CN118221577A - 2-苯氧基喹啉衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及2‑苯氧基喹啉衍生物及其制备方法和应用，属于药物合成技术领域。该2‑苯氧基喹啉衍生物具有如式A的结构通式，该2‑苯氧基喹啉衍生物以吉非替尼、乐伐替尼为阳性对照，结果表明与吉非替尼、乐伐替尼相比具有良好的活性，为2‑苯氧基喹啉衍生物的进一步改造并发现新的抗肿瘤药物候选物具有较高的借鉴与参考价值。本发明还提出了上述2‑苯氧基喹啉衍生物的制备方法以及其在制备抗癌药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，尤其涉及2-苯氧基喹啉衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
喹啉环一直是激酶抑制剂的重要母核，是设计肝癌、肺癌靶向治疗药物的一种优势结构。4-苯氧基喹啉是一类重要的含氮杂环有机化合物，其通过氢键、π-π堆积、疏水等作用与靶点结合，生成不同的生物活性。有研究表明，4-苯氧基喹啉衍生物能够调控各种分子靶标从而起到细胞周期抑制、细胞凋亡、抑制血管生成、阻断细胞迁移等，显示出良好的抗癌作用效果。
中国专利CN114907261A公开了2-苯氨基喹啉衍生物及其制备方法和应用，在喹啉环的2位连接苯氨基，7位连接羟基，得到了具有抗肝癌、抗肺癌的喹啉衍生物。由于喹啉环的电子效应，其2位上用苯氧基取代难以实现，目前并未有2-苯氧基喹啉衍生物的报道。
发明内容
针对现有技术中缺陷，本发明提出了2-苯氧基喹啉衍生物及其制备方法和应用。通过在喹啉环上引入不同2-苯氧基衍生物及其它相关基团，得到一系列具有抗肿瘤活性的化合物。
本发明提出的2-苯氧基喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，具有如式A的结构通式：
式中，-R选自苯基、对乙酰氨基苯基、对氨基苯基、4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}苯基、4-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}苯基、4-{[3-(二丁基氨基)丙基]氨基}苯基、4-{[3-(二己基氨基)丙基]氨基}苯基、4-{[3-(二辛基氨基)丙基]氨基}苯基、4-{[3-(四氢-1H-吡咯-1-基)丙基]氨基}苯基、4-{[3-(六氢吡啶-1-基)丙基]氨基}苯基、4-{[3-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)丙基]氨基}苯基、4-氨基-3-氯苯基、3-氯-4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}苯基、3-氯-4-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}苯基、3-氯-4-{[3-(二丁基氨基)丙基]氨基}苯基、3-氯-4-{[3-(二己基氨基)丙基]氨基}苯基、3-氯-4-{[3-(二辛基氨基)丙基]氨基}苯基、3-氯-4-{[3-(四氢-1H-吡咯-1-基)丙基]氨基}苯基、3-氯-4-{[3-(六氢吡啶-1-基)丙基]氨基}苯基、3-氯-4-{[3-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)丙基]氨基}苯基、2-甲基-1H-吲哚-5-基、4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基中的一种；-R1选自苄基、氢、二甲胺丙基、二乙胺丙基、二丁胺丙基、二己胺丙基、二辛胺丙基、四氢吡咯丙基、六氢吡啶丙基、吗啉丙基中的一种。
进一步地，-R1选自苄基、氢中的任意一种。
需要说明的是，本申请中的术语"药学上可接受的"是指那些化合物、物质、赋形剂、载体、助剂、媒介物、组合物或剂型，其在合理的医学判断范围内适于接触人类和动物组织而无过度毒性、刺激、变态反应或其它问题并发症，与合理的利益/风险比相称。
进一步地，所述2-苯氧基喹啉衍生物的选自如下结构式中的一种：
一种上述的喹啉衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
1)将化合物A1溶解在甲醇溶液中，升温至90℃，缓慢滴加硫酸溶液进行酯化反应，得化合物A2，所述化合物A1的结构式为所述化合物A2的结构式为
2)将所述化合物A2与氯化苄、碳酸钾、DMF在75℃进行苄基化反应，得所述化合物A3，所述化合物A3的结构式为
3)将所述化合物A3溶解在冰醋酸溶液中，在25℃下缓慢滴加硝酸，发生硝化反应，得所述化合物A4，所述化合物A4的结构式为
4)将所述化合物A4与铁粉、HCl、冰醋酸、乙醇、H2O在90℃下发生成环反应，得所述化合物A5，所述化合物A5的结构式为
5)将所述化合物A5溶解于氯化亚砜中，在80℃下搅拌0.5h后,缓慢滴加DMF，发生氯化反应，得所述化合物A6，所述化合物A6的结构式为
6)将化合物A6与含有R基的化合物发生取代反应得到化合物A7，所述化合物A7的结构式为-R’基选自苯基、对乙酰氨基苯基、4-氨基-3-氯-苯基、2-甲基-1H-吲哚-5-基、4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基中的一种；
进一步地，含有R基的化合物可以是苯酚、对乙酰氨基苯酚、N-(2-氯-4-羟基苯基)-N’-环丙基-脲、5-羟基-2-甲基吲哚、5-羟基-4-氟-2-甲基吲哚中的一种。
