DE2818319A1 - Neue ester von 6-chlor-11beta,17alpha, 21-trihydroxypregna-1,4,6-trien-3,20-dion - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

Dipl.-lng. P. WIRTH ■ Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK Dlpl.-Ing. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL

335024 SIEGFHIEDSTHASSE β

TFI FFOM- C089)

335025 8000 MÖNCHEN

Case PA-867

Syntex (U.S.A.) Inc.
3401 Hillview Avenue
Palo Alto, CaI. 94304/USA

Neue Ester von ö-Chlor-Hß,"!¹^ ,21 - trihydroxypregna-1,4,6-trien-3,20-dion

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Neue Ester von 6-Chlor-llJ3,
trxen-3,20*-dion

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue Klasse von entzündungshemmenden Steroidderivaten. Insbesondere bezieht sie sich auf bestimmte 17-Ester, einen ^,^l^-Diester und bestimmte 17,21-Orthoester von Cloprednol (6-Chlor-llß,17a,21-trihydroxypregna-l,¹J,6-trien-3,20-dion) und auf deren Verwendung als topische entzündungshemmende Mittel.

· Cloprednol und seine 21-Ester sind aus der US-PS Nr. 3.232.965 (Ringold und Rosenkranz) bekannt. Die Verbindung und ihre 21-Ester werden im allgemeinen oral verabreicht, um bei Arthritis und anderen entzündlichen Zuständen die Schmerzen zu verringern. Es ist allgemein bekannt, dass bestimmte 17-Ester von Pregnadienen hergestellt werden können, indem man den 17,21-Orthoester des 17,21-Diols bildet und den Orthoester hydrolysiert, um ein 17-Acetat zu erhalten (siehe z.B. PR-PS Nr. 1.469.675, US-PS Nr. 3.98O.778 und DE-OS Nr. 2.055.221.

In einem Von Kidder, Peabody und Co, veröffentlichten Bericht mit dem Datum 15. Dezember 1975 und dem Titel "The Drug Industry - Hormones: Topical Corticoster . roids¹¹ wurde vorgeschlagen, dass Cloprednol örtlich ange»- wandt werden könnte und Hoffnungen auf ein kurz wirkendes Steroidmolekül erwecken könnte, das hinsichtlich der Toxi^ zität gegenüber älteren Steroiden Vorteile haben könnte.

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Unglücklicherweise zeigt Cloprednol selbst eine beschränkte topische entzündungshemmende Aktivität. Obgleich die 21-Ester von Cloprednol eine etwas stärkere topische entzündungshemmende Aktivität zeigen (wenn sie mittels eines Gefässverengungstests bewertet.werden) als Cloprednol und anscheinend ebenso wie Cloprednol kurze Halbwertszeiten haben, zeigen sie bei Versuchen mit kleinen Tieren eine wesentliche systemische Aktivität. Es ist natürlich erwünscht, topische Corticosteroide zu verwenden, die ein günstiges therapeutisches Verhältnis der entzündungshemmenden systemischen Aktivität haben₃ d.h. je höher der Wert dieses Verhältnisses ist, desto besser ist die Verbindung, wenn man annimmt, dass die topische Aktivität im richtigen Bereich liegt. Ueberraschenderweise wurde nun gefunden, dass bestimmte 17-Ester, ein 17,21-Diester und bestimmte 17,21-Orthoester von Cloprednol ein günstigeres therapeutisches Verhältnis von entzündungshemmender (d.h. gefässverengender) zu systemischer Aktivität zeigen als Cloprednol selbst oder die entsprechenden 21-Ester und dass die erfindungsgemässen Verbindungen unerwarteterweise auch besser sind als der bisher unbekannte 17-Essigsäureester von Cloprednol.

Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel:

,1

(D

Cl
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worin R Butyryl oder Benzoyl bedeutet, wenn R Wasserstoff darstellt, oder R Butyryl bedeutet, wenn R Butyryl darstellt, oder R und R zusammen eine Gruppierung der Formel:

R2

OCH₃

ρ
bedeuten, worin R Propyl oder Phenyl darstellt.

