CN101781256B - 一种4-甲基-2-丙基-1h-苯并咪唑-6-甲酰胺类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺类化合物的制备方法，属于化学合成领域。本发明采用N，N’-羰基二咪唑活化4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-甲酸后再进行酰胺化反应得到目标产物。其合成路线如下：
Description
技术领域
本发明涉及一种4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺类化合物的制备方法，属于化学合成领域。
背景技术
血管紧张素II(AngII)AT1受体拮抗剂广泛用于高血压的治疗中。氯沙坦就是一个典型的AngII AT1受体拮抗剂，基于氯沙坦进行的大量结构修饰已产生了多个AngII AT1受体拮抗剂，如坎地沙坦、伊贝沙坦、替米沙坦等。
中国专利CN100506799C以氯沙坦为先导化合物进行结构修饰和改造，设计合成出化学结构新颖的[(4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺)-1-基]甲基联苯类化合物，其中的关键中间体为4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺类化合物(I)，
其中R1表示β-苯乙基或(4-甲基哌嗪-1-基)乙基。
文献有机化学，2006，26(3)：215-218报道的合成路线是将化合物4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-甲酸与亚硫酰氯反应生成酰氯后，再与β-苯乙胺或N-甲基哌嗪反应得到该中间体。
中国专利CN100460396C中设计了一种制备替米沙坦中间体4’-[(4-甲基-6-(2-甲胺基)苯胺甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基]联苯基-2-羧酸(II)的方法。
在制备该中间体时也是采用亚硫酰氯先将相应的羧酸转化为酰氯后，再与N-甲基邻苯二胺盐酸盐进行酰化反应得到产物。
上述方法有以下不足：1)制备酰氯时羧酸在有机溶剂或亚硫酰氯中难以溶解，导致搅拌困难，反应不容易完全；2)由酰氯制备酰胺时产物纯度不高；3)产率相对较低，一般不到80％；4)亚硫酰氯刺激性大，反应生成的二氧化硫和氯化氢对环境污染大。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有制备方法中存在溶解困难、反应收率相对较低、产品纯度不高、对环境污染大等问题，而提供了一种4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺类化合物的制备方法。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
本发明的一种制备4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺类化合物的方法，采用N，N’-羰基二咪唑活化4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-甲酸后再进行酰胺化反应生成4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺类化合物，其合成路线如下：
其中，R表示丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苯基、2-甲氧基苯基、苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、α-苯乙基、β-苯乙基、3-甲氧基-β-苯乙基、4-甲氧基-β-苯乙基、2，5-二甲氧基-β-苯乙基、3，4-二甲氧基-β-苯乙基、2-氟-β-苯乙基、4-氟-β-苯乙基、(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、吗啉乙基、哌啶乙基、吡咯烷乙基。
其具体制备步骤如下
(1)将4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-甲酸加到溶剂中，室温搅拌下加入N，N’-羰基二咪唑，搅拌30min以上；
(2)向第(1)步搅拌后的混合液中加入胺类化合物，然后在20-100℃下搅拌反应2-24h；
(3)将第(2)步反应后的混合液减压蒸除溶剂后，加入水搅拌直到白色固体析出完全，抽滤，干燥，得到目标产物。
其中，4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-甲酸、N，N’-羰基二咪唑与胺类化合物之间的摩尔比范围为1∶1-1.5∶1-1.5。
每一克4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-甲酸加入2-10ml溶剂。
所述的溶剂为下列任意一种：二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯或N，N-二甲基甲酰胺。
