DE1902641A1

DE1902641A1 - 3-Cyclopentyloxysteroide,Verfahren zu ihrer Herstellung und die Steroid-enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE1902641A1
Application number: DE19691902641
Authority: DE
Inventors: Stein Reinhardt Peter; Dr Herchel Smith
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1968-01-23
Filing date: 1969-01-20
Publication date: 1969-09-04
Also published as: IL31443A; ES362790A1; DE1902641C3; PH9372A; DE1902641B2; CH568339A5; IL31443A0; NL6901129A; FR2000609A1; BE727332A; CH565204A5; JPS499462B1

Description

Unser Zeichen

Dahin

2 0. Jan. 1369

Anwalts-Akte 18 042
Be/Sch.

American Home Products. Corporation, New York 17

"J-Cyclopentyloxysteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Steroid-enthaltende Arzneimittel"

Diese Erfindung betrifft Gonatriene und Gonatetraene und im besonderen bestimmte, neue 3-Cyelopentylätlier von Gonatrienen und Gonatetraenen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten. Im besonderen betrifft die Erfindung 13-Methyl- oder Polycarbonalkyl-^-cyclopentylox/gona-i_t3»5(10),8-tetraene, 13-Polycarbonalkyl-3-cyclopentyloxy-8α-gona-1,3,5-(lO)-triene, 13-Poly-

AHP-4542-f

-2-

Ö09836/1527

INSPßCTEO

carbonalkyl-3-cyclopentyloxy-16a-hydroxygona-1,3_l5(^0)-triene, ^-Polycarbonalkyl^-cyclopentyloxygona-'Tj^^OO)" triene, und 1 3-Polycarbonalkyl-3-cyclopentyloxy—1,3 ,'5C10) fä> tetraene, die als lang wirksame Östrogene oder als Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Verbindungen brauchbar sind.

Die neuen 3-Cyclopentyloxysteroide der vorliegenden Erfindung haben die nachfolgende allgemeine formel-(I) ' "■

(I)

worin X ist

(A)

(D)

(E)

909836/1527

-3- ORlGtNAL INSPECTED

(F)

(G)

,1

worin der Rest R eine Polycarbonalkylgruppe ist, ausgenommen wenn X die Formel (A) hat, kann R ebenso Methyl sein, Z eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe, R eine niedere Alkyl-, A'thynyl- oder Chloräthynylgruppe und R eine niedere Alkanoyloxygruppe ist. Die Bezeichnungen "niederes Alkyl" und "niederes Alkanoyloxy", wie sie hier verwendet werden, bedeuten solche Anteile, die von 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten, während die Bezeichnung "Polycarbonalkyl", wie sie hier verwendet wird, solche Anteile bedeutet, die von 2 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten. Vorzugsweise ist die Polycarbonalkylgruppe Äthyl. Typische Beispiele von Verbindungen dieser Erfindung sind: 3~Cyclopentyloxy-13ß-äthyl-8a-gona- · 1,3,5(10)-trien-17-on, 3-Cyclopentyloxy-13ß-äthyl-17<xäthynylgona-1 _f3,5(i0)-trien-i6a,17ß-diol und 17oc-Chloräthynyl^-cyclopentyloxy-^ß-äthylgona-i ,3,5( 1O)-trien-17ßol.

Die neuen 3-Cyclopentyloxysteroide der vorliegenden Erfindung können durch ein Verfahren hergestellt werden, wobei man

(1) ein 3-Cyclopentyloxysteroid der allgemeinen Formel (II) reduziert

909836/1527

(II)

worin R und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und die punktierten Linien eine wahlweise, doppelte Bindung in der 14-Stellung anzeigen, unter Bildung eines 3-Cyclopentyloxy-13ß-polycarbonalkyl- oder -methyl-gona-1,3_?5(1O)A tetraen-17-ons oder -17-ols, eines 3-Cyclopentyloxy-13ßpolycarbonalkylgona-1,3»5(10)-'trien-17-ons oder -17-ols oder eines 3-Cyclopentyloxy-13ß-polycarbonalkyl-8a-gona-1,3»5(10)-trien-17-ons oder -17-ols oder

(2) mit einem Verätherungsmittel, das die öyolopentylgruppe enthält, die 3-Hydroxygruppe eines 3-Hydroxysteroids der allgemeinen Formel verethert

(III)

worin X eine der oben für X angegebenen Bedeutungen hat oder

"*5—

909036/1527

ist, und wenn gewünscht, ein sich ergebendes I7-0I zu einem 17-Keton oxidiert, ein 17-Keton zu einem I7-0I reduziert, ein 17-Keton zu einem 17a-Alkyl-, -Äthynyl- oder -Ohiorät hynyl-17-ß-ol alkyliert, äthynyliert oder chloräthynyliert, ein 17-Keton zu einer £± -17-Alkanoyloxyverbindung

16
Enol-acyliert, oder eine /\ -17-Alkanoyloxyverbindung zu einem 16a-Hydroxy-17-keton, oder 16a,17-Diol oxidiert.

Es ist klar, daß bei den oben angegebenen Verfahren eine etwa vorhandene Ketogruppe in der 17-Stellung oder eine Hydro xygruppe in der 16- und/oder 17-ütellung durch Bildung eines geeigneten Derivats geschützt und die schützende Gruppe später entfernt werden kann.■

Abhängig von den Reaktionsbedingungen kann die Reduktion des Gonapentaen- oder Gonatetraen-Steroids der Formel (II) ein Gona-1,3,5(10),8-tetraen, ein Gona-1,3,5(10)-trien oder ein 8a-Gona-1,3,5(1O)-trien liefern. Beispielsweise erhält man durch die katalytische Hydrierung des Gonapentaen oder des Gonatetraen ein 8a-Gona-1,3,5(1Q)-trien, während ein Gona-1,3,5(10)»8-tetraen durch katalytische Reduktion des Gonapentaen und durch Anhalten der Hydrierung, wenn die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert ist, erhalten

-6-

909Ö1E/ ! 527

"~ 6 —

werden kann. Ein Gona-1,3»5(10)-trien kann durch Reduzieren des Gonatetraen mit beispielsweise eines Alkalimetall in flüssigem Ammoniak erhalten werden.

