DE102011000207A1

DE102011000207A1 - N-Arylaminomethylenbenzothiophenone als Arzneimittel

Info

Publication number: DE102011000207A1
Application number: DE102011000207A
Authority: DE
Inventors: Dr. Klussmann Enno; Dr. Milic Jelena; Prof. Rosenthal Walter; Prof. Bergmann Martin W
Original assignee: Max Delbrueck Centrum fuer Molekulare in der Helmholtz Gemeinschaft; Forschungsverbund Berlin FVB eV
Current assignee: Max Delbrueck Centrum fuer Molekulare in der Helmholtz Gemeinschaft; Forschungsverbund Berlin FVB eV
Priority date: 2011-01-18
Filing date: 2011-01-18
Publication date: 2012-07-19
Also published as: WO2012098172A3; WO2012098172A2; EP2665475A2; US9102667B2; US20130289057A1

Abstract

Die Erfindung betrifft N-Arylaminomethylenbenzothiophenone der allgemeinen Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen, sowie ein Verfahren zu seiner Synthese.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der N-Arylaminomethylenbenzothiophenone sowie daraus abgeleiteter Analoga, und deren Verwendung als Arzneimittel.
Herzinsuffizienz und Bluthochdruck (Hypertonie) sind die häufigste Todesursache weltweit. Insbesondere Herzinsuffizienz stellt eine Volkserkrankung dar, die medizinisch nicht befriedigend therapierbar ist. Die Entwicklung neuer Pharmaka mit besserer Wirkung und deutlich reduzierten Nebenwirkungen ist deshalb wünschenswert.
A-Kinase-Ankerproteine (AKAP) bilden eine Gruppe strukturell unterschiedlicher Proteine. Sie können u. a. die regulatorische Untereinheit der Proteinkinase A (PKA) binden und intrazellulär lokalisieren und sind an einer Vielzahl von Signaltransduktionswegen beteiligt (Skroblin et al., International Review of Cell and Molecular Biology 283, 235–330 (2010)). Insbesondere haben die Isoformen alpha und delta des AKAP18 wichtige Rollen in der Regulation der Kontraktion von Herzmuskelzellen und der Wasserreabsorption in den Hauptzellen des Sammelrohrs der Niere.
WO2006122546 zeigt Verbindungen, die in einem in-vitro-Ansatz zur Störung der Interaktion zwischen dem Protein AKAP18δ und der RII-Untereinheit der PKA gefunden wurden. Darunter ist auch eine Benzothiophenonverbindung. N-Arylaminomethylenbenzothiophenone sind als Modellverbindungen für mechanistische Untersuchungen bekannt (Rybalkin et al.: J Phys Org Chem 2007, 917–928; Zhurnal Organicheskoi Khimii 28, 2310–2315 (1992); Russian J Org Chem 37, 1013–1022; ibid. 1034–1037 (2001); Russian Chem. Bulletin 53, 2248–2252 (2004)).
Vor diesem Hintergrund ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, welche als Arzneimittel zur Behandlung von Herzkreislauferkrankungen geeignet sind.
Bei der Untersuchung einer als Inhibitor der AKAP-PKA-Interaktion in Betracht gezogenen Verbindung hinsichtlich der Abhängigkeit ihrer Inhibitionsaktivität von Strukturmerkmalen wurde überraschenderweise gefunden, dass eine große Menge von abgeleiteten Verbindungen mit dem gemeinsamen Bestandteil des Aminomethylen-Benzothiophenongerüsts und einer durch mindestens eine elektronenziehende Gruppe substituierten Aromaten oder einem -ggf. ebenfalls substituierten-Heteroaromaten am Aminostickstoff die AKAP-PKA-Interaktion hemmen. Diese zunächst in verschiedenen in-vitro Systemen an den isolierten Proteinkomponenten gefundene Korrelation konnte sowohl in Zellkulturassays bestätigt werden, welche AKAP-PKA-abhängige Vorgänge untersuchen (Umverteilung des AQP2-Wasserkanals), als auch in indikationsrelevanten Tiermodellen.
Die Wirksamkeit der untersuchten pharmazeutischen Verbindungen sowohl im TAG- (transverse aortic restriction; Herzinsuffizienzmodell) als auch im SIADH-Modell (Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion) zeigen dabei die Verwendbarkeit der erfindungsmäßigen Verbindungen sowohl für die Therapie der (auch schweren) Herzinsuffizienz, als auch zur Therapie des SIADH (Schwarz-Bartter-Syndrom).
Die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen kommt bei allen Indikationen in Frage, die mit Hyponatriämie als Folge von übermäßiger Wasserretention verbunden sind. Insbesondere sind dies Herzinsuffizienz, SIADH und Leberzirrhose, die durch verschiedener Grunderkrankungen wie Alkoholismus, Autoimmunerkrankungen der Leber oder Tumore ausgelöst werden kann. Wasserretention bei Schwangerschaft ist eine weitere Indikation.
Insbesondere ist dabei die Behandlung der Herzinsuffizienz im fortgeschrittenen Stadium gemäß der von der New York Heart Assocication (NYHA) geprägten funktionellen Klassifizierung in Stadien I bis IV indiziert, bevorzugt in den Stadien II, II und insbesondere IV.
Der Begriff Alkyl oder Alkylgruppe bedeutet im Rahmen der vorliegenden Beschreibung gesättigte Kohlenwasserstoffe, die verzweigt, linear, zyklisch und zyklisch mit Seitenketten vorliegen können. Der Begriff Alkyl umfasst auch teilweise ungesättigte Kohlenwasserstoffe, z. B. Propenyl. Beispiele für Alkyl sind Methyl, Ethyl, Isobutyl, Cyclohexyl. Der Begriff Alkyl kann auch Heteroalkylgruppen umfassen.
Der Begriff Heteroalkyl oder Heteroalkylgruppe bedeutet im Rahmen der vorliegenden Beschreibung Ketten oder Zyklen oder Kombinationen aus Ketten und Zyklen aus Kohlenstoff-, Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen, die durch Einfach- oder Doppelbindungen verbunden sind. Beispiele für Heteroalkylreste sind der Morpholinrest, der Piperidinylrest oder zyklische Zucker wie Ribose. C₁-C₄-Alkyl bedeutet eine bis zu 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe, beispielsweise Methyl, Ethyl, 1- oder 2-Propyl, n- oder iso-Butyl.
O-Alkylgruppen sind Alkylether mit der vorstehend genannten Bedeutung von Alkyl.
Eine Acylgruppe ist eine Alkylgruppe, welche über eine Carbonylgruppe gebunden ist, beispielsweise eine Acetylgruppe COCH₃.
Der Begriff Aryl bedeutet im Rahmen der vorliegenden Beschreibung einen zyklischen, aromatisch ungesättigten Kohlenwasserstoff. Heteroaryle im Sinne der vorliegenden Beschreibung sind dabei solche Aryle, welche neben Kohlenstoffatomen auch Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome im Zyklus aufweisen.
Beispiele für Heteroarylreste sind Pyrrol (Azol), 1,2- und 1,3-Diazol, die Thiadiazole (z. B. 1,2,5-, 1,2,3-), Furan, Thiophen, Indol und seine O- und S-Homologe, Indolizin oder Pyridin.
Alkyl, Heteroalkyl, Aryl und Heteroaryl können im Sinne der vorliegenden Beschreibung jeweils auch durch Stickstoff enthaltende Gruppen wie z. B. primäre, sekundäre oder tertiäre Amine, Imide, Amide, Isocyanide, Isocyanate oder Hydrazide, durch Sauerstoff enthaltende Gruppen wie Alkohole, Ether, Carbonyle, Carboxylsäuren und -ester, oder deren Schwefel-Homologe substituiert sein.
Aryl soll im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung die folgenden Verbindungen nicht einschließen:
sowie Benzothiopheniminomethyliden-substituierte Analoga der vorstehend bezeichneten Struktur, 2,5,8,11,14,17-Hexaoxabicyclo[16.4.0]docosa-1(18),19,21-trien
2,5,8,11,14-Pentaoxabicyclo[13.4.0]nonadeca-1(15),16,18-trien
und analoge Phenyl-Kronenether.
Halogen sind Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Gemäß einem ersten Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen, insbesondere der Herzinsuffizienz in den Stadien New York Heart Association (NYHA) I-IV, bevorzugt in den Stadien II–IV, sowie zur Behandlung des SIADH oder übermäßiger Wasserretention, zur Verfügung gestellt,
wobei:
R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander

– Wasserstoff,
– C₁-C₄-Alkyl,
– eine ein- oder mehrfach halogensubstituierte C₁-C₄-Alkylgruppe,
– eine OH-Gruppe oder eine O-Alkylgruppe, vorzugsweise eine C₁-C₄-O-Alkylgruppe
– eine Carboxylsäure-substituierte Alkyl- oder O-Alkylgruppe,
– ein Carboxylsäurerest (-COOH) oder dessen physiologisch verträgliches Salz, ein Carboxylamid (CONH₂, CONHR oder CONRR' mit R, R' C₁ bis C₄-Alkyl) oder ein Carboxylsäureester COOR,
– eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe oder ein Halogen,
– eine Amingruppe NH₂, NHR oder NRR' mit R, R' C₁ bis C₄-Alkyl oder C₁-C₄-Acyl) oder
– ein Sulfonamid SO₂NH₂ oder SO₂NHR oder SO₂NRR' mit R, R' C₁ bis C₄-Alkyl bedeutet;

^G

₁

₆

₂

^D

₁

₄

^B

₁

₄

₂

^B

₁

₄

^D

– D = CH und Ar = 4-OH-Phenyl oder
– D = NH und Ar = 3-COOH-Phenyl

Bevorzugt sind Verbindungen, für die R1, R2, R3 und R4 Wasserstoff sind.
Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen, für die G = Sauerstoff ist.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen mit E = S (Schwefel).
Besonders bevorzugt sind Verbindungen mit D = CH.
Ebenso besonders bevorzugt sind Verbindungen mit D = N.
Weiterhin besonders bevorzugt sind Verbindungen mit B = NH.
Ebenso ist für Ar ein mono- oder bizyklischer Aryl- oder Heteroarylrest bevorzugt, insbesondere ein Aryl- oder Heteroarylrest mit elektronenziehenden Substituenten wie CO₂R, CO₂H oder deren physiologisch verträgliche Salze, NO₂, CN, oder Halogen. Insbesondere ist für R ein aromatischer Pentazyklus mit mindestens einem Stickstoffatom als Ringmitglied bevorzugt, insbesondere ein aromatischer Pentazyklus mit einem Stickstoffatom und mindestens einem weiteren Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel als Ringmitglied.
Ganz besonders bevorzugt für Ar sind die in Tabelle 1, Spalte A gezeigten Reste. Insbesondere sind dabei die Reste der Tabelle 1, Spalte B bevorzugt. Tabelle 1:
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel II, für welche R1 bis R4 H, D = CH oder N, B = NH und Ar ein mono- oder bizyklischer Heteroarylrest ist.
Die Darstellung der Doppelbindung zwischen dem Fünfring des Benzothiophens und D in Formel I und II durch eine gekreuzte Linie bedeutet, dass sowohl die E als auch die Z-Konformation der Doppelbindung möglich ist. Für die bevorzugte Ausführungsform D = CH bedeutet dies beispielsweise, dass sowohl die Formen I–E als auch I–Z möglich sind:
Für bestimmte Ausführungsformen der Erfindung, für welche D = CH oder CR^D und B = NH ist, stellt sich in wässriger Lösung vermutlich Gleichgewicht der E und Z-Konformation durch die mögliche Enolatimin-Zwischenstufe ein, in welcher die Bindung zwischen Fünfring und Methylen-Kohlenstoff frei rotierbar ist (R1 bis R4 sind der Übersichtlichkeit halber nicht eingezeichnet):
Das Gleichgewicht liegt in Wasser dabei weit auf der Seite der Z-Konformere. Bevorzugte Ausführungsformen aller Aspekte der Erfindung sind Verbindungen, für welche D = CH ist und die Doppelbindung in Z-Konformation (siehe I–Z) vorliegt.
Weiterhin bevorzugte Ausführungsformen des ersten Aspekts der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, für welche E = S, D = CH oder NH und mindestens zwei, höchstens vier der Substituenten R1, R2, R3 und R4 Wasserstoff und die übrigen Substituenten dieser Gruppe eine oder zwei (unabhängige, ggf. durch Stickstoff- oder Sauerstoff-Atome enthaltende Funktionen substituierte) Alkylgruppe(n) oder O-Alkylgruppen sind.
Ganz besonders bevorzugte Ausführungsformen des ersten Aspekts der Erfindung sind die Verbindungen der Tabelle 2 sowie die folgenden Verbindungen:
2-[(3-pyridylamino)methylen]benzothiophen-3-on (2E oder 2Z) (III);
(2Z)-2-[(8-quinolylamino)methylen]benzothiophen-3-on (IV) sowie die in Tabelle 2 gezeigten Verbindungen.
Gemäß einem zweiten Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel I als Arzneimittel zur Verfügung gestellt, wobei R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander

– Wasserstoff,
– C₁-C₄-Alkyl,
– eine ein- oder mehrfach halogensubstituierte C₁-C₄-Alkylgruppe,
– eine OH-Gruppe oder eine O-Alkylgruppe, vorzugsweise eine C₁-C₄-O-Alkylgruppe
– eine Carboxylsäure-substituierte Alkyl- oder O-Alkylgruppe,
– ein Carboxylsäurerest (-COOH) oder dessen physiologisch verträgliches Salz, ein Carboxylamid (CONH₂, CONHR oder CONRR' mit R, R' C₁ bis C₄-Alkyl) oder ein Carboxylsäureester COOR,
– eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe oder ein Halogen,
– eine Amingruppe NH₂, NHR oder NRR' mit R, R'C₁ bis C₄-Alkyl oder C₁-C₄-Acyl) oder
– ein Sulfonamid SO₂NH₂ oder SO₂NHR oder SO₂NRR' mit R, R'C₁ bis C₄-Alkyl bedeutet;

^G

₁

₆

₂

^D

₁

₄

^B

₁

₄

₂

^B

₁

₄

^D

– D = CH und Ar = 4-OH-Phenyl, 3-Pyridinyl oder 8-Chinolinyl oder
– D = NH und Ar = 3-COOH-Phenyl

Bevorzugt sind Verbindungen, für die R1, R2, R3 und R4 Wasserstoff sind.
Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen, für die G = Sauerstoff ist.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen mit E = S (Schwefel).
Besonders bevorzugt sind Verbindungen mit D = CH.
Ebenso besonders bevorzugt sind Verbindungen mit D = N.
Weiterhin besonders bevorzugt sind Verbindungen mit B = NH.
Ebenso ist für Ar ein mono- oder bizyklischer Aryl- oder Heteroarylrest bevorzugt, insbesondere ein Aryl- oder Heteroarylrest mit elektronenziehenden Substituenten wie CO₂R, CO₂H oder deren physiologisch verträgliche Salze, NO₂, CN, SO₂R^Ar mit R^Ar = C₁-C₄ Alkyl, oder Halogen. Insbesondere ist für R ein aromatischer Pentazyklus mit mindestens einem Stickstoffatom als Ringmitglied bevorzugt, insbesondere ein aromatischer Pentazyklus mit einem Stickstoffatom und mindestens einem weiteren Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel als Ringmitglied.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen, für die Ar:

– einen mono- oder bizyklischen Arylrest mit mindestens einem Substituenten aus der Gruppe CO₂R, CO₂H oder deren physiologisch verträgliche Salze, NO₂, CN, SO₂R^Ar mit R^Ar = C₁-C₄ Alkyl, oder Halogen, oder
– einen mono- oder bizyklischen Heteroarylrest mit mindestens einem Stickstoffatom bedeutet, wobei der mono- oder bizyklische Heteroarylrest optional mit mindestens einem Substituenten aus der Gruppe CO₂R, CO₂H oder deren physiologisch verträgliche Salze, NO₂, CN, SO₂R^Ar mit R^Ar = C₁-C₄ Alkyl, oder Halogen substituiert ist.

Ebenso sind für Ar die Reste der Tabelle 1, Spalte A oder B bevorzugt.
Ganz besonders bevorzugt sind gemäß dem zweiten Aspekt der Erfindung die Verbindungen der vorstehend gezeigten Formeln III, IV, sowie
(2Z)-2-[(1,3-Benzothiazol-2-ylamino)methylen]benzothiophen-3-on (V);
(2E)-2-[[(5-Chloro-8-chinolinyl)amino]methylen]benzothiophen-3-on (VI);
(2Z)-2-[[(5-Bromo-2-pyridyl)amino]methylen]benzothiophen-3-on (VII);
Gemäß einem dritten Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der Formel I zur Verfügung gestellt,
wobei
R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander H, einen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen aliphatischen oder aromatischen Heterozyklus, wobei der Kohlenwasserstoffrest oder Heterozyklus gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Alkyl, Heteroalkyl, Aryl oder Heteroaryl, CN, COR^Y, CO₂R^Y, NR^XR^Y, NC, NCO, NCS, NO₂, OR^X, OCN, SR^X, SO₂R^Y, oder Halogen substituiert sein kann, CN, COR^Y, CO₂R^Y, NR^XR^Y, NC, NCO, NCS, NO₂, OR^X, OCN, SR^X, SO₂R^Y, SCN, oder Halogen bedeutet, wobei
R^X: COR^Y oder R^Y
R^Y: H, Alkyl (gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert durch Phenyl oder Heteroaryl, CN, COR^X, CO₂R^Y, NR^XR^Y, NC, NCO, NCS, NO₂, OR^X, OCN, SR, SO₂R^Y, oder Halogen), Phenyl oder Heteroaryl bedeutet,
E: S oder SO₂ O, oder CH₂ bedeutet;
D: CH, CR^D oder N bedeutet,
wobei R^D C₁-C₄-Alkyl oder eine drei bis vier C, N, O und/oder S-Atome umfassende Verbrückung mit B(R^B) sein kann;
B: NH oder NR^B bedeutet,
wobei R^B C₁-C₄ Alkyl, Formyl (COH), Acetyl (COMe), SO₂R'^B mit R'^B = C₁-C₄ Alkyl, Phenyl, Methylphenyl wie z. B. 4-Methylphenyl, oder eine drei bis vier C, N, O und/oder S-Atome umfassende Verbrückung mit B(R^D) sein kann;
Ar:

– einen mono- oder bizyklischen Arylrest mit mindestens einem Substituenten aus der Gruppe CO₂R, CO₂H oder deren physiologisch verträgliche Salze, NO₂, CN, SO₂R^Ar mit R^Ar = C₁-C₄ Alkyl, oder Halogen, oder
– einen mono- oder bizyklischen Heteroarylrest mit mindestens einem Stickstoffatom bedeutet, wobei der mono- oder bizyklische Heteroarylrest optional mit mindestens einem Substituenten aus der Gruppe CO₂R, CO₂H oder deren physiologisch verträgliche Salze, NO₂, CN, SO₂R^Ar mit R^Ar = C₁-C₄ Alkyl, oder Halogen substituiert ist,

– D = CH und Ar = 3-Pyridinyl, 5-Bromo-3-Pyridinyl, 2-Benzothiazol oder 8-Chinolinyl oder
– D = NH und Ar = 3-COOH-Phenyl ist.

