CN117285459A - 一种小分子激酶抑制剂化合物的制备方法 - Google Patents

一种小分子激酶抑制剂化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于化合物合成技术领域，具体涉及一种小分子激酶抑制剂化合物的制备方法。以反式‑4‑乙酰基环己烷‑1‑甲酸甲酯为原料，经水解、缩合得到反式‑4‑乙酰基‑N‑(吡啶‑4‑基)环己烷‑1‑甲酰胺；再与(R)‑叔丁基亚磺酰胺在钛试剂的作用下生成反式‑4‑(1‑((R)‑叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)‑N‑(吡啶‑4‑基)环己烷‑1‑甲酰胺；然后经不对称还原反应和脱除叔丁基亚磺酰基得到目标化合物。通过本发明所述制备方法可以有效、快捷地制备具有高光学纯度的目标化合物。

Description

一种小分子激酶抑制剂化合物的制备方法
技术领域
本发明属于化合物合成技术领域，涉及一种化合物的制备方法，特别涉及一种小分子激酶抑制剂化合物的制备方法。
背景技术
类器官基于3D体外细胞培养系统建立，它是在特定培养条件下使用原代组织、胚胎干细胞或诱导的多能干细胞在体外生成的微器官。目前人们已为多种人体组织开发了类器官系统，包括肠、胃、结肠、肝脏、肺、心脏、胰腺、肾脏、前列腺、内耳、脑和心脏等。这些3D体外模型系统可复制出已分化组织的复杂空间形态，并能够表现出细胞与细胞之间、细胞与其周围基质之间的相互作用和空间位置形态，为研究器官发育、研究生理学和疾病、筛选药物和探索个性化用药开辟新途径，因而在基础研究以及临床诊疗方面具有广阔的应用前景。
类器官培养体系由类器官培养基和细胞外基质组成。该体系模拟了体内干细胞自我更新的微环境，支持干细胞的体外扩张和3D组织。类器官培养基由各种生长因子、分化刺激因子和小分子化合物构成，是成功建立类器官的关键。不同于细胞因子和蛋白，小分子化合物可以透过细胞膜进入细胞，发挥相应的生物学功能。
化合物反式-4-((R)-1-氨基乙基)-N-(吡啶-4-基)环己烷-1-甲酰胺（以下简称“目标化合物”）作为一种可口服的、三磷酸腺苷（ATP）竞争性的Rho相关蛋白激酶的抑制剂，是一种高效的、细胞可渗透的、可逆的、选择性的Rho相关蛋白激酶抑制剂，可广泛应用于Rho-关联蛋白激酶信号通道的研究。除此之外，目标化合物也被广泛应用类器官的培养，是干细胞培养过程中不可或缺的小分子抑制剂，可以阻止人胚胎干细胞因分离诱导的细胞凋亡，在不影响人胚胎干细胞的自我更新或者多潜能特性的前提下，改善分离的人胚胎干细胞细胞的存活率和克隆效率。因此高效实用地合成目标化合物具有重要意义。
现有文献报道了目标化合物的三种合成方法。
WO2004/022541报道第一种方法。合成步骤如下：
。
该方法以1,4 -二羟甲基环己烷为起始原料，经过10步反应后以10%的总收率合成了目标化合物。在该方法中，其手性胺的构建是通过手性苯乙胺的诱导加成来实现的，目标化合物的光学纯度相对较低。
Gerald Dragger (Org. Biomol. Chem., 2011, 9, 5503–5510)报道了第二种方法。为了提高其光学纯度，该方法使用手性胺为原料，用铑碳加氢来构建反式的环己烷。合成步骤如下：
。
虽然此方法可以很好地保证胺的光学活性，但是需要在高压高温条件下加氢，而且铑催化剂价格昂贵，导致该方法在生产实践中的实用性差。
CN104072407A报道了第三种方法，该方法将(反式)- 4 -乙酰基环己基甲酸酯用R-CBS在-78 ℃下还原得到手性的羟基，再与邻苯二甲酰亚胺进行Mitsunobu反应、水合肼胺解开环得到构型翻转的伯胺，随后再经过四步反应得到目标化合物。合成步骤如下：
。
尽管该方法避免了通过加压加氢引入手性氨基，但该路线合成步骤长，还原反应条件苛刻，总收率低。
发明内容
针对上述技术问题，本发明提供了一种化合物反式-4-((R)-1-氨基乙基)-N-(吡啶-4-基)环己烷-1-甲酰胺的制备方法。通过使用不对称氢化还原叔丁基亚磺酰亚胺得到具有高光学纯度的胺，从而有效、快捷地实现了化合物反式-4-((R)-1-氨基乙基)-N-(吡啶-4-基)环己烷-1-甲酰胺的合成。
