NO324846B1 - Cykliske forbindelser og fremgangsmater for deres fremstilling - Google Patents
Cykliske forbindelser og fremgangsmater for deres fremstilling Download PDFInfo
- Publication number
- NO324846B1 NO324846B1 NO20031884A NO20031884A NO324846B1 NO 324846 B1 NO324846 B1 NO 324846B1 NO 20031884 A NO20031884 A NO 20031884A NO 20031884 A NO20031884 A NO 20031884A NO 324846 B1 NO324846 B1 NO 324846B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen atom
- integer
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 74
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 29
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- -1 amino compound Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical compound OCC1(O)COC(O)C1O ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- VPQAQQMJYXDFEN-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[amino(cyano)methyl]cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(C(N)C#N)CC1 VPQAQQMJYXDFEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- VBTBUCYRQSUCCE-RXMQYKEDSA-N (7s)-5-azaspiro[2.4]heptan-7-amine Chemical compound N[C@@H]1CNCC11CC1 VBTBUCYRQSUCCE-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNOHXABAQAGKRZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(Cl)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 NNOHXABAQAGKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- DNEHKUCSURWDGO-UHFFFAOYSA-N aluminum sodium Chemical compound [Na].[Al] DNEHKUCSURWDGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- OHTSLCZZNSLJJN-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[cyano-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C#N)C1(C(=O)OCC)CC1 OHTSLCZZNSLJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- KSJJMSKNZVXAND-UHFFFAOYSA-N 1-cyanocyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C#N)CC1 KSJJMSKNZVXAND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRXHLJNBNWVNIM-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2C(C)=COC2=C1 ZRXHLJNBNWVNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBTBUCYRQSUCCE-UHFFFAOYSA-N 5-azaspiro[2.4]heptan-7-amine Chemical compound NC1CNCC11CC1 VBTBUCYRQSUCCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUQKPJZQWJJXMO-UHFFFAOYSA-N 7-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-4-one Chemical compound NC1CNC(=O)C11CC1 JUQKPJZQWJJXMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002597 Solanum melongena Nutrition 0.000 description 1
- 244000061458 Solanum melongena Species 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001639 boron compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- ZOGHDTBRWUEJDP-UHFFFAOYSA-N diethylalumanylium;cyanide Chemical compound N#[C-].CC[Al+]CC ZOGHDTBRWUEJDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- JSBSBOIAHOITDX-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-formylcyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(C=O)CC1 JSBSBOIAHOITDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- VIAVRWIIHIKOIR-UHFFFAOYSA-N heptane;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CCCCCCC.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 VIAVRWIIHIKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/31—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/54—Spiro-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Mechanical Coupling Of Light Guides (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte for syntese av forbindelser for anvendelse i fremstillingen av .et kinolonderivat som er forventet til å være et utmerket antibakterielt middel (JP-A-2-231475, med betegnelsen "JP-A" som anvendt heri menes en "ugransket publisert japansk patent-søknad"), og vedrører også en mellomproduktforbindelse som er anvendbar for den ovennevnte fremstilling.
En forbindelse' representert ved formel (VI):
f
(hvor n er et helt tall fra 2 til 5) , er blitt fremstilt ved en flertrinns fremstillingsprosess ved anvendelse av etyl-acetoacetat som utgangsmaterial (JP-A-2-231475). I tillegg er en optisk aktiv form av denne forbindelse oppnådd ved fremstilling av en diastereomer forbindelse med en optisk aktiv beskyttelsesgruppe, isolering derav ved anvendelse av preparativ høyytelsesvæskekromatografi og deretter ved fjerning av beskyttelsesgruppen (JP-A-3-95176). En slik metode krever imidlertid kompleks behandling og gir rom for forbedring som en industriell fremstillingsprosess.
Det er følgelig et formål med den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremgangsmåte for å oppnå en billig, få-trinns og industrielt fordelaktig fremstilling av nitrogenholdige heterocykliske forbindelser med en spiro-cyklisk struktur, særlig et optisk aktivt azaspiro[2.4]heptanderivat.
Under hensyntagen til det ovennevnte, har man i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse gjennomført omfattende studier og funnet at en forbindelse med formel (I)
lett kan oppnås, i et høyt utbytte, fra en kjent forbindelse med formel (IV) og at forbindelsen med formel (I) som oppnås derfrå letfc kan omdannes til en forbindelse med følgende formel (II)
Den foreliggende oppfinnelse er blitt gjennomført på grunnlag av disse funn.
Man har også funnet en fremgangsmåte hvorved eri forbindelse med formel. (III-l) :
kan oppnås ved reduksjon av forbindelsen med formel (II).
Man har også funnet at, når forbindelsen (IV) tillates å reagere med hydrogencyanid i nærvær av et optisk enkelt amin eller et salt derav, oppnås foretrukket en av de således to dannede diastereomerer.
Man har også funnet at en av de to diastereomerer som oppnås i det foregående lett kan epimeriseres ved behandling i et protisk løsningsmiddel, slik at en blanding av to diastereomerer kan oppnås.