Besonders bevorzugt gemäß diesem Aspekt der Erfindung sind Verbindungen, für welche R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander

– Wasserstoff,
– C₁-C₄-Alkyl,
– eine ein- oder mehrfach halogensubstituierte C₁-C₄-Alkylgruppe,
– eine OH-Gruppe oder eine O-Alkylgruppe, vorzugsweise eine C₁-C₄-O-Alkylgruppe
– eine Carboxylsäure-substituierte Alkyl- oder O-Alkylgruppe,
– ein Carboxylsäurerest (-COOH) oder dessen physiologisch verträgliches Salz, ein Carboxylamid (CONH₂, CONHR oder CONRR' mit R, R' C₁ bis C₄-Alkyl) oder ein Carboxylsäureester COOR,
– eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe oder ein Halogen,
– eine Amingruppe NH₂, NHR oder NRR' mit R, R' C₁ bis C₄-Alkyl oder C₁-C₄-Acyl) oder
– ein Sulfonamid SO₂NH₂ oder SO₂NHR oder SO₂NRR' mit R, R' C₁ bis C₄-Alkyl bedeutet.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform aller Aspekte der Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel IV zur Verfügung gestellt,
wobei

– mindestens einer von F und K NH, der andere NH, O, oder S,
– G und H jeweils CH oder eine C=C-Doppelbindung eines aromatischen Fünf- oder Sechsrings darstellen.

