TW453986B - Process of producing cyclic compound and the intermediates in said process - Google Patents

Description

4 53 98 0 A7 B7 五、發明説明（1) [產業上之利用領域] 本發明係有闞一種被期待可作為儍異之抗菌劑的疃諾_ 衍生物（日本專利特開平2-231475號），在製造時所使用之 原料化合物的新穎合成法，Μ及此製法中有用之中間體化 合物。 [習用技術之說明] 迄今為止，下式（VI) 請 先 閱 之 注 項ic 寫 本 頁

2 ΝΗ (VI) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中，η係代表2〜5之整數） 所示之化合物，係經由Μ乙醯醋酸乙酯為起始原料之多階 段製造過程合成製成（日本專利特開平2-231 475號）。又， 此一化合物之光學活性體，係藉著獲得具有光學活性保護 基之非對映立體異構物化合物，將其Μ區分用高速液體曆 析術分離，#予去保護而獲得（日本專利特開平3-95176號 )，此一方法之操作煩雜，作為工業製法，尚有改良之餘 地。 [發明之解決課題] 本發明之目的，係在提供一種可Κ廉價之方式，Μ短的 過程，在工業上有利地製造具有螺環狀構造之含氮雜環化 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） -4 - 453 98 6 A7 B7 五、發明説明（2) 合物，特別是光學活性之氮雜螺[2· 4]庚烷衍生物的方法。 [課題之解決手段] 有鑑上逑實情，本發明人等銳意研究的结果發現*由既 知之式（IV): r2ooc (CH2)r

CHO (IV) {請先閱讀背面之注意事項再亦寫本頁) 化合物*苟容易地K高收率缠得式（I) r2ooc

NH-R 1 ⑴： 經濟部中央標準局負工消費合作社印製

NH-R 之化合物，再者，可由此式（I)化合物，容易地變換成式 (II) * (Π) 化合物，終而完成本發明。 另外，本發明人等又發現由上述式（II)化合物選原所得 之式（ΪΙΙ-1) 本紙張尺度逍用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 5 4 98 6 Α7 Β7 五、發明説明（3)

NH-R1 Η cm -1) 化合物*可容易地獲得目的化合物式（VI)

ΝΗ2 (VI) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 r2ooc

NH—R1 又，本發明人等又發梶，在光學上單一之胺類或其鹽的 存在下，令氰化氫與化合物（IV)反應時，可由生成之兩種 非對映立體異構物中，較他種優先獲得一種非對映立體異 構物。 另外，本發明人等又發琨藉由將上逑獲得之兩種非對映 立體異構物中之一種非對映立體異構物，在質子性溶媒中 處理，可容易地達成差向立體異構作用*而獲得兩種非對 映立體異構物之混合物。 具體言之，本發明偽有關一種式（I): ⑴ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 6 4^3 98 6 Α7 Β7 五、發明説明（4) [式中，η係代表2〜5之整敷 R1係代表氫原子或式Rb _Ra

Rc (式中，Ra 、Rb及1^分別係代表碳數目1〜4之烷基、 碳數目1〜4之烷氧基、可取代一個Μ上由包括鹵素原子 及硝基的取代基群所選出之一種Μ上的取代基之苯基、 苯基甲基或萘基、氫原子、或碳數目1〜4之垸基） 所示之取代基； R2係代表氫原子或碳數目1〜4之烷基(惟不包括η為2 ，R1為氫原子，而R2為乙基之化合物>] 所示之化合物及_其鹽。 又，本發明又有關一種式（II): 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 裝 頁 d- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [式中

R 1係代表氫原子或式Rb

Ra (II)

Rc 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） -7 - 453 98 6 A7 B7 五、發明説明（5) (式中，Re 、Rb及Rc分別係代表碳數目1〜4之烷基、 碳數目1〜4之烷氧基、可取代一個Μ上由包括鹵素原子 及硝基的取代基群所選出之一種Μ上的取代基之苯基、 苯基甲基或萘基、氫原子、或碳數目1〜4之烷基） 所示之取代基] 所示之化合物及其鹽。 再者，本發明又有關一種式（III): 請 先 閱 讀 面 之 注 項 Sc 窝 本 頁 裝

NH-R11 Η (III) 訂 [式中，η條代表2〜5之整數 R 11係代表式 Λ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

Rb

Ra

Rc (式中，Ra 、Rb及1^分別係代表碳數目1〜4之垸基、 碳數目1〜4之燒氧基、可取代一個K上由包括鹵素原子 及硝基的取代基群所選出之一種以上的取代基之笨基、 苯基甲基或萘基、氫原子、或碳數目1〜4之烷基；Ra 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -8 - 453 9 8 6 A7 B7 五、發明説明（.6) 、Rfa及Rc彼此互異) 所示之取代基] 所示之化合物及其鹽。 本發明又有關一種式（I) r2ooc

NH-R1 (I) 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項ί( 寫 本 頁 裝 [式中，η係代表2〜5之整數 R1係代表氫原子或式

Rb

Ra

C 訂

R 旅 經濟部中央操準局員工消費合作社印製 (式中，Ra 、Rb及Rc分別係代表碳數目1〜4之烷基、 碳數目1〜4之烷氧基、可取代一個Μ上由包括鹵素原子 及硝基的取代基群所選出之一種以上的取代基之笨基、 苯基甲基或禁基、氫原子、或碳數目1〜4之烷基；Ra 、Rb及R e不同時為氫原子） 所示之取代其； R2係代表氫原子或碳數目1〜4之烷基] 所示之化合物的製法；其特徼係在； 對於式（IV): 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（7) A7 B7

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (IV)； (式中，η係代表2〜5之整數，R2像代表氫原子或碳數 目1〜4之烷基） 所示之化合物（IV)，在式（V) HH2-R 1 (V) [式中，R1係氫原子或式Rb Rc (式中，Ra 、Rb及1^分別係代衷碳數目1〜4之烷基、 碳數目1〜4之烷氧基、可取代一個以上由包括鹵素原子 及硝基的取代基群所選出的一種Μ上的取代基之笨基、 笨基甲基或萘基、氫原子、或碳數目1〜4之烷基；Ra 、Rb及不同時為氫原子）] 所示之化合物或其鹽之存在下，令氰化氫與其反應者。 又，本發明復有關一種式（II): _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 寫 本 頁 裝 訂 旅 -10- 五、發明説明（8)

NH-R1 Η [式中，η儀代表2〜5之整數 R 1係代表氫原子或式

A7 B7 (II) 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 |(I裝 頁 訂 經濟、哪中央標準局員工消費合作社印製 (式中，Ra 、Rb &RC分別係代表碳數目1〜4之烷基、 碳數目1〜4之烷氧基、可取代一個Μ上由包括鹵素原子 及硝基的取代基群所選出之一種以上的取代基之苯基、 苯基甲基或萘基、氫原子、或碳數目1〜4之烷基） 所示之取代基] 所示化合物之製法；其特徵係在： 將式（I):

NH-R1 ⑴ 線 [式中，η係代表2〜5之整數； 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（210Χ297公釐） -1Τ A7 B7 5^98e 五、發明説明（9) R 1係代表氫原子或式

(式中* Ra 、Rb及1^分別係代表碳數目1〜4之烷基、 碳數目1〜4之烷氧基、可取代一個Μ上由包括鹵素原子 及硝基的取代基群所選出之一種以上的取代基之苯基、 苯基甲基或業基、氫原子、或碳數目1〜4之烷基） 所示之取代| : R2係代表氫原子或碳數目1〜4之垸基] 所示之化合物的氰基遨原後，將所獲得之胺基化合物閉環 者 此外·本發明又有關一種式（ΙΙΙ-1) ---------Ί I 裝------訂------4 .線 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

NH-R (in — 1) [式中，η係代表2〜5之整數； R 1係代表氫原子或式 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 4986 A7 __._B7五、發明説明（10 )

Rb —_| M—R。 (式中，Ra 、Rb及1^分別係代表碳數目1〜4之烷基、 碳數目1〜4之烷氧基、可取代一個Μ上由包括齒素原子 及硝基的取代基群所選出之一種Κ上的取代基之苯基、 苯基甲基或萘基、氫原子、或碳數目1〜4之烷基） 所示之取代f ] 所示 化合物之製法*其特徵係在： 將上述式（II)所示之化合物堪原者。 另外，本發明復有鼷一種式（VI):,CCHz)rtV I ) /NH2 請 先 閱 面 之 注 事 項 再广 本 頁 裝 訂 .線

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（21 OX297公釐） 13 五、發明説明（11) A7 B7 [式中，η係代表2〜5之整數； R 12係代表式

Rb

Ra (式中，Ra 、Rb及1^分別係代表碳數目1〜4之皖基、 碳數目1〜4之烷氧基、可取代一個Μ上由包括鹵素原子 及硝基的取代基群所選出之一種Κ上的取代基之苯基、 苯基甲基或萘基、氫原子、或碳數目1〜4之烷基） 所示之取代基] 所示之化合物，將取代基R 12除去者。 本發明復有關一種式（I): r2ooc

NH-R1 ⑴ 請 閲 讀 背 面 之 注 意 筆 項 頁 裝 訂 '旅 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [式中，η係代表2〜5之整數； R 1係代表氫原子或式

Rb

Ra

Rc 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 14 45398 6 A7 B7 五、發明説明（1 2) (式中，Ra 、Rb及Rc分別係代表碳數目1〜4之烧基、 碳數目1〜4之烷氧基、可取代一個以上由包括鹵素原子 及硝基的取代基群所選出之一種Μ上的取代基之苯基、 苯基甲基或萘基、氫原子、或碳數目1〜4之烷基； 、Rb琴Rc不同時為氫原子） 所示之取代t ; R2係代表氫原子或碳數目1〜4之烷基] 所示之化合物，非對映立體性選擇地製成，亦即，將兩種 非對映立體異構物混合物中之一種非對映立體異構物，較 另一種優先製得之方法；其特徵係在： 對於式（IV): 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 ί( 寫 本 頁 n2ooc