Følgelig vedrører den foreliggende oppfinnelse en forbindelse som er representert ved formel (I):
hvor n er et helt tall fra 2 til 5,
R<1> representerer et hydrogenatom eller en C1-C6-alkoksykarbonylgruppe, og
R2 representerer et hydrogenatom eller alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, med den betingelse at en forbindelse hvor n er 2, R<1> er et hydrogenatom og R2 er en etylgruppe, er utelukket,
og et salt derav.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en forbindelse representert ved formel (II) :
hvor n er et helt tall fra 2 til 5, og
R<1> representerer et hydrogenatom eller en C^-Cg-alkoksykarbonylgruppe.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse representert ved formel
(I) :
hvor n er et helt tall fra 2 til 5,
R<1> representerer et hydrogenatom eller en Cj^-Cg-alkoksykarbonylgruppe, og
R<2> representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra
1 til 4 karbonatomer,
hvor en forbindelse representert ved formel (IV):
hvor n er et helt tall fra 2 til 5 og R<2> representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, reageres med hydrogencyanid i nærvær av en forbindelse representert ved den etterfølgende formel (V) eller et salt derav:
hvor R<1> representerer et hydrogenatom eller en C^^-Cg-alkoksykarbonylgruppe.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse representert ved formel
(II) :
hvor n er et helt tall fra 2 til 5, og
R<1> representerer et hydrogenatom eller en C-L-Cg-alkoksykarbonylgruppe,
hvor cyanogruppen i en forbindelse representert ved formel
(I) :
hvor
n er et helt tall fra 2 til 5, og
R<1> representerer et hydrogenatom eller en C-L-Cg-alkoksykarbonylgruppe, reduseres hvorpå det gjennomføres ringdannelse av den oppnådde aminoforbindelse.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse representert ved formel
(III-l) :
hvor n er et helt tall fra 2 til 5, og
R<1> representerer et hydrogenatom eller en C^-Cg-alkoksykarbonylgruppe,
hvor en forbindelse representert ved formel (II):
hvor
n er et helt tall fra 2 til 5, og
R<1> representerer et hydrogenatom eller en C^-Cg-alkoksykarbonylgruppe, reduseres.
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av en forbindelse representert ved formel (I):
hvor n, R<1> og R<2> er som angitt i det foregående, på en dia-stereoselektiv måte, kan en av forbindelsens to diastereomerer foretrukket oppnås, som omfatter å reagere forbindelsen representert ved formel (IV) :
hvor n og R2 er som angitt i det foregående, med hydrogencyanid i nærvær av en optisk enkelt form av en forbindelse representert ved følgende formel (V) eller et salt derav:
hvor R<1> er som angitt i det foregående.
I en utførelsesform har forbindelsen med formel (II) ifølge oppfinnelsen den etterfølgende konfigurasjon:
Den foreliggende oppfinnelse skal nå i det etterfølgende beskrives mere detaljert.
Betegnelsen "optisk enkelt forbindelse" som anvendt heri betyr at den utgjøres av hvilken som helst av et stort antall optiske isomerer når disse er til stede, og den omfatter ikke kun en forbindelse som er fullstendig fri for andre optiske isomerer men også en forbindelse med en kjemisk renhet. Med andre ord kan den inneholde andre optiske isomerer med den betingelse at de ikke har noen innvirkning på dens fysiske konstanter og fysiologiske aktivitet.
Først skal forbindelsen i henhold til oppfinnelsen representert ved formel (I):
beskrives. I denne formel er n et helt tall fra 2 til 5, og substituentgruppen R<1> er et hydrogenatom eller en C^-Cg-alkoksykarbonylgruppe.
Illustrerende eksempler på alkoksykarbonylgrupper er tert-butoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl og 1ignende grupper.
Substituentgruppen R<2> representerer et hydrogenatom éller en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, men "alkylgruppen" kan være en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe. Videre er substituentgruppen R<2> ikke alltid begrenset til en slik alkylgruppe, med den betingelse at den virker som en elimin-erende gruppe.
Videre er forbindelsen i henhold til oppfinnelsen representert ved formel (II):
beskrevet. I denne formel er n et helt tall fra 2 til 5, og substituentgruppen R<1> er et hydrogenatom eller en Cx-C6--alkoksykarbonylgruppe.
Videre beskrives først fremstillingen av forbindelsen representert ved formel (I) :
I overensstemmelse med oppfinnelsen, anvendes en forbindelse representert ved følgende formel (IV-2) for syntese av en av forbindelsene med formel (I), hvor n er 2, og denne utgangs-forbindelse kan syntetiseres ved hjelp av en kjent metode. Den kan for eksempel oppnås fra l-cyanocyklopropankarbonsyre-ester i overensstemmelse med det etterfølgende reaksjons-skjerna når metoden etter Meyers et al. anvendes (J. Org. Chem., 1973, 38, 36).
. Fremstilling av forbindelsen med formel (I) fra forbindelsen med formel (IV) kan gjennomføres ved at forbindelsen med formel (IV) reageres med hydrogencyanid i nærvær av en forbindelse representert ved følgende formel (V) eller et salt derav:
hvor R<1> representerer et hydrogenatom eller en C^-Cg-alkoksykarbonylgruppe.
Eksempler på salter av forbindelsene inkluderer syreaddi-sjonssalter som hydroklorid, hydrobromid, nitrat og lignende salter av.uorganiske syrer.
Hydrogencyanid for anvendelse i denne reaksjon kan fremstilles utenfor reaksjonssystemet eller det kan dannes direkte i reaksjonssystemet. Dannelsen derav i reaksjonssystemet kan gjennomføres ved å anvende en saltutvekslings-reaksjon av kaliumcyanid, natriumcyanid, litiumcyanid og lignende alkalicyanider med forskjellige syresubstanser, typisk saltsyre, i vann. Det kan alternativt dannes ved å tilsette natriumhydrogensulfitt eller det lignende reduk-sjonsmiddel til de ovenfor beskrevne alkalicyanider. I denne forbindelse kan trimetylsilylcyanid eller det lignende organiske cyanid eller dietylaluminiumcyanid eller det lignende organiske metallcyanid anvendes i stedet for hydrogencyanid.
