DE1902641B2

DE1902641B2 - S-Cyclopentyloxysteroide, Verfahren zu ihrer HersteUung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE1902641B2
Application number: DE1902641A
Authority: DE
Inventors: Herchel Dr. Wayne Smith; Reinhardt Peter Conshohocken Stein
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1968-01-23
Filing date: 1969-01-20
Publication date: 1979-01-11
Also published as: DE1902641C3; NL6901129A; PH9372A; JPS499462B1; ES362790A1; FR2000609A1; IL31443A; BE727332A; CH568339A5; IL31443A0; CH565204A5; DE1902641A1

Description

Die Erfindung betrifft den in de Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Insbesondere betrifft die Erfindung 13-Melhyl- oder IS-ÄthylO-cyclopentyloxygoria-1,3.5(10),8-tetraenc und n-ÄthylO-cyclopentyloxy-eÄ-gona-IASiJOJ-trienc, die als Östrogene mit Langzeitwirkung, oder als Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Verbindungen brauchbar sind.

Typische Beispiele von erfindungsgemäßen Verbindungen sind:

3-Cyclopentyloxy-13/?-äthyl-8«-gona-

1.3,5(10)-trien-l7-on und
17ix-Chloräthinyl-3-cyclopcntyloxy-

13|9-äthylgona-1,3.5( I O)-trien-17/J-ol.

Die im Anspruch verwendete Bezeichnung »niedere Alkylgruppe« umfaßt Alkylreste mit I bis 8 Kohlenstoffatomen.

Die neuen 3-Cyclopentyloxysteroide der vorliegenden Erfindung können durch ein Verfahren gemäß Anspruch 2 hergestellt werden.

Es versteh! sich von selbst, daß bei den oben angegebenen Verfahren eine etwa vorhandene Keto- oder Hydroxygruppc in der 17-Stellung durch Bildung eines geeigneten Derivats geschützt und die schützende Gruppe später entfernt werden kann.

Je nach den herrschenden Reaklionsbedingungen kann die Reduktion des Gonapentaen- oder Gonatetraensteroids der allgemeinen Formel Il ein Gonal,3,5(10),8-tetraen-, ein Gon.a-1,3.5(10)-trien- oder ein 8«-Gona-1,3,5(10)-trien-Derivat liefern. Beispielsweise erhält man durch katalytische Hydrierung des Gonapentaens oder des Gonatetraens ein δίΧ-Gona-1,3,5(10)-trien, während ein Gona-l,3,5(I0),8-tetraen durch katalytische Reduktion des Gonapentaens und Beendigung der Hydrierung nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff erhalten werden kann. Ein Gona- =i l,3,5(10)-trien kann z, B. durch Reduzieren des Gonatetraens mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak erhalten werden.

Die Veretherung der 3-Hydroxygruppe des 3-Hydroxysteroids der allgemeinen Formel Ii'. kann so κι durchgeführt werden, daß man beispielsweise das Steroid der allgemeinen Formel III mit einem Cyclopentylhalogenid in Gegenwart eines Alkalimetallalkoxids, zum Beispiel Natriummethoxid und Kaliumäthoxid, in einem Alkanoi, zum Beispiel Methanol, Äthanol r- und Isopropanol, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 50" C bis etwa Rückflußtemperatur während eines Zeitraums von etwa 1 bis etwa 5 Stunden in Kontakt bringt. Vorzugsweise wird diese Reaktion mit Cyclopentylbromid in Gegenwart von Natriummethoxid in absolutem Äthanol bei Rückflußtemperatur durchgeführt.

Wenn die Reaktion beendet ist, kann das gebildete 3-Cyclopentyloxysteroid nach üblichen Verfahren abgetrennt werden. Beispielsweise kann das Reaktionsgemisch gekühlt, eingeengt, mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittelgemisch digeriert, dann die organische Schicht getrocknet, zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert werden.

Wo das Produkt des durch den Anspruch 2 gekennzeichneten Reduktionsverfahren (1) oder des Verätherungsverfahrens (2) eine andere Verbindung der allgemeinen Formel 1 als die gewünschte Verbindung, der allgemeinen Formeln