7)将所述化合物A7与HCl、冰醋酸在110℃下进行脱苄基反应，得所述化合物A8，所述化合物A8的结构式为-R’选自苯基、对氨基苯基、4-氨基-3-氯-苯基、2-甲基-1H-吲哚-5-基、4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基中的一种；
8)将所述化合物A8与化合物M发生取代反应，得到化合物A9，其中所述化合物M为含有-R1二甲胺丙基、二乙胺丙基、二丁胺丙基、二己胺丙基、二辛胺丙基、四氢吡咯丙基、六氢吡啶丙基、吗啉丙基中的一种，所述化合物A9的结构式为-R选自4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}苯基、
4-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}苯基、4-{[3-(二丁基氨基)丙基]氨基}苯基、4-{[3-(二己基氨基)丙基]氨基}苯基、4-{[3-(二辛基氨基)丙基]氨基}苯基、
4-{[3-(四氢-1H-吡咯-1-基)丙基]氨基}苯基、4-{[3-(六氢吡啶-1-基)丙基]氨基}苯基、4-{[3-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)丙基]氨基}苯基、3-氯-4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}苯基、3-氯-4-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}苯基、3-氯-4-{[3-(二丁基氨基)丙基]氨基}苯基、3-氯-4-{[3-(二己基氨基)丙基]氨基}苯基、3-氯-4-{[3-(二辛基氨基)丙基]氨基}苯基、3-氯-4-{[3-(四氢-1H-吡咯-1-基)丙基]氨基}苯基、3-氯-4-{[3-(六氢吡啶-1-基)丙基]氨基}苯基、3-氯-4-{[3-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)丙基]氨基}苯基、2-甲基-1H-吲哚-5-基、4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基中的一种。
优选地，步骤1)中所述化合物A1与所述溶液中的硫酸的用量摩尔比为1:0.5～0.7，反应时间为5～6h。
优选地，步骤2)中所述化合物A2与氯化苄、碳酸钾的用量摩尔比为1:1:1.2，反应温度75～80℃，反应时间5～6h。
优选地，步骤3)中将所述化合物A3用冰醋酸做溶剂，在反应温度55～60℃待A3溶解，后续将反应温度快速降至25℃以下，再滴加65％～68％的硝酸进行硝化反应，反应时间1～2h。
优选地，步骤4)中将所述化合物A4苯环上的硝基还原成氨基，并氨基与羧基反应成酰胺的方法采用铁粉还原成环法；所述化合物A4与铁粉用量摩尔比为1:25～30，反应温度90～95℃，反应时间5～7h。
优选地，步骤5)中所述化合物A5与二氯亚砜的用量摩尔比为1:18～23，反应温度75～80℃，反应时间4～5h。
优选地，在步骤6)中所述化合物A6与所述苯酚类化合物发生取代反应的用量摩尔比为1:1.5～3，反应温度为160℃～180℃，反应时间5～6h。
优选地，步骤7)中所述化合物A7在盐酸、冰醋酸下脱去苄基，反应温度95～110℃；反应时间4～6h。
优选地，步骤8)中所述化合物A8与化合物M的用量摩尔比为1:18～23，反应温度90～100℃，反应时间22～24h。
此外，本发明还提出了上述所述的2-苯氧基喹啉衍生物或其在药学上可接受的盐在制备抗癌药物中的应用。
优选地，所述抗肺癌和抗肝癌药物。
本发明与现有技术对比的有益效果包括：
本发明提出的2-苯氧基喹啉衍生物以吉非替尼、乐伐替尼为阳性对照，结果表明与吉非替尼、乐伐替尼相比具有良好的活性，为发现新的抗肿瘤药物候选物具有较高的借鉴与参考价值。
本发明提供了一种2-苯氧基喹啉衍生物的制备方法，其采用喹啉骨架，通过在喹啉环上引入不同2-苯氧基衍生物及其它相关基团，得到一系列具有抗肿瘤活性的化合物。该方法可高效高品质地得到多种2-苯氧基喹啉衍生物，操作简单方便，对设备要求不高，适合规模化生产与应用。
本发明的制备方法，通过在喹啉环上7位先引入而苄氧基，使得喹啉环上2位能够顺利引入苯氧基，为喹啉环类抗肿瘤药物的研究提供了新的思路。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本具体实施方式提出2-苯氧基喹啉衍生物，具有如下结构式：
式中，-R选自苯基、对乙酰氨基苯基、对氨基苯基、4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}苯基、4-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}苯基、4-{[3-(二丁基氨基)丙基]氨基}苯基、4-{[3-(二己基氨基)丙基]氨基}苯基、4-{[3-(二辛基氨基)丙基]氨基}苯基、4-{[3-(四氢-1H-吡咯-1-基)丙基]氨基}苯基、4-{[3-(六氢吡啶-1-基)丙基]氨基}苯基、4-{[3-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)丙基]氨基}苯基、4-氨基-3-氯苯基、3-氯-4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}苯基、3-氯-4-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}苯氧基、3-氯-4-{[3-(二丁基氨基)丙基]氨基}苯基、3-氯-4-{[3-(二己基氨基)丙基]氨基}苯基、3-氯-4-{[3-(二辛基氨基)丙基]氨基}苯基、3-氯-4-{[3-(四氢-1H-吡咯-1-基)丙基]氨基}苯基、3-氯-4-{[3-(六氢吡啶-1-基)丙基]氨基}苯基、3-氯-4-{[3-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)丙基]氨基}苯基、2-甲基-1H-吲哚-5-基、4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基中的一种；-R1选自苄基、氢、二甲胺丙基、二乙胺丙基、二丁胺丙基、二己胺丙基、二辛胺丙基、四氢吡咯丙基、六氢吡啶丙基、吗啉丙基中的一种。2-苯氧基喹啉衍生物的结构式可选取上述结构式中的任意一种，为进一步说明本发明提出的2-苯氧基喹啉衍生物的制备方法和性能，现列举其中的部分结构式的制备方法和性能研究进行详细说明。