CHO cm 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 (式中，η係代表2〜5之整數 目1〜4之烷基） 所乐之化合物，在式（V) HH2-R1 [式中R1係代表氫原子或式 係代表氳原子或碳數 (V)

15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 4 53 S 8 6 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（1 3 ) 1 i (式中，R a V Rb及R C 分別 係 代 表 碳 數 巨 1 -4之 垸 基 1 1 碳 數 目卜 -4之 烷氧 基 \ 可取 代 一 個 Μ 上 由 包 括 鹵 素 原 子 1 1 及 硝 基的 取 代 基群 所 選 出之 種 K 上 的 取 代 基 之 基 、 請 1 j 先 1 苯 基. 甲基 或 萘 基、 氫 原 子、 或 碳 數 百 1 ^ -4之 烷 基 Ra 閱 1 背 f Rb 及R C 不 同時 為 氫 原子 ) 面 之 1 注 所 示 之 化合 物 或 其鹽 中 光 學 上 單 一 之 化 α 物 或 其 鹽 存 在 意 拳 1 項 下 氰化 氣 與 其反 MM 應 者 〇 再广 Φ-': 本 發 明又 有 關 一 TS 非 Stl 對 映立 BMt 體 m 構 物 混 合 物 之 製 法 其 % 本 頁 裝 1 特 徵 係 在： 1 1 將 式 (Ϊ-1 ) 1 1 XCH2)n\ Rb 1 訂 1 1 I r2ooc’ V a- 1) CN 1 ί (式中，η 係 代 表2〜E 之 整數 (; 1 1 森 RB Rb 及 Rc 分別係代表碳數目1 4之烷基· 、碳數目1 1 4之烷氧基 可取代- -個以上由包括鹵素原子及硝基的 I i 取 代 基 群所 選 出 之一 種 Μ 上的 取 代 基 之 苯 基 、 筆 基 甲 基 或 1 萘 T 基 、 氫原 子 、 或碳 數 百 1〜4之 烷 基 Ra *1 R b 及 Rc 不 1 1 間 時 為 氫原 子 * 1 I R2 係代表氫原子或碳數目1 4之烷基） 1 1 1 所 示 之 化合 物 中 光學 上 單 一之 化 合 物 在 質 子 性 溶 媒 中 處 I 1 理 使 其 異構 化 者 〇 1 1 Η 下 ，茲 就 本 發明 詳 细 說明 之 〇 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -16™ 4 53 9 8 6 A7 B7 五、發明説明（1 4 ) 「光學上單一之化合物」，不只係指當有複數種光學異 構物存在之場合，由其中之任一種所構成的化合物I而完 全不含其他之光學異構物，遷包含化學上鈍粹之程度的化 合物。換言之，只要是對於物理常數或生理活性沒有影響 之程度，可含他種光學異構物。 K下就本發明式（I)

RfiOOC

NH-R1 ① 所示之化合物進行說明，η係代表2〜5之整數。取代基R1 係氫原子或式

請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再/ t 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (式中，Ra 、Rb及1^分別係代表碳數目1〜4之烷基、 碳數目1〜4之烷氧基、可取代一個Μ上由包括鹵素原子 及硝基的取代基群所選出之一種Κ上的取代基之苯基、 苯基甲基或萘基、氫原子、或碳數目1〜4之烷基） 所示之取代|。 當取代基ϋ1為式

Ra

C 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2I0X297公釐） 4^3986 U A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 (15) 1 所 示 之 取 代 基 的 場 合 多 只 要是 即 使是 式 (I)化合物之氰基 1 I 1 變 換 成 胺 基 甲 基 之 反 應 也不 會 變化 而 且 可保 護胺基之 1 I 請 1 I 取 代 基 * 可 為 任 何 之 取 代 基， Ra 、R b S Rc 以互異為宜 先 閱 1 I 0 作 為 例 子 a 可 舉 的 是 (R)-及 (S)-l- 苯 基 乙 基、 (R)-及 讀 背 1 1 面 I (S)- 1- 笨 基 丙 基 Λ (R)- 及 (S)- 1- 苯基 -2 -( 對 -甲苯基）乙基 之 注 素 、 (Ε)- 及 (S)- 1- (1 -萘基） 乙基 等 〇 項 1 再/.. 1 I 此 等 取 代 f-f· 中 * 就 製 造 上之 簡 便性 而 言 f 較佳 的是（R)- 寫 本 1 裝 及 ⑴- 1- 萘 基 乙 基 此 苯 基可 進 而具 有 取 代 基， 例如，可 頁 1 I K — 個 Μ 上 選 白 包 括 碳 數 目1〜4之烷 基 碳 數目 1〜4之垸 1 1 I 氧 基 鹵 素 原 子 及 硝 基 之 取代 基 群的 種 Μ 上之 取代基取 1 1 代 〇 其 可 舉 具 體 /9A 實 例 為 ·· ⑴- 及 (S)- 1- (4-甲氧基苯基）乙 ί 訂 基 ⑴及（s)-i -(4- 氯 笨 基）乙基、（R) -及（S)-l -(4 -硝基 1 1 苯 基）乙基、 (R) -及（S) -1 -(2， 4 " 二氯 苯 基 )乙基、 (R)-及 1 I (S)- 1 - (2 ,4 -二硝基苯基） 乙基 (R)- 及 (S)- 1- (3 ’ 5-二氯 1 苯 基 )乙基、 (R) -及（S) -1 -(3 r 5 * 二硝 基 苯 基 )乙基等。 -線 取 代 基 R 1 可為胺基之保護基 •作為此- -場合下之胺基 1 1 的 保 護 基 只 要 是 即 使 是 K將 式 (I)化合物之氰基變換成 1 胺 基 甲 基 之 反 應 也 不 會 變化 之 保護 基 即 可 。作 為此種胺 1 1 之 保 護 基 9 其 可 舉 實 例 為第 .二 丁氧 基 羰 基 、2, 2, 2-三氯 Ϊ 1 1 乙 氧 基 V〇i m 基 等 之 m 氧 基 羰 基類 f ΐ氧 基 羰 基 、對 -甲氧基 1 1 -μ* ir 氧 基 羰 基 、 對 -硝基苄氧基羰基等之芳氧基羰基類，乙 1 1 醒 基 % 甲 氧 基 乙 醯 基 氟乙 醒 基、 氯 乙 醯 基、 第三戊豳 1 I 基 、 甲 觸 甘 苯 醯 基 等 之 脂族 或 芳香 族 醢 基 類， 苄基、對 1 I -硝基苄基 、對- .甲 氧 基 苄 基、 IT 苯基 甲 基 等 之芳 烷基類。 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -18 - 五、發明説明（16) A7 B7 此等保護基中，就製造上之簡便性而言*較佳的是芳烷 基類。芳烷基中*較好的是芏基。此一苄基中之苯基，具 有取代基也可，例如，可K 一個K選自包括碳數目1〜4之 烷基、碳數目1〜4之烷氧基、鹵素原子及硝基之取代基群 的一種K上之取代基取代。除了苄基Μ外，其可舉具體實 例為：4-甲氧基苄基、4-氯苄基、4-硝基苄基、2, 4-二氯 苄基、2,4-二硝基芊基、3,5-二氯ΐ基、3,5-二硝基苄基 等等。 取代基R2係代表氫原子或碳數目1〜4之皖基，烷基可 為直鍵狀或支鏈狀。又*此一 R2不一定非得為烷基，只 要是能發揮作為離去基之機能者即可。 以下就本發明式（II): I NH-R1

(II) 請 先 閱 讀 背 之 注 項 再广 填V 寫 頁 裝 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 所示之化合物進行說明，式中 代基R 1係代表氫原子或式 係代表2〜5之整數，取

(式中，Jia 、RbjRc分別係代表碳數目1〜4之烷基、碳 數目1〜4之烷氧基、可取代一個K上由包括鹵素原子及硝 基的取代基群所選出之一種K上的取代基之苯基、苯基甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 19 453 98 6 A7 B7 五、發明説明（17) 基或萘基、氫原子 作為此式： 或碳數目1〜4之烷基）所示之取代基

Rb

Ra 所示之取代基，可為與式（1)化合物中所述者相同之取代 基。又*與式（I)所示之化合物相同。R1可為胺基之保護 基〇 Μ下就本發明式（III):

代基R"係代表式 (III) 請 聞 讀 背 之 注 意 事 項 再/ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Rb •Ra (式中，、Rb及Rc分別係代表碳數目1〜4之烷基、 碳數目1〜4之燒氧基、可取代一個Μ上由包括鹵素原子 及硝基的取代基群所選出之一種以上的取代基之苯基、 苯基甲基或萘基、氫原子、或碳數目1〜4之烷基；Ra 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 20 453986 Λ7 B7 五、發明説明（〗8) 、Rb及Rc披此相異） 所示之取代基。

所示之取代基*其可舉實例為（R)-及（S)~l-苯基乙基、U) 及（S)-l-笨基丙基、（R)及（S)-l-笨基-2-(對-甲苯基）乙基 、（R)-及（S)-l-(l-萘基）乙基等等。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 此等取代基中，就製造上之簡便性而言，較佳的是（R)-及（S)-l -萘基乙基，此苯基可進而具有取代基，例如，可 Μ —個Μ上選自包括碳數目1〜4之烷基、碳數目1〜4之烷 氧基、S素原子及硝基之取代基群的一種Μ上之取代基取 代。其可擧具體實钶為：（R)-及（S)-l-(4-甲氧基苯基）乙 基、（R)及（S)-l-(4~氣苯基）乙基、（R) -及（S)-l-(4-硝基 苯基）乙基'(1〇-及（3)-1-(2,4-二氯苯基）乙基、（1〇-及 (S)-1-(2,4 -二硝基苯基）乙基、（R)~ 及（S)-l-(3,5 -二氯 苯基）乙基、（R)-及（S)-l-(3,5-二硝基苯基）乙基等。 其次，玆就本發明之製法進行說明。首先，茲說明式 ⑴： 21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2H)X297公釐）