所述的胺类化合物为下列任意一种：丙胺、异丙胺、丁胺、叔丁胺、苯胺、2-甲氧基苯胺、苄胺、2-甲氧基苄胺、3-甲氧基苄胺、4-甲氧基苄胺、3，4-二甲氧基苄胺、α-苯乙胺、β-苯乙胺、3-甲氧基-β-苯乙胺、4-甲氧基-β-苯乙胺、2，5-二甲氧基-β-苯乙胺、3，4-二甲氧基-β-苯乙胺、2-氟-β-苯乙胺、4-氟-β-苯乙胺、(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺、吗啉基乙胺、哌啶基乙胺、吡咯烷基乙胺。
本发明方法的有益效果主要体现在：采用了价廉易得的N，N’-羰基二咪唑活化羧酸后，再进行酰胺化反应，合成路线短，操作简便，产品收率高、纯度好、对环境污染小，利于产业化生产。
具体实施方式
下面的实施例可以使本领域技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1 4-甲基-2-丙基-N-丙基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺的制备
在500mL三口瓶中加入4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-甲酸5.0g(23mmol)，N，N-二甲基甲酰胺20mL，搅拌下加入N，N’-羰基二咪唑3.7g(23mmol)，室温搅拌30min，再加入正丙胺1.3g(23mmol)，加完后继续在100℃搅拌4h，减压蒸除溶剂，残分中加入水搅拌到固体析出完全。抽滤，干燥得5.9g，产率94％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.91(t，J＝7.25Hz，3H)，0.95(t，J＝7.24Hz，3H)，1.59(m，2H)，1.76(m，2H)，2.55(s，3H)，2.78(t，J＝7.24Hz，2H)，3.21(m，2H)，7.47(s，1H)，7.81(s，1H)。
实施例2 4-甲基-2-丙基-N-丙基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺的制备
在500mL三口瓶中加入4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-甲酸5.0g(23mmol)，二氯甲烷30mL，搅拌下加入N，N’-羰基二咪唑3.7g(23mmol)，室温搅拌30min，再加入丙胺1.3g(23mmol)，加完后继续室温搅拌12h，蒸除溶剂。残分中加入水搅拌到固体析出完全。抽滤，干燥得5.5g，产率93％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.91(t，J＝7.25Hz，3H)，0.95(t，J＝7.24Hz，3H)，1.59(m，2H)，1.76(m，2H)，2.55(s，3H)，2.78(t，J＝7.24Hz，2H)，3.21(m，2H)，7.47(s，1H)，7.81(s，1H)。
实施例34-甲基-2-丙基-N-异丙基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺的制备
胺类化合物采用23mmol异丙胺，其他投料和实施方法同实施例2。得白色固体5.4g，产率91％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.94(t，J＝7.21Hz，3H)，1.25(d，J＝7.22Hz，6H)，1.76(m，2H)，2.55(s，3H)，2.79(t，J＝7.24Hz，2H)，3.94(m，1H)，7.46(s，1H)，7.83(s，1H)。
实施例4 4-甲基-2-丙基-N-丁基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺的制备
胺类化合物采用23mmol丁胺，其他投料和实施方法同实施例2。得白色固体5.9g，产率94％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.91(t，J＝7.25Hz，3H)，0.95(t，J＝7.24Hz，3H)，1.32(m，2H)，1.59(m，2H)，1.79(m，2H)，2.55(s，3H)，2.81(t，J＝7.25Hz，2H)，3.53(m，2H)，7.49(s，1H)，7.85(s，1H)。
实施例5 4-甲基-2-丙基-N-叔丁基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺的制备
胺类化合物采用23mmol叔丁胺，其他投料和实施方法同实施例2。得白色固体5.8g，产率92％。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.95(t，J＝7.15Hz，3H)，1.40(s，9H)，1.87(m，2H)，2.58(s，3H)，2.99(t，J＝7.28Hz，2H)，7.62(s，1H)，7.89(s，1H)。
实施例6 4-甲基-2-丙基-N-苯基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺的制备
胺类化合物采用23mmol苯胺，其他投料和实施方法同实施例2。得白色固体6.0g，产率90％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.94(t，J＝7.26Hz，3H)，1.76(m，2H)，2.56(s，3H)，2.79(t，J＝7.22Hz，2H)，7.08～7.32(m，5H)，7.56(s，1H)，7.89(s，1H)，8.46(s，1H)。
