CN101311168A - 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种获得4－(1－羟基－1－甲基乙基)－2－丙基咪唑－5－羧酸酯(式I)的方法，将4，4－二甲基－2－丙基－4，6－二氢呋喃并[3，4－d]咪唑(式II化合物)或其水解产物或其开环产物，在一定的催化剂条件下与醇反应得到。进一步地，本发明还提供了获得高纯度4，4－二甲基－2－丙基－4，6－二氢呋喃并[3，4－d]咪唑(式II)的方法，从而可以获得纯化的式I化合物。也为继而获得高纯度的奥美沙坦酯提供了保证。式I化合物中的R选自1－6个碳原子的烷基。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，尤其涉及高纯度4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯的制备。
背景技术
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(式V化合物)是合成奥美沙坦酯的关键中间体，J.Med.Chem.1996，39，323-338报道可以2-丙基咪唑-4，5-二羧酸乙酯为原料与溴化甲基镁反应，再用饱和氯化铵溶液酸化制得。
另外，2006年11月16日Hedvati Lilach在专利US2006258727中报道了奥美沙坦酯的两个主要杂质为奥美沙坦酯的羟基甲基化产物(杂质1)、奥美沙坦酯羟基消除产物(杂质2)。
Hedvati Lilach在文中指出奥美沙坦酯中杂质1和杂质2产生的主要原因为：式IV化合物与溴化甲基镁反应时除生成主产物式V化合物而外，还产生羟基甲基化产物(杂质3)和羟基消除产物(杂质4)，含有杂质3和杂质4的式V化合物经后续反应制得含杂质1、杂质2的奥美沙坦酯。
因此，本领域迫切需要提供一种新的更有效的制备4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(式V)的方法，所提供的方法还能进一步地获得高纯度4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(式V)，从而可以获得高纯度的奥美沙坦酯。
发明内容
本发明旨在提供一种获得4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯(式I)的方法。
本发明的另一个目的是提供一种获得高纯度4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯(式I)的方法。
在本发明的第一方面，提供了一种式I化合物的制备方法，
它包括步骤：将式II化合物、或其水解产物或其开环产物与醇R-OH混合得到式I化合物，
式中R选自1-6个碳原子的烷基。
在另一优选例中，所述的水解产物或开环产物选自式III化合物
在另一优选例中，所述的催化剂为催化酯交换反应的催化剂或氧上酰化反应的缩合剂。
在另一优选例中，所述的反应温度为-20℃至醇R-OH的回流温度。
在另一优选例中，所述的反应时间为30分钟-72小时。
在另一优选例中，所述的R选自1-3个碳原子的烷基。
在另一优选例中，所述的式III化合物来自：
在本发明的第二方面，提供了一种获得高纯度式I化合物的方法，它在上述的获得式I化合物的步骤前还包括步骤：
(1)将含有杂质3和/或4的式V化合物水解得到式III化合物，所述的杂质3和/或4水解成杂质5和/或6；
(2)将式III化合物在溶剂中与缩合剂混合得到式II化合物；
(3)将式II化合物与有机溶剂和碱性水溶液混合，除去水层中的杂质5的盐和/或杂质6的盐，在有机层中得到式II化合物，
式中，M表示能与羧基成水溶性盐的基团，优选碱金属。
在另一优选例中，步骤(3)后还包括步骤：
(3′)水层用有机溶剂提取1-5次；和/或
(3″)有机层用饱和食盐水溶液水洗1-5次。
在另一优选例中，提取或水洗次数为1-3次。
在另一优选例中，步骤(3)之后还包括以下步骤：干燥、过滤有机层，并蒸除溶剂、重结晶，得到式II化合物。
在另一优选例中，所述的有机溶剂没有特殊要求，只要能溶解式II化合物并能与水分层即可，选自烃类、卤代烃类、醚类、酯类。
在另一优选例中，步骤(2)中所述的缩合剂包括能催化酯化反应或氧上酰化反应的缩合剂，或是在酯化反应上使用的脱水剂。
在另一优选例中，步骤(2)所述的反应温度为-20-100℃，反应时间为1-56小时。
据此，本发明提供了一种新的更有效的制备4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(式V)的方法，所提供的方法还能进一步地获得高纯度4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(式V)，从而可以获得高纯度的奥美沙坦酯。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究发现，式II化合物或其水解产物或其开环产物，在一定的催化剂条件下与醇反应，便能得到式I化合物。
进一步地，发明人还发现：
将式V化合物为原料经水解成式III化合物，再分子内环合制得式II化合物的同时，式V化合物中所含的杂质3、杂质4将水解成杂质5、杂质6；式III化合物分子内环合制成式II的内酯化合物后，将含杂质5、杂质6的式II化合物溶于有机溶剂(如乙酸乙酯)，用碱性水溶液(如饱和碳酸氢钠水溶液)洗涤，便可除去杂质5、杂质6，得到高纯度的式II化合物，从而得到高纯度的式I化合物。
式中R选自1-6个碳原子的烷基。
如本文所用，式I化合物为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯，式II化合物为4，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑，式III化合物为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸，式IV化合物为2-丙基咪唑-4，5-二羧酸乙酯，式V化合物为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯。
