CN111808031B - 阿魏酸衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

阿魏酸衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种本发明涉及阿魏酸衍生物及其制备方法和应用。该阿魏酸衍生物有
Figure DDA0002571405840000011

Description

阿魏酸衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种阿魏酸衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
阿魏酸(FA)化学上称为4-羟基-3-甲氧基苯丙烯酸，是一种从植物物种中提取的酚酸。它是各种中药水溶性提取物(如阿魏酸，当归，升麻，蒲公英)的主要单体活性成分之一。阿魏酸具有广泛的药理作用，例如抗氧化、抗炎、抗凝、解毒、肝脏保护，免疫调节等，现已广泛用于肿瘤、冠心病、糖尿病、脑血管疾病、神经退行性疾病等各种疾病治疗。由于阿魏酸在自然界中存在广泛，其明显的药理活性，稳定的性质，低毒和副作用小，阿魏酸及其衍生物的研究引起了广泛的关注，在某些中成药领域常作为指示性化合物。阿魏酸衍生物将是一个非常好的癌症治疗药物的潜在药物。
目前，阿魏酸衍生物抗肿瘤方面的研究，主要集中在阿魏酸脂类衍生物，其中阿魏酸戊脂对结肠-hct 116、breast-MCF-7、肺-nci H460细胞都具有很强的抗肿瘤作用，阿魏酸苄基酯，发现该衍生物对结肠癌细胞Caco-2、DLD-1、HT-29、乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MB-468、人胶质瘤细胞系LN18和U87，都表现出较好的抗增殖效果。阿魏酸酰胺类衍生物，阿魏酰己胺，发现它能够抑制细胞增殖、调节细胞周期和诱导细胞调亡，对乳腺癌细胞MCF-7有明显的效果。阿魏酸杂环类衍生物，通过在阿魏酸上接入杂环，得到抗肿瘤效果很好的衍生物，如阿魏酸与羰基钴球茎对接，得到一种与心肌COX-2抑制剂类似的衍生物，该衍生物对MCF-7的选择性细胞和HT-29细胞有较强的抗增殖效果。越来越多的研究表明，阿魏酸衍生物在抗肿瘤方面具有巨大潜力，喹唑啉衍生物也具有较好的抗肿瘤活性，但目前还没有将阿魏酸与喹唑啉环对接获取具有抗肿瘤性能的化合物的报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供具有抗肿瘤活性的阿魏酸与喹唑啉环对接形成的阿魏酸衍生物。
为解决上述技术问题，本发明提出了一种阿魏酸衍生物及其制备方法和应用。
一种阿魏酸衍生物，具有如下结构式中的一种：
Figure BDA0002571405830000021
，式中，-R1选自苄基或者氢，-R2选C1-C6或者氢，-R3选自六氢哌啶丙基、四氢吡咯丙基、二甲胺丙基、吗啉丙基、二丁胺丙基、二乙胺丙基、二己胺丙基、二辛胺丙基中的一种。
本发明还提出一种上述阿魏酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：
1)将化合物A5
Figure BDA0002571405830000031
化合物C5
Figure BDA0002571405830000032
化合物D5
Figure BDA0002571405830000033
分别与化合物B3
Figure BDA0002571405830000034
按照摩尔比为1:1.1～1.2，反应温度为90℃～100℃，反应时间4～5h发生取代反应得化合物A6、C6、D6，化合物A6的结构式为
Figure BDA0002571405830000035
化合物C6的结构式为
Figure BDA0002571405830000036
化合物D6的结构式为
Figure BDA0002571405830000037
2)将化合物A6、C6、D6分别与氨水发生水解反应，得化合物A7、C7、D7，化合物A7的结构式为
Figure BDA0002571405830000041
化合物C7的结构式为
Figure BDA0002571405830000042
化合物D7的结构式为
Figure BDA0002571405830000043
3)将化合物A7、C7、D7与含有取代基团-R3的化合物M中的-R3基团发生取代反应，得到化合物A8、C8、D8，-R3选自六氢哌啶丙基、四氢吡咯丙基、二甲胺丙基、吗啉丙基、二丁胺丙基、二乙胺丙基、二己胺丙基、二辛胺丙基中的一种，化合物A8的结构式为
Figure BDA0002571405830000044
化合物C8的结构式为
Figure BDA0002571405830000051
化合物D8的结构式为
Figure BDA0002571405830000052
4)将化合物A8、C8、D8与冰醋酸和盐酸的混合酸反应，得到化合物A9、C9、D9，化合物A9的结构式为
Figure BDA0002571405830000053
化合物C9的结构式为
Figure BDA0002571405830000054
化合物D9的结构式为
Figure BDA0002571405830000055
5)将化合物A9、C9、D9与乙醇、正丙醇、正丁醇、正戊醇、正己醇反应，得到化合物A10、C10、D10，化合物A10的结构式为
Figure BDA0002571405830000061
化合物C10的结构式为
Figure BDA0002571405830000062
化合物D10的结构式为
Figure BDA0002571405830000063
-R2选自C2-C6。
进一步地，在步骤1)所述化合物A5由化合物A4苯环上的硝基还原成氨基获得，所述化合物A4的结构式为
Figure BDA0002571405830000064
所述化合物C5由化合物C4苯环上的硝基还原成氨基获得，所述化合物C4的结构式为
Figure BDA0002571405830000065
所述化合物D5由化合物D4苯环上的硝基还原成氨基获得，所述化合物D4的结构式为
Figure BDA0002571405830000071
将化合物B1与醋酐发生酰化反应，得化合物B2，所述化合物B1的结构式为
Figure BDA0002571405830000072
所述化合物B2的结构式为
Figure BDA0002571405830000073
将所述化合物B2与氯化亚砜发生卤化反应，得所述化合物B3。
进一步地，在步骤2)中，所述化合物A6、C6、D6分别与氨水按照摩尔比为1:8～10，反应温度为60℃～70℃，反应时间5～6h发生水解反应，得到所述化合物A7、C7、D7。
进一步地，在步骤3)中，所述化合物A7、C7、D7分别与含有取代基团-R3的化合物M发生取代反应的用量摩尔比为1:1.2～1.5；反应温度为90～95℃；反应时间5～8h。
进一步地，步骤4)中将化合物A4、C4、D4苯环上的硝基还原成氨基的方法采用铁粉还原法、水合肼还原法、连二亚硫酸钠还原法、二水合氯化亚锡还原法中的一种，优选铁粉还原法；所述化合物A4、C4、D4与铁粉的用量摩尔比为1:12～15，反应温度85～95℃，反应时间3～4h。
进一步地，所述化合物A4由以下步骤获得：
S1、将化合物A1与甲醇进行酯化反应，得化合物A2，所述化合物A1的结构式为
Figure BDA0002571405830000081
所述化合物A2的结构式为
Figure BDA0002571405830000082
之后将所述化合物A2溶解在DMF中，升温至70℃，加入氯化苄进行苄基化反应，得化合物A3，所述化合物A3的结构式为
Figure BDA0002571405830000083
S2、将所述化合物A3溶解在冰醋酸中，控温至30℃以下，缓慢滴加硝酸溶液进行硝化反应，得所述化合物A4；
和/或，所述化合物C4由以下步骤获得：
将化合物A1在冰醋酸中与发烟硝酸反应，得到化合物C2，所述化合物C2的结构式为
Figure BDA0002571405830000084
将所述化合物C2与甲醇进行酯化反应，得化合物C3，所述化合物C3的结构式为
Figure BDA0002571405830000085
之后将所述化合物C3溶解在DMF中，升温至70℃，加入氯化苄进行苄基化反应，得所述化合物C4；
和/或，所述化合物D4由以下步骤获得：
将化合物A1在-20到-10℃条件下与发烟硝酸反应，得到化合物D2，所述化合物D2的结构式为
Figure BDA0002571405830000091
将所述化合物D2与甲醇进行酯化反应，得所述化合物D3，所述化合物D3的结构式为
Figure BDA0002571405830000092
之后将所述化合物D3溶解在DMF中，升温至70℃，加入氯化苄进行苄基化反应，得所述化合物D4。
本发明还提出上述阿魏酸衍生物或者上述制备方法制备得到的阿魏酸衍生物在制备抗癌药物中的应用。
优选地，所述抗癌药物包括抗肺癌药物。
本发明与现有技术对比的有益效果包括：本发明提出的通过阿魏酸与喹唑啉环对接形成的阿魏酸衍生物，以吉非替尼为阳性对照，结果表明与吉非替尼相比具有良好的活性，对人A549肺癌细胞的生长具有很好的抑制作用，IC50值可低至3.09。
本发明实施例还提供了一种阿魏酸衍生物的制备方法，其采用阿魏酸骨架，通过对阿魏酸的羧基和酚羟基进行修饰并在苯环上接入喹唑啉环在其6位修饰，得到一系列具有抗肿瘤活性的化合物。该方法可高效高品质地得到多种阿魏酸衍生物，操作简单方便，对设备要求不高，适合规模化生产与应用。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
本具体实施方式提出一种阿魏酸衍生物，具有如下结构式中的一种：
Figure BDA0002571405830000101
，式中，-R1选自苄基或者氢，-R2选C1-C6或者氢，-R3选自六氢哌啶丙基、四氢吡咯丙基、二甲胺丙基、吗啉丙基、二丁胺丙基、二乙胺丙基、二己胺丙基、二辛胺丙基中的一种。
本具体实施方式还包括上述阿魏酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：
