JPS6019800A - ２４，２５−ジヒドロキシコレステロ−ル誘導体２４−位エピマ−の分離方法 - Google Patents
２４，２５−ジヒドロキシコレステロ−ル誘導体２４−位エピマ−の分離方法Info
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- JPS6019800A JPS6019800A JP12591183A JP12591183A JPS6019800A JP S6019800 A JPS6019800 A JP S6019800A JP 12591183 A JP12591183 A JP 12591183A JP 12591183 A JP12591183 A JP 12591183A JP S6019800 A JPS6019800 A JP S6019800A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本願は２ ’Ｉ １２ Ｊ−ジヒト９０キシコレステロ
ール誘導体の２４・−位−Ｕピマーの分離方法に関する
。
ール誘導体の２４・−位−Ｕピマーの分離方法に関する
。
２４（Ｒ）−２４，２５−ジヒト９０キシコレステロー
ル誘導体（」、活性型ビタミンＤ３のひとつである２４
（Ｒ）−２４，２５−ジヒト９０ギシビタミンＤ３の
原料としてきわめて有用な化合物であるが、通常の合成
手段によって得られる２４゜２５−ジヒドロキシコレス
テロールは、２４−位エピマーをほぼ′−ＩＩＰＩＴｌ
ｌ”つ含有する混合物である。
ル誘導体（」、活性型ビタミンＤ３のひとつである２４
（Ｒ）−２４，２５−ジヒト９０ギシビタミンＤ３の
原料としてきわめて有用な化合物であるが、通常の合成
手段によって得られる２４゜２５−ジヒドロキシコレス
テロールは、２４−位エピマーをほぼ′−ＩＩＰＩＴｌ
ｌ”つ含有する混合物である。
２４−位工ビマー混合物から２４（Ｒ）−２４。
２５−ジヒト９０キシコレステロ・−ル誘導体を分離回
収する手段としては、高速液体クロマＩ・ダラフイーを
利用するもの（Ｔｅｔｒａｂｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ
ａ。
収する手段としては、高速液体クロマＩ・ダラフイーを
利用するもの（Ｔｅｔｒａｂｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ
ａ。
１５（１９７５））が知られているが、処理能力が微量
であり実用的な分１４ｉ０方法とはなり得ない。
であり実用的な分１４ｉ０方法とはなり得ない。
２４（Ｒ）−２４，２５−：）ヒト９０キシコレステロ
ール！８導体を不斉合成により製造しようとする試みも
報告されている（特開昭５２−４６０６１号公報）が、
特殊なステロイド９銹樽体を出発物質として使用する煩
雑な多段階合成であり、実用的で容易な方法とは言えな
い。
ール！８導体を不斉合成により製造しようとする試みも
報告されている（特開昭５２−４６０６１号公報）が、
特殊なステロイド９銹樽体を出発物質として使用する煩
雑な多段階合成であり、実用的で容易な方法とは言えな
い。
本発明者らは以上のことを考慮し、実用に供するに充分
な量の２４（Ｒ）−２４，２５−ジヒドロキシコレステ
ロール誘導体を、エピマー混合物中から迅速かつ容易に
分離・回収する方法を開発することを目的として研究を
重ねた結果、本発明の方法に到達したものである。
な量の２４（Ｒ）−２４，２５−ジヒドロキシコレステ
ロール誘導体を、エピマー混合物中から迅速かつ容易に
分離・回収する方法を開発することを目的として研究を
重ねた結果、本発明の方法に到達したものである。
本発明の方法において使用される式（１）％式％（１）
コレステロールは、弐（ＩＶＩ
で表わされるヒオデオキシコール酸またはそのメチルエ
ステルから、特願昭５７−００２３３６および特願昭５
７−００２３３７に記載の方法を使用して容易に製造す
ることができる。
ステルから、特願昭５７−００２３３６および特願昭５
７−００２３３７に記載の方法を使用して容易に製造す
ることができる。
２４（ξ１−２４．２５−ジヒト９０キシコレステロー
ル＋１１を適当な有機溶媒、たとえばピリジン、クロロ
ホルムートリエチルアミン、塩化メチレンージメチルア
ミノピリジン等に溶解し、基質に対して２ないし１０モ
ル倍、好ましくは３ないし５モル倍のカルボン酸ハロゲ
ン化物、たとえば塩化Ｒンゾイル、塩化ｐ−ニトロばン
ゾイル、塩化α−くは塩化ばンゾイルと、−３０℃乃至
５０℃、好ましくは０℃乃至３０８Ｃで、０．５乃至１
０時間、好ましくは１乃至３時間反応させて式（ＩＩ）