本具体实施例方式中的7-(苄基氧基)-2-氯-6-甲氧基喹啉(即化合物A6)通过以下方法制备：
(1)(2E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯酸甲酯(即化合物A2)的制备
阿魏酸(10g，0.052mol)溶于甲醇(50mL)，90℃搅拌0.5h，缓慢滴加98％浓硫酸(1.8mL)，回流反应6h。TLC检测反应完全后，停止反应。冷却至室温，减压蒸出甲醇，加乙酸乙酯(100mL)，滴加饱和Na2CO3水溶液调节pH值至7，加水(50mL×3)洗涤，无水硫酸镁干燥有机相4h。过滤，减压浓缩，得A2淡黄色油状物10.5g，收率：98.1％。
(2)(2E)-3-[4-(苄基氧基)-3-甲氧基苯基]-2-丙烯酸甲酯(即化合物A3)的制备
(2E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯酸甲酯(10g，0.048mol)，氯化苄(5.1mL，0.044mol)，K2CO3(7.8g，0.057mol)，DMF(27mL)，75℃搅拌6h。TLC检测反应完全后，停止反应。冷却至室温，倒入1000mL冰水中搅拌2h，抽滤，烘干滤饼，得A-3白色固体12g，收率：83.9％。
(3)(2E)-3-[4-(苄基氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯基]-2-丙烯酸甲酯(即化合物A4)的制备
(2E)-3-[4-(苄基氧基)-3-甲氧基苯基]-2-丙烯酸甲酯(12g，0.04mol)，冰醋酸(48.8mL)，60℃搅拌0.5h后，置于25℃下搅拌，分批缓慢滴加HNO3(24mL)，反应温度控制在30℃以下。滴加完HNO3后，继续搅拌0.5h，TLC检测反应完全后，停止反应。将反应液倒入1000mL冰水中搅拌2h，抽滤，烘干滤饼，再加适量甲醇，室温下搅拌3h后抽滤，烘干滤饼，得A4淡黄色固体12g，收率：87.0％。
(4)7-(苄基氧基)-6-甲氧基-1,2-二氢喹啉-2-酮(即化合物A5)的制备
(2E)-3-[4-(苄基氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯基]-2-丙烯酸甲酯(5g，0.014mol)，还原铁粉(24g，0.430mol)，冰醋酸(50mL)、无水乙醇(50mL)和浓盐酸(24d)加入三颈烧瓶中，90℃机械搅拌6h，TLC检测反应完全后，停止反应。趁热抽滤，减压浓缩，加入二氯甲烷(150mL)、水(75mL)，搅拌0.5h，抽滤，滤液用水(50mL×3)洗涤，抽滤，烘干滤饼，得A5灰白色固体2.5g，收率：61.0％。
(5)7-(苄基氧基)-2-氯-6-甲氧基喹啉(即化合物A6)的制备
7-(苄基氧基)-6-甲氧基-1,2-二氢喹啉-2-酮(2.0g,0.007mol)，溶于氯化亚砜(20mL，0.276mol)，80℃搅拌0.5h后，滴加DMF(20d)。继续反应4h，TLC检测反应完全后，停止反应。待反应液冷却至室温后减压浓缩，加冰水800mL，搅拌2h，抽滤，烘干滤饼，得A-6砖红色固体2.0g，收率：95.2％。
实施例1
7-苄氧基-6-甲氧基-2-苯氧基喹啉(即一种化合物A7)的制备
7-(苄基氧基)-2-氯-6-甲氧基喹啉(0.5g，0.002mol)、苯酚(0.6mL，0.006mol)、碳酸钾(0.8g，0.006mol)、碘化钾(0.03g，0.0002mol)溶于NMP(10mL)，在氮气气氛下，置于110℃搅拌0.5h，后逐渐升温至170℃，再继续反应6h，TLC检测反应完全后，停止反应。冷却至室温，加乙酸乙酯(100mL)，搅拌0.5h，抽滤，滤液用水(100mL×3)洗涤。收集有机相于30℃下减压浓缩，通过硅胶色谱法使用石油醚：乙酸乙酯溶液(2：1)洗脱纯化，得黄白色粉末0.32g，收率：53.3％。
实施例2
N-(4-{[7-(苄基氧基)-6-甲氧基喹啉-2-基]氧基}苯基)乙酰胺的制备
7-(苄基氧基)-2-氯-6-甲氧基喹啉(0.5g，0.002mol)、对乙酰氨基苯酚(0.9g，0.006mol)、碳酸钾(0.8g，0.006mol)、碘化钾(0.03g，0.0002mol)溶于NMP(10mL)，在氮气气氛下，置于110℃搅拌0.5h，后逐渐升温至170℃，再继续反应6h，TLC检测反应完全后，停止反应。冷却至室温，加乙酸乙酯(100mL)，搅拌0.5h，抽滤，滤液用水(100mL×3)洗涤。收集有机相于30℃下减压浓缩，通过硅胶色谱法使用石油醚：乙酸乙酯溶液(2：1)洗脱纯化，得黄白色粉末0.36g，收率：51.4％。
实施例3
4-{[7-(苄基氧基)-6-甲氧基喹啉-2-基]氧基}-2-氯苯胺的制备