Et hvilket som helst løsningsmiddel kan anvendes i denne reaksjon med den betingelse at det er inert overfor reaksjonen, og er foretrukket vann eller et løsningsmiddel som er blandbart med'vann. Eksempler på det vannblandbare løsnings-middelet inkluderer alkoholer som metanol, etanol, propanol, isopropanol og lignende, etere som tetrahydrofuran, dioksan og lignende, ketoner som aceton og lignende og nitrogenholdige løsningsmidler som acetonitril og lignende. Alt etter som anledningen krever, kan de disse løsningsmidler anvendes som vannholdige løsningsmidler.
Denne reaksjon gjennomføres ved en temperatur fra omtrent -2 0 til 10 0°C, foretrukket fra 50°C til kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel.
Når denne reaksjon gjennomføres med et optisk enkelt amin, blir produktet en blanding av to diastereomerer, men en av diastereomerene vil foretrukket dannes i forhold til den andre. Med andre ord er denne reaksjon kjennetegnet ved den diastereoselektive reaksjon.
De således oppnådde to diastereomerer kan separeres ved anvendelse av vanlig anvendte midler, som silikagelkolonnekromatografi, tynnsjiktkromatografi, høyytelsesvæskekromato-grafi og lignende.
Av de således separerte optiske isomerer, kan en isomer som ikke er nødvendig omdannes til en diastereomer blanding som inneholder den nødvendige isomer ved behandling derav i et protisk løsningsmiddel for på enkel måte å bevirke epimeri-sering, dvs. omdanne konfigurasjonen av karbonatomet bundet til en cyanogruppe. Deretter kan forbindelsen med den ønskede konfigurasjon separeres fra blandingen.
En slik behandling kan gjennomføres med oppvarming. Ethvert protisk løsningsmiddel kan anvendes, med den betingelse at det er inert overfor forbindelsen, og foretrukne eksempler derpå inkluderer metanol, etanol, propanol, isopropanol og lignende alkoholer. Løsningsmiddelblandinger av disse prot-iske løsningsmidler med andre løsningsmidler kan anvendes. Eksempler på slike andre løsningsmidler inkluderer etere som tetrahydrofuran og lignende, ketoner som aceton og lignende, nitrogenholdige løsningsmidler som acetonitril og lignende, aromatiske hydrokarbonløsningsmidler som toluen og lignende og alifatiske hydrokarbonløsningsmidler som heksan og lignende .
I denne forbindelse kan en forbindelse med formel (I) hvor substituentgruppen R<1> er en alkoksykarbonylgruppe, enkelt oppnås fra en forbindelse med formel (I) hvor R<1> er et hydrogenatom, ved hjelp av en vanlig anvendt substitusjons-reaksjon.
I det etterfølgende er en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel (II) fra forbindelsen med formel (I) beskrevet.
Forbindelsen med formel (II) fremstilles ifølge oppfinnelsen ved å redusere cyanogruppen i forbindelse med formel (I) og deretter gjennomføre ringdannelse av den således oppnådde aminoforbindelse. Reduksjon og ringdannelse kan gjennomføres ved å redusere utgangsforbindelsen i en hydrogenatmosfære i nærvær av en katalysator og deretter gjennomføre kondensa-sjons-ringdannelse kontinuerlig med oppvarming. Aminofor-bindelsen med følgende formel som oppnådd ved reduksjons-reaksjonen
kan alternativt først isoleres og deretter oppvarmes for å bevirke ringdannelse. En hvilken som helst reaksjon kan anvendes i denne reaksjon med den betingelse at den er inert overfor esteren og R<1> og kan redusere cyanogruppen til amino-metylgruppen. Eksempler på en slik reaksjon inkluderer en katalytisk hydrogeneringsreaksjon som anvender palladium-karbon, Raney-nikkel og lignende katalysatorer, og hvor en reaksjon hvor Raney-nikkel anvendes er særlig foretrukket.
Et hvilket som helst løsningsmiddel kan anvendes i denne reaksjon med den betingelse at det er inert overfor reaksjonen. Foretrukne eksempler på løsningsmiddelet inkluderer metanol, etanol, propanol, isopropanol og lignende alkoholer og 1,4-dioksan og lignende etere. Disse løsningsmidler kan anvendes ved å oppløse ammoniakk deri. Alt etter som anledningen krever, kan disse løsningsmidler anvendes i blanding med vann. Det ammoniakk-holdige løsningsmiddel kan fremstilles ved å oppløse ammoniakkgass i et løsningsmiddel eller blande det med vandig ammoniakk.
Den katalytiske hydrogeneringsreaksjon gjennomføres ved en
temperatur som er omtrent fra 0 til 40°C, foretrukket fra 5°C til romtemperatur. Ringdannelsesreaksjonen gjennomføres ved en temperatur som er fra omtrent 0 til 2 00°C, foretrukket fra romtemperatur til 180°C. Hydrogengasstrykket på tidspunktet med katalytisk hydrogenering kan være innen området fra 1 til
100 atmosfærer, foretrukket fra 20 til 70 atmosfærer. Når den katalytiske hydrogeneringsreaksjon gjennomføres ved omtrent romtemperatur, kan det noen ganger være nødvendig å gjennomføre ringdannelsesreaksjonen ved kontinuerlig oppvarming av reaksjonssystemet ved fra 50°C til 180°C.
En fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel (III-l) fra forbindelsen med formel (II) er beskrevet i det etterfølgende.