１ （式中、Ｒ１はフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、α
−ナフチル基またはβ−ナフチル基を示す。） で表わされる２４（ξ１−２４．２５−ジヒドロキシコ
レステロール−３，２４−シアシレートドする。
ル＋１１を適当な有機溶媒、たとえばピリジン、クロロ
ホルムートリエチルアミン、塩化メチレンージメチルア
ミノピリジン等に溶解し、基質に対して２ないし１０モ
ル倍、好ましくは３ないし５モル倍のカルボン酸ハロゲ
ン化物、たとえば塩化Ｒンゾイル、塩化ｐ−ニトロばン
ゾイル、塩化α−くは塩化ばンゾイルと、−３０℃乃至
５０℃、好ましくは０℃乃至３０８Ｃで、０．５乃至１
０時間、好ましくは１乃至３時間反応させて式（ＩＩ）
１ （式中、Ｒ１はフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、α
−ナフチル基またはβ−ナフチル基を示す。） で表わされる２４（ξ１−２４．２５−ジヒドロキシコ
レステロール−３，２４−シアシレートドする。
２４（ξ１−２４．２５−ジヒト９０キシコレステロー
ル−３，２４−：）アシレート（劃を適当な有機溶媒。
ル−３，２４−：）アシレート（劃を適当な有機溶媒。
たとえばインゼン、酢酸エチル、アセトン、メタノール
等、好ましくはアセトンから再結晶すると析出物中には
２４． （Ｓ ）−エピマーが濃縮され、液相中には２
４ （Ｒ）−エピマーが濃縮される。析出物を繰り返し
再結晶に付することにより、式（） （式中、Ｉｔ １はフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基
、α−ナフチル基またはβ−ナフチル基を示す。） で表わされる２４（Ｓ）−２４，２５−：）ヒト９０キ
シコレステロール−３，２４−：）アシレートを分離回
収することができる。
等、好ましくはアセトンから再結晶すると析出物中には
２４． （Ｓ ）−エピマーが濃縮され、液相中には２
４ （Ｒ）−エピマーが濃縮される。析出物を繰り返し
再結晶に付することにより、式（） （式中、Ｉｔ １はフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基
、α−ナフチル基またはβ−ナフチル基を示す。） で表わされる２４（Ｓ）−２４，２５−：）ヒト９０キ
シコレステロール−３，２４−：）アシレートを分離回
収することができる。
再結晶Ｆ液中には式（Ｉｔ−Ｒ）
５Ｒ１
（式中、Ｒ１は式（ｎ−ｓ）におけると同じものを示す
。） で表わされる２４ （Ｒ）−２４，２５−ジヒト９０キ
シコレステロール−３，２４−：）アシレートが、２４
（Ｓ）−エピマー（ｎ−ｓ ）に比して過剰に含すれて
いるが、２４（Ｒ）−エピマーは結晶として析出しにく
いため、Ｆ液を濃縮して析出させて分離・回収すること
は困難である。
。） で表わされる２４ （Ｒ）−２４，２５−ジヒト９０キ
シコレステロール−３，２４−：）アシレートが、２４
（Ｓ）−エピマー（ｎ−ｓ ）に比して過剰に含すれて
いるが、２４（Ｒ）−エピマーは結晶として析出しにく
いため、Ｆ液を濃縮して析出させて分離・回収すること
は困難である。
本発明者らは、２４．２５−：）ヒドロキシばンゾエー
トー３，２４−ジアジレートの２５−位水酸基をトリア
ルキルシリルエーテル化することにより２４（Ｒ）−エ
ピマーの結晶析出性を著しく改善できる吉いう事実を発
見し、よって本発明の後半部を完成することができた。
トー３，２４−ジアジレートの２５−位水酸基をトリア
ルキルシリルエーテル化することにより２４（Ｒ）−エ
ピマーの結晶析出性を著しく改善できる吉いう事実を発
見し、よって本発明の後半部を完成することができた。
すなわぢ、析出したｉ古島を炉別して得た２４（Ｒ）−
エピマーに′にむ炉液を乾固し、適当な有機溶媒すなイ
つちピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルノ、アミＦ、クロ
ロホルム−トリエチルアミン、塩化メチレン−ジメチル
アミノピリジン等ｉこ溶解し、トリアルキルシリル化剤
と反応させる。ここでトリアルキルシリル化剤としては
、ヘキサメチルジシラザンと塩化トリメチルシランの組
み合わせ、または塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン
とイミダゾールの組み合わせを使用する。基質に対して
試薬をそれぞれ１．５モル倍ないし１０モル倍、好まし
くは２ないし５モル倍使用し、０℃ないし１１０℃、好
ましくは２０℃ないし７０℃において、１０分間ないし