Ferner bezieht sich die Erfindung auf ein topisches entzündungshemmendes Mittel, das eine wirksame Menge einer der obigen Verbindungen zusammen mit einem geeigneten - pharmazeutischen Excipiens enthält. ·

Weiter bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Behandlung von entzündlichen Hautzuständen durch Inberührungbringen des entzündeten Gebietes mit einer wirksamen Menge einer erfindungsgemässen Verbindung.

Schliesslich bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen.

Zu den bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen gehören der 17-Buttersäureester, der 17-Benzoesäureester und der 17,21-Methylorthobuttersäureester von CIoprednol.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind brauch*- bar für die Linderung von entzündlichen Symptomen von auf

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Corticosteroide ansprechenden Dermatosen.

Im allgemeinen werden entzündliche Symptome bei Menschen und Säugetieren, insbesondere Menschen, bekämpft, indem man das entzündete Gebiet mit einer wirksamen Menge der neuen erfindungsgemässen Steroide, d.h. mit einer Menge, die zu einer Verbesserung des entzündlichen Zustandes führt, in Berührung bringt. Vorzugsweise werden die Steroide zuerst formuliert, um eine geeignete pharmazeutische Formulierung herzustellen, wie weiter unten erläutert werden wird; diese Formulierung wird dann mit dem erkrankten Gebiet in Berührung gebracht. Eine wirksame Menge hängt von dem speziellen Zustand und dem Patienten bzw. Tier, das behandelt wird, ab, liegt aber zwischen 0,001 und 10 Gew.-ί des pharmazeutischen Präparates, vorzugsweise zwischen ca. 0,01 und 2 Gew.-Ϊ des Präparates. Wenn man diese Konzentrationen in den Formulierungen anwendet, wird eine therapeutisch wirksame und nicht toxische Menge (d.h. eine Menge, die genügt, um eine entzündungshemmende Reaktion hervorzurufen, aber nicht genügt, um den Empfänger zu schädigen) auf das entzündete Gebiet aufgebracht.

Die erfindungsgemässen Verbindungen haben nicht nur entzündungshemmende Aktivität, sondern scheinen auch bei der Bewertung durch Versuche mit kleinen Tieren einen geringen Grad von systemischer Aktivität aufzuweisen. Dies ermöglicht die Anwendung einer wirksamen Menge der entzündungshemmenden Verbindungen ohne nachteilige Wirkung auf den Rest des Systems des Empfängers.

Die neuen erfindungsgemässen Steroide können mit 809844/0980

geeigneten pharmazeutischen Trägern, die dem Fachmann bekannt sind» formuliert werden, um besonders wirksame topische entzündungshemmende Präparate zu bilden. Der Rest des formulierten Präparates besteht aus ca. 90 bis 99»999 Gew.-iS, vorzugsweise ca. 98 bis ca. 99>99 Gew.-?, eines geeigneten Excipiens, das ein pharmazeutisch unbedenkliches Lösungsmittel und andere pharmazeutisch unbedenkliche Zusatzstoffe enthalten kann, um ein topisch wirksames pharmazeutisches Präparat zu bilden.

Ein pharmazeutisch unbedenkliches Lösungsmittel ist ein Lösungsmittel, das unter den angewandten Bedingungen praktisch nicht toxisch ist und keine Reizwirkung ausübt und leicht zu beliebigen der klassischen Arzneimittelformulierungen, wie Cremes, Salben, Lotionen, Gele oder dergl», formuliert werden kann. Besonders geeig'nete Lösungsmittel sind u.a. Wasser, Glycerin, Propylencarbonat - und Glycole, wie 1,2-Propylendiol (d.h. Propylenglycol), 1,3-Propylendiol, Polyäthylenglycol mit einem Molekulargewicht von 100 bis 10.000, Dipropylenglycol usw. sowie Mischungen der oben genannten Lösungsmittel miteinander.

