盐的方法有以下几种： 
第一种方法路线：
第二种方法路线：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
第三种方法路线：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
第一种方法，路线长，总收率很低不足21%，第二种方法要用到叔丁基锂，比较危险，不易于放大生产，第三种方法，在关环反应过程中会产生一种与反应产物的摩尔比1:1的副产物，不易提纯。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有的缺陷，提供了一种生产周期短、产率高，纯度高的1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法。 
本发明的目的通过以下技术方案来具体实现： 
一种1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法，包括以下步骤，
步骤一、1-Cbz-2-甲基-3,4-二氢-4-哌啶酮的合成
反应化学式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
具体操作为：
将4-甲氧基吡啶溶解在10倍质量的四氢呋喃中，加入三乙胺，降温至-40℃，滴加Cbz-Cl，在滴加完毕后，保持-40℃的温度20分钟，然后滴加浓度为3mol/L的含甲基溴化镁的乙醚溶液，待滴加完毕，恢复室温，继续反应2-3个小时，TLC检测反应完全，用1Mol/L的盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，得到1-Cbz-2-甲基-3,4-二氢-4-哌啶酮，无需纯化，直接用于下一步反应，
其中，所述4-甲氧基吡啶：三乙胺：Cbz-Cl：甲基溴化镁的摩尔比为1：1：1：1.2-2；
步骤二、1-Cbz-2-甲基-4-哌啶酮的合成
反应化学式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
具体操作为：
将步骤一制得的中间产物1-Cbz-2-甲基-3,4-二氢-4-哌啶酮溶解在5倍质量的乙酸中，加入锌粉，反应体系加热到100-120℃，反应10-15h，TLC检测反应完毕，冷却过滤，减压蒸去滤液，在浓缩物中加入1倍底物重量的水，调节PH值7-8，用乙酸乙酯萃取，干燥，蒸去有机溶剂，然后减压蒸馏，得到无色液体即为1-Cbz-2-甲基-4-哌啶酮，
其中，所述1-Cbz-2-甲基-3,4-二氢-4-哌啶酮：锌粉的摩尔比为1：1-4；
步骤三、1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE006
将步骤二制得的化合物1-Cbz-2-甲基-4-哌啶酮溶解在6倍质量的甲醇当中，然后加入二碳酸二叔丁酯，再加入钯炭，氢化，反应7.5-9h，反应完毕后过滤，滤去钯炭，用少量的甲醇洗涤滤饼2次，合并滤液，减压蒸去甲醇，乙酸乙酯溶解，然后用1mol/L盐酸洗涤，碳酸钾溶液洗涤，干燥，蒸去溶剂，结晶，即可得到产品1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮，
其中，所述1-Cbz-2-甲基-4-哌啶酮：二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：1-2。
优选的，所述步骤一中，4-甲氧基吡啶：三乙胺：Cbz-Cl：甲基溴化镁的摩尔比为1：1：1：1.5。 
优选的，所述步骤二中，所述1-Cbz-2-甲基-3,4-二氢-4-哌啶酮：锌粉的摩尔比为1：4。此时，锌粉在该步反应中的催化效果达到最佳。 
优选的，所述步骤三中，所述1-Cbz-2-甲基-4-哌啶酮：二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：1.5。 
优选的，所述步骤二中，加入锌粉后，反应体系加热到100℃，反应12h。 
优选的，所述步骤二中，用碳酸钾调节PH值为8。 
优选的，所述步骤三中，所述反应时间为8h。 
优选的，所述步骤三中，加入钯炭的量为底物质量的5%，所述钯炭的钯含量为10wt%。 
本发明的有益效果： 
本发明以4-甲氧基吡啶为原料，在低温下，先和Cbz-Cl反应，然后与甲基氯化镁加成，用锌粉还原，氢化，整条路线相比现有技术简单，且无副产物生成，因而易于放大生产，可真正的实现工业化大规模生产，且能耗低，收率大大提高。
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中： 
图1是本发明合成的中间产物1-Cbz-2-甲基-4-哌啶酮的核磁谱图；
图2是本发明合成的终产物1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的核磁谱图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。 
实施例1：
1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法，包括以下步骤：
（1）将150克4-甲氧基（1.375mol)吡啶溶解在1850毫升的四氢呋喃中，加入19ml(1.375mol)的三乙胺，降温至零下40℃，然后滴加235克（1.375mol)的Cbz-Cl,在滴加完毕后，保持零下40℃20分钟，氮气保护下，滴加含3mol/L的甲基溴化镁的乙醚溶液692ml,待滴加完毕，恢复室温，室温反应2个小时，TLC,原料已经反应完全，用500ml 1Mol/L的盐酸淬灭反应，分别用300毫升乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，食盐水洗涤一次，硫酸钠干燥，蒸去溶剂得到红褐色油状物323.8克，即为1-Cbz-2-甲基-3,4-二氢-4-哌啶酮，收率96%。不用纯化，直接用于下一步反应。
（2）将步骤（1）制得的1-Cbz-2-甲基-3,4-二氢-4-哌啶酮280克（1.14mol)溶解在在1140毫升的乙酸中，分批加入296.4克（4.56mol）的锌粉，反应体系加热到100℃，反应12个小时，TLC检测反应完毕，冷却 过滤，减压蒸去溶剂，在浓缩物中加入300ml的水，用碳酸钾调PH值为8，用250ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，蒸去有机溶剂，浓缩物减压蒸馏，得到无色液体187克，即为1-Cbz-2-甲基-4-哌啶酮。收率为66.3% 
（3）将步骤（2）制得的化合物110克（0.44mol)溶解在800毫升的甲醇当中，然后加入186克(0.66mol)二碳酸二叔丁酯，再加入底物质量5%的钯炭（10wt%），氢化，反应8个小时，反应完毕后过滤，滤去钯炭，用少量的甲醇洗涤滤饼2次，合并滤液，减压蒸去甲醇，500毫升乙酸乙酯溶解，然后用1mol/L盐酸洗涤，碳酸钾溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂得到淡黄色油状物170克，用石油醚：乙酸乙酯为5:1的混合溶剂在零摄氏度左右结晶，过滤，得白色固体85克，即产品1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮。收率95%。
  