实施例7 4-甲基-2-丙基-N-(2-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺的制备
胺类化合物采用23mmol 2-甲氧基苯胺，其他投料和实施方法同实施例2。得白色固体6.5g，产率88％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.95(t，J＝7.23Hz，3H)，1.79(m，2H)，2.55(s，3H)，2.81(t，J＝7.22Hz，2H)，3.67(s，3H)，6.89～7.35(m，4H)，7.55(s，1H)，7.83(s，1H)，8.46(s，1H)。
实施例8 4-甲基-2-丙基-N-苄基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺的制备
胺类化合物采用23mmol苄胺，其他投料和实施方法同实施例2。得白色固体6.4g，产率91％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.96(t，J＝7.19Hz，3H)，1.76(m，2H)，2.57(s，3H)，2.84(t，J＝7.12Hz，2H)，4.32(s，2H)，7.06～7.21(m，5H)，7.61(s，1H)，7.82(s，1H)，8.45(s，1H)。实施例94-甲基-2-丙基-N-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺的制备
胺类化合物采用23mmol 2-甲氧基苄胺，其他投料和实施方法同实施例2。得白色固体6.9g，产率90％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.94(t，J＝7.26Hz，3H)，1.76(m，2H)，2.56(s，3H)，2.83(t，J＝7.12Hz，2H)，3.47(s，3H)，4.45(s，2H)，7.09～7.31(m，4H)，7.57(s，1H)，7.88(s，1H)，8.48(s，1H)。
实施例10 4-甲基-2-丙基-N-(3-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺的制备
胺类化合物采用23mmol 3-甲氧基苄胺，其他投料和实施方法同实施例2。得白色固体6.9g，产率90％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.95(t，J＝7.24Hz，3H)，1.77(m，2H)，2.55(s，3H)，2.86(t，J＝7.12Hz，2H)，3.72(s，3H)，4.42(s，2H)，6.78～7.24(m，4H)，7.58(s，1H)，7.87(s，1H)，8.47(s，1H)。
实施例11 4-甲基-2-丙基-N-(4-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺的制备
胺类化合物采用23mmol 4-甲氧基苄胺，其他投料和实施方法同实施例2。得白色固体6.8g，产率89％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.94(t，J＝7.18Hz，3H)，1.79(m，2H)，2.56(s，3H)，2.87(t，J＝7.16Hz，2H)，3.78(s，3H)，4.47(s，2H)，6.82～7.29(m，4H)，7.55(s，1H)，7.82(s，1H)，8.46(s，1H)。
实施例12 4-甲基-2-丙基-N-(3，4-二甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺的制备
胺类化合物采用23mmol 3，4-二甲氧基苄胺，其他投料和实施方法同实施例2。得白色固体9.3g，产率85％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.81(t，J＝7.29Hz，3H)，1.72(m，2H)，2.50(s，3H)，2.81(t，J＝7.16Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.79(s，3H)，4.43(s，2H)，6.99～7.01(m，3H)，7.68(s，1H)，7.81(s，1H)。
实施例13 4-甲基-2-丙基-N-(α-苯乙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺的制备
胺类化合物采用23mmol α-苯乙胺，其他投料和实施方法同实施例2。得白色固体6.9g，产率94％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.94(t，J＝7.21Hz，3H)，1.58(d，J＝7.17Hz，3H)，1.78(m，2H)，2.56(s，3H)，2.84(t，J＝7.18Hz，2H)，4.97(s，1H)，7.15～7.31(m，5H)，7.46(s，1H)，7.89(s，1H)，8.44(s，1H)。
实施例14 4-甲基-2-丙基-N-(β-苯乙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺的制备