7-(苄基氧基)-2-氯-6-甲氧基喹啉(0.5g，0.002mol)、N-(2-氯-4-羟基苯基)-1-(环丙基氨基)甲烷酰胺(1.4g，0.006mol)、碳酸钾(0.8g，0.006mol)、碘化钾(0.03g，0.0002mol)溶于NMP(10mL)，在氮气气氛下，置于110℃搅拌0.5h，后逐渐升温至170℃，再继续反应6h，TLC检测反应完全后，停止反应。冷却至室温，加乙酸乙酯(100mL)，搅拌0.5h，抽滤，滤液用水(100mL×3)洗涤。收集有机相于30℃下减压浓缩，通过硅胶色谱法使用石油醚：乙酸乙酯溶液(2：1)洗脱纯化，得黄白色粉末0.34g，收率：50.7％。
实施例4
7-(苄基氧基)-6-甲氧基-2-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹啉的制备
7-(苄基氧基)-2-氯-6-甲氧基喹啉(0.5g，0.002mol)、5-羟基-2-甲基吲哚(0.9mL，0.006mol)、碳酸钾(0.8g，0.006mol)、碘化钾(0.03g，0.0002mol)溶于NMP(10mL)，在氮气气氛下，置于110℃搅拌0.5h，后逐渐升温至170℃，再继续反应6h，TLC检测反应完全后，停止反应。冷却至室温，加乙酸乙酯(100mL)，搅拌0.5h，抽滤，滤液用水(100mL×3)洗涤。收集有机相于30℃下减压浓缩，通过硅胶色谱法使用石油醚：乙酸乙酯溶液(2：1)洗脱纯化，得黄白色粉末0.35g，收率：51.4％。
实施例5
6-甲氧基-2-苯氧基喹啉-7-酚(即一种化合物A8)的制备
7-苄氧基-6-甲氧基-2-苯氧基喹啉(1.0g，0.003mol)，冰醋酸(1.6ml)，浓盐酸(4.8ml)加入250ml圆底烧瓶中，置于110℃搅拌回流反应6h，TLC检测反应完全，停止反应。反应液冷却至室温，减压浓缩，滴加适量二氯甲烷恰好使产物溶解，再加大量石油醚搅拌1h，抽滤，烘干滤饼，得到粗产品。通过硅胶色谱法使用石油醚：乙酸乙酯溶液(2：1)洗脱纯化，得灰白色粉末0.41g，收率：54.7％。
实施例6
2-[(4-氨基苯基)氧基]-6-甲氧基喹啉-7-酚的制备
N-(4-{[7-(苄基氧基)-6-甲氧基喹啉-2-基]氧基}苯基)乙酰胺(1.0g，0.002mol)，冰醋酸(4ml)，浓盐酸(12ml)加入250ml圆底烧瓶中，置于110℃搅拌回流反应6h，TLC检测反应完全，停止反应。反应液冷却至室温，减压浓缩，滴加适量二氯甲烷恰好使产物溶解，再加大量石油醚搅拌1h，抽滤，烘干滤饼，得到粗产品。通过硅胶色谱法使用石油醚：乙酸乙酯溶液(2：1)洗脱纯化，得黄白色固体0.48g，收率：60.0％。
实施例7
2-[(4-氨基-3-氯苯基)氧基]-6-甲氧基喹啉-7-酚的制备
4-{[7-(苄基氧基)-6-甲氧基喹啉-2-基]氧基}-2-氯苯胺(1.0g，0.002mol)，冰醋酸(1.4ml)，浓盐酸(4.4ml)加入250ml圆底烧瓶中，置于110℃搅拌回流反应6h，TLC检测反应完全，停止反应。反应液冷却至室温，减压浓缩，滴加适量二氯甲烷恰好使产物溶解，再加大量石油醚搅拌1h，抽滤，烘干滤饼，得到粗产品。通过硅胶色谱法使用石油醚：乙酸乙酯溶液(2：1)洗脱纯化，得黄白色固体0.44g，收率：55.6％。
实施例8
6-甲氧基-2-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹啉-7-酚的制备
7-(苄基氧基)-6-甲氧基-2-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹啉(1.0g，0.002mol)，冰醋酸(1.5ml)，浓盐酸(4.6ml)加入250ml圆底烧瓶中，置于110℃搅拌回流反应6h，TLC检测反应完全，停止反应。反应液冷却至室温，减压浓缩，滴加适量二氯甲烷恰好使产物溶解，再加大量石油醚搅拌1h，抽滤，烘干滤饼，得到粗产品。通过硅胶色谱法使用石油醚：乙酸乙酯溶液(2：1)洗脱纯化，得黄白色固体0.49g，收率：61.4％。
实施例9
7-{[3-(二甲基氨基)丙基]氧基}-6-甲氧基-2-苯氧基喹啉(即一种化合物A9)的制备
6-甲氧基-2-苯氧基喹啉-7-酚(0.6g，0.002mol)，N,N-二甲基-3-氯丙胺(0.8ml，0.006mol)，碳酸钾(0.9g，0.006mol)，碘化钾(0.03g，0.0002mol)，DMF(10ml)加入反应瓶中，置于95℃搅拌回流反应24h，TLC检测反应完全，停止反应。待反应液冷却至室温，加乙酸乙酯(100mL)，搅拌0.5h，抽滤，滤液用水(100mL×3)洗涤。在真空中减压浓缩有机相，得到粗产品。通过硅胶色谱法使用石油醚：乙酸乙酯溶液(2：1)洗脱纯化，得T-10灰白色固体0.4g，收率：50.6％。
实施例10
6-甲氧基-7-{[3-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)丙基]氧基}-2-苯氧基喹啉的制备
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6-甲氧基-2-苯氧基喹啉-7-酚(0.6g，0.002mol)，N-(3-氯丙基)-吗啉(1.05ml，0.006mol)，碳酸钾(0.9g，0.006mol)，碘化钾(0.03g，0.0002mol)，DMF(10ml)加入反应瓶中，置于95℃搅拌回流反应24h，TLC检测反应完全，停止反应。待反应液冷却至室温，加乙酸乙酯(100mL)，搅拌0.5h，抽滤，滤液用水(100mL×3)洗涤。在真空中减压浓缩有机相，得到粗产品。通过硅胶色谱法使用石油醚：乙酸乙酯溶液(2：1)洗脱纯化，得黄白色固体0.46g，收率：52.4％。
实施例11
7-{[3-(二丁基氨基)丙基]氧基}-6-甲氧基-2-苯氧基喹啉的制备