R*OOC

NH-R1 4 9 8 6 A7 B7 五、發明説明（19) ① 所示化合物之製法。 於本發明中，式（I)所示之化合物中，n=2之化合物的 合成中，係使用式（IV-2)之化合物，此化合物可Μ習知之 方法合成。例如，在使用Meyers等人之方法（《ί. 〇rg. Cheio., 1 973, 38,36.)之場合，由1-氟基-環丙烷羧酸酯 ，可Μ下圖之方式獲得。 (請先閱讀背面之注意事項#?填寫本頁) 裝 ^ CNX + C02Ei

線. 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 由式（IV)化合物製造式（I)化合物之場合 (IVMb合物*在式U) HH£-R1 (V) [式中，R1係氫原子或式 只要對於式

Rb

Ra

Rc 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 22 45^:9 8 6 at B7 經濟部中央襟準局員工消費合作社印製 五、發明説明（20)

(式中，Ra 、Rb及1^分別係代表碳數目1〜4之烷基、 碳數目1〜4之烷氧基、可取代一個Μ上由包括鹵素原子 及硝基的取代基群所選出之一種以上的取代基之笨基、 苯基甲基或萘基、氫原子、或碳數目1〜4之烷基；Ra 、Rb及Re不同時為氫原子）] 所示之化合物或其鹽的存在下，令氰化氫與其反應即可。 又，Ra 、Rb及Rc係碳數目1〜4之烷基、碳数目1〜4 之烷氧基、可Μ —個Μ上選自包括鹵素原子及硝基之取代 基群的一種Μ上取代基取代之苯基、苯基甲基或樂基、氫 原子或碳數目1〜4之烷基；Ra 、Rb及Rc宜為彼此不同。 具體言之，式（V)所示之化合物，宜為具有不對稱碳者。 再者，兩種光學異構物中，宜只有一種異構物存在，亦即 ，宜為光學上單一之化合物。 作為式（V)所示之化合物，其可舉實例為：（R)-S(S)-1 -笨基乙胺、（R)-及（S)M-苯基丙胺、（R)-及（s)-l-苯基-2-(對-甲苯基）乙胺、（R)-及（S)-l-(l-萘基）乙胺、（R)及 (S)-l-(4-甲氧基笨基）乙胺、U)-及（S)-l-(4-硝基苯基） 乙胺、U)-及（S) -1- (2,4-二氯苯基）乙睽、（R)-及（S)-l-(2,4-二硝基笨基）乙肢、（1〇-及（$)-1-(3,5-二氯苯基）乙 胺、（R)-及（S)-1-(3, 5-二硝基苯基）乙胺等。 、 本反應中所使用之氰化氫，可將反應系外所產生者導入 糸內，也可在反應系內直接產生。當在反應系内產生時， 可利用氰化鉀、氰化物、氟化鋰等之氣化鹸金屬類，與K 請 閲 讀 背 之 注 意 事 項 填 寫 本 頁 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（2〗0X297公釐） 23 A7 B7 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 五、發明説明（？1) 鹽酸為代表之各種酸性物質在水中之鹽交換反應。又，也 可在上述氯化鹼金靥類中添加亞硫酸氫鈉等之遷原劑產生 之。又，代替氰化氫，也可利用三甲基甲矽烷基氰化物等 之有機氰化合物或二乙基鋁氰化物等之有機金靥氰化合物。 於本反應中，只要封於反應是惰性*可使用任何之溶媒 *宜為水或是水與其他溶媒之混合物。作為與水混和之溶 媒，其可舉實例為：甲醇、乙醇、丙酵、異丙醇等之酵類 ，四氳呋喃、二氧雜環己烷等之醚類，丙酮等之酮類，乙 腈等之含氮糸熔媒類等等。又，此等溶媒，因應必要可作 為含水溶媒使用。 本反應係在-2〇π〜loot：程度之溫度下實施，宜在50Ό 〜溶媒之沸點程度下實施。 本反應若與光學上單一之胺類進行時，生成物係形成兩 種非對映立體異構物，一者之非對映立體異構物，係較另 一者優先生成。亦即，反應係以非對映立體選擇性之方式 進行，以此為特戡。例如，作為胺類，當使用（S)-l-苯基 乙胲之場合，係形成1-[(S)-1-氟基-[(S)-l-苯基乙胺基] 甲基]-1-乙氧基羰基環两烷與其非對映立體異構物之 1-[(R)~1-氟基-[(S)-：t-笨基乙胺基]甲基]-卜乙氧基羰基 環丙烷之混合物，，其生成比係73 ·‘ 27。又，當使用（R) -1-苯基乙胺之場合，係形成1-[(5)-卜氮基-[(R)-l-苯基 乙胺基]甲基]-卜乙氧基羰基環丙烷與其非對映立體異構 物之卜[(R )-1-氣基-[0〇-：1 -笨基乙胺基]甲基]-卜乙氧基 請 先 閱 之 注 項 再 填， 寫 本 頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 9 8 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 (?2) ( 1 羰 基 環 丙 燒 之 混 合 物 9 其 生 成 比 約 為 8 ： 7 0 1 1 依 此 所 獲 得 之 兩 種 非 對 映 立 體 異 構 物 > 可 Μ 一 般 之 方 法 I I 分 離 例 如 1 可 Μ 矽 膠 柱 層 析 術 或 薄 層 層 析 術 或 高 速 液 體 請 1 先 1 層 析 術 等 分 離 〇 閱 1 f 1 於 此 經 分 離 之 光 學 活 性 體 中 » 不 必 要 的 異 構 物 t 可 藉 之 1 注 1 著 在 質 子 性 溶 媒 中 處 理 而 差 向 立 體 異 構 化 亦 即 可 將 結 意 事 合 有 氟 基 之 碳 原 子 的 立 體 構 型 轉 換 而 容 易 地 變 換 成 含 必 Ir 丨 要 之 異 構 物 的 非 對 映 立 體 異 構 物 之 混 合 物 由 此 · 混 合 物 寫 本 A 頁 1 5 可 分 離 獲 得 具 有 巨 的 之 立 體 構 型 的 化 合 物 〇 f 1 此 一 場 合 下 的 處 理 ， 可 採 用 加 熱 〇 作 為 使 用 之 質 子 性 溶 1 1 I 媒 只 要 是 對 於 化 合 物 為 惰 性 可 為 任 何 種 類 之 溶 媒 較 1 i 佳 的 例 子 是 諸 如 甲 醇 乙 醇 > 丙 醇 異 丙 醇 等 之 醇 類 〇 又 IT 1 也 可 使 用 此 等 質 子 性 溶 媒 與 其 他 溶 媒 之 混 合 溶 媒 〇 作 為 1 l 其 他 之 溶 媒 其 可 舉 實 例 為 ； 四 氫 呋 喃 等 之 醚 類 丙 _ 等 1 1 之 酮 類 乙 腈 等 之 含 氮 系 溶 媒 類 甲 苯 等 之 芳 香 族 碳 氫 化 1 J 昏 線 物 系 溶 媒 己 垸 等 之 脂 族 碳 氫 化 合 物 系 溶 媒 等 0 具 體 言 1 之 ， 若 將 先 獲 得 之 1- [(R) "1 -氣基- [(S) -1 -苯基乙胺基] 甲 [ 基 3- 1- .乙 氧 基 羰 基 環 丙 烷 在 乙 醇 中 加 熱 回 流 30分 結 理 會 成 1 1 為 1- ·[( S) -1 -氟基- [(S) -1 -苯基乙胺基] 甲 基 ] 1- -乙 氧 基 碳 1 I 基 環 丙 m 與 1- [( R) -1 -氰基- [ ：S) -1 -苯基乙胺基]甲 基 ]- 1- 1 1 I 乙 氧 基 羰 基 環 丙 燒 之 73 ： 27的 混 合 物 0 如 此 9 可 容 易 地 生 1 1 成 具 有 i 的 之 立 體構 型 的 光 學 活 性 MB 體 0 1 l 又 式 (I)之化合物中 ，取1 弋基R1 例 如 為 综 氧 基 羰 基 類 1 或 芳 院 氧 基 ψΐ» m 基 類 > 脂 族 或 芳 香 族 aCic 醒 基 類 之 化 合 物 f 可 由 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 一 25 - 453986 Α7 Β7 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 五、發明説明（23) 式（I)化合物中R1為氫原子之化合物，Μ —般使用之取代 反應容易地變換生成。 其次，茲就由式（I)化合物製造式（II)化合物之方法， 進行說明。 式（11)化合物之製造，可藉將式（I)化合物之氟基邐原 後，將生成之胺基化合物閉環而達成。此一墦原及閉環， 可在.觸媒存在下，在氫氛圍中將氟基還原並加熱連黷地縮 合閉環而達其旨，又，將想原所得之下列通式