胺类化合物采用23mmol β-苯乙胺，其他投料和实施方法同实施例2。得白色固体7.1g，产率96％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.94(t，J＝7.23Hz，3H)，1.78(m，2H)，2.55(s，3H)，2.79(t，J＝7.20Hz，2H)，2.85(t，J＝7.12Hz，2H)，3.49(m，2H)，7.20～7.31(m，5H)，7.47(s，1H)，7.87(s，1H)，8.42(s，1H)。
实施例15 4-甲基-2-丙基-N-(3-甲氧基-β-苯乙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺的制备
胺类化合物采用23mmol 3-甲氧基-β-苯乙胺，其他投料和实施方法同实施例2。得白色固体7.6g，产率94％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.81(t，J＝7.23Hz，3H)，1.71(m，2H)，2.49(s，3H)，2.79(t，J＝7.22Hz，2H)，2.89(t，J＝7.16Hz，2H)，3.65(m，2H)，3.77(s，3H)，6.77～7.20(m，4H)，7.67(s，1H)，7.78(s，1H)。
实施例16 4-甲基-2-丙基-N-(4-甲氧基-β-苯乙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺的制备
胺类化合物采用23mmol 4-甲氧基-β-苯乙胺，其他投料和实施方法同实施例2。得白色固体7.7g，产率95％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.98(t，J＝7.26Hz，3H)，1.81(m，2H)，2.57(s，3H)，2.77(t，J＝7.20Hz，2H)，2.88(t，J＝7.12Hz，2H)，3.40(m，2H)，3.67(s，3H)，6.84～7.32(m，4H)，7.45(s，1H)，7.84(s，1H)。
实施例17 4-甲基-2-丙基-N-(2，5-二甲氧基-β-苯乙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺的制备
胺类化合物采用23mmol 2，5-二甲氧基-β-苯乙胺，其他投料和实施方法同实施例2。得白色固体8.1g，产率93％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.95(t，J＝7.24Hz，3H)，1.76(m，2H)，2.55(s，3H)，2.78(t，J＝7.16Hz，2H)，2.86(t，J＝7.19Hz，2H)，3.48(m，2H)，3.70(s，3H)，3.76(s，3H)，6.94～7.12(m，3H)，7.70(s，1H)，7.86(s，1H)。
实施例18 4-甲基-2-丙基-N-(3，4-二甲氧基-β-苯乙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺的制备
胺类化合物采用23mmol 3，4-二甲氧基-β-苯乙胺，其他投料和实施方法同实施例2。得白色固体8.0g，产率92％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.96(t，J＝7.21Hz，3H)，1.78(m，2H)，2.56(s，3H)，2.77(t，J＝7.18Hz，2H)，2.87(t，J＝7.21Hz，2H)，3.47(m，2H)，3.72(s，3H)，3.78(s，3H)，6.98～7.15(m，3H)，7.72(s，1H)，7.89(s，1H)。
实施例19 4-甲基-2-丙基-N-(2-氟-β-苯乙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺的制备
胺类化合物采用23mmol 2-氟-β-苯乙胺，其他投料和实施方法同实施例2。得白色固体7.2g，产率93％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.95(t，J＝7.20Hz，3H)，1.67(m，2H)，2.55(s，3H)，2.75(t，J＝7.24Hz，2H)，2.86(t，J＝7.15Hz，2H)，3.53(m，2H)，6.93～7.25(m，4H)，7.47(s，1H)，7.82(s，1H)。
实施例20 4-甲基-2-丙基-N-(4-氟-β-苯乙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺的制备
胺类化合物采用23mmol 4-氟-β-苯乙胺，其他投料和实施方法同实施例2。得白色固体7.1g，产率91％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.96(t，J＝7.16Hz，3H)，1.69(m，2H)，2.56(s，3H)，2.78(t，J＝7.26Hz，2H)，2.87(t，J＝7.19Hz，2H)，3.56(m，2H)，6.97～7.23(m，4H)，7.46(s，1H)，7.84(s，1H)。
实施例21 4-甲基-2-丙基-N-(4-甲基哌嗪-1-基乙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺的制备
