CN104072407A - 一种Rho激酶抑制剂Y27632化合物的制备方法 - Google Patents
一种Rho激酶抑制剂Y27632化合物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104072407A CN104072407A CN201410229820.8A CN201410229820A CN104072407A CN 104072407 A CN104072407 A CN 104072407A CN 201410229820 A CN201410229820 A CN 201410229820A CN 104072407 A CN104072407 A CN 104072407A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- trans
- added
- ethyl
- add
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 Y27632 compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 239000003590 rho kinase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 96
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 51
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 40
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 28
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 28
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 26
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N Cyclohexanecarboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 7
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 5
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 claims description 4
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 claims description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 4
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 claims description 4
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 4
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 claims description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical compound [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- VMESOKCXSYNAKD-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylhydroxylamine Chemical compound CN(C)O VMESOKCXSYNAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 3
- 238000005750 Corey-Bakshi-Shibata reduction reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N methane;rhodium Chemical compound C.[Rh] RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
本发明公开一种Rho激酶抑制剂Y27632化合物的制备方法，通过使用具有高选择性的CBS还原法来构建胺的手性，可以得到具有高光学纯度的胺，从而有效、快捷的实现了Y27632化合物的合成；而且本发明所述制备方法简单，所需原料及试剂成本低廉、易于获取，各步反应良好，选择性高，合成过程中的条件温和，适合大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，特别是一种Rho激酶抑制剂Y27632化合物的制备方法。