所示之胺基化合物作一次分雜後，再加熱閉環也可°於本 反應中，只要是對酿及R1為惰性，可將氰基還原成胺基 甲基之反應*任何均可採用。作為此一汊應，其可舉實例 為Μ鈀-碳、蘭尼鎳等為觸媒之接觸加氫反應’特別好的 是使用蘭卮鎳之反應。 此一反應之溶媒，可使用對於反應$惰性之任何溶媒，較 佳的是甲酵、乙醇、丙酵、異丙酵等之酵類’〗，4_二氧雜 環己烷等之醚類等。此等溶媒，也可為溶解氨所形成之溶 媒。又，此等溶媒也可因應必要與水混合使用。含有氨之 溶媒，將氨氣溶解，或是將氨水混合調整即可。 接觸加氫反應，係在〜40Τ之範圍實施*宜在510〜 室溫程度實施。又，閉環反應係在0¾〜2〇〇它之範圃内實 | ^紙張尺度適用中國國家標準(_CNS) Α4規格（210x297公釐) ._ ~ — ml f— n-n n-nn ^ —————— — n !J n ^ .線 ./^ ... /il, (請先聞讀背面之注意事項再皆寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（24) 施，宜在室溫〜180*C程度實施。接觸加氫時之氫氣壓力 *可在1氣壓〜氣壓之範圃内，宜在20氣壓〜7 0氣颳之 範圃內。又*當接觸加氫反應在室溫程度下實施之場合* 有必要連鑛由5 0 TC加熱至1 8 0 t：程度實施閉環反應。 其次，茲就由式（II)化合物製造式UII-1)化合物之方 法，進行說明。 式（III-1)化合物之製造，將式（II)所示之化合物堪原 即可。通常，此一堪原係令氫化劑反應將酿胺基之羰基部 份堪原。本反應中所用之氫化劑*其可舉實例為氫化鋁鋰 或氮化二- (2-甲氧基乙氧基）鋁納等之氫化鋁化合物、氫 化硼納與甲烷磺酸、三氟化硎等以組合系使用之各種瘡化 合物（例如乙硼烷等），其中特別好的是氫化鋁鋰或氫化二 -(2 -甲氧基乙氧基）鋁納。 此一反應通常係在溶媒之存在下實施•溶媒只要對於反 應為惰性，可使用任何溶媒。作為溶媒*其可舉實例為： 乙醚、四氫呋哺等之醚類，甲苯等之碳氫化合物系溶媒’ 其中較佳的是四氮呋哺。 此一反應可在〇〇〜溶媒沸點之範圃內實施’宜為室溫 〜ιοου程度之範圍的溫度。 其次，茲就由式（ΙΙΙ-2)化合物製造式（VI)化合物之方 法，進行說明。 式（VI)化合物，可藉由將式（ΙΙΙ-2)化合物Μ接觸加氫 分解或酸水解等除去R1而製成。 例如，當利用接觸加氫分解反應之場合，作為其觸媒* 本紙張尺度逋用中國國家操準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） _ 2 7 _ I.----_--„---裝------訂------線 八.、 ί (請先聞讀背面之注項*填寫本頁) 4539δ6 A7 B7 經濟部t央標準局貝工消費合作社印装 五、發明説明（ 25) 係可使用鈀-碳、氫氧化鈀、蘭尼鎳等等，特別好的是鈀-碳、氫氧化鈀。此一反應之溶媒，只要是對於反應呈惰性 者，均可使用，宜為甲酵、乙醇、丙醇、異丙醇等之醇類 ，四氳呋喃等之醚類.。又*也可在此等溶媒中添加水。又 ，依場合之要，也可在溶媒中添加醋酸、鹽酸等之酸。 本反應係在ot：〜ιοου之範圍内實施，較佳的是在5 υ 〜5〇υ之範圍内實施。又 > 本反應之氫氣的壓力可為1氣 壓〜100氣(ti範圃，宜為1氣壓〜50氣壓之範圍。 綜合以上之製法，成為以下之過程（作為一例，R2係指 乙基（Et)) 〇 又

NHR1

EiOOC^ XHO HOOC (IV) (I) CN

(llH) C«n-2) NHR12 O'

CV!) 請 先 閱 項 頁 裝 n

00

NHR 線 由式（VI) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（210X2.97公釐） 28 4 53 98 6 A7 B7 五、發明説明（2S)

(VI) 請 先 聞 讀 之 注 所示之化合物中的光學活性體（尉掌體），可κ以下之方式 製造（作為一例，R2係指乙基（Et>，Ra係指甲基（Me)、 Rb係指苯基（Ph)、l?c係指氫原子）。 差向立體異構作用 項 f mo 人 、ph Y7 (V-a) ΕΐΟΟσ^^ΟΗΟ EtOOC (IV-2) Ή: CN (I-a)

EtOOC

Me Ph 、Ph

EtOOC

CN (I-a)

Ms Ph (I I-a)严 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (VI-a) (I I I-a) 具體言之，將式（IV)所示之化合物*在式（V)所示之化 合物中光學上單一的化合物或其鹽存在下，令氟化氫與其 反應，而製造式（I)化合物。又，式（V)所示之化合物中光 學上單一的化合物，係指於式（V)所示之化合物中，在Rs 、Rb &RC互異而存在有兩種光學異構物之場合，其中之 任一種異構物。· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -29 - 4?3 98 6 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明 (27) 如 上 述 般 之 使用 光 學 上單一之胺 類進行本 反 應時*生成 之 式 (I)化合物，係兩種之非對映立體異構物之混合物， 但 反 應 係 Μ 非 對映 立 體 選擇性之方 式進行， 使 得一種非對 映 立 體 異 構 物 較另 Λ 種 優先地生成 。此處所 獲 得之兩種非 對 映 立 體 異 構 物， 可 Μ 一般之方法 分雠，可 獲 得必要之光 學 活 性 體 〇 又 ，光 學 活 性體中非必 要之異構 物 ，在黉子性 溶 媒 中 係 容 易 地差 向 立 體異構化， 亦即*可 轉 換结合有氣 基 之 候 原 子 的 立體 構 型 *變換成必 要之異構 物 ，可優勢地 獲 得 具 有 百 的 之立 體 構 型的光學活 性髏。 其 次 » 在 將 以光 學 上 單一之化合 物獲得的 式 (I)化合物 之 氰 基 m 原 後 ，藉 由 將 生成之胺基 化合物閉 環 ，作為光學 上 單 之 化 合 物， 可 獲 得式（11)化 合.物.0 若 將 Μ 光 學 上單 —* 化 合物獲得之 式（11)化 合 物遵原，作 為 光 學 上 單 一 之化 合 物 ，可獲得式 (111 -1)化合物。 最 後 ， 藉 由 將以 光 學 上單一之化 合物獲得 的 式（ΙΙΙ-2) 化 合 物 接 觸 加氫 分 解 或酸水.解等 去保護， 作 為光學上單 — 之 化 合 物 « 可製 造 式 (VI)化合物 〇 又 9 式 (V I)化合 物 之 光學活性體 (對掌體） ， 也可將式 (VI)化 合 物 之 外消 旋 體 形成為光學 活性之酸 9 例如酒石酸 與 非 對 映 立 體 異構 物 鹽 ，再作光學 區分而製 成 。式（VI)化 合 物 傜 二 鹼 性 化合 物 3 因此*雖可 獲得二種 之 非對映立體 異 構 物 鹽 [化合物 ：VI) :酒石酸二1 :1及化合物（VI):酒 石 酸 = 1 :2] ，但可將其選擇性地製造。例如 ，式(VI)化 合 物 中 之 (S)- -體化 合 物 ，坷形成與 D-酒石酸 之 1 : 1的鹽， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210x297公釐） -30 - A7 B7 五、發明説明（28) 將其再結晶分離而達成光學區分。此時所使用之溶媒，宜 單獨使用甲醇、乙酵等之酵系溶媒’或使用其與水之混合 溶媒。 於此所獲得之式（VI)化合物，可Κ日本專利特開平2-231475及特開平3-95176號中所記載之方法誘導成傻異之 抗菌劑。 [實施例] Κ下，玆舉實施例將本發明說明之，惟本發明不受此等 實施例之限制。 實施例1 1-(1-胺基-1-氟基甲基）-卜乙氧基羰基環丙垸 首先，在茄型燒瓶中置入氰化鉀（3 . 49s)及氣化铵（3.74 s)，再添加水（2 0a I)溶解之。在其中添加湄氨水（40ml)後 ，將溶解於乙醇（30nil)中之1-甲醯基環丙烷-1-羧酸乙酯（ 5.Olg)在室溫下滴入，將反應液在5〇υ下攪拌2小時。於 確認反應終了後，添加冰水1 Μ醋酸乙酯萃取之。其次， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將有機層Κ水及飽和食鹽水洗淨，Μ無水硫酸鎂乾燥之* 在將其不溶物過漶後，予Κ減壓濃縮。最後，將殘渣付諸 矽膠柱層析術（醋酸乙酯），獲得無色油狀物（5.4 4g，97¾)。 ^-NMRCCDClg) 6 : ； 1.02 - 1. 10C2H, m), 1.28C3H, t, J = 7.3 Hz), 1.40 - 1.44C2H, m),' 2. 03C2H, brs), 3. 6K1H, s), 4. 2K2H, q, J - 7. 3 Hz). : lRCKBr)cm_1 : 2988, 1724, 1378, 1192 MSCm/z) : 169, 128. 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） -3 1 - 453 98 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 --— _____B7_^__五、發明説明（ 29) 實施例2 1-Π-韦胺基-1-氰基甲基）-：L-乙氧基羰基環丙烷 首先，在茄型燒瓶中置入氰化鉀㈠31ttg)及韦胺（539nig) ，予Μ分散於水（1b 1)中。而後，於其中在室溫下滴入溶 解於乙醇（2ml)之1-甲醯基環丙烷-1-羧酸乙酯（I46ing>中 ，繼之，將濃鹽酸（0.2ml)滴入。將反應液在50t：下搜拌 2.5小時。在確認反應終了後，添加冰水，以醋酸乙酿作 萃取。其次，將有機層Μ飽和食鹽水洗淨，K無水硫酸納 乾燥之，在將其不溶物過濾後，予Μ減壓濃縮。最後，將 殘渣付諸矽膠柱層析術（己烷：醋酸乙酯=5: 1)，獲得無 色油狀物（231mg，87%)。 ^-NMRCCDClg) <5 : 0.93 - 0.97(211, m), 1. 26C3H, t, J = 7. 3 Hz), 1.39 - 1.42(2H. m)-2.59(111, brs), 3. 10C1I1, s), 3.81(1H, d, J = 13 Hz), 4. 09 - 4. 23C3H, m,), 7. 25 - 7. 39C5H, m). lR(KBr)cm_1 : 2988, 1726, 1376, 1180 i MS(m/z) : 259, 232, 106, 91. 實施例3 請 先 閱 之 注 項 賣 裝 訂 1-(1-苄胺基-1-氰基甲基)-1-乙氧基猿基環丙院 首先，在茄型燒瓶中，置入卜甲醢基環丙烷-1-羧酸乙 酯（501mg)及水（2ml)，在其中復添加亞硫酸氫納（l.l3g) 及氰化鉀（345mg)。而後’在其中於室溫下滴入溶解於乙 醇，（51»1)之年：胺（564|^)，將反應液在50<^下授拌2.5小時 。在確認反應終了後，添加冰水，以醋酸乙酿萃取之°其 本焱張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ2.97公釐） -32 - 9 W6 〇 Α7 Β7 五、發明説明（3〇) 次，將有機層K飽和食鹽水洗淨，Μ無水硫酸鎂乾燥之， 在將其不溶物過逋後，予Μ減壓濃縮。最後，將殘渣付諸 矽膠柱層析術（己烷：醋酸乙酯=3: 1)，獲得無色油狀物 (717ms，79¾)。所獲得之油狀物的色譜資料，係與實施例 2相同。 實施例4 1-(1-第三丁氧基羰基胺基-1-氰基甲g))-l-乙氧基羰基環 - ' ~~~1 ~ ：： 丙烷 首先，在茄型燒瓶中，置入1-(1-胺基-1-氛基甲基）-卜 乙氧基羰基環丙烷（lOOmg)，將其溶解於甲笨（lffli)中。而 後，在冰冷下於其中添加二碳酸二第三丁酯（300ras)及三 乙胺（0.2ml) *再恢復至室溫攪拌5小時。反應終了後，K 飽和擰檬酸水及飽和食鹽水洗淨，再Μ無水硫酸納乾燥之 ，在將不溶物過濾後*予Μ減壓濃縮。最後，將殘渣付諸 矽膠柱層析術（己烷：醋酸乙酯=5: 1)，獲得無色油狀物 (112iag，70¾) ^-NHRCCDClg) 6 : 1.02 - 1.55C4H, m), 1.29C3H, t, .J = 7.3 Kz), 1.46C9H, s), 4.08 - 4. 29(3H, m), 5.78(1H, br). 實施例5 7-胺基-4-氧基-5-氮雑螺[2 . 4]庚烷 首先，在壓熱器中置入1-(1-胺基-卜氰基甲基）-卜乙氧 基羰基環丙烷（1.0W、蘭尼縛（0.4ral)及飽和有氨之乙酵 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -It 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2t〇X297公釐） 一 33- 修正貢 453 98 6 A7 B7 五、發明説明（3^) U.Omi)，在20kg/cm2之氫氣氛圍下，於80*0下攪拌4小 時。反應後，將觸媒溏去*將滹液減壓濃縮*獲得無色结 晶（6 92 mg* 9 2¾)。將其次醋酸乙酿及乙醚再結晶，形成分 析用樣本。 熔點：97-99¾ ^-NMRCCDClg) <5 ： 0. 8i — 0. 92(2H, m), 1. 01 - 1· 13(2H，m), 3.12(1H, dd, J = 4.3, 10.2 Hz), 3.46(1H, dd, J = 4. 3, 7.3 Hz)t： i 3.72(1H, dd, J 二 7. 3, 10. 2 Hz). ：' i 1 IR(KBr)cm_1 : 3328, 3208, 1682, 1026, 972.