R¹

■ I

Il ! Il

ist, in welchen R¹ und Z die oben angegebene Bedeuiung besitzen, kann die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel I durch ein Nachverfahren erhalten werden. Beispielsweise können die 3-C'yclopcntylather der l3-Älhyl-gonatrien-l7-ole und 13-Methyl- oder Äthyl-gonatetraen-17-ole durch Reduktion der entsprechenden 3-Cyclopcn(yläthcr der I 3-Äthylgonatrien-17-one und 13-Methyl- oder -Äthyl-gonatetraen-17-onc hergestellt werden. Diese Reaktion kann so durchgeführt werden, daü man einen geeigneten 3 Cyclopentyläther eines l3-Äthyl-gonatricn-17-ons oder 13-Methyl- oder -Äthyl-gonatelraen-17-ons mit einem Alkalimctallborhydrid. beispielsweise in einem Alkanoi, bei etwa Raumtemperatur mehrere .Stunden lang in Kontakt bringt. Wenn die Redukiiuti bcendiM ist. kann des erhaltene Produkt nach üblichen Verfahren abgetrennt werden. Zum Beispiel kann das R

misch zur Ausfällung des Produkts mit Wasser versetzt, die Verbindung abfiltriert und aus einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel einem Alkanol, umkristallisiert werden.

Ein S-Cyclopeniyloxy-^-ketosteroid der allgemeinen Formell kann aus dem entsprechenden 17-Hydroxysteroid durch Oxidation, beispielsweise durch Oxidation nach Oppenauer erhalten werden.

Die 13-Methyl- oder -ÄthyW-cycIopentyloxy-U«- äthinyl-1 ,3,5( 10),8-tetraen-17/3-ole, 13-Äthyl-3-cyclopentyloxy-l|7a-äthinyl-8a-gona-1,3,5( 10)-trien-17j3-ole und lS-Äthyl-l-cydopentyloxy-Ua-äthinylgona-IA 5(l0)-trien-17/3-ole dieser Erfindung können durch Äthinylierung des entsprechenden 17-Ketosteroids (zum Beispiel mit einer organometallischen Äthinylverbindung) hergestellt werden. Das 17-Ketosteroid kann mit einem Oberschuß an Lithiumacetylid-Äthylendtemin in trockenem Dimethylsulfoxid unter einer Acetylenatmosphäre bei etwa Raumtemperatur während eines Zeitraums von etwa 15 Minuten bis etwa 4 Stunden in Kontakt gebracht werden. Wenn die Reaktion beendet ist, kann das geeignete Pa-Älhinyl-17/?- hydroxysteroid durch übliche Verfahren abgetrennt werden. Beispielsweise kann das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert werden, wobei dieses dann gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft wird, wodurch man das Produkt als Rückstand erhält.

Ein 13-Methyl- oder -Äthyl^-cyclopentyloxy-^- ketosteroid kann zu seinem entsprechenden 13-MethyI- oder -Äthyl-U-vchloräthinyl-S-cyclopentyloxy-^jS-hydroxysteroid durch Chloräthinylierung (beispielsweise mit einer organometallischen Chloräthinylverbindung), wie zum Beispiel von F r i e d et al. in J.A.C.S., 83, 4663 (1961) beschrieben, umgewandelt werden. Ein 13-Methyl- oder -ÄthylO-cyclopentyloxy-^-ketosteroid kann zu einem 17A-Niedrigalkyl-13-methyl-oder-äthyl-3-cyclopentyloxy-17£-hydroxysteroid durch Alkylierung (.'um Beispiel mit einer organometallischen Alkylverbindung) umgewandelt werden, wie beispielsweise von H enbes t et al. in I.A.C.S.. Seite 1190 (1951) beschrieben.

Viele der als Ausgangsverbindungen verwendeten Steroide sind in der Literatur beschrieben, während andere nach Verfahren hergest: lit werden, wie sie dem Steroidfachmann bekannt sind. Verfahren zur Herstellung der Ausgangsmaterialien sind in den britischen Patentschriften 9 91592, 9 91593. 9 91594, 9 91933, 10 24911, 1041 2?7, 11 11 447 und 11 15954. und von B u ζ b y et al. in j.Mcd.Chem., 1967, 10, 199 bis 204, beschrieben.

Die vorliegende Erfindung befaßt sich mit Steroiden mit einer 13/J-Methyl- bzw. -Äthylgruppe (d.h. den d-Enantiomuren) in Gegenwart oder Abwesenheit ihrer I- oder 13«-Methyl- oder -Äthyl-Enantiomerer., so daß sie die aufgetrennten d-Enantiomcren und die d-Enantiomeren im Gemisch mit den entsprechenden 1-Enantiomeren. insbesondere racemische Mischungen, einschließt.

Es wurde gefunden, daß die neuen 3-Cyclopentyloxysteroide der vorliegenden Erfindung, insbesondere die 13/J-Äthylverbindungen, als synthetische Arzneimittel oder als Zwischenprodukte für synthetische Arzneimittel oder als Zwischenprodukte für synthetische Arzneimittel wert·, oll sind.