1)将化合物A1与甲醇进行酯化反应，所述化合物A1与甲醇溶液中的硫酸的用量摩尔比为1:0.55～0.66，反应时间为4～6h得化合物A2，所述化合物A1的结构式为
Figure BDA0002571405830000102
所述化合物A2的结构式为
Figure BDA0002571405830000103
之后将所述化合物A2溶解在DMF中，升温至70℃，加入氯化苄进行苄基化反应，所述化合物A2与氯化苄的用量摩尔比为1:2，反应温度为70℃，反应5～6h得化合物A3，所述化合物A3的结构式为
Figure BDA0002571405830000111
2)将所述化合物A3溶解在冰醋酸中，控温至30℃以下，缓慢滴加硝酸溶液进行硝化反应，所述A3与硝酸的用量摩尔比为1：10，反应温度控制在30℃以下，反应30～45min得化合物A4，所述化合物A4的结构式为
Figure BDA0002571405830000112
3)将所述化合物A4苯环上的硝基还原成氨基，得到化合物A5，所述化合物A5的结构式为
Figure BDA0002571405830000113
4)将化合物A1在冰醋酸中与硝酸发生发烟硝酸反应，得到化合物C2，所述的化合物C2的结构式为
Figure BDA0002571405830000114
将化合物C2与甲醇进行酯化反应，得化合物C3，所述化合物C3的结构式为
Figure BDA0002571405830000115
之后将所述化合物C3溶解在DMF中，升温至70℃，加入氯化苄进行苄基化反应，得化合物C4，所述化合物C4的结构式为
Figure BDA0002571405830000121
通过将硝基还原成氨基得到关键中间体C5，所述化合物C5的结构式为
Figure BDA0002571405830000122
将所述化合物A4、C4、D4苯环上的硝基还原成氨基的方法采用铁粉还原法、水合肼还原法、连二亚硫酸钠还原法、二水合氯化亚锡还原法中的一种，优选铁粉还原法；化合物A4、C4、D4与铁粉的用量摩尔比为1:12～15，反应温度85～95℃，反应时间3～4h；
5)将化合物A1在-20～-10℃条件下与硝酸发生发烟硝酸反应，A1与硝酸的用量摩尔比为1：1.5，反应温度控制在25℃以下，反应3～4h得到化合物D2，所述化合物D2的结构式为
Figure BDA0002571405830000123
将化合物D2与甲醇进行酯化反应，得化合物D3，所述化合物D3的结构式为
Figure BDA0002571405830000124
之后将所述化合物D3溶解在DMF中，升温至70℃，加入氯化苄进行苄基化反应，得化合物D4，所述化合物D4的结构式为
Figure BDA0002571405830000125
通过将硝基还原成氨基得到关键中间体D5，所述化合物D5的结构式为
Figure BDA0002571405830000131
6)将化合物B3与所述化合物A5、C5、D5发生取代反应得化合物A6、C6、D6，所述化合物A5、C5、D5与所述化合物B3发生取代反应的用量摩尔比为1:1.1～1.2，反应温度为90℃～100℃，反应时间4～5h，所述化合物A6的结构式为
Figure BDA0002571405830000132
所述化合物C6的结构式为
Figure BDA0002571405830000133
所述化合物D6的结构式为
Figure BDA0002571405830000134
所述化合物B3的结构式为
Figure BDA0002571405830000135
其中化合物B3通过以下步骤制备：将化合物B1与醋酐发生酰化反应，得化合物B2，所述化合物B1的结构式为
Figure BDA0002571405830000141
所述化合物B2的结构式为
Figure BDA0002571405830000142
将所述化合物B2与氯化亚砜发生卤化反应，得所述化合物B3。优选地，将所述化合物B1与乙酸酐、吡啶、DMAP及4-二甲氨基吡啶混合发生所述酰化反应得到所述化合物B2；将所述化合物B2与氯化亚砜发生卤化反应生成所述化合物B3；
7)将所述化合物A6、C6、D6与氨水发生水解反应，化合物A6、C6、D6与所述氨水的摩尔比为1:8～10，反应温度为60℃～70℃，反应5～6h得化合物A7、C7、D7，所述化合物A7的结构式为
Figure BDA0002571405830000143
所述化合物C7的结构式为
Figure BDA0002571405830000144
所述化合物D7的结构式为
Figure BDA0002571405830000145
8)将所述化合物A7、C7、D7与化合物M发生取代反应，化合物A7、C7、D7与所述化合物M发生取代反应的用量摩尔比为1:1.2～1.5，在90～95℃下反应5～8h得到化合物A8、C8、D8，其中所述化合物M为含有-R3的基团，-R3选自六氢哌啶丙基、四氢吡咯丙基、二甲胺丙基、吗啉丙基、二丁胺丙基、二乙胺丙基、二己胺丙基、二辛胺丙基中的一种，所述化合物A8的结构式为
Figure BDA0002571405830000151
所述化合物C8的结构式为
Figure BDA0002571405830000152
所述化合物D8的结构式为
Figure BDA0002571405830000153
9)将所述的化合物A8、C8、D8与混酸(冰醋酸：盐酸＝1：3)在90～95℃下；反应5～8h脱去保护得到化合物A9、C9、D9，其中所述化合物为含有-R3的基团，-R3选自六氢哌啶丙基、四氢吡咯丙基、二甲胺丙基、吗啉丙基、二丁胺丙基、二乙胺丙基、二己胺丙基、二辛胺丙基中的一种，所述化合物A9的结构式为
Figure BDA0002571405830000161
所述化合物C9的结构式为
Figure BDA0002571405830000162
所述化合物D9的结构式为
Figure BDA0002571405830000163
10)将所述的化合物A9、C9、D9与乙醇、丙醇、正丁醇、正戊醇与80℃反应；反应5～8h得到化合物A10、C10、D10，其中所述化合物为含有-R2的基团，-R2选自C2-C6中的一种，所述化合物A10的结构式为
Figure BDA0002571405830000164
所述化合物C10的结构式为
Figure BDA0002571405830000171
所述化合物D10的结构式为
Figure BDA0002571405830000172
具体实施步骤按照步骤1的酯化反应操作。
本具体实施方式还包括上述阿魏酸衍生物或者上述制备方法制备得到的阿魏酸衍生物在制备抗癌药物中的应用。
优选地，所述抗癌药物包括抗肺癌药物和抗乳腺癌药物。
实施例1
(E)-3-(2-((6-(3-(二甲胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
(1)(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯(即一种化合物A2)的制备
Figure BDA0002571405830000173
阿魏酸(10g,0.051mol)溶于60ml甲醇，于65℃下搅拌，20min后缓慢滴加1.8ml98％的浓硫酸，回流反应7h。TLC检测反应完全后，停止反应。加10％碳酸钠溶液，调节PH值至7，加30ml水，用乙酸乙酯(80ml×2)萃取，合并有机相，加水洗涤两次，无水硫酸镁干燥有机相4h，旋干，得透明液体10.6g，收率:98.9％。
(2)(E)-3-(3-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯(即一种化合物A3)的制备
Figure BDA0002571405830000181
(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯(10g，0.048mol)，DMF50ml，氯化苄(11.9ml，0.100mol)，K2CO3(11.2g，0.081mol)于70℃搅拌反应6h，TLC检测反应完全后，停止反应。反应液冷却至室温，倒入300ml冰水中，搅拌20min，抽滤，烘干，得白色固体14.6g，收率:96.1％。
(3)(E)-3-(2-硝基-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯(即一种化合物A4)的制备
Figure BDA0002571405830000182
(E)-3-(3-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯(10g，0.033mol)、冰醋酸75ml，置于25℃下搅拌，86％硝酸20ml分5次加入，反应温度控制在30℃以下。滴加完硝酸之后，室温反应0.5h。TLC检测反应完全后，停止反应。将反应液倒入300ml冰水中，搅拌20min，抽滤，烘干。得黄色固体10.1g，收率:87.8％。
(4)(E)-3-(2-氨基-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯(即一种化合物A5)的制备
Figure BDA0002571405830000191
还原铁粉(16g，0.286mol)、冰醋酸45ml、水45ml、氯化铵(0.5g，0.0093mol)、36％盐酸15d(滴)，90℃机械搅拌1.5h，加入(E)-3-(2-硝基-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯(5.5g，0.016mol)继续反应1.5h。TLC检测反应完全后，停止反应。趁热抽滤，旋干，加200ml二氯甲烷、水(100ml×3)洗涤，萃取得有机相，无水硫酸镁干燥4h。旋干得亮黄色固体4.3g，收率:85.8％。
(5)(E)-3-(2-((6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯(即一种化合物A6)的制备
Figure BDA0002571405830000192