I MS(m/z) : 127, 110.

元素分析CBH1DN2D 計算値(SO; C, 57.12; H, 7.99; N, 22.21 丨 分析値00; C, 57.00; H, 7. 83; N, 22.18. ! 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例6 7-韦胺基-4-氧基-5-氮雜螺[2· 4]庚烷 首先，在壓熱器中置人1-(1-芏胺基-1-氰基甲基）-ι-乙 氧基羰基環丙烷（61.3mg)、蘭尼鎳（0.2ml)及飽和有氨之 乙醇（2.〇11!1)，在30118/(；!1!2之氫氣氛圍下，於室溫下攢拌 2小時。反應後，滹去觸媒，將滹液減壓濃緬之’獲得淡 黃色油狀物（51 . 3ms，定量）° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） 34 453986 A7 B7 」丨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（32) ^I-NHR^DClg) δ : 0.74 - 1.2?(4Η, m), 3..27C1H, dd, J = 4.0 and 9.6 Hz), 3.40(111, dd, J = 4. 0, 6.9 Hz), 3.66(111, dd, J = 6.9, 9.6 Hz), 1 3. 72(1H, d, J = 13.2 Hz), 3. 72(1H, d, J = 13.2 Hz). IRCKBOcm-1 : 3260, 1698, 1454, 744. MS(m/z) ‘ ： 217, 91，75_ . 實施例7 7-第三丁氧基羰基胺基-4-氧基-5-氮雜螺[2 ♦ 4]庚烷 首先，在壓熱器中置入1-(1-第三丁氧基羰基胺基-卜氟 基甲基）-1-乙氧基羰基環丙烷（112mg)、蘭尼_ (0.5ml)及 飽和有氨之乙醇（3.0ml)，在65kg/cm2之氫氣氛圍下，於 8〇υ下攪拌2小時。反應後*濾去觸媒，將瀘液減壓濃縮 之，獲得無色结晶（S6ins，91¾)。將其Μ醋酸乙酯及乙醚 再结晶*形成分析用樣本。 熔點：1 ? 8 -1 & 1 °C ^-NMRCCDClg) 5 : 0.9 - 1. 3C4H, in), 1.43C9H, s), 3.30(111, brd, J = 9.9 Hz), 3.80(111, brdd, J = 7-3 and 9.9 Hz), 4. 17(1H, br), 5.03(111, br), 6.90(111, br). IRaBr)cm_1 : 3336, 1690, 1680, 1538. MS(in/z) : 227, 171, 110. 兀素分析Cl lHl 0H2O3 計算値a); C, 58,39; H, 8.01; N, 12.38 分析値CO; C, 58_22; H, 8. 04; N, 12. 19. ------------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： --線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 3b - 修正頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明说明（33) 實啤_例8 ......... 7-胺基-5-氮雜螺[2, 4]庚烷對-甲苯攝酸® .......... 首先*將7-胺基_4-氧基_5_氮雜輝[2.4]庚烷WOns}置 入燒瓶中，將糸内K氮氣取代。其次*添加四氫咲喃 (1.Oral)溶解之，再於室溫下於其中滴入氫化鋁鋰（1莫耳 濃度四氫呋喃溶液；2.0ml)，予以加熱回流7.5小時。在 確諶反應終了後1添加飽和氯化銨溶液令反應停止’將其 不溶物過濾。繼之，將濾液減懕濃鎺，獲得無色油狀物（ 42.5i«g，95.7¾)。將此一油狀物溶解於乙醇中’在添加2 當量之對-甲苯硪酸1水和物之後，再添加乙醚，將析出之 結晶以乙醇及乙艇再結晶，形成分析用樣本。

熔點：232-238 1C

I ^-NMRCDgO, H2〇 = 4. 65 ppm) 5 ： 0_9 - 1. 2(4H，m)，2. 34(6H, s), 3. 16(1H, d, J = 11.9 Hz),: 3.15 _ 3. 74C3H, m), 4. 01(1H, dd, J - 7. 6 and 13.9 Hz), 7. 3K4H, d, J - 8. 3 Hz), 7. 63(4H, d, J = 8. 3Hz). IRCKBr)cm_1 : 2988, 1206, 1172, 1124, 682, 568. 兀素分析C20H2bN2〇bSz 計算値00; C, 52. 61; H, 6.18; N，6.14 分折値00; C, 52· 66; H, 6.19; N, 6.19. 實施例9 (S)-7-胺基-5-氮雜螺[2 , 4]庚烷 首先，將7-胺基-5-氮雜螺[2,4]庚烷（375ms)置入燒艇 中，再添加甲醇（22.0ml)分散之，然後再添ίρ溶解於水 本紙浪尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（2丨0X297公釐） 36 U!"""裝 — 訂 I—™.— 4 .旅 V (請先閲讀背面之注意事項H寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 3 4) (4,0ml)之D -酒石酸（1.0g)°將此一溶液在冰冷下冷郤， 一面進行接種短暫攬拌後，濾取析出之结晶。將此一操作 又重複三次，獲得無色稜晶（361mg，38.6%)。 熔點：1 58-1 63 ¾ ^-NHRCDgO, H2〇 = 4. 65 ppm) δ : , 0.8 - 1. K4H, m), 3.07(1Η, d, J = 12. 2 Hz), 3.47 - 3.63C3H, m), 3. 90(1H, dd, J = 7.3 and 13.9 Hz), 4.19C2H, s). IRaBr)^"1 : 2928, 2832, 1628, 1574, 1396, 1306, 1128, 610. ： I 兀素分析 計算値CO; c, 42.85; H, 7.19; N, 9.99 分析値00; C, 42. 95; H, 7.08; N, 9. 87. 所獲得之（S)-7-胺基-5-氮雜 螺[2 . 4]庚烷之光學純 度的測定，係Μ下逑方式進行。將所獲得之结晶及外消旋 體（18mg)分別溶解於四氫咲哺（IbU，再添加3,5-二硝基 苯甲釀氯（50ms)。而後，於冰冷下滴入三乙胺（0.006β1) *在室溫下攪拌30分鐘。最後，在溶液中添加飽和碳酸氫 鈉水及氛仿，予以分液，將氯仿層Μ高速液體曆析術 (HPLC)分析之。 (HPLC條件） 柱：SliMICHIRAL0A-4600 (4.6nm4 X 250mii) 移動相：己烷：1，2-二氯乙烷：乙酵=60 : 40 : 5 流量：1.0ml/min 檢測器：紫外吸光光度計（254mm) 保持時間：（S)-體：6.8分鐘，（R)-體：10.0分鐘 (請先閱讀背面之注意事項^:故寫本頁) .裝_ 1ΤΓ 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -3 7 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4^3 986 A7 B7 五、發明說明（ 35) · 獲得之结晶的分析結果：6.8分鐘（978;，（s)·賭） 10.0分鐘（3%，（R)-體） 實施例10 1-[(RS)-1-氰基-[(S)-l-苯基乙胺基]甲基]-卜乙氧基鑛 基環丙烷 (方法1) 首先，在茄型燒瓶中，置人氰化押（134ltts)> (s卜1一苯 基乙胺（606mg)，再置入水（1ιπ1)°在室溢下於其中滴入溶 解於乙醇（2ml)之1-甲醯基環丙烷梭酸乙酿（〗42Bg)後 ，再添加濃鹽酸（〇.2ml)，在同溫度下攒拌3小時，又於50 下攪拌2.5小時。在確餺反應终了後’於反應中加入冰 水，K醋酸乙醅進行萃取。其次*將有機廇以水及飽和食 鹽水洗淨，Μ無水硫酸鎂乾燥之，在將不溶物過滹後，將 溶媒減壓餓去。最後，將殘渣付諸矽膠柱層析術（己烷： 醋酸乙_ = 1〇: 1)，獲得無色油狀物之非對映立體異構物 的混合锪（245m，87%) 〇 (方法2) 首先，在茄型燒瓶中，置入卜甲醸基環丙烷-卜羧酸乙 醅（10g)，於ου下在其中依序添加溶解於乙酵（100ml)中 之（S )-1-苯基乙胺（12,8s)、溶解於水（40ml)中之氰化鉀 (6 . 9g)、及亞硫酸氫納（22g)。將反應系於50¾下授拌2小 時後，確認反應.終了，在反應液中添加冰水，以醋通匕酷萃 取之。其次，將有機層Μ水及飽和食鹽水洗淨，K無水硫 酸鎂乾燥之，在將其不溶物過漶後*將溶煤減壓餾去。最 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） ' I. I —ΊI 裝^— I 訂— 線^--^ (請先聞讀背面之注意事項一寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 5 3 98 6 A7 B7 五、發明説明（36) 後，將殘渣付諸矽膠柱層析術（己烷：醋酸乙酯=8: 1)， 獲得無色油吠物之非對映立體異構物的混合物（15.82 %)兩種非對映立體異構物之生成比，係由Μ下之分析條件 算出。又，此等非尉映立體異構物，可由薄層層析術（己 烷：醋酸乙酿=4: 1)分離。 (HPLC條件） 柱：CHIRALCEL 0J ( 4.6ram4 X 250mm) 移動相：己烷：1，2-二氯己烷：乙醇：甲酵= 500: 10:1:1 流量：1.0sil/niin 檢測器：紫外線吸光光度計（2 5 4 mn ) 保持時間：非對映立體異構物A((S)-(S)體）：17分鐘（73¾) 非對映立體異構物B((R-(S)體）：28分鐘（27¾) 非對映立體異構物A lH-NiR(CDCls) ΰ : 0 .80-0.89(2Η, »), 1.28CSH, t, J - 7-8 Hz), L2-1*4C2H, a), 1.40(3H, d, J = δ·δ Hz), 2.80(1H, s), 4.08(1H, ¢, J = 3.6 Hz),丨 4.20(2Bt q. J - 7-3 Hz), 7.28-7-37(55, u>)-lRCKBrJcm'1; 2880. 1722, 1182, 702.

