AT269547B - Verfahren zur Herstellung eines konzeptionsverhindernden Mittels für warmblütige Tiere - Google Patents

Verfahren zur Herstellung eines konzeptionsverhindernden Mittels für warmblütige Tiere

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AT269547B
AT269547B AT1007665A AT1007665A AT269547B AT 269547 B AT269547 B AT 269547B AT 1007665 A AT1007665 A AT 1007665A AT 1007665 A AT1007665 A AT 1007665A AT 269547 B AT269547 B AT 269547B
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Verfahren zur Herstellung eines konzeptionsverhindemden Mittels für warmblütige Tiere 
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von konzeptionsverhindemden Mitteln für warmblütige Tiere, die als wesentliche Komponenten ein Östrogen und ein progestatives Mittel ent-   halten,'wobei   diese Mischungen bei lokaler (bzw. topischer) Anwendung einen systemischen Effekt ergeben. 



   Ausgedehnte, in den vergangenen Jahren angestellte Forschungen haben zur Entwicklung wirksamer oraler, konzeptionsverhindernder Mittel geführt. Als Ergebnis dieser Forschungen sind in der Folge insbesondere wenigstens zwei erfolgreiche orale konzeptionsverhindernde Mittel von verschiedenen Firmen 
 EMI1.1 
 gen Säugern bei lokaler Verabreichung geeignet sind. 



   Im Rahmen der Erfindung ist unter den   Ausdrücken "lokal" oder "topisch",   wie sie hier verwendet werden, eine Verabreichungsform der hier beschriebenen Mischungen oder Kombinationen zu verstehen, wobei diese "lokale" oder "topische" Verabreichung örtlich erfolgt, im Gegensatz zur oralen, inneren oder systemischen Verabreichung, wie sie üblicherweise auf dem Gebiete der Heilkunde, Pharmazie oder verwandter Gebiete verstanden wird. Die lokale Verabreichung bezieht sich somit auf die Anwendung auf der Haut oder Aussenfläche zur Absorption durch diese hindurch. Im Gegensatz zu oraler, parenteraler oder anderer interner Verabreichung. 



   Die Erfindung sieht die Kombination eines östrogenen und eines progestativen Mittels in einer für lokale, konzeptionsverhindernde Mittel geeigneten Form vor. Unter den Östrogenen, die als wesentliche Bestandteile einer der erfindungsgemäss erhältlichen Mischungen verwendbar sind, sind beispielsweise zu nennen: Östron, Östronsulfat, ss-Östradiol, Östriol, Äthinylöstradiol, Östradiolcyclopentylpropionat, Östradiolpolyphosphat, Östradiol-17-undecanoat, Östratiol-17-valerat, Östradiol-3-benzoat, Äthinyl- östradiolmethyläther, Äthinylöstradiolcyclopentyläther, Östronmethyläther,   2-Methoxyöstron,   Neperazinöstronsulfat, Diäthylstilböstrol, Dienöstrol,   Hexöstrol,   Benzöstrol u. dgl. 



   Unter den progestativen Mitteln, die als wesentliche Bestandteile für die Mischungen gemäss der Erfindung verwendbar sind, sind Verbindungen der Formel : 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 zu nennen, worin R1 Wasserstoff oder niedriges Alkyl, R2 Wasserstoff, niedriges Alkyl oder Halogen, R3 Wasserstoff oder niedriges Alkyl, R Wasserstoff oder Halogen,   1\   Wasserstoff, Hydroxyl,   Alkanoyloxy,   Alkyl, Halogen, R Wasserstoff oder Halogen, X ein zweiwertiges Radikal der Gruppierung 
 EMI2.2 
 und Y ein zweiwertiges Radikal der folgenden Gruppierung 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 
 EMI2.5 
 dass dann R6 Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkinyl bedeutet ;

   
 EMI2.6 
 ist ein zweiwertiges Radikal aus der Gruppe 
 EMI2.7 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
   EL-Gruppe6 - Methyl- AS-17 ex -acetoxyprogesteron.    



   Die erfindungsgemäss erhältlichen lokalen empfängnisverhütenden Präparate sind gegenüber oralen empfängnisverhütenden Präparaten in zweierlei Hinsicht vorteilhaft : (A) Eine Behandlung mit Steroidhormonen führt auf Grund der Art dieser Verbindungen zu einem gewissen Risiko unerwünschter Nebenreaktionen. Eine lokale Verabfolgung stellt eine offensichtliche Verbesserung gegenüber oraler oder anderer interner Verabreichung insofern dar, dass unerwünschte oder schädliche systemische Nebeneffekte oft auf ein Minimum herabgesetzt werden ; (B) angestellte Tierversuche zeigen, dass eine entsprechende lokale Verabreichung der erfindungsgemäss   erhältlichen, Steroidmischungen   enthaltenden Präparate, verglichen mit oraler Verabreichung, zu verlängerten (länger dauernden) fruchtbarkeitshemmenden Wirkungen führt. 



   Versuche haben gezeigt, dass östrogene Hormone in verschiedenen Trägern   (z.   B. Benzol, Äther,   Äthylalkohol, Sesamöl, Polyäthylenglykolen der allgemeinen Formel HOCH/CH, OCH,) xCH, OH) durch die Haut adsorbiert werden. Dies wurde bei Ratten von C. F. Morgan, J. Endorcinol, 26, S. 317 [1936],   bei Meerschweinchen von B. Zondek, The Lancet, S. 1107,14. Mai 1938 und von C. R. Moore et al, J. A. M. A. 111, S. 11 [1938] und bei kastrierten Pavianen von A. A. Loeser, J. Obstet and GynecoL of Britisch Empire, 44, S. 710 [1937] gezeigt. Klinische Beobachtungen ergaben, dass lokal verabreichte, östrogene Präparate von therapeutischem Wert sind (z. B. Zondek L c. und Loeser L c.). Die lokale Wirksamkeit von einigen 16 Östrogenen verschiedener chemischer Struktur ist von Morgan Lc. beschriegen worden.