Insbesondere wurde für gewisse 3-Cyclopentyloxysteroidc dieser Erfindung, besonders für die 13/J-Äthylverbindungen, die einen 17«-AthinyI-, einen 17«-Chloräthinyl- oder einen I7a-Niedrigalkyl-Substituenten besitzen, in standardisierten pharmakologischen Untersuchungen gezeigt, daß sie als östrogene Mittel brauchbar sind. Überraschenderweise wurde auch gefunden, daß viele 3-Cyclopentyläther der Erfindung, insbesondere die 13/?-Äthyl verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X der Formel C oder F entspricht, eine östrogene Langzeitwirkung liefern. Verbindungen, in welchen X die Formel C aufweist, gehören zur allgemeinen Klasse der Steroide, wie sie in der britischen Patentschrift 1111 447. und solche, worin X der Formel F entspricht, zur allgemeinen Klasse der Steroide, wie sie in der britischen Patentschrift 10 41 277 beschrieben sind. Die britische Patentschrift 11 11 447 offenbart keine östrogene Langzeitwirkung, und die britische Patentschrift 10 41 277 schlägt ihre Verbindungen nur als Zwischenprodukte für andere Steroide vor.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind brauchbare, langzeitig wirkende östrogene Mittel und wurden daher mit Ouinestro. (3-Cyclopentyläther des 17a-Äthinylöstradiols) in ihrer Aktivität verglichen. Hierbei wurde Quinestrol selbst als Standardverbindung bei jeder Versuchsreihe mit den einzelnen erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt und auf diese Weise ein direkter Vergleich erzielt. Die Ergebnisse dieses Versuches sind in der nachfolgenden Tabelle I angegeben. Es sei darauf hingewiesen, daß alle erfindungsgemäßen, in der Tabelle angeführten Verbindungen eine Langzeitaktivitäi aufweisen. Bei den Verbindungen (b), (c) und (d) handelt es sich um Racemate. während Quinestrol das d-Enantiomerc ist. Die gesamte langzeitig wirkende östrogene Aktivität ist wahrscheinlich den normalen d-lsomcren zuzuschreiben, und es können die d-lsomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen eine längere Aklivitätsdauer als Quinestrol besitzen. Dies wird durch die Zahlen für die Verbindungen (d) und (e) bekräftigt; die Verbindung (e) ist das d-Enantiomcre des Racemates (d).

Für die Versuche wurden vollentwickelte weibliche Ratten nach vorher durchgeführter Ovariektomic verwendet, bei denen zur Sicherstellung einer vollständigen Abwesenheit von Zyklu^veränderungen während eines Zeitraums vor 14Tr-gen täglich Abstriche gemacht worden waren. Diesen Tieren wurden dann mittels einer Magensonde 1 mg der zu untersuchenden Verbindung verabreicht und danach täglich während eines Zeitraums von zumindest 3 Wochen Abstriche gemacht. Aktive Verbindungen erzeugen bei einer statisch erheblichen Anzahl von Ratten eine Vaginalkeratinisierung. Die Dauer dieses Effekts ist das Kriterium der Wirksamkeit.

In gleicher Weise ist bei der Betrachtung der Brauchbarkeit von Medikamenten die Tatsache zu berücksichtigen, daß es nicht ausreicht, die Messungen der absoluten Aktivität zu vergleichen, ohne die Möglichkeit der To'.izität oder der Nebenwirkungen in Betracht ;:u ziehen. Östrogene Substanzen wurden in der Humanmedizin zum Zweck der Blockierung der Hypophyse (orale Kontrazeption), des drohenden Aborts, der Antiimplantation (postkcitale Kontrazeption) und der Behandlung von Postmenopause-Symptomen angewandt. Den Heilwert vieler bekannter östrogener Substanzen begleiten mehrere unerwünschte Nebenwirkungen, wie beispielsweise Brustfülle und Empfindlichkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Beckenkongestion.