Besonders bevorzugte Ausführungsformen aller Aspekte der Erfindung sind die in Tabelle 2 gezeigten Verbindungen. Tabelle 2:
Die Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu pharmazeutischen Präparaten erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den oder die Wirkstoffe mit den in der Galenik gebräuchlichen Hilfsstoffen in die gewünschte Applikationsform überführt. (Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980)). Die pharmazeutischen Formulierungen können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Pillen, Suppositorien, Kapseln, transdermale Systeme oder in halbfester Form, zum Beispiel als Salben, Cremes, Gele, Suppositiorien, Emulsionen oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Tinkturen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Für die orale oder perorale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage. Für die parenterale Applikation kommen insbesondere Suspensionen, Emulsionen und vor allem Lösungen in Frage.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindung als aktive Komponente einer Darreichungsform (Applikation) hängt vom Alter, Gewicht, individueller Konstitution, den pharmakokinetischen Daten, der Darreichungsform und der genauen Indikation ab. Für einen Patienten von ca. 70 kg ist die tägliche Dosis zu ungefähr 0.1 mg/kg bis ungefähr 1000 mg zu bemessen, vorzugsweise von ca. 0.5 mg bis ca. 100 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindung.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Verbindung wird ein Verfahren zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (X) zur Verfügung gestellt,
bei welchem 2-(2-Oxoethylsulfanyl)benzoesäure (XI)
mit Acetanhydrid zu (2-Formylbenzothiophen-3-yl)acetat (XII)
umgesetzt, anschließend mit Lithiumhydroxid zum 3-Oxobenzothiophen-2-carbaldehyd XIII
reagiert und durch Umsetzung von Arylaminen der allgemeinen Formel Ar-NH₂ zum gewünschten Produkt geführt wird.
Die Reaktion mit
wobei X und Y jeweils unabhängig voneinander NH, N-CH3, O oder S sein können, oder mit Ar-NH₂, wobei Ar durch eine der Formeln der Tabelle 1 beschrieben wird, sind bevorzugt.
Kurze Beschreibung der Figuren
1 zeigt die Wirkung einer erfindungsgemäßen Verbindung auf das Herz-Auswurfvolumen in dem in Beispiel 5 geschilderten TAC-Modell im Zeitverlauf und in Abhängigkeit von der Dosis.
2 die Wirkung einer erfindungsgemäßen Verbindung auf die Entwicklung des Herzgewichts in dem in Beispiel 5 geschilderten TAC-Modell im Zeitverlauf und in Abhängigkeit von der Dosis.
Beispiele
Beispiel 1: Alpha Screen
Die Hemmung der Interaktion der alpha-RII-Untereinheit der Proteinkinase A mit AKAP18alpha durch die erfindungsgemäßen Verbindungen wird wie folgt bestimmt:
Die allgemeine Beschreibung der alpha-Screen Technologie ist dem Fachmann bekannt und den Beschreibungen des Herstellers zu entnehmen, welche u. a. im Internet auf den Seiten der Firma Perkin Elmer unter http://las.perkinelmer.de/Catalog/CategoryPage.htm?CategoryID=AlphaTech zu finden sind.
Das Experiment mißt die Eignung von Kandidatenverbindungen zur Inhibition der Interaktion zwischen AKAP und PKA. Ein AKAP-GST Fusionskonstrukt wird auf Glutathione-Donor-Partikel immobilisiert, und His-RII-alpha auf Ni-Chelat-Akzeptorpartikel. Soweit die Partner interagieren, wird Singlett-Sauerstoff bei den Donorpartikeln frei und aktiviert die Fluoreszenz-Emission der Akzeptorbeads. Die im Mikroplattenmessgerät bestimmte Fluoreszenzemission ist proportional zur Interaktionsintensität der Proteinpartner. Die IC50 wird aus den Ergebnissen der Messung mehrerer Konzentrationen einer Kandidatenverbindung ermittelt.
Im Einzelnen wurde wie folgt vorgegangen: Zwei Proteinlösungen A und B werden in Puffer (Phosphat-NaCl-Puffer, 0,1% Tween, 0,1% (= 1 mg/ml BSA)) hergestellt. Diese enthalten A) das Histidin6-markierte Fusionskonstrukt RIIalpha-His (3,125 nmol/l) und B) das Gluthathion-S-Transferase-markierte Fusionskonstrukt GST-AKAP18alpha-d2-10 (6,25 nmol/l). Je eine Volumeneinheit der Proteinlösung und der Partikelsuspension werden vereinigt, und zwar die Lösung A des His6-markierten Proteins mit Ni-Chelat-Partikel-Suspension und Lösung B des GST-fusionierten Proteins mit Gluthathion-Partikeln (Perkin Elmer Produkt Nr 6765302), dabei werden die Konzentrationen gemäß den Angaben des Herstellers gewählt. Die erhaltenen Mischungen A und B werden eine Stunde bei Raumtemperatur (RT) im Dunklen inkubiert.
Anschließend werden auf einer 384-Loch-Mikrotiterplatte pro Loch jeweils 5 μl der Mischung A vorgelegt und dann zuerst 0,5 μl einer Lösung der Kandidatenverbindung in DMSO und anschließend 5 μl der Mischung B zugegeben. Die entstandene Reaktionsmischung wird 1 h bei RT im Dunklen inkubiert. Anschließend wird die Reaktion auf 28,5°C temperiert und in einem Mikrotiterplattenlesegerät die Emitterintensität des Akzeptors bei 615 nm nach Anregung des Donors bei 680 nm bestimmt.
Die relative Hemmung der AKAP-PKA-Interaktion wird nach der Formel 1 – (x_c – y)/(z – y) mit: X = Mittelwert der Messungen (n = 3) bei Konzentration c; Y Mittel der Messerte der Partikel-Partikel-Kontrolle (n = 6); Z = Mittel der Messerte der Protein-Protein-Kontrolle (n = 6)
Ergebnisse:
Untersucht wurden die Verbindungen der Formeln IV, V sowie die Verbindungen der Tabelle 2. Es wurden IC₅₀-Werte im Bereich von 10^–4 bis 10^–6 mol/l gemessen.
Beispiel 2: Oberflächenplasmonresonanzuntersuchung
Oberflächenplasmonresonanzuntersuchungen zur Kompetition in Lösung wurden mit Streptavidin-beschichteten Sensorelementen (GE Healthcare, Uppsala, Sweden) durchgeführt. Dabei wurde das N-terminal biotinylierte Peptid AKAP18d-L314E, verwendet, welches eine variante der RII-bindenden Domaine des AKAP18δ darstellt (Hundsrucker et al., Biochem. J. 396, 297–306, (2006)). Die Bindung der regulatorischen Untereinheit der humanen PKAIIα oder RIIβ an die Peptidoberfläche des AKAP18δ-L314E die Inhibition dieser Bindung an RII durch die untersuchten Verbindungen wurde auf einer Biacore 3000 Maschine (Biacore/GE Healthcare) wie zuvor beschrieben gemessen (Henn et al., J Biol Chem 279, 26654–26665 (2004)). Die Verbindungen wurden 60 s bei. einer Flußrate von 30 μl/min injiziert und die Dissoziationsphase wurde 180 s gemessen.
Ergebnisse:
Untersucht wurden die Verbindungen der Formeln IV und V sowie die Verbindungen der Tabelle 2 mit den Nummern 33, 35, 34, 42, und 55. Es wurden IC₅₀-Werte im Bereich von 10^–4 bis 10^–6 mol/l gemessen.
Beispiel 3: ELISA-basierter Assay zur Messung von AKAP7δ-RIIα Interaktion
Multititerplatten (Corning B. V. Life Sciences, Schiphol-Rijk, NL) wurden mit rekombinant hergestellter PKA RIIα (15 ng/Loch) durch Inkubation mit Proteaseinhibitoren enthaltenem Phosphatpuffer beschichtet (1 h, 22°C). Die Platte wurde anschließend mit Milcheiweiß blockiert.
GST-AKAP7δ (Hundsrucker et al., Biochem. J. 396, 297–306, (2006); 15 ng/well) wurde mit und ohne Kandidatenverbindungen auf der Platte für 1 h bei 22°C inkubiert. Nach Waschen wurde mit Antikörper (Kaninchen) gegen AKAP7δ (A18δ3) und anschließend mit Peroxidasekonjugiertem Anti-Kaninchen-Antikörper inkubiert und mit Farbstoffsubstrat (LumiLight Western blot Substrat, Roche Diagnostics, Mannheim) entwickelt. Lumineszenzaktivität wurde in einem Mikroplattenlesegerät (GeniosPro, Tecan, Durham, NC, U.S.A.) bei 10 ms Integration bestimmt.
Beispiel 4: Immunofluoreszenz
Die Umverteilung der AQP-2 Kanäle in den Hauptzellen des Sammelrohrs der Niere der Ratte (Primärkultur) unter Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde bestimmt, wie in Stefan et al. (J. Am. Soc. Nephrol. 18, 199–212 (2007)), Nedvetsky et al. (J. Am. Soc. Nephrol. 21, 1645–56 (2010)) und Nedvetsky et al. (Traffic 8, 110–123 (2007) beschrieben.
Beispiel 5: ”Transverse aortic constriction” (TAC) Tiermodell
In männlichen C57B1/6-Mäusen (12–14 Wochen alt, mittl. Gewicht 26 g) wurde Hochdruck-Überbelastung durch Restriktion der Aorta gemäß der von de Alameida et al (J Vis Exp. 2010 Apr 21; (38)) publizierten Methode induziert. Kontrolltiere wurden durch Schein-Operationen behandelt. Die Tiere wurden in einem Zeitraum von 4 Wochen nach der Operation beobachtet, und danach wurden osmotische Minipumpen mit einer zu testenden Verbindung (Tabelle 2) (0.5, 5, 50 und 100 μmol/l, entspricht 6 μg/kg/d) ein β₁-adrenergischer Rezeptorantagonist (Metoprolol; 24 mg/Kg/Tag), ein β₁-adrenergischer Rezeptoragonist (Dobutamine; 4 μg/Kg/Tag), ein PDE3-Inhibitor (Milrinone; 3.0 mg/Kg/Tag) und DMSO intraperitoneal implantiert. Zwei und vier Wochen nach der Implantation wurden Echokardiographien durchgeführt.
Die Verengung der Aorta führt erwartungsgemäß zu kardialer Hypertrophie und chronischer Herzinsuffizienz im Zeitraum von 4 Wochen nach der Operation. Die Auswurffraktion (Ejection fraction; EF) ist der Teil des in den Herzkammern enthaltenen Blutes, welcher im Vergleich zum Gesamtvolumen am Ende der Diastole aus dem Ventrikel ausgeworfen wird. 1 zeigt die durch die Behandlung erreichte Verbesserung der Auswurffraktion EF im Vergleich zu unbehandelten Tieren. Dabei sind in der ersten (linken) Balkengruppe die Werte der Auswurffraktion (Y-Achse: ausgeworfenes Kammervolumen in % ganzes Kammervolumen), in der zweiten Balkengruppe die Werte nach 2 Wochen Behandlung mit Verbindung 59 (Tabelle 2) gezeigt, in der dritten Balkengruppe die Werte nach 4 Wochen. Es wurden die Gruppen gemessen:

Scheinoperierte Tiere mit

– nur DMSO als Vehikelkontrolle (schwarz ausgefüllt);
– Verbindung 59 3 μg/kg/d in DMSO (Schachbrettmuster);
– Verbindung 59 6 μg/kg/d in DMSO (fette Querbalken);

– nur DMSO als Vehikelkontrolle (fette Längsbalken);
– Verbindung 59 0,03 μg/kg/d in DMSO (fette Schrägbalken nach rechts oben);
– Verbindung 59 0,3 μg/kg/d in DMSO (fette Schrägbalken nach rechts unten);
– Verbindung 59 3 μg/kg/d in DMSO (feine Schrägbalken nach rechts oben);
– Verbindung 59 6 μg/kg/d in DMSO (feine Schrägbalken nach rechts unten).

Im gesunden Zustand liegt die Auswurffraktion bei > 60%. Ohne Behandlung durch die erfindungsgemäße Verbindung liegt die Auswurffraktion bei operierten Tieren bei 20%; Behandlung mit einer erfindungsgemäßen Verbindung lässt diese in dosisabhängiger Weise auf 40% steigen. Sehr wichtig ist auch, dass das Herzgewicht – in 2 dargestellt als Verhältnis von Herzgewicht zur Länge der Tibia, in den behandelten Tieren signifikant sinkt. Dies bedeutet, dass die erfindungsgemäße Verbindung nicht den klassischen positiv inotropen Effekt zeigt, der bei Herzglykosiden, PDE3-Inhibitoren oder β-adrenergen Agonisten wie Dobutamin zu beobachten ist.
2 zeigt dabei das Herzgewicht für scheinoperierte Tiere (grauer Balken) und TAC-operierte Tiere (weißer Balken) in der Gruppe „vorher”, sowie für die Werte bei 2 und vier Wochen die für 1 angegebenen Gruppen.
Weiterhin beeinflusst die erfindungsgemäße Verbindung nicht die Herzrate.
Zusammen zeigen dies klar, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen Prototypen einer neue Arzneimittelklasse darstellen, welche das Herzversagen umkehren, anstatt die Situation des Patienten nur für eine begrenzte Zeit zu stabilisieren.
Beispiel 6: SIADH-Modell
Zwölf Wochen alte weibliche C57BL/6-Mäuse wurden über 14 Tage intraperitoneal mit Desmopressin (100 nmol/l) durch eine miniosmotische Pumpe (Alzet, Modell 1004) behandelt. Die Tiere erhielten zeitgleich eine zweite miniosmotische Pumpe mit entweder DMSO (Kontrolle) oder ML-07 mit einer Dosis von 12 μg/kg/Tag. Am Tag 14 wurden die Mäuse für 24 h in Einzelkäfige zur metabolischen Erfassung separiert und der Urin gesammelt. Anschließend wurden die Tiere getötet und Organe für weitere Untersuchungen entnommen.
Zur Untersuchung der Aquaporin-2-Umverteilung wurden die Nieren der Tiere nach einer Woche immunfluoreszenzmikroskopisch analysiert. Dazu wurden Paraffinschnitte hergestellt und AQP2 mit einem spezifischen anti-AQP2 und Cy3-gekoppelten Sekundärantikörper detektiert. Sie erscheinen im Fluoreszenzbild rot. Kerne erscheinen nach DAPI-Färbung in blau.
Beispiel 7: Darstellung exemplarischer Verbindungen
Darstellung des 3-Oxo-2,3-dihydrobenzo[b]thiophene-2-carbaldehyds (5)
10 g (65 mmol), 2-Mercaptobenzoesäure, 13 ml (84 mmol, 1.3 Äquiv.) Brom-acetaldehyddiethylacetal und 17.6 g (215 mmol, 3.3 Äquiv.) Natriumacetat wurden in 100 mL Ethanol gelöst und mit 300 mL Wasser versetzt. 19.5 mL (195 mmol, 3 Äquiv.) ccHCl wurden zugegeben und das Rektionsgemisch wird 1 Stunde auf einem vorgeheizten Ölbad bei 100°C erhitzt. Nach Abkühlen wurden etwa 70 des Lösungsmittels in Vakuum abrotiert und der Rest wurde über Nacht bei 4°C stehen gelassen. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Et₂O gewaschen und über Nacht an der Ölpumpe getrocknet. Der Aldehyd 3 wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Reaktion umgesetzt.
Der Aldehyd 3 aus vorheriger Reaktion wurde in 20 mL Essigsäureanhydrid gelöst und 10 Minuten auf einem vorgeheizten Ölbad bei 145°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf eine dicke Schicht zerkleinerten Eises geschüttet und so lange gerührt, bis das ganze Eis geschmolzen war. Die wässrige Phase wurde dreifach mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und mit Toluol coevapoiert.
Acetyliertes 3-Oxobenzothiophene-2-carbaldehyd wurde in 20 mL Ethanol und 30 ml Wasser gelöst und 4.6 g (195 mmol, 3 Äquiv.) LiOH wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 h auf Raumtemperatur gerührt und einschließlich mit 10%iger HCl angesäuert (pH = 2–3). Die wässrige Phase wurde dreifach mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abrotiert. Der erhaltene Aldehyd 5 wurde dann als Rohprodukt (95% Reinheit laut LC-MS) in die nächste Reaktion eingesetzt. Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Darstellung von 2-thioazomethylen benzothiophenonen (AAV1)