Forbindelsen med formel (III-l) fremstilles ifølge oppfinnelsen ved å redusere forbindelsen med formel (II). Generelt reduseres karbonyldelen i amidgruppen ved at man tillater at et hydrogeneringsmiddel reagerer dermed. Eksempler på hydrogeneringsmiddel for anvendelse i denne reaksjon inkluderer aluminiumhydridforbindelser slik som litiumaluminiumhydrid, natrium-aluminium-bis(2-metoksy-etoksy)hydrid og lignende og forskjellige borforbindelser (diboran og lignende for eksempel) som anvendes i kombina-sjonssystemet av natriumborhydrid med metansulfonsyre, bortrifluorid og lignende, hvorav litiumaluminiumhydrid og natrium-aluminium-bis(2-metoksyetoksy)hydrid er særlig foretrukne.
Denne reaksjon gjennomføres generelt i nærvær av et løsnings-middel som ikke er spesielt begrenset med den betingelse at det er inert overfor reaksjonen. Eksempler på løsningsmiddel inkluderer dietyleter, tetrahydrofuran og lignende etere og toluen og de lignende hydrokarbonløsningsmidler, hvorav tetrahydrofuran er foretrukket.
Denne reaksjon kan gjennomføres ved en temperatur fra 0°C til kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel, foretrukket fra romtemperatur til 100°C.
De ovennevnte fremgangsmåter kan oppsummeres som følger:
Eksempler på den foreliggende oppfinnelse er gitt i det etterfølgende.
Eksempel 1
1-( 1- amino- l- cyanometyl)- 1- etoksykarbonylcyklopropan En kolbe av typen eggplante ble fylt med 3,4 9 g kaliumcyanid og 3,74 g ammoniumklorid og innholdet ble oppløst i 20 ml vann. Etter tilsetning av 4 0 ml konsentrert ammoniakkvann til oppløsningen, ble 5,01 g etyl 1-formylcyklopropan-l-karboksylat oppløst i 30 ml etanol tilsatt dråpevis dertil ved romtemperatur og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved 50°C. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsblandingen blandet med isvann og ekstrahert med etylacetat. Deretter ble det oppnådde organiske lag vasket med vann og en mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og, etter fjerning av uoppløselig substans ved filtrering, konsentrert under redusert trykk. Deretter ble den oppnådde rest underkastet silikagelkolonnekromatografi (etylacetat) for å oppnå 5,44 g (97%) av tittelforbindelsen i form av en fargeløs olje.
<:>H-NMR (CDC13) S: 1.02 - 1.10 (2H, m) , 1.28 (3H, t, J = 7.3
Hz-), 1.40 r.44 (2H, m) , 2.03 (2H, brs) , 3.61 (1H, s), 4.21
(2fi, q, J = 7.3 Hz).
IR (KBr) cm"<1>: 2988, 1724, 1378', 1192.
MS (m/z): 169, 128.
Eksempel 2
1-( 1- t- butoksykarbonylamino- l- cyanometyl)- 1- etoksykarbonylcyklopropan
En kolbe av typen eggplante ble fylt med 10 0 mg 1-(1-amino-l-cyanometyl)-1-etoksykarbonylcyklopropan som deretter ble oppløst i 1 ml toluen. 300 ml di-t-butyldikarbonat og 0,2 ml trietylamin ble tilsatt dertil under avkjøling på et isbad med etterfølgende-omrøring ved romtemperatur i 5 timer. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsblandingen vasket med en mettet vandig sitronsyreoppløsning og en mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og, etter fjerning av uoppløselig substans ved filtrering, konsentrert under redusert trykk. Deretter ble den oppnådde rest underkastet silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 5:1) til å gi 112 mg (7 0%) av tittelforbindelsen i form av en fargeløs olje.
<1>H-NMR (CDC13) 6: 1.02 - 1.55 (4H, m) , 1.29 (3H, t, J = 7.3
Hz), 1.46 (9H, s), 4.08 4.29 (3H, m), 5.78 (1H, br)
Eksempel 3
7- amino- 4- okso- 5- azaspiro\ 2 . 41heptan
I en autoklav ble det innført 1,0 g 1-(1-amino-l-cyanometyl)-1-etoksykarbonylcyklopropan, 0,4 ml Raney-nikkel og 4,0 ml ammoniakk-mettet etanol, og innholdet ble omrørt ved 8 0°C i 4 timer i en atmosfære av hydrogen under et trykk på 2 0 kg/cm<2>. Etter at reaksjonen var ferdig, ble katalysatoren fjernet ved filtrering og det oppnådde filtrat ble konsentrert under redusert trykk for å oppnå 692 mg (92%) av tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller. Det således oppnådde produkt ble rekrystallisert fra etylacetat og dietyleter og anvendt som en prøve for analyser.
Smp.: 97-99°C.
<1>H-NMR (CDCI3) S: 0.81 - 0.92 (2H, m), 1.01 - 1.13 (2H, ra),
3.12 (1H, dd", J = 4.3, 10.2 Hz), 3.46 (1H, dd, J =,4.3, 7.3
Hz), 3.72 (1H, dd, J = 7.3, 10.2 Hz).
IR (KBr) cm"<1>: 3328, 3208, 1682, 1026, 972.
MS (m/z): 127, 110.
Elementanalyse for C6<H>10<N>20:
Beregnet (%): C, 57,12; H, 7,99; N, 22,21
Funnet (%): C, 57,00; H, 7,83; N, 22,18.