Eine topische, entzündungshemmende Creme kann als halbfeste Emulsion von OeI in Wasser oder Wasser in OeI hergestellt werden. Eine Cremegrundlagenformulierung ist definitionsgemäss eine Emulsion, die ein Zweiphasensystem darstellt, bei dem eine Flüssigkeit Cz.B. Fette oder OeIe) ■ in Form kleiner Kügelchen in einer anderen Substanz Cz.B, einer Glycol-Wasser-Lösungsmittelphase), die als primäres Lösungsmittel für die neuen erfindungsgemässen Steroide verwendet werden kann, dispergiert ist. Neben dem Lösungsmittel mit den darin enthaltenen Steroiden kann die Creme-

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formulierung Fettalkohole, oberflächenaktive Mittel, Mineralöl oder Petrolatum und andere typische pharmazeutische· Hilfsstoffe, wie Antioxydantien, antiseptische Mittel oder verträgliche Hilfsstoffe, enthalten. Eine typische Cremegrundlagenformulierung ist in der US-PS Nr. 3-934.013 (Poulsen) angegeben.

Die neuen erfindungsgemässen Steroide können auch als Salben formuliert werden. Eine "klassische" Salbe ist ein halbfestes wasserfreies Präparat, das Mineralöl, Paraffinöl, ein geeignetes Lösungsmittel, wie ein Glycol/und gegebenenfalls Propylencarbonat und andere pharmazeutisch geeignete Additive, wie oberflächenaktive Mittel, z.B. die Markenprodukte Span und Tween oder Wollfett (Lanolin), zusammen mit Stabilisatoren, wie Antioxydantien, und andere oben erwähnte Hilfsstoffe enthalten kann.

Andere geeignete· Salbengrundlagenformulierungen, die Propylencarbonat enthalten, sind in der US-PS Nr. 4.017.615 (Shastri et al) mit dem Titel "Propylene Carbonate Ointment Vehicle" und der US-PS Nr. 3.924.004 (.Chang et al) beschrieben.

Geeignete Lösungsmittel, oberflächenaktive Mittel, Stabilisatoren usw, sind in der US-PS Nr. 3.934.013 diskutiert.

Eine geeignete "nicht klassische" wasserfreie, mit Wasser abwaschbare "Salbentyp"-Grundlage ist in der - US-PS Nr, 3.5£2,930 CKatz und Neiman) beschrieben.

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Die Fettalkohole, die geeignet sind, wurden weiter oben in dieser Beschreibung sowie in der US-PS Nr. 3.592.930 beschrieben.

Weil die erfindungsgemässen Verbindungen eine entzündungshemmende, juckreizlindernde und gefässverengende Wirkung haben, sind sie für die Linderung von entzündlichen ■ Symptomen von auf Corticosteroide ansprechenden Dermatosen angezeigt. Sie sind kontraindiziert bei Vaccina und Windpocken, sowie bei Patienten mit einer Vorgeschichte, in der Ueberempfindlichkeit gegen in den verabreichten Formulierungen enthaltene Komponenten aufgetreten ist.

Vorsichtshalber sollten die erfindungsgemässen Verbindungen nicht in grossem Umfang bei schwangeren Patienten, in grossen Mengen oder während übermässig langer Zeiträume angewandt werden.

In gewissen Fällen kann die Verabreichung der neuen Verbindungen zu bestimmten örtlichen nachteiligen Reaktionen, wie Brennen, Jucken, Reizung, Trockenheit, Sekundärinfektionen, Follikulitis, Akne infolge von Eruptionen, Unterpigmentierung, Streifen und Hautatrophie, führen .

Die bevorzugte Art der Verabreichung der Verbindung besteht darin, drei- oder viermal täglich eine kleine Menge in das erkrankte Gebiet zu massieren.