本发明以反式-4-乙酰基环己烷-1-甲酸甲酯为原料，经水解、缩合得到反式-4-乙酰基-N-(吡啶-4-基)环己烷-1-甲酰胺；再与(R)-叔丁基亚磺酰胺在钛试剂的作用下生成反式-4-(1-((R)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)-N-(吡啶- 4 -基)环己烷-1-甲酰胺；然后经不对称还原反应生成单一构型的反式-4-((R)-1-((R,叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-N-(吡啶-4-基)环己烷-1-甲酰胺；最后脱除叔丁基亚磺酰基得到反式-4-((R)-1-氨基乙基)-N-(吡啶-4-基)环己烷-1-甲酰胺盐酸盐。该方法有效、快捷地实现了具有高光学纯度的化合物反式-4-((R)-1-氨基乙基)-N-(吡啶-4-基)环己烷-1-甲酰胺的合成
。
较佳地，步骤（1）中，水解反应在碱性条件下进行，碱性试剂为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、或其水合物中的一种或多种的混合物；反式-4-乙酰基环己烷-1-甲酸甲酯与碱性试剂的摩尔比为1：1~1：5；溶剂为甲醇、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种与水的混合液；反应温度为10~40℃，反应时间为1~8小时。
较佳地，步骤（2）中，反式-4-乙酰基环己烷-1-甲酸和4-氨基吡啶的摩尔比为1：1~1：10；缩合剂为EDCI、HATU、HBTU、BOP、PyBOP中的一种或多种的混合物；缩合剂与反式-4-乙酰基环己烷-1-甲酸的摩尔比为1：1~10：1；缚酸剂为DMAP、三乙胺、DIEA、咪唑、氮甲基吗啉中的一种或多种的混合物；缚酸剂与反式-4-乙酰基环己烷- 1 -甲酸的摩尔比为1：1~15：1。
较佳地，步骤（2）中，反应气氛为氮气，反应温度为0~100℃，反应时间为1~20小时。
较佳地，步骤（3）中，反式-4-乙酰基-N-(吡啶-4-基)环己烷-1-甲酰胺和(R)-叔丁基亚磺酰胺的摩尔比为1：1~1：5；钛试剂为四异丙氧钛、三异丙氧基氯化钛、四氯化钛中的一种或多种的混合物；反式-4-乙酰基-N-(吡啶-4-基)环己烷-1-甲酰胺和钛试剂的摩尔比为1：1~1：10；溶剂为甲苯和/或二甲苯。
较佳地，步骤（3）中，反应温度为110~140℃，反应时间为10~40小时。
较佳地，步骤（4）中，还原剂是硼氢化钠、氢化铝锂、硼氢化锂、金属催化剂中的一种或多种的混合物；硼氢化钠与反式-4-(1-((R)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)-N-(吡啶- 4 -基)环己烷-1-甲酰胺的摩尔比是0.3：1~3：1，溶剂为四氢呋喃、甲醇、二氯甲烷中的一种或多种的混合液。
较佳地，步骤（4）中，反应温度为0~50℃，反应时间为1~10小时。
较佳地，步骤（5）中，盐酸甲醇溶液的浓度为1~5 mol/L，盐酸与反式-4-((R)-1-((R,叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-N-(吡啶-4-基)环己烷-1-甲酰胺的摩尔比为1：1~20：1；溶剂为乙酸乙酯、甲醇、二氧化环中的一种或多种的混合液。
较佳地，步骤（5）中，反应温度为0~80℃，反应时间为1~10小时。
本发明以反式-4-乙酰基环己烷-1-甲酸甲酯为原料经过五步反应合成得到化合物反式-4-((R)-1-氨基乙基)-N-(吡啶-4-基)环己烷-1-甲酰胺，总收率在20%以上。而且，所需原料试剂成本低廉、易于获取，各步反应良好，选择性高，合成条件温和，适合大规模生产。
附图说明
图1是化合物反式-4-乙酰基环己烷-1-甲酸的HNMR图谱。
图2是化合物反式-4-乙酰基-N-(吡啶- 4 -基)环己烷- 1 -甲酰胺的HNMR图谱。
图3是化合物反式-4-(1-((R)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)-N-(吡啶-4-基)环己烷-1-甲酰胺的HNMR图谱。
图4是化合物反式-4-((R)-1-((R，叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-N-(吡啶-4-基)环己烷-1-甲酰胺的HNMR图谱。
图5是化合物反式-4-((R)-1-氨基乙基)-N-(吡啶-4-基)环己烷-1-甲酰胺盐酸盐的HNMR图谱。
具体实施方式
通过下述实施方式进一步说明本发明，应理解，下述实施方式仅用于说明本发明，而非限制本发明。