实施例2：
1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法，包括以下步骤：
（1）将900克4-甲氧基吡啶（8.25mol)溶解在10升的四氢呋喃中，加入114ml(8.25mol)的三乙胺，降温至零下40℃，然后滴加1410克（8.25mol)的Cbz-Cl,在滴加完毕后，保持零下40℃30分钟，氮气保护下，滴加含3mol/L的甲基溴化镁的乙醚溶液4152ml,待滴加完毕，恢复室温，室温反应2个小时，TLC,原料已经反应完全，用2500ml 1Mol/L的盐酸淬灭反应，分别用1500毫升乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，食盐水洗涤一次，硫酸钠干燥，蒸去溶剂得到红褐色油状物1950克，即为1-Cbz-2-甲基-3,4-二氢-4-哌啶酮，收率96.3%。不用纯化，直接用于下一步反应。
（2）将步骤（1）制得的1-Cbz-2-甲基-3,4-二氢-4-哌啶酮1950克（7.94mol)溶解在在8000毫升的乙酸中，分批加入2064克（31.76mol）的锌粉，反应体系加热到120℃，反应10个小时，TLC检测反应完毕，冷却 过滤，，减压蒸去溶剂，在浓缩物中加入1300ml的水，用碳酸钾调PH值7，用250ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，蒸去有机溶剂，浓缩物减压蒸馏，得到无色液体1288克，即为1-Cbz-2-甲基-4-哌啶酮。收率为66.1%。 
（3）将步骤（2）制得的化合物550克（2.2mol)溶解在4000毫升的甲醇当中，然后加入930克(3.3mol)二碳酸二叔丁酯，再加入底物质量5%的钯炭（10wt%），氢化，反应8个小时，反应完毕后过滤，滤去钯炭，用少量的甲醇洗涤滤饼2次，合并滤液，减压蒸去甲醇，2000毫升乙酸乙酯溶解，然后用1mol/L盐酸洗涤，碳酸钾溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂得到淡黄色油状物,841克，用石油醚：乙酸乙酯为5:1的混合溶剂在零摄氏度左右结晶，过滤，得白色固体417克，即产品1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮。收率93.2%。 
 以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。 