背景技术
化合物Y27632是一种活性高、选择性好的Rho激酶抑制剂，它在深入理解Rho激酶的生理作用上具有重要的作用。作为重要的生化试剂，Y27632广泛应用于Rho-关联蛋白激酶信号通道的研究中。Y27632也被广泛应用于多种疾病(例如心血管疾病、癌症、艾滋海默症)的治疗和诊断的研究中。所以高效实用地合成制备Y27632具有重要的意义。
Y27632的化学结构式如下：
现有技术中，Y27632的合成，文献报道了两种合成方法。一种方法为WO2004/022541报道，该方法以1,4-二羟甲基环己烷为起始原料，经过10步反应后以10％的总收率合成了化合物Y27632。在这一方法中，其手性胺的构建是通过手性苯乙胺的诱导加成来实现的，其ee值相对较低。文献报道的分析数据语焉不详，难以确定其光学活性。第一种方法的合成步骤如下：
另一种方法中，为了提高光学活性，Gerald Dragger报道了使用手性胺为原料，用铑碳加氢来构建反式的环己烷。虽然此方法可以很好的保证胺的光学活性，但是需要在高温高压条件下加氢，而且铑催化剂价格昂贵，导致该方法并不具有太大的实用性。第二种方法的合成步骤如下：
发明内容
针对上述技术问题，本发明公开一种Rho激酶抑制剂Y27632化合物的制备方法，包括以下步骤：
a、将原料化合物1即(反式)-1,4-环己二甲酸单酯和二甲基羟胺加入至N2保护的三口烧瓶中，随后加入二氯甲烷和EDCI。0℃条件下加入N,N'-二甲基氨基吡啶，室温下搅拌过夜。反应液水洗后用二氯甲烷萃取，合并有机相，再分别依次用盐酸、饱和NaHCO3、水以及饱和NaCl溶液洗涤。有机相干燥，过滤浓缩，得到化合物2即(反式)-4-(N-甲氧基-N-甲基甲酰胺)环己基甲酸酯。
b、将所述化合物2加入至三口烧瓶中，再加入THF。在N2保护下，降温至-20℃，保持10min，缓慢加入甲基锂乙醚溶液。滴加完毕后，0℃继续搅拌30min。反应完成后，向反应瓶中滴加盐酸以及H2O。将有机相分离浓缩，再溶于乙酸乙酯中。用H2O稀释水相中的固体，然后分别依次用乙酸乙酯进行萃取。合并所有有机相，干燥过滤浓缩，过柱纯化，得到化合物3即(反式)-4-乙酰基环己基甲酸酯。
c、将所述化合物3和THF加入至三口烧瓶中，在N2保护下，降温至-78℃。向反应瓶中加入R-CBS并保持在-78℃，继续搅拌5min。然后，向反应液中滴加含反式-4-乙酰基环己甲酸甲酯的THF溶液，滴加完毕后，继续搅拌10min，然后缓慢升温至0℃，保持0℃的温度继续搅拌90min。反应完成后，降温至-70℃～-80℃，缓慢加入MeOH进行淬灭反应。浓缩反应液，得到含有白色固体的粘稠液体。将所述粘稠液体溶解于乙酸乙酯中，依次分别用1N的盐酸、饱和NaCl以及H2O洗涤，干燥浓缩，得到化合物4即(反式)-4-(1S-乙醇)环己基甲酸酯。
d、将所述化合物4、邻苯二甲酰亚胺、三苯基磷加入至三口烧瓶中，在N2保护下，加入THF。降温至0～5℃，向反应液中缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯，滴加时温度保持在5℃以下。搅拌过夜。反应完成后，浓缩去除THF，再加入石油醚和乙酸乙酯的混合液剧烈搅拌，析出大量的黄色固体。过滤，用石油醚和乙酸乙酯的混合液淋洗滤饼。浓缩过柱，得到化合物5即(反式)-4-[乙基-1R-(邻苯二甲酰亚胺)]环己基甲酸酯。
e、将所述化合物5、水合肼以及无水乙醇加入至单口瓶中，加热回流1～2h。待反应完成后，冷却过滤，滤液浓缩至无固体析出，得到化合物6即(反式)-4-(乙基-1R-胺基)环己基甲酸酯。
f、将所述化合物6、Boc酸酐、Et3N以及THF加入至单口瓶中。在N2保护下，搅拌3h。浓缩除去THF，再加入乙酸乙酯，混匀后再依次分别用盐酸、饱和饱和NaHCO3以及水洗涤。有机相干燥，过滤浓缩后，过柱分离，得到化合物7即(反式)-4-[乙基-1R-胺基(N-叔丁氧羰基)]环己基甲酸酯。
g、将所述化合物7、MeOH、NaOH加入至单口瓶中，反应液室温搅拌3h。待反应完成后，调pH值至7～8。浓缩除去甲醇，再调pH至1～2，析出大量的白色固体，过滤水洗干燥，得到化合物8即(反式)-4-[乙基-1R-胺基(N-叔丁氧羰基)]环己基甲酸。
h、将所述化合物8、4-氨基吡啶、TBTU以及DMF加入至三口瓶中。在N2保护下，向反应液中缓慢加入二异丙基乙基胺。反应液在室温下搅拌过夜。待反应完成后，浓缩除去DMF，得到棕色粘稠液体。萃取所述棕色粘稠液体，合并有机相，干燥浓缩过柱，得到化合物9即(反式)-4-[乙基-1R-胺基(N-叔丁氧羰基)]环己基-(4-氨基吡啶)甲酰胺。
i、将所述化合物9和二氯甲烷加入至单口瓶中。在0℃下，向反应液中滴加盐酸乙醚溶液。室温搅拌过夜，待反应完成后，浓缩干燥，加入乙酸乙酯，1N NaOH调pH至8，分液，有机相水洗，干燥，过柱子纯化，得到Rho激酶抑制剂Y27632。
优选地，所述(反式)-1,4-环己二甲酸单酯包括甲酯、乙酯、异丙酯、叔丁酯、苄酯。