Tape

Qiiincslrol (Tata·)

23

J	23
5	Il
2	10
6	9
8	10
8	9
13	9
Yl	K
13	8
13	8
12	8

Tabelle

Untersuchte Verbindung

(a) dO-Cyelopentyloxy-13/i-methyl-17'\-äthinyl-goriii-].3.'}(IO).8-ietraen 17/J-ol

(b) cllO-Cyclopentyloxy-17 x-alhinyl-
! 3/J-ä thylgona-1.3. >( 10),8-tetraen-17/J-ol

(c)cll-3-Cyclopentyloxy-l 3/J-äthyl-

l7<\-iithinyl-8i\-gona-

1.3.5(IO)-trien-l7/)-ol
(d)dl-3-Cyclopcntylc)xy-13/i-iithyl-

17-väthinylgona-l.3,5(IO)-trien-

17/J-ol
(e)d-3-Cyelopentyloxy-13/J-äthyl-

1 /■viithinyigona- \,i,^( I 0)-tricn-

17/J-ol

Der Uterus der Maus i<; gegenüber ostrogcncn Substanzen extrem empfindlich und reagiert mit einem Gewichtsanstieg, wenn dem Tier bekannte östrogene Verbindungen inji/iert werden. Die klinische Erfahrung mit den natürlichen und synthetischen Steroiden hat eine Korrelation der unerwünschten Nebeneffekte in der Humanmedizin und dem Wirkungsgrad einer Verbindung, wie er durch den Anstieg des Uterusgewichts der Maus gemessen wird, aufgezeigt.

Bei Untersuchungen hat sich herausgestellt, daß zur Erzielung einer spezifischen Wirkung, z. B. einer pituitären Inhibierung, eine Verbindung mit einem minimalen Aktivitätsgrad im Uteruswachstumstest bei der Maus erwünscht ist. Daher ist mit anderen Worten das Auftreten von sichtbaren Nebenwirkungen beim Menschen um so wahrscheinlicher, je stärker die Reaktion im Uteruswachstumstest bei der Maus ist.

Die Ergebnisse des Uteruswachstumstests bei der Maus sind in der nachfolgenden Tabelle II angegeben. aus der entnommen werden kann, daß Quinestrol um ein Vielfaches aktiver als die erfindungsgemäßen Verbindungen in diesem Test ist. was darauf hinweist. daß das Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen beim Menschen durch die erfindungsgemäßen Verbindungen sehr wenig wahrscheinlich ist.

Tabelle 11

Verbindung

Prozent östron

Quinestrol

d-3-Cyclopentyloxy-130-methyl-17a-äthinyl-

gona-13,5(10),8-tetraen-170-ol

dl-S-Cyclopentyloxy-Ua-äthinyl-OjS-äthyl-

gona-13,5( 10),8-tetraen-l 70l

ypyyP
8*-gona-13,5( 10)-trien-1 Tß-o\
dlO-Cyclopentyloxy-13^-äthyI-l 7«-äthinylgona-133( i 0)-trien- i 7p-o!
dO-Cyclopentyloxy-130-äthyl-17«-äthiny I-gona-13,5( 10)-trien-17|3-ol

100%
Inaktiv

9%
0,02% 1,8% 10%

Zur Durchführung der Versuche erhielten unentwickelte weibliche Mäuse die zu untersuchende Verbindung täglich wahrend eines Zeitraums von drei Tagen. Bei der Autopsie am vierten Tag wurden die Uteri entfernt und gewogen. Aktive Materialien liefern einen Anstieg der Utcrusgcwichlc. Progestine und Androgene, als auch östrogene, sind aktiv. Die Ergebnisse werden als Prozentsatz der Aktivität von Östron angegeben (E d g r e η , Proc. Soc. Exp. Biol. and Med.. 92:569-571, 1956).

Wie aus der Tabelle zu entnehmen ist, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber der Vcrglcichsverbindung Quinestrol Vorteile insofern auf. als sie aktiver sind (wenn man nur die d-Enantiomcrcn vergleicht) und/oder mit einer viel geringeren Wahrscheinlichkeit unerwünschte Nebenwirkungen /eigen.

Die in den Tabellen angegebenen crfindungsgemärinr. Vcrb;:yJ'.:r:"cr; sind solche bei 'Jener: der Res¹ X '¹I" Gruppe A [Verbindungen (a) und (b)], C [Verbindungen (c)] und F-' [Verbindungen (d) und (e)j bedeutet.

Es war in hohem Maße überraschend, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen neben einer erheblich besseren Aktivität auch gleichzeitig noch geringere Nebenwirkungen aufweisen.