Eksempel 4
7- t- butoksykarbonylamino- 4- okso- 5- azaspiro \ 2 . 41 heptan I en autoklav ble det innført 112 mg 1-(1-t-butoksykarbonylamino-l-cyanometyl)-1-etoksykarbonylcyklopropan, 0,5 ml Raney-nikkel og 3,0 ml ammoniakk-mettet etanol, og innholdet ble omrørt ved 80°C i 2 timer i en hydrogenatmosfære under et trykk på 65 kg/cm<2>. Etter at reaksjonen var ferdig, ble
katalysatoren fjernet ved filtrering og det oppnådde filtrat ble konsentrert under redusert trykk til å gi 86 mg (91%) av tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller. Den således oppnådde forbindelse ble rekrystallisert fra etylacetat og dietyleter og anvendt som en prøve for analyser. Smp.: 178-181°C.
<1>H-NMR (CDCI3) S: 0.9 - 1.3 (4H, m), 1.43.(9H, s), 3.30 (1H,
brd, J = 9.9 Hz), 3.80 (1H, brdd, J = 7.3 og 9.9 Hz), 4.17
(1H, br), 5.03 (1H, br), 6.90 (1H, br).
IR (KBr) cm"<1>: 3336, 1690, 1680, 1538.
MS (m/z): 227, 171, 110.
Elementanalyse for C11H18N2<0>3<:>
Beregnet (%): C, 58,39; H, 8,01; N, 12,38
Funnet (%): C, 58,22; H, 8,04; N, 12,19.
Eksempel 5
7- amino- 5- azaspiro\ 2 . 41 heptan- p- toluerisulf onat I en kolbe ble det innført 50 mg 7-amino-4-okso-5-azaspiro-[2.4]heptan og atmosfæren i kolben ble erstattet med nitro-gen. Deretter ble 1,0 ml tetrahydrofuran tilsatt for å oppløse forbindelsen i kolben, 2,0 ml litiumaluminiumhydrid (1 M oppløsning i tetrahydrofuran) ble tilsatt dråpevis til den oppnådde oppløsning ved romtemperatur og blandingen ble deretter oppvarmet med tilbakeløp i 7,5 timer. Etter at det var bekreftet at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonen avsluttet ved tilsetning av en vandig mettet ammoniumklorid-oppløsning og deretter ble uoppløselig substans fjernet ved filtrering. Det oppnådde filtrat ble redusert under redusert trykk til å gi 42,5 mg (95,7%) av en fargeløs oljeaktig substans. Den således oppnådde oljeaktige substans ble opp-løst i etanol, blandet med 2 ekvivalenter p-toluensulfonsyre-monohydrat. Deretter ble dietyleter tilsatt dertil og de presipiterte krystaller ble rekrystallisert fra etanol og dietyleter og for anvendelse som en prøve for analyser. Smp.: 232-238°C.
<X>H-NMR (D20, H20 = 4.65 ppm) 6: 0.9 - 1.2 (4H, m) , 2.34 (6H,
s), 3.16 (1H, d, J = 11.9 Hz), 3.15 - 3.74 (3H, m), 4.01 (1H, dd, J = 7.6 og" 13.9 Hz), 7.31 (4H, d, J = 8.3 Hz), 7.63 (4H,
d, J = <;>'8\ 3 Hz) .
IR (KBr) cm"<1>: 2988, 1206 , 1172, 1124, 682, 568. Elementanalyse for C20H28N2O6S2<:>
Beregnet (%): C, 52,61; H, 6,18; N, 6,14
Funnet (%): C, 52,66; H, 6,19; N, 6,19.
Eksempel 6
( S)- 7- amino- 5- azaspiro F2. 41 heptan
En 375 mg porsjon 7-amino-5-azaspiro[2.4]heptan ble innført i en kolbe, dispergert i 22,0 ml metanol og deretter blandet med 1,0 g D-vinsyre som var blitt oppløst i 4,0 ml vann. Den oppnådde oppløsning ble avkjølt på et isbad ved gjennomføring av inokulering og omrørt en stund og de således presipiterte krystaller ble samlet ved filtrering. Ved å gjenta dette trinn ytterligere 3 ganger, ble 361 mg (38,6%) fargeløse prismekrystaller oppnådd.
Smp.: 158-163°C.
<J>H-NMR (D20, H20 = 4.65 ppm) 5: 0.8 - 1-1 (.4H, m) , 3.07 (1H,
d, J = 12.2 Hz), 3.47 - 3.63 (3H, m), 3.90 (1H, dd, J = 7.3
og 13.9 Hz), 4.19 (2H, s).
IR (KBr) cm"<1>: 2928, 2832, 1628, 1574, 1396, 1306, 1128, 610.
Elementanalyse for C10H18N2O6»H2O:
Beregnet (%): C, 42,85; H, 7,19; N, 9,99
Funnet (%): C, 42,95; H, 7,08; N, 9,87.
Optisk renhet for det således oppnådde (S)-7-amino-5-azaspiro[2.4]heptan ble målt på følgende måte. En 18 mg porsjon av hver av den således oppnådde krystallinske forbindelse og dens racemiske gruppe ble oppløst i 1 ml tetrahydrofuran og blandet med 50 mg 3,5-dinitrobenzoylklorid. 0,006 ml trietylamin ble tilsatt dråpevis til blandingen under avkjøling i et isbad og ble deretter omrørt ved romtemperatur i 3 0 minutter. Oppløsningen ble blandet med en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og kloroform for å bevirke faseseparasjon, og det oppnådde kloroformlag ble analysert ved hjelp av høyytelsesvæskekromatografi (HPLC).