   Die Beurteilung einer Reihe synthetischer progestativer Mittel unterschiedlicher Struktur für lokale Verabreichung führte zu den nachstehend angegebenen Resultaten. 



   Lokale, progestative Aktivität bei warmblütigen Säugern wurde nach folgender Methode ermittelt : Die Versuchstiere waren 6 bis 8 Wochen alte, unentwickelte weibliche Kaninchen, die zuerst mit Östradiolbenzoat (5 y/Tag) 6 Tage hindurch behandelt wurden. Die Prüfsubstanz wurde   einmal täglich durch   5 Tage hindurch auf die rasierte Haut eines ungefähr 2 x 2 cm grossen Bereiches aufgebracht, wobei sich die Stelle an der Rückseite des Kopfes und Nackens gerade vor dem Skapularbereich befand. Dieser Bereich wurde ausgewählt, um zu verhindern, dass die Kaninchen durch Ablecken des Applikationsbereiches etwas vom Steroid zu sich nehmen. Die Kaninchen wurden einzeln während der 5-tätigen Applikationperiode in Käfigen gehalten. Eine Autopsie wurde an dem dem letzten Tag der Verabreichung folgenden Tage vorgenommen.

   Für histologische Präparate wurden Schnitte des Uterusgewebes entnommen. Die histologischen Präparate wurden mikroskopisch geprüft, um das Ausmass der endometralen Proliferation des Uterus zu bestimmen. Progestative Reaktionen wurden an Hand einer Skala von   1+ bis zu einem   Maximum von 4+ bewertet.

   Die Ergebnisse der Prüfung der progestativen Mittel durch dieses Verfahren sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 Tabelle : 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Steroid <SEP> Gesamtdosis <SEP> in <SEP> mg <SEP> : <SEP> Reaktion <SEP> : <SEP> 
<tb> a) <SEP> b) <SEP> c)
<tb> Progesteron <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 8+
<tb> Noräthisteron <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 4, <SEP> 0+
<tb> 17&alpha;-Acetoxyprogesteron <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 2+
<tb> Noräthynodrel <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 3, <SEP> 2+
<tb> 6&alpha;-Methyl-17&alpha;-acetoxyprogesteron <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 4, <SEP> 0+
<tb> Progesteron-17&alpha;-valerat <SEP> 1,0 <SEP> 2, <SEP> 2+
<tb> 6-Chlor-A6-17a-acetoxyprogesteron <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 4, <SEP> 0+
<tb> 21-Fluor-A6-17 < x-acetoxyprogesteron <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 4, <SEP> 0+
<tb> 21-Chlor-#6-17&alpha;

  -äthylprogesteron <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 4, <SEP> 0+
<tb> 6-Chlor-#6-17&alpha;-acetoxyprogesteron-3-äthylenacetal <SEP> l, <SEP> 0 <SEP> 4, <SEP> 0+
<tb> 16&alpha;, <SEP> 17&alpha;-Isopropylidendioxyprogesteron <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 3, <SEP> 2+
<tb> 16a, <SEP> 17a-Isopropylidendioxy-Al-progesteron <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 2,0+
<tb> 6-Chlor-#6-17&alpha;-äthylprogesteron <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 4,0+
<tb> 6-Chlor-17&alpha;-äthyl-3sshydroxy-#4,6-pregnadien-
<tb> -20-on <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 3,7+
<tb> 6-Chlor-A6-17cx-hydroxyprogesteron <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 3, <SEP> 2+
<tb> 19-Norprogesteron <SEP> 0,8 <SEP> 3, <SEP> 7+
<tb> All-progesteron <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 8+
<tb> 9-Iso-10-isoprogesteron <SEP> 1,0 <SEP> 1,6+
<tb> 17&alpha;-Methyl-19-nortestosteron <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 3, <SEP> 8+
<tb> 17&alpha;

  Äthyl-19-nortestosteron <SEP> 0,4 <SEP> 3,6+
<tb> 2K-Methyl-9 <SEP> (x-fluor- <SEP> 
<tb> -11-ketoprogesteron <SEP> 0,2 <SEP> 3,8+
<tb> 2&alpha;Methyl-9&alpha;-fluor-
<tb> - <SEP> 11-ss-hydroxyprogesteron <SEP> 0,2 <SEP> 2, <SEP> 5+
<tb> 6&alpha;Methylprogesteron <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 2, <SEP> 5+
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
Die Präparate gemäss der Erfindung haben sich als wertvoll erwiesen, wenn 1 Teil Östrogen mit 10 bis 1000 Teilen progestativem Mittel in den nachstehend beschriebenen Ansätzen kombiniert wird. 



  Die verschiedenen nachstehend erwähnten Mischungen, die vorzugsweise   0, lao   des Östrogens und 1 bis 99,   o   des progestativen Mittels im Träger einverleibt enthalten, sollen lokal auf einen beschränkten Bereich von warmblütigen Tieren aufgebracht werden, so dass die aufgebrachte Menge etwa 1 mg bis etwa 20 mg pro Tag des progestativen Mittels entspricht. Das Östrogen wird dann in Mengen von 0,001 bis 2,0 mg vorliegen. Obgleich der Mechanismus, durch den die Antifertilitätswirkung mit den Mischungen gemäss der Erfindung erreicht wird, nicht genau bekannt ist, wird angenommen, dass   dieWirk-   samkeit auf einer Unterdrückung der Ovulation beruht. 