本发明提供的方法，是将式II化合物或其水解产物或其开环产物与醇R-OH混合得到式I化合物。在本发明的一个优选例中，是将式II化合物水解得到式III化合物，再将式III化合物与醇R-OH混合得到式I化合物。
本发明提供的方法中的酯交换反应所用催化剂并没有特别的限制，只要能催化酯交换反应即可，如无机酸：选自盐酸、氯化氢气体、硫酸、磷酸、氢溴酸、溴化氢气体、氢碘酸；有机酸：选自三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟磺酸稀土金属盐、强酸性离子交换树脂、超强酸。
本发明中式II化合物水解制得式III化合物所用的水解催化剂是本领域熟知的，只要可用于催化此水解反应即可，如碱金属氢氧化物：氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。
本发明中式III化合物，在醇(R-OH)中酯化制得化合物II，可以使用本领域熟知的催化剂，只有能催化酯化反应的催化剂或氧上酰化反应的缩合剂均可用于催化此反应，如无机酸：选自盐酸、氯化氢气体、硫酸、磷酸、氢溴酸、溴化氢气体、氢碘酸，有机酸：选自三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟磺酸稀土金属盐，强酸性离子交换树脂，超强酸，二氯亚砜。
本发明提供的方法中，反应温度为-20℃至溶剂回流温度，优选室温至溶剂回流温度；反应时间以反应完全为准，通常为30分钟至72小时，优选30分钟至48小时。
所用的醇R-OH中的R选自1-6个碳原子的烷基，优选乙醇。
进一步地，本发明可以获得不含或少含杂质5、杂质6的式II化合物，然后在醇(R-OH)中通过酯交换反应制得式I化合物，或将式II化合物水解制得式III化合物，然后再在醇(R-OH)中酯化制得式I化合物。所制得的式I化合物杂质少。
在本发明的一个优选例中，是在乙醇中通过酯交换反应制得4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯，或将式II化合物水解制得式III化合物，然后再在乙醇中酯化制得4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(式V化合物)。利用该高纯度的式V化合物经后续反应，可制得杂质含量低、提纯简单的奥美沙坦酯。
杂质5的盐或杂质6的盐也可利用本领域熟知的技术进行再利用。
在本发明提供的制备方法的一个优选例中，包括以下步骤：
(1)将式IV化合物与溴化甲基镁反应，得到式V化合物；
(2)将式V化合物水解得到式III化合物；
(3)将式III化合物在溶剂中与缩合剂混合得到式II化合物；
(4)将式II化合物与有机溶剂和碱性水溶液混合，在有机层中取得式II化合物；
(5)将取得的式II化合物与醇R-OH混合得到式I化合物，或
将取得的式II化合物水解得到式III化合物，再将式III化合物与醇R-OH混合得到式I化合物。
步骤(1)中反应条件可以是本领域常规的，例如可以在醚类溶剂中与溴化甲基镁反应，再经酸化，提取制得。
步骤(2)中的水解反应可以是本领域常规的，只要能完成酯的水解反应即可。例如将式V化合物溶解后，加氢氧化钠水溶液，回流水解。
步骤(3)通常在有机溶剂中进行，可以使用本领域常规的溶剂，只要对反应或所用试剂没有不利影响即可，所用溶剂能够溶解或在一定程度上溶解反应物，例如但不限于，烃类、醚类、酮类、亚砜类、酰胺类、吡啶或氰类。所述的烃类包括但不限于，烷烃、卤代烃、苯、甲苯或二甲苯。所述的醚类包括但不限于乙醚、丙醚、四氢呋喃或二噁烷。所述的酮类包括但不限于丙酮或甲基乙基酮。所述的亚砜类包括但不限于二甲亚砜。所述的酰胺类包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
步骤(3)中所用的缩合剂可以使用本领域常规的、任何能催化酯化反应或氧上酰化反应的缩合剂。任何在酯化反应上使用的脱水剂也可使用。也可是5-位羧基先形成活性酯或酸酐后，再与4-位1-羟基-1-甲基乙基上羟基缩合成内酯。优选的试剂包括无机酸、碳二亚胺、酸及酸酐类或二氯亚砜。所述的无机酸包括但不限于，盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸。所述的碳二亚胺包括但不限于二环己基碳二亚胺。所述的酸及酸酐类包括但不限于，三氟醋酸或三氟醋酐。
步骤(3)的反应对温度没有特别的限制，通常在-20-100℃，优选0-50℃。反应时间随溶剂、反应温度而不同，通常在1-56小时。
步骤(4)中的有机溶剂选自烃类，优选：甲苯、对二甲苯；卤代烃，优选：二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿；醚类，优选：异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、甲叔醚；酯类，优选：乙酸乙酯、乙酸丁酯。
步骤(4)中的碱性水溶液可以是本领域常用的碱性水溶液，碱包括但不限于碱金属的氢氧化物、碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐及有机碱类。优选：碱金属的碳酸氢盐、碱金属的碳酸盐。碱性水溶液的浓度没有特别限制，优选饱和溶液。
步骤(4)的一种优选方式是将式II化合物与有机溶剂充分混合，使其完全溶解，再加与碱性水溶液充分混合后，分取有机层。更佳地，是在分取有机层后，水层再用有机溶剂提取1-5次，合并有机层，优选1-3次；得到的有机层再用饱和盐水溶液洗涤1-5次，优选1-3次。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。
本发明的主要优点在于：
1、本发明提供的制备式I化合物的方法简便、成本低廉；
2、解决了长期困扰本领域的奥美沙坦酯合成中间体4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(式V化合物)的杂质无法去除的问题。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分比和份数按重量计。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
纯化4，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑(式II)