(HPLC betingelser)
Kolonne: SUMICHIRAL OA-4600 (4,6 mmø x 250 mm).
Mobil fase: heksan:l,2-dikloretan:etanol = 60:40:5.
. Strømningsmengde: 1,0 ml/min.
Detektor: UV-absorpsjonsdetektor (254 nm).
Retensjonstid: (S)-form: 6,8 minutter,
(R)-form: 10,0 minutter.
Analytiske resultater for krystallene:
6,8 minutter (97%, (S)-form)
io,0 minutter (3%, (R)-form).
Eksempel 7
( S)- 7- amino- 5- azaspiro \ 2 . 41heptandihydroklorid I en autoklav ble det innført 79 mg (S)-7-[(S)-1-fenyletyl-amino]metyl)-5-azaspiro[2.4]heptan, 37 mg 20% palladium-hydroksyd, 2 ml etanol, 1 ml vann og 0,5 ml konsentrert saltsyre, og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur i en hydrogenatmosfære (40 kg/cm2) . Etter at reaksjonen var ferdig, ble katalysatoren fjernet ved filtrering og det oppnådde filtrat ble konsentrert under redusert trykk til å gi 72 mg (82%) av tittelforbindelsen i form av farge-løse krystaller. Den således oppnådde krystallforbindelse ble rekrystallisert fra etanol og dietyleter og anvendt som en prøve for analyser.
Smp.: 240-248°C (spalting).
<i>H-NMR (D20, H20 =4.65 ppm) S: 0.86 1.16 (4H, m), 3.16 (1H,
d, J = 12.2 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 3.3 og' i3.9 Hz), 3.63 .
(1H, d, J = 12.2 Hz), 3.73 (1H, dd, J = 3.3 og 7.6 Hz), 4.01 .
(1H, dd, J = 7.6 og 13.9 Hz).
Optisk renhet for det således oppnådde (S)-7-amino-5-azaspiro-[2.4] heptan ble målt på følgende måte. 18 mg av hver av den således oppnådde krystallinske forbindelse og dens racemiske gruppe ble oppløst i 1 ml tetrahydrofuran og blandet med 50 mg 3,5-dinitrobenzoylklorid. 0,06 ml trietylamin ble tilsatt dråpevis til blandingen under av-kjøling i et isbad og blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 3 0 minutter. Oppløsningen ble blandet med en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og kloroform for å gi faseseparasjon, og det oppnådde kloroformlag ble analysert ved høyytelsesvæskekromatografi (HPLC).
(HPLC betingelser)
Kolonne: SUMICHIRAL OA-4600 (4,6 mmø x 250 mm).
Mobil fase: heksan:1,2-dikloretan:etanol = 60:40:5. Strømningsmengde: 1,0 ml/min.
Detektor: UV-absorpsjonsdetektor (254 nm).
Retensjonstid: (S)-form: 6,8 minutter,
(R)-form: 10,0 minutter.
Analytiske resultater for krystallene:
6,8 minutter (>99%, (S)-form)
10,0 minutter (<1%, (R)-form).
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører tilveiebringelse av en ny forbindelse (representert ved formel (I)) for anvendelse i fremstillingen av et kinolonderivat som forventes.å være et utmerket antibakterielt middel, og en ny fremgangsmåte for syntese derav, og oppfinnelsen vedrører også å tilveiebringe en fremgangsmåte for en billig, få-trinns og industriell fordelaktig fremstilling av nitrogenholdige heterocykliske forbindelser med en spiro-cyklisk struktur som oppnås fra forbindelsen representert ved formel (I), særlig et optisk aktivt azaspiro[2.4]heptanderivat.
Claims (6)
1. Forbindelse,
karakterisert ved at den har formel (I) :
hvor
n er et helt tall fra 2 til 5,
R<1> representerer et hydrogenatom eller en C-L-Cg-alkoksykarbonylgruppe, og
R2 representerer et hydrogenatom eller alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, med den betingelse at en forbindelse hvor n er 2, R<1> er et hydrogenatom og R2 er en etylgruppe, er utelukket,
og et salt derav.
2. Forbindelse,
karakterisert ved at den har formel (II):
hvor
n er et helt tall fra 2 til 5, og
R<1> representerer et hydrogenatom eller en C^^-Cg-alkoksykarbonylgruppe.