本发明提供一种小分子激酶抑制剂化合物的合成方法。该化合物是反式-4-((R)-1-氨基乙基)-N-(吡啶-4-基)环己烷-1-甲酰胺。可作为ROCK激酶抑制剂使用。该方法包括以下步骤：以反式-4-乙酰基环己烷-1-甲酸甲酯为原料，经水解、缩合得到反式-4-乙酰基-N-(吡啶-4-基)环己烷-1-甲酰胺；再与(R)-叔丁基亚磺酰胺在钛试剂的作用下生成反式-4-(1-((R)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)-N-(吡啶- 4 -基)环己烷-1-甲酰胺；然后经不对称还原反应生成单一构型的反式-4-((R)-1-((R,叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-N-(吡啶-4-基)环己烷-1-甲酰胺；最后脱除叔丁基亚磺酰基得到反式-4-((R)-1-氨基乙基)-N-(吡啶-4-基)环己烷-1-甲酰胺盐酸盐
。
以下反应条件均为示例。应理解，任何可以实施上述反应步骤的工艺条件均可适用于本发明。
步骤（1）中，水解反应在碱性条件下进行。碱性试剂为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种的混合物。反式-4-乙酰基环己烷-1-甲酸甲酯与碱性试剂的摩尔比为1：1~1：5。溶剂为甲醇、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种与水的混合液。甲醇、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种与水的体积比可为3：1~1：3，例如1：1。反应温度为10~40℃，反应时间为1~8小时。优选地，反应温度为室温，反应时间为2~6小时。例如，反应时间为3小时。一些技术方案中，反式-4-乙酰基环己烷-1-甲酸甲酯和溶剂的固液体积比可为1：10 g/mL ~1：20 g/mL。
步骤（2）中，反式-4-乙酰基环己烷-1-甲酸和4-氨基吡啶的摩尔比为1：1~1：10。优选地，反式-4-乙酰基环己烷-1-甲酸和4-氨基吡啶的摩尔比为1：1~1：2。缩合剂为EDCI、HATU、HBTU、BOP、PyBOP中的一种或多种的混合物。缩合剂与反式-4-乙酰基环己烷-1-甲酸的摩尔比为1：1~10：1。优选地，缩合剂与反式-4-乙酰基环己烷-1-甲酸的摩尔比为1：1~3：1。缚酸剂为DMAP、三乙胺、DIEA、咪唑、氮甲基吗啉中的一种或多种的混合物。缚酸剂与反式-4-乙酰基环己烷-1-甲酸的摩尔比为1：1~15：1。优选地，缚酸剂与反式- 4 -乙酰基环己烷-1-甲酸的摩尔比为1：1~5：1。作为示例但不限于此，溶剂可为二氯甲烷。一些技术方案中，反式-4-乙酰基环己烷-1-甲酸和溶剂的固液体积比为1：10 g/mL ~1：20 g/mL。
步骤（2）中，反应气氛为氮气，反应温度为0~100℃，反应时间为1~20小时。优选地，反应温度为0~40℃，反应时间为10~20小时。更优选地，反应温度为10~40℃。例如，反应温度为30℃，反应时间为过夜。
步骤（3）中，反式-4-乙酰基-N-(吡啶-4-基)环己烷-1-甲酰胺和(R)-叔丁基亚磺酰胺的摩尔比为1：1~1：5。优选地，反式-4-乙酰基-N-(吡啶-4-基)环己烷-1-甲酰胺和(R)-叔丁基亚磺酰胺的摩尔比为1：1~1：3。钛试剂为四异丙氧钛、三异丙氧基氯化钛、四氯化钛中的一种或多种的混合物。反式-4-乙酰基-N-(吡啶-4-基)环己烷-1-甲酰胺和钛试剂的摩尔比为1：1~1：10。优选地，反式-4-乙酰基-N-(吡啶-4-基)环己烷-1-甲酰胺和钛试剂的摩尔比为1：2~1：8。溶剂为甲苯和/或二甲苯。例如，溶剂为甲苯。一些技术方案中，反式-4-乙酰基-N-(吡啶-4-基)环己烷-1-甲酰胺和溶剂的固液体积比为1：10 g/mL ~1：20 g/mL。
步骤（3）中，反应温度为110~140℃，反应时间为10~40小时。优选地，反应温度为110~130℃，反应时间为10~20小时。
步骤（4）中，还原剂是硼氢化钠、氢化铝锂、硼氢化锂、金属催化剂（含钯、铑、钌等金属元素）中的一种或多种的混合物。硼氢化钠与反式-4-(1-((R)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)-N-(吡啶- 4 -基)环己烷-1-甲酰胺的摩尔比为0.3：1~3：1。优选地，硼氢化钠与反式-4-(1-((R)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)-N-(吡啶- 4 -基)环己烷-1-甲酰胺的摩尔比为1：1~2：1。作为示例但不限于此，溶剂为四氢呋喃、甲醇、二氯甲烷中的一种或多种的混合液。例如，溶剂为四氢呋喃。一些技术方案中，反式-4-(1-((R)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)-N-(吡啶- 4 -基)环己烷-1-甲酰胺和溶剂的固液体积比为1：10 g/mL ~1：20 g/mL。