５時間好ましくは３０分間ないし２時間反応させる。反
応生成物を適当な有機溶媒、例ル等、好ましくはアセト
ンから再結晶すれば、２５−位のトリアルキルシリルエ
ーテルの効果により、２４（Ｒ）−エピマーが１．浩晶
中に６縮されるようになり、再結晶を繰り返すことによ
って式（ｌＩ−Ｒ） ＣＲ１ マ （式中、Ｒ１ハフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、α
−ナフチル基またはβ−ナフチル基を示し、Ｒ２はトリ
メチルシリル基またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
基を示す。）で表わされる２４（Ｒ）−２４，２５−ジ
ヒドロキシコレステロール−３，２４−ジアジレート−
２５−トリアルキルシリレートを分離回収することがで
きる。
エピマーに′にむ炉液を乾固し、適当な有機溶媒すなイ
つちピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルノ、アミＦ、クロ
ロホルム−トリエチルアミン、塩化メチレン−ジメチル
アミノピリジン等ｉこ溶解し、トリアルキルシリル化剤
と反応させる。ここでトリアルキルシリル化剤としては
、ヘキサメチルジシラザンと塩化トリメチルシランの組
み合わせ、または塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン
とイミダゾールの組み合わせを使用する。基質に対して
試薬をそれぞれ１．５モル倍ないし１０モル倍、好まし
くは２ないし５モル倍使用し、０℃ないし１１０℃、好
ましくは２０℃ないし７０℃において、１０分間ないし
５時間好ましくは３０分間ないし２時間反応させる。反
応生成物を適当な有機溶媒、例ル等、好ましくはアセト
ンから再結晶すれば、２５−位のトリアルキルシリルエ
ーテルの効果により、２４（Ｒ）−エピマーが１．浩晶
中に６縮されるようになり、再結晶を繰り返すことによ
って式（ｌＩ−Ｒ） ＣＲ１ マ （式中、Ｒ１ハフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、α
−ナフチル基またはβ−ナフチル基を示し、Ｒ２はトリ
メチルシリル基またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
基を示す。）で表わされる２４（Ｒ）−２４，２５−ジ
ヒドロキシコレステロール−３，２４−ジアジレート−
２５−トリアルキルシリレートを分離回収することがで
きる。
全く同様にして、化合物（ａ−Ｓ）を過剰に含む化合物
（ｎ −ｓ ） 吉化合物（Ｉｔ−Ｒ）の混合物をトリ
アルキルシリル化し、再結晶を繰り返せば式（Ｗ−８） ５Ｒ１ （式中、］ｔ１．Ｒ２は式（１−１月こおけると同じも
のを示す。） で表わされる２４（Ｓ）−２４，２５−ジヒドロキシコ
レステロール−３，２４−ジアジレート−２５−トリア
ルキルシリレートを分離回収することができる。
（ｎ −ｓ ） 吉化合物（Ｉｔ−Ｒ）の混合物をトリ
アルキルシリル化し、再結晶を繰り返せば式（Ｗ−８） ５Ｒ１ （式中、］ｔ１．Ｒ２は式（１−１月こおけると同じも
のを示す。） で表わされる２４（Ｓ）−２４，２５−ジヒドロキシコ
レステロール−３，２４−ジアジレート−２５−トリア
ルキルシリレートを分離回収することができる。
本発明の方法のｌ（ｒ徴（」、以上から明らかなよ・う
に、従来きわめて困難であった２４．２５−ジヒドロキ
シコレステロール誘導体の２４−位エビマーの分離を、
再結晶操作で実現したことである。
に、従来きわめて困難であった２４．２５−ジヒドロキ
シコレステロール誘導体の２４−位エビマーの分離を、
再結晶操作で実現したことである。
再結晶操作は処理量に左右されないから、本発明の方法
によれば、従来の方法では考えられなかったような大量
処理が容易に実施でき、高純度の２４（Ｒ）−エピマー
と２４． （Ｓ ）−エピマーを製造することができる
。
によれば、従来の方法では考えられなかったような大量
処理が容易に実施でき、高純度の２４（Ｒ）−エピマー
と２４． （Ｓ ）−エピマーを製造することができる
。
２４（Ｒ）−２４，２５−ジヒドロキシコレステロール
−３，２４−シアシレー）−２５−）リアルキルシリレ
ート（１−Ｒ）は、公知の方法、すなわち７−位ブロム
化とそれに続く脱臭化水素、脱保護、紫外光照射反応と
熱異性化反応により２４（Ｒ）−２４，２５−ジヒト９
０キシビタミンＤ３に変換することができるから、本発
明の方法は２４ （Ｒ）−２４，２５−：）ヒト９０キ
シビタミンＤ３の実用的規模での製造を可能にする有意
義なものである。