Die Verätherung des 3-Hydroxysteroids (III) kann dadurch bewirkt werden, daß man beispielsweise das Steroid (III) mit einem Oyclopentylhalogenid in Gegenwart eines Alkalimetallalkoxids, zum Beispiel Natriummethoxid und Kaliumäthoxid in einem Alkanol, zum Beispiel Methanol, Äthanol und Isopropanol, bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr 5O⁰C his ungefähr Rückflußtemperaturen während einer Zeitdauer von ungefähr 1 bis ungefähr 5 Stunden in Kontakt bringt. Vorzugsweise wird diese Reaktion mit Cyclopentylbromidjin Gegenwart von Natriummethoxid, in absolutem Äthanol bei Rückflußtemperaturen durchgeführt.

Wenn die Reaktion beendet ist kann das sich ergebende 3-Cyclopentyloxysteroid nach Standardgewinnungsverfahren abgetrennt werden. Beispielsweise kann das Reaktionsgemisch gekühlt, konzentriert, mit einem Wasser-nicht-mischbaren organischen Lösungsmiv*!gemisch aufgeschlossen, dann die organische Schicht getrottet, zur Trockne verdampft und der Rückstand aus einem gee* sten Lösungsmittel unter Bildung des Produkts umkristallisi. t werden.

Wo das Produkt des Reduktionsverfahrens (1) oder des Verätherungsverfahrens (2) eine andere Verbindung der Formel

(I) als die gewünschte Verbindung oder eine Verbindung der 909836/1527

Formel ist

kann die gewünschte Verbindung der formel (I) durch ein nachfolgendes Nachverfahren erhalten werden. Beispielsweise können die 3-Oyclopentyläther der 13-Polycarbonalkylgonatrien-17-ole und 13-Polycarbonalkylgonatetraen-17-ole durch Reduktion der entsprechenden 3-Cyclopentyläther der 13-Polycarbonalkylgonatrien-17-οηβ und 13-Polycarbonalkylgonatetraen-17-one hergestellt werden. Diese Reaktion kann dadurch bewirkt werden, daß man einen geeigneten 3-Oyclopentyläther eines 13-Polycarbonalkylgonatrien-17-ons oder 13-Polycarbonalkylgonatetraen-17-ons mit einem Alkalimetallborhydrid , zum Beispiel in einem Alkenol bei ungefähr Zimmertemperatur mehrere Stunden in Kontakt bringt. Wenn die Reduktion beendet ist, kann das sich ergebende Produkt nach herkömmlichen Verfahren abgetrennt werden. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gemischt, um das Produkt auszufällen, das dann durch Filtrieren gesammelt und aus einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel einem Alkanol, umkristallisiert wird.

Ein 3-Cyclopentyloxy-17-ketosteroid der Formel (I) kann aus 909836/ 1 B27 -₈-

dem entsprechenden 17-Hydroxysteroid durch Oxidation, beispielsweise durch Qppenauer-Oxidation erhalten werden.

Die 13-Polyearbonalkyl- oder -methyl~3-cyelopentyloxy-17aäthynyl~1,3,5(10)_?8-tetraen-17ß-ole, 13-Polycarbonalkyl-3-eyclopentyloxy-17a-äthynyl-8a-gona-1,3,5(10)_Ttrien-17ß-ole, 13-Polycarbonalkyl-3-cyclopentyloxy-17α-äthynylgona-1,3»5(1 O> trien-16oc,17ß-diole und 13-Polycarbonalkyl-3-cyclopentyloxy--17a^-äthynylgona-1,3,5(10)-trien~17ß-ole dieser Erfindung können so hergestellt werden, daß man (zum Beispiel mit eine: Organometali-Ä'thynylverbindung) das entsprechende 17-Keto-Steroid äthynyliert. Das 17-Ketosteroid kann mit einem Lithiumacetylid-Äthylendiamin-Überschuß in trockenem Dimethylsulfoxid unter einer Acetylenatmosphäre bei ungefähr Zimmertemperatur während einer Zeitdauer von ungefähr 15 Minuten bis ungefähr 4 Stunden in Kontakt gebracht werden. Wenn die Reaktion beendet ist, kann das geeignete 17ot-Äthynyl-17ßhydroxysteroid durch gewöhnliche Verfahren abgetrennt werden, Beispielsweise kann das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, mit einem Wasser nicht-mischbaren Lösungsmittel extrahiert werden, wobei dieses dann gewaschen, getrocknet und zur Trockne verdampft wird, wodurch man das Produkt als Rückstand erhält.