(E)-3-(2-氨基-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯(5g，0.016mol)、异丙醇40ml，95℃反应30min，加入7-甲氧基-6-乙酰氧基-4-氯喹唑啉(4.8g，0.019mol)，继续反应4h。TLC检测反应完全后，停止反应。趁热抽滤，烘干，加入10ml甲醇搅拌20min，抽滤，烘干，得灰白色固体6.3g，收率:74.6％。
(6)(E)-3-(2-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯(即一种化合物A7)的制备
Figure BDA0002571405830000201
(E)-3-(2-((6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯(5g，0.009mol)、甲醇50ml，70℃反应30min，加入氨水3.6ml，继续反应5.5h，TLC检测反应完全后，停止反应。旋干，加入15ml丙酮搅拌10min，抽滤，烘干，的灰白色固体3.6g，收率:78.2％。
(7)(E)-3-(2-((6-(3-(二甲胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
Figure BDA0002571405830000202
(E)-3-(2-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯(2g，0.004mol)、N,N-二甲基甲酰胺(20mL)、碳酸钾(1.2g，0.0085mol)和碘化钾(0.01g)，95℃反应，再缓慢加入N,N-二甲基-3-氯丙胺(0.63mL，0.0048mol)，继续反应6h，TLC检测反应完全后，停止反应。冷却至室温，加冰水50mL，搅拌1h，抽滤得粗产品。将粗产品溶于丙酮10ml，缓慢滴加盐酸，搅拌，有固体出现，抽滤，得淡黄色固体1.8g，收率:72.0％。
实施例2
(E)-3-(2-((6-(3-吗啉丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
Figure BDA0002571405830000211
(E)-3-(2-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯(2g，0.004mol)、N,N-二甲基甲酰胺(20mL)、碳酸钾(1.2g，0.0085mol)和碘化钾(0.01g)，95℃反应，再缓慢加入N-(3-氯丙基)-吗啉(0.53mL，0.004mol)，继续反应6h，TLC检测反应完全后，停止反应。冷却至室温，加冰水50mL，搅拌1h，抽滤得粗产品。将粗产品溶于丙酮10ml，缓慢滴加盐酸，搅拌，有固体出现，抽滤，得淡黄色固体1.89g，收率:75.1％。
实施例3
(E)-3-(2-((6-(3-(二丁胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
Figure BDA0002571405830000212
(E)-3-(2-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯(2g，0.004mol)、N,N-二甲基甲酰胺(20mL)、碳酸钾(1.2g，0.0085mol)和碘化钾(0.01g)，95℃反应，再缓慢加入N-(3-氯丙基)-二丁基胺(0.93mL，0.004mol)，继续反应6h，TLC检测反应完全后，停止反应。冷却至室温，加冰水50mL，搅拌1h，抽滤得粗产品。将粗产品溶于丙酮10ml，缓慢滴加盐酸，搅拌，有固体出现，抽滤，得淡黄色固体2.1g，收率:76.5％。
实施例4
(E)-3-(2-((6-(3-(二乙氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
Figure BDA0002571405830000221
(E)-3-(4-(苄氧基)-2-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基苯基)丙烯酸酯(4g，0.008mol)、N,N-二甲基甲酰胺(40mL)、碳酸钾(2.4g，0.017mol)和碘化钾(0.01g)，75℃反应30min，滴加1,3-溴氯丙烷(0.9mL，0.0095mol)，继续反应5.5h，TLC检测反应完全后，停止反应。冷却至室温，加水50mL，搅拌20min，抽滤得粗产品，丙酮洗涤得到黄色固体，将精制后的产品溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，加入碳酸钾(2.0g，0.014mol)和碘化钾(0.01g)，95℃反应，滴加二乙胺(0.11ml，0.001mol)继续反应7h，TLC检测反应完全后，停止反应。冷却至室温，加水50mL，搅拌20min，抽滤得粗产品，甲醇洗涤得到黄色固体3.2g，收率:65.1％。
实施例5
(E)-3-(2-((6-(3-(1-六氢哌啶基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
Figure BDA0002571405830000231
(E)-3-(4-(苄氧基)-2-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基苯基)丙烯酸酯(4g，0.008mol)、N,N-二甲基甲酰胺(40mL)、碳酸钾(2.4g，0.017mol)和碘化钾(0.01g)，75℃反30min，滴加1,3-溴氯丙烷(0.9mL，0.0095mol)，继续反应5.5h，TLC检测反应完全后，停止反应。冷却至室温，加水50mL，搅拌20min，抽滤得粗产品，丙酮洗涤得到黄色固体，将精制后的产品溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，加入碳酸钾(2.0g，0.014mol)和碘化钾(0.01g)，95℃反应，滴加六氢哌啶(0.13ml，0.001mol)继续反应7h，TLC检测反应完全后，停止反应。冷却至室温，加水50mL，搅拌20min，抽滤得粗产品，甲醇洗涤得到黄色固体1.8g，收率:70.0％。
实施例6
(E)-3-(2-((6-(3-(1-四氢吡咯基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
Figure BDA0002571405830000241
(E)-3-(4-(苄氧基)-2-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基苯基)丙烯酸酯(4g，0.008mol)、N,N-二甲基甲酰胺(40mL)、碳酸钾(2.4g，0.017mol)和碘化钾,75℃反30min，滴加1,3-溴氯丙烷(0.9mL，0.0095mol)，继续反应5.5h，TLC检测反应完全后，停止反应。冷却至室温，加水50mL，搅拌20min，抽滤得粗产品，丙酮洗涤得到黄色固体，将精制后的产品溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，加入碳酸钾(2.0g，0.014mol)和碘化钾(0.01g)，95℃反应，滴加四氢吡咯(0.11ml，0.001mol)继续反应7h，TLC检测反应完全后，停止反应。冷却至室温，加水50mL，搅拌20min，抽滤得粗产品，甲醇洗涤得到黄色固体1.82g，收率:74.1％。
实施例7
(E)-3-(2-((6-(3-(1-二己氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
Figure BDA0002571405830000251
(E)-3-(4-(苄氧基)-2-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基苯基)丙烯酸酯(4g，0.008mol)、N,N-二甲基甲酰胺(40mL)、碳酸钾(2.4g，0.017mol)和碘化钾(0.01g)，75℃反应30min，滴加1,3-溴氯丙烷(0.9mL，0.0095mol)，继续反应5.5h，TLC检测反应完全后，停止反应。冷却至室温，加水50mL，搅拌20min，抽滤得粗产品，丙酮洗涤得到黄色固体，将精制后的产品溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，加入碳酸钾(2.0g，0.014mol)和碘化钾(0.01g)，95℃反应，滴加二己胺(0.28ml，0.001mol)继续反应7h，TLC检测反应完全后，停止反应。冷却至室温，加水50mL，搅拌20min，抽滤得粗产品，甲醇洗涤得到黄色固体2.0g，收率:67.4％。
实施例8
(E)-3-(2-((6-(3-(1-二辛氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
Figure BDA0002571405830000261
(E)-3-(4-(苄氧基)-2-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基苯基)丙烯酸酯(4g，0.008mol)、N,N-二甲基甲酰胺(40mL)、碳酸钾(2.4g，0.017mol)和碘化钾(0.01g),75℃反30min，滴加1,3-溴氯丙烷(0.9mL，0.0095mol)，继续反应5.5h，TLC检测反应完全后，停止反应。冷却至室温，加水50mL，搅拌20min，抽滤得粗产品，丙酮洗涤得到黄色固体，将精制后的产品溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，加入碳酸钾(2.0g，0.014mol)和碘化钾(0.01g)，95℃反应，滴加二辛胺(0.36ml，0.001mol)继续反应7h，TLC检测反应完全后，停止反应。冷却至室温，加水50mL，搅拌20min，抽滤得粗产品，甲醇洗涤得到黄色固体1.9g，收率:60.8％。
实施例9
(E)-3-(2-((6-(3-(二甲胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-5-甲氧基-4-羟基苯基)丙烯酸的制备
按照实施例1的步骤制备(E)-3-(2-((6-(3-(二甲胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯。
Figure BDA0002571405830000271
(E)-3-(2-((6-(3-(二甲胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯(2g，0.0034mol)、2.5ml冰醋酸、7.5ml36％盐酸，于110℃反应7h，TLC检测反应完全后，停止反应。旋干，加10ml甲醇搅拌20min，抽滤，真空干燥，得黄色固体1.1g收率:67.2％。
实施例10
(E)-3-(2-((6-(3-吗啉丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-5-甲氧基-4-羟基苯基)丙烯酸的制备
按照实施例2制备(E)-3-(2-((6-(3-吗啉丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯。然后用(E)-3-(2-((6-(3-吗啉丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯替代(E)-3-(2-((6-(3-(二甲胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯按照实施例9的步骤，得到黄色固体产物，收率:70.6％。
实施例11
(E)-3-(2-((6-(3-(二丁胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-羟基苯基)丙烯酸的制备
按照实施例3制备(E)-3-(2-((6-(3-(二丁胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯。然后用(E)-3-(2-((6-(3-(二丁胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯替代(E)-3-(2-((6-(3-(二甲胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯按照实施例9的步骤，得到黄色固体产物，收率:75.5％。
实施例12
(E)-3-(2-((6-(3-(二乙氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-羟基苯基)丙烯酸的制备
按照实施例4制备(E)-3-(2-((6-(3-(二乙氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯。然后用(E)-3-(2-((6-(3-(二乙氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯替代(E)-3-(2-((6-(3-(二甲胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯按照实施例9的步骤，得到黄色固体产物，收率:59.8％。
实施例13
(E)-3-(2-((6-(3-(1-六氢哌啶基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-羟基苯基)丙烯酸的制备
按照实施例5制备(E)-3-(2-((6-(3-(1-六氢哌啶基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯。然后用(E)-3-(2-((6-(3-(1-六氢哌啶基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯替代(E)-3-(2-((6-(3-(二甲胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯按照实施例9的步骤，得到黄色固体产物，收率:71.2％。
实施例14
(E)-3-(2-((6-(3-(1-四氢吡咯基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-羟基苯基)丙烯酸的制备
按照实施例6制备(E)-3-(2-((6-(3-(1-四氢吡咯基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯。然后用((E)-3-(2-((6-(3-(1-四氢吡咯基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯替代(E)-3-(2-((6-(3-(二甲胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯按照实施例9的步骤，得到黄色固体产物，收率:68.4％。
实施例15
(E)-3-(2-((6-(3-(二己基氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-羟基苯基)丙烯酸的制备
按照实施例7制备(E)-3-(2-((6-(3-(二己基氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯。然后用(E)-3-(2-((6-(3-(二己基氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯替代(E)-3-(2-((6-(3-(二甲胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯按照实施例9的步骤，得到黄色固体产物，收率:60.1％。
实施例16
(E)-3-(2-((6-(3-(二辛氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-羟基苯基)丙烯酸的制备
按照实施例8制备(E)-3-(2-((6-(3-(二辛氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯。然后用(E)-3-(2-((6-(3-(二辛氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯替代(E)-3-(2-((6-(3-(二甲胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯按照实施例9的步骤，得到黄色固体产物，收率:57.2％。
实施例17
(E)-3-(3-((6-(3-(二甲胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
(1)(E)-3-(3-硝基-5-甲氧基-4-羟基苯基)丙烯酸(即一种化合物C2)的制备
Figure BDA0002571405830000301
阿魏酸(10g,0.051mol)溶于60ml冰醋酸中，于25℃搅拌，缓慢滴加1.45ml发烟硝酸，室温反应1～1.5h。TLC检测反应完全后，停止反应。将反应液倒入300ml冰水中，搅拌30min，抽滤，真空干燥，得到黄色固体8g，收率：65％。
(2)(E)-3-(3-硝基-5-甲氧基-4-羟基苯基)丙烯酸甲酯(即一种化合物C3)的制备
Figure BDA0002571405830000311
(E)-3-(3-硝基-5-甲氧基-4-羟基苯基)丙烯酸(10g，0.042mol)溶于60ml甲醇，于65℃搅拌，20min后缓慢滴加1.8ml98％的浓硫酸，回流反应5h。TLC检测反应完全后，停止反应。减压旋干，得黄色固体8.3g，收率:78.6％。
(3)(E)-3-(3-硝基-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯(即一种化合物C4)的制备
Figure BDA0002571405830000312
(E)-3-(3-硝基-5-甲氧基-4-羟基苯基)丙烯酸甲酯(10g，0.039mol)DMF50ml，氯化苄(11.9ml，0.100mol)，K2CO3(11.2g，0.081mol)于75℃搅拌反应6h，TLC检测反应完全后，停止反应。反应液冷却至室温，倒入300ml冰水中，搅拌20min，抽滤，真空干燥，得黄色固体8.5g，收率:63.1％。
(E)-3-(3-((6-(3-(二甲胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯的制备，按照实施例1，得到黄色固体，收率50.4％。
实施例18
(E)-3-(3-((6-(3-吗啉丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
按照实施例17制备(E)-3-(3-硝基-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯(即一种化合物C4)，按照实施例1制备(E)-3-(3-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯，然后以(E)-3-(3-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯替换(E)-3-(2-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯按照实施例2制备(E)-3-(3-((6-(3-吗啉丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯，得到黄色固体，收率55.2％。
实施例19
(E)-3-(3-((6-(3-(二丁胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
按照实施例17制备(E)-3-(3-硝基-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯(即一种化合物C4)，按照实施例1制备(E)-3-(3-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯，以(E)-3-(3-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯替换(E)-3-(2-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯然后按照实施例3制备(E)-3-(3-((6-(3-(二丁胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯，得到黄色固体，收率58.3％。
实施例20
(E)-3-(3-((6-(3-(二乙氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
按照实施例17制备(E)-3-(3-硝基-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯(即一种化合物C4)，按照实施例1制备(E)-3-(3-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯，然后以(E)-3-(3-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯替换(E)-3-(4-(苄氧基)-2-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基苯基)丙烯酸酯按照实施例4制备(E)-3-(3-((6-(3-(二丁胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯，得到黄色固体，收率49.8％。
实施例21
(E)-3-(3-((6-(3-(1-六氢哌啶基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
按照实施例17制备(E)-3-(3-硝基-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯(即一种化合物C4)，按照实施例1制备(E)-3-(3-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯，然后以(E)-3-(3-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯替换(E)-3-(4-(苄氧基)-2-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基苯基)丙烯酸酯按照实施例5制备(E)-3-(3-((6-(3-(二丁胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯，得到黄色固体，收率56.4％。
实施例22
(E)-3-(3-((6-(3-(1-四氢吡咯基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
按照实施例17制备(E)-3-(3-硝基-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯(即一种化合物C4)，按照实施例1制备(E)-3-(3-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯，然后以(E)-3-(3-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯替换(E)-3-(4-(苄氧基)-2-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基苯基)丙烯酸酯按照实施例6制备(E)-3-(3-((6-(3-(二丁胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯，得到黄色固体，收率54.8％。
实施例23
(E)-3-(3-((6-(3-(1-二己氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
按照实施例17制备(E)-3-(3-硝基-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯(即一种化合物C4)，按照实施例1制备(E)-3-(3-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯，然后以(E)-3-(3-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯替换(E)-3-(4-(苄氧基)-2-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基苯基)丙烯酸酯按照实施例7制备(E)-3-(3-((6-(3-(二丁胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯，得到黄色固体，收率57.6％。
实施例24
(E)-3-(3-((6-(3-(1-二辛氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
按照实施例17制备(E)-3-(3-硝基-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯(即一种化合物C4)，按照实施例1制备(E)-3-(3-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯，然后以(E)-3-(3-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯替换(E)-3-(4-(苄氧基)-2-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基苯基)丙烯酸酯按照实施例8制备(E)-3-(3-((6-(3-(二丁胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯，得到黄色固体，收率54.7％。
实施例25
(E)-3-(3-((6-(3-(二甲胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-5-甲氧基-4-羟基苯基)丙烯酸的制备
按照实施例17制备(E)-3-(3-((6-(3-(二甲胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯。然后以(E)-3-(3-((6-(3-(二甲胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯替换(E)-3-(2-((6-(3-(二甲胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯按照实施例9制备(E)-3-(3-((6-(3-(二甲胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-5-甲氧基-4-羟基苯基)丙烯酸，得到黄色固体，收率：50.2％。
实施例26
(E)-3-(3-((6-(3-吗啉丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-5-甲氧基-4-羟基苯基)丙烯酸的制备
按照实施例18制备(E)-3-(3-((6-(3-吗啉丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯。然后以(E)-3-(3-((6-(3-吗啉丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯替换(E)-3-(2-((6-(3-(二甲胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯按照实施例9的步骤，得到黄色固体产物，收率:59.6％。
实施例27
(E)-3-(3-((6-(3-(二丁胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-羟基苯基)丙烯酸的制备
按照实施例19制备(E)-3-(3-((6-(3-(二丁胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯。然后以(E)-3-(3-((6-(3-(二丁胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯替换(E)-3-(2-((6-(3-(二甲胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯按照实施例9的步骤，得到黄色固体产物，收率:60.5％。
实施例28
(E)-3-(3-((6-(3-(二乙氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-羟基苯基)丙烯酸的制备
按照实施例20制备(E)-3-(3-((6-(3-(二乙氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯。然后以(E)-3-(3-((6-(3-(二乙氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯替换(E)-3-(2-((6-(3-(二甲胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯按照实施例9的步骤，得到黄色固体产物，收率:48.6％。
实施例29
(E)-3-(3-((6-(3-(1-六氢哌啶基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-羟基苯基)丙烯酸的制备
按照实施例21制备(E)-3-(3-((6-(3-(1-六氢哌啶基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯。然后以(E)-3-(3-((6-(3-(1-六氢哌啶基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯替换(E)-3-(2-((6-(3-(二甲胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯按照实施例9的步骤，得到黄色固体产物，收率:61.2％。
实施例30
(E)-3-(3-((6-(3-(1-四氢吡咯基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-羟基苯基)丙烯酸的制备
按照实施例22制备(E)-3-(3-((6-(3-(1-四氢吡咯基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯。然后以(E)-3-(3-((6-(3-(1-四氢吡咯基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯替换(E)-3-(2-((6-(3-(二甲胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯按照实施例9的步骤，得到黄色固体产物，收率:52.6％。
实施例31
(E)-3-(-((6-(3-(二己基氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-羟基苯基)丙烯酸的制备
按照实施例23制备(E)-3-(3-((6-(3-(二己基氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯。然后以(E)-3-(3-((6-(3-(二己基氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯替换(E)-3-(2-((6-(3-(二甲胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯按照实施例9的步骤，得到黄色固体产物，收率:59.3％。
实施例32
(E)-3-(3-((6-(3-(二辛氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-羟基苯基)丙烯酸的制备
按照实施例24制备(E)-3-(3-((6-(3-(二辛氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯。然后以(E)-3-(3-((6-(3-(二辛氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯替换(E)-3-(2-((6-(3-(二甲胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯按照实施例9的步骤，得到黄色固体产物，收率:54.2％。
实施例33
(E)-3-(2-((6-(3-(二甲胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-3-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
1)(E)-3-(2-硝基-3-甲氧基-4-羟基苯基)丙烯酸(即一种化合物D2)的制备
Figure BDA0002571405830000391
阿魏酸(10g,0.051mol)溶于50ml冰醋酸中，于-20～-10℃搅拌，低温反应3～4h。TLC检测反应完全后，停止反应。将反应液倒入300ml冰水中，搅拌30min，抽滤，真空干燥，得到黄色固体5.6g，收率：45.5％。
(E)-3-(2-((6-(3-(二甲胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-3-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯的制备，按照实施例1，得到黄色固体，收率44.4％。
实施例34
(E)-3-(2-((6-(3-吗啉丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-3-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
按照实施例32制备(E)-3-(2-硝基-3-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯(即一种化合物D4)，按照实施例1制备(E)-3-(2-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-3-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯，然后以(E)-3-(2-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-3-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯替换(E)-3-(2-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯按照实施例2制备(E)-3-(2-((6-(3-吗啉丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-3-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯，得到黄色固体，收率42.2％。
实施例35
(E)-3-(2-((6-(3-(二丁胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
按照实施例32制备(E)-3-(2-硝基-3-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯(即一种化合物D4)，按照实施例1制备(E)-3-(3-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯，然后以(E)-3-(3-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯替换(E)-3-(2-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯按照实施例3制备(E)-3-(2-((6-(3-(二丁胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-3-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯，得到黄色固体，收率44.3％。
实施例36
(E)-3-(2-((6-(3-(二乙氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-3-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
按照实施例17制备(E)-3-(2-硝基-3-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯(即一种化合物D4)，按照实施例1制备(E)-3-(2-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-3-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯，然后以(E)-3-(2-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-3-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯替换(E)-3-(4-(苄氧基)-2-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基苯基)丙烯酸酯按照实施例4制备(E)-3-(2-((6-(3-(二丁胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-3-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯，得到黄色固体，收率45.4％。
实施例37
(E)-3-(2-((6-(3-(1-六氢哌啶基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-3-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
按照实施例32制备(E)-3-(2-硝基-3-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯(即一种化合物D4)，按照实施例1制备(E)-3-(2-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-3-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯，然后以(E)-3-(2-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-3-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯替换(E)-3-(4-(苄氧基)-2-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基苯基)丙烯酸酯按照实施例5制备(E)-3-(2-((6-(3-(二丁胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-3-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯，得到黄色固体，收率46.2％。
实施例38
(E)-3-(2-((6-(3-(1-四氢吡咯基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-3-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
按照实施例32制备(E)-3-(2-硝基-3-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯(即一种化合物D4)，按照实施例1制备(E)-3-(2-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-3-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯，然后以(E)-3-(2-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-3-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯替换(E)-3-(4-(苄氧基)-2-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基苯基)丙烯酸酯按照实施例6制备(E)-3-(2-((6-(3-(二丁胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-3-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯，得到黄色固体，收率50.8％。
实施例39
(E)-3-(2-((6-(3-(1-二己氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-3-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
按照实施例32制备(E)-3-(2-硝基-3-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯(即一种化合物D4)，按照实施例1制备(E)-3-(2-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-3-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯，然后以(E)-3-(2-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-3-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯替换(E)-3-(4-(苄氧基)-2-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基苯基)丙烯酸酯按照实施例7制备(E)-3-(2-((6-(3-(二丁胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-3-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯，得到黄色固体，收率48.3％。
实施例40
(E)-3-(2-((6-(3-(1-二辛氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-3-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
按照实施例32制备(E)-3-(2-硝基-3-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯(即一种化合物D4)，以(E)-3-(2-硝基-3-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯为原料按照实施例1制备(E)-3-(2-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-3-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯，然后以(E)-3-(2-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-3-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯替换(E)-3-(4-(苄氧基)-2-((6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基苯基)丙烯酸酯按照实施例8制备(E)-3-(2-((6-(3-(二丁胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-3-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯，得到黄色固体，收率47.5％。
实施例41
(E)-3-(2-((6-(3-(二甲胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-甲氧基-4-羟基苯基)丙烯酸的制备
按照实施例33制备(E)-3-(2-((6-(3-(二甲胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-3-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯。然后以(E)-3-(2-((6-(3-(二甲胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-3-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯替换(E)-3-(2-((6-(3-(二甲胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯按照实施例9制备(E)-3-(2-((6-(3-(二甲胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-3-甲氧基-4-羟基苯基)丙烯酸，得到黄色固体，收率：41.2％。
实施例42
(E)-3-(2-((6-(3-吗啉丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-3-甲氧基-4-羟基苯基)丙烯酸的制备
按照实施例34制备(E)-3-(2-((6-(3-吗啉丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-3-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯。然后以(E)-3-(2-((6-(3-吗啉丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-3-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯替换(E)-3-(2-((6-(3-(二甲胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-5-甲氧基-4-羟基苯基)丙烯酸按照实施例9的步骤，得到黄色固体产物，收率:49.3％。
实施例43
(E)-3-(2-((6-(3-(二丁胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-3-甲氧基-4-羟基苯基)丙烯酸的制备
按照实施例35制备(E)-3-(3-((6-(3-(二丁胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯。然后以(E)-3-(3-((6-(3-(二丁胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯替换(E)-3-(2-((6-(3-(二甲胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯按照实施例9的步骤，得到黄色固体产物，收率:40.9％。
实施例44
(E)-3-(3-((6-(3-(二乙氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-羟基苯基)丙烯酸的制备
按照实施例36制备(E)-3-(2-((6-(3-(二乙氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-3-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯。然后以(E)-3-(2-((6-(3-(二乙氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-3-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯替换(E)-3-(2-((6-(3-(二甲胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯按照实施例9的步骤，得到黄色固体产物，收率:47.7％。
实施例45
(E)-3-(2-((6-(3-(1-六氢哌啶基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-3-甲氧基-4-羟基苯基)丙烯酸的制备
按照实施例37制备(E)-3-(2-((6-(3-(1-六氢哌啶基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-3-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯。然后以(E)-3-(2-((6-(3-(1-六氢哌啶基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-3-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯替换(E)-3-(2-((6-(3-(二甲胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯按照实施例9的步骤，得到黄色固体产物，收率:41.7％。
实施例46
(E)-3-(2-((6-(3-(1-四氢吡咯基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-3-甲氧基-4-羟基苯基)丙烯酸的制备
按照实施例38制备(E)-3-(3-((6-(3-(1-四氢吡咯基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯。然后以(E)-3-(3-((6-(3-(1-四氢吡咯基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯替换(E)-3-(2-((6-(3-(二甲胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯按照实施例9的步骤，得到黄色固体产物，收率:42.5％。
实施例47
(E)-3-(2-((6-(3-(二己基氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-3-甲氧基-4-羟基苯基)丙烯酸的制备
按照实施例39制备(E)-3-(3-((6-(3-(二己基氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯。然后以(E)-3-(3-((6-(3-(二己基氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯替换(E)-3-(2-((6-(3-(二甲胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯按照实施例9的步骤，得到黄色固体产物，收率:49.1％。
实施例48
(E)-3-(2-((6-(3-(二辛氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-3-甲氧基-4-羟基苯基)丙烯酸的制备
按照实施例40制备(E)-3-(2-((6-(3-(二辛氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-3-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯。然后以(E)-3-(2-((6-(3-(二辛氨基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-3-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯替换(E)-3-(2-((6-(3-(二甲胺基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基)-5-甲氧基-4-(苄氧基)苯基)丙烯酸甲酯按照实施例9的步骤，得到黄色固体产物，收率:43.6％。
合成上述目标化合物采用核磁共振氢谱测定结构，或高分辨质谱测定结构，结构如表1所示。
表1部分实施例合成的化合物的结构式及其结构测定结果
Figure BDA0002571405830000471
Figure BDA0002571405830000481
Figure BDA0002571405830000491
Figure BDA0002571405830000501
Figure BDA0002571405830000511
初步抗肿瘤生物活性评价试验
为进一步验证上述实施例的抗肿瘤生物活性，本试验选取所有实施例制备的目标化合物，以市售吉非替尼(Gifitinib)和阿魏酸作为对比，采用CCK-8检测法进行药理实验，其中，试验所用细胞株和培养基如表2所示。
表2试验所用细胞株和培养基
细胞系 细胞类型 培养基
A549 肺癌细胞 RPMI-1640+10％FBS
具体操作方法如下：
将处于对数生长期的癌细胞消化种于96孔板中(8×104个/mL)置温度37℃，5％CO2条件下的培养箱中贴壁培养1d，弃去原培养基。设空白组、对照组和样品组。空白组无细胞，对照组选用阿魏酸，吉非替尼(0.5μM；1μM；5μM；10μM；25μM；50μM；100μM)；(4)样品组：药物按照浓度梯度0.5μM；1μM；5μM；10μM；25μM；50μM；100μM(每个药物浓度设6个复孔)，给药100μL，置于37℃，5％CO2培养箱中培养。细胞培养48h后，每孔加入CCK-810μL培养基置于培养箱中继续培养1h后，用酶标仪在490nm波长下测其OD值。
使用统计学软件SPSS Statistics21处理，用其计算IC50μM，检测结果如表3所示。
表3：目标化合物对人A549肺癌细胞的生长抑制作用
Figure BDA0002571405830000521
由表3可以看出，对于A549细胞系，本发明实施例4、6、12、15制备的目标化合物的活性高于阳性对照吉非替尼；实施例3制备的化合物的生物活性与吉非替尼相当，实施例2和7也具有较好的活性，明显高于阿魏酸，其他几种实施例制备的化合物与阿魏酸一样，对人A549肺癌细胞没有表现出明显的抑制作用，但其他相关的化合物的活性明显优于阿魏酸，表明合成的该系列目标化合物可成为抗肿瘤药物候选物。因此，上述实施例制备的目标化合物均能够用于制备抗癌药物，特别是用于抗肺癌药物或抗乳腺癌药物的制备。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

Claims (9)

1.一种阿魏酸衍生物，其特征在于，具有如下结构式中的一种：
Figure FDA0003344159870000011
2.一种权利要求1所述的阿魏酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将化合物A5
Figure FDA0003344159870000012
与化合物B3
Figure FDA0003344159870000013
按照摩尔比为1:1.1～1.2，反应温度为90℃～100℃，反应时间4～5h发生取代反应得化合物A6，化合物A6的结构式为
Figure FDA0003344159870000021
2)将化合物A6与氨水发生水解反应，得化合物A7，化合物A7的结构式为
Figure FDA0003344159870000022
3)当制备
Figure FDA0003344159870000023
Figure FDA0003344159870000024
时，将化合物A7与含有取代基团-R3的化合物M中的-R3基团发生取代反应，得到化合物A8，-R3选自四氢吡咯丙基、吗啉丙基、二丁胺丙基、二乙胺丙基中的一种，化合物A8的结构式为
Figure FDA0003344159870000031
当制备
Figure FDA0003344159870000032
时，将化合物A7与含有取代基团-R3的化合物M中的-R3基团发生取代反应，得到化合物A8，-R3选自二乙胺丙基或二己胺丙基，然后将化合物A8与冰醋酸和盐酸的混合酸反应，得到化合物A9，化合物A9的结构式为
Figure FDA0003344159870000033
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤1)所述化合物A5由化合物A4苯环上的硝基还原成氨基获得，所述化合物A4的结构式为
Figure FDA0003344159870000034
将化合物B1与醋酐发生酰化反应，得化合物B2，所述化合物B1的结构式为
Figure FDA0003344159870000041
所述化合物B2的结构式为
Figure FDA0003344159870000042
将所述化合物B2与氯化亚砜发生卤化反应，得所述化合物B3。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤2)中，所述化合物A6与氨水按照摩尔比为1:8～10，反应温度为60℃～70℃，反应时间5～6h发生水解反应，得到所述化合物A7。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤3)中，所述化合物A7与含有取代基团-R3的化合物M发生取代反应的用量摩尔比为1:1.2～1.5；反应温度为90～95℃；反应时间5～8h。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中将化合物A4苯环上的硝基还原成氨基的方法采用铁粉还原法、水合肼还原法、连二亚硫酸钠还原法、二水合氯化亚锡还原法中的一种；所述化合物A4与铁粉的用量摩尔比为1:12～15，反应温度85～95℃，反应时间3～4h。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述化合物A4由以下步骤获得：
S1、将化合物A1与甲醇进行酯化反应，得化合物A2，所述化合物A1的结构式为
Figure FDA0003344159870000043
所述化合物A2的结构式为
Figure FDA0003344159870000044
之后将所述化合物A2溶解在DMF中，升温至70℃，加入氯化苄进行苄基化反应，得化合物A3，所述化合物A3的结构式为
Figure FDA0003344159870000051
S2、将所述化合物A3溶解在冰醋酸中，控温至30℃以下，缓慢滴加硝酸溶液进行硝化反应，得所述化合物A4。
8.权利要求1所述的阿魏酸衍生物或者权利要求2所述制备方法制备得到的阿魏酸衍生物在制备抗癌药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述抗癌药物为抗肺癌药物。
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