−３，２４−シアシレー）−２５−）リアルキルシリレ
ート（１−Ｒ）は、公知の方法、すなわち７−位ブロム
化とそれに続く脱臭化水素、脱保護、紫外光照射反応と
熱異性化反応により２４（Ｒ）−２４，２５−ジヒト９
０キシビタミンＤ３に変換することができるから、本発
明の方法は２４ （Ｒ）−２４，２５−：）ヒト９０キ
シビタミンＤ３の実用的規模での製造を可能にする有意
義なものである。
実施例 １
２４（ξ）−２４，２５−ジヒＰロキシコレステ０−／
ｌ／２７５．３ ｇ（０，６５８７７１ｏ（＋）を乾燥
ピリジン２．７４Ｎ中に溶解ｌ−反反応溶合１５℃の水
浴中におく。塩化ヘンシイ／Ｌ／２６６＊＋１！（２，
３１ｍｏＱ）を攪拌下約３０分間で滴下し、このとき反
応混合物の温度が２０℃程度をあまり上回らないように
調節した。
ｌ／２７５．３ ｇ（０，６５８７７１ｏ（＋）を乾燥
ピリジン２．７４Ｎ中に溶解ｌ−反反応溶合１５℃の水
浴中におく。塩化ヘンシイ／Ｌ／２６６＊＋１！（２，
３１ｍｏＱ）を攪拌下約３０分間で滴下し、このとき反
応混合物の温度が２０℃程度をあまり上回らないように
調節した。
滴下終了後２．５時間攪拌してから７Ｑの氷−水中に反
応混合物を滴下し７ｊから激しくかきまぜ、析出する固
体を濾過、水洗し、充分に水洗してからクロロホルム２
．６ｔｌ中に溶解し、飽和食塩水でよく洗ってから無水
１ηＬ酸ナトリウムで乾燥し、次にクロロホルムを貿去
して粗製の２４（ξ）−２４゜２５−ジヒドロキシコレ
ステロール−３，２４−ジペンゾニーｌ・３５５．３．
！ｉ’（０，５６７ｍｏｇ、８６．２％）を得た。
応混合物を滴下し７ｊから激しくかきまぜ、析出する固
体を濾過、水洗し、充分に水洗してからクロロホルム２
．６ｔｌ中に溶解し、飽和食塩水でよく洗ってから無水
１ηＬ酸ナトリウムで乾燥し、次にクロロホルムを貿去
して粗製の２４（ξ）−２４゜２５−ジヒドロキシコレ
ステロール−３，２４−ジペンゾニーｌ・３５５．３．
！ｉ’（０，５６７ｍｏｇ、８６．２％）を得た。
この２４（ξ）−２４，２５−ジヒ１２０キシコレステ
ｌコール−３，２４−ジベンゾエート３５５ｇ（０，５
６７ｍｏｂ）を１９μのアセトン中に沸点で浴解し、室
叫？６時間放置して析出する結晶を戸別、乾燥して２４
−位のＲ／Ｓ比が１３７８７である２４．２５−：）ヒ
Ｐ口キシコレステロール−３，２４−ジベンゾエート（
Ｉｔ）１５７．２．９（０，２５１ｍｏＱ）を得た。こ
の結晶をアセトン６．６Ｆ、中に沸点で溶解し、室温に
１６時間放置して２４−位のＲ／Ｓ比が７／９３である
化合物（１）の結晶７１．６Ｆ （０，１１４ｍｏＡ）
を得た。以下同様にして化合物（１１）の結晶を分別再
結晶していくと、第３回目にはＲ／Ｓ比が２．８／９７
．２である４１１合物（１）４５，３１７ （７２，３
ｍｍｏｎ）、第４回目にはＲ／Ｓ比が０．９７９９．１
である化合物（１）２７、５９ （４３，９ｍｍｏｆｆ
）、第５回目にはＲ／ Ｓ比が０．２／９９．８である
２４（Ｓ）−２４，２５−ジヒ１ごロキシコレステロー
ル−３，２４−ジベンゾエート１６．９．９ （２７，
０ｍｍ０Ｑ）を得た。
ｌコール−３，２４−ジベンゾエート３５５ｇ（０，５
６７ｍｏｂ）を１９μのアセトン中に沸点で浴解し、室
叫？６時間放置して析出する結晶を戸別、乾燥して２４
−位のＲ／Ｓ比が１３７８７である２４．２５−：）ヒ
Ｐ口キシコレステロール−３，２４−ジベンゾエート（
Ｉｔ）１５７．２．９（０，２５１ｍｏＱ）を得た。こ
の結晶をアセトン６．６Ｆ、中に沸点で溶解し、室温に
１６時間放置して２４−位のＲ／Ｓ比が７／９３である
化合物（１）の結晶７１．６Ｆ （０，１１４ｍｏＡ）
を得た。以下同様にして化合物（１１）の結晶を分別再
結晶していくと、第３回目にはＲ／Ｓ比が２．８／９７
．２である４１１合物（１）４５，３１７ （７２，３
ｍｍｏｎ）、第４回目にはＲ／Ｓ比が０．９７９９．１
である化合物（１）２７、５９ （４３，９ｍｍｏｆｆ
）、第５回目にはＲ／ Ｓ比が０．２／９９．８である
２４（Ｓ）−２４，２５−ジヒ１ごロキシコレステロー
ル−３，２４−ジベンゾエート１６．９．９ （２７，
０ｍｍ０Ｑ）を得た。
融点＝１９５〜１９６℃、〔α：］Ｉ）ニー２６０（Ｃ
Ｈ（４５。
Ｈ（４５。
Ｃ，０，０９９）
Ｉ Ｒ（ＫＢｒ、ｐ ｃｍ−’ Ｇ ３４５０，１７１
５，１２７５゜１Ｏ ＮＭＲ（１００ＭＩｆｚ 、ＣｌＩＣＲ３、δ１１１１
１１）：０．６３（３）Ｉ、８．１８−ＣＩＪ３：１．
０．９３（３Ｈ，ｄ （６，０Ｈｚ ） 、 ２１−ＣＨ５）。
５，１２７５゜１Ｏ ＮＭＲ（１００ＭＩｆｚ 、ＣｌＩＣＲ３、δ１１１１
１１）：０．６３（３）Ｉ、８．１８−ＣＩＪ３：１．