在100ml的三颈瓶中加入3.0克4，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑(式II化合物)，30ml乙酸乙酯搅拌至全部溶解。加入30ml饱和碳酸氢钠水溶液搅拌30分钟。分取有机层，水层再用乙酸乙酯10ml×3提取。有机层用30ml饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂得3.0克式II化合物，收率97％。
实施例2
制备4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(式I，R为乙基)
在100ml的三颈瓶中加入3.0克实施例1制得的4，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑(式II化合物)，30ml乙醇搅拌至全部溶解，通入干燥的氯化氢气体，保温在10-20℃反应至原料反应完毕。冷却至室温，蒸除溶剂，加乙酸乙酯30ml，水30ml，用碳酸氢钠调至碱性。分取有机层，水层再用乙酸乙酯10ml×3提取，有机层用饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂得2.8克4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯，收率75％。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ10.4-8.9(1H，宽峰，重水交换后消失)，5.99(1H，单重峰，重水交换后消失)，4.34(2H，四重峰)，2.66(2H，三重峰)，1.75(2H，多重峰)，1.62(6H，单重峰)，1.31(3H，三重峰)，0.94(3H，三重峰)；MS(Q-Tofmicro，ESI+)：241.10(M+1)
实施例3
制备4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(式I，R为乙基)
在100ml的三颈瓶中加入3.0克实施例1制得的4，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑(式II化合物)，30ml乙醇，0.1ml浓硫酸搅拌至全部溶解，升温至40～50℃，保温反应至原料反应完毕。冷却至室温，蒸除溶剂，加乙酸乙酯30ml，水30ml，用碳酸氢钠调至碱性。分取有机层，水层再用乙酸乙酯10ml×3提取，有机层用饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂得3.4克4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯，收率92％。
实施例4
制备4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸(式III)
在250ml茄型瓶中加入5.0克实施例1制得的4，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑(式II化合物)，丙酮30ml，10％氢氧化钠溶液50ml。回流反应至原料反应完毕。蒸除部分溶剂，滴加浓盐酸至酸性，析出固体，滤集，烘干得5.3克式III化合物为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸，收率96％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.60(2H，三重峰)，1.65(2H，六重峰)，1.48(6H，单重峰)，0.86(3H，三重峰)；MS(Q-Tofmicro，ESI+)：213.12(M+1)。
实施例5
制备4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(式I，R为乙基)
在100ml的三颈瓶中加入3.0克实施例4得到的式III化合物4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸，30ml乙醇，通入干燥的氯化氢气体，保温在30-40℃反应至原料反应完毕。冷却至室温，蒸除溶剂，加乙酸乙酯30ml，水30ml，用碳酸氢钠调至碱性。分取有机层，水层再用乙酸乙酯10ml×3提取，有机层用饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂得2.8克4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯，收率82％。
实施例6
制备4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(式I，R为乙基)
在100ml的三颈瓶中加入3.0克实施例4得到的式III化合物4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸，30ml乙醇，0.3ml浓硫酸，回流反应至原料反应完毕。冷却至室温，蒸除溶剂，加乙酸乙酯30ml，水30ml，用碳酸氢钠调至碱性。分取有机层，水层再用乙酸乙酯10ml×3提取，有机层用饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂得2.5克4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯，收率74％。
实施例7
制备4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(式I，R为乙基)
在100ml的三颈瓶中加入3.0克实施例4得到的式III化合物4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸，30ml乙醇，3.36克二氯亚砜，回流反应至原料反应完毕。冷却至室温，蒸除溶剂，加乙酸乙酯30ml，水30ml，用碳酸氢钠调至碱性。分取有机层，水层再用乙酸乙酯10ml×3提取，有机层用饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂得2.9克4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯，收率85％。