   Die gemäss der Erfindung erhältlichen Mischungen können zu beliebigen pharmazeutischen Standard-Lokalpräparaten verarbeitet werden, wie Lösungen, Suspensionen, Lotionen, Cremes, Salben, Sprays,   Pulver, Schäume   usw. Exzipientien solcher Präparate umfassen Puffer, wie Phosphat-, Citratoder Tartratpuffer, oberflächenaktive Stoffe, wie   Polyoxyäthylen (20) sorbitanmonooleat (Polysorbat   80), welches eine komplexe Mischung von Polyoxyäthylenäthern   gemischter Partialölsaureester von Sorbitan-   hydriden und oxyliertem tertiärem   Octylphenolformaldehydpolymere   darstellt, welches ein die Oberflächenspannung herabsetzendes Mittel ist, Schutzstoffe oder Vorbeugungsmittel, wie die Methyl- und Propylester von p-Hydroxybenzoesäure,

   welche unter der Bezeichnung Methyl- und Propylparaben bekannt sind, Kaliumsorbat, Benzylalkohol u. dgl. ; Öle, Wachse, Fette u. dgL für die Verwendung als Weichmacher und Grundlagen für Salben oder Emulsionen, wie Petrolatum, Wollfett (Lanolin), Squalan, Spermazet (Walrat) u. dgL ; Stabilisatoren, wie Talk, Tone, pflanzliche Kolloide, Methylcellulose, Carboxypolymethylen, welches ein Vinylpolymeres mit aktiven Carbonylgruppen darstellt, u. dgL ; sowie Parfums oder Aromastoffe, wie Lavendel, Citrone, Gardenie u. dgL Solche Präparate können in Druckbehälter abgepackt werden, wobei entsprechende Arten eines Treibmittels, wie Trichlorfluormethan, Dichlordifluormethan, oder 1, 2-Dichlor-l, 1, 2,2-tetrafluoräthan, zugesetzt werden, wie sie allgemein verwendet werden. 



   Die folgenden Beispiele veranschaulichen repräsentative allgemeine und spezifische Ansätze der erfindungsgemäss herstellbaren Mischungen. 



     Beispiel l :   Herstellung einer lokal anwendbaren Lösung : 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> Östrogenkomponente <SEP> 0, <SEP> 001-1000 <SEP> mg
<tb> progestative <SEP> Komponente <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> - <SEP> 10000 <SEP> mg
<tb> Glycerin <SEP> 17,0 <SEP> VoL-Teile <SEP> (v/v)
<tb> Äthylalkohol <SEP> 41, <SEP> 5 <SEP> VoL-Teile <SEP> (v/v)
<tb> Lavendelöl <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> VoL-Teile <SEP> (v/v)
<tb> destilliertes <SEP> Wasser, <SEP> Rest <SEP> auf <SEP> 100, <SEP> 00 <SEP> cm3.
<tb> 
 



   Die Steroidkomponenten werden im Alkohol gelöst, in dem vorher der Lavendelgeruchsstoff aufgelöst worden ist. Das Glycerin wird unter Rühren zugesetzt. Das destillierte Wasser wird dem entsprechenden Volumen zugesetzt und das Präparat wird filtriert, damit eine im wesentlichen klare Lösung erhalten wird. 



    Beispiel 2 : Herstellung einer lokal anwendbaren Lösung :    
 EMI5.2 
 
<tb> 
<tb> Äthinylöstradiol-3methyläther <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> 6-Chlor-6-dehydro-17aacetoxyprogesteron <SEP> 200 <SEP> mg
<tb> Glycerin <SEP> 17,0 <SEP> VoL <SEP> -Teile <SEP> (v/v)
<tb> Äthylalkohol <SEP> 41,5 <SEP> VoL <SEP> -Teile <SEP> (v/v)
<tb> Lavendelöl <SEP> 0,05 <SEP> VoL <SEP> -Teile <SEP> (v/v)
<tb> destilliertes <SEP> Wasser, <SEP> Rest <SEP> auf <SEP> 100,00 <SEP> cm3.
<tb> 
 Die Vorgangsweise bei der Herstellung der Lösung ist die gleiche wie in Beispiel 1. 



    Beispiel 3 :   Herstellung einer lokal anwendbaren Lösung : 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 
<tb> 
<tb> Äthinylöstradiol-
<tb> -S-methyläther <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> 21-Fluor-6-dehydro-
<tb> -17&alpha;-acetoxyprogesteron <SEP> 500 <SEP> mg
<tb> Glycerin <SEP> 17,0 <SEP> VoL <SEP> -Teile <SEP> (v/v)
<tb> Äthylalkohol <SEP> 41,5 <SEP> VoL <SEP> -Teile <SEP> (v/v)
<tb> Lavendelöl <SEP> 0,5 <SEP> VoL-Teile <SEP> (v/v)
<tb> destilliertes <SEP> Wasser, <SEP> Rest <SEP> auf <SEP> 100, <SEP> 00 <SEP> cm3. <SEP> 
<tb> 
 



   Die Herstellung des Präparates erfolgt wie im Beispiel l angegeben. 



     Beispiel 4 :   Herstellung einer lokal anwendbaren Lösung :
Man arbeitet wie in Beispiel 1 und ersetzt das Östrogen durch 500 mg   3ss-Fluorpregn-5-en-20-on   und die progestativen Komponenten durch 20 mg Östronmethyläther, wobei man eine lokal wirksame Lösung erhält. 



   Beispiel5 :HerstellungeinerlokalanwendbarenLösung:
Man folgt der Vorgangsweise des Beispiels 1 und verwendet als östrogene Komponente 10 mg Östradiolcyclopentylpropionat und als progestative Komponente 200 mg 6ct-Chlor-6-dehydro-17a-hydroxyprogesteron, wobei man eine lokal wirksame Lösung erhält. 