' I MS(m/；!) : 273, 2«, 142，105.

非對映立體異構物B 0.92-1.06C2H, a). 1.26(32, t, J.-7.3Hz>. 1.84C8H, d. J = 6.6Hz), 1.38-1.42(211, 8.41C1H. s), 4.03C1H, q, J = 6-S Hz), 4.10(211, q, J = 7. S Hz)( 7.24-7· 88(53, a). IRCKBritin'1 ： 2080, ΠΖ4. 1182, 702. j J 273, 246, 142, 105. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐) - 39 - ------Ί1.1 —裝------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項#r壤寫本頁) A7 B7 五、發明説明（37 ) _^施例丨丨 Λ〜[(RS)-1-氮基-C (S)-l-U-荼基）乙胺基]甲基]-卜乙氧 ------ 羰基環丙垸 首先，在茄型燒瓶中，置入1-甲醸基環丙烧-1-羧酸乙 酷（426 mg)，於Ot：下在其中依序添加溶解於乙酵（5b1)中 之（S)-l-(l-寮基）乙胺（771mg>、溶解於水（2ml)中之氰化 钾（293mg)、及亞碲酸氫納（937«g)。將反應糸於50¾下授 拌3.5小時之後，確認反應之終了，在反應液中添加冰水 ’ K醋酸乙酶萃取之。其次，以水及飽和食鹽水將有機蘑 洗淨，K無水硫酸鎂乾燥之，在將其不溶物過濂後，將溶 媒減壓餾去。最後，將殘渣付諸矽膠柱曆析術（己垸：醋 酸乙酯=5: 1)*獲得無色油狀物之非對映立體異構物的 混合物（693 rag，72¾)，兩種非對映立體異構物之生成比， 係由Μ下之分析條件算出。 (HPLC條件） 柱：C Η IR A L C E L 0 J (4,6 m m Φ X 2 5 0 m ίο) 移動相：己烷：1,2-二氯己烷：乙醇= 500: 10: 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 流量：l.Oml/min 檢測器：紫外吸光光度計（254nm) 保持時間：非哿映立體異構物A : 31分鐘（72¾) 非鲟映立體異構物B : 40分鐘（28S!) MMRCCDClg) 5 : 0.73-0.97C2H, m), 1.23(311x1/4, t, J = 7.3 Hz), 1.29(311 X3/4, t, J = 7.3 Hz), 1.34-1.4K2H, m), 1.51C3HX1/4, d, J = 6.3 Hz), 1.56(3Hx3/4, d, J = 6. 6 Hz), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） '4 0 " 五、發明説明（33) 2. 75C1H X3/4, s), 3. 53X1H xi/4, s), 4. 08-4. 28(2H, m), 1 4. 87-4. 92(1H, brq), 7. 42-8. 38C7H, m). 實施例12 1-[(RS)-1-氰基-[(S)-l-苯基丙胺基]甲基]-1-乙氧基羰 基環丙烷 首先，在茄塱燒瓶中*置人氟化鉀（136mg)、（S) -1-苯 基丙胺（501mg)及水（1ml)。在其中於室溫下滴入溶解於乙 酵（2ml)之1-甲醯基環丙烷-1-羧酸乙酯U52rag)後*再添 加濃鹽酸（0.2»1)，於 同溫下授拌1小時，再於50¾下攪 拌2小時。在確認反應終了後，在反應液中添加冰水，再 Μ醋酸乙醅萃取之。其次，將有機層Μ水及飽和食鹽水洗 淨，Κ無水硫酸鎂乾燥之，在將不溶物過漶後，將溶媒減 壓餾去。最後，將殘渣付諸矽膠柱層析術（己烷：醋酸乙 酷= 10: 1)，獲得無色油狀物之非對映立體異構物之混合 物（181mg，59!Κ)。兩種非對映立體異構物之生成比，係由 Μ下之分析條件算出。 (HPLC條件） 柱：C Η I R A L C E L 0 J (4 . 6 id in 0 X 2 5 0 m ra ) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (請先閱讀背面之注意事項&秦寫本頁) 移動相：乙烷：1,2-二氯乙烷：乙醇= 500: 10: 2 •流最：l.Oml/min 檢測器：紫外吸光光度計（254n ¢) 保持時間：非對映立體異構物A: 12分鐘（72¾) 非對映立體異構物16分鐘（28¾)

非對映立體異構物A 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -41 - 4 53 98 6 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（39) ^l-NWRCCDClg) 5 ： ! 0.74-0.83(2H, m), 0. 87(3H, t. J = 7.3 Hz), 1.28C3H, t, J = 7.3Hz), 1.34-1.41C2H, m), 1-70C2H, m), 2.63QH, s), 3.77C1H, t, J = 6.9Hz). 4.21(2^^, J = 7.3 Hz), 7.23-7. 36C5H, m). 實施例13 1-[(RS)-1-氣基-[(S)-l-笨基-2-對-甲苯基乙胺基]甲基 卜1-乙氧基羰基環丙烷 首先，在節型燒瓶中置人氰化鉀（1.3 3mg)、（S)-l-苯基 -2-對-甲苯基乙胺（l.Og)及水（lml)。於室溫下在其中滴 入溶解於乙醇（2.5ml)之1-甲醯基環丙烷-1-羧酸乙醏 (461^)後，再添加濃鹽酸（0.2181)，於同溫下攪拌1小時， 復於50¾下撹拌2小時。在確認反應終了後*將冰水添加 於反應液中，並Μ醋酸乙酿萃取之。其次•將有機層以水 及飽和食鹽水洗淨，Κ無水硫酸鎂乾燥之，在將不溶物過 濾後，將溶媒減壓餾去。最後*將殘渣付諸矽膠柱層析術 (己烷：醋酸乙酯= 10: 1)，獲得無色油狀物之非對映立 體異構物之混合物（2 51 mg，6 7¾)。兩種非對映立體異構物 之生成比，由N MR之積分比得知為4 : 1。 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ------:-----1------1T-----Id ' ( (請先間讀背面之注意事項#:,填寫本頁) -42 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 453 98 6 A7 B7 五、發明説明（40) 'H-NKKCCDClg)δ ： 0.62-0.88(2H, m), 1.04<3H X4/5. tf J = 7.3 Hz), f .1.1K3H Xl/5, t, J = 7.8 U), 1.25-1.45C2H. a), 2.30(3Ηί<1/5, s), 2.32C3H J<4/5, e), 2.84C1E X4/5, s)( 2.73-3.03(2^ a), 3. Q6C1HX1/5, s). 3.78-4.23(8H( n), 7.O3-7.4OC0H, m). 實施例14 1-[ (R)-1-氰基™ [ (S)-1-苯基乙胺基]甲基]-：l-乙氧基羰基 環丙烷之差向異構化 在實施例10所得之1-[(R)-1-氰基-[(s)-；l-苯基乙胺基] -卜乙氧基羰基環丙烷（lOrog)中，添加乙醇（lml)，作30分 鐘之加熱回流，反應後，予Μ減壓湄縮之，獲得 l-[(S)-：l-氰基-[(S)-l-苯基乙胺基]甲基]Μ-乙氧基羰基 環丙烷與l-[(R)-：l -氰基-[CS)-1-笨基乙胺基]甲基]-1-乙 氧基羰基環丙烷之非對映立體異構物的混合物（生成比： 72:28)。 (HPLC條件） 柱：C Η IR A L C E L 0 J (4 . 6 m m Ψ X 2 5 0 m ra ) 移動相：己烷：1,2-二氯乙烷：乙酵：甲醇 =500: 10: 1: 1 流量：1.0ml/niin· 檢測器：紫外吸.光光度計（254ηπΐ) 保持時間ί非葑映立體異構物MS)-(S)體）：17分鐘（反應 開始時：0¾，反應終了時：7 9¾) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4规格（210X297公釐） -43 - (請先閱讀背面之注意事項希，填寫本頁) -裝_ 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 53 9 8 6 广 Α7 __ _Β7_'_ 五、發明説明（41) 非對映立體異構物B(R)-(S)體）：23分鐘（反應 開始時：100¾，反應終了時：2750 實施例15 (S)-7-I： (S)-1-苯基乙基]胺基-4-氧基-5-氮雑螺[2 _ 4J庚 烧 首先，在壓熱器中，置人l-[(s)-l -氰基-[(s)-l-筆基 乙胺基〕甲基]-1-乙氧基羰基環丙烷（l.Og)、蘭尼鎳 (1 . 7 Hi 1)及飽和有氨之乙醇（1 7 m 1)，在氫氣氛圍下，於 35kg/cni2之壓力下室溫中攪拌1.5小時。反應後，漶去觸 媒*將滹液減壓濃縮後*將殘留物溶解於乙醇（20ml)中* 再予置入壓熱器中，在180ΊΟ (浴溫）下加熱8.5小時。反應 後，將溶媒減壓餾去，在殘渣中加入異丙醇攪拌之，獲得 微黃色結晶（621mg，74¾)。將其Μ乙酵及異丙醇再結晶* 形成分析用樣本。 熔點：126 · 5-127 . 5¾ ^-NHRCCDClg)d ： ΰ.58-0. 66ακ, π), 0.89-L01C1H, m), 1.05-1.11C2R, a), ,i(32C3fl, d. J = 0, 8 Hz), 8.14(1H. dd, J - 4.6 and 6.8 Hz), i 2. 24C1H, dd, J = 4. B and 9* 2 Hz). 8. 63C1H, άά, J » 6.9 and B. 2 Hz), 3.84(1¾ q, J = fi. 6 Hz), | 5.45aH. brs), 7.21-7.34C5H, m). 又•使用實施例10所得之非對映立體異構物的混合物進 行同樣反應時，所獲得之生成物的分析資科，係如下所示。 熔點：107-110. 5υ 本紙張尺度逍用中國國家榇準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） - 4 4 _ ------^---I丨裝------訂-------線 (請先閱讀背面之注意事項^:填寫本頁·) 453986 A7 B7 五、發明説明（ 42) 'I-NKRCCDClg)δ : 0.58-1.25C4H, mX 1.815(lHx 27/100, d, J « β.β Hz) 1.822C1H X 78/100, d, J - 6.8 Hz),