本发明的有益效果是通过使用具有高选择性的CBS还原法来构建胺的手性，可以得到具有高光学纯度的胺，从而有效、快捷的实现了反式-4-乙酰基环己甲酸甲酯的合成；而且本发明所述制备方法简单，所需原料及试剂成本低廉、易于获取，各步反应良好，选择性高，合成过程中的条件温和，适合大规模生产。
附图说明
图1是本发明所述Rho激酶抑制剂Y27632化合物的制备方法流程图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
如图1所示，本发明公开一种Rho激酶抑制剂Y27632化合物的制备方法，包括以下步骤：
a、将原料化合物1即(反式)-1,4-环己二甲酸单酯和二甲基羟胺加入至N2保护的三口烧瓶中，随后加入二氯甲烷和EDCI。0℃条件下加入N,N'-二甲基氨基吡啶，室温下搅拌过夜。反应液水洗后用二氯甲烷萃取，合并有机相，再分别依次用盐酸、饱和NaHCO3、水以及饱和NaCl溶液洗涤。有机相干燥，过滤浓缩，得到化合物2即(反式)-4-(N-甲氧基-N-甲基甲酰胺)环己基甲酸酯。
b、将所述化合物2加入至三口烧瓶中，再加入THF。在N2保护下，降温至-20℃，保持10min，缓慢加入甲基锂乙醚溶液。滴加完毕后，0℃继续搅拌30min。反应完成后，向反应瓶中滴加盐酸以及H2O。将有机相分离浓缩，再溶于乙酸乙酯中。用H2O稀释水相中的固体，然后分别依次用乙酸乙酯进行萃取。合并所有有机相，干燥过滤浓缩，过柱纯化，得到化合物3即(反式)-4-乙酰基环己基甲酸酯。
c、将所述化合物3和THF加入至三口烧瓶中，在N2保护下，降温至-78℃。向反应瓶中加入R-CBS并保持在-78℃，继续搅拌5min。然后，向反应液中滴加含反式-4-乙酰基环己甲酸甲酯的THF溶液，滴加完毕后，继续搅拌10min，然后缓慢升温至0℃，保持0℃的温度继续搅拌90min。反应完成后，降温至-70℃～-80℃，缓慢加入MeOH进行淬灭反应。浓缩反应液，得到含有白色固体的粘稠液体。将所述粘稠液体溶解于乙酸乙酯中，依次分别用1N的盐酸、饱和NaCl以及H2O洗涤，干燥浓缩，得到化合物4即(反式)-4-(1S-乙醇)环己基甲酸酯。
d、将所述化合物4、邻苯二甲酰亚胺、三苯基磷加入至三口烧瓶中，在N2保护下，加入THF。降温至0～5℃，向反应液中缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯，滴加时温度保持在5℃以下。搅拌过夜。反应完成后，浓缩去除THF，再加入石油醚和乙酸乙酯的混合液剧烈搅拌，析出大量的黄色固体。过滤，用石油醚和乙酸乙酯的混合液淋洗滤饼。浓缩过柱，得到化合物5即(反式) -4-[乙基-1R-(邻苯二甲酰亚胺)]环己基甲酸酯。
e、将所述化合物5、水合肼以及无水乙醇加入至单口瓶中，加热回流1～2h。待反应完成后，冷却过滤，滤液浓缩至无固体析出，得到化合物6即(反式)-4-(乙基-1R-胺基)环己基甲酸酯。
f、将所述化合物6、Boc酸酐、Et3N以及THF加入至单口瓶中。在N2保护下，搅拌3h。浓缩除去THF，再加入乙酸乙酯，混匀后再依次分别用盐酸、饱和饱和NaHCO3以及水洗涤。有机相干燥，过滤浓缩后，过柱分离，得到化合物7即(反式)-4-[乙基-1R-胺基(N-叔丁氧羰基)]环己基甲酸酯。
g、将所述化合物7、MeOH、NaOH加入至单口瓶中，反应液室温搅拌3h。待反应完成后，调pH值至7～8。浓缩除去甲醇，再调pH至1～2，析出大量的白色固体，过滤水洗干燥，得到化合物8即(反式)-4-[乙基-1R-胺基(N-叔丁氧羰基)]环己基甲酸。
h、将所述化合物8、4-氨基吡啶、TBTU以及DMF加入至三口瓶中。在N2保护下，向反应液中缓慢加入二异丙基乙基胺。反应液在室温下搅拌过夜。待反应完成后，浓缩除去DMF，得到棕色粘稠液体。萃取所述棕色粘稠液体，合并有机相，干燥浓缩过柱，得到化合物9即(反式)-4-[乙基-1R-胺基(N-叔丁氧羰基)]环己基-(4-氨基吡啶)甲酰胺。
i、将所述化合物9和二氯甲烷加入至单口瓶中。在0℃下，向反应液中滴加盐酸乙醚溶液。室温搅拌过夜，待反应完成后，浓缩干燥，加入乙酸乙酯，1N NaOH调pH至8，分液，有机相水洗，干燥，过柱子纯化，得到Rho激酶抑制剂Y27632。
优选地，所述(反式)-1,4-环己二甲酸单酯包括甲酯、乙酯、异丙酯、叔丁酯、苄酯。
下面具体讲述本发明所述Rho激酶抑制剂Y27632化合物的制备方法。
实施例1：
一种Rho激酶抑制剂Y27632化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
a、将原料化合物1即反式环己二甲酸单甲酯(100g，537.03mmol)和二甲基羟胺(63.05g，644.43mmol)加入至氮气保护的2L的三口烧瓶中，随后加入二氯甲烷(1500mL)和EDCI(154.42g，805.54mmol)。将反应 烧瓶放入冰水浴中降温至0℃，然后加入N,N'-二甲基氨基吡啶(65.52g，537.03mmol)，反应体系由无色变为黄色，并将反应体系的温度升至室温，搅拌过夜。反应液用500mL H2O水洗三次，水相用200mL二氯甲烷萃取两次。合并有机相，再依次分别用600mL0.5N的盐酸、饱和NaHCO3、水以及饱和NaCl溶液各洗两次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到淡黄色透明液体134g，收率100％。所述淡黄色透明液体为化合物2，可直接用于下一步的反应。