Eine pharmakologischc Untersuchung, in welcher die östrogene Langzeitwirkung dargestellt wurde, wurde wie folgt durchgeführt: Ratten, denen man den Eierstock entfernt hatte, wurde am Tage 0 eine Dosis von 1 mg der Verbindungen verabreicht und jeweils am Nachmittag der folgenden Tage Vaginalabstriche vorgenommen. Der Anteil der Ratten, die mit verhornten Vaginalabstrichen reagieren, wird durch die Wirkstoffe erhöht. Verlängerte Dauer der Wirksamkeit wird durch Verbindungen bewirkt, die wenigstens mehrere Tage nach dem Tag 0 positive Abstriche aufweisen. In diesem Verfahren wurden die Verbindungen dl-S-Cyclopentyloxy-U/J-äthyl-^a-äthinylgonal.3.5(lO)-trien-170-ol (Verbindung I), dI-3-Cyclopcntyl-

oxy-17«-chloräthinyl-13/J-äthylgona-13,5( 10)-trienl7/}-ol (Verbindung II) und dl-3-Cyclopentyloxy-13^- äthyl-17A-äthinyl-8«-gona-1.3,5(10)-trien-170-ol (Verbindung III) verwendet, welche die in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Werte ergaben:

Tabelle III

Langzeit-Vaginalabstrich-Test bei der Ratte

Zahl der positiven Abstriche bei einer Gesamtzahl
von 5 pro Tag

Verbindung	II
I	0
0	0
0	0
0	1
0	4
4	3
5	4
5	5
2	1
3	0
1	0
3	3
3

HI

0
0
0
0
5
5
1
0
3
1
4
3

9 02 641

K)

l-orlsL't/ιιημ	V οιΊιπκΙιιπμ I	Il	Il
	J	5	3
12	1	3	2
13	2	2	2
14	4	1	3
15	3	3	2
16	I	J	0
17	2	2	1
18	2	2	0
19	I	2	2
20	I	0	0
21	1	0	2
22	I		2
23	1		2
24

Viele Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind als östrogene Mittel von besonderem Wert, weil sie eine hervorragende östrogene Reaktion, ein rasches Einsetzen der Wirkung, Langzeitwirkung und niedere Aktivität besitzen. Viele zeigen bei oraler Verabreichung eine lang anhaltende östrogene Wirksamkeit. Als östrogene Mittel sind die 3-Cyclopentyloxysteroid-Verbindungen dieser Erfindung der allgemeinen Formel I, worin X die Formel A, C oder F aufweist, in der Substitutionstheraphie bei östrogenmangelerscheinungen als Arzneimittel brauchbar. Sie können ebenso bei Prostatakrebs und nicht operablem Brustkrebs, besonders bei Frauen nach der Menopause, angewendet werden. Weiter können die Verbindungen verwendet werden bei Chlorepithelioma, Harnblasenentzündung, Altersadenom der Talgdrüsen der Haut. Lactationsverhalten, Prophylaxe und Behandlung der Mumpsorchitis, Behandlung von Atherosklerose und seniler Osteroporosis. Für Veterinärzwecke können die 3-Cyciopentyloxysteroide dieser Erfindung zur substitutionstherapie unterentwickelter weiblicher Tiere, Harnfluß, Vaginitis von kastrierten Hündinnen, sekundäre Wehenschwäche, Pyometra und bei nicht abgelösten Eihüllen eingesetzt werden.

Die Verbindungen der Erfindung, in welchen X die Formel B hat, sind als Zwischenprodukte zur Herstellung der 17«-Äthinyl-, Ua-Chloräthinyl- oder \7tx-Niedrigalkyl-Derivate, in welchen X die Formel C besitzt, brauchbar. Besonders bevorzugt sind solche erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen X oder X¹ die Formel A bedeutet und R¹ eine Äthylgruppe ist.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher X die Formel A, C oder F aufweist, zusammen mit üblichen pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und Trägerstoffen. Ein solches Arzneimittel wird nach einem Verfahren hergestellt, in welchem die Verbindung mit einem üblichen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff und gegebenenfalls üblichen Hilfsstoffen gemischt oder auf andere Weise zusammengebracht wird.

Die Verbindungen können ebenso auch als solche verabreicht werden. Wenn sie zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern verabfolgt werden, wird der Anteil des Trägers durch die Löslichkeit und chemische Natur der Verbindung, dem Verabreichungsweg und der üblichen pharmakologischen Praxis bestimmt So können beispielsweise die Verbindungen oral in Form von Tabletten oder Kapseln, die Streckmittel wie Stärke, Milchzucker, bestimmte Arten von Ton und so weiter enthalten, verabfolgt werden. Sie können aber auch oral in Form von Lösungen angewandt werden, die Färb- und Geschmackstoffe enthalten können, oder sie können parenteral injiziert werden. Zur parenteralen Verabreichung können sie in Form einer sterilen Lösung verabfolgt werden, die weitere gelöste Stoffe, zum Beispiel ausreichend Salzlösung oder Glucose enthält, um die Lösung isotonisch /u machen.