０．９３（３Ｈ，ｄ （６，０Ｈｚ ） 、 ２１−ＣＨ５）。
１．０６（３Ｈ，ｓ、１．９−
ＣＩＴ５） 、 １．２８ （６Ｈ。
ｓ 、 ２６ 、２７−ＣＨ３）。
５．０７（２Ｈ，ｍ、３゜
２４−ＣＨ）、５．４１（
ＩＩ（、ｂｒ、Ｊ、６−Ｃ）ｌ。
７．３〜７．６（６Ｈ、ｍ ＋フ
ェニルプロトン） 、 ７．９〜
Ｆ３．２（４Ｈ，ｍ、フェニル
プロトン）
実施例 ２
２４（ξ）−２４，，２５−ジヒドロキシコレステロー
ル１１４０９Ｃ２，７２モル）を乾燥ピリジン１１Ｑに
浴解し、以下実施例１と同様にして塩化ベンシイＪＬ／
９６０ｕｔ（８，２７モＪＬ／）と反応させ、後処理を
して粗製の２４（ξ）−２４，２５−ジヒドロキシコレ
ステロール−３，２４−ジベンゾエート１５５４．！ｉ
’（２，４８モル、９１％）を得た。
ル１１４０９Ｃ２，７２モル）を乾燥ピリジン１１Ｑに
浴解し、以下実施例１と同様にして塩化ベンシイＪＬ／
９６０ｕｔ（８，２７モＪＬ／）と反応させ、後処理を
して粗製の２４（ξ）−２４，２５−ジヒドロキシコレ
ステロール−３，２４−ジベンゾエート１５５４．！ｉ
’（２，４８モル、９１％）を得た。
これをアセトンから再結晶して２４−位のエピマーの比
がＲ／５−１１／８９である結晶混合物４５１ｇを得た
。Ｆ液を乾固して再びアセトンから再結晶して、Ｒ／Ｓ
＝３５／６５である結晶混合物２２９ｇを得る。ｐ液に
ｎ−ヘキサンを加えて析出した固体を濾過乾燥してＲ／
５＝８０／２０である混合物７１６ｇを得た。
がＲ／５−１１／８９である結晶混合物４５１ｇを得た
。Ｆ液を乾固して再びアセトンから再結晶して、Ｒ／Ｓ
＝３５／６５である結晶混合物２２９ｇを得る。ｐ液に
ｎ−ヘキサンを加えて析出した固体を濾過乾燥してＲ／
５＝８０／２０である混合物７１６ｇを得た。
上記混合物７］６，９（１，１４モル）を乾燥ピリジン
ｌｌｌ１に溶嬉し、ヘキサメチルジシラザン７３８ｍ１
（３，５０モル）と塩化トリメチルシラン３６２ｍ１（
２，８５モル）を加え、７０℃に加熱して１時間反応さ
せた後冷却し、３０Ｑの氷−水中に滴下しながら激しく
攪拌する。析出物を戸別水洗後クロロポル１．５Ｑｉと
溶解し、飽和食塩水で洗浄後有機層を分角１（シ、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後エバポレーターでクロロホルム
の大部分を除去してからアセトン中で再結晶を行なえば
、第１回目の結晶として２４−位のエピマーの比がＲ／
５＝９３７７である２４．２５−ジヒドロキシコレステ
ロール−３，２４−ジベンゾニー）−２５−トリメチル
シリルエーテル（ＩＩＴ）４ｘｏ、ｐを得る。
ｌｌｌ１に溶嬉し、ヘキサメチルジシラザン７３８ｍ１
（３，５０モル）と塩化トリメチルシラン３６２ｍ１（
２，８５モル）を加え、７０℃に加熱して１時間反応さ
せた後冷却し、３０Ｑの氷−水中に滴下しながら激しく
攪拌する。析出物を戸別水洗後クロロポル１．５Ｑｉと
溶解し、飽和食塩水で洗浄後有機層を分角１（シ、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後エバポレーターでクロロホルム
の大部分を除去してからアセトン中で再結晶を行なえば
、第１回目の結晶として２４−位のエピマーの比がＲ／
５＝９３７７である２４．２５−ジヒドロキシコレステ
ロール−３，２４−ジベンゾニー）−２５−トリメチル
シリルエーテル（ＩＩＴ）４ｘｏ、ｐを得る。
これを再びアセトンからＦ、）結晶すれば２４−位のエ
ピマーの比がＲ／５＝９６／４である混合物（Ｉｌｌ）
３４０ｇを得、これをもう一度アセトンから再結晶すれ
は２４ （Ｓ）−２４、２５−ジヒドロキシコレステロ
ール−３，２４−ジベンゾエート−２５−トリメチルシ
リルエーテルを痕跡以下しか含まない２４（Ｒ）−２４
，２５−ジヒドロキシコレステロール−３，２４−ジベ
ンゾエート−２５−トリメチルシリルエーテルの針状晶
２９６ｇを得た。
ピマーの比がＲ／５＝９６／４である混合物（Ｉｌｌ）
３４０ｇを得、これをもう一度アセトンから再結晶すれ
は２４ （Ｓ）−２４、２５−ジヒドロキシコレステロ
ール−３，２４−ジベンゾエート−２５−トリメチルシ
リルエーテルを痕跡以下しか含まない２４（Ｒ）−２４
，２５−ジヒドロキシコレステロール−３，２４−ジベ
ンゾエート−２５−トリメチルシリルエーテルの針状晶
２９６ｇを得た。
融点 ＝ １５４〜１５５℃
〔α：］、、−４°（Ｃ）ｆｃｇ５ 、 Ｃ、０，１１
）ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’ ） ： １７１５．１２７
５．８４０．７１ＯＮ１１４Ｒ（１００ＭＨｚ、ＣＤ（