b、将所述淡黄色透明液体(134g，537.03mmol)加入至2L的三口烧瓶中，再加入1200mL干燥的THF。在N2保护下，降温至-20℃，保持10min，缓慢加入甲基锂乙醚溶液(400mL，1200mmol，2M)，使温度保持在-10℃至-5℃之间。滴加完毕后，保持0℃的温度，继续搅拌30min。薄层色谱分析确定反应完成后，向反应瓶中滴加300mL1N的盐酸以及200mL H2O。将有机相分离浓缩，再溶于乙酸乙酯中。用1L H2O稀释水相中的固体，然后分别依次用500mL、300mL、200mL的乙酸乙酯进行萃取。合并所有有机相，再用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到109g黄色液体，过柱纯化，得到淡黄色液体78g，所述淡黄色液体为化合物3，收率79％。
c、将BH3-THF的THF溶液(180mL)和THF(180mL)加入至1L的三口烧瓶中，在N2保护下，降温至-78℃。向反应瓶中加入R-CBS(2.7g，来自TCI)并保持在-78℃，继续搅拌5min。然后，向反应液中滴加含反式-4-乙酰基环己甲酸甲酯(27.2g，147.64mmol)的THF(180mL)溶液，滴加时的温度保持在-78℃以下。滴加完毕后，继续搅拌10min，然后缓慢升温至0℃，保持0℃的温度继续搅拌90min。薄层色谱分析确定反应完成后，降温至-78℃左右，缓慢加入MeOH进行淬灭反应。浓缩反应液，得到含有白色固体的粘稠液体。将所述粘稠液体溶解于乙酸乙酯中，依次分别用1N的盐酸、饱和NaCl以及H2O各洗2次，干燥浓缩，得到无色粘稠液体22.5g，所述无色粘稠液体为化合物4，收率82％。所述无色粘稠液体直接用于下一步的反应。
d、将反式-4-[(1S)-羟乙基]环己甲酸甲酯(22.5g，120.8mmol)、邻苯二甲酰亚胺(21.4g，145.45mmol)、三苯基磷(63.21g，240.98mmol)加入 至1L的三口烧瓶中，在N2保护下，加入850mL THF。降温至0～5℃，向反应液中缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯(50g，247.3mmol)，滴加时温度保持在5℃以下，此时体系开始慢慢变黄，有大量的固体析出。反应液搅拌过夜。薄层色谱分析确定反应完成后，浓缩去除THF，得到棕红色粘稠液体。再加入500mL石油醚和乙酸乙酯的混合液(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，剧烈搅拌，析出大量的黄色固体。过滤，用800mL石油醚和乙酸乙酯的混合液(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)分3次淋洗滤饼，直至没有产品。浓缩过柱，得到21g化合物5，所述化合物5为淡黄色固体，收率55％。
e、将所述化合物5(18g，57.08mmol)、水合肼(9.9g，197.76mmol)以及300mL无水乙醇加入至1L的单口瓶中，加热回流1.5h。薄层色谱分析确定反应完成后，冷却过滤，滤液浓缩去除乙醇，析出固体，过滤去除析出的固体，滤液浓缩，重复此过程3次至无固体析出，得到13.06g红色液体化合物6，收率100％。所述红色液体直接用于下一步的反应。
f、将反式-4-[(1R)-胺乙基]环己甲酸甲酯(10g，54mmol)、Boc酸酐(13g，60mmol)、Et3N(11g，108mmol)以及200mL THF加入至单口瓶中。在N2保护下，搅拌3h。浓缩除去THF，再加入乙酸乙酯，混匀后再依次分别用1N的盐酸、饱和碳酸氢钠溶液以及水洗涤。有机相干燥，过滤浓缩后，过柱分离，得到10g固体化合物7，收率65％。
g、将化合物8(18g，63mmol)，MeOH(600mL)，NaOH(315mL，1N，315mmol)加入至1L的单口瓶中，反应液室温搅拌3h。薄层色谱分析确定反应完成后，用1N的盐酸调pH值至7～8。浓缩除去甲醇，得到澄清水溶液，再加入1N的盐酸调pH至1～2，此时析出大量的白色固体，过滤，用少量水洗，干燥得到14g化合物8，收率82％。
h、将化合物8(13g，43mmol)，4-氨基吡啶(12.2g，130mmol)，TBTU(27.3g，85.7mmol)以及700mL DMF加入至1L的三口瓶中。在N2保护下，向反应液中缓慢加入二异丙基乙基胺(16.8g，130mmol)。反应液在室温下搅拌过夜。薄层色谱分析确定反应完成后，浓缩除去DMF，得到棕色粘稠液体。将所述棕色粘稠液体分散在乙酸乙酯和水中。水相用乙酸乙酯萃取5次。合并有机相，干燥浓缩过柱，得到13g淡黄色固体化合物9，收率78％。