步骤（4）中，反应温度为0~30℃，反应时间为1~10小时。优选地，反应温度为0~10℃，反应时间为1~5小时。
步骤（5）中，盐酸甲醇溶液的浓度为1~5 mol/L。盐酸与反式-4-((R)-1-((R，叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-N-(吡啶-4-基)环己烷-1-甲酰胺的摩尔比为1：1~20：1。优选地，盐酸与反式-4-((R)-1-((R，叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-N-(吡啶-4-基)环己烷-1-甲酰胺的摩尔比为1：1~5：1。溶剂为乙酸乙酯、甲醇、二氧化环中的一种或多种的混合液。一些技术方案中，反式-4-((R)-1-((R，叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-N-(吡啶-4-基)环己烷-1-甲酰胺和溶剂的固液体积比为1：10 g/mL ~1：20 g/mL。
步骤（5）中，反应温度为0~80℃，反应时间为1~10小时。优选地，反应温度为0~40℃，反应时间为1~5小时。更优选地，反应温度为10~30℃，反应时间为1~5小时。
下面进一步列举实施例以详细说明本发明。同样应理解，以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下述示例具体的工艺参数等也仅是合适范围中的一个示例，即本领域技术人员可以通过本文的说明做合适的范围内选择，而并非要限定于下文示例的具体数值。
实施例1
第一步：反式-4-乙酰基环己烷-1-甲酸的合成
向反式-4-乙酰基环己烷-1-甲酸甲酯(70.0 g，380 mmol)的甲醇(600 mL)溶液中滴加一水合氢氧化锂 (47.8 g，1140 mmol)的水(600 mL)溶液。室温搅拌反应3小时。反应液减压浓缩除去溶剂甲醇后，用稀盐酸调节pH至4，有固体析出。过滤，取滤饼并用水洗涤，干燥得到反式-4-乙酰基环己烷-1-甲酸(57.5 g，白色固体，收率：88.9%)。
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.38 – 2.26 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.14– 2.10 (m, 2H), 2.04 –1.99 (m, 2H), 1.53 – 1.31 (m, 4H)。
第二步：反式-4 -乙酰基-N-(吡啶-4-基)环己烷-1-甲酰胺的合成
向反式-4-乙酰基环己烷-1-甲酸(32.3 g，190 mmol)和4-氨基吡啶(19.6 g，209mmol)的二氯甲烷(400 mL)溶液中加入碳二亚胺盐酸盐EDCI (54.6 g，285 mmol)和DMAP(23.2 g，190 mmol)。氮气保护下30℃搅拌过夜。反应完成后，将反应液减压浓缩，然后加入水(200 mL)，室温搅拌10分钟。过滤，取滤饼并用水洗涤，干燥得到反式-4 -乙酰基-N-(吡啶-4-基)环己烷-1-甲酰胺(31.1 g，白色固体，收率：66.6%)。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.25 (s, 1H), 8.41 – 8.39 (m, 2H),7.58 – 7.56 (m, 2H), 2.43 – 2.28 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.97 – 1.89 (m, 4H),1.51 –1.41 (m, 2H), 1.28 – 1.17 (m, 2H)。
第三步：反式-4-(1-((R)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)-N-(吡啶-4-基)环己烷-1-甲酰胺的合成