Ein 13-Polycarbonalkyl-3-cyclopentyloxy-17-ketosteroid kann zu seinem entsprechenden ^-Polycarbonalkyl-^oc-chloräthynyl-3-cyclopentyloxy-17ß-hydroxysteroid durch Ohloräthynylierung (zum Beispiel mit einer Organometall-Chloräthynyl-

verbin-909836/1527 -9-

dung), zum Beispiel wie bei fried u.a. in J.A.C.Ö. 83, 4663 (1961) beschrieben, umgewandelt werden. Ein Polycarbonalkyl-3-cyclopentyloxygona-i,3,5(10),16-tetraen-17-olacylat kann aus seinem entsprechenden 13-IOlycarbonalkyl-3-cyclopentyloxygona-1,3,5(1O)-trien-17-on durch Enolaeylierung (zum Beispiel mit Isopropenylacetat) hergestellt werden, wie es beispielsweise bei Leeds u.a. in J.A.C.S. 76, 2943 (1954) beschrieben ist. Ein ^-Polycarbonalkyl-S-cyclopentyloxygona-1,3_l5(10)»16-tetraen-17-olacylat kann zu seinem entsprechenden ^-Polycarbonalkyl^-cyclopentyloxygona-16a-hydroxygona-1,3»5(10)-trien-17-on durch Oxidation (zum Beispiel mit einer Persäure unter Bildung eines 16a,17a-Epoxids, das dann hydrolysiert wird) umgewandelt werden. Ein 13-Polycarbonalkyl-3-cyclopentyloxy-17-ketosteroid kann zu einem ^a-Alkyl-^-polycarbonalkyl-^-cyclopentyloxy-^ßhydroxysteroid durch Alkylierung (zum Beispiel mit einer Organometall-Alkylverbindung) umgewandelt werden, wie es beispielsweise bei Henbest u.a. in J.A.O.ü; Seite II90 (1951) beschrieben ist.

Viele der als Ausgangsverbindungen verwendeten Steroide sind in der Literatur beschrieben, während andere nach Verfahren hergestellt werden, wie sie dem Steroidfachmann bekannt sind. Verfahren zur Herstellung der Ausgengsmaterialien sind in den Britischen Patentschriften 991 592, 991 933, 991 594, 1 024 911» 1 041 277, 991 593, 1 111 und 1 Ί15 954 und von Buzby u.a. in J, Med. Che». 1967, 10,

009836/1527 _₁₀_

199-204 beschrieben.

Diese Erfindung betrifft Steroide mit einer 13ß-Alkylgruppe (d.h. den d-Enantiomeren) in Gegenwart oder Abwesenheit ihrer 1- oder 13cc-Alkylenantiomeren, sodaß sie die getrennten d-Enantiomeren und die d-Enantiomeren im Gemisch mit den entsprechenden 1-Enantioraeren, besonders als racemische Gemische beinhaltet.

Es wurde gefunden, daß die neuen 3-Cyclopentyloxysteroide der vorliegenden Erfindung, im besonderen die 13ß-Äthy!verbindungen, als synthetische Arzneimittel oder als Zwischenprodukte für synthetische Arzneimittel wertvol^feind.

Im einzelnen haben bestimmte 3-Cyclopentyloxysteroide dieser Erfindung, besonders die 13ß-Athy!verbindungen, die einen 17oc-Äthynyl-, einen 17<x-Chloräthynyl- oder einen 17<xniederen-Alkylsubstituenten haben, gezeigt, daß sie als östrogene Mittel in Standard-pharmakologischen Untersuchungen Brauchbarkeit aufweisen, überraschend wurde gefunden, daß viele 3-Cyclopentyläther der Erfindung besonders die 13ß-Äthylverbindungen der Formel (I), worin X = (C) oder (F) ist, eine östrogene Wirkung über längere Zeitdauer geben. Verbindungen, in welchen X =* (C) ist, gehören zur allgemeinen Klasse der Steroide, wie sie in der Britischen Patentschrift 1 111 447 und solche der Formel (F) gehören zur allgemeinen Klasse der Steroide, wie sie in der Britischen Patentschrift 1 041 277 beschrieben sind. Me Briti-

•»11-.

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sehe Patentschrift 1 111 447 offenbart keine verlängerte Östrogene Wirksamkeit und die Britische Patentschrift 1 041 277 schlägt ihre Verbindungen nur als Zwischenprodukte für andere Steroide vor.

Eine pharmakologische Untersuchung, in welcher die lang anhaltende östrogene Wirksamkeit dargestellt wurde, wurde wie folgt durchgeführt; Kastrierten Ratten wurde am Tage 0 1 mg der Verbindungen verabfolgt und Vaginalabstriche wurden aa ^>!- ι den Nachmittagen der folgenden Tage vorgenommen. Der Anteil "" der Ratten, die mit verhornten Vaginalabstrichen ansprechen, * ^{: J} wird durch die Wirkstoffe erhöht. Verlängerte Dauer der ; Γ Wirksamkeit wird durch Verbindungen bewirkt, die wenigstens mehrere Tage nach dem Tag 0 positive Abstriche aufweisen· In diesem Verfahren wurden die Verbindungen dl-3-Oyclopentyloxy-13ß-äthyl-17a-äthynylgona-1,3,5(10)-trien-17ß-ol (Verbindung I), dl-3-0yclopentyloxy-17a-chloräthynyl-13ßäthylgona-1,3,5(1O)-trien-17ß-ol (Verbindung II) und dl- : 3-Oyclopentyloxy-13ß-äthyl-17a-äthynyl-8a-gona-1,3,5(10)-trien-17ß-ol (Verbindung III) verwendet, die die in der nad* folgenden Tabelle angegebenen Werte ergaben:

-12-

909836/1527

Tabelle Langfristiger Ratten-Vaginal-Abstrichtest

Zahl der positiven Abstriche bei einer
Gesamtzahl von 5 pro Tag

_Φβ£Γβ Verbindung

xage _{T TT}

II III

OO 0 0

10. 0 0

2 0 0 0

3 0 1 0

5 5 3 5

6 5 4- 1

7 2 5 0

8 3 1 3

9 1 ο * 1

10 3 0 4-

11 3 3 3

12 3 3 3

13 1 3 2 14· 2 2 2

15 4 13

16 3 3 2 17-1 3 0

18 2 2 1

19 2 2 0

20 1 2 2

21 1 0 0

909836/1S27 _₁₅-

Tabelle (Fortsetzung)

φ Verbindung

lage _{T TT}

II III

22 1 O 2

23 1 2

24 1 2

Viele der Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben besonderen Wert als östrogene Mittel, weil sie ausgezeichnet östrogen ansprechen, haben einen schnellen Wirkungsbeginn, lang anhaltende Wirkung und niedere Aktivität. Viele zeigen eine lang anhaltende östrogene Wirksamkeit, wenn sie oral verabfolgt werden. Als östrogene Mittel sind die 3-Cyclopentyloxysteroid-Verbindungen dieser Erfindung der Formel (I), worin X= (A), (G), (E) oder (F) ist, in der Substitutionstherapie bei üstrogenmangelerscheinungen als Arzneimittel brauchbar, öie können ebenso bei Prostatakrebs und nicht operablem Brustkrebs, besonders bei Frauen nach der Menopause angewendet werden. Weiter können die Verbindungen verwendet werden bei Chlorepithelioma, Harnblasenentzündung, Altersadenom der Talgdrüsen der Haut, Lactationsverhalten, Prophylaxe und Behandlung von Murapsorchitis, Behandlung von Arthereosklerose und seniler Osteroporosis. Für Veterinärzwecke können die 3-Cyclopentyloxysteroide dieser Erfindung zur üubstitutionstherapie unterentwickelter weiblicher Tie-

re, Harnfluß, Vaginitis von kastrierten Hunden, sekundäre Wehenschwäche, Pyometra und bei nicht abgelösten Eihüllen.

Die Verbindungen der Erfindung, in welchen X die Formel (B), (D) oder (G) hat, sind als Zwischenprodukte zur Herstellung der 17a-Äthynyl-, 17ot-Chloräthynyl- oder 17a-niederen Alkylderivate, in weichen X « (0) oder (E) ist, brauchbar.

Die pharmazeutischen Zubereitungen der Erfindung enthalten eine Verbindung der Struktur I₁ in welcher X » (A), (O), (E) oder (F) ist zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger. Eine solche Zubereitung wird nach einem Verfahren hergestellt, in welchem die Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger gemischt oder auf andere Weise zusammengebracht wird.

Die Verbindungen können ebenso allein verabfolgt werden. Wenn sie zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern verabfolgt werden, wi^d der Anteil des Trägers durch die Löslichkeit und chemist«; » Natur der Verbindung, dem Verabfolgungsweg und der üblich*:-, pharmakologischen Praxis bestimmt. So können beispielswei die Verbindungen oral in der Form von Tabletten oder Kapst. Streckmittel wie Stärke, Milchzucker, bestimmte Arten von Ton und so weiter enthalten, verabfolgt.werden. Sie können ebenso oral in der Form von Lösungen angewendet werden, die Färb- und Geschmackßtoffe enthalten können, oder sie können parenteral inji-909836/1527 BAD ORiGiNAL -15-

ziert werden. Zur parenteralen Verabfolgung können sie in der Form einer sterilen Lösung verabfolgt werden, die weitere gelöste Stoffe, zum Beispiel genug Salzlösung oder Glukose enthält, um die Lösung isotonisch zu machen.

Die Dosierung der vorliegenden therapeutischen Mittel kann sich mit der Form der Verabfolgung und der jeweiligen ausgewählten Verbindung ändern. Darüber hinaus kann sie sich nach dem jeweilig Behandelten ändern. Im allgemeinen wird die Behandlung mit kleinen Dosen eingeleitet, die wesentlich geringer sind als die maximale Dosis der Verbindung. Danach wird die Dosierung durch kleine Zuschläge erhöht, bis die nach den Umständen optimale Wirkung erreicht wird. Im allgemeinen werden die Verbindungen dieser Erfindung am zweckmäßigsten in einer Konzentrationshöhe verabfolgt, die im all· gemeinen wirksame Ergebnisse bewirken kann, ohne irgendwelche nachteilige oder schädliche Nebenwirkungen zu verursachen und sie werden vorzugsweise in einer Dosishöhe verabfolgt, die im Bereich von ungefähr 0,02 mg bis ungefähr mg Verbindung/kg/Tag liegt, obgleich, wie voraus angegeben, Abänderungen vorgenommen werden können und es wünschenswert sein kann, eine Dosiehöhe von mehr als 500 mg Verbindung/ kg/Tag zu verwenden. Jedoch wird eine Dosishöhe im Bereich von ungefähr Q,20 mg bis ungefähr 200 mg Verbindung/kg/Tag wünschenswerterweise zum Errächen wirksamer Ergebnisse verwendet.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. 909836/1E27