   Beispiel 6 : Herstellung einer adsorbierbaren Salbe. 
 EMI6.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Östrogenes <SEP> Steroid <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> - <SEP> 1000 <SEP> mg
<tb> progestatives <SEP> Steroid <SEP> 0, <SEP> 01-10000 <SEP> mg
<tb> weisses <SEP> Petrolatum <SEP> USP <SEP> 89,965 <SEP> g
<tb> p-Hydroxybenzoesäuremethylester
<tb> (Methylparaben) <SEP> USP <SEP> 0, <SEP> 160 <SEP> g
<tb> p-Hydroxybenzoesäurepropylester
<tb> (Propylparaben) <SEP> USP <SEP> 0,040 <SEP> g
<tb> Wollfett, <SEP> wasserfrei <SEP> USP
<tb> (Lanolin) <SEP> 10,000 <SEP> g.
<tb> 
 



   Das Wollfett und das weisse Petrolatum werden in einen tarierten Behälter aus Edelstahl gebracht, auf   650C   erhitzt und bei dieser Temperatur belassen. Eine kleine Menge der oben angeführten Mischung wird in einen kleinen Becher überführt und die Steroide   undp-Hydroxybenzoesäureester   (Parabene) werden darin suspendiert. Die letztere Mischung wird durch eine Kolloidmühle geführt und der ersten Mischung bei   650C   einverleibt. Die Mischung wird gerührt, bis sie gleichförmig geworden und die Temperatur auf etwa   400C   gefallen ist Die Salbe wird auf   400C   gehalten, während sie in geeignete Tuben gefüllt wird. 



   Beispiel   7 : Herstellung einer adsorbierbaren Salbe.   
 EMI6.3 
 
<tb> 
<tb> 



  Äthinylöstradiol-
<tb> - <SEP> 3-methyläther <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> na-Äthinyl-
<tb> -19-nortestosteron <SEP> 250 <SEP> mg
<tb> weisses <SEP> Petrolatum <SEP> USP <SEP> 89,965 <SEP> g
<tb> p-Hydroxybenzoesäuremethylester
<tb> (Methylparaben) <SEP> USP <SEP> 0, <SEP> 160 <SEP> g
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 
<tb> 
<tb> p-Hydroxybenzoesäurepropylester
<tb> (Propylparaben) <SEP> USP <SEP> 0,040 <SEP> g
<tb> Wollfett, <SEP> wasserfrei <SEP> USP
<tb> (Lanolin) <SEP> 10,000 <SEP> g.
<tb> 
 Die Verarbeitung dieses Ansatzes erfolgt wie in Beispiel 6 angegeben. 



    Beispiel 8 :   Herstellung einer adsorbierbaren Salbe. 
 EMI7.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Äthinylöstradiol-
<tb> - <SEP> 3 <SEP> -methyläther <SEP> 40 <SEP> mg
<tb> 19a-Äthinyl-19-nortestosteron <SEP> 1000 <SEP> mg
<tb> weisses <SEP> Petrolatum <SEP> USP <SEP> 89,965 <SEP> g
<tb> p-Hydroxybenzoesäuremethylester
<tb> (Methylparaben) <SEP> USP <SEP> 0, <SEP> 160 <SEP> g
<tb> p-Hydroxybenzoesäurepropylester
<tb> (Propylparaben) <SEP> USP <SEP> 0,040 <SEP> g
<tb> Wollfett, <SEP> wasserfrei <SEP> USP
<tb> (Lanolin) <SEP> 10,000 <SEP> g
<tb> 
 
Die Verarbeitung dieses Ansatzes erfolgt wie in Beispiel 6 angegeben. 



     Beispiel 9 :   Absorbierbare Salbe. 



   Man arbeitet wie in Beispiel 6 angegeben, setzt jedoch als Östrogen 20 mg Östradiolcyclopentylpropionat ein und als progestatives Steroid   200mg 21-Chlor-#6-17&alpha;-äthylprogesteron,   wobei man eine absorbierbare Salbe erhält. 



     Beispiel 10 :   Absorbierbare Salbe. 



   Folgt man der Verfahrensweise des Beispiels 6, verwendet jedoch als Östrogen 10 mg Östradiol-   -17-undecanoat   und als progestatives Steroid 500 mg   21-Fluor-6 -dehydroacetoxyprogesteron,   so erhält man eine absorbierbare Salbe, die bei lokaler Anwendung eine physiologische Reaktion ergibt. 



     Beispiel 11 :   Herstellung von konzeptionsverhindernden Cremen. 
 EMI7.3 
 
<tb> 
<tb> 



  Östrogenes <SEP> Steroid <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> - <SEP> 1000 <SEP> mg
<tb> progestatives <SEP> Steroid <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> - <SEP> 10000 <SEP> mg
<tb> Glycerylmonostearat <SEP> 2,780 <SEP> g
<tb> Squalan <SEP> 2,000 <SEP> g
<tb> Polysorbat <SEP> 80 <SEP> USP <SEP> 4,000 <SEP> g
<tb> Spermazet <SEP> (Walrat) <SEP> USP <SEP> 11,000 <SEP> g
<tb> Stearylalkohol <SEP> 11,000 <SEP> g
<tb> p-Hydroxybenzoesäuremethylester
<tb> (Methylparaben) <SEP> USP <SEP> 0, <SEP> 160 <SEP> g
<tb> p-Hydroxybenzoesäurepropylester
<tb> (Propylparaben) <SEP> USP <SEP> 0,040 <SEP> g
<tb> Sorbitlösung <SEP> 70 <SEP> % <SEP> (NF)
<tb> (Dichte <SEP> 1, <SEP> 305) <SEP> 5,000 <SEP> g
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 
<tb> 
<tb> destilliertes <SEP> Wasser <SEP> 66,695 <SEP> g.
<tb> 
 



   Ein kleiner Anteil des Polysorbats 80 wird zur Verwendung bei einem späteren Verfahrensschritt beiseitegestellt. Das verbleibende Polysorbat 80 und Squalan wird unter Rühren in einen Edelstahlbehälter gegeben, der auf 750C erhitzt ist. Die Parabene, Glycerylmonostearat, Stearylalkohol und Spermazet, werden in der angegebenen Reihenfolge zugesetzt und bei 750C gerührt. Ein Teil des Wassers 
 EMI8.2 
 verwendet, um die Steroide unter Rühren zu suspendieren. Die Suspension wird durch eine   Kolloidmüh-   le geführt. Die Suspension und Spülmittel werden zur ursprünglichen Sorbitlösung rückgeführt, die bei einer Temperatur von 700C gehalten wird. Die Wasserphase wird der Ölphase zugesetzt und unter Rühren wird Wasser zugeführt, bis das richtige Volumen erreicht ist. 