向反式-4-乙酰基-N-(吡啶-4-基)环己烷-1-甲酰胺(23.6 g，95.8 mmol)和(R)-叔丁基亚磺酰胺(17.4 g，144 mmol)的甲苯(300 mL)溶液中滴加四异丙氧钛 (136 g，479mmol)。加热回流过夜。反应液倒入冰水(1000 mL)中。过滤，收集滤饼和滤液。滤饼并用二氯甲烷/甲醇 (体积比=10/1，2 L)洗涤。合并滤液和洗液，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经石油醚打浆纯化得到反式-4-(1-((R)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)-N-(吡啶-4-基)环己烷-1-甲酰胺(15.7 g，黄色固体，收率：46.8%)。
MS m/z (ESI): 350.4[M+H]+。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.22 (s, 1H), 8.41 – 8.39 (m, 2H),7.58 – 7.56 (m, 2H), 2.37 – 2.29 (m, 5H), 1.95 – 1.92 (m, 4H), 1.53 –1.44 (m,2H), 1.33 – 1.26 (m, 2H), 1.15 (s, 9H)。
第四步：反式-4-((R)-1-((R,叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-N-(吡啶-4-基)环己烷-1-甲酰胺的合成
向反式-4-(1-((R)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)-N-(吡啶-4-基)环己烷-1-甲酰胺(15.0 g，42.9 mmol)的四氢呋喃(200 mL)溶液中缓慢加入硼氢化钠(2.4 g，42.9mmol)，反应液在0℃下搅拌2小时。反应液加入冰水(20 mL)淬灭，减压浓缩除去有机溶剂。粗品用乙酸乙酯(200 mL)溶解后，饱和食盐水(2 ✕200 mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到反式-4-((R)-1-((R,叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-N-(吡啶-4-基)环己烷-1-甲酰胺(13.9 g，黄色固体，收率：92.1%)。
MS m/z (ESI): 352.3[M+H]+。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.21 (s, 1H), 8.40 – 8.38 (m, 2H),7.57 – 7.55 (m, 2H), 4.92 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 3.06 – 2.97 (m, 1H), 2.33 – 2.25(m, 1H), 1.94 – 1.87 (m, 3H), 1.80 – 1.77 (m, 1H), 1.44 –1.34 (m, 3H), 1.11(s, 9H), 1.08 – 0.95 (m, 5H)。
第五步：反式-4-((R)-1-氨基乙基)-N-(吡啶-4-基)环己烷-1-甲酰胺盐酸盐的合成
向反式-4-((R)-1-((R，叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-N-(吡啶-4-基)环己烷-1-甲酰胺(6.80 g，19.3 mmol) 的乙酸乙酯(80 mL)浑浊液中滴加盐酸/甲醇(3 M，8.0 mL)。室温搅拌反应3小时。反应液过滤，滤饼经干燥得目标化合物的盐酸盐 (4.90 g，白色固体，收率: 79.1%)。
MS m/z (ESI): 248.3[M+H]+。
1H NMR: (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.63 (d,J= 7.6 Hz, 2H), 8.24 (d,J=7.6 Hz, 2H), 3.22 – 3.15 (m, 1H), 2.60 – 2.52 (m, 1H), 2.14 –2.10 (m, 2H),1.96 – 1.92 (m, 2H), 1.67 – 1.55 (m, 3H), 1.32 (d,J= 6.8 Hz, 3H), 1.32 – 1.22(m, 2H)。
比旋光度：[α]D 20 = 4.154 (C=1, MeOH)。20表示温度20℃，D表示光线波长。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的图例。