Die Dosierung der erfindungsgemäßcn Arzneimittel wird mit der Form der Verabreichung, der jeweiligen ausgewählten Verbindung und dem behandelten Subjekt variieren. Im allgemeinen wird die Behandlung mit kleinen Dosen eingeleitet, die wesentlich niedriger als die maximale Dosis der Verbindung sind. Danach wird die Dosierung durch kleine Zuschläge erhöht, bis die nach den Umständen optimale Wirkung erreicht wird. Ganz allgemein werden die erfindungsgemäßen Verbindungen am /.weckmäßigsten in einer solchen Dosis verabreicht, die ohne irgendwelche nachteilige oder schädliche Nebenwirkungen zu verursachen, im allgemeinen wirksame Ergebnisse bewirken. Vorzugsweise liegt die Höhe der Dosis im Bereich von ungefähr 0,02 mg bis ungefähr 500 mg Verbindung/kg/Tag, obgleich, wie oben erwähnt, Abänderungen vorgenommen werden können und es gegebenenfalls auch wünschenswert sein kann, eine Dosishöhe von mehr als 500 mg Vcrbindung/kg/Tag zu verwenden. Jedoch wird bevorzugt eine Dosishöhe im Bereich von ungefähr 0,20 mg bis ungefähr 200 mg Verbindung/kg/Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse angewandt.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

dl-1 S/i-Äthyl^-hydroxy-S-vgona-1,3,5( 10J-trien-17-on (6,00 g) wird in einer Lösung von Natriur methoxid (1,30 g) in absolutem Äthanol (260 ml) gelöst und bei Rückflußtemperatur gerührt, bis die Feststoffe vollständig gelöst sind. Cyclopentylbromid (7,0 g) wird zugegeben und das Gemisch 4 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Äthanol im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser und Äthylacetat digeriert. Die organische Schicht wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Benzol gelöst. Die Lösung wird auf eine mit hochaktiver Fullererde gefüllte Säule aufgegeben, dann das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Lösung wird auf eine mit Silicagel gefüllte Säule aufgegeben, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 3,78 g Produkt. Eine Probe (LOOg) wird in Methylenchlorid gelöst, mit Aktivkohle behandelt durch Kieselgur filtriert und das Lösungsmittel mittels Sieden durch Isopropanol ersetzt Die Lösung wird geimpft und stehengelassen, wobei man 0,89 g reines dl-3-Cyclopentyloxy-13/?-äthyI-8<x-gona-13,5{ 10)-trien-17-on erhält; Schmelzpunkt .133°C bis 134°C; λ™: = 5,78 μ.

Analyse für C

Berechnet: C 81,77%, H 9,17%; gefunden: C 81,62%, H 9.00%.

[Beispiel 2

F.ine Mischung von dl-3Cyd< >peniyloxy-13//-iithyl-8nc-gona-1.3.5(10)-trien-l7-on (2,00g) und Methanol (150 ml) wird gerührt und Natriumborhydrid (2,0 g) während eines Zeitraums von 1 Stunde dem Reaktionsgemisch in kleinen Anteilen zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur weitere 2 Stunden lang gerührt, dann tropfenweise Wasser (200 ml) zugegeben, um die Ausfällung des Produkts /u vervollständigen. Der Niederschlag wird abfiltrieri, getrocknet und dann in Methylenchlorid gelöst, mit Aktivkohle behandelt, durch Kieselgur filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Methanol gelöst, dann zur Ausfällung des Produkts unter Rühren tropfenweise Wasser zugegeben, das Produkt durch Filtration gewonnen und getrocknet. Man erhält dl-3-Cyclopentyloxy-l3/?-äthyl-8<v gona-l,3.5(IO)-trien-17/?-ol (1.27 g); Schmelzpunkt 100 bis 101⁰C; λ,¹:,¹,'; =3,02 μ.

Analyse für C₂-IHnO₂:

gefunden: C 81,48%, H 9,48%.

B e i s ρ i e I 3

dl-3-Cyclopentyloxy-13/i-äthylgona-1.3.5(IO)-trien-17-on (3,00 g) wird in trockenem Dimethylsulfoxid (80 ml) gelöst und mit gereinigtem Acetylen gesättigt, wobei man das Gas '/2 Stunde lang durch das Lösungsmittel perlen läßt. l.ithiumacctylid-Äthylendiamin (1.5 g) wird zugegeben und die Reaktionsmischung unter einer Acetylcnatmosphäre bei Raumtemperatur I¹/: Stunden lang gerührt. Weiteres I.ithiumacetylid-Äthylendiamin (1,5g) wird zugegeben und die Reaktionsmischling nochmals l'/> Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Lis gegossen, mit Äther/Äthylacetat extrahiert, der Fixtrakt mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, die Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das zurückbleibende öl wird in Benzol gelöst, die Lösung auf eine mit hochaktiver Fullererde beschickte Säule aufgegeben und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wodurch man dl-3-Cyclopentyloxy-l3/i-athyl-17.\ äthi· nyl-gona-l.3.5(IO)-trien-l7/i-ol (1.75 g) erhält; A^k": = 3.0