i、将化合物9(2.5g)和70mL二氯甲烷加入至250mL的单口瓶中。在0℃下，向反应液中滴加70mL1N的盐酸乙醚溶液。室温搅拌过夜，薄层色谱分析确定反应完成后，浓缩干燥，加入乙酸乙酯500mL，1N NaOH调pH至8，分液，有机相水洗，干燥，过柱子纯化，得到1.9g白色固体，所述白色固体为Rho激酶抑制剂Y27632，收率63％。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的图例。
Claims (2)
1.一种Rho激酶抑制剂Y27632化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a、将原料化合物1即（反式）-1,4-环己二甲酸单酯和二甲基羟胺加入至N2保护的三口烧瓶中，随后加入二氯甲烷和 EDCI，0℃条件下加入N,N'-二甲基氨基吡啶，室温下搅拌过夜，反应液水洗后用二氯甲烷萃取，合并有机相，再分别依次用盐酸、饱和NaHCO3、水以及饱和NaCl溶液洗涤，有机相干燥， 过滤浓缩，得到化合物2即（反式）-4-(N-甲氧基-N-甲基甲酰胺)环己基甲酸酯；
b、将所述化合物2加入至三口烧瓶中，再加入THF，在N2保护下，降温至-20℃，保持10 min，缓慢加入甲基锂乙醚溶液，滴加完毕后， 0℃继续搅拌30 min，反应完成后，向反应瓶中滴加盐酸以及H2O，将有机相分离浓缩，再溶于乙酸乙酯中，用H2O稀释水相中的固体，然后分别依次用乙酸乙酯进行萃取，合并所有有机相，干燥过滤浓缩，过柱纯化，得到化合物3即（反式）-4-乙酰基环己基甲酸酯；
c、将所述化合物3和THF加入至三口烧瓶中，在N2保护下，降温至-78℃，向反应瓶中加入R-CBS并保持在-78℃，继续搅拌5 min，然后，向反应液中滴加含反式-4-乙酰基环己甲酸甲酯的THF溶液，滴加完毕后，继续搅拌10 min，然后缓慢升温至0℃，保持0℃的温度继续搅拌90 min，反应完成后，降温至-70℃～-80℃，缓慢加入MeOH进行淬灭反应，浓缩反应液，得到含有白色固体的粘稠液体，将所述粘稠液体溶解于乙酸乙酯中，依次分别用1N的盐酸、饱和NaCl以及H2O洗涤，干燥浓缩，得到化合物4即（反式）-4-（1S-乙醇）环己基甲酸酯；
d、将所述化合物4、邻苯二甲酰亚胺、三苯基磷加入至三口烧瓶中，在N2保护下，加入THF，降温至0～5℃，向反应液中缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯，滴加时温度保持在5℃以下，搅拌过夜，反应完成后，浓缩去除THF，再加入石油醚和乙酸乙酯的混合液剧烈搅拌，析出大量的黄色固体，过滤，用石油醚和乙酸乙酯的混合液淋洗滤饼，浓缩过柱，得到化合物5即（反式）-4-[乙基-1R-（邻苯二甲酰亚胺）]环己基甲酸酯；
e、将所述化合物5、水合肼以及无水乙醇加入至单口瓶中，加热回流1～2 h，待反应完成后，冷却过滤，滤液浓缩至无固体析出，得到化合物6即（反式）-4-（乙基-1R-胺基）环己基甲酸酯；
f、将所述化合物6、Boc酸酐、Et3N以及THF加入至单口瓶中，在N2保护下，搅拌3 h，浓缩除去THF，再加入乙酸乙酯，混匀后再依次分别用盐酸、饱和饱和NaHCO3以及水洗涤，有机相干燥，过滤浓缩后，过柱分离，得到化合物7即（反式）-4-[乙基-1R-胺基（N-叔丁氧羰基）]环己基甲酸酯；
g、将所述化合物7、MeOH、NaOH加入至单口瓶中，反应液室温搅拌3 h，待反应完成后，调pH值至7～8，浓缩除去甲醇，再调pH至1～2，析出大量的白色固体，过滤水洗干燥，得到化合物8即（反式）-4-[乙基-1R-胺基（N-叔丁氧羰基）]环己基甲酸；
h、将所述化合物8、4-氨基吡啶、TBTU以及DMF加入至三口瓶中，在N2保护下，向反应液中缓慢加入二异丙基乙基胺，反应液在室温下搅拌过夜，待反应完成后，浓缩除去DMF，得到棕色粘稠液体，萃取所述棕色粘稠液体，合并有机相，干燥浓缩过柱，得到化合物9即（反式）-4-[乙基-1R-胺基（N-叔丁氧羰基）]环己基-（4-氨基吡啶）甲酰胺；
i、将所述化合物9和二氯甲烷加入至单口瓶中，在0℃下，向反应液中滴加盐酸乙醚溶液，室温搅拌过夜，待反应完成后，浓缩干燥，加入乙酸乙酯，1N NaOH调pH至8，分液，有机相水洗，干燥，过柱子纯化，得到Rho激酶抑制剂Y27632。
2.根据权利要求1所述的Rho激酶抑制剂Y27632化合物的制备方法，其特征在于：所述（反式）-1,4-环己二甲酸单酯包括甲酯、乙酯、异丙酯、叔丁酯、苄酯。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410229820.8A CN104072407B (zh) | 2014-05-28 | 2014-05-28 | 一种Rho激酶抑制剂Y27632化合物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410229820.8A CN104072407B (zh) | 2014-05-28 | 2014-05-28 | 一种Rho激酶抑制剂Y27632化合物的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104072407A true CN104072407A (zh) | 2014-10-01 |