Claims (10)

1. 一种小分子激酶抑制剂化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：以反式-4-乙酰基环己烷-1-甲酸甲酯为原料，经水解、缩合得到反式-4-乙酰基-N-(吡啶-4-基)环己烷-1-甲酰胺；再与(R)-叔丁基亚磺酰胺在钛试剂的作用下生成反式-4-(1-((R)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)-N-(吡啶- 4 -基)环己烷-1-甲酰胺；然后经不对称还原反应生成单一构型的反式-4-((R)-1-((R,叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-N-(吡啶-4-基)环己烷-1-甲酰胺；最后脱除叔丁基亚磺酰基得到反式-4-((R)-1-氨基乙基)-N-(吡啶-4-基)环己烷-1-甲酰胺盐酸盐
。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，水解反应在碱性条件下进行，碱性试剂为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、或其水合物中的一种或多种的混合物；反式-4-乙酰基环己烷-1-甲酸甲酯与碱性试剂的摩尔比为1：1~1：5；溶剂为甲醇、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种与水的混合液；反应温度为10~40℃，反应时间为1~8小时。
3. 根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，反式-4-乙酰基环己烷-1-甲酸和4-氨基吡啶的摩尔比为1：1~1：10；缩合剂为EDCI、HATU、HBTU、BOP、PyBOP中的一种或多种的混合物；缩合剂与反式-4-乙酰基环己烷-1-甲酸的摩尔比为1：1~10：1；缚酸剂为DMAP、三乙胺、DIEA、咪唑、氮甲基吗啉中的一种或多种的混合物；缚酸剂与反式-4-乙酰基环己烷- 1 -甲酸的摩尔比为1：1~15：1。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，反应气氛为氮气，反应温度为0~100℃，反应时间为1~20小时。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，反式-4-乙酰基-N-(吡啶-4-基)环己烷-1-甲酰胺和(R)-叔丁基亚磺酰胺的摩尔比为1：1~1：5；钛试剂为四异丙氧钛、三异丙氧基氯化钛、四氯化钛中的一种或多种的混合物；反式-4-乙酰基-N-(吡啶-4-基)环己烷-1-甲酰胺和钛试剂的摩尔比为1：1~1：10；溶剂为甲苯和/或二甲苯。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，反应温度为110~140℃，反应时间为10~40小时。
7. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（4）中，还原剂是硼氢化钠、氢化铝锂、硼氢化锂、金属催化剂中的一种或多种的混合物；硼氢化钠与反式-4-(1-((R)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)乙基)-N-(吡啶- 4 -基)环己烷-1-甲酰胺的摩尔比是0.3：1~3：1，溶剂为四氢呋喃、甲醇、二氯甲烷中的一种或多种的混合液。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（4）中，反应温度为0~50℃，反应时间为1~10小时。
9. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（5）中，盐酸甲醇溶液的浓度为1~5 mol/L，盐酸与反式-4-((R)-1-((R,叔丁基亚磺酰基)氨基)乙基)-N-(吡啶-4-基)环己烷-1-甲酰胺的摩尔比为1：1~20：1；溶剂为乙酸乙酯、甲醇、二氧化环中的一种或多种的混合液。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（5）中，反应温度为0~80℃，反应时间为1~10小时。
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