und 3.1 μ. . ,

Beispiel 4

dl-13/i-Äthyl-17-methylgona-1.3.5(10)-trien-3,l7/*-diol (XOOg) wird in einer Lösung von Natriummcihoxid (1.50g) in absolutem Äthanol (100ml) gelöst. Cyclopentylbromid (5.0 g) zugegeben und das Gemisch 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser und Äthylacetat digeriert, die organische Schicht mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Man erhält dl-3-Cyclopentyl-130-äthy I-17a-methy!gona-13,5( I O)- trien-17£-ol.

In ähnlicher Weise wird dl-130.17«-Diäthylgona-13,5(10)-trien-3,17/J-diol zu dl-3-Cyclopentyl-130,17adiäthylgona-13.5(10)-trien-17jj-ol umgewandelt.

Beispiel 5

dl-S-Cyclopentyioxy-13j3-äthyl-8<x-gona J ,3,5( 10)-trien-17-on (133 g) wird in trockenem Dimethylsulfoxid (30 ml) gelöst und 45 Minuten lang gereinigtes Acetylengas 'lurch die gerührte Lösung geperlt. I.ilhiumacetylid-Äthylendiamin (2,0 g) wird zugegeben und das Gemisch unter Acetylen bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt, das Gemisch in Wasser gegossen, der ausfallende Niederschlag über Kieselgur filtriert und das Gemisch an der Luft getrocknet. Das Feststoffgcmisch wird mit Melhylenchlorid extrahiert, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das erhaltene Öl wird in einem Hcxan/Benzol-Gcmisch (1 :l) gelöst, die Lösung auf eine mit hochaktiver Fullererde beschickte Säule aufgegeben und d.is Lösungsmittel dann im Vakuum entfernt. Das erhaltene Öl wird in Hexan gelöst und die oben angegebene Behandlung wiederholt. Man erhält dl-3-Cyclopent\l-

13/J-äthyl-17 välhinyl-8 x-gorui-1 J.5( 10)-trien-17 β -öl
(1.05 g); AV" =2.% und 3.04 μ.

Analyse für C₂hHnO>:

Berechnet: C 82.49%. H 9.05¹Vo;
gefunden: C 82.61%, H 9,30%.

Beispiel b

dl-3-Cyclopenty !oxy-13/i-ii thy Igona-1,3,5(10)-trien-17-on (1,0 g) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wird einem Überschuß von Lithiumchloracetylid [hergestellt aus Methyllithium (25 ml. 1.6 M in Äther) und eis Dichlorethylen (1.82 g)] in trockenem Äther (100 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden lang gerührt, in einem F.isbad abgeschreckt und dann gesättigtes wäßriges Ammoniumchlorid (50 ml) zugesetzt. Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in einer Mischung von Petroläther/ßen/ol (50:50) gelöst und durch neutrales Aluminiumoxid (Grad I) filtriert. Das 1 ilirat wird im Vakuum eingedampft, und man erhält dl-

3-Cyclopent) low -17vchloräthinyl-13/i-äthylgona-1.3.5(f0)-trien-l7,-f-ol als weißes Glas (0.175 g): A"' =3.0. 4.50. 6,25 μ.

Analyse für C>H,|C'IO;:

Berechnet: C 76.00%. Il 7.60%. Cl 7.59%;
gefunden: C 76.66%. H 8.22%, Cl 7,58%.

Beispiel 7

d-3-Cyclopentyloxy-I3jJ -äthylgona-1.3,5(10).8-tetraen-17-on (1.5 g) wird in trockenem Dimethylsulfoxid (10 ml) gelöst und '/> Stunde lang gereinigtes Acetylengas durch die gerührte Lösung geperlt. Dann wird Lithiumacetylid-Äthylendiamin (2.0 g) zugegeben, das Gemisch bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt, das Reaktionsgemisch unter Rühren auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird unter Rühren gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand unter Verwendung von Benzol durch eine mit hochaktiver Fullererde beschickte Säule filtriert. Das Lösungsmittel wird entfernt und das Produkt zweimal aus Methanol umkristallisiert. Man erhält d-3-Cyclopentyloxy-17«-äthiny I-13ß-ä thylgona-1 JJ5{ 10),8-tetraen-170-o! als Alkoholat (0,470 g); Schmelzpunkt 116° bis 1!7°C; A^ =2,92, 3,10, 6,25 und 8,02μ; λ,¹,,¹:: =278 ηιμ (ε= 19 000); [<x]i< = - 134° (c=2. Chloroform).

d-S-Cyctopentyloxy-iJ^-methyi-U.x-äthinyigona-1,3,5(lO),8-tetraen-170-oI (Schmelzpunkt 124° bis 125° C) wird nach einem ähnlichen Verfahren hergestellt.

