BR102018010687A2 - composição farmacêutica de gel dermatológico compreendendo ibuprofeno - Google Patents

Abstract

a presente invenção refere-se a uma composição de um gel dermatológico contendo ibuprofeno 5% (50 mg/g); este medicamento pode ser usado para tratar contusões menores, contusões, entorses, rigidez do pescoço, contraturas, lumbago e entorses menores.

Description

"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE GEL DERMATOLÓGICO COMPREENDENDO IBUPROFENO".

CAMPO TÉCNICO DO DESENVOLVIMENTO

[001] A presente patente de invenção refere-se a uma formulação de um gel tópico, ou seja, uma fórmula incrementai que compreende um ingrediente ativo farmacêutico API Ibuprofeno e um sistema de solvente, mais precisamente refere-se a uma composição de um gel dermatológico contendo ibuprofeno 5% (50 mg/g). O sistema de solvente inclui um éter monoalquílico e um glicol em proporções específicas, assim como também uma mistura de álcool e água.

[002] O presente invento também se relaciona com um método de protelar ou inibir a cristalização do agente ativo numa formulação de um gel tópico. Este medicamento pode ser usado para tratar contusões menores, contusões, entorses, rigidez do pescoço, contraturas, lumbago e entorses menores.

HISTÓRICO E ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[003] O nome IUPAC do ibuprofeno é ácido (2RS)-2-[4-(2-metilpropil) fenil] propanoico, o ibuprofeno possui um centro estrogênico no carbono. Os dois possíveis enantiómeros do ibuprofeno apresentam diferentes efeitos biológicos e metabolismo. O enantiómero (S)-ibuprofeno apresenta atividade anti-inflamatória, analgésica e antipirética, sendo o outro enantiómero (R)-ibuprofeno inativo.

[004] O ibuprofeno é um derivado do ácido propiônico com propriedades analgésicas, anti-inflamatórias e antipiréticas que atua por meio da inibição da síntese de prostaglandinas (se une de maneira reversível a enzima cicloxigenase).

[005] É um fármaco do grupo dos anti-inflamatórios não esteroides (ΑΙΝΕ) sendo também analgésico e antipirético utilizado frequentemente para o alívio sintomático da dor de cabeça (cefaleia), dor dentária, dor muscular (mialgia), moléstias da menstruação (dismenorreia), febre e dor pós-cirúrgica. Também é usado para tratar quadros inflamatórios, como os que se apresentam em artrites, artrite reumatoide (AR) e artrite gotosa. O seu nome vem das iniciais do ácido iso-butil-propinóico-feólico noia. Absorve-se por via oral de forma rápida, mas os alimentos diminuem a velocidade de absorção. Sua união às proteínas plasmáticas é muito alta (98%) e metaboliza-se no fígado. O tempo até alcançar seu efeito máximo é de 1 a 2 horas. Inibe de maneira reversível a agregação plaquetária, mas menos que o ácido acetilsalicílico. A recuperação da função plaquetária é produzida no prazo de 1 dia após a suspensão do tratamento.

[006] Seu uso terapêutico está compreendido principalmente no tratamento da artrite reumatoide. Apresenta dois polimorfos, forma I e forma II que foram determinadas por difração de Raios-X por monocristal (DRX).

[007] Processos relacionados ao ibuprofeno são descritos, por exemplo, em PI 8801238-7, PI 0609448-1, PI 0618273-9, PI 0713054-6, PI 0718428-0 e BR 11 2012 012789-6.

[008] Atualmente as formulações de gel contém álcool, particularmente o etanol, que é um potencializador de permeabilidade conhecido para fármacos tópicos, mas geralmente como um gel hidro alcoólico com mais de 30% p/p água. Existe a necessidade de um gel alcoólico contendo drogas dissolvidas com um nível muito baixo de água, de preferência menos de 30% p/p, por várias razões. Primeiro, a presença de alto nível de água na composição pode retardar a taxa de absorção.

[009] O espessante mais comumente utilizado em géis hidro alcoólicos é um polímero à base de ácido acrílico, como os carbomeros, que requer neutralização como uma base para espessamento.

[010] Um nível, mas alto de carbomero em um gel alcoólico requer um nível alto de base para neutralização que pode agravar pelo fato de que o álcool é um poteciador de penetração e pode levar a irritação da pele.