6-甲氧基-2-苯氧基喹啉-7-酚(0.6g，0.002mol)，N-(3-氯丙基)-二丁基胺(1.08ml，0.006mol)，碳酸钾(0.9g，0.006mol)，碘化钾(0.03g，0.0002mol)，DMF(10ml)加入反应瓶中，置于95℃搅拌回流反应24h，TLC检测反应完全，停止反应。待反应液冷却至室温，加乙酸乙酯(100mL)，搅拌0.5h，抽滤，滤液用水(100mL×3)洗涤。在真空中减压浓缩有机相，得到粗产品。通过硅胶色谱法使用石油醚：乙酸乙酯溶液(2：1)洗脱纯化，得黄白色固体0.46g，收率：51.4％。
实施例12
2-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}苯基)氧基]-7-{[3-(二甲基氨基)丙基]氧基}-6-甲氧基喹啉的制备
2-[(4-氨基苯基)氧基]-6-甲氧基喹啉-7-酚(0.6g，0.002mol)，N,N-二甲基-3-氯丙胺(0.84ml，0.006mol)，碳酸钾(0.9g，0.006mol)，碘化钾(0.03g，0.0002mol)，DMF(10ml)加入反应瓶中，置于95℃搅拌回流反应24h，TLC检测反应完全，停止反应。待反应液冷却至室温，加乙酸乙酯(100mL)，搅拌0.5h，抽滤，滤液用水(100mL×3)洗涤。在真空中减压浓缩有机相，得到粗产品。通过硅胶色谱法使用石油醚：乙酸乙酯溶液(2：1)洗脱纯化，得黄白色固体0.49g，收率：50.8％。
实施例13
6-甲氧基-2-[(4-{[3-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)丙基]氨基}苯基)氧基]-7-{[3-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)丙基]氧基}喹啉的制备
2-[(4-氨基苯基)氧基]-6-甲氧基喹啉-7-酚(0.6g，0.002mol)，N-(3-氯丙基)-吗啉(1ml，0.006mol)，碳酸钾(0.9g，0.006mol)，碘化钾(0.03g，0.0002mol)，DMF(10ml)加入反应瓶中，置于95℃搅拌回流反应24h，TLC检测反应完全，停止反应。待反应液冷却至室温，加乙酸乙酯(100mL)，搅拌0.5h，抽滤，滤液用水(100mL×3)洗涤。在真空中减压浓缩有机相，得到粗产品。通过硅胶色谱法使用石油醚：乙酸乙酯溶液(2：1)洗脱纯化，得黄白色固体0.6g，收率：53.4％。
实施例14
2-[(4-{[3-(二丁基氨基)丙基]氨基}苯基)氧基]-7-{[3-(二丁基氨基)丙基]氧基}-6-甲氧基喹啉的制备
2-[(4-氨基苯基)氧基]-6-甲氧基喹啉-7-酚(0.6g，0.002mol)，N-(3-氯丙基)-二丁基胺(1.2ml，0.006mol)，碳酸钾(0.9g，0.006mol)，碘化钾(0.03g，0.0002mol)，DMF(10ml)加入反应瓶中，置于95℃搅拌回流反应24h，TLC检测反应完全，停止反应。待反应液冷却至室温，加乙酸乙酯(100mL)，搅拌0.5h，抽滤，滤液用水(100mL×3)洗涤。在真空中减压浓缩有机相，得到粗产品。通过硅胶色谱法使用石油醚：乙酸乙酯溶液(2：1)洗脱纯化，得黄白色固体0.6g，收率：51.1％。
实施例15
2-[(3-氯-4-{[3-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)丙基]氨基}苯基)氧基]-6-甲氧基-7-{[3-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)丙基]氧基}喹啉的制备
2-[(4-氨基-3-氯苯基)氧基]-6-甲氧基喹啉-7-酚(0.6g，0.002mol)，N-(3-氯丙基)-二丁基胺(0.84ml，0.006mol)，碳酸钾(0.9g，0.006mol)，碘化钾(0.03g，0.0002mol)，DMF(10ml)加入反应瓶中，置于95℃搅拌回流反应24h，TLC检测反应完全，停止反应。待反应液冷却至室温，加乙酸乙酯(100mL)，搅拌0.5h，抽滤，滤液用水(100mL×3)洗涤。在真空中减压浓缩有机相，得到粗产品。通过硅胶色谱法使用石油醚：乙酸乙酯溶液(2：1)洗脱纯化，得黄白色固体0.57g，收率：53.2％。
实施例16
2-[(4-{[3-(二丁基氨基)丙基]氨基}苯基)氧基]-7-{[3-(二丁基氨基)丙基]氧基}-6-甲氧基喹啉的制备
2-[(4-氨基-3-氯苯基)氧基]-6-甲氧基喹啉-7-酚(0.6g，0.002mol)，N-(3-氯丙基)-二丁基胺(1.2ml，0.006mol)，碳酸钾(0.9g，0.006mol)，碘化钾(0.03g，0.0002mol)，DMF(10ml)加入反应瓶中，置于95℃搅拌回流反应24h，TLC检测反应完全，停止反应。待反应液冷却至室温，加乙酸乙酯(100mL)，搅拌0.5h，抽滤，滤液用水(100mL×3)洗涤。在真空中减压浓缩有机相，得到粗产品。通过硅胶色谱法使用石油醚：乙酸乙酯溶液(2：1)洗脱纯化，得黄白色固体0.5g，收率：40.7％。
实施例17
2-[(4-{[3-(二丁基氨基)丙基]氨基}苯基)氧基]-7-{[3-(二丁基氨基)丙基]氧基}-6-甲氧基喹啉的制备
6-甲氧基-2-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]喹啉-7-酚(0.6g，0.002mol)，N,N-二甲基-3-氯丙胺(0.8ml，0.006mol)，碳酸钾(0.9g，0.006mol)，碘化钾(0.03g，0.0002mol)，DMF(10ml)加入反应瓶中，置于95℃搅拌回流反应24h，TLC检测反应完全，停止反应。待反应液冷却至室温，加乙酸乙酯(100mL)，搅拌0.5h，抽滤，滤液用水(100mL×3)洗涤。在真空中减压浓缩有机相，得到粗产品。通过硅胶色谱法使用石油醚：乙酸乙酯溶液(2：1)洗脱纯化，得黄白色固体0.3g，收率：44.0％。