Die Ausgangsverbindung für das Verfahren zur Her« stellung der erfindungsgemässen Verbindungen ist natürlich

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Cloprednol. Dieses kann nach den in der US-PS Nr. 3.232.965 dargelegten Verfahren hergestellt werden. Z.B. wird durch Nacharbeiten von Beispiel 4 dieses Patentes und Hydrolysieren des 21-Essigsäureesters Cloprednol erhalten.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen besteht darin, dass man Cloprednol mit Orthobenzoesäuretrimethylester oder Orthobuttersäuretrimethylester zu dem 17a,21-Orthoester umsetzt, den so gebildeten 17a,21-Orthoester zu dem 17a-Benzoesäureester oder 17a-Buttersäureester hydrolysiert und den 17a-Buttersäureester mit Buttersäureanhydrid oder Buttersäurechlorid zu dem 17a,21-Dibuttersäureester umsetzt, wie im folgenden Reaktionsschema angegeben:

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CH₂OH

C=O

C--0H

R C(OCH₃J₃ (1)

Hi

(2) ι Η⁺/Η₂0

CH₂OH

CH₀OH

I ²

C=O

^ OC(CH₂J₂CH₃

ClC(CH₂J₂CH₃

oder Anhydrid

80^44/0980 H<

Cl

=0 0

0C(CH-J₀CH.

₂J₂CH₃

worin R Phenyl oder Propyl bedeutet.

(1) Die erste Stufe im Verfahren zur Herstellung der erfxndungsgemässen 17a,21-Orthoester kann ausgeführt verden, indem man einen wesentlichen molaren Ueberschuss

2 des Trimethylorthoesters der Formel R C(OCH,),in Gegenwart einer katalytischen Menge einer geeigneten Säure mit CIoprednol umsetzt. Die Reaktion kann nur mit den Reaktionsteilnehmern oder in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels ausgeführt werden. Wenn man kein Lösungsmittel verwendet, wirkt der überschüssige Orthoester als Verdünnungsmittel, das zur Reaktion beiträgt; in diesem Falle kann ein molarer Ueberschuss von mindestens 10 Mol, vorzugsweise ca. 30 bis 40 Mol, des Orthoesters pro Mol Cloprednol verwendet werden. Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, ist nur .ein molarer Ueberschuss von weniger als 10 Mol des Orthoesters pro Mol Cloprednol erforderlich. Geeignete Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind inerte organische Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol und dergleichen. Zu den geeigneten sauren Katalysatoren gehören p-Toluolsulfonsäure (pTSA), Schwefelsäure, Perchlorsäure, Methansulfonsäure und dergleichen. Die Reaktion findet bei Temperaturen von ca. 50 bis ca. 150 ⁰C, vorzugsweise bei ca. 110 bis

Orthoesters oder

120 ⁰C, ohne Lösungsmittel oder beim Siedepunkt.des/Lösungsmittels, je nachdem, welche Temperatur niedriger ist, vor· sich. Im allgemeinen verläuft die Reaktion in weniger als 5 Stunden zu Ende, wobei 1 bis 2 Stunden für die Reaktion ohne Lösungsmittel bei 110 bis 120 ⁰C genügen. Wenn die Reaktion beendet ist, kann der 17ot,21-Orthoester des CIo- . prednols mittels allgemein eingeführter Methoden, wie Extraktion, Abtrennung, Verdampfung des Lösungsmittels, Um-

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kristallisation und Dünnschichtchromatographie (TLC), isoliert und gereinigt werden,

(2) Wenn der 17a»21-Orthoester von Cloprednol erhalten worden ist, wird er mit einer gepufferten wässrigen Alkohollösung in Berührung gebracht, um den 17a,21-0rthoester zu hydrolysieren und den 17a-Ester zu bilden. Ein geeignetes Puffermittel ist Kaliumhydrogenphosphatpuffer mit einem pH von 3 bis 3,5. Geeignete Alkohole sind Methanol, Aethanol, Propanol und dergl. Ein Gemisch von 5 bis 10 VoI.-Teilen des Alkohols pro Teil des wässrigen Puffers hat sich als geeignet erwiesen. Die Reaktion findet bei Temperaturen von 20 bis 60 ⁰C statt. Bei ca. 25 ⁰C ist die Reaktion in 24 Stunden oder weniger beendet. Der 17"-Ester kann dann nach dem .Fachmann gut bekannten Verfahren, z.B. durch Extraktion, Verdampfung des Lösungsmittels, Kristallisation, . ' Dünnschicht Chromatographie usw., gereinigt werden.