3. Forbindelse eller et salt derav som angitt i krav 2, som har den etterfølgende konfigurasjon:
4. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse representert ved formel (I):
hvor
n er et helt tall fra 2 til 5,
R<1> representerer et hydrogenatom eller en C-L-Cg-alkoksy
karbonylgruppe, og
R<2> representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer,
karakterisert ved at en forbindelse representert ved formel (IV):
hvor n er et helt tall fra 2 til 5 og R<2> representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, reageres med hydrogencyanid i nærvær av en forbindelse representert ved den etterfølgende formel (V) eller et salt derav:
hvor R<1> representerer et hydrogenatom eller en C1-C6-alkoksykarbonylgruppe.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse representert ved formel (II):
hvor
n er et helt tall fra 2 til 5, og
R<1> representerer et hydrogenatom eller en C^^-Cg-alkoksykarbonylgruppe,
karakterisert ved at cyanogruppen i en forbindelse, representert ved formel (I) :
hvor
n er et helt tall fra 2 til 5, og
R<1> representerer et hydrogenatom eller en C1-C6-alkoksykarbonylgruppe, reduseres hvorpå det gjennomføres ringdannelse av den oppnådde aminoforbindelse.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse representert ved formel (III-l):
hvor
n er et helt tall fra 2 til 5, og R<1> representerer et hydrogenatom eller en C1-C6-alkoksykarbonylgruppe,
karakterisert ved at en forbindelse representert ved formel (II):
hvor
n er et helt tall fra 2 til 5, og
R<1> representerer et hydrogenatom eller en C^-Cg-alkoksykarbonylgruppe, reduseres.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP12775695 | 1995-05-26 | ||
JP30791395 | 1995-11-27 | ||
PCT/JP1996/001373 WO1996037470A1 (fr) | 1995-05-26 | 1996-05-23 | Procedes de preparation de composes cycliques |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20031884L NO20031884L (no) | 1998-01-26 |
NO20031884D0 NO20031884D0 (no) | 2003-04-25 |
NO324846B1 true NO324846B1 (no) | 2007-12-17 |
Family
ID=26463637
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19975391A NO316070B1 (no) | 1995-05-26 | 1997-11-24 | Cykliske forbindelser og fremgangsmåter for deres fremstilling |
NO20031884A NO324846B1 (no) | 1995-05-26 | 2003-04-25 | Cykliske forbindelser og fremgangsmater for deres fremstilling |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19975391A NO316070B1 (no) | 1995-05-26 | 1997-11-24 | Cykliske forbindelser og fremgangsmåter for deres fremstilling |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5856518A (no) |
EP (2) | EP1148047A3 (no) |
KR (1) | KR100399512B1 (no) |
CN (2) | CN1190421C (no) |
AT (1) | ATE221876T1 (no) |
AU (1) | AU5778996A (no) |
CA (1) | CA2221946C (no) |
DE (1) | DE69622862T2 (no) |
DK (1) | DK0829473T3 (no) |
EA (1) | EA000867B1 (no) |
ES (1) | ES2181886T3 (no) |
NO (2) | NO316070B1 (no) |
PT (1) | PT829473E (no) |
TW (1) | TW453986B (no) |
WO (1) | WO1996037470A1 (no) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5948935A (en) * | 1997-01-23 | 1999-09-07 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Process and intermediates for (s)-α-amino-1-carboxycyclopentaneacetic acid |
US6197974B1 (en) * | 1998-10-26 | 2001-03-06 | Abbott Laboratories | Enantioselective synthesis of 3-aminopyrrolidines |
US6191306B1 (en) * | 1999-08-03 | 2001-02-20 | Eastman Chemical Company | Process for the preparation of cyclopropylglycine |
AU2001276750A1 (en) * | 2000-08-08 | 2002-02-25 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Processes for preparation of bicyclic compounds and intermediates therefor |
CN1184221C (zh) * | 2001-08-08 | 2005-01-12 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 有7-(7-氨甲基-5-氮杂螺[2,4]庚烷)取代基的新喹啉羧酸衍生物及其制备方法 |
JP2003171354A (ja) | 2001-12-06 | 2003-06-20 | Daicel Chem Ind Ltd | 光学活性アミン化合物又はその塩の製造方法 |
US7928232B2 (en) * | 2005-05-20 | 2011-04-19 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for producing asymmetric tetrasubstituted carbon atom-containing compound |
CN103012198A (zh) * | 2011-09-21 | 2013-04-03 | 中国药科大学 | 光学活性环状化合物的制备方法 |
KR200469128Y1 (ko) * | 2013-05-16 | 2013-09-25 | 김진란 | 첨가물의 수납부가 형성된 속뚜껑 |
CN103435523B (zh) * | 2013-08-13 | 2015-12-23 | 苏州楚凯药业有限公司 | (1r,2s)-2-氟-环丙胺对甲苯磺酸盐的制备方法 |
CN109956896B (zh) * | 2017-12-14 | 2021-03-12 | 中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所 | 一种螺[环丙烷-1,3-吲哚啉]骨架物及其晶体和其制备方法与用途 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2557220A1 (de) * | 1975-12-19 | 1977-06-23 | Goedecke Ag | N-substituierte spirolactame |
CA1336090C (en) * | 1988-08-31 | 1995-06-27 | Isao Hayakawa | Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives |
JP2964420B2 (ja) * | 1990-10-12 | 1999-10-18 | 第一製薬株式会社 | アザスピロヘプタン誘導体の塩 |
JP3021109B2 (ja) * | 1991-05-17 | 2000-03-15 | 第一製薬株式会社 | アミノ化合物の製法 |
JP3045574B2 (ja) * | 1991-05-17 | 2000-05-29 | 第一製薬株式会社 | アミノ化合物の製造法 |
JP3432880B2 (ja) * | 1994-02-09 | 2003-08-04 | 第一製薬株式会社 | 光学活性アザスピロ化合物の製法 |