４３δＩｌｌ’１ｌｌ） ： ０．１１ （９Ｉ（、Ｓ
、 ２５−ＴＭＳ −ＣＤ５） 、 ０．６８ （３Ｈ，Ｓ、１８−ＣＤ５）。
）ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’ ） ： １７１５．１２７
５．８４０．７１ＯＮ１１４Ｒ（１００ＭＨｚ、ＣＤ（
４３δＩｌｌ’１ｌｌ） ： ０．１１ （９Ｉ（、Ｓ
、 ２５−ＴＭＳ −ＣＤ５） 、 ０．６８ （３Ｈ，Ｓ、１８−ＣＤ５）。
０．９３（３Ｈ，ｄ、２ｌ−
ＣＤ５）、１．０６（３Ｈ，ｓ。
１９−ＣＤ５） 、 １．２６（３Ｈ。
Ｓ、２６又は２７−ＣＤ５）。
１．２８（３Ｈ，ｓ、２６又は
２７−ＣＤ５）、４．８０（ＩＨ。
ｂｒ、＠、 ３−ＣＨ） 、 ４．９５（ＩＨ，ｂｒ、
ｍ、２４−ＣＨ）。
ｍ、２４−ＣＨ）。
５．３８（ＩＨ，ｂｒ、ｄ、６−
ＣＨ）、７．’３−７．６（ＧＨ，ｍ。
フェニルプロトン）、７．９〜
８．２（４Ｈ１ｍ、フェニルゾ
ロトン）
実施例 ３
実施例１の途中で得た２４（Ｓ）−２４，２５−ジヒド
ロキシコレステロール−３，２４−ジベンゾニーｌ□
（Ｉｔ −ｓ ） ８７俤と２４（Ｒ）−２４゜２５−
ジヒ）ごロー１−クコ１／ステロール−３，２４−ジベ
ンゾニー１− （ＩＩ −Ｒ） １３％とからなる混合
物１５７ｇ（０，２５１ｍＯＦ、）を乾燥ピリジン１．
５０中に溶解し、ヘキサメチルジシラザン１５９ｍ１（
０，７５３モル）と塩化トリメチルシラン８０ｍ１（０
，６２８モル）を加え、加熱して１時間還流後冷却し６
２の氷−水中に朗１下しながら激しく攪拌する。析用物
をｒ別水洗後クロロホルム８００ ｍ、ｅに浴解し、飽
和食塩水で洗浄後有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後エバポレーターでクロロホルムの大部分を除去
してから、アセトン中で杓結晶を行なえば２４−位の立
体配置のＲ／Ｓ−比が２．６７９７．４である２４．２
５−ジヒドロキシコレステロール−３，２４−ジベンゾ
エート−２５−トリメチルシリルエーテル（ｌｌ）ｌｘ
ｓｇ（０，１６５ｍ０Ｑ）を得る。これを２回アセトン
から再結晶すれば２４ （Ｒ）一体を痕跡程度しか含ま
ない２４（Ｓ）−２４，２５−ジヒドロキシコレステロ
ール−３，２４−ジベンゾエート−２５−トリメチルシ
リルエーテル（ＩＩＩ−８）７８．５．９（０，１１２
ｍｏＱ）を得る。
ロキシコレステロール−３，２４−ジベンゾニーｌ□
（Ｉｔ −ｓ ） ８７俤と２４（Ｒ）−２４゜２５−
ジヒ）ごロー１−クコ１／ステロール−３，２４−ジベ
ンゾニー１− （ＩＩ −Ｒ） １３％とからなる混合
物１５７ｇ（０，２５１ｍＯＦ、）を乾燥ピリジン１．
５０中に溶解し、ヘキサメチルジシラザン１５９ｍ１（
０，７５３モル）と塩化トリメチルシラン８０ｍ１（０
，６２８モル）を加え、加熱して１時間還流後冷却し６
２の氷−水中に朗１下しながら激しく攪拌する。析用物
をｒ別水洗後クロロホルム８００ ｍ、ｅに浴解し、飽
和食塩水で洗浄後有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後エバポレーターでクロロホルムの大部分を除去
してから、アセトン中で杓結晶を行なえば２４−位の立
体配置のＲ／Ｓ−比が２．６７９７．４である２４．２
５−ジヒドロキシコレステロール−３，２４−ジベンゾ
エート−２５−トリメチルシリルエーテル（ｌｌ）ｌｘ
ｓｇ（０，１６５ｍ０Ｑ）を得る。これを２回アセトン
から再結晶すれば２４ （Ｒ）一体を痕跡程度しか含ま
ない２４（Ｓ）−２４，２５−ジヒドロキシコレステロ
ール−３，２４−ジベンゾエート−２５−トリメチルシ
リルエーテル（ＩＩＩ−８）７８．５．９（０，１１２
ｍｏＱ）を得る。
融点 ： １４８〜１４９°Ｃ
〔α’）２４ ；−２０°、（ｃｎｃｉ３．Ｃ，０，２
９）Ｉｎ （ＫＢｒ、−、ＣｎＬ−’） ： １７１５
．１２７５．８４０．７１ＯＮＭＲ（１００ＭＨ１，Ｃ
ＤＣ＆、８９戸） ： ０．１１（９Ｈ，Ｓ、２５−Ｔ
ＭＳ −ＣＤ５） 、 ０．６３（３Ｈ，ｓ、 １８−
ＣＢＳ）、 ０．９３（３Ｈ，ｄ、 ２ｌ−ＣＨ３）、
１．０６（３Ｈ，ｓ、 ｌ９−ＣＨ，）、１２６及び
１．２８（２ Ｘ３Ｈ，２ｘｓ 、 ２６及び２７− ＣＤ５）、 ４ｆｌＯ（ＩＨ，ｂｒ、ｍ、３−Ｃ１１）
、４．９５（ＩＨ，ｂｒ、ｍ、。
９）Ｉｎ （ＫＢｒ、−、ＣｎＬ−’） ： １７１５
．１２７５．８４０．７１ＯＮＭＲ（１００ＭＨ１，Ｃ
ＤＣ＆、８９戸） ： ０．１１（９Ｈ，Ｓ、２５−Ｔ
ＭＳ −ＣＤ５） 、 ０．６３（３Ｈ，ｓ、 １８−
ＣＢＳ）、 ０．９３（３Ｈ，ｄ、 ２ｌ−ＣＨ３）、