BREVE DESCRIÇÃO

[011] O presente invento é direcionado a uma formulação farmacêutica de gel tópico. A formulação compreende pelo menos um ingrediente farmacologicamente ativo ou fisiologicamente ativo e um sistema de solvente, incluindo um éter monoalquílico, um glicol e uma mistura de hidro alcoólica. De acordo com a presente invenção, a formulação gel tópico da liberação de droga é na forma de uma formulação semissólida, um gel, um creme, um unguento, uma loção (isto é, uma emulsão ou uma dispersão).

[012] No presente invento foi selecionado outros polímeros como hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose Methocel F4M, hidroxietilceluluse (Natrosol), ou seja, gel hidro alcoólico não neutralizado.

[013] É utilizado um sistema intensificador de solvente constituído de dietilenoglicol monoetil éter e propilenoglicol que também forma um sistema excelente promotor de absorção cutânea.

[014] O álcool, particularmente o álcool isopropílico, é um potencializador de permeabilidade conhecido para fármacos tópicos. Taxa aumentada de droga absorção leva a um rápido início de ação e melhora eficácia.

[015] O sistema conservante do gel foi selecionado um blend de fenoxietanol e parabenos, um conservante de espectro bacteriostático que oferece uma excelente relação custo benefício de fácil aplicação em formulações semissólidas, sem interferir nas características do produto final. Pode-se obter um amplo espectro de atividade antimicrobiana a partir desta associação.

[016] Para o sistema quelante da formulação foi selecionado o edetato dissódico é um agente sequestrante de alta pureza, que forma quelatos estáveis, solúveis em água, com íons de metal polivalente, em uma larga escala de pH. E como sinergista para agentes antioxidantes utilizados em formulações.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[017] O presente pedido de patente refere-se a uma composição farmacêutica em gel dermatológico contendo ibuprofeno 5% (50 mg/g), adequada para aplicação tópica de três a quatro vezes ao dia, para o alívio da dor articular da osteoartrite em um ou mais joelhos, tornozelos, pés, cotovelos, punhos, mão, coluna, quadril ou ombro. A aplicação tópica da referida composição de gel proporciona níveis sanguíneos de estado estacionário de ibuprofeno.

[018] A administração tópica é uma via também eficaz, que comparada com a via oral e em doses repetidas pode alcançar concentrações até quatro a sete vezes maior no menisco e na cartilagem, e até cem vezes nos tendões. As concentrações no soro e no líquido sinovial são inferiores às observadas com administração oral, menos 5% no plasma, o que explica a ausência de efeitos adversos gastrointestinais (Bejarano, 2006).

[019] A formulação do presente gel dermatológico pode incluir, um agente gelificante ou espessante, ou seja, carbomero, carboxietileno ou ácido poliacrílico tal como carbomero 980 ou 940 NF, 981 ou 941 NF, derivados de celulose, tais como etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), etil-hidroxietilcelulose (EHEC), carboximetilcelulose (CMC), hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxietilcelulose (HEC) etc., gomas naturais como arábica, xantana, gomas guar, alginatos etc., derivados de polivinilpirrolidona, copolímeros de polioxietileno polixopropileno etc., outras como quitosana, álcoois polivinilicos, pectinas, graus veegum e semelhantes. Outros gelificantes apropriados para aplicar ao presente invento incluem, mas, sem limitação, a carbomeros. Espessantes podem estar presentes desde 0,1% a 3% p/p, dependendo do tipo de polímero.

[020] A formulação semissólida (gel tópico), pode, além disso, incluir preservante, tais como cloreto de benzalcônio e derivados, ácido benzoico, álcool benzílico e derivados, bornopol, parabenos, cetrimida, clorexidina, cresol e derivados, imidureia, fenol, fenoxietanol, feniletil álcool, sais fenilmercúricos, timerosal, ácido sórbico e derivados. O preservante pode estar presente desde mais ou menos 0,001% a 0,5% p/p, dependendo do tipo de composição.

[021] A formulação semissólida (gel tópico) pode incluir, além disso, um agente quelante, tal como, mas, sem limitação, edetato dissódico ou derivados, fosfatos de sódio ou derivados, O agente quelante pode estar presente desde mais ou menos 0,001% a 0,2% dependendo do tipo de composição.