I 2^H1HX27/100, dd, J - 5.3 and 8.2 Hz), 3.14(1H x 73/100, dd, J = 4. 6 and 6.9 Hz), 3.24(1H x 73/100, dd, J = 4. 6 and 9.2 Hz), 3. 36C1H x 27/100, dd, J = 7. 3 and 9.2 Hz), 3. 44C1H x 27/100, dd, J = 5-3 and 7.3 Hz), ! 3. 63(1H, dd, J = 6. 9 and 9.2 Hz), 3. 75(lHx 27/100, q, J = 6. 6 Hz),i i 3. 84C1HX 73/100, d，J = 6.6Hz), 7. 21-7. 34(5H, m). i i 實施例16 (S>-7-[(S)-：l-苯基乙基]胺基-5-氮雜螺[2 . 4]庚烷 首先，將（S)-7-[(S)-；l-苯基乙基]胺基-4-氧基-5-氮雜 請 先 閲 背 面 之 注 項 袭 訂 螺 之 換 置 氣 氮 K 内 系 將 中 瓶 燒 入 置 0 π ο ο 2 ii 烷 υ 液 溶 喃喃 rlc fc% 氫氫 四四 加度 添濃 , 耳 次莫 1 其 X 。 鋰 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 了濟 终過 應物 反.溶 認不 確其 在將 σ t 時止 小停 鹽溶 食 不 .和將 飽在 及 ， 酯次 乙其 酸。 醋燥 於乾 物 狀 油 色 無 得 B 液，在中過 (5溶後。水物 鋁· 1 化流 氫回 入熱 滴加 中再 其後 在而 下， li 應配 反分 令 瘡 , 殘 液將 溶 * 銨縮 化濃 氮歷 和減 飽液 加滤 添將 在 鈉獲 酸 * 硫之 水縮 無濃 Μ 歷 層減 機液 有滹 將將 後後 之濾 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -45 _ 453986 A7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 __._B7__五、發明説明（43) MMRCCDC^) 5 : 0.41~0. 50(3H, m), 0.68-0-80(111, m), 1. 32(3H, d, 2.47C1H, dd, J = 3.3 and 5.0 Hz), 2.68(1H, d, J 2.93(1H, dd, J = 3. 3 and 11.2 Hz), 3-07(1H, d,, 3. 10(1H, dd, J = 5. 0 and 11.2 Hz), 3. 74(1H, q, 7.19-7. 35C5H, m). 實胞例17 (S)-7-胺基-5-氮雜螺[2 , 4]庚烷-二鹽酸鹽 首先，將（S)-7-[(S)-l-笨基乙基]胺基-5-氮雜螺[2 . 4] 庚烷（79mg)、20¾ 氫氧化鈀（37mg)、乙醇（2ml)、水（lml) 及濃鹽酸（0.5ml)置人壓熱器中，在氫氣氛圍下（40kgf/cm2 )於室溫下搅拌一夜。反應後，將觸媒濟去，將濾液減壓 德縮之，獲得無色結晶（72mg，82¾)。將所獲得之結晶Μ 乙醇及乙醚再結晶，形成分析用樣本。 瑢點：240-248Ό (分解） 1H-NMRCD2〇, H2〇=4. 65ppm) δ : 0.86~1. 16C4H, m), 3.16(111, d, J = 12.2Hz), 3. 59C1H, dd, J = 3. 3 and 13.9Hz), 3. 63C1H, d, J = 12. 2Hz), 3. 73C1H, dd, J = 3. 3 and 7. 6 Hz), ! 4. 0K1H, dd, J = 7. 6 and 13. 9Hz). 所獲得之m-7-胺基-5-氮雜螺[2，4]庚烷之光學純度 的測定，係以下述方式實施。將所獲得之結晶及外消旋體 (181118)分別溶解.於四氫呋喃（11111)中，再添加3,5-二硝基 苯甲醯氯（50mg)。在冰冷下，於其中滴入三乙胺（0.06inl) ，於室溫下攪拌30分鐘。而後*在溶液中添加飽和碳酸氫 參紙張尺度逋用中國國家標準（CMS ) Α4规格（210Χ297公釐） =6. 6 Hz), 10. 9 Hz), :10.9 Hz). =6* 6 Hz), 46 - 請 閱 % 背 之 注 意 事 項 再厂 填 裝 頁 訂 線 4 ^3 98 6 A7 B7 五、發明説明（ 44) 鈉水及氯仿予Μ分液之*將氯仿層以高速液體層析術（ HPLC)分析之。 (Η P L C條件） 柱：SUMICH IR AL 0Α-4600 (4. 6mm Φ x 250mm). 移動栢：己烷：1,2 -二氮乙烷*·乙酵= 60: 40: 5 流量：l.Oml/min 檢測器：紫外吸#光度計（2 54n ns) 保持時間：（S)-體：6.8分鐘，（R)-體：10.0分鐘 獲得之結晶的分析結果：6.8分鐘（>993；，（S)-體） 10.0分鐘（<1%，（1〇-體） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 47 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐）

Claims (3)

1. 453966 .. I I: A8 BS C8 D8
2. 90,- Ie ^ . 修正本 申請專利圍丨公

   種式（I )所示之化合物及其鹽：

   r2ooc

   NH-R1 (1) [式中，n係代表2〜5之整數； R1係代表氫原子或下式所示之取代基 Rb _Ra (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Rc ί^·:Γ--.-----訂---------線 L. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中，Ra、：[^及IT分別代表苯基、苯基甲基（可被碳數 爲1〜4之烷基取代）、萘基、氫原子、或碳數爲1〜4之烷 基）； R2係代表氫原子或碳數爲1〜4之烷基（惟不包括η爲 2，…爲氫原子，而R2爲乙基之化合物）]; 其中該Ra、Rb及ΙΓ係彼此互異者。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物及其鹽，具有.下之 立體構型： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -1 - 六、申請專利範圍 者 A8 B8 C8 D8 r2〇oc

   一種式（II)所不之化合物及其鹽

   NH-R1 (II) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ο [式中，η代表2〜5之整數 R1係下式表示之取代基： ^1 ^1 ^1 ^1 一OJ I— n n n 1 n 1 * 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Rb Ra Rc (式中，Ra、Rb及R。分別代表苯基、氫原子 〜4之烷基）]; 其中該Ra、Rb、係彼此互異者。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 爲 數 碳 或 2 4 539.86 f D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 申請專利範圍 4 .如申請專利範圍第3項之化合物及其鹽’具有以下之 立體構型： 0

   者。 .一種式（III)所示之化合物及其鹽

   NH-R11 (III) η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [式中，η係代表2〜5之整數； R 1 1係代表下式所示之取代基 (.式中，Ra 4之院基； Rb Ra Rc ，…及IT分別代表苯基、氫原子、或碳數爲1 Ra、Rb及Re彼此互異）]。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 53 9 B ϋ Α8 Βδ C8 D8 申請專利範圍 6 .如申請專利範圍第5項之化合物及其鹽，具有以下之 立體構型：