１．０６（３Ｈ，ｓ、 ｌ９−ＣＨ，）、１２６及び
１．２８（２ Ｘ３Ｈ，２ｘｓ 、 ２６及び２７− ＣＤ５）、 ４ｆｌＯ（ＩＨ，ｂｒ、ｍ、３−Ｃ１１）
、４．９５（ＩＨ，ｂｒ、ｍ、。
２４−ＣＨ） 、 ５．３８（ＩＨ，Ｔ３ｒ。
ｔｒ、 ６−ＣＨ）、７．３〜７．６（６Ｈ。
ｍ、フェニルプロトン）。
７．９〜８．２（４Ｈ，ｍ、フェニル
プロトン）
実施例 ４
実施例フで得た２４（Ｒ）−２４，２５−ジヒドロキシ
コレステロール−３，２４−Ｎベンゾエート−２５−ト
リノチルシリルエーテル（ＩＩＩ −Ｒ）ｘｏ、ｏｇ（
０，０１４モル）をテトラ上１２０フラン２００ｍｅと
水２Ｑｍｌの混合液中に溶解し、ｐ−トルエンスルホン
１１１．０ｇを加えて室温で２４時間攪拌し、反応終了
後エバポレーターで溶媒を除去し、クロロポルム１５０
ｍ１に溶解して５％炭炭酸水土） ＩＪウム、飽和食塩
水により洗浄し、有機層を分離して無水硫酸すトリウム
で乾燥後、エバポレータ−でクロロホルムを除去し粗製
の２４ （Ｒ）−２４，２５−ジヒｒロキシコレステロ
ール−３゜２４−ジペンゾエート（…−Ｒ） ８．２１
（０，０１３モル、９１チ）を得る。これをアセトン
から再結晶すれば化合物（ｎ−Ｒ）の針状晶６．９ｇ■
、０１１モル）を得る。
コレステロール−３，２４−Ｎベンゾエート−２５−ト
リノチルシリルエーテル（ＩＩＩ −Ｒ）ｘｏ、ｏｇ（
０，０１４モル）をテトラ上１２０フラン２００ｍｅと
水２Ｑｍｌの混合液中に溶解し、ｐ−トルエンスルホン
１１１．０ｇを加えて室温で２４時間攪拌し、反応終了
後エバポレーターで溶媒を除去し、クロロポルム１５０
ｍ１に溶解して５％炭炭酸水土） ＩＪウム、飽和食塩
水により洗浄し、有機層を分離して無水硫酸すトリウム
で乾燥後、エバポレータ−でクロロホルムを除去し粗製
の２４ （Ｒ）−２４，２５−ジヒｒロキシコレステロ
ール−３゜２４−ジペンゾエート（…−Ｒ） ８．２１
（０，０１３モル、９１チ）を得る。これをアセトン
から再結晶すれば化合物（ｎ−Ｒ）の針状晶６．９ｇ■
、０１１モル）を得る。
融点 ＝ １６８〜１６９℃
〔α１２１ ＝−６°（クロロホルム、Ｃ９０，１０）
ＩＲ（ＫＢｒ、 ７ ｃｍ−’ ） ： ３４５０，１
７１５．］２７５，７］０ＮＡ４Ｒ（１００ＭＨ２，ｃ
Ｄｃｇ５．δｐ所）： ０．６８（３Ｈ，ｓ、’１８−
Ｃ舅）。
ＩＲ（ＫＢｒ、 ７ ｃｍ−’ ） ： ３４５０，１
７１５．］２７５，７］０ＮＡ４Ｒ（１００ＭＨ２，ｃ
Ｄｃｇ５．δｐ所）： ０．６８（３Ｈ，ｓ、’１８−
Ｃ舅）。
０．９３（３Ｈ，ｄ（６，０Ｈｚ）。
２ｌ−ＣＨ３）、 １．０６（３Ｈ，ｓ。
１９−ＣＨ５）、１．２６及び１．２８（２ｘ３Ｈ，２
ｘｓ、２６−及び ２７−ＣＨ５）、５．０７（２Ｈ，ｍ、３゜２４−ＣＨ
） 、 ５．４１ （ＬＨ，ｂｒ、ｄ。
ｘｓ、２６−及び ２７−ＣＨ５）、５．０７（２Ｈ，ｍ、３゜２４−ＣＨ
） 、 ５．４１ （ＬＨ，ｂｒ、ｄ。
６−ＣＨ） 、 ７．３〜７．６（６Ｈ，７７１゜フェ
ニルプロトン）、７．９ −２７− 〜８．２（４ＨＩｍ、フェニルゾ ロトン） −２８−
ニルプロトン）、７．９ −２７− 〜８．２（４ＨＩｍ、フェニルゾ ロトン） −２８−
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 で表わされる２４（ξ）−２４，２５−ジヒドロキシコ
レステロールにカルボン酸塩化物を作用させて式（ＩＩ
） １ ｊｔｌ Ｌ；（Ｊ （式中、Ｉｈ ６；Ｉ、フェニル基、ｐ−ニトロフェニ
ル基、α−ナフチル基またはβ−ナフチル基を示す。） で表わされる２４（ξ１−２４．２５−ジヒドロキシコ
レステロール−３，２４−：）アシ１／−トとし、これ
を有機溶媒から分別阿結晶することにより、式（Ｉｆ−
Ｒ） １ ＣＲｊ マ （式中、Ｒ１は式（Ｉｌｌにおけると同じものを示す。 ） で表わされる２４（Ｒ）−２４，２５−ジヒドロキシコ
レステロール−３，２４−９アシｏａＲｌ （式中、Ｒ１は式（Ｉｌｌにおけると同じものを示す。 ） で表イ〕される２４（Ｓ）−２４，２５−ジヒドロキシ
コレステロール−３、２４−：）”７シレートとを分離
することを特徴とする２４゜２５−ジヒト９０キシコレ
ステロール誘導体２４−位エビマーの分離方法。 （２）分別再結晶に使用する溶媒がアセトンである特許
請求の範囲第１項記載の方法。 （３）アシル基がばンゾイル基である特許請わ範囲第１
項又は第２項記載の方法。 （４）式（１１ で表わされる２４（ξ１−２４．２５−ジヒト９０キシ
コレステロールにカル７げン酸塩化物を作用させて式＋
１１ １ （式中、Ｒ１はフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、α