   Beispiel 12 : Herstellung einer konzeptionsverhindernden Creme. 
 EMI8.3 
 
<tb> 
<tb> 



  Äthinylöstradiol-
<tb> -3-methyläther <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> 6-Dehydro-16 <SEP> 17ct-[ <SEP> 1-
<tb> - <SEP> (2-furyl)-äthylidendioxy]progesteron <SEP> 100 <SEP> mg
<tb> Glycerylmonostearat <SEP> 2,780 <SEP> g
<tb> Squalan <SEP> 2,000 <SEP> g
<tb> Polysorbat <SEP> 80 <SEP> (USP) <SEP> 4,000 <SEP> g
<tb> Spermazet <SEP> (USP) <SEP> 11,000 <SEP> g
<tb> Stearylalkohol <SEP> (USP) <SEP> 11,000 <SEP> g
<tb> p-Hydroxybenzoesäuremethylester
<tb> (Methylparaben) <SEP> (USP) <SEP> 0, <SEP> 160 <SEP> g
<tb> p-Hydroxybenzoesäurepropylester
<tb> (Propylparaben) <SEP> (USP) <SEP> 0,040 <SEP> g
<tb> Sorbitlösung <SEP> 70'10 <SEP> (NE) <SEP> 
<tb> (Dichte <SEP> 1, <SEP> 305) <SEP> 5, <SEP> 000 <SEP> g
<tb> destilliertes <SEP> Wasser <SEP> 66,695 <SEP> g.
<tb> 
 Die Verarbeitung dieses Ansatzes erfolgt wie in Beispiel 11 angegeben. 



    Beispiel 13 : Herstellung einer konzeptionsverhindemden Creme.    
 EMI8.4 
 
<tb> 
<tb> 



  Äthinylöstradiol-
<tb> -3-methyläther <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> 6-Dehydro-17-chlorprogesteron <SEP> 250 <SEP> mg
<tb> Glycerylmonostearat <SEP> 2,780 <SEP> g
<tb> Squalan <SEP> 2,000 <SEP> g
<tb> Polysorbat <SEP> 80 <SEP> (USP) <SEP> 4,000 <SEP> g
<tb> Spermazet <SEP> (USP) <SEP> 11,000 <SEP> g
<tb> Stearylalkohol <SEP> (USP) <SEP> 11,000 <SEP> g
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 
<tb> 
<tb> p-Hydroxybenzoesäuremethylester
<tb> (Methylparaben) <SEP> (USP) <SEP> 0, <SEP> 160 <SEP> g
<tb> p-Hydroxybenzoesäurepropylester
<tb> (Propylparaben) <SEP> (USP) <SEP> 0,040 <SEP> g
<tb> Sorbitlösung <SEP> ? <SEP> o <SEP> (NF) <SEP> 
<tb> (Dichte <SEP> 1, <SEP> 305 <SEP> 5,000 <SEP> g
<tb> destilliertes <SEP> Wasser <SEP> 66,695 <SEP> g.
<tb> 
 



   Die Verarbeitung dieses Ansatzes erfolgt wie in Beispiel 11 angegeben. 



     Beispiel 14 :   Konzeptionsverhindernde Creme. 



   Man arbeitet wie in Beispiel 11 und setzt als Östrogensteroid 20 mg Äthinylöstradiolcyclopentyl- äther und als progestatives Steroid   500mg 6&alpha;-Chlorprogesteron   ein, wobei eine konzeptionsverhindemde Creme erhalten wird. 



     Beispiel 15 :   Konzeptionsverhindernde Creme. 



   Folgt man der Verfahrensweise des Beispiels 11 unter Verwendung von 50 mg Östronmethyläther als Östrogensteroid und von   500mg 6-Methyl-6-dehydro-17&alpha;-acetoxyprogesteron   als progestatives Steroid, so erhält man eine konzeptionsverhindemde, lokal wirksame Creme. 



     Bei s pie 1 16 : Konzeptionsverhindernde   Creme. 



   Man verwendet den Ansatz des Beispiels 11 und setzt als Östrogen 5 mg Östradiolcyclopentyl- 
 EMI9.2 
 wird eine Creme erhalten, die bei lokaler Anwendung physiologisch wirksam ist. Die Wasserphase wird in   die Ölphase unter Rühren übergeführt   und Wasser wird bis zur Erreichung des entsprechenden Volumens zugesetzt. 



     Beispiel 17 :   Herstellung einer lokal anwendbaren Lotion. 
 EMI9.3 
 
<tb> 
<tb> 



  Östrogensteroid <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> - <SEP> 1000 <SEP> mg
<tb> progestatives <SEP> Steroid <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> - <SEP> 10000 <SEP> mg
<tb> emulgierendes <SEP> Wachs <SEP> vom
<tb> Typ <SEP> des <SEP> Cetostearylalkohols <SEP> (Polawax) <SEP> 3, <SEP> 2 <SEP> g <SEP> 
<tb> Squalan <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> p-Hydroxybenzoesäuremethylester
<tb> (Methylparaben) <SEP> 0,16 <SEP> g
<tb> P <SEP> - <SEP> Hydroxybenzoesäure <SEP> - <SEP> 
<tb> propylester
<tb> (Propylparaben) <SEP> 0,04 <SEP> g
<tb> Kaliumsorbat <SEP> 0,2 <SEP> g
<tb> Sorbitlösung <SEP> (700/oig) <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> destilliertes <SEP> Wasser, <SEP> Rest <SEP> auf <SEP> 100 <SEP> cm3.
<tb> 
 



   Das Polawax und das Squalan werden bei 750C geschmolzen. Die Steroide werden mit den Parabenen in dem heissen Öl gelöst. Das Wasser wird auf 75 C erhitzt und Sorbit und Kaliumsorbat werden zugesetzt. Die Wasserphase wird der Ölphase bei   750C   unter Rühren zugesetzt, wobei sich eine Emul- 
 EMI9.4 
 "setzt", währendschen. 