实施例8
制备4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸甲酯(式I，R为甲基)
在100ml的三颈瓶中加入3.0克实施例1制得的4，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑(式II化合物)，30ml甲醇搅拌至全部溶解，通入干燥的氯化氢气体，保温在10-20℃反应至原料反应完毕。冷却至室温，蒸除溶剂，加乙酸乙酯30ml，水30ml，用碳酸氢钠调至碱性。分取有机层，水层再用乙酸乙酯10ml×3提取，有机层用饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂得2.1克4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸甲酯，收率60％。
实施例9
制备4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸己酯(式I，R为己基)
在100ml的三颈瓶中加入3.0克实施例1制得的4，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑(式II化合物)，30ml己醇搅拌至全部溶解，通入干燥的氯化氢气体，保温在10～20℃反应至原料反应完毕。冷却至室温，蒸除溶剂，加乙酸乙酯30ml，水30ml，用碳酸氢钠调至碱性。分取有机层，水层再用乙酸乙酯10ml×3提取，有机层用饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂得2.2克4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸己酯，收率48％。
实施例10
制备4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸(式III)
在化合物4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯20.0g的200ml丙酮溶液中加入10％氢氧化钠水溶液100ml。回流反应3小时。冷至10℃，用浓盐酸调pH至6.4，有固体析出。滤集，用水洗涤，干燥得类白色固体4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸(式III)16.7g，收率：95％。
实施例11
制备4，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑(式II)
在化合物4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸(式III)30.0g的300ml丙酮悬浊液中加入二环己基碳二亚胺(DCC)33.0g。于室温反应48小时。抽滤，洗涤。滤液浓缩回收丙酮。残留液中加入乙酸乙酯120ml，水120ml，用浓盐酸调pH至2～3后，抽滤，分取水层，有机层再用水20ml×2提取，水层合并。加150mL乙酸乙酯，用30％氢氧化钠溶液调pH至10。加食盐至饱和，分取有机层，水层再用乙酸乙酯30ml×2提取，有机层合并，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除去溶剂得4，4-二甲基-2-丙基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]咪唑(式II)35.3g，收率：97％。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (11)
1.一种式I化合物的制备方法，
其特征在于，它包括步骤：将式II化合物、或其水解产物或其开环产物与醇R-OH混合得到式I化合物，
式中R选自1-6个碳原子的烷基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的水解产物或开环产物选自式III化合物
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的催化剂为催化酯交换反应的催化剂或氧上酰化反应的缩合剂。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的反应温度为-20℃至醇R-OH的回流温度。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的反应时间为30分钟-72小时。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的R选自1-3个碳原子的烷基。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的式III化合物来自：
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述的步骤前还包括步骤：
(1)将含有杂质3和/或4的式V化合物水解得到式III化合物，所述的杂质3和/或4水解成杂质5和/或6；
(2)将式III化合物在溶剂中与缩合剂混合得到式II化合物；
(3)将式II化合物与有机溶剂和碱性水溶液混合，除去水层中的杂质5的盐和/或杂质6的盐，在有机层中得到式II化合物，
杂质5的盐 杂质6的盐
式中，M表示能与羧基成水溶性盐的基团，优选碱金属。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)后还包括步骤：
(3′)水层用有机溶剂提取1-5次；和/或
(3″)有机层用饱和食盐水溶液水洗1-5次。
10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的缩合剂包括能催化酯化反应或氧上酰化反应的缩合剂，或是在酯化反应上使用的脱水剂。
11.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的反应温度为-20-100℃，反应时间为1-56小时。
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