胺类化合物采用23mmol 4-甲基哌嗪-1-基乙胺，其他投料和实施方法同实施例2。得白色固体7.5g，产率95％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.95(t，J＝7.22Hz，3H)，1.74(m，2H)，2.31(s，3H)，2.45(t，J＝7.24Hz，4H)，2.56(s，3H)，2.67(t，J＝7.22Hz，4H)，2.76(t，J＝7.21Hz，2H)，2.86(t，J＝7.22Hz，2H)，3.46(m，2H)，7.49(s，1H)，7.88(s，1H)。
实施例22 4-甲基-2-丙基-N-(4-吗啉乙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺的制备
胺类化合物采用23mmol 4-吗啉乙胺，其他投料和实施方法同实施例2。得白色固体7.1g，产率94％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.94(t，J＝7.26Hz，3H)，1.76(m，2H)，2.37(t，J＝7.21Hz，4H)，2.55(s，3H)，2.78(t，J＝7.22Hz，2H)，2.83(t，J＝7.20Hz，2H)，3.47(m，2H)，3.67(t，J＝7.22Hz，4H)，7.47(s，1H)，7.84(s，1H)。
实施例23 4-甲基-2-丙基-N-(4-哌啶乙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺的制备
胺类化合物采用23mmol 4-哌啶乙胺，其他投料和实施方法同实施例2。得白色固体7.2g，产率96％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.94(t，J＝7.25Hz，3H)，1.58(m，6H)，1.76(m，2H)，2.41(t，J＝7.21Hz，4H)，2.55(s，3H)，2.77(t，J＝7.19Hz，2H)，2.84(t，J＝7.22Hz，2H)，3.49(m，2H)，7.48(s，1H)，7.86(s，1H)。
实施例24 4-甲基-2-丙基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺的制备
胺类化合物采用23mmol 2-吡咯烷-1-基乙胺，其他投料和实施方法同实施例2。得白色固体6.7g，产率93％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.96(t，J＝7.24Hz，3H)，1.59(t，J＝7.20Hz，4H)，1.76(m，2H)，2.28(t，J＝7.15Hz，4H)，2.55(s，3H)，2.88(t，J＝7.25Hz，2H)，2.95(t，J＝7.22Hz，2H)，3.51(m，2H)，7.46(s，1H)，7.85(s，1H)。
Claims (1)
1.一种4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：该类化合物的通式为：
其中，R表示丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苯基、2-甲氧基苯基、苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、α-苯乙基、β-苯乙基、3-甲氧基-β-苯乙基、4-甲氧基-β-苯乙基、2，5-二甲氧基-β-苯乙基、3，4-二甲氧基-β-苯乙基、2-氟-β-苯乙基、4-氟-β-苯乙基、(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、吗啉乙基、哌啶乙基、吡咯烷乙基；
其合成路线如下：
具体制备步骤如下：
(1)将4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-甲酸加到溶剂中，室温搅拌下加入N，N’-羰基二咪唑，搅拌30min以上；
(2)向第(1)步搅拌后的混合液中加入胺类化合物，然后在20-100℃下搅拌反应2-24h；
(3)将第(2)步反应后的混合液减压蒸除溶剂后，加入水搅拌直到白色固体析出完全，抽滤，干燥，得到目标产物；
其中，4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-甲酸、N，N’-羰基二咪唑与胺类化合物之间的摩尔比范围为1∶1-1.5∶1-1.5；
每一克4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-甲酸加入2-10ml溶剂；
所述的溶剂为下列任意一种：二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯或N，N-二甲基甲酰胺；
所述的胺类化合物为下列任意一种：丙胺、异丙胺、丁胺、叔丁胺、苯胺、2-甲氧基苯胺、苄胺、2-甲氧基苄胺、3-甲氧基苄胺、4-甲氧基苄胺、3，4-二甲氧基苄胺、α-苯乙胺、β-苯乙胺、3-甲氧基-β-苯乙胺、4-甲氧基-β-苯乙胺、2，5-二甲氧基-β-苯乙胺、3，4-二甲氧基-β-苯乙胺、2-氟-β-苯乙胺、4-氟-β-苯乙胺、(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺、吗啉基乙胺、哌啶基乙胺、吡咯烷基乙胺。
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