JPH07233146A (ja) * | 1994-02-23 | 1995-09-05 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ラセミ化法 |
JP3366723B2 (ja) * | 1994-04-18 | 2003-01-14 | 第一製薬株式会社 | 脱保護法 |
JP3523921B2 (ja) * | 1994-12-09 | 2004-04-26 | 第一製薬株式会社 | アザスピロ誘導体およびその製造法 |
-
1996
- 1996-05-23 EP EP01116855A patent/EP1148047A3/en not_active Withdrawn
- 1996-05-23 CN CNB01121015XA patent/CN1190421C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-23 WO PCT/JP1996/001373 patent/WO1996037470A1/ja active IP Right Grant
- 1996-05-23 EA EA199700434A patent/EA000867B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-23 EP EP96914415A patent/EP0829473B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-23 DE DE69622862T patent/DE69622862T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-23 AT AT96914415T patent/ATE221876T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-23 PT PT96914415T patent/PT829473E/pt unknown
- 1996-05-23 ES ES96914415T patent/ES2181886T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-23 CN CN96195656A patent/CN1080259C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-23 KR KR1019970708475A patent/KR100399512B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-05-23 US US08/952,930 patent/US5856518A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-23 DK DK96914415T patent/DK0829473T3/da active
- 1996-05-23 AU AU57789/96A patent/AU5778996A/en not_active Abandoned
- 1996-05-23 CA CA002221946A patent/CA2221946C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-24 TW TW085106264A patent/TW453986B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-11-24 NO NO19975391A patent/NO316070B1/no unknown
-
1998
- 1998-07-09 US US09/112,379 patent/US6013806A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-11-23 US US09/447,831 patent/US6218548B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-04-25 NO NO20031884A patent/NO324846B1/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US6013806A (en) | 2000-01-11 |
TW453986B (en) | 2001-09-11 |
NO20031884L (no) | 1998-01-26 |
WO1996037470A1 (fr) | 1996-11-28 |
EP1148047A3 (en) | 2004-10-06 |
EP1148047A2 (en) | 2001-10-24 |
DK0829473T3 (da) | 2002-12-02 |
DE69622862D1 (de) | 2002-09-12 |
PT829473E (pt) | 2002-11-29 |
EP0829473B1 (en) | 2002-08-07 |
CN1080259C (zh) | 2002-03-06 |
NO316070B1 (no) | 2003-12-08 |
EA000867B1 (ru) | 2000-06-26 |
US5856518A (en) | 1999-01-05 |
CN1326930A (zh) | 2001-12-19 |
ATE221876T1 (de) | 2002-08-15 |
ES2181886T3 (es) | 2003-03-01 |
NO20031884D0 (no) | 2003-04-25 |
CA2221946A1 (en) | 1996-11-28 |
CN1190421C (zh) | 2005-02-23 |
KR100399512B1 (ko) | 2004-03-30 |
NO975391D0 (no) | 1997-11-24 |
EA199700434A1 (ru) | 1998-06-25 |
CA2221946C (en) | 2005-03-15 |
CN1191529A (zh) | 1998-08-26 |
AU5778996A (en) | 1996-12-11 |
EP0829473A4 (en) | 1998-10-07 |
NO975391L (no) | 1998-01-26 |
KR19990022000A (ko) | 1999-03-25 |
EP0829473A1 (en) | 1998-03-18 |
DE69622862T2 (de) | 2003-03-27 |
US6218548B1 (en) | 2001-04-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101630884B1 (ko) | 모르폴린 유도체의 제조 | |
Gyónfalvi et al. | Synthesis and transformation of novel cyclic β-amino acid derivatives from (+)-3-carene | |
NO324846B1 (no) | Cykliske forbindelser og fremgangsmater for deres fremstilling | |
US5977381A (en) | Process for making 3-amino-pyrolidine derivatives | |
US5179212A (en) | Process for the preparation of 3-pyrrolidinols and intermediates therefor | |
Okawara et al. | Convenient syntheses of cyclic carboxamides from α, β, γ, δ and ε-halocarboxamides under phase transfer conditions | |
Pyne et al. | Diastereoselective addition of α-hydroxyalkyl and α-alkoxyalkyl radicals to chiral 4-methyleneoxazolidin-5-ones | |
JPWO2006123767A1 (ja) | 不斉四置換炭素原子含有化合物の製法 | |
JP4084855B2 (ja) | 環式化合物の製法 | |
KR20070024390A (ko) | 고광학순도를 갖는 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 그유도체를 제조하는 방법 | |
JP3241741B2 (ja) | 「3−(7−アミジノ−2−ナフチル)−2−フェニルプロピオン酸誘導体の製造方法」 | |
JP4986343B2 (ja) | 1−クロロカルボニルピペリジン誘導体塩酸塩の処理方法 | |
PT1361215E (pt) | Processo para se produzir um derivado de quinolinocarboxialdeído e um seu intermediário | |
JPH10158239A (ja) | 4−ヒドロキシ−2−ピロリジノンの製造方法ならびに精製方法 | |
KR101446017B1 (ko) | 고 입체순도를 갖는 4-알킬-5-아릴 5-원고리 설파미데이트의 제조방법 | |
KR20000064799A (ko) | γ-옥소-호모페닐알라닌 유도체 및 그것을 환원하여 이루어지는호모페닐알라닌 유도체의 제조방법 | |
RU2132846C1 (ru) | Способ получения производных 3-азабицикло [3.3.1]нонана | |
KR20230158354A (ko) | 에독사반 중간체의 신규 제조방법 및 이를 이용한 에독사반 제조방법 | |
JP4507390B2 (ja) | 1−アルキル−1−置換−3−有機スルホニルオキシアゼチジニウム塩及びその製法 | |
US5026845A (en) | 1,4-diazabicyclo[3.2.2.]nonane and intermediates for the preparation thereof | |
US20030004208A1 (en) | Process for producing stereoisomer of pyrrolidine derivative | |
EP1138672A1 (en) | Process for the preparation of 3-amino-pyrrolidine derivatives | |
CA2319424A1 (en) | Processes and intermediates useful to make antifolates | |
KR20080015692A (ko) | 3-아미노-5-플루오로-4-디알콕시펜탄산 에스테르의 새로운제조방법 | |
US20100010225A1 (en) | Isoquinuclidine derivative and method for manufacturing 1-cyclohexene-1-carboxylic acid derivative using the same |