Beispiel 1

dl-13ß-lthylgona-1,3,5(10)-trien-3,'16a_t17ß-triol (2,00 g) wird in einer Lösung von Natriummethoxid (600 mg) in absolutem Äthanol (50 ml) gelöst, Gyclopentylbromid (2,5 g) zugegeben und das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß genommen. Die Lösung wird gekühlt, das gekühlte Äthanol unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser und Äthylacetat aufgeschlossen. Die organische Schicht wird mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren wird das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand in Tetrahydrofuranlösung mit Nuchar-Holzkohle behandelt. Nach filtrieren durch Supercel wird das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand in Äther gelöst. Nach Stehenlassen wird das Gemisch filtriert, der Äther von dem liltrat unter Vakuum entfernt und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert, wodurch man 1,00 g dl-3-cyclopentyloxy-13ß-äthylgona-1,3,5(10)-trien-16a,17ß-diol als Isopropanoisoivat erhält, Schmelzpunkt 99 bis 1QO⁰Cj

Analyses Errechnet für ^G24^H34°3°3ⁱ%^Q*

J* 75,31 0, 9,83 H Gefunden % 75,70 G, 9,65 H

dl-3-Gyclop entyloxy-13ß-propylgona-1,3,5(10) -tri en-16a, 17ßdiol wird in ähnlicher Weise hergestellt.

909836/1527 "^1?"

Beispiel 2

dl-13ß-Äthyl-3-l^droxy-8a-gona-1,3,5(10)-trien-17-on (6,00 g) wird in einer Lösung von Natriummethoxid (1,30 g) in absolutem Äthanol (260 ml) gelöst und bei Rüekflußtemperatur gerührt, bis die Peststoffe vollständig gelöst sind. Gyclopentylbromid (7»0 g) wird zugegeben und das Gemisch 4- Stunden am Rückfluß gehalten» Nach Kühlen wird das Äthanol unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser und Äthylacetat aufgeschlossen. Die organische Schicht wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand in Benzol gelöst. Die Lösung läßt man eine Plorex-XXS-Kolonne durchlaufen, dann wird das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Lösung läßt man eine Silikagelkolonne durchlaufen, entfernt das Lösungsmittel unter Vakuum und der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert unter Bildung von 3,78 g Produkt. Eine Probe (1,00 g) wird in Methylenchlorid gelöst, mit Nuchar-Holzkohle behandelt, durch Supercel filtriert und das Lösungsmittel mittels Sieden durch Isopropanol ersetzt· Die Lösung wird geimpft und stehen gelassen, wobei man 0,89 g reines dl-3-Gyclopentyloxy-13ß-äthyl-8a-gona-1,3,5(10)-trien-17-on erhält, Schmelzpunkt 133 biß 134⁰Cj λ ^* 5,78 μ.

Analyse: .Errechnet für O₂₄H₅₂O₂: %\ 81,77 G, 9,17 H

Gefunden %% 81,62 G, 9*00 H

Nach eina«i ähnlichen Verfahren wird dl-13ß-Butyl~3-

909836/1527

hydroxy-8a-gona-1,3,5(10)-trien-17-on zu dl-13ß-Butyl-3-cyclopentyloxy-8a-gona-1,3»5(10)-trien-17-on umgewandelt.

Beispiel 3

dl-3-Cyclopentylo:j^-13ß-ättiyl~8a-.gona-1,3,5(1O)-trien-17-on (2,OQ g) wird zu Methanol (150 ml) zugegeben, das Gemisch gerührt und Natriumborhydrid (2,0 g) in kleinen Anteilen dem Reaktionsgemisch während einer Zeitdauer von 1 Stunde zugegeben. Das Heaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur weitere 2 Stunden gerührt, dann Wasser (200 ml) tropfenweise zugegeben, um die Ausfällung des Produkts zu vervollständigen. Der Feststoff wird abfiltriert und getrocknet und dann in Methylenchlorid gelöst, mit Nuchar-Holzkohle behandelt, durch öupercel filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Methanol gelöst, dann Wasser tropfenweise unter Rühren zugegeben,um das Produkt auszufällen. Das Produkt wird durch Filtrieren gewonnen und getrocknet unter Bildung von 1,27 S dl-3-Cyelopentyloxy-15ß-äthyl-8a-gona-1,3,5(10)-trien-17ß-ol,Schmelzpunkt 100 bis 101⁰O; λ ^ 3,02 μ.

Analyse: Errechnet für O₂₄H₅₄O₂: % 81,46 G, 9,48 H.

In ähnlicher Weise wird dl-13ß-Butyl-3-cyeXopeiityloxy~8a gona-1_?3,5(10)-trien-17-on zu dl-13ß-Butyl~$-cyclopentyl oxy-8a-gona-1,3,5(10)-trien-17ß-ol umgewandelt·

Beispiel 4

entyloxy-13ii-ätßylgona-1_f3

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(5»00 g) wird in trockenem Dimethylsulfoxid (80 ml) gelöst und mit gereinigtem Acetylen gesättigt, wobei man das Gas durch das Lösungsmittel eine halbe Stunde perlt. Lithiumacetylid-Äthylendiamin (1,5 g) wird zugegeben und die Reaktion unter einer Acetylenätmosphäre bei Zimmertemperatur 1 1/2 Stunden gerührt. Weiteres Lithiumacetylid-Äthylendiamin (1,5 g) wird zugegeben und die Reaktion weitere 1 1/2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über Eis gegossen und das Gemisch mit Äther-Äthylacetat extrahiert und der Extrakt mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das öl wird in Benzol gelöst, die Lösung durch eine Florex-XXS-Kolonne geleitet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, wobei man 1,75 g dl-3-Oyclopentyloxy-13ß-äthyl-17a-äthynylgona-1,3,5(10)-trien-17ß-ol erhält; Λ 5Ϊ 3,0 und 3,1 M.

QIoUa '

In ähnlicher Weise wird dl-13ß~Butyl-3-cyclopentyloxy-17aäthynylgona-1_τ 3,5(10)-trien-17ß~ol hergestellt.

Beispiel 5

dl-133-Äthyl-17-methylgona-1,3,5(1O)-trien-3,17ß-diol (5,00 g) wird in einer Lösung von Natriummethoxid (1,50 g) in absolutem Äthanol (100 ml) gelöst, Oyclopentylbroaid (5,0 g) zugegeben und das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß genommen. Nach Abkühlen wird das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser und Äthylacetat aufgeschlossen, die organische Schicht mit Wasser und Kochsalzlösung

809836/ 1 527 _on

gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft, wodurch man dl-3-Cyclopentyl-1$ß-äthyl-17a-methylgona-1,3,5(10)-trien-17ß-ol erhält.

In ähnlicher Weise wird dl-13ß,17a-I>iäthylgona-1,3,5(1O)-trien-3,17ß-diol zu dl-3-Cyclopentyl-13ß_f17«~diäthylgona-1,3,5(10)-trien-17ß-ol und dl-13ß-Butyl-17a-propylgona-1,3,5(1O)-trien-3,17ß-diol zu dl-13ß-Butyl-3-cyclopentyloxy-17a-propylgona-1,3,5(10)-trien-17ß-ol umgewandelt.

Beispiel 6

dl-3-üyclopentyloxy-13ß-äthyl-8a-gona-1_t3»5(10)-trien-17-on (1,93 g) wird in trockenem Dimethylsulfoxid (30 ml) gelöst und gereinigtes Acetylengas wird durch die gerührte Lösung 45 Minuten geperlt. Lithiumacetylid-Äthylendiamin (2,0 g) wird zugegeben und das Gemisch unter Acetylen bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, der sich ergebende Feststoff über Supercel filtriert und das Gemisch luftgetrocknet. Das Feststoff gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das sich ergebende öl wird in einem 1:1 Hexan-Benzolgemisch gelöst und die Lösung durch eine Florex-XXS~Kolonne geleitet und das Lösungsmittel dann unter Vakuum entfernt. Das eich ergebende öl wird in Hexan gelöst und die oben angegebene Behandlung wiederholt, wodurch man 1#> g dl~3-Oyclopentyloxy-13ß-

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äthyl-17a-äthynyl-8a-gona-1,3,5(10)-trien-17ß-ol erhält; und 3

Analyse: Errechnet für 026^4⁰S* ^ 82,49 0, 9,05 H

Gefunden $ 82,61 0, 9,30 H

In der gleichen Weise wird dl-13ß-cyclopentyloxy-8a-gona-1,3»5(10)-trien-17-on zu dl-13ß-Butyl~3-cyclopentyloxy-17a-äthynyl-8a-gona-1,3,5(1O)-trien-17ß-ol umgewandelt.

Beispiel 7

dl-3-Cyclopentyloxy-i3ß-äthylgona-1,3,5(10)-trien-17-on (5»00 g) wird in Isopropenylacetat (50 ml) gelöst, dann werden 5 Hl Lösung zugegeben, die durch sorgfältiges Mischen von konzentrierter Sulfonsäure (TO Tropfen) mit zugegebenem Isopropenylacetat (10 ml) hergestellt wurden. Die Reaktion wird 1 Stunde unter Rückfluß genommen, dann langsam während einer Zeitdauer von 5 Stunden destilliert, wobei man 54 ml Destillat entfernt. Nach Abkühlen wird das Destillat mit Benzol verdünnt, dann der Extrakt mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser, und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren wird das Lösungsmittel unter. Vakuum entfernt und der Rückstand in kochendem Hexan gelöst. Die Lösung wird abgekühlt und eine Florex-XXS-Kolonne durchlaufen lassen. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt, der Rückstand mit Methanol trituriart und filtriert, wobei man 3,00 g dl-3-Oyclop©ntyloxy-13ß-äthylgona-1,3_t5(1O)*16-te*raen-17-ol, aoetat

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erhält, Schmelzpunkt 120 bis 121⁰C; λ J^ 5,70 u.

Analyse; Errechnet für C₂₆H₅₄O₅: ^ 79»15 G, 8,69 H

Gefunden % 79,12 0, 8,70 H

In der gleichen Weise wird dl-13B-Butyl-3-cyclopentyloxygona-1,3,5(10)-trien-17-on mit Isopropenylbutyrat umgesetzt unter Bildung von dl~13ß-Butyl-3-cyclopentylo3cygona-1,3i5-(10),16-tetraen-17-ol-butyrat.

Beispiel 8

dl-3-Oyclopentyloxy-13ß-äthylgona-1,3_t5(10),16-tetraen-17-ol, acetat, hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 7, (2,50 g) wird in Benzol (100 ml) gelöst, mit einem Eisbad gekühlt, und m-Chlorperbenzoesäure (2,0 g) zugegeben. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 4 Stunden gerührt, dann mit Äther verdünnt, mit 5#iger Kaliumcarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird filtriert, das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und das sich ergebende Öl in Methanol (250 ml), das 3 Mol Schwefelsäure (75 ml) enthält, gelöst. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 4 Tage stehen gelassen, dann das Lösungsmittel zu einem Drittel Volumen unter Vakuum verdampft. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt, filtriert und der sich ergebend· weiße kristalline Feststoff an der Luft getrocknet. 33er Feststoff wird in Methylenchlorid gelöst, mit Holzkohle behänd»!* uiid filtriert. D*s Lösungsmittel wird unter Vakuua entfernt und

909836/1527 _o_

der Rückstand aus Methanol umkristallisiert ergibt 1,59 g Produkt; Schmelzpunkt 160 bis 162⁰G. Eine 0,30 g Probe wird weiter nach dem oben angegebenen Verfahren gereinigt, wobei man aus Isopropanol 0,22 g dl-3-Oyclopentyloxy-13ß-äthyl-16a-hydroxygona-1,3»5(10)-trien-17-on erhält, Schmelzpunkt 163 bis 165⁰O; Λ ^ 3,0 und 5,75 μ.

Analyse: Errechnet für 0₂4^H32⁰3^: % 78,22 G, 8,75 H

Gefunden # 77,93 G, 8,78 H

In ähnlicher Weise werden die 13ß-Propyl- und 13ß-Butylhomologen des oben angegebenen Produkts hergestellt·

Beispiel 9

ai-3-Cyelopentyloxy-i3ß-äthyl-16a-hydroxygona-1,3,5(1O)-trien-17-on (1,17 g), hergestellt wie in Beispiel 8, wird in trockenem Dimethyisulfoxid (25 ml) gelöst, dann wird gereinigtes Acetylen durch die gerührte Lösung eine Stünde göperlt. Lithiumacetylid-Äthylendiamin (1,00 g) wird zugegeben und das Gemisch unter Acetylen bei Zimmertemperatur 4- = Stunden gerührt·

Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen, mit Äther extrahiert, dann gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in 1:1 Hexan-Benzol gelöst und die Lösung durch «ine Florex-XXS-Kolonne geleitet. Das Produkt wird durch Waschen der Kolonne mit Äther eluiert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Bücketand wird durch Kochen mit Hexan, das ge-

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rade genug Äther enthält, um das Produkt löslich zu machen, gelöst. Die Lösung läßt man stehen und erhält 0,35 g dl-3-. Oyclopentyloxy-13ß-äthyl-17a-äthynylgona-1,3,5(1O)-trien-16oc,17ß-diol, Schmelzpunkt 150 bis 152°0.

Analyse: Errechnet für C₂₅H₅₄O₅: # 79,15 0, 8,69 H

Gefunden % 78,87 C, 8,82 H.

Bei Anwendung des oben angegebenen Verfahrens werden die nachfolgenden Verbindungen hergestellt:

dl-3-0yclopentyloxy-17a-äthynyl-13ß-propylgona-1,3,5(10)-trien-16a,17ß-diol; und

dl-13ß-Butyl-3-cyclopentyloxy-17a-äthynylgona-1,3,5(10)-trien-16a,17ß-diol.

Beispiel 10

dl-3-Oyclopentyloxy-13ß-äthylgona-1,3,5(10)-trien-17-on \ (1,0 g) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wird einem Überschuß von Lithiumchloracetylid /"hergestellt aus Methyllithium (25 ml 1,6M in Äther) und cis-Dichloräthylen (1,82 gX7 iⁿ trockenem Äther (100 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden gerührt, in einem Eisbad abgeschreckt und dann gesättigtes wäßriges Ammoniumchlorid.(50 ml) zugegeben. Die organische Phae· wird gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird in 50/50 Petroläther-Benzol gelöst und durch neutrales Aluminiumoxid Grade 1 filtriert. Das Ultra t wird unter Vakuum verdampft, wodurch man dl-3-Oyclopentyloxy-17a-chloräthynyl-13ß-äthylgona-1,3,5(10)-....,,- :> > 909836/1527 -25-

trien-17ß-ol als weißes Glas (0,175 g) erhält; VP* 3,0, 4,50, 6£5 Ji.

Analyse: Errechnet f.C₂₀H₅₁ClO₂: >S 76,00 C, 7,60 H, 7,59 Cl

gefunden: °,i 76,66 C, 8,22 H, 7,58 Cl

In ähnlicher Weiae wird dl-3-C/clopenb/loxy-T;5ß--propylgona-I,3,5C10)-trien-17-on umgesetzt unter Bildung von dl-3-C/clopentyloxy-na-chlorLithynyl-^iS-prop/ljona-i, 3,5( 10)-trien-17ß-ol.

Beispiel 11

d-3-Cyclopentyloxy-13ß-a-tiiylgona-1,3,5(10) ,8-tetraen-17-on (1,5 g) wird in trockenem Dimethylsulfoxid (10 ml) gelöst und gereinigtes Acetylengae durch die gerührte Lösung % Stunde geperlt. Lithiumacetylid-Ä.thylendiaiiiin (2,0 g) .vird dann zugegeben und das Gemisch bei Zimmertemperatur 2 utunden gerührt. Das Reaktionsgeiai3cn wird unter Rühren in Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt .vird unter Rühren gewaschen, getrocknet und verdampft und der Rückstand unter Verwendung von Benzol durch eine Florex-Kolonne filtriert« Das Lösungsmittel wird entfernt, das Produkt zweimal aus Methanol umkristallisiert unter Bildung von. d-S-Cyclcpeiityloxy-naa.thynyl-13ß~äthylgona-1,3,5(iO),8-tetraen-17ß-ol als Alkoholat (0,470 g), Schmelzpunkt 116 bis 117°C X^ 2,92, 3,10, 6,25, 8,02; ^°^Η^278 mji. ( £ 19 000), [a]^⁴ = -134° (0-2, ohf),

d-S-Cyclopentyloxy-^ß-methyl-na-äthynylgona-i ,3,5( 10) ,8-

o tetraen-17ß-ol (Schmelzpunkt 124 bis 125 ) wird nach einem

ähnlichen Verfahren hergestellt.