−ナフチル店またはβ−ナフチル基を示す。） で表わされる２４（ξ１−２４．２５−ジヒドロキシコ
レステロール−３，２４−ジアジレートとし、これをそ
のま丈、または必要ならば有機溶媒から分別再結晶して
２４−位工ビマ一の組成を変換してから、トリアルキル
シリル化して式（１） （式中、Ｒ１はフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、α
−ナフチル基またはβ−ナフチル基を示し、Ｒ２はトリ
メチルシリル基またはｔａｒｔ−ブチルジメチルシリル
基を示す。） で表わされる２４（ξ１−２４．２５−ジヒドロトー２
５−トリアルキルシリレートとし、これを有機に媒から
分別再結晶することにより式（］Ｉ−Ｒ） ＣＲＩ マ （式中、Ｒ１＋ ”２は式（ＩＩにおけると同じものを
示す。） で表イフされる２４ （Ｒ）−２４，２５−：）ヒｒ口
キシコレステロール−３，２４−ジアジレート−２５−
トリアルキルシリレートと式（１） ｏ６Ｒ。 ： （式中、Ｒ１、Ｒ２は式（ｍｌにおけると同じものを示
す。） で表わされる２ ４． （Ｓ ） −２４、２５−ジヒ
ドロキシコレステロール−３，２４−：）アシレート−
２５−トリアルキルシリレートとを分離することを特徴
とする２４．２５−ジヒドロキシコレステロール誘導体
２４−位エピマーの分離方法。 （５）分別再結晶に使用する溶媒がアセトンである特許
請七範囲第４項記載の方法。 （６） アシル基がばンゾイル基であり、トリアルキル
シリル基がトリメチルシリル基である特
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12591183A JPS6019800A (ja) | 1983-07-11 | 1983-07-11 | ２４，２５−ジヒドロキシコレステロ−ル誘導体２４−位エピマ−の分離方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12591183A JPS6019800A (ja) | 1983-07-11 | 1983-07-11 | ２４，２５−ジヒドロキシコレステロ−ル誘導体２４−位エピマ−の分離方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6019800A true JPS6019800A (ja) | 1985-01-31 |
| JPH0149279B2 JPH0149279B2 (ja) | 1989-10-24 |
Family
ID=14921962
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12591183A Granted JPS6019800A (ja) | 1983-07-11 | 1983-07-11 | ２４，２５−ジヒドロキシコレステロ−ル誘導体２４−位エピマ−の分離方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6019800A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH09208597A (ja) | 1995-11-27 | 1997-08-12 | Kureha Chem Ind Co Ltd | ステロイド化合物の製造方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5126869A (en) * | 1974-08-22 | 1976-03-05 | Teijin Ltd | 3 beeta *24 * r * jiashirokishikoresuta 5*77 jenno seizoho |
-
1983
- 1983-07-11 JP JP12591183A patent/JPS6019800A/ja active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5126869A (en) * | 1974-08-22 | 1976-03-05 | Teijin Ltd | 3 beeta *24 * r * jiashirokishikoresuta 5*77 jenno seizoho |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0149279B2 (ja) | 1989-10-24 |
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