1 g 3-oxo-2,3-dihydrobenzo[b]thiophene-2-carbaldehyd (5) und 1.1. Äquivalente der entsprechenden 2-Amino-thiazole wurde im 30 ml Aceton gelöst und 10 Minuten auf einem vorgeheizten Ölbad bei 80°C erhitzt. Aceton wurde im Vakuum abrotiert und die Reaktionsmischung wurde 30 min auf 100°C in Vakuum (15 mbar) verschmolzen. Der erhaltene Feststoff wurde säulenchromatographisch gereinigt. Säulenchromatographie am Kieselgel (200 ml, Säule 4.5 × 60 cm, CHCl₄/EtOAc (4:1) ergab das gewünschte Produkt in der Reinheit von 95% laut LC-MS.
Darstellung einzelner Verbindungen
2-((thiazol-2''-ylamino)methylen)benzo[b]thiophen-3(2H)-on
Nach AAV1 wurden 317.3 mg (1,78 mmol) Aldehyd 5 und 231,8 mg (2.31 mmol) 2-Aminothiazol in 30 ml Aceton umgesetzt. Nach der Säulenchromatographie wurden 337 mg (73%) FMP-API-3/21 (R_f = 0.63, CHCl₄/EtOAc (4:1)) als gelb-oranger Feststoff erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.23 (s, 1H, 4''-H), 7.34 (dd, ³J = 2.14, ³J = 2.06 Hz, 1H, 5-H), 7.43 (s, 1H, 5''-H), 7.62 (dd, ³J = 2.14, ³J = 2.16 Hz, 1H, 6-H), 7.80-7.34 (m, 2H, 4-H, 7-H), 8.53 (s, 1H, CHNH), 11.51 (s, 1H, CHNH).
¹³C-NMR (75 MHz, DMSO-d₆, zusätzl. DEPT): δ = 108.13 (C_quart, C-2), 113.58 (+, C-4''), 124.36 (+, C-6), 125.11 (+, C-5), 125.34 (+, C-7), 132.51 (C_quart, C-7'), 134.02 (+, 2C, C-4, CHNH), 139.13 (+, C-4''), 143.94 (C_quart, 0-3'), 162.40 (C_quart, C-2''), 186.21 (C_quart, 0-3).
HPLC-ESI: T_R = 6.3 min; m/z (%): 261 (100) [M⁺] .
2-((4'-methylthiazol-2''-ylamino)methylen)benzo[b]thiophen-3(2H)-one: Nach AAV1 wurden 384.7 mg (2.16 mmol) Aldehyd 5 und 320,5 mg (2,81 mmol) 4-methyl-2-aminothiazol in 30 ml Aceton umgesetzt. Nach der Säulenchromatographie wurden 421 mg (73%) (R_f = 0.63, CHCl₄/EtOAc (4:1)) als gelb-oranger Feststoff erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.27 (s, 3H, CH₃), 6.77 (s, 1H, 4''-H), 7.32 (dd, ³J = 2.20, ³J = 2.21 Hz, 1H, 5-H), 7.63 (dd, ³J = 2.20, ³J = 2.25 Hz, 1H, 6-H), 7.74-7.80 (m, 2H, 4-H, 7-H), 8.49 (s, 1H, CHNH), 11.42 (s, 1H, CHNH).
¹³C-NMR (75 MHz, DMSO-d₆, zusätzl. DEPT): δ = 17.05 (+, CH₃), 107.59 (+, C-5''), 124.46 (+, C-6), 125.20 (+, C-5), 125.47 (+, C-7), 132.51 (C_quart, C-7'), 134.02 (+, C-4), 134.20 (+, CHNH), 143.67 (C_quart, 0-3'), 161.04 (C_quart, C-2''), 186.28 (C_quart, C-3) .
HPLC-ESI: T_R = 7.0 min; m/z (%): 275 (100) [M⁺].
2-((5''-methylthiazol-2''-ylamino)methylene)benzo[b]thiophen-3(2H)-one: Nach AAV1 wurden 224 mg (1,26 mmol) Aldehyd 5 und 187 mg (1,63 mmol) 5-methyl-2-aminothiazol in 30 ml Aceton umgesetzt. Nach Säulenchromatographie wurden 346 mg (84%) (R₁ = 0.63, CHCl₄/EtOAc (4:1)) als gelb-oranger Feststoff erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.34 (s, 3H, CH₃), 7.11 (s, 1H, 4''-H), 7.34 (dd, ³J = 2.12, ³J = 2.13 Hz, 1H, 5-H), 7.62 (dd, ³J = 2.12, ³J = 2.16 Hz, 1H, 6-H), 7.73-7.79 (m, 2H, 4-H, 7-H), 8.46 (s, 1 H, CHNH), 11.41 (s, 1H, CHNH).
¹³C-NMR (75 MHz, DMSO-d₆, zusätzl. DEPT): δ = 11.60 (+, CH₃), ~107 (C_quart, C-2), 124.34 (+, C-6), 125.06 (+, C-5), 125.28 (+, C-7), 127.83 (C_quart, C-5''), 132.20 (C_quart, C-7'), 133.99 (+, 2C, C-4, CHNH), 136.15 (+, C-4''), 143.55 (C_quart, C-3'), ~162 (C_quart, C-2''), 186.16 (C_quart, C-3).
HPLC-ESI: T_R = 7.0 min; m/z (%): 275 (100) [M⁺].
2-((5''-nitrothiazol-2''-ylamino)methylene)benzo[b]thiophen-3(2H)-one: Nach AAV1 wurden 2,23 g (12,53 mmol) Aldehyd 5 und 1,81 mg (12,53 mmol) 5-nitro-2-aminothiazol in 70 ml Aceton umgesetzt. Aceton wurde im Vakuum abrotiert und erhaltener Feststoff wurde mit 30 ml Methanol gemischt und Suspension wurde auf 80°C erhitzt und heiß filtriert. Man erhielt 850 mg (23%) als rot-brauner Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.37 (dd, ³J = 2.16, ³J = 2.29 Hz, 1H, 5-H), 7.68 (dd, ³J = 2.16, ³J = 2.41 Hz, 1H, 6-H), 7.77-7.81 (m, 2H, 4-H, 7-H), 8.42 (s, 1H, 4''-H), 8.54 (s, 1H, CHNH).
HPLC-ESI: T_R = 7.37 min; m/z (%): 306 (100) [M⁺].
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