     Beispiel 18 :   Herstellung einer lokalen Lotion. 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
 EMI10.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Äthinylöstradiol-
<tb> -3-methyläther <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> 17&alpha;-Äthinyl-17ss-östr-
<tb> - <SEP> 5 <SEP> (10)-en-3-on <SEP> 250 <SEP> mg
<tb> Emulgierendes <SEP> Wachs <SEP> vom
<tb> Typ <SEP> des <SEP> Cetostearylalkohols <SEP> (Polawax) <SEP> 3, <SEP> 2 <SEP> g
<tb> Squalan <SEP> 1,0 <SEP> g
<tb> p-Hydmxybenzoesäuremethylester
<tb> (Methylparaben) <SEP> 0, <SEP> 16 <SEP> g
<tb> p-Hydroxybenzoesäurepropylester
<tb> (Propylparaben) <SEP> 0,04 <SEP> g
<tb> Kaliumsorbat <SEP> 0,2 <SEP> g
<tb> Sorbitlösung <SEP> (70% <SEP> ig) <SEP> 5,0 <SEP> g
<tb> destilliertes <SEP> Wasser, <SEP> Rest <SEP> auf <SEP> 100 <SEP> cm3.
<tb> 
 



   Dieser Ansatz wird gemäss Beispiel 17 verarbeitet. 



     Beispiel 19 :   Lokal anwendbare Lotion. 



   Unter Verwendung des Ansatzes von Beispiel 17, wobei aber 20 mg Östradiolcyclopentylpropionat als Östrogen und 500 mg   9ct, llss-Dichlor-6-dehydro-17a-acetoxyprogesteron   als progestatives Steroid eingesetzt werden, wird eine Lotion erhalten, die bei lokaler Anwendung wirksam ist. 



   Beispiel 20 : Lokal anwendbare Lotion. 



   Man verwendet den Ansatz, wie er in Beispiel 18 angegeben ist, setzt jedoch 5 mg Östradiol-17undecanoat statt des Äthinylöstradiol-3-methyläthers und 200 mg   17a-Acetoxyprogesteron   statt 17a- 
 EMI10.2 
 Äthinyl-17ss-östr-5 (10)-en-3-on ein. Man erhält eine lokal wirksame Lotion.Verwendet man den Ansatz des Beispiels 17, setzt aber als östrogenes Steroid 10 mg Äthinylöstradiolcyclopentyläther und als progestatives Steroid Progesteron -17a-valerat ein, so wird eine lokal wirksame Lotion erhalten. 
 EMI10.3 
 
 EMI10.4 
 
<tb> 
<tb> Östrogenes <SEP> Steroid <SEP> (A) <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> - <SEP> 1000 <SEP> mg
<tb> progestatives <SEP> Steroid <SEP> (B) <SEP> 0, <SEP> 01-10 <SEP> 000 <SEP> mg
<tb> Dimethylsulfoxyd, <SEP> Rest <SEP> auf <SEP> 100 <SEP> g.
<tb> 
 



   Die Steroide A und B werden der Reihe nach in einem Teil der   Dimethylsulfoxydiösung   aufgelöst und es wird genügend Dimethylsulfoxyd zugegeben, um die gewünschte Menge der Lösung zu erhalten. 



   Beispiel 23 : Herstellung einer lokal wirksamen Lösung in Dimethylsulfoxyd. 
 EMI10.5 
 
<tb> 
<tb> 



  Äthinylöstradiol-
<tb> -3-methyläther <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> 6a-Methyl-17ct-acetoxyprogesteron <SEP> 500 <SEP> mg
<tb> Dimethylsulfoxyd, <SEP> Rest <SEP> auf <SEP> 100 <SEP> g.
<tb> 
 



  Man arbeitet gemäss Beispiel 22. Beispiel24 :DimethylsulfoxydlösungfürlokaleAnwendung. 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
 EMI11.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Äthinylöstradiolcyclopentyläther <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> bu-progesteron <SEP> 200 <SEP> mg
<tb> Dimethylsulfoxyd, <SEP> Rest <SEP> auf <SEP> 100 <SEP> g.
<tb> 
 



   Man löst die Steroide einzeln in einem Teil des Dimethylsulfoxyds und gibt dann genügend Dimethylsulfoxyd zu, um die gewünschte Lösungsmenge herzustellen. Bei lokaler Anwendung wird der gewünschte physiologische Effekt erzielt. 



     Beispiel 25 : Dimethylsulfoxydiösung   für lokale Anwendung. 
 EMI11.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Östronmethyläther <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> 9-Iso-10-isoprogesteron <SEP> 500 <SEP> mg
<tb> Dimethylsulfoxyd, <SEP> Rest <SEP> auf <SEP> 100 <SEP> g.
<tb> 
 



   Es wird ein grösserer Teil des Dimethylsulfoxyds verwendet, um die Steroide nacheinander aufzulösen. Dann wird genügend Dimethylsulfoxyd zugegeben, um die gewünschte Menge herzustellen. 



   Beispiel26 :HerstellungeinesAerosol-Trockensprays. 
 EMI11.3 
 
<tb> 
<tb> 



  Östrogenes <SEP> Steroid <SEP> (A) <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> - <SEP> 1000 <SEP> mg
<tb> progestatives <SEP> Steroid <SEP> (B) <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> - <SEP> 10000 <SEP> mg
<tb> Isopropylmyristat <SEP> 1, <SEP> 00/0 <SEP> 
<tb> Treibmittel <SEP> (Trichlorfluormethan <SEP> und
<tb> Dichlordifluormethan <SEP> 50 <SEP> : <SEP> 50 <SEP> 98, <SEP> 8%
<tb> 
 Obiger Ansatz wird hergestellt und in einen Aerosolbehälter gebracht. 