Claims (8)

1.一种1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法，其特征在于：包括以下步骤，
步骤一、1-Cbz-2-甲基-3,4-二氢-4-哌啶酮的合成
将4-甲氧基吡啶溶解在10倍质量的四氢呋喃中，加入三乙胺，降温至-40℃，滴加Cbz-Cl，在滴加完毕后，保持-40℃的温度20分钟，然后滴加浓度为3mol/L的含甲基溴化镁的乙醚溶液，待滴加完毕，恢复室温，继续反应2-3个小时，TLC检测反应完全，用1Mol/L的盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，得到1-Cbz-2-甲基-3,4-二氢-4-哌啶酮，
其中，所述4-甲氧基吡啶：三乙胺：Cbz-Cl：甲基溴化镁的摩尔比为1：1：1：1.2-2；
步骤二、1-Cbz-2-甲基-4-哌啶酮的合成
将步骤一制得的中间产物1-Cbz-2-甲基-3,4-二氢-4-哌啶酮溶解在5倍质量的乙酸中，加入锌粉，反应体系加热到100-120℃，反应10-15h，TLC检测反应完毕，冷却过滤，减压蒸去滤液，在浓缩物中加入1倍底物重量的水，调节PH值7-8，用乙酸乙酯萃取，干燥，蒸去有机溶剂，然后减压蒸馏，得到无色液体即为1-Cbz-2-甲基-4-哌啶酮，
其中，所述1-Cbz-2-甲基-3,4-二氢-4-哌啶酮：锌粉的摩尔比为1：1-4；
步骤三、1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成
将步骤二制得的化合物1-Cbz-2-甲基-4-哌啶酮溶解在6倍质量的甲醇当中，然后加入二碳酸二叔丁酯，再加入钯炭，氢化，反应7.5-9h，反应完毕后过滤，滤去钯炭，用少量的甲醇洗涤滤饼2次，合并滤液，减压蒸去甲醇，乙酸乙酯溶解，然后用1mol/L盐酸洗涤，碳酸钾溶液洗涤，干燥，蒸去溶剂，结晶，即可得到产品1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮，
其中，所述1-Cbz-2-甲基-4-哌啶酮：二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：1-2。
2.根据权利要求1所述的1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法，其特征在于：所述步骤一中，4-甲氧基吡啶：三乙胺：Cbz-Cl：甲基溴化镁的摩尔比为1：1：1：1.5。
3.根据权利要求1所述的1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法，其特征在于：所述步骤二中，所述1-Cbz-2-甲基-3,4-二氢-4-哌啶酮：锌粉的摩尔比为1：4。
4.根据权利要求1所述的1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法，其特征在于：所述步骤三中，所述1-Cbz-2-甲基-4-哌啶酮：二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：1.5。
5.根据权利要求1所述的1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法，其特征在于：所述步骤二中，加入锌粉后，反应体系加热到100℃，反应12h。
6.根据权利要求1所述的1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法，其特征在于：所述步骤二中，用碳酸钾调节PH值为8。
7.根据权利要求1所述的1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法，其特征在于：所述步骤三中，所述反应时间为8h。
8.根据权利要求1所述的1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法，其特征在于：所述步骤三中，加入钯炭的量为底物质量的5%，所述钯炭的钯含量为10wt%。
CN201310186804.0A 2013-05-20 2013-05-20 一种1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法 Expired - Fee Related CN103601669B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310186804.0A CN103601669B (zh) 2013-05-20 2013-05-20 一种1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310186804.0A CN103601669B (zh) 2013-05-20 2013-05-20 一种1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103601669A true CN103601669A (zh) 2014-02-26
CN103601669B CN103601669B (zh) 2016-08-03