| CN104072407B CN104072407B (zh) | 2016-01-20 |
Family
ID=51594057
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410229820.8A Active CN104072407B (zh) | 2014-05-28 | 2014-05-28 | 一种Rho激酶抑制剂Y27632化合物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104072407B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109280014A (zh) * | 2018-09-05 | 2019-01-29 | 成都百事兴科技实业有限公司 | 反式-4-氨基-环己甲酸乙酯盐酸盐的制备方法 |
| CN117285459A (zh) * | 2023-11-24 | 2023-12-26 | 上海美迪西生物医药股份有限公司 | 一种小分子激酶抑制剂化合物的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0370498A2 (en) * | 1988-11-24 | 1990-05-30 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Trans-4-amino(alkyl)-1-pyridylcarbamoylcyclohexane compounds and pharmaceutical use thereof |
| WO2004022541A1 (en) * | 2002-09-03 | 2004-03-18 | Universite De Montreal | 1,4-substituted cyclohexane derivatives |
-
2014
- 2014-05-28 CN CN201410229820.8A patent/CN104072407B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0370498A2 (en) * | 1988-11-24 | 1990-05-30 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Trans-4-amino(alkyl)-1-pyridylcarbamoylcyclohexane compounds and pharmaceutical use thereof |
| WO2004022541A1 (en) * | 2002-09-03 | 2004-03-18 | Universite De Montreal | 1,4-substituted cyclohexane derivatives |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109280014A (zh) * | 2018-09-05 | 2019-01-29 | 成都百事兴科技实业有限公司 | 反式-4-氨基-环己甲酸乙酯盐酸盐的制备方法 |
| CN117285459A (zh) * | 2023-11-24 | 2023-12-26 | 上海美迪西生物医药股份有限公司 | 一种小分子激酶抑制剂化合物的制备方法 |
| CN117285459B (zh) * | 2023-11-24 | 2024-02-27 | 上海美迪西生物医药股份有限公司 | 一种小分子激酶抑制剂化合物的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104072407B (zh) | 2016-01-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Tokuyama et al. | Reduction of ethanethiol esters to aldehydes | |
| CN101367757B (zh) | 一种(s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 | |
| CN104230813B (zh) | 一类peg功能化的双咪唑阳离子温控离子液体及其制备方法和应用 | |
| CN104072407B (zh) | 一种Rho激酶抑制剂Y27632化合物的制备方法 | |
| CN106146560B (zh) | 一种高纯度磷酸特地唑胺的精制方法 | |
| CN103709086A (zh) | 依折麦布光学异构体的制备方法及该方法中使用的中间体 | |
| CN104710347B (zh) | (r)‑1‑苄基‑3‑甲基‑1,2,3,6‑四氢哌啶的合成方法 | |
| CN106632312B (zh) | 一种阿哌沙班有关物质、中间体、制备方法及其应用 | |