  Beispiel27 :HerstellungeinesAerosol-Trockensprays. 
 EMI11.4 
 
<tb> 
<tb> 



  Äthinylöstradiol-
<tb> -3-methyläther <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> 6-Chlor-6-dehydro-
<tb> - <SEP> 17 <SEP> a <SEP> -acetoxyprogesteron <SEP> - <SEP> 
<tb> -3-äthylenketal <SEP> 200 <SEP> mg
<tb> Isopropylmyristat <SEP> 1, <SEP> Wo
<tb> Treibmittel <SEP> (Trichlorfluormethan <SEP> und <SEP> Dichlordifluormethan <SEP> 50 <SEP> : <SEP> 50) <SEP> 98, <SEP> 81o.
<tb> 
 Obiger Ansatz wird hergestellt und in einen Aerosolbehälter gebracht. 



    Beispiel 28 :   Aerosol-Trockenspray. 
 EMI11.5 
 
<tb> 
<tb> 



  Östradiolcyclopentylpropionat <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> 19-Norprogesteron <SEP> 500 <SEP> mg
<tb> Isopropylmyristat <SEP> 1, <SEP> Ob
<tb> Treibmittel <SEP> (Trichlorfluormethan <SEP> und <SEP> Dichlor-difluormethan <SEP> 50 <SEP> : <SEP> 50) <SEP> 98, <SEP> 8%. <SEP> 
<tb> 
 



  Die obigen Bestandteile werden zusammengemischt und in Aerosolbehälter gebracht 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 Beispiel 29 : Aerosol-Trockenspray. 
 EMI12.1 
 
<tb> 
<tb> Östradiol-17-undecanoat <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> 16a, <SEP> 17a-Isopropylidendioxy- <SEP> 
<tb> -s-progesteron <SEP> 250 <SEP> mg
<tb> Isopropylmyristat <SEP> 1, <SEP> wo
<tb> Treibmittel <SEP> (Trichlorfluormethan <SEP> und <SEP> Dichlordifluormethan <SEP> 50 <SEP> : <SEP> 50) <SEP> 98, <SEP> 810.
<tb> 
 



  Der obige Ansatz wird hergestellt und in Aerosolbehälter gebracht. 



    Beispiel 30 :   Herstellung eines flüssigen Aerosolsprays. 
 EMI12.2 
 
<tb> 
<tb> Östrogenkomponente <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> - <SEP> 1000 <SEP> mg
<tb> progestative <SEP> Komponente <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> - <SEP> 10000 <SEP> mg
<tb> Äthanol, <SEP> wasserfrei <SEP> 1 <SEP> wo <SEP> 
<tb> Treibmittel <SEP> (Trichlorfluormethan <SEP> und <SEP> Dichlordifluormethan <SEP> 50 <SEP> : <SEP> 50) <SEP> 88, <SEP> 8%.
<tb> 
 Nach dem Vermischen wird die obige Flüssigkeit in Aerosolbehälter gebracht. 



  Beispiel 31: Herstellung eines Aerosol-Flüssigsprays. 
 EMI12.3 
 
<tb> 
<tb> 



  Äthinylöstradiol-
<tb> -3-methyläther <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> 6-Methyl-6-dehydro-17aacetoxyprogesteron <SEP> 200 <SEP> mg
<tb> Äthanol, <SEP> wasserfrei <SEP> 10%
<tb> Treibmittel <SEP> (Trichlorfluormethan <SEP> und <SEP> Dichlordifluormethan <SEP> 50 <SEP> : <SEP> 50) <SEP> 89, <SEP> 8%.
<tb> 
 Nach dem Vermischen des obigen Ansatzes wird die Flüssigkeit in Aerosolbehälter gebracht   Beispiel 32 : Aerosol-Flüssigspray.    
 EMI12.4 
 
<tb> 
<tb> 



  Äthinylöstradiolcyclopentyläther <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> 17&alpha;-Methyl-19-nortestosteron <SEP> 250 <SEP> mg
<tb> Äthanol, <SEP> wasserfrei <SEP> 10%
<tb> Treibmittel <SEP> (Tichlorfluormethan <SEP> und
<tb> Dichlordifluormethan
<tb> 50 <SEP> : <SEP> 50) <SEP> 88,8%
<tb> 
 Der obigen Ansatz wird vermischt und in Aerosolbehälter gebracht. 



    Beispiel 33 :   Aerosol-Flüssigspray. 
 EMI12.5 
 
<tb> 
<tb> 



  Östradiol-17-undecanoat <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> 6a-Methylprogesteron <SEP> 500 <SEP> mg
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 
 EMI13.1 
 
<tb> 
<tb> Äthanol, <SEP> wasserfrei <SEP> 1010
<tb> Treibmittel <SEP> (Trichlorfluormethan <SEP> und <SEP> Dichlordifluormethan <SEP> 50 <SEP> : <SEP> 50) <SEP> 88, <SEP> 8%. <SEP> 
<tb> 
 Nach dem Vermischen wird der obige Ansatz in Aerosolbehälter gebracht. 