[022] A referida formulação semissólida (gel tópico), pode incluir potencializador de permeação cutânea conhecidos para fármacos tópicos, permeadores como álcool etílico, álcool isopropílico. Os permeadores álcoois pode estar presentes desde 1% a 60% dependendo do tipo de composição.

[023] Além disso, pode incluir potencializador de permeação cutânea conhecidos para fármacos tópicos, permeadores como dietilenoglicol monoetil éter, Propilenoglicol. Os permeadores podem estar presentes desde 1% a 20% dependendo do tipo de composição.

[024] Noutro aspecto da presente formulação, é constituída de agentes com função farmacotécnica tripla para inibir a cristalização do princípio ativo (ibuprofeno) no gel tópico.

[025] De preferência, o éter monoalquílico de dietilenoglicol e um glicol em combinação devem estar presentes numa quantidade desde pelo menos 5% e não mais do que 20% da formulação.

[026] De modo vantajoso, o método diminui ou inibe a cristalização do agente ativo de tal forma que a absorção e permeação pela pele ou superfície que é aplicado é facilitada ou aumentada. De preferência, a formulação inclui um intensificador de permeabilidade para aumentar a permeação do agente ativo através de uma superfície dérmica. A formulação pode incluir, além disso, lauril álcool ou miristil álcool numa quantidade entre 0,5 a 2% em peso da formulação total.

ESTUDOS DE PRÉ-FORMULAÇÃO • Fórmula 1: [027] Foi preparado um gel contendo 5% de ibuprofeno em p/p, propilenoglicol 6% p/p, dietilenoglicol monoetil éter 5% p/p, álcool etílico 40% p/p, hidroxietilcelulose 2% p/p, edetato dissódico 0,1% p/p, fenoxietanol + parabenos chemynol 0,25% p/p, água purificada 36,65% p/p. • Fórmula 2: [028] Foi preparado um gel contendo 5% de ibuprofeno em p/p, propilenoglicol 15% p/p, dietilenoglicol monoetil éter 6% p/p, álcool etílico 36% p/p, hidroxietilcelulose 1,5% p/p, edetato dissódico 0,1% p/p, fenoxietanol + parabenos chemynol 0,25% p/p, água purificada 36,15% p/p. • Fórmula 3: • Fórmula 4: • Fórmula 5: FORMULAÇÕES EM PORCENTAGEM

TESTE DE CENTRIFUGAÇÃO

[029] Foram adicionados e pesados aproximadamente 5g das formulações de Carbopol 940 2,5%, e em seguida levadas a centrifuga para realização do teste. Na centrifuga as amostras foram submetidas a ciclos de 1000, 2500 e 3000 rpm durante 30 minutos em cada ciclo a temperatura ambiente.

ESTUDO DE ESTABILIDADE ACELERADO E LONGA DURAÇÃO • Fórmulas 1, 2, 3,4, e 5: [030] Os resultados de aparência, cor, odor e homogeneidade, os ensaios das amostras foram consistentes para as sub-amostras do topo, meio e fundo do tubo, bem como a amostra composta. Isso mostra que o procedimento de fabricação foi realizado de forma eficiente. Os resultados indicam que a preparação é uma formulação estável.

[031] Com relação aos resultados da determinação do pH, os valores não apresentaram alterações acentuadas no decorrer do tempo em cada amostra analisada individualmente, sugerindo comportamento relativamente estável de pH frente às condições testadas [032] Os resultados de pH e ensaio das amostras foram consistentes para as sub-amostras do topo, meio e fundo do tubo, bem como a amostra composta. Isso mostra que o procedimento de fabricação foi realizado de forma eficiente. Os resultados indicam que a preparação é uma formulação estável.

[033] Os resultados apresentados, referentes à determinação da viscosidade aparente da formulação, apresentaram valores pequenas variações decrescentes em função do período analisado.

[034] Os resultados de viscosidade e ensaio das amostras foram consistentes para as sub-amostras do topo, meio e fundo do tubo, bem como a amostra composta. Isso mostra que o procedimento de fabricação foi realizado de forma eficiente. Os resultados indicam que a preparação é uma formulação estável.

[035] Os resultados apresentados, referentes à determinação do teor de Ibuprofeno da formulação, apresentaram valores com pequenas variações menores que 5% nos períodos analisado.