Family

ID=50119953

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310186804.0A Expired - Fee Related CN103601669B (zh) 2013-05-20 2013-05-20 一种1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103601669B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104610129A (zh) * 2015-01-08 2015-05-13 爱斯特（成都）生物制药有限公司 一种手性2-取代基-4-哌啶酮-1-羧酸叔丁酯的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5756508A (en) * 1995-10-31 1998-05-26 Merck & Co., Inc. Muscarine antagonists
CN1407982A (zh) * 1999-07-29 2003-04-02 伊莱利利公司 血清素能苯并呋喃
US20090023710A1 (en) * 2005-07-04 2009-01-22 Nigel Vicker Compound

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5756508A (en) * 1995-10-31 1998-05-26 Merck & Co., Inc. Muscarine antagonists
CN1407982A (zh) * 1999-07-29 2003-04-02 伊莱利利公司 血清素能苯并呋喃
US20090023710A1 (en) * 2005-07-04 2009-01-22 Nigel Vicker Compound

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DANIEL L. COMINS,等: "ADDITION OF GRIGNARD REAGENTS TO l-ACYL-4-METHOXYPYRIDINIUM SALTS，AN APPROACH TO THE SYNTHESIS OF QUINOLIZIDINONES", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104610129A (zh) * 2015-01-08 2015-05-13 爱斯特（成都）生物制药有限公司 一种手性2-取代基-4-哌啶酮-1-羧酸叔丁酯的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN103601669B (zh) 2016-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103012282B (zh) 一种维生素b1中间体的合成方法
CN103833593B (zh) 一种n-(9-芴甲氧羰基)-o-叔丁基-l-酪氨酸的制备方法
CN102633657B (zh) 一种顺式3-氨基-环戊醇盐酸盐的制备方法
CN105254575B (zh) 一种磺胺嘧啶的合成方法
CN107245045A (zh) 一种艾地骨化醇的制备方法
CN103936671A (zh) 孟鲁司特钠中间体的制备方法
CN104860872A (zh) 一种双-(3r,4r)-1-苄基-n,4-二甲基哌啶-3-胺l-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的合成方法
CN104478746B (zh) 一种dl-赖氨酸的制备方法
CN103804267B (zh) 一种维达列汀的合成工艺
CN105693802A (zh) 16β-甲基甾族化合物的制备方法
CN103214421B (zh) 2-巯基-1-甲基咪唑的工业化生产方法
CN102731588B (zh) 一种高纯度庆大霉素Cla的制备方法
CN103601669A (zh) 一种1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法
CN102391126A (zh) 一种同时生产2,4-二硝基苯甲醚和2,4-二硝基苯酚的方法
CN103694223A (zh) 一种一锅法制备埃索美拉唑镁的方法
CN102070513B (zh) 1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的合成方法
CN103360235A (zh) 一种醋酸钡的制备方法
CN103755577B (zh) 一种从盐酸氨溴索精制母液中回收氨溴索碱的方法
CN104513170B (zh) 一种反式对氨基环己烷甲酸的生产工艺
CN102718810B (zh) 一种苄基化反应产物的后处理方法
CN102351775B (zh) 一种左旋5-羟基色氨酸的制备方法
CN105198838A (zh) 一种瑞格列奈的制备方法
CN105294686A (zh) 一种利奥西呱的制备方法
CN105061327A (zh) 一种长效磺胺的合成方法
CN105646388B (zh) 3‑叠氮基‑4‑硝基呋咱的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20160803

Termination date: 20180520