U C I s ρ I C I 8

Wiederholt man das Verfahren von Beispie! 6. wobei man ein geeignetes 13/J-Methyl- bzw. -Äthyl-3-cvclopentyloxygon-17-on mit Lithiumchloracotyhd umsetzt, so werden die nachfolgenden Verbindungen erhalten:

dl-17 vChloriithinyl-i-cydopcntyloxy-l 3/i-äthvlgona-1. J.5( 10).8-tet raen-17^-oi und

dl-17ivChloräthinyl-3-cyclc>pcntyloxy-13#-iithyl-8,vgona-1.3.5(10)-trien-1 7/f-ol."

Selbstverständlich können in allen Beispielen entweder die dl-Stcroide. oder die spezifischen d-homercn als Allsgangsmaterialien mit ähnlichen Hrgebimsen

verwendet werden.

Das nachfolgende Beispiel erläutert ein Arzneimittel gemäß Ij'findung.

Beispiel 9

Tabletten werden in üblicher Weise nergestcllt. wobei jede die nachfolgenden bestandteile enthält:

dl- i-C'yclopcntyloxy-13/J-athyl- 5 mg l7\-äthinylgona-l.i,5(10)-lrien-l7/i-ol

Sprühgetrockneter Milchzucker 75 mg

Methylcclliilosc (400 cps) 12 mg

Slcarinsäurcpulver b mg

Talkum 2 mg

Claims

Patentansprüche;

1. S-Cyclopentyloxysteroide der allgemeinen Formel I ■>

worin der Rest X

R¹ OH

(I)

Ii

(A)

(B)

R¹ OH

worin der Rest X eine der nachstehenden Formeln A, B, C oder F bedeutet

R¹ OH

(C)

R¹ OH

(F)

(B)

R¹ OH

ist, wobei in der Formel A der Rest R¹ eine Methyloder Äthylgruppe und in den Formeln B, C und F eine Äthylgruppe bedeutet, Z eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe und R eine niedere Alkyl-, Äthinyl- oder Chloräthinylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß

(C)

ein 3-Cyclopentyloxystcroid
Formel Il

R¹ OH

der allgemeinen

(il)

(F)

wobei in der Formel A der Rest R¹ eine Methyl- oder Äthylgruppe und in den Formeln B, C und F eine Äthylgruppe bedeutet, Z eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe und R eine niedere Alkyl·. >'< Äthinyl- oder Chloräthinylgruppe ist.

2. Verfahren zur Herstellung von 3-Cyclopentyloxysteroiden der allgemeinen Formel I

N X

in welcher R¹ und Z die o>ben angegebenen Bedeutungen haben und die punktierte Linie eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung in der 14-Stellung anzeigt, unter Bildung eines J-Cyclopentyloxy-13/J-äthyl- oder -mcthylgona-l,3,5(IO),8-tetraen-17-ons oder -17-ols, 3-Cyclopentyloxy- 13-äthyl-gona-1,3,5( 1 OJ-trien-17-ons oder ■ 17-ols oder eines 3-Cyclopentyloxy-13-äthyl-8A-gona-l,3,5(10)-trien-l7-ons oder -17-ols reduziert, oder
(2) die 3-Hydroxygruppe eines 3-Hydroxysieroids der allgemeinen Formel III

(I)

HO

(III)

worin X¹ eine der für X angesehenen Beden-

tungen hat, oder

H H

oder

ist, mit einem Verätherungsmittel, das die Cyclopentylgruppe enthält, veräthert wird.

und, falte gewünscht, ein erhaltenes 17-01 zu einem 17-Keton oxidiert, ein 17-Keton zu einem 17-Ol reduziert, ein 17-Keton zu einem 17*-Alkyl, -Äthinyl- oder -Chloräthinyl-l7/}-ol alkyliert, äthinyliert oder chloräthinyliert wird.

3. Arzneimittel, insbesondere mit östrogener, vorzugsweise lang anhaltender ostrogener Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer Verbindung nach Anspruch I und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen besteht.