   者 π] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r2ooc

   NH-R1 種式（I )所示化合物之製法： (I) [式中，η係代表2〜5之整數； R 1係代表氫原子或下式所示之取代基·‘ Rb ——Ra Rc W (式中，Ra、Rb& Re分別代表苯基、苯基甲基（可被碳數 爲1〜4之院基取代）、萘基、氫原子、或碳數爲1〜4之院 基；Ra、1^及同時爲氫原子）； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----訂---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 4 舶680808 4 53 a a 5 夂、申請專利範圍 R2代表氫原子或碳數爲1〜4之烷基] 該法之特徵係在： 將式（I V )所示之化合物： /CH2)nN 2 … R2OOC CHO (式中’ η代表2〜5之整數，R2代表氫原子或碳數爲1 〜4之烷基）’ 於存在式（V)所示之化合物或其鹽下： NH2-R1 (V) [式中，R1係氫原子或下式所示之基： Rb Ra Rc (式中’ Ra、Rb& V分別代表苯基、苯基甲基（可被碳數 爲1至4之院基取代）、蔡基、氫原子、或碳數爲1〜4之 烷；Ra、Rb及不同時爲氫原子）]，在水或者與水混合之 溶劑或含水溶劑中及於-20 °C至10CTC之溫度下與氨酸反 應。 8 .如申請專利範圍第7項之製法，其中該γ、Rb及RC 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） . --------訂---------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 453 98b A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 係彼此互異者。 9 .如申請專利範圍第8項之製法，其中該式（V )所示之化 合物係光學上單一之化合物者。 1 0 . —種式（I I )所示化合物之製法，

   (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [式中，η代表2〜5之整數； Ν係代表氫原子或下式所示之取代基：Rb--Ra RC 〇ιί (式中，Ra、Rb及IT分別代表苯基、氫原子、或碳數爲1 〜4之烷基）]， 該法之特徵係在： 將式（I ): 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 六、申請專利範圍 r2o〇c

   NH-R1 8888 ABCD (I) [式中 係代表 〜5之整數； R1係代表氨原子或下式所示之取代基：

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中，Ra、Rb及R。分別代表苯基、氫原子、或碳數爲1 〜4之烷基）； R2係代表氫原子或碳數目1〜4之烷基]所示化合物之氰 基於鈀-碳或蘭尼鎳觸媒存在下，在1至100氣壓之氫氣氣 氛中’於0至40°C之溫度還原後，.將所獲得之胺基化合物 於0至200°C之溫度閉環者。 1 1 .如申請專利範圍第1 0項之製法，其中該、Rb及 係彼此互異者。 1 2 .如申請專利範圍第1 1項之製法，其中該式（I )所示之 化合物係光學上單一之化合物者。 1 3 · —種非對映立體異構物混合物之製法，其特徵係在： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -[^--------訂·--------線 c請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 453 9 A8 B8 C8 D8 /(CH2) RzOOC

   申請專利範圍 將式（I - 1 ) (I~l) [式中，n係代表2〜5之整數； 、Rb及R。分別代表苯基、氫原子、或碳數爲i〜4之 烷基；Ra、Rb及Re彼此互異： R2係代表氫原子或碳數爲1〜4之烷基] 所示之化合物中光學上單一之化合物，在質子性溶劑中處 理使其異構化者； 其中該式（1-1)所示之化合物*係具有以下之立體構型之化 合物： r2ooc

   1 4 ·如申請專利範圍第1 3項之製法，其中該處理係在加 熱條件下實施者。 I 5 .如申請專利範圍第1 4項之製法，其中該質子性溶劑 係乙醇者。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------M/l\ <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 1修正 申請 1期 85-5-24 案 號 85106264 類 別 (以上各欄由本局填®) 453SS6 新型 %專利説明書 中 文 發明 新型 名稱 英 文 姓 名 國 籍 環狀化合物之製法及其之製造中間體化合物 PROCESS OF PRODUCING CYCLIC COMPOUND AND THE:.INTERMEDIATES IN SAID PROCESS (1)秋禁敏文(2)江幡勉(3)齋藤立(4)清水貞博 (5)平井啟一 (6)太田直樹(7)東條俊明 曰 本 裝 __、發明 一、創作 人 住、居所 (1)日本國千葉縣錄夂谷市粟野633-210 ⑵曰本國千葉縣浦安市北榮4-18-18 (3) 曰本國東京都江東區龜戶7-40-15-604 (4) 日本國千紫縣千葉市美浜區真妙'2-24-5-704 (5) 日本國神奈川蘇橫浜市保土夂谷區者井町122-1-508 (6) 日本國東京都江東區龜戶740-15-419 (7) 日本國千葉縣習忘野市秋津2-1-5-504 訂 姓 名 (名稱） 第一製藥股份有限公司 (第一製藥株式會社） 線 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 申請人 國 籍 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 曰 本 日本國東京都中央區日本橋3 丁目14番10號 龄木正 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） -1-修正頁 9 W6 〇 Α7 Β7 五、發明説明（3〇) 次，將有機層K飽和食鹽水洗淨，Μ無水硫酸鎂乾燥之， 在將其不溶物過逋後，予Μ減壓濃縮。最後，將殘渣付諸 矽膠柱層析術（己烷：醋酸乙酯=3: 1)，獲得無色油狀物 (717ms，79¾)。所獲得之油狀物的色譜資料，係與實施例 2相同。 實施例4 1-(1-第三丁氧基羰基胺基-1-氰基甲g))-l-乙氧基羰基環 - ' ~~~1 ~ ：： 丙烷 首先，在茄型燒瓶中，置入1-(1-胺基-1-氛基甲基）-卜 乙氧基羰基環丙烷（lOOmg)，將其溶解於甲笨（lffli)中。而 後，在冰冷下於其中添加二碳酸二第三丁酯（300ras)及三 乙胺（0.2ml) *再恢復至室溫攪拌5小時。反應終了後，K 飽和擰檬酸水及飽和食鹽水洗淨，再Μ無水硫酸納乾燥之 ，在將不溶物過濾後*予Μ減壓濃縮。最後，將殘渣付諸 矽膠柱層析術（己烷：醋酸乙酯=5: 1)，獲得無色油狀物 (112iag，70¾) ^-NHRCCDClg) 6 : 1.02 - 1.55C4H, m), 1.29C3H, t, .J = 7.3 Kz), 1.46C9H, s), 4.08 - 4. 29(3H, m), 5.78(1H, br). 實施例5 7-胺基-4-氧基-5-氮雑螺[2 . 4]庚烷 首先，在壓熱器中置入1-(1-胺基-卜氰基甲基）-卜乙氧 基羰基環丙烷（1.0W、蘭尼縛（0.4ral)及飽和有氨之乙酵 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -It 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2t〇X297公釐） 一 33- 修正貢 453986 A7 B7 」丨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（32) ^I-NHR^DClg) δ : 0.74 - 1.2?(4Η, m), 3..27C1H, dd, J = 4.0 and 9.6 Hz), 3.40(111, dd, J = 4. 0, 6.9 Hz), 3.66(111, dd, J = 6.9, 9.6 Hz), 1 3. 72(1H, d, J = 13.2 Hz), 3. 72(1H, d, J = 13.2 Hz). IRCKBOcm-1 : 3260, 1698, 1454, 744. MS(m/z) ‘ ： 217, 91，75_ . 實施例7 7-第三丁氧基羰基胺基-4-氧基-5-氮雜螺[2 ♦ 4]庚烷 首先，在壓熱器中置入1-(1-第三丁氧基羰基胺基-卜氟 基甲基）-1-乙氧基羰基環丙烷（112mg)、蘭尼_ (0.5ml)及 飽和有氨之乙醇（3.0ml)，在65kg/cm2之氫氣氛圍下，於 8〇υ下攪拌2小時。反應後*濾去觸媒，將瀘液減壓濃縮 之，獲得無色结晶（S6ins，91¾)。將其Μ醋酸乙酯及乙醚 再结晶*形成分析用樣本。 熔點：1 ? 8 -1 & 1 °C ^-NMRCCDClg) 5 : 0.9 - 1. 3C4H, in), 1.43C9H, s), 3.30(111, brd, J = 9.9 Hz), 3.80(111, brdd, J = 7-3 and 9.9 Hz), 4. 17(1H, br), 5.03(111, br), 6.90(111, br). IRaBr)cm_1 : 3336, 1690, 1680, 1538. MS(in/z) : 227, 171, 110. 兀素分析Cl lHl 0H2O3 計算値a); C, 58,39; H, 8.01; N, 12.38 分析値CO; C, 58_22; H, 8. 04; N, 12. 19. ------------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： --線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 3b - 修正頁 453概必

   四、枝番蝴晏下硕心稱： A5 B5 環狀化合物之製法及其之製造中間） 體化合物 化程物 體過合。 間的化法 中短環芳 造以雜的 製，氮物 其式含生 及方之衍 法之造烷 製價.構庚 之廉狀4] 物 Μ 環· 合可螺 ^^. 化種有螺 式 一具雜 環供造氮 種提製之 1 在地性 關係利活 有的有學 係目上光 明其桊是 發，Η 別 本物在特 合，， (請先閱.讀背面之注意事項再填寫本頁各櫊) 英文發明摘要（發明之^稱：PROCESS OF PRODUCING CYCLIC COMPOUND ) AND THE INTERMEDIATES IN SAID PROCESS 訂 經濟部中央標牟局員工消費合作社印製 The present invention is related to a process of producing cyclic compound and the intermediates in said process. More particularly, the present invention provides a process of producing azacyclic compound having a spirocyclic structure, especially optically active azaspirocyclic[2.4]heptane derivatives. Said process has lower cost and needs shorter time and hence is advantageous from the industrial viewpoint. 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) A4規格（_ 210X297公釐） -2- W正頁 L· 453966 .. I I: A8 BS C8 D8
3. 90,- Ie ^ . 修正本 申請專利圍丨公

   種式（I )所示之化合物及其鹽：

   r2ooc

   NH-R1 (1) [式中，n係代表2〜5之整數； R1係代表氫原子或下式所示之取代基 Rb _Ra (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Rc ί^·:Γ--.-----訂---------線 L. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中，Ra、：[^及IT分別代表苯基、苯基甲基（可被碳數 爲1〜4之烷基取代）、萘基、氫原子、或碳數爲1〜4之烷 基）； R2係代表氫原子或碳數爲1〜4之烷基（惟不包括η爲 2，…爲氫原子，而R2爲乙基之化合物）]; 其中該Ra、Rb及ΙΓ係彼此互異者。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物及其鹽，具有.下之 立體構型： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -1 -