WO2005051903A1 - Compuestos monohalogenovinilderivados de vitamina d - Google Patents

Compuestos monohalogenovinilderivados de vitamina d Download PDF

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WO2005051903A1
WO2005051903A1 PCT/ES2004/000511 ES2004000511W WO2005051903A1 WO 2005051903 A1 WO2005051903 A1 WO 2005051903A1 ES 2004000511 W ES2004000511 W ES 2004000511W WO 2005051903 A1 WO2005051903 A1 WO 2005051903A1
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general formula
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formula
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Inventor
Antonio Buxade Viñas
Antonio Conchillo Teruel
Carlos Mola Soler
Original Assignee
Laboratorios Viñas S.A.
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation

Definitions

  • the present invention relates to novel (C20) -monohalogenovinilderivates of formula (I)
  • Vitamin D-derived intermediates with reactive groups in C-20 are widely used in the synthesis of vitamin D derivatives with utility, or potential utility, in different therapeutic fields, for example: diseases of bone metabolism, diseases characterized by the alteration of cell differentiation and proliferation (dermatology and oncology), etc.
  • R ' and R " can represent an optionally substituted alkylidene group.
  • R ' and R " can represent an optionally substituted alkylidene group.
  • dihalogenated compounds although structurally similar to the monohalogen derivatives object of this invention, are actually different in their structure, in their synthesis and in their reactivity, since it is difficult to obtain halogen-free alkenes from the diahalogenates in a single pass, which is easily achievable from monohalogenates.
  • Mono- or diiodoalkenyl derivatives considered more interesting due to the greater reactivity of iodine, have not been described either.
  • the new useful compounds that possess a monohalovinyl group as a C-20 linked side chain allow a new synthetic route capable of providing pharmacologically useful derivatives of vitamin D, with better yields and higher stereo- selectivity, methodological simplicity and less by-products or impurities.
  • these alkenylmonohalo derivatives are suitable for use in preparing a wide variety of organometallic compounds by substituting metal for halogen, which are successfully used for the formation of new C-C bonds.
  • the object of the present invention are new compounds useful for obtaining vitamin D derivatives that possess a monohalovinyl group as a C-20 linked side chain.
  • - X represents a halogen atom selected from chlorine, bromine and iodine and
  • - A is selected from any of the residues that correspond to the general formulas (A), (A2) and (A3)
  • R - Z and 71 are independently selected from hydrogen, a hydroxyl group and a protected hydroxyl group -OR, in which R is a hydroxyl protecting group;
  • R is any of the hydroxyl protecting groups described in Green TW et al. "Protective groups in Organic Synthesis", Third Edition (1999), Ed.John Wiley & Sons (ISBN 0-471-16019-9);
  • Y - Ri, R 2 and R 3 are independently selected from hydrogen, halogen, a hydroxyl group, optionally protected with a hydroxyl protecting group, such as any of the hydroxyl protecting groups indicated above, CC 6 alkyl or Ci-C ⁇ alkenyl, optionally substituted with halogen, hydroxyl, cyano or amino; or a dialkyl (Ct-C5) ether or (C ⁇ -C 5 ) alkyl amino group.
  • alkyl or “alkyl” refers to a radical derived from a straight or branched chain saturated hydrocarbon.
  • alkenyl refers to a radical derived from a straight or branched chain unsaturated hydrocarbon.
  • X is preferably an iodine atom and, independently, it is also preferred that W is the SO 2 group.
  • R ⁇ R 2 and R 3 are independently selected from hydrogen, halogen, and hydroxyl, with the case where R, R 2, and R 3 are simultaneously hydrogen being especially preferred.
  • Z and Z are independently selected from a hydroxyl group and a protected hydroxyl group RO- in which the protecting group is selected from the silyl ethers and carboxylic esters described in the book by Green TW et al, aforementioned.
  • - X is an iodine atom
  • R 1 , R 2 and R3 are hydrogen
  • - Z and Z ' are independently selected from a hydroxyl group and a -OR protected hydroxyl group therein. that the protecting group is selected from the silyl ethers and carboxylic esters described in the book by Green TW et al, mentioned above,
  • TBDMS and Ac represent the universally accepted acronyms for, respectively, the feri-butyldimethylsilyl group and the acetyl group.
  • the compounds of formula (I) can be obtained by reacting an aldehyde of general formula (VI)
  • the residue A corresponds to the general formula (A1) and it is desired to obtain the compound of formula (I) in which A is the residue of the general formula (A2), the product obtained from the reaction of the aldehyde with the haloform in the presence of a salt or Cr 2+ complex is reacted with a base,
  • the residue A corresponds to the general formula (A2) and it is desired to obtain the compound of formula (I) in which A is the residue of the general formula (A3), the product obtained from the reaction of the aldehyde with the haloform in the presence of a salt or Cr 2+ complex is subjected to UV or VIS light irradiation until the 5 (Z) configuration is obtained,
  • the starting aldehydes of formula (VI) are known and can be obtained by the methods described, for example, in the European patent application EP78704-A1, in Calverley MJ, Tetrahedron Vol. 43, No. 20, pp. 4609-4619 (1987), in DeLuca et al. Tetrahedron Letters, Vol. 28, No. 49, pp. 6129-6132 (1987) and in DeLuca et al. J. Org. Chem. 1988, 53, 3450-3457.
  • reaction of the aldehydes of formula (VI) with the haloform in the presence of bivalent chromium salts can be carried out in an aprotic polar solvent, preferably of the ether type and more preferably in tetrahydrofuran (THF), at a temperature between -50 ° C and + 30 ° C.
  • aprotic polar solvent preferably of the ether type and more preferably in tetrahydrofuran (THF)
  • the preferred bivalent chromium salt is Cr 2+ chloride (CrCI 2 ), although a salt obtained in situ from a trivalent chromium salt can also be used, by reducing it with: a metal hydride, such as for example, lithium aluminum hydride (LiAIH); tetrakis (dimethylaminoethylene); electroreduction; and metallic manganese - the latter in the presence of chlorotrimethylsilane - or using chromium chloride (CrCI 2 ) in small quantities that are regenerated with the Mn / chlorotrimethylsilane system.
  • a metal hydride such as for example, lithium aluminum hydride (LiAIH); tetrakis (dimethylaminoethylene); electroreduction; and metallic manganese - the latter in the presence of chlorotrimethylsilane - or using chromium chloride (CrCI 2 ) in small quantities that are regenerated with the Mn / chlorotrimethylsilane system
  • Compounds of formula (I) in which A is the residue of general formula (A2) can also be obtained from compounds of formula (I) in which A is the residue of general formula (A1), by elimination of dienophile W by treatment with a base when it is SO 2 .
  • compounds of general formula (IA1) can also be obtained from (IA2) and (IA3) by reaction with liquid SO 2 at -10 ° C.
  • the compounds of formula (I) in which A is the rest of the general formula (A3), with configuration 5 (Z) can also be obtained from the compounds of formula (I) in which A is the rest of the general formula (A2), which have a 5 (E) configuration, by light irradiation.
  • Irradiation can to be carried out in the presence of iodine or diphenyl selenide and diffused light, or in the presence of photosensitizers derived from anthracene, acridine or phenazine and ultraviolet light. In all these cases, cis / trans mixtures are obtained in different proportions.
  • OR can be transformed into the free hydroxyl groups by any of the deprotection techniques well known to the expert, for example those described in the aforementioned Green TW book.
  • Such free hydroxyl groups can in turn be re-protected or acylated, if desired, by conventional techniques well known to the expert, all without affecting the halovinyl group attached to C-20.
  • the one starting from (VIA1) yields (IA1) and then (IA2) or (IA3) is preferred.
  • obtaining the aldehydes (VIA2) and (VIA3) there is always some racemization in the C-20 carbon.
  • racemization in C-20 does not occur in any step, which is an advantage, since there are no expensive purification steps to carry out.
  • new compounds are obtained from aldehydes (VIA2) or (VIA3), raw aldehydes are normally used, but purification has to be carried out later on in the reaction products obtained with these aldehydes.
  • halogenovinyl double bond that is formed is trans, compared to other methods that give cis ⁇ rans mixtures in a greater or lesser proportion.
  • the invention relates to the use of said compounds of general formula (VI) to obtain a compound of general formula (I).
  • Nuclear magnetic resonance spectra (NMR, ⁇ ) have been performed at 300 and 200 MHz in CDCI 3 solution using TMS or CHCI 3 of internal standard.
  • IR Infrared
  • HPLC High pressure analytical chromatography
  • Preparative high pressure chromatography has been performed on a 10x250 mm Microporasil column or on PrePac Waters with 40x100 mm Silicagel cartridges.
  • Thin layer chromatography (TLC) was performed with Merck Silicagel 60 F254 plates.
  • Preparative flash chromatography has been performed with Silicagel 60 A and 35-70 microns and at a pressure of 0.75-1.0 atmospheres.
  • the solutions have been dried over anhydrous sodium sulfate containing 5% anhydrous Na 2 SO 4 and 5% anhydrous K 2 CO 3 ; they have been filtered and concentrated on a rotary evaporator.
  • DMAP dimethylaminopyridine.
  • EBM stands for: i-butyl methyl ether.
  • TBDMS ferf-butyldimethylsilyl.
  • the upper phase is separated and dried over anhydrous Na 2 SO containing 10% sodium sulfite and finally filtered by flash silica gel, eluting with hexane / 10% THF.
  • the fractions containing the product are combined and rotavaporated at 40 ° C, obtaining a yellow crystalline mass. It dissolves in Hexane / CI 2 CH 2 4: 1 and chromatographed on Silicagel, eluting with hexane / CI 2 CH 2 mixtures, starting with 4: 1 and ending with pure CI 2 CH 2 .
  • the fractions containing the two isomeric adducts are pooled and rotavaporated, yielding 2.28 g (80% yield) of a white crystalline solid.
  • the crystalline mass is partitioned between hexane and water, the upper phase is separated and washed with brine and sodium thiosulfate, dried and concentrated, obtaining 2.47 g (90% yield) of a white crystalline solid.
  • a solution of 6.2 g of compound (IA2a), 1.24 g of anthracene and 100 microlites of triethylamine in 700 ml of toluene is irradiated with UV light for 45 min at room temperature by passing a strong stream of N 2 through the solution.
  • VIA2 IA2a

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Se describen nuevos compuestos derivados de vitamina D que contienen un resto monohalovinilico en la posicion C-20. Se describe tambien un procedimiento para obtener los nuevos compuestos, consistente en hacer reaccionar un precursor aldehidico con un haloformo en presencia de sales de Cr2+

Description

COMPUESTOS MONOHALOGENOVINILDERIVADOS DE VITAMINA D
D E S C R I P C I O N
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos (C20)-monohalogenovinilderivados de fórmula (I)
Figure imgf000002_0001
y a un procedimiento para obtener dichos compuestos.
Antecedentes de la invención
Los intermedios derivados de vitamina D con grupos reactivos en C-20 son ampliamente usados en la síntesis de derivados de vitamina D con utilidad, o potencial utilidad, en diferentes campos terapéuticos, por ejemplo: enfermedades del metabolismo óseo, enfermedades caracterizadas por la alteración de la diferenciación y proliferación celular (dermatología y oncología), etc.
La química de los esferoides, tanto de sistemas cíclicos cerrados como abiertos, es un química compleja por la concurrencia simultánea en las moléculas de diversa funcionalización y varios centros quirales, por lo que existe un interés especial en las reacciones y reactivos que permitan mayor selectividad y especificidad en los productos de reacción. En la solicitud de patente europea EP78704-A1 se describen intermedios para la síntesis de derivados de vitamina D que responden las fórmulas generales:
Figure imgf000003_0001
(») (III) (IV)
en las que, entre muchas otras posibilidades, R' y R" pueden representar un grupo alquilideno opcionalmente sustituido. No obstante, en la mencionada solicitud de patente no se describe ni un solo caso concreto de compuesto en el que las mencionadas posiciones configuren un doble enlace sustituido con un solo átomo de halógeno. Además, los intermedios antes mencionados se preparan mediante reacción de Wittig sobre el aldehido precursor.
En la solicitud de patente WO92/03414-A se describe el compuesto 1 (S),3(R)-bis - (tert-butildimet¡lsililoxi)-20(R)-(2,2-diclorovinil)-9,10-seco-pregna-5(E),7(E))10(19)- trieno como intermedio para obtener análogos de la vitamina D que presentan, al menos, un triple enlace en la cadena lateral en C-20 (se reivindica también el correspondiente derivado dibromado), y en el artículo de Calverley et al. (Bioorganic Medicinal Chemistry Letiers), Vol. 3, N° 9, pp. 1841-1844 (1993) se describe con el mismo objetivo, como precursor de alquino, el compuesto de fórmula (V) (isómero 20(S) correspondiente).
Figure imgf000004_0001
(V)
Estos compuestos dihalogenados, aunque estructuralmente parecidos a los monohalogenoderivados objeto de esta invención, son en realidad diferentes en su estructura, en su síntesis y en su reactividad, ya que difícilmente se pueden obtener, a partir de los diahalogenados, alquenos libres de halógeno en un solo paso, lo cual es fácilmente alcanzable a partir de los monohalogenados. Tampoco se han descrito mono- o diyodoalquenilderivados, considerados más interesantes debido a la mayor reactividad del yodo.
Los autores de la presente invención han descubierto que los nuevos compuestos útiles que poseen un grupo monohalovinílico como cadena lateral unida a C-20 permiten una nueva ruta sintética capaz de proporcionar derivados de la vitamina D, útiles farmacológicamente, con mejores rendimientos y mayor estéreo-selectividad, sencillez metodológica y menos subproductos o impurezas. Por ejemplo, estos alquenilmonohaloderivados son suceptibles de ser usados para preparar gran variedad de compuestos organometálicos por substitución del halógeno por un metal, los cuales son usados satisfactoriamente para la formación de nuevos enlaces C-C.
Así pues, el objeto de la presente invención son nuevos compuestos útiles para la obtención de derivados de la vitamina D que poseen un grupo monohalovinílico como cadena lateral unida a C-20.
Además, forma también parte del objeto de la presente invención, un procedimiento para preparar dichos compuestos. Descripción detallada de la invención
Los nuevos compuestos responden a la fórmula general (I)
Figure imgf000005_0001
en la que:
- X representa un átomo de halógeno seleccionado entre cloro, bromo y yodo y
- A se selecciona entre cualquiera de los restos que responden a las fórmulas generales (A ), (A2) y (A3)
Figure imgf000005_0002
en las que:
- Z y 71 sé seleccionan independientemente entre hidrógeno, un grupo hidroxilo y un grupo hidroxilo protegido -OR, en el que el R es un grupo protector de hidroxilo; en una realización particular, R es cualquiera de los grupos protectores de hidroxilo descritos en Green TW et al. "Protective groups in Organic Synthesis", Tercera Edición(1999), Ed.John Wiley & Sons(ISBN 0-471-16019-9);
- W representa un dienófilo seleccionado entre SO2 y un compuesto diacilazo tal como 4-fenil-1 ^^-triazolina-S.δ-díona o ftalazina-1 ,4-diona; y - R-i, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, un grupo hidroxilo, eventualmente protegido con un grupo protector de hidroxilo, tal como cualquiera de los grupos protectores de hidroxilo antes indicados, alquilo C C6 o alquenilo C-i-Cβ, opcionalmente sustituidos con halógeno, hidroxilo, ciano o amino; o un grupo dialquil(C-t-C5)éter o alquil(Cι.-C5)amino.
Tal como se utiliza en esta descripción, el término "alquil" o "alquilo" se refiere a un radical derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada. Asimismo, el término "alquenilo" se refiere a un radical derivado de un hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada.
De manera preferida X es un átomo de yodo e, independientemente, también resulta preferido que W sea el grupo SO2.
También resultan preferidos los compuestos en los que R^ R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno e hidroxilo, siendo especialmente preferido el caso en el que R , R2 y R3 son simultáneamente hidrógeno.
Resultan también preferidos los compuestos en los que Z y Z se seleccionan independientemente entre un grupo hidroxilo y un grupo hidroxilo protegido RO- en el que el grupo protector se selecciona entre los sililéteres y los esteres carboxílicos descritos en el libro de Green TW et al, antes mencionado.
Son especialmente preferidos los compuestos en los que simultáneamente
- X es un átomo de yodo,
- W es el grupo SO2
- R1, R2 y R3 son hidrógeno,
- Z y Z' se seleccionan independientemente entre ún grupo hidroxilo y un grupo hidroxilo protegido -OR en el . que el grupo protector se selecciona entre los sililéteres y los esteres carboxílicos descritos en el libro de Green TW et al, antes mencionado,
Y, en particular, los que responden a las siguientes fórmulas (IA1), (1A2) y (IA3):
Figure imgf000007_0001
(IA1) (IA2) (IA3)
IA1 a/IA2a/IA3a TBDMSiO TBDMSiO IA1 b/IA2b/IA3b AcO AcO IA1c/IA2c/IA3c HO HO
en las que TBDMS y Ac representan las siglas universalmente aceptadas para, respectivamente, el grupo ferí-butildimetilsililo y el grupo acetilo.
Los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse mediante la reacción de un aldehido de fórmula general (VI)
Figure imgf000007_0002
en la que Atiene el significado antes expresado, con un haloformo seleccionado entre cloroformo, bromoformo y yodoformo, en presencia de una sal o complejo de cromo bivalente (Cr2+), y, si se desea, convertir el compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) deseado. En el caso de que el aldehido de partida tenga un resto A diferente del que finalmente se desea obtener, el proceso se complementa de la forma siguiente:
- cuando en el aldehido (VI) de partida el resto A responde a la fórmula general (A1 ) y se desea obtener el compuesto de fórmula (I) en el que A es el resto de fórmula general (A2), el producto obtenido de la reacción del aldehido con el haloformo en presencia de una sal o complejo de Cr2+ se hace reaccionar con una base,
- cuando en el aldehido (VI) de partida el resto A responde a la fórmula general (A1 ) y se desea obtener el compuesto de fórmula (I) en el que A es el resto de fórmula general (A3), el producto obtenido de la reacción del aldehido con el haloformo en presencia de una sal o complejo de Cr2+ se hace reaccionar, en primer lugar, con una base, y, posteriormente, se somete a irradiación lumínica UV o VIS hasta obtener la configuración 5(Z), y
- cuando en el aldehido (VI) de partida el resto A responde a la fórmula general (A2) y se desea obtener el compuesto de fórmula (I) en el que A es el resto de fórmula general (A3), el producto obtenido de la reacción del aldehido con el haloformo en presencia de una sal o complejo de Cr2+ se somete a irradiación lumínica UV o VIS hasta obtener la configuración 5(Z),
todo ello según se representa en el esquema siguiente:
Figure imgf000009_0001
Cr+2;X CH Cr+2;X CH Cr+2;X CH 3 3 3
Figure imgf000009_0002
Esquema 1
Aunque la reacción de aldehidos con iones metálicos del tipo Cr2+ ya era conocida, no había sido aplicada hasta la fecha a compuestos esteroideos, y los autores de la presente invención han descubierto que, sorprendentemente, dicha reacción aplicada a los aldehidos de fórmula (VI) permite obtener los halovinilderivados de fórmula (I) con un elevado rendimiento y una estereoselectividad hacia la forma trans entre C-22 y C-23 que puede llegar a ser de hasta 98% en el caso de los yodovinilderivados, mientras que los métodos clásicos basados en la reacción de Wittig empleando como reactivo Ph3P=CHX (JACS, 108, 7408, 1986) proporcionan rendimientos más bajos y un grado de estereoselectividad muy inferior. Otros métodos conocidos, tales como la adición de hidruros metálicos/yodo sobre alquinos obtenidos a partir de aldehidos, son más complejos y, aunque manifiestan una buena estereoselectividad, la misma no siempre se orienta hacia la obtención de la forma trans entre C-22 y C-23.
Los aldehidos de partida de fórmula (VI) son conocidos y pueden ser obtenidos mediante los métodos descritos, por ejemplo, en la solicitud de patente europea EP78704-A1 , en Calverley MJ, Tetrahedron Vol. 43, N° 20, pp. 4609-4619 (1987), en DeLuca et al. Tetrahedron Letters, Vol. 28, N° 49, pp. 6129-6132 (1987) y en DeLuca et al. J. Org. Chem. 1988, 53, 3450-3457.
La reacción de los aldehidos de fórmula (VI) con el haloformo en presencia de sales bivalentes de cromo puede ser efectuada en un disolvente polar aprótico, preferiblemente del tipo éter y más preferiblemente en tetrahidrofurano (THF), a una temperatura comprendida entre -50°C y +30°C.
La sal de cromo bivalente preferida es el cloruro de Cr2+ (CrCI2), aunque también puede ser utilizada una sal obtenida in situ a partir de una sal de cromo trivalente, mediante reducción de la misma con: un hidruro metálico, tal como por ejemplo el hidruro de aluminio y litio (LiAIH ); tetrakis(dimetilaminoetileno); electroreducción; y manganeso metálico —estos últimos en presencia de clorotrimetilsilano— o bien utilizando cloruro de cromo (CrCI2) en pequeñas cantidades que se regeneran con el sistema Mn/clorotrimetilsilano.
Los compuestos de fórmula (I) en los que A es el resto de fórmula general (A2) pueden también obtenerse a partir de los compuestos de fórmula (I) en los que A es el resto de fórmula general (A1), mediante la eliminación del dienófilo W por tratamiento con una base cuando éste es SO2. A la inversa, los compuestos de fórmula general (IA1 ) pueden también obtenerse a partir de (IA2) y (IA3) por reacción con SO2 líquido a -10°C.
Por su parte, los compuestos de fórmula (I) en los que A es el resto de fórmula general (A3), con configuración 5(Z), pueden también obtenerse a partir de los compuestos de fórmula (I) en los que A es el resto de fórmula general (A2), que poseen configuración 5(E), mediante irradiación lumínica. La irradiación puede llevarse a cabo en presencia de yodo o de seleniuro de difenilo y luz difusa, o bien en presencia de fotosensibilizadores derivados de antraceno, acridina o fenacina y luz ultravioleta. En todos estos casos se obtienen mezclas cis/trans en diferentes proporciones.
Los compuestos de fórmula (I) en los que Z y/o 71 son grupos hidroxilo protegidos (-
OR) pueden ser transformados en los grupos hidroxilo libres mediante cualquiera de las técnicas de desprotección bien conocidas por el experto, por ejemplo las descritas en el libro de Green TW antes citado. Dichos grupos hidroxilo libres pueden a su vez volver a ser protegidos o ser acilados, si así se desea, mediante técnicas convencionales bien conocidas por el experto, todo ello sin afectar al grupo halovinilo unido a C-20.
Como ruta sintética resulta preferida la que partiendo de (VIA1 ) rinde (IA1 ) y después (IA2) ó (IA3). En la obtención de los aldehidos (VIA2) y (VIA3) siempre se produce cierta racemización en el carbono C-20. En la ruta antes mencionada, uno de los objetivos de esta invención, no se produce racemización en C-20 en ningún paso, lo que constituye una ventaja, ya que no hay que realizar costosas etapas de purificación. Cuando se obtienen nuevos compuestos a partir de los aldehidos (VIA2) o (VIA3), normalmente se utilizan los aldehidos crudos, pero la purificación tiene que llevarse a cabo más adelante en los productos de reacción que se obtengan con estos aldehidos. Por el contrario, los procesos de purificación serán innecesarios cuando los compuestos se preparen a partir de los yododerivados obtenidos y descritos en esta invención, puesto que en el proceso de obtención de dichos yododerivados, no se produce racemización en C-20 y, por consiguiente, se parte de yododerivados estereoquimicamente puros.
Como ventaja adicional, cabe resaltar, como ha sido indicado antes, que el doble enlace halogenovinílico que se forma es trans, frente a otros métodos que dan mezclas cisΛrans en mayor o menor proporción.
En otro aspecto, la invención se relaciona con el uso de dichos compuestos de fórmula general (VI) para obtener un compuesto de fórmula general (I). EJEMPLOS
Los espectros de resonancia magnética nuclear (NMR, δ) se han realizado a 300 y 200 MHz en solución de CDCI3 usando TMS o CHCI3 de standard interno. Las constantes de acoplamiento J se dan en Hertz (s=singulete, d=doblete, t=triplete, dd=doble doblete, AB=sistema AB, m=multiplete y ba=banda ancha o suma de varias señales).
Los espectros de infrarrojos (IR) se han realizado mediante pastillas de KBr y se dan sólo la frecuencias más intensas o características en crn"1.
La cromatografía analítica de alta presión (HPLC) se ha realizado con una columna de fase normal: Hypersil de 5 mieras y 4,6x100 mm y como eluyentes mezclas de hexano y dicloroetano o acetato de etilo, dependiendo del tipo de compuesto a eluir y a analizar.
La cromatografía preparativa de alta presión se ha realizado en una columna Microporasil de 10x250 mm o en PrePac Waters con cartuchos de Sílicagel de 40x100 mm. La cromatografía de capa fina (TLC) se ha realizado con placas Merck de Sílicagel 60 F254.
La cromatografía preparativa flash se ha realizado con Sílicagel de 60 A y 35-70 mieras y a una presión de 0, 75-1 ,0 atmósferas.
Las reacciones fotoquímicas con luz ultravioleta se han realizado con una lámpara TQ 500 Z2 Heraeus.
Las disoluciones se han secado sobre sulfato sódico anhidro conteniendo un 5% de Na2SO4 anhidro y un 5% de K2CO3 anhidro; se han filtrado y se han concentrado en un evaporador rotatorio.
DMAP significa: dimetilaminopiridina. EBM significa: éter í-butilmetílico. TBDMS: ferf-butildimetilsilil. Las reacciones se han llevado a cabo siempre con la mayor ausencia posible de luz, para evitar isomerizaciones cis/trans.
Todas las reacciones se han realizado en atmósfera de nitrógeno, siendo necesario excluir totalmente la presencia de O2 y H2O en las reacciones que interviene el Cr+2 , debiéndose incluso, pesar el reactivo en atmósfera de nitrógeno.
Ejemplo 1 Preparación del compuesto de fórmula (IA1a)
Figure imgf000013_0001
(VIA1) (IA1a) (R ,R =H; Y=SO ; Z,Z'=TBDMSO") 1 3 2
A un reactor conteniendo 3,0 g de CrC y 15 mi de THF se añade una di-solución de 2,37 g del aldehido (VIA1 ) y 2,92 g de l3CH en 15 mi de THF, mediante una cánula y presión de N2, con rigurosa exclusión del oxígeno y humedad. La presión se regula para que la velocidad de adición sea tal que la temperatura se mantenga entre -5 y + 5°C. Acabada la adición se mantiene esta temperatura hasta que un control por TLC indica prácticamente la desaparición del aldehido (usualmente 2-3 horas). Entonces se añaden 40 mi de hexano y 40 mi de salmuera, se agita 20 minutos y se deja decantar (manteniendo atmósfera de N2). Se separa la fase superior y se seca sobre Na2SO anhidro conteniendo un 10% de sulfito sódico y finalmente se filtra por sílicagel flash, eluyendo con hexano/THF al 10%. Las fracciones que contienen el producto se reúnen y se rotavaporan a 40°C, obteniéndose una masa cristalina amarilla. Ésta se disuelve en Hexano/CI2CH2 4:1 y se cromatografía sobre Sílicagel, eluyendo con mezclas de hexano/CI2CH2, empezando por 4:1 y acabando con CI2CH2 puro. Las fracciones que contienen los dos aductos isómeros se reúnen y se rotavaporan, obteniéndose 2,28 g (rendimiento 80%) de un sólido cristalino blanco.
1H RMN (CDCI3): Isómero S (C-6): 0,07 y 0,08 (s, 12H (CH3S¡)), 0,66 (s, 3H (C-18),
0,87 y 0,89 (2s, 18H ((CH3)3C)), 1 ,05 (d, J: 6,6 Hz, 3H (C-21)), 3,60 y 3,94 (AB, J: 16
Hz, 2H (C-19)), 4,18 (m, 1H(C-3)), 4,37 (m, 1H (C-1)), 4,64 y 4,71 (AB, J: 10 Hz, 2H
(C-6/C-7), 5,94 (d, J: 14,2 Hz (C-23)), 6,35 y 6,39 (dd, J: 14,2 Hz (C-22)) ppm. Isómero R (C-6): Tiene esencialmente el mismo espectro, excepto que C-18 tiene el singulete a 0,57 ppm.
IR (KBr): 1324 y 1095 crn-1 (SO2), 1260, 837 y 724 cιτf1 (grupos TBDMS) y 968 cπϊ1
(CH=CHI trans).
Ejemplo 2 Preparación del compuesto de fórmula (IA1b)
Por el mismo procedimiento del Ejemplo 1 se obtiene el compuesto (IA1b) a partir del correspondiente aldehido.
1H RMN (CDCI3): Isómero S (C-6): 0,65 (s, 3H (C-18), 1,05 (d, J: 6,6 Hz, 3H (C-21)), 2,06 y 2,08 (2s, 2x3H (COOCH3)), 3,75 (qAB, J: 16 Hz, 2H (C-19)), 4,70 (m, 2H (C-6 + C-7)), 5,18 (m, 1 H (C-3)), 5,48 (m, 1H (C-1)), 5,94 (d, J: 14,4 Hz, 1H (C-23), 6,35 y 6,38 (dd, J: 14,4 Hz (C-22)) ppm. Isómero R (C-6): Tiene esencialmente el mismo espectro, excepto que C-18 tiene el singulete a 0,57 ppm.
IR (KBr): 1738 (CO), 1317 y 1038 cm'1 (SO2), 1236 crn"1 (C-O), 953 crn"1 (CH=CHI trans) cm"1. Ejemplo 3 Preparación del compuesto de fórmula (IA2a)
Figure imgf000015_0001
(IA1a) (IA2a)
A un balón calentado a 80°C y conteniendo una mezcla de 3 g de NaHCO3 y 21 mi de DMF se añaden 3 g de compuesto de fórmula (IA1a) y se mantiene esta temperatura hasta que se haya consumido prácticamente todo el producto de partida (1 ,30-3 horas, usualmente). Acabada la reacción se enfría hasta - 10°C, se filtran los cristales y se lavan con DMF fría.
La masa cristalina se reparte entre hexano y agua, se separa la fase superior y se lava con salmuera y con tiosulfato sódico, se seca y se concentra, obteniéndose 2,47 g (rendimiento 90%) de un sólido cristalino blanco.
1H RMN (CDCI3): 0,061 (s, 12H(CH3-S¡), 0,55 (s, 3H (C-18)), 0,86 y 0,90 (2s, 18H, ((CH3)3C)), 1 ,05 (d, J: 6,8 Hz, 3H (C-21), 4,22 (m, 1H (C-3)), 4,52 (m, 1H (C-1)), 4,94 y 4,95 (dd, J=2,1 Hz, 1 H (C-19)), 4,98 (d, J: 1 ,6 Hz, 1 H ((C-19)), 582 (d, J: 11 ,48 1 H (C-7)), 5,93 (d, J: 14,4 Hz, 1 H (C-23)), 6,36 y 6,40 (dd, J: 14,4 Hz, 1 H (C-22)), 6,45 (d, J: 11 ,2 Hz, 1 H (C-6)) ppm.
IR (KBr): 1251 , 834 y 724 crτϊ1 (grupos TBDMS), 1120 cm-1 (C-O), 960 crτϊ1 (CH= CH-I trans), 903 crτf1 (C=CH2). Ejemplo 4 Preparación del compuesto de fórmula (IA2b)
Por el mismo procedimiento del Ejemplo 3 se obtiene el compuesto (IA2b) a partir del compuesto (IA1 b).
Los datos espectrales se adjuntan en el Ejemplo 7.
Ejemplo 5 Preparación del compuesto de fórmula (IA3a)
Figure imgf000016_0001
(IA2a) (IA3a)
Una disolución de 6,2 g del compuesto (IA2a), 1 ,24 g de antraceno y 100 microlitos de trietilamina en 700 mi de tolueno se irradia con luz UV durante 45 min a temperatura ambiente pasando una fuerte corriente de N2 a través de la solución.
Acabada la reacción se filtra, se concentra, se disuelve en 50 mi de pentano y 50 mi de hexano y se deja a -10°C para que cristalice el antraceno. Se filtra y se concentra, obteniéndose una espuma que se disuelve en hexano y se purifica por cromatografía sem i preparativa eluyendo con hexano/diclorometano (6%), obteniéndose 3,1 g (50%) del compuesto (IA3a) en forma de sólido cristalino y 1 ,36 g (22%) del compuesto de partida (IA2a).
1H RMN (CDCI3): 0,060 (s, 12H, (CH3-Si)), 0,54 (s, 3H (C-18)), 0,87 (s, 18H, ((CH3)3C), 1 ,05 (d, J: 6,8 Hz, 3H (C-21)), 4,19 (m, 1 H (C-3)), 4,37 (m, 1 H (C-1 )), 4,86 (d, J: 2,4 Hz, 1H (C-19), 5,18 (d, J: 1,8 Hz, 1H (C-19)), 5,92 (d, J: 14,2 Hz, 1H (C-23)), 6,01 (d, J: 11,4 Hz, 1H (C-7)), 6,23 (d, J: 11,4 Hz, 1H (C-6)), 6,35 y 6,40 (dd, J: 14,2 Hz, 1H (C-22)) ppm.
IR (KBr): 1255, 1084 cm-1 (banda ancha que incluye la tensión C-O), 837 y 724 cπϊ1 (grupos TBDMS), 960 crn-1 (CH=CHI trans) y 908 cm"1 (C=CH2).
Ejemplo 6 Preparación del compuesto de fórmula (lA2c)
Figure imgf000017_0001
(IA2a) (IA2c)
Una disolución de 2,09 g del compuesto (IA2a) en 30 mi de fluoruro de tetrabutilamonio 1M en THF, se calienta a 60°C durante 50 minutos. Se reparte entre 200 mi de EBM y 200 mi de salmuera y la fase orgánica separada se lava con 2x200 mi solución de bicarbonato sódico, se seca y se concentra. El crudo resultante se purifica por cromatografía flash, eluyendo con hexano/EBM 1:1 y después con EBM.
Las fracciones que contienen el compuesto (IA2c) se reúnen y se concentran dando 1 ,50 g (rendimiento 91 %) de un sólido blanco.
1H RMN (CDCI3+ 5% CD3OD): 0,57 (s, 3H (C-18)), 1,06 (d, J: 6,6 Hz, 3H (C-21)), 4,23 (m, 1H (C-3)), 4,50 (m, 1H (C-13)), 4,98 (b.a., 1H (C-19)), 5,13 (d, J: 1,5 Hz, 1H (C-19)), 5,88 (d, J: 11,4 Hz, 1H (C-7)), 5,94 (d, J: 14,2 Hz, 1H (C-23)), 6,37 y 6,40 (dd, J: 14,2 Hz, 1H (C-22)), 6,57 (d, J: 11,4 Hz, 1H (C-6)) ppm. IR (KBr): 3600 -3100 crn-1 (OH), 1048 y 1027 cm"1 (C-O), 950 cm"1 (CH=CHI trans), 895 cm"1 (C=CH2).
Por el mismo procedimiento se obtiene el isómero cis (IA3c) a partir del correspondiente cis (IA3a).
1H RMN (CDCI3 + 5% CD3OD): 0,55 (s, 3H (C-18)), 1 ,05 (d, J: 6,6 Hz, 3H (C-21 ), 4,23 (m, 1 H (C-3)), 4,43 (m, 1 H (C-1)), 4,99 (b.a., 1 H (C-19)), 5,33 (b.a., 1 H (C- 19)), 5,93 (d, J: 14,2 Hz, 1 H (C-23)), 6,01 (d, J: 11 ,4 Hz, 1 H (C-7)), 6,36 y 6,39 (dd, J: 14,2 Hz, 1 H (C-22)), 6,37 (d, J: 11,4 Hz, 1 H (C-6)) ppm.
IR (KBr): 3550-3100 cm"1 (OH), 1060 y 1029 cm"1 (C-O), 958 cm"1 (CH=CHI trans), 898 cm"1 (C=CH2).
Ejemplo 7 Preparación del compuesto de fórmula (IA2b)
Figure imgf000018_0001
(IA2c) (IA2b)
A una mezcla de 1 ,56 g del compuesto (IA2c), 0,25 g de DMAP y 2 mi de Et3N, en 25 mi de CI2CH2 se le añaden 2 mi de anhídrido acético y se agita 30 min. Se reparte entre 150 mi de EBM y salmuera y la fase orgánica se lava con solución de NH CI, con solución de NH OH diluida, se seca y se concentra. El crudo resultante se purifica por cromatografía de flash, eluyendo con mezclas de Hexano/CI2CH2 de 3:1 hasta CI2CH2 puro, obteniéndose 1 ,65 g (rendimiento 91%) de una espuma blanca. 1H RMN (CDCL3): 0,55 (S, 3H (C-18)), 1 ,05 (D, J: 6,6 HZ, 3H (C-21 )), 2,03 (S, 3H, COCH3 (C-1 )), 2,05 (S, 3H, COCH3 (C-3)), 4,97 (S, 1 H (C-19)), 5,18 (M, 1 H (C- 31 )), 5,19 (S, 1 H (C-19)), 5,56 Y 5,58 (DD, J: 5,8 HZ, 1 H (C-1 )), 5,81 (D, J: 11 ,4 HZ, 1 H (C-7)), 5,94 (D, J: 14,2 HZ, 1 H (C-23)), 6,36 Y 6,41 (DD, J: 14,2 HZ, 1 H (C-22)), 6,54 (D, J: 11 ,4 HZ, 1 H (C-6)) PPM.
IR (KBr): 1735 cm"1 (C=O), 1233 cm"1, 1025 cm"1 (C-O), 955 cm"1 (C=CI), 896 cm"1 (C=CH2).
Por el mismo procedimiento se obtiene el isómero cis (IA3b) a partir del correspondiente cis (IA3c).
1H RMN (CDCI3): 0,52 (s, 3H (C-18)), 1 ,05 (d, J: 6,6 Hz, 3H (C-21)), 2,05 (s, 3H, COCH3 (C-1)), 2,06 (s, 3H, COCH3 (C-3)), 5,03 (b.a, 1H (C-19)), 5,18 (m, 1H (C-3)), 5,30 (b.a. 1H (C-19)), 5,46 (m, 1H (C-1)), 5,91 (d, J: 14,2 Hz, 1H (C-23)), 5,96 (d, J: 11 ,4 Hz, 1 H (C-7)), 6,35 (d, J: 11 ,4 Hz, 1H (C-6)), 6,36 y 6,40 (dd, J: 14,2 Hz, 1H (C- 22)) ppm
IR (KBr): 1735 cm"1 (C=O), 1233 cm"1 y 1025 cm"1 (C-O), 957 cm"1 (CH=CHI trans), 897 cm"1 (C=CH2).
Ejemplo 8 Preparación del compuesto de fórmula (lA1c)
3,0 g del compuesto (IA2c) disueltos en 3 mi de CI2CH2 y 0,5 mi de etanol se añaden a 10 mi dé SO2 líquido a una temperatura de -20°C. Se deja subir la temperatura hasta -10°C y se mantiene una hora a esa temperatura. Se destila el SO2 y los disolventes y se obtiene el compuesto (IA2c) en forma de espuma blanca-amarillenta.
1H RMN (CDCI3 + 5% CD3OD): Isómero S (C-6): 0,65 (s, 3H (C-18), 1,06 (d, J: 6,6 Hz, 3H (C-21)), 3,86 (qAB, J: 15,6 Hz, 2H (C-19)), 4,22 (m, 1 H (C-3)), 4,38 (m, 1H (C-1)) 4,70 (qAB, J: 10,2 Hz, 2H (C-6 + C-7)), 5,94 (d, J: 14,4 Hz, 1H (C-23), 6,36 y 6,39 (dd, J: 14,4 Hz (C-22)) ppm. Isómero R (C-6): Tiene esencialmente el mismo espectro, excepto que C-18 tiene el singulete a 0,57 ppm. IR (KBr): 3700-3000 (OH), 1305 y 1055 cm"1 (SO2), 1113 cm"1 (C-O), 957 cm"1 (CH=CHI trans) cm"1 .
Ejemplo 9 Preparación de los compuestos de fórmula (IA2a) v (IA3a)
Figure imgf000020_0001
(VIA2) (IA2a) (IA3a) (R ,R =H; Z,Z'=TBDMSO")
A una suspensión de 3,0 g de cloruro de cromo en 20 mi de THF anhidro enfriado a 0°C, se le añade gota a gota una solución de 2,30 g del aldehido (VIA2) y 3,14 g de yodoformo en 10 mi de THF anhidro. Cuando ha desaparecido el aldehido (TLC, hexano/éter dietílico 95:5, usualmente 2-3 horas) se añade NH CI y se extrae con hexano. Se seca y se concentra a sequedad y el crudo resultante se purifica por cromatografía flash eluyendo con mezclas crecientes de Hexano/CI2CH2 (del 2% al 50%). Se obtienen 2,08 g (rendimiento 75%) de una mezcla de yododerivados trans/cis aproximadamente 2:1.
La mezcla se disuelve en hexano y se purifica por cromatografía semipreparativa eluyendo con hexano/diclorometano (6%), obteniéndose 0,62 g de compuesto (IA3a) y 1 ,41 g de compuesto (IA2a).

Claims

R E I V I N D I C A C I Ó N E S
1. Un compuesto de fórmula general (I)
Figure imgf000021_0001
en la que:
- X representa un átomo de halógeno seleccionado entre cloro, bromo y yodo y
- A se selecciona entre cualquiera de los restos que responden a las fórmulas generales (A1 ), (A2) y (A3)
Figure imgf000021_0002
en las que:
- Z y 71 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, un grupo hidroxilo y un grupo hidroxilo protegido -OR, en el que el R es un grupo protector de hidroxilo; - W representa un dienófilo seleccionado entre SO2 y un compuesto diacilazo tal como 4-fenil-1 ,2,4-triazolina-3,5-diona o ftalazina-1 ,4-diona; y
- R-i, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo hidroxilo protegido -OR, en el que el R es un grupo protector de hidroxilo, alquilo Cι-C6 o alquenilo C-i-Cβ, opcionalmente sustituidos con halógeno, hidroxilo, ciano o amino; o un grupo dialquil(Cι-C5.éter o alquil(Cι- Cδjamino.
2. Compuesto según la reivindicación 1 , en el que X es un átomo de yodo.
3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que W es el grupo SO2.
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R., R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno e hidroxilo.
5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R_, R2 y R3 son, simultáneamente hidrógeno.
6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Z y Z' se seleccionan independientemente entre un grupo hidroxilo y un grupo hidroxilo protegido -OR en el que el grupo protector se selecciona entre un grupo sililéter y un éster carboxílico.
7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que simultáneamente:
- X es un átomo de yodo,
- W es el grupo SO2,
- R-i, R2 y R3 son hidrógeno, y - Z y Z se seleccionan independientemente entre un grupo hidroxilo y un grupo hidroxilo protegido -OR en el que el grupo protector se selecciona entre un grupo sililéter y un éster carboxílico.
8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, seleccionado del grupo formado por:
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000023_0003
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000024_0003
Figure imgf000024_0004
donde STBDM o MDBTS representa un grupo t-butildimetilsililo; y OAc o AcO representa un grupo acetoxi.
9. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende hacer reaccionar un aldehido de fórmula general (VI)
Figure imgf000025_0001
en la que A tiene el significado indicado en relación con los compuestos de fórmula general (I), con un haloformo seleccionado entre cloroformo, bromoformo y yodoformo, en presencia de una sal o complejo de cromo bivalente (Cr2+), y, si se desea, convertir el compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) deseado.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que la reacción del aldehido con el haloformo se efectúa en el seno de un disolvente polar aprótico.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que dicho disolvente polar aprótico es un éter.
12. Procedimiento según la reivindicación 11 , en el que dicho disolvente polar aprótico es tetrahidrofurano (THF).
13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en el que la reacción del aldehido con el haloformo se efectúa a una temperatura comprendida entre -50°C y +30°C.
14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, en el que dicha sal de cromo bivalente es el cloruro de Cr2+ (CI2Cr).
15. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, en el que el cromo bivalente puede regenerarse con manganeso/triclorometilsilano.
16. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, en el que el cromo bivalente se obtiene in situ a partir de una sal de cromo trivalente mediante la reacción con un hidruro metálico, o con tetrakis(dimetilaminoetileno), o por electroreducción, o por manganeso metálico.
17. Procedimiento según la reivindicación 9, que comprende convertir el compuesto de fórmula (I) obtenido en otro compuesto de fórmula (I), de manera que:
- cuando en el aldehido (VI) de partida el resto A responde a la fórmula general (A1 ) y se desea obtener el compuesto de fórmula (I) en el que A es el resto de fórmula general (A2), el producto obtenido de la reacción del aldehido con el haloformo en presencia de una sal o complejo de Cr2* se hace reaccionar con una base,
- cuando en el aldehido (VI) de partida el resto A responde a la fórmula general (A1 ) y se desea obtener el compuesto de fórmula (I) en el que A es el resto de fórmula general (A3), el producto obtenido de la reacción del aldehido con el haloformo en presencia de una sal o complejo de Cr2+ se hace reaccionar, en primer lugar, con una base, y, posteriormente, se somete a irradiación lumínica UV o VIS hasta obtener la configuración 5(Z), y
- cuando en el aldehido (VI) de partida el resto A responde a la fórmula general (A2) y se desea obtener el compuesto de fórmula (I) en el que A es el resto de fórmula general (A3), el producto obtenido de la reacción del aldehido con el haloformo en presencia de una sal o complejo de Cr24" se somete a irradiación lumínica UV o VIS hasta obtener la configuración 5(Z).
18. Procedimiento según la reivindicación 17, en el que cuando se desea transformar un resto de fórmula general (A1) en un resto de fórmula general (A2) la base a utilizar se selecciona entre los carbonatas y bicarbonatos de metal alcalino, y la reacción se lleva a cabo en un disolvente polar prótico o aprótico.
19. Procedimiento según la reivindicación 17, en el que cuando se desea transformar un resto de fórmula general (A2) en un resto de fórmula general (A3) la irradiación lumínica se lleva a cabo en presencia de yodo o de seleniuro de difenilo y luz difusa, o bien en presencia de fotosensibilizadores derivados de antraceno, acridina o fenacina y luz ultravioleta.
20. Procedimiento según la reivindicación 17, en el que los compuestos de fórmula general (I) en los que Z y/o Z' son grupos hidroxilo libre se obtienen mediante la desprotección de los compuestos correspondientes en los que Z y Z'son grupos hidroxilo protegidos (-OR).
21. Procedimiento según la reivindicación 17, en el que los compuestos de fórmula genβral (I) en los que Z y/o 71 son grupos hidroxilo protegidos (-OR) se obtienen mediante la protección de los compuestos correspondientes en los que Z y Z' son grupos hidroxilo libre.
22. Uso de un compuesto de fórmula general (VI)
Figure imgf000027_0001
en la que , A tiene el significado indicado en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de fórmula general (I) definido en las reivindicaciones 1 a 8.
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