(3) Um den 17a,21-Buttersäureester herzustellen, wird der 17a-Buttersäureester in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen Base mit Buttersäurechlorid oder Buttersäureanhydrid umgesetzt. Zu den Basen, die verwendet werden können, gehören Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Triäthylamin und dergl., während Chloroform-, Methylenchlorid, Benzol und dergleichen geeignete Lösungsmittel sind. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird Pyridin sowohl als Base als auch.als Lösungsmittel verwendet. Das Säure-

oder Anhydrid
chlorid/kann in einem wesentlichen molaren Ueberschuss,

• wie 5 bis 20 Mol des Säurechlorids pro Mol 17α-Ester, verwendet werden, Man verwendet eine zur Neutralisierung der durch die Reaktion gebildeten Säure genügende Menge Base;

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somit ist mindestens 1 Mol Base pro Mol 17a-Ester erforderlich. Im allgemeinen findet die Reaktion leicht bei Temperaturen von 0 bis 50 ⁰C, vorzugsweise bei ca. 20 bis 30 ⁰C, statt.

Die folgenden spezifischen Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Dieses Beispiel beschreibt ein Verfahren zur Herstellung der 17ot,21-Orthoester von Cloprednol.

A. 300 mg Cloprednol werden, zusammen mit 5 ml Orthobuttersäuretrimethylester und 50 mg getrockneter p-Toluolsulfonsäure (pTSA) in einen 50 ml-Kolben gegeben. Das Gemisch wird unter Stickstoff in einem Wasserbad 1 Stunde lang bei 120 ⁰C gerührt, bis die Reaktion beendet ist..

50 ml Aethylacetat werden zusammen mit 100 ml V/asser zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Nach dem Abtrennen des Wassers von der resultierenden organischen Phase wird die letztere mit 3mal 50 ml Wasser gewaschen. Das resultierende organische Gemisch wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgetrieben und der Rückstand im Vakuum ge- .1" trocknet, wobei ein gelbes OeI erhalten wird. Dieses wird auf eine Dünnschichtchromatographieplatte von 0,75 mm χ 1 m gegeben und dreimal mit einem Lösungsmittelgemisch aus 3 % Methanol und 97 % Chloroform entwickelt, worauf man extrahiert und aus einem Gemisch aus Aceton und Hexan kristallisiert, wobei am Ende 185 mg zu annähernd 95 % reiner S-Chlor-llj3,17 α, 21*-t rihydroxypregna-l, ¹J, 6*-t rien<-3, 20-dxon-17,21-methylorthobuttersäureester vom Schmelzpunkt 120 bis

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122 ⁰C erhalten werden,

B. Durch Befolgung der obigen Verfahrensweise, wobei man aber Orthobenzoesäuretrimethylester anstelle von Orthobuttersäuretrxmethylester verwendet, wird in ähnlicher Weise die folgende Verbindung erhalten: 6-Chlor-110,17a,21-trihydroxypregna-1,4,6-trien-3,20-dion-17,21-methylorthobenzoesäureester vom Schmelzpunkt IkU bis 1^8 ⁰C (amorpher Schaum).

Beispiel 2

Dieses Beispiel beschreibt ein Verfahren zur Herstellung der 17-Ester von Cloprednol.