Beispiel 12

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 10, wobei man ein geeignetes ^fi-Polycarbonalkyl^-cyclopentyloxygon-^-on mit Lithiumehloracetylid umsetzt, 3ο werden die nachfolgenden Verbindungen erhalten:

dl-^a-Chloräthynyl^-cyclopentyloxy-ISß-äthylgona-i,3,5-(10) i8-tetraen-.17ß-ol,

dl-17a-Ghloräthynyl-3-o₍yolopent_l/lox_<y-13ß-äth₍7lgona-1 ,3,5-

. (I0)-trien-16ct,17ß-diol und

1,3,5(10)-trien-17ß-ol.

Es ist klar, daß in den gesamten Beispielen entweder die dl-Steroide oder die spezifischen d-Isomeren als Ausgangsmaterialien mit ähnlichen Ergebnissen verwendet werden können.

Das nachfolgende Beispiel erläutert pharmazeutische Zubereitungen nach der Erfindung.

Beispiel 13

Tabletten werden in der herkömmlichen Weise hergestellt, wobei jede die nachfolgenden Bestandteile enthält:

dl-3-Cyclopentyloxy-13ß-äthyl-17a-äthynylgona-1»3»5(ip)-trien-17ß-ol '5mg

sprühgetrockneter Milchzucker 75 mg

Methylcellulose (400 cp3) . 12 mg

Stearinsäurepulver 6 mg

Talkum ■ 2 mg

-27-

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BAD ORfGfNAL

Claims

Patentansprüche :

1. 3-Cyclopentyloxysteroide der allgemeinen Formel (I)

worin X

(A)

(E)

otter

(F)

(G)

ist,

wobei in den Formeln der Best R eine Polycarbonalkylgruppe, 809836/1527

—2o—

ist, wobei, wenn X die Bedeutung von (A) hat« R ebenso Methyl sein kann, Z eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe, R eine niedere Alkyl-, Äthynyl- oder Chloräthynylgruppe

und R eine niedere Alkanoyloxygruppe ist.

2. Steroid gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß X (A), (C), (E) oder (F) ist.

3. Steroid gemäß Anspruch 1 oder 2 dadurch gekennzeichnet,

Ί
daß R eine Athylgruppe ist.

4. Verfahren zur Herstellung von 3-Cyclopentyloxysteroiden der allgemeinen Formel (I)

(D

worin X

(D) ^! '■ (E) 509836/1527

-29-

(F)

(G)

ist, wobei der Rest R eine Polycarbonalkylgruppe ist, wo— bei, wenn X die Bedeutung von (A) hat, R ebenso Methyl sein kann, Z eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe, R eine

2 niedere Alkyl-, Athynyl- oder Chloräthynylgruppe und R eine

niedere Alkanoyloxygruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß (1) ein 3-Cyclopentyloxysteroid der allgemeinen Formel (II)

(II)

in welcher R und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und die punktierte Linie eine gegebenenfalls vorhandene, doppelte Bindung in der 14-Stellung anzeigt, unter Bildung eines 3-Oyclopentyloxy-13-ß-polycarbonalkyl- oder -methyl-gona-1,3,5(1G),8-tetraen-17-ons oder -17-ols, 3-Gyclopentyl-oxy-13-polycarbonalkyl-gona-1,3,5(10)-trien-17-ons oder -17-ols oder eines J-Gyclopentyloxy-IJ-polyearbonalkyl-Öa-gona-1,3,5(10)-trien-17-ons oder -17-ols reduziert wird oder

(2) die 3-Hydroxygruppe eines 3-Hydroxysteroids der allgemeinen Formel. (III) 9098 36/1527

-30-

worin X eine der für X angegebenen Bedeutungen hat, oder

ist mit einem Verätherungsmittel, das die Oyclopentylgruppe enthält veräthert wird, und, wenn gewünscht, ein sich ergebendes I7-0I zu einem 17-Keton oxidiert, ein 17-Keton zu einem 17-0I reduziert, ein 17-Keton zu einem 1701-Alkyl-, -Äthynyl- oder -0hloräthynyl-17ß-ol alkyliert, äthynyXiert

16 oder chloräthynyliert, ein 17-Keton zu einer A -17-

16 Alkanoyloxyverbindung enolacyliert oder eine ^\ -17-Alkanoyloxyverbindung zu einem 16a*-Hydroxy-17-keton oder 16a,17-diol oxidiert wird.

5. Verfahren gemäß Anspruch 4 dadurch gekennzeichnet, daß ein 3-Hydroxysteroid der allgemeinen Formel

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mit einem Oyclopentylhalogenid veräthert wird.

6. Verfahren gemäß Anspruch 4 oder 5 dadurch gekennzeichnet, daß das Cyclopentylhalogenid Cyclopentylbromid ist.

7« Verfahren gemäß einem der Ansprüche 4- bis 6 dadurch gekennzeichnet, daß X - (A), (C), (Έ) oder (F) ist.

8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 4 bis 7 dadurch gekennzeichnet, daß R eine Äthylgruppe ist·

9. Arzneimittel, insbesondere mit betrogener, vorzugsweise lang anhaltender betrogener Wirkung dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung gemäß Anspruch 1 enthalten.

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