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Claims

Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I
zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen, insbesondere der Herzinsuffizienz, der übermäßigen Wasserretention sowie des SIADH, wobei: R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander – Wasserstoff, – C₁-C₄-Alkyl, – eine ein- oder mehrfach halogensubstituierte C₁-C₄-Alkylgruppe, – eine OH-Gruppe oder eine O-Alkylgruppe, – eine Carboxylsäure-substituierte Alkyl- oder O-Alkylgruppe, – ein Carboxylsäurerest (-COOH) oder dessen physiologisch verträgliches Salz, ein Carboxylamid (CONH₂, CONHR oder CONRR' mit R, R'C₁ bis C₄-Alkyl) oder ein Carboxylsäureester COOR, – eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe oder ein Halogen, – eine Amingruppe NH₂, NHR oder NRR' mit R, R'C₁ bis C₄-Alkyl oder C₁-C₄-Acyl) oder – ein Sulfonamid SO₂NH₂ oder SO₂NHR oder SO₂NRR' mit R, R'C₁ bis C₄-Alkyl bedeutet; G: Sauerstoff O, ein Oxim NOH oder ein Oximether NOR^G, wobei R^G eine C₁ bis C₆-Alkylgruppe, vorzugsweise substituiert mit einer oder mehreren OH- oder COOH-Gruppen oder deren physiologisch verträglichen Salzen bedeutet, E: S oder SO₂O, oder CH₂ bedeutet; D: CH, CR^D oder NH bedeutet, wobei R^D C₁-C₄-Alkyl oder eine drei bis vier C, N, O und/oder S-Atome umfassende Verbrückung mit B(R^B) bedeutet; B: NH oder NR^B bedeutet, wobei R^B C₁-C₄ Alkyl, Formyl (COH), Acetyl (COMe), SO₂R'^B mit R'^B = C₁-C₄ Alkyl, Phenyl, Methylphenyl wie z. B. 4-Methylphenyl, oder eine drei bis vier C, N, O und/oder S-Atome umfassende Verbrückung mit B(R^D) bedeutet; und Ar: einen Aryl- oder Heteroarylrest bedeutet, mit der Maßgabe, dass nicht gleichzeitig E = S, B = NH, R1, R2, R3 und R4 = H und – D = CH und Ar = 4-OH-Phenyl oder – D = NH und Ar = 3-COOH-Phenyl ist.
2-[(3-Pyridylamino)methylen]benzothiophen-3-on (2E oder 2Z) (III)
oder (2Z)-2-[(8-quinolylamino)methylen]benzothiophen-3-on (IV)
oder eine der Verbindungen der Tabelle 2 zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Herzinsuffizienz.
Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I zur Verwendung als Arzneimittel, wobei: R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander sowie G, E, D, B und Ar die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, dass nicht gleichzeitig E = S, B = NH, R1, R2, R3 und R4 = H und D = CH und Ar = 4-OH-Phenyl, 3-Pyridinyl oder 8-Chinolinyl oder D = NH und Ar = 3-COOH-Phenyl ist.
(2Z)-2-[(1,3-Benzothiazol-2-ylamino)methylen]benzothiophen-3-on (V)
(2E)-2-[[(5-Chloro-8-chinolinyl)amino]methylen]benzothiophen-3-on (VI)
oder (2Z)-2-[[(5-Bromo-2-pyridyl)amino]methylen]benzothiophen-3-on (VII)
oder eine der Verbindungen der Tabelle 2 zur Verwendung als Arzneimittel.
Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I, wobei: R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander sowie G, E, D, und B die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben, und Ar: einen mono- oder bizyklischen Arylrest mit mindestens einem Substituenten aus der Gruppe CO₂R, CO₂H oder deren physiologisch verträgliche Salze, NO₂, CN, SO₂R^Ar mit R^Ar = C₁-C₄ Alkyl, oder Halogen, oder einen mono- oder bizyklischen Heteroarylrest mit mindestens einem Stickstoffatom bedeutet, wobei der mono- oder bizyklische Heteroarylrest optional mit mindestens einem Substituenten aus der Gruppe CO₂R, CO₂H oder deren physiologisch verträgliche Salze, NO₂, CN, SO₂R^Ar mit R^Ar = C₁-C₄ Alkyl, oder Halogen substituiert ist, mit der Maßgabe, dass nicht gleichzeitig E = S, B = NH, R1, R2, R3 und R4 = H und – D = CH und Ar = 3-Pyridinyl, 5-Bromo-3-Pyridinyl, 2-Benzothiazol oder 8-Chinolinyl oder – D = NH und Ar = 3-COOH-Phenyl ist.
Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche 1, 3 oder 5, wobei R1, R2, R3 und R4 Wasserstoff sind.
Verbindung gemäß mindestens einem der vorstehenden Ansprüche 1, 3 oder 5 bis 6, wobei E Schwefel (S), D CH, B NH und/oder G Sauerstoff (O) bedeutet.
Verbindung gemäß mindestens einem der vorstehenden Ansprüche 1, 3 oder 5 bis 7, wobei Ar eine Verbindung ausgewählt aus einer der Gruppen der Tabelle 1A Spalte A oder B ist.
Verbindung gemäß mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, ausgewählt aus einer der Verbindungen der Tabelle 2.
Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere der Herzinsuffizienz, der übermäßigen Wasserretention sowie des SIADH, unter Verwendung einer Verbindung gemäß eines der vorstehenden Ansprüche.
Verfahren zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (X), wobei Ar einen Aryl- oder Heteroarylrest, vorzugsweise einen Aryl- oder Heteroarylrest der Tabelle 1, bezeichnet,
wobei 2-(2-Oxoethylsulfanyl)benzoesäure (XI)
mit Acetanhydrid zu (2-Formylbenzothiophen-3-yl)acetat (XII)
umgesetzt, anschließend mit Lithiumhydroxid zum 3-Oxobenzothiophen-2-carbaldehyd XIII
reagiert und durch Umsetzung von Arylaminen der allgemeinen Formel Ar-NH₂ zum gewünschten Produkt geführt wird.