A» l80 mg 6-Chlor-llß,17a,21-trihydroxypregna- lyk ,6~trien-3,2Q-dion-17,21-methy lorthobutt er säureester, wie er gemäss Teil A von Beispiel 1 hergestellt wurde, 6 ml Methanol und 1 ml Kaliumhydrogenphosphatpuffer (pH = 3,1) werden in einen 50 ml-Kolben gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht (ca. 17 Stunden lang) gerührt, wodurch die Reaktion zu ca. 70 % beendet ist. Weitere 30 ml Methanol und 5 ml Kaliumhydrogenphosphatpuffer werden zügesetzt, worauf das Gemisch auf einem heissen Wasserbad ca. 1 Stunde lang auf 60 ⁰C erhitzt wird, um die Reaktion sehr sauber zu Ende zu führen. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Aethylacetat und Wasser verteilt und das Aethylacetat durch Verdampfen im Vakuum entfernt, wobei ein OeI erhalten

25· wird, das dann auf einer Dünnschichtchromatographieplatte von O,75mmxlm chromatographiert wird, indem man 2mal mit 3 % Methanol enthaltendem Chloroform entwickelt; dabei werden 130 mg 6~Chlor-llß,17a,21'-trihydroxypregna'"l,il,6-

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trien-3,20-dion-17-buttersäureester vom Schmelzpunkt 115 bis 120 "C (amorphe Form) erhalten,

B, Wenn man die in Teil A dargelegte Verfahrensweise befolgt, aber den nach Teil B von Beispiel 1 erhaltenen 17,21-Methylorthobenzoesäureester anstelle des 17a,21-Methylorthobuttersäureesters verwendet, wird der 17-Benzoe säureester vom Schmelzpunkt 2kk bis 248 ⁰C erhalten.

Beispiel 3

Dieses Beispiel beschreibt ein Verfahren zur Herstellung des 17a,21-Dibuttersäureesters von Cloprednol.

• ν

A. 99 mg des 17a-Buttersäureesters von Cloprednol, wie er in Teil A des obigen Beispiels 2 hergestellt wurde, werden zusammen mit 3 ml Pyridin und 0,2 ml Butyrylchlorid in einen geeigneten Kolben gegeben und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann über Nacht (ca. 17 Stunden lang) in den Kühlschrank gestellt, wonach die Reaktion beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird in verdünntes wässriges Natriumcarbonat gegossen und mit Aethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird ein weiteres Mal mit verdünntem wässrigem Natriumcarbonat, dann Amal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Das Produkt wird durch Chromatographie auf einer Dünnschichtchromatographieplatte von 0,75 mm x 1 m unter . Entwickeln mit einem Gemisch aus 25 % Aceton und 75 % Hexan gereinigt, wobei 80 mg 6^Chlor~110,17a,21-trihydroxypregnal,4,6^trien'-3,20'-dion»-17,21'-dibuttersäureester vom Schmelzpunkt 129 bis 132 ⁰C erhalten werden,

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Beispiel 4

In diesem Beispiel werden die topischen Aktivitäten des 17a-Essigsäureesters von Cloprednol mit denjenigen der neuen 17-Ester, des neuen 17,21-Dibuttersäureesters und der neuen 17,21-Orthoester gemäss der Erfindung verglichen. Das topische entzündungshemmende Aktivitätspotential wurde unter Anwendung eines modifizierten Stoughton/McKenzie-Gefässverengungstests bei Menschen, d.h, einer Abänderung der Verfahrensweise von McKenzie, S.W. und Stoughton, R.B. "Method-for Comparing Percutaneous Absorption of Steroids" Arch. Dermat. 8_6, 6O8 (1962), für jede Verbindung bestimmt.

8 normale erwachsene Menschen wurden auf jedem Unterarm durch topische Verabreichung mit alkoholischen Lösungen, die 1 χ 10*" bzw. 1 x 10 g/ml jeder der Testverbindungen enthielten, behandelt, um insgesamt 64 Teststellen für jede Verbindung in einer Reihe (32 für jede Konzentration) zur Verfügung zu stellen. Die Umrisse von Gebieten der Unterarme der Testpersonen wurden mit Hilfe eines mit Siliconfett beschichteten Gummistempelgitters bezeichnet, worauf 10 ^il pro quadratische Stelle von 7 x 7 mm aufgebracht wurden. Nachdem die Präparate eingetrocknet waren, wurden die Gebiete auf jedem Unterarm mit einem Saran ^Viy-Wickel bedeckt und die Ränder mit einem Klebstreifen abgedichtet. Der Okklusivverband wird nach 18 Stunden entfernt.

24 Stunden nach der Aufbringung wird das Vorhandensein von GefassVerengung durch visuelle Untersuchung festgestellt und ausgedrückt durch die Anzahl der Stellen, die angesprochen haben (GefassVerengung), Die Anzahl der Stellen, die durch Gefässverengung reagieren, wird auch als Prozentsatz der Gesamtzahl der Stellen berechnet, Cloprednol-17-essigsäureester wird als Standard verwendet, wobei seine Aktivi-

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tat mit 1 bezeichnet wird.

Tabelle

Gefässverengende

Nr. Cloprednolester Aktivität

1 17-Essigsäureester 1

2 . 17-Buttersäureester 8

3 17-Benzoesäureester 7

4 17,21-Dibuttersäureester 3

5 17,21-Methylorthobuttersäureester 7 6 17,21-Methylorthobenzoesäureester 3

Um die akute Toxizität der Verbindung Nr. 3 zu bestimmen, wurden 25 mg/kg der Verbindung sukutan an männliche Swiss-Webster-Mäuse verabreicht, die annähernd 25 g wogen. Während der Beobachtungszeit von 21 Tagen traten keine Todesfälle ein.

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Claims (2)

Patentansprüche

1) Verbindungen der Formel:

,1

(D

worin R Butyryl oder Benzoyl bedeutet, wenn R^x Viasserstoff darstellt, oder R Butyryl bedeutet, wenn R Butyryl darstellt, oder R und R zusammen eine Gruppierung der Formel:

(ID

OCH-

bedeuten, worin R Propyl oder Phenyl darstellt,

2) Verbindung nach Anspruch 1, worin R Wasserstoff bedeutet und R Butyryl darstellt, nämlich 6-Chlor*· 110,17ct, 21-trihydroxypregna-l, 4,6-trien-3,20-dion-17 -but tersäureester.

3) Verbindung nach Anspruch 1, worin R Wasser* stoff bedeutet und R Benzoyl darstellt, nämlich 6-Chlor-

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110 , 1?α, 21-trihydroxypregna-l, 4,6-trien-3,20-dion-17*-benzoesäureester,

H) Verbindung nach Anspruch I₃ worin R und R beide Butyryl bedeuten, nämlich 6-Chlor-llß,17a,21-trihydroxypregna-1, ¹I _s 6-t rien-3,20-dion-17,21-dibutt ersäureest er.

5) Verbindung nach Anspruch 1, worin R Phenyl

bedeutet, nämlich 6-Chlor-llß_J17ot,21-trihydroxypregna-1,4,6-trien-3,20-dion-17,21-methylorthobenzoesäureester.

6) Verbindung nach Anspruch 1, worin R Propyl bedeutet, nämlich o-Chlor-llßj^c^l-trihydroxypregna-1,4,6-trien~3_i20-dion-17,21-methylorthobuttersäureester.

7) Topisches entzündungshemmendes pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es ein pharmazeutisch unbedenkliches Excipiens in Kombination mit einer wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 enthält.

8) Verfahren zur {lerstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch-eine oder mehrere der folgenden Stufen:
(a) Umsetzung von Cloprednol mit einem Trimethylortho*·

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2 2

ester der Formel R C(OCH,).,, worin R Phenyl oder Pro-

• " pyl bedeutet, um den entsprechenden 17,21-Methylorthobenzoesäureester bzw. 17,21-Methylorthobuttersäureester zu bilden;

Cb) Hydrolyse von Cloprednol-lT^l-methylorthobenzoesäureester oder Cloprednol~17,21--methylorthobuttersäure~
ester zu Cloprednol-17-benzoesäureester bzw. Cloprednol-17-buttersäureester; oder

(c) Ueberführung von Cloprednol-17-buttersäureester in
Cloprednol-17,21-dibuttersäureester.

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