  Beispiel34 :HerstellungvonAerosol-Schäumen, 
 EMI13.2 
 
<tb> 
<tb> Östrogenes <SEP> Steroid <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> - <SEP> 1000 <SEP> mg
<tb> progestatives <SEP> Steroid <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> - <SEP> 10000 <SEP> mg
<tb> Glycerylmonostearat <SEP> 3, <SEP> 0%
<tb> Mineralöl <SEP> 5, <SEP> 0%
<tb> Polysorbat <SEP> 80 <SEP> 2, <SEP>   <SEP> o. <SEP> 
<tb> 
 



   Ein nicht-ionisches, oberflächenaktives Mittel : Partialester üblicher Fettsäuren-Laurinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure und Ölsäure-und Hexitanhydride - Hexitane und Hexide, die sich vom Sorbit ableiten 1,   S%   
 EMI13.3 
 
<tb> 
<tb> Sorbit <SEP> 10,0%
<tb> p-Hydroxybenzoesäure
<tb> methylester
<tb> (Methylparaben) <SEP> 0, <SEP> 10%
<tb> p-Hydroxybenzoesäurepropylester
<tb> (Propylparaben) <SEP> 0, <SEP> 04%
<tb> Wasser <SEP> 78, <SEP> lOgo.
<tb> 
 



   Das Mineralöl und das Glycerylmonostearat werden miteinander vermischt und geschmolzen. Die Steroide und anschliessend das Polysorbat 80 und das nichtionische oberflächenaktive Mittel werden zugesetzt und auf   750C   erhitzt. Das Sorbit, die Parabene und Wasser werden vereinigt und auf   750C   erhitzt. Die zuletzt genannte Mischung wird zu der vorgenannten Mischung unter Rühren bei   750C   unter Bildung einer Emulsion zugesetzt. Die Emulsion wird so lange gerührt, bis sie sich abgesetzt hat, während ein Kühlen durch den Mantel des Behälters bei 40 bis   450C   erfolgt.

   Die Emulsion wird durch einen Versator gepumpt : das obige Konzentrat wird unter Druck in Behälter gefüllt, wobei 90% Konzentrat und 10% Treibmittel, bestehend aus   401o   Dichlordifluormethan und 60% 1,2-Dichlor-1,1, 2, 2-tetrahydroäthylen, zugesetzt werden. 



   Beispiel 35 : Herstellung eines Aerosolschaumes. 
 EMI13.4 
 
<tb> 
<tb> 



  Äthinylöstradiol-
<tb> -3-methyläther <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> 6-Methyl-6-dehydro-
<tb> -17a-acetoxyprogesteron <SEP> 500 <SEP> mg
<tb> Glycerylmonostearat <SEP> 3, <SEP> 0%
<tb> Mineralöl <SEP> 5, <SEP> Wo
<tb> Polysorbat <SEP> 80 <SEP> 2, <SEP> 010.
<tb> 
 



   Ein nicht-ionisches, oberflächenaktives Mittel : Partialester üblicher   Fettsäuren-Laurinsäure,   Palmitinsäure, Stearinsäure und Ölsäure - und Hexitanhydriden - Hexitane und Hexide, die sich vom Sorbit ableiten 1, 5% 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 
 EMI14.1 
 
<tb> 
<tb> Sorbit <SEP> 10, <SEP>   <SEP> o <SEP> 
<tb> p-Hydroxybenzoesäuremethylester
<tb> (Methylparaben) <SEP> 0, <SEP> 16%
<tb> p-Hydroxybenzoesäurepropylester
<tb> (Propylparaben) <SEP> 0, <SEP> 04%
<tb> Wasser <SEP> 78, <SEP> l <SEP>   <SEP> o. <SEP> 
<tb> 
 



   Die Verarbeitung des Ansatzes erfolgt wie in Beispiel 34. 



     Beispiel 36 :   Aerosolschaum. 



   Entsprechend dem Ansatz des Beispiel 34 und unter Verwendung von 20mg Äthinylöstratiolcyclopentyläther als östrogenes Steroid und 400 mg   Progesteron-llct,     17et-isopropylidendioxy   als progestatives Steroid wird ein lokal wirksamer Schaum hergestellt. 



   Beispiel 37 : Aerosolschaum. 



   Verwendet man den Ansatz des Beispiels 34, setzt jedoch 50 mg Östronmethyläther als östrogenes Steroid und 500 mg 6-Chlor-6-dehydro-17-äthylprogesteron als progestatives Steroid ein, so erhält man einen Schaum, der zur Unterdrückung der Ovulation physiologisch wirksam ist. 



   Beispiel 38 : Aerosolschaum. 



   Man verwendet den Ansatz, wie er in Beispiel 34 angegeben ist, setzt jedoch 5 mg Östradiolcyclopentylpropionat an Stelle des Äthinylöstradiol-3-methyläthers und 200 mg   21-Chlor-A6-17ct-äthylpro-   gesteron an Stelle des   6-Methyl-6-dehydro-17&alpha;-acetoxyprogesterons ein:dabei   erhält man einen Aerosolschaum, der physiologisch aktiv ist. 



   Beispiel 39 : Aerosolschaum. 



   Man verwendet den Ansatz des Beispiels 34 und setzt als Östrogen 50 mg Östronmethyläther und als progestatives Mittel 250 mg   17u--Äthyl-19-nortestosteron   ein : dabei wird ein Aerosolschaum erhalten, der bei lokaler Anwendung die gewünschten Ergebnisse liefert. 



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung eines konzeptionsverhindernden Mittels für warmblütige Tiere, enthaltend eine östrogene und eine progestative Komponente, dadurch gekennzeichnet, dass zur   Überführung   in eine lokal anwendbare Form die wirksamen Bestandteile in einen lokal anwendbaren Träger eingebracht werden.

Claims (1)

  1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man wenigstens einen Teil Östrogen je 10 bis 1000 Teile progestative Mittel einem lokal anwendbaren Träger einverleibt.
    3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Östrogen 17&alpha;-Äthinyl-3-methoxy-1,3,5-östratrien-17ss-ol verwendet.
    4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als EMI14.2
    5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als progestatives Mittel 17 < x-Äthinyl-178-hydroxy-5 (10)-östren-3-on verwendet.
    6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man dem Träger 0, 1% des Östrogens und 1 bis 99, 9% des progestativen Mittels einverleibt.
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