CS241062B2 - Method of anti-inflammation agent production for local application - Google Patents

Method of anti-inflammation agent production for local application Download PDF

Info

Publication number
CS241062B2
CS241062B2 CS835282A CS528283A CS241062B2 CS 241062 B2 CS241062 B2 CS 241062B2 CS 835282 A CS835282 A CS 835282A CS 528283 A CS528283 A CS 528283A CS 241062 B2 CS241062 B2 CS 241062B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
piroxicam
composition
carbon atoms
gel
skin
Prior art date
Application number
CS835282A
Other languages
English (en)
Other versions
CS528283A2 (en
Inventor
Katsumi Ohaya
Toshiji Kawazoe
Shigenori Nozawa
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=14821545&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CS241062(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CS528283A2 publication Critical patent/CS528283A2/cs
Publication of CS241062B2 publication Critical patent/CS241062B2/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7015—Drug-containing film-forming compositions, e.g. spray-on
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Description

Vynález se týká způsobu . výroby protizánětlivého prostředku pro místní podání, který obsahuje jako účinnou látku piroxicam, to jest N-[2-pyridyl)-2-methyI-4-hydroxy-2H-l,2-benzo-thiazin-3^1^<^irboí^<^i^m^i^--.,l-dioxid vzorce '
Způsobem podle vynálezu je možno získat vhodný . prostředek pro místní podání, který obsahuje protizánětlivé množství účinné látky, netoxický základ .a příslušná rozpouštědla.
Piroxicam je protizánětlivá látka nesteroidní povahy, která byla popsána pod svým chemickým názvem J. G. Lomlardinem v US patentovém spisu č. 3 541 584 a která je vysoce účinná u savců při podání proti chronickým . . zánětům kloubů, artróze, arthritis deformans, bolestem v kříži a v rameni, při cervico-omo-brachiálním syndromu, po úra241062 zech nebo při bolestech, které byly způsobeny extrakcí zubů. Piroxicam je v celém. beny extrakcí zubů. Piroxicam se v celém jako vysoce účinná dlouho působící látka, takže je možno zajistit účinnou . hladinu piroxicamu v krví perorálním· podáním jednou za den.
Některé ze svrchu uvedených chorobných Stavů jsou svou povahou chronické a vyžadují dlouhou léčbu. . K zábraně nežádoucích vedlejších účinků by bylo žádoucí nahradit po určité době peporální podání místním podáním. Mimoto je. místní podání vhodné u mírnějších případů nebo tam, kde jde oi malé zánětlivé ložisko. >
Vynález si klade za úkol navrhnout způsob výroby . protizánětlivého prostředku pro místní podání. Tento prostředek by měl obsahovat účinnéi množství protizánětlivé látky, netoxický základ a rozpouštědlo.
Piroxicam· je velmi účinný jako protizánětlivá látka, je však málo rozpustný ve vodě a není rozpustný v tucích. V případě, že se užije k výrobě suspenze při současném použití běžných základů pro krém nebo mazání, absorbuje se pokožkou velmi špatně a není možno dosáhnout očekávaného léčebného účinku. Mimoto takto. získaný prostředek je lepkavý a je nepříjemné jej nanést na větší plochu kůže. Účinná složka se
2410S2 také otírá do oděvů. Zdálo by se možné nanášet piroxicam ve formě alkoholového* roztoku, například ethanolového roztoku. Avšak i v tomto případě dochází k vysrážení piroxicamu na kůži při odpařování rozpouštědla a k nedostatečnému vstřebávání pokožkou.
Prostředek gelového typu je možno· získat ták, že se do· směsi nižšího alkanolu a vody přidá polymer. Jde obvykle o výhodnou formu místního podání, protože je osvěžující a nikde nelepí. Tento typ prostředku však není možno získat v případě piroxicamu běžným způsobem, protože piroxicam je jen málo rozpustný ve vodě i v jakémkoli jiném rozpouštědle. Za přítomnosti vody se mění na hydrát, který je ještě méně rozpustný než volná látka a mimoto dochází k postupné krystalizaci hydrátu. Tato krystalizace nejen snižuje dále schopnost piroxicamu vstřebávat se pokožkou, ale také mění stálost farmaceutického prostředku · gelového typu.
Další problémy vznikají v případě, že toto mazání gelovéhotypu je naneseno1 na kůži, protože chlorid sodný z kůže· rovněž způsobuje krystalizaci piroxicamu. Vzniklý hydrát vytváří na kůži žlutavé vrstvy a rovněž se otírá do· oděvu nebo· jakéhokoli jiného materiálu.
Podobné problémy vznikají · také při nanesení prostředku typu gelu na opocenou kůži, protože polymer, který vytváří gel, se rovněž vysolí a v důsledku toho· dochází ke tvorbě filmu. Použití prostředku je pak subjektivně nepříjemné a opět dochází ke ztrátám účinné složky a tím i ke špatnému léčebnému účinku.