实施例18
6-甲氧基-2-苯氧基-7-{[3-(四氢-1H-吡咯-1-基)丙基]氧基}喹啉的制备
(1)7-[(3-氯丙基)氧基]-6-甲氧基-2-苯氧基喹啉的制备
6-甲氧基-2-苯氧基喹啉-7-酚(0.6g，0.002mol)，3-溴-1-氯丙烷(0.6ml，0.006mol)，碳酸钾(0.9g，0.006mol)，碘化钾(0.03g，0.0002mol)，DMF(10ml)加入反应瓶中，置于75℃搅拌回流反应6h，TLC检测反应完全，停止反应。待反应液冷却至室温，加乙酸乙酯(100mL)，搅拌0.5h，抽滤，滤液用水(100mL×3)洗涤。在真空中减压浓缩有机相，滴加适量二氯甲烷恰好使产物溶解，再加大量石油醚搅拌1h，抽滤，烘干滤饼，得黄色固体0.6g，收率：85.7％。
(2)6-甲氧基-2-苯氧基-7-{[3-(四氢-1H-吡咯-1-基)丙基]氧基}喹啉的制备
7-[(3-氯丙基)氧基]-6-甲氧基-2-苯氧基喹啉(1g，0.003mol)，四氢吡咯(2.4ml，0.009mol)，碳酸钾(1.2g，0.009mol)，碘化钾(0.04g，0.0003mol)，DMF(10ml)加入反应瓶中，置于95℃搅拌回流反应22h，TLC检测反应完全，停止反应。待反应液冷却至室温，加乙酸乙酯(100mL)，搅拌0.5h，抽滤，滤液用水(100mL×3)洗涤。在真空中减压浓缩有机相，得到粗产品。通过硅胶色谱法使用石油醚：乙酸乙酯：三乙胺溶液(2：1：0.01)洗脱纯化，得黄白色固体0.56g，收率：50.9％。
在其他实施例中，也可通过将6-甲氧基-2-苯氧基喹啉-7-酚与N-吡咯烷-3-氯丙胺化合物直接发生取代反应生成6-甲氧基-2-苯氧基-7-{[3-(四氢-1H-吡咯-1-基)丙基]氧基}喹啉(即一种化合物A9)。
实施例19
7-{[3-(六氢吡啶-1-基)丙基]氧基}-6-甲氧基-2-苯氧基喹啉的制备
7-[(3-氯丙基)氧基]-6-甲氧基-2-苯氧基喹啉(1g，0.003mol)，六氢吡啶(0.9ml，0.009mol)，碳酸钾(1.2g，0.009mol)，碘化钾(0.04g，0.0003mol)，DMF(10ml)加入反应瓶中，置于95℃搅拌回流反应22h，TLC检测反应完全，停止反应。待反应液冷却至室温，加乙酸乙酯(100mL)，搅拌0.5h，抽滤，滤液用水(100mL×3)洗涤。在真空中减压浓缩有机相，得到粗产品。通过硅胶色谱法使用石油醚：乙酸乙酯：三乙胺溶液(2：1：0.01)洗脱纯化，得黄白色固体0.3g，收率：49.5％。
在其他实施例中，也可通过将6-甲氧基-2-苯氧基喹啉-7-酚与N-(3-氯丙基)-哌啶化合物直接发生取代反应生成7-{[3-(六氢吡啶-1-基)丙基]氧基}-6-甲氧基-2-苯氧基喹啉(即一种化合物A9)。
实施例20
7-{[3-(二乙基氨基)丙基]氧基}-6-甲氧基-2-苯氧基喹啉的制备
7-[(3-氯丙基)氧基]-6-甲氧基-2-苯氧基喹啉(1g，0.003mol)，二乙胺(0.9ml，0.009mol)，碳酸钾(1.2g，0.009mol)，碘化钾(0.04g，0.0003mol)，DMF(10ml)加入反应瓶中，置于95℃搅拌回流反应22h，TLC检测反应完全，停止反应。待反应液冷却至室温，加乙酸乙酯(100mL)，搅拌0.5h，抽滤，滤液用水(100mL×3)洗涤。在真空中减压浓缩有机相，得到粗产品。通过硅胶色谱法使用石油醚：乙酸乙酯：三乙胺溶液(2：1：0.01)洗脱纯化，得黄白色固体0.58g，收率：53.4％。
在其他实施例中，也可通过将6-甲氧基-2-苯氧基喹啉-7-酚与N,N-二乙基-3-氯丙胺化合物直接发生取代反应生成7-{[3-(二乙基氨基)丙基]氧基}-6-甲氧基-2-苯氧基喹啉(即一种化合物A9)。
实施例21
6-甲氧基-2-[(4-{[3-(四氢-1H-吡咯-1-基)丙基]氨基}苯基)氧基]-7-{[3-(四氢-1H-吡咯-1-基)丙基]氧基}喹啉的制备
(1)2-({4-[(3-氯丙基)氨基]苯基}氧基)-7-[(3-氯丙基)氧基]-6-甲氧基喹啉的制备
2-[(4-氨基苯基)氧基]-6-甲氧基喹啉-7-酚(0.6g，0.002mol)，3-溴-1-氯丙烷(0.6ml，0.006mol)，碳酸钾(0.9g，0.006mol)，碘化钾(0.03g，0.0002mol)，DMF(10ml)加入反应瓶中，置于75℃搅拌回流反应6h，TLC检测反应完全，停止反应。待反应液冷却至室温，加乙酸乙酯(100mL)，搅拌0.5h，抽滤，滤液用水(100mL×3)洗涤。在真空中减压浓缩有机相，滴加适量二氯甲烷恰好使产物溶解，再加大量石油醚搅拌1h，抽滤，烘干滤饼，得黄色固体0.76g，收率：82.4％。
(2)6-甲氧基-2-[(4-{[3-(四氢-1H-吡咯-1-基)丙基]氨基}苯基)氧基]-7-{[3-(四氢-1H-吡咯-1-基)丙基]氧基}喹啉的制备
2-({4-[(3-氯丙基)氨基]苯基}氧基)-7-[(3-氯丙基)氧基]-6-甲氧基喹啉(0.76g，0.002mol)，四氢吡咯(2.4ml，0.006mol)，碳酸钾(0.8g，0.006mol)，碘化钾(0.03g，0.0002mol)，DMF(10ml)加入反应瓶中，置于95℃搅拌回流反应22h，TLC检测反应完全，停止反应。待反应液冷却至室温，加乙酸乙酯(100mL)，搅拌0.5h，抽滤，滤液用水(100mL×3)洗涤。在真空中减压浓缩有机相，得到粗产品。通过硅胶色谱法使用石油醚：乙酸乙酯：三乙胺溶液(2：1：0.01)洗脱纯化，得黄白色固体0.46g，收率：52.5％。