| CN104119387B (zh) | 一种米铂的制备方法 | |
| CN104193638A (zh) | 一种制备(s)-2`,6`-二甲基酪氨酸及其衍生物的方法及所述衍生物 | |
| CN107501196A (zh) | 用于制备地西泮‑d5和地西泮‑d8的中间体及其制备方法 | |
| CN103360326A (zh) | 吉非替尼晶型i的精制方法 | |
| CN102212075A (zh) | 头孢拉宗的制备方法 | |
| CN104610037A (zh) | β-三氟甲基-β-羟基酮的制备方法 | |
| CN104529960A (zh) | 一种普芦卡必利中间体的制备方法 | |
| CN106349145A (zh) | 一种制备促智药物(s)‑奥拉西坦的方法 | |
| CN114195720B (zh) | 一种依托咪酯的纯化方法 | |
| CN104876856B (zh) | 一种拆分法制备(r)‑(+)‑3‑氨基哌啶二盐酸盐的方法 | |
| CN114057642A (zh) | 一种米库氯铵中间体的合成方法 | |
| CN104844495A (zh) | 一种(2s,4s)-4-苯硫基-l-脯氨酸盐酸盐的合成方法 | |
| CN107033090B (zh) | 一种1,2,3,4-四氢噌啉的制备方法 | |
| CN101973982A (zh) | 一种盐酸法舒地尔的生产方法 | |
| CN103539796A (zh) | 一种左旋吡喹酮及其中间体的制备方法 | |
| CN103833751B (zh) | 一种长春西汀相关杂质a的合成工艺 | |
| CN102731388A (zh) | 一种（r）/（s）-6,6’-二羟基-5,5’-双喹啉的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20210202 Address after: Room 693, area B, building 20, no.1-42, Lane 83, Hongxiang North Road, Wanxiang Town, Pudong New Area, Shanghai, 200120 Patentee after: Shanghai Yaocheng Medical Technology Co.,Ltd. Address before: 215000 east side of Chang'an Road, Wujiang Economic and Technological Development Zone, Wujiang District, Suzhou City, Jiangsu Province Patentee before: SUZHOU KAIRUI MEDICINE SCIENCE & TECHNOLOGY Co.,Ltd. |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: Room 693, area B, building 20, no.1-42, Lane 83, Hongxiang North Road, Wanxiang Town, Pudong New Area, Shanghai, 200120 Patentee after: Dongsheng Kairui (Shanghai) Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Address before: Room 693, area B, building 20, no.1-42, Lane 83, Hongxiang North Road, Wanxiang Town, Pudong New Area, Shanghai, 200120 Patentee before: Shanghai Yaocheng Medical Technology Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20230313 Address after: 730000 Room 218, No. 1346, Daxiahe Street, Lanzhou New Area, Lanzhou City, Gansu Province Patentee after: Lanzhou Yaocheng Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Address before: Room 693, area B, building 20, no.1-42, Lane 83, Hongxiang North Road, Wanxiang Town, Pudong New Area, Shanghai, 200120 Patentee before: Dongsheng Kairui (Shanghai) Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. |