Nyní bylo: zjištěno, že · je možno vyrobit protizánětlivý prostředek pro zevní použití s velmi dobrým průnikem poikožko'u,.prostý svrchu uvedených nevýhod. Bylo totiž prokázáno, že v případě, že se smísí protizánětlivě účinné množství piroxicamu se základem rozpustným ve vodě, rozpouštědlem, činidlem vytvářejícím· gel a v případě potřeby ještě s příslušným množstvím činidla, které napomáhá · vzniku filmu, je možno získat protizánětlivý prostředek pro zevní použití s vysokým léčebným· účinkem a dobrou stálostí, mimoto je tento prostředek při použití příjemný.
Prostředek podle vynálezu obsahuje nižší alkylenglykol o 2 až 6 atomech uhlíku, glycerol a polyethylenglykol s průměrnou molekulovou hmotností 200 až · 2 000.
Protizánětlivý prostředek, vyrobený způsobem · podle vynálezu, tedy obsahuje ' piroxicam, nižší alkanol o 1 až 4 atomech · uhlíku, vodu, karboxyvinylový polymer, vytvářející gel, jeden nebo větší · počet vícesytných alkoholů ze skupiny nižší alkylenglykol o 2 až 6 atomech uhlíku, glycerol a polyethylenglykol s průměrnou molekulovou hmotností 200 až 2 000 a jeden nebo větší počet alkanolaminů, zlepšujících rozpustnost piroxicamu ze skupiny monoalkanolaminů o 1 až 4 atomech uhlíku, dialkanolaminů o· 2 až 8 atomech uhlíku a trialkanolaminů o 3 · až 12 atomech uhlíku, přičemž pH prostředku se pohybuje v rozmezí 6,5 až 9,0.
Takto získaný protizánětlivý prostředek pro zevní použití může · ještě obsahovat kromě svrchu uvedených složek účinné množství činidla, napomáhající tvorbě filmu ze skupiny karboxymethylceluióza, hydroxyethylcelulóza nebo polyvinylpyrrolidon, pH prostředku se opět pohybuje v rozmezí 6,5 až 9,0.
Prostředek, vyrobený způsobem podle vynálezu, obsahuje obvykle 0,3 až 2,0 hmotnostních % piroxicamu, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku. Při použití menšího množství není možno získat uspokojivé protizánětlivé účinky, použití vyššího množství je nehospodárné.
Z nižších alkoholů je možno užít například methanol, ethanol, · isopropanol a butanol. Výhodné množství nižšího alkanolu je 10 až 50 hmotnostních '% prostředku.
Výhodné množství vody je 30 až 60 hmotnostních °/o.
Nižší alkylenglykol o 2 až 6 atomech uhlíku může být například ethylenglykol, propylenglykol a butylenglykol. Místo· glykolu je možno užít také glycerol nebo polyethylenglykol · s · · průměrnou molekulovou hmotností 200 · až 2 000. Je možno užít pouze jeden typ vícesytného alkoholu nebo· směs těchto alkoholů. Výhodné množství toh^o-to· alkoholu je v rozmezí 5 až 40 hmotnostních proč. Použití · vyššího· množství vícesytného alkoholu než 40 % není výhodné, protože v tomto případě je použití prostředku subjektivně nepříjemné. Přestože je známo, že vícesytné alkoholy mohou rozpouštět účinné složky v základech prostředku pro místní podání, je zvláště překvapující, že vícesytné alkoholy ve směsi se svrchu uvedenými alkanolaminy mohou zabránit změně piroxicamu na hydrát a tím· zabránit i . tvorbě svrchu'' uvedené žluté vrstvy na pokožce.
Z následující tabulky 1 je zřejmé, že v případě, že prostředek neobsahuje vícesytné alkoholy dochází ke krystalizaci piroxicamu na pokožce ve formě žluté vrstvy.
Tabulka 1
Tvorba žluté vrstvy (piroxicam hydrát)
Prostředek A B C D
vícesytný alkohol polyethylenglykol polyethylenglykol polyethylenglykol a propylenglykol 0
koncentrace v hmot. % 20 30 25 0
tvorba žluté vrstvy ne ne ne ano
Při výrobě prostředku podle vynálezu se užívá činidla, usnadňující rozpustnost píroxicamu v základu. Toto činidlo se velí ze skupiny alkanolaminů. Bylo prokázáno, že monoalkanolaminy, dialkanolaminy a trialkanolaminy jsou vysoce účinné při zvyšování rozpustnosti piroxicamu v prostředku a také při zvyšování jeho propustnosti pokožkou. Jde o monoalkanolaminy o 1 až 4 atomech uhlíku, například methanolamin, ethanolamin, propanolamin a butanolamin. Dialkanolaminy mohou mít 2 až 8 atomů uhlí ku , jde napříktad o dimethanolamin , diethanolamin, dipropanoaamin a dibuaanoaamm, traaRa^i^oa^mn^y obsahuji 3 až 12 uhlíkových atomů , dde napříktod o trimethanolamin , и-θΛαηο^πΠη , triptopanolamm a ^Λυ^ηοΐamín.
Solibilizační schopnost těchto alkanolaminů by! prokázána na záhadě pokusu, v nichž byla srovnávána schopnosl těchto amínů rozpouštěl piroxicam se schopnosíl μných solubllizačrnch CHúdel, Výsledky ssou uvedeny v násectí^^, Ubudce 2.
Tabulka 2
Látky zvyšující rozpustnost piroxicamu
Látka
Rozpouštědlo· : voda rozpustnost piroxicamu (mg/g)
Množství {%)
ethanolamin 10 392
diethanolamin 10 204
di-isopropanolamin 10 195
di-isopropyladipát 10 1,2*
diethylsebakát 10 2,0*
N-ethyl-o-krotonotoluidid 10 1,8*
isopropylmyristát 10 0,4*
amoniak 10 60,0
kontrola 0 0,01
* rozpouštědlem byla směs vody a ethanolu v poměru 1 : 1.
Je možno užít pouze jeden typ alkanolaminu nebo více tpyů současně. Výhodné množství alkanolaminů je do 3 hmotnostních %. Toto· množství je dostatečné k rozpuštění piroxicamu v základu, jinak však není množství alkanolaminů omezeno.
Při výrobě prostředku pro místní užití způsobem podle vynálezu se užívají karboxyvinylové polymery k tvorbě gelu. Jde o