[036] Os resultados de teor de Ibuprofeno e os ensaios das amostras foram consistentes para as sub-amostras do topo, meio e fundo do tubo, bem como a amostra composta. Isso mostra que o procedimento de fabricação foi realizado de forma eficiente. Os resultados indicam que a preparação é uma formulação estável. [037] Com relação ao teste de centrifugação é possível determinar o comportamento apresentado pela base ao término das condições de estocagem, permitindo, com isso, que se obtenha parâmetros iniciais e finais de comportamento. Nos testes realizados não foi observado qualquer sinal de separação de fases ou indícios de instabilidade, como coalescência, cremeação ou floculação.

[038] Não houve nenhuma alteração ou variação nos resultados de teor (doseamento) acima de 5% quando comparados aos resultados de liberação (inicial) neste estudo de estabilidade acelerado.

CONCLUSÃO

[039] Os estudos apresentados acima abordam um estudo de acompanhamento, onde os testes foram realizados nas condições de 402C ± 22C/75% ± 5% UR durante 180 dias de estudo acelerado. E após 24 meses armazenados a 302C ± 22C/75% ± 5% UR e estudos de estabilidade longa duração.

[040] Os resultados apresentaram-se satisfatórios, ou seja, não exibiram grandes variações nas fórmulas (Fl, F2, F3, F4 e F5), quando comparados ao resultado inicial, confirmando assim a estabilidade preliminar das formulações para prosseguimento dos estudos do desenvolvimento incrementai do gel dermatológico de Ibuprofeno 5%. [041] Conclui-se que o produto Ibuprofeno gel dermatológico 5% (50 mg/g) acondicionado em bisnagas de plástico laminadas permaneceu estável durante o prazo de estabilidade acelerado de 6 meses, mantendo suas características físico-químicas e microbiológicas, com degradação inferior a 5% do ativo conforme preconizados pelos órgãos reguladores para estudos de estabilidade acelerado.

REIVINDICAÇÕES

Claims (9)

1) COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE GEL DERMATOLÓGICO COMPREENDENDO IBUPROFENO 5% (50 MG/G), caracterizado por uma composição farmacêutica compreendendo ibuprofeno 5% (50 mg/g), em forma de gel dermatológico.

2) Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender um agente gelificante selecionado do grupo que consiste os carbomeros, hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, preferencialmente os carbomeros Carbopol 940, 941, 980 e Natrosol Hidroxietilcelulose.

3) Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender conservantes selecionados do grupo que consiste em metilparabeno, propilparabeno, clorocresol, tiomersal, ácido sórbico, sorbato de potássio, fenoxietanol, individualmente e em suas misturas, preferencialmente fenoxietanol + parabenos.

4) Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender um solvente glicol, pelo menos um agente gelificante, pelo menos um ou mais conservantes, pelo menos um agente quelante, pelo menos um agente potencializador de permeação cutânea, ou seja éter monoalquil de dietilenoglicol.

5) Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender um antioxidante selecionado do grupo que consiste em edetato dissódico, sulfito de sódio, metabissulfito de sódio, gaiato de propila, edetato trissódico, derivados de tocoferol, hidroxil tolueno butilado, hidroxil anisol butilado, ácido ascórbico, ácido fumárico. ácido, ácido málico e ácido cítrico.

6) Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender um solvente selecionado do grupo que consiste em álcool etílico, álcool isopropílico.

7) Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender agentes acídicos e básicos selecionados do grupo que consiste em hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, amónia, ácido clorídrico, ácido acético, ácido láctico, ácido cítrico e trietanolamina.

8) Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender macrogol 300 (polietilenoglicol 300) como um dos excipientes do complexo umectantes/solubilizantes da formulação esta presente numa quantidade 0,5% a 5% em peso da composição farmacêutica, mais preferencialmente 1% a 4% e 2%.

9) Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender aproximadamente 5% p/p de ibuprofeno; de 1% a 3% p/p de um agente gelificante selecionado de derivados de celulose e de carbomeros; de 0,02-0,3% p/p de pelo menos um conservante; de 0,01-01% p/p de pelo menos um quelante; de 20-50% p/p de pelo menos um solvente orgânico álcool etílico, álcool isopropílico; de 5-15% p/p de pelo menos um solvente glicol, Propilenoglicol, polietilenoglicol; de 5-16% p/p de pelo menos um solvente e agente potencializador de permeação cutânea éter monoalquil de dietilenoglicol; pelo menos um agente acidulante e/ou alcalinizante para ajuste do pH se necessário da composição a 5 -7,5.