在其他实施例中，也可通过将2-[(4-氨基苯基)氧基]-6-甲氧基喹啉-7-酚与N-吡咯烷-3-氯丙胺化合物直接发生取代反应生成6-甲氧基-2-[(4-{[3-(四氢-1H-吡咯-1-基)丙基]氨基}苯基)氧基]-7-{[3-(四氢-1H-吡咯-1-基)丙基]氧基}喹啉(即一种化合物A9)。
实施例22
2-[(4-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}苯基)氧基]-7-{[3-(二乙基氨基)丙基]氧基}-6-甲氧基喹啉的制备
2-({4-[(3-氯丙基)氨基]苯基}氧基)-7-[(3-氯丙基)氧基]-6-甲氧基喹啉(0.76g，0.002mol)，二乙胺(0.6ml，0.006mol)，碳酸钾(0.8g，0.006mol)，碘化钾(0.03g，0.0002mol)，DMF(10ml)加入反应瓶中，置于95℃搅拌回流反应22h，TLC检测反应完全，停止反应。待反应液冷却至室温，加乙酸乙酯(100mL)，搅拌0.5h，抽滤，滤液用水(100mL×3)洗涤。在真空中减压浓缩有机相，得到粗产品。通过硅胶色谱法使用石油醚：乙酸乙酯：三乙胺溶液(2：1：0.01)洗脱纯化，得黄白色固体0.47g，收率：53.6％。
在其他实施例中，也可通过将2-[(4-氨基苯基)氧基]-6-甲氧基喹啉-7-酚与二乙胺化合物直接发生取代反应生成2-[(4-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}苯基)氧基]-7-{[3-(二乙基氨基)丙基]氧基}-6-甲氧基喹啉(即一种化合物A9)。
合成上述目标化合物采用核磁共振氢谱测定结构，或高分辨质谱测定结构，结构如表1所示。
表1各个实施例合成的化合物的结构式及其结构测定结果
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初步抗肿瘤生物活性评价试验
为进一步验证上述实施例的抗肿瘤生物活性，本试验选取实施例1和实施例7所制备的目标化合物，以市售吉非替尼(Gifitinib)以及乐伐替尼(Lenvatinib)作为对比，采用CCK-8检测法进行药理实验，其中，试验所用细胞株和培养基如表2所示。
表2试验所用细胞株和培养基
具体操作方法如下：
将处于对数生长期的癌细胞消化种于96孔板中(1×105个·mL-1)，置于37℃，5％CO2条件下的培养箱中贴壁培养24h，弃去原培养基，按照如下组：正常组：不做任何处理；
溶剂对照组(若药物易溶于培养基无需设溶剂对照)：细胞培养基中加入DMSO使其浓度为0.2％；阳性药对照组：吉非替尼、乐伐替尼(0.5μM；1μM；5μM；10μM；25μM；50μM；100μM)；
给药组：药物按照浓度梯度0.5μM；1μM；5μM；10μM；25μM；50μM；100μM(每个药物浓度设6个复孔)，给药100μL，置于37℃，5％CO2培养箱中；细胞培养48h后，每孔加入CCK-810μL培养基置于培养箱中继续培养1h后，用酶标仪在450nm波长下测其OD值，计算存活率。
使用统计学软件SPSS Statistics21处理，用其计算IC50，检测结果如表3所示。
表3目标化合物对人A549肺癌细胞和人肝癌细胞Hepg-2的生长抑制作用
由表3可以看出，对于A549细胞系以及Hepg-2细胞系，本发明实施例1制备的目标化合物的活性相当于阳性对照吉非替尼和乐伐替尼，实施例7制备的目标化合物的活性相当于阳性对照吉非替尼，表明合成的目标化合物可成为抗肿瘤药物候选物。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
Claims (10)
1.2-苯氧基喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有如式A所示的结构通式：
式中，-R选自苯基、对乙酰氨基苯基、对氨基苯基、4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}苯基、4-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}苯基、4-{[3-(二丁基氨基)丙基]氨基}苯基、4-{[3-(二己基氨基)丙基]氨基}苯基、4-{[3-(二辛基氨基)丙基]氨基}苯基、4-{[3-(四氢-1H-吡咯-1-基)丙基]氨基}苯基、4-{[3-(六氢吡啶-1-基)丙基]氨基}苯基、4-{[3-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)丙基]氨基}苯基、4-氨基-3-氯苯基、3-氯-4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}苯基、3-氯-4-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}苯基、3-氯-4-{[3-(二丁基氨基)丙基]氨基}苯基、3-氯-4-{[3-(二己基氨基)丙基]氨基}苯基、3-氯-4-{[3-(二辛基氨基)丙基]氨基}苯基、3-氯-4-{[3-(四氢-1H-吡咯-1-基)丙基]氨基}苯基、3-氯-4-{[3-(六氢吡啶-1-基)丙基]氨基}苯基、3-氯-4-{[3-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)丙基]氨基}苯基、2-甲基-1H-吲哚-5-基或4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基中的任意一种；-R1选自苄基、氢、二甲胺丙基、二乙胺丙基、二丁胺丙基、二己胺丙基、二辛胺丙基、四氢吡咯丙基、六氢吡啶丙基或吗啉丙基中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的2-苯氧基喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，-R1选自苄基、氢中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的2-苯氧基喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述2-苯氧基喹啉衍生物的选自如下结构式中的任意一种：
4.一种权利要求1-3任一项所述的2-苯氧基喹啉衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将化合物A1溶解在甲醇溶液中，升温至90℃-95℃，缓慢滴加硫酸溶液进行酯化反应，得化合物A2，所述化合物A1的结构式为所述化合物A2的结构式为
2)将所述化合物A2与氯化苄、碳酸钾、DMF在70℃-80℃进行苄基化反应，得所述化合物A3，所述化合物A3的结构式为
3)将所述化合物A3溶解在冰醋酸溶液中，在20℃-25℃下缓慢滴加硝酸，发生硝化反应，得所述化合物A4，所述化合物A4的结构式为
4)将所述化合物A4与铁粉、HCl、冰醋酸、乙醇、H2O在85℃-95℃下发生成环反应，得所述化合物A5，所述化合物A5的结构式为
5)将所述化合物A5溶解于氯化亚砜中，在75℃-80℃下搅拌0.5h后,缓慢滴加DMF，发生氯化反应，得所述化合物A6，所述化合物A6的结构式为
6)将化合物A6与苯酚、对乙酰氨基苯酚、N-(2-氯-4-羟基苯基)-N’-环丙基-脲、5-羟基-2-甲基吲哚、5-羟基-4-氟-2-甲基吲哚发生取代反应得化合物A7，所述化合物A7的结构式为化合物A7含有R’基团，R’基团选自苯基、对乙酰氨基苯基、4-氨基-3-氯-苯基、2-甲基-1H-吲哚-5-基、4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基中的一种；
7)将所述化合物A7与HCl、冰醋酸在110℃下进行脱苄基反应，得所述化合物A8，所述化合物A8的结构式为化合物A8含有R’基团，R’基团选自苯基、对乙酰氨基苯基、4-氨基-3-氯-苯基、2-甲基-1H-吲哚-5-基、4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基中的一种；
8)将所述化合物A8与含有R1基团的化合物M发生取代反应，得到化合物A9，其中R1基团为二甲胺丙基、二乙胺丙基、二丁胺丙基、二己胺丙基、二辛胺丙基、四氢吡咯丙基、六氢吡啶丙基、吗啉丙基中的一种，所述化合物A9的结构式为R基团选自4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}苯基、4-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}苯基、4-{[3-(二丁基氨基)丙基]氨基}苯基、4-{[3-(二己基氨基)丙基]氨基}苯基、4-{[3-(二辛基氨基)丙基]氨基}苯基、4-{[3-(四氢-1H-吡咯-1-基)丙基]氨基}苯基、4-{[3-(六氢吡啶-1-基)丙基]氨基}苯基、4-{[3-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)丙基]氨基}苯基、3-氯-4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}苯基、3-氯-4-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}苯基、3-氯-4-{[3-(二丁基氨基)丙基]氨基}苯基、3-氯-4-{[3-(二己基氨基)丙基]氨基}苯基、3-氯-4-{[3-(二辛基氨基)丙基]氨基}苯基、3-氯-4-{[3-(四氢-1H-吡咯-1-基)丙基]氨基}苯基、3-氯-4-{[3-(六氢吡啶-1-基)丙基]氨基}苯基、3-氯-4-{[3-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)丙基]氨基}苯基、2-甲基-1H-吲哚-5-基、4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基中的一种。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤6)中所述化合物A6与所述苯酚类化合物发生取代反应的用量摩尔比为1:1.5～3，反应温度为160℃～180℃，反应时间5～6h。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤7)中所述化合物A7在盐酸、冰醋酸下脱去苄基，反应温度95～110℃；反应时间4～6h。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤8)中所述化合物A8与化合物M的用量摩尔比为1:18～23，反应温度90～100℃，反应时间22～24h。
8.一种药物组合物，其包括如权利要求1-3所述的2-苯氧基喹啉衍生物或其药学上可接受的盐。
9.权利要求1-3任一项所述的2-苯氧基喹啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗癌药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述抗癌药物为抗肺癌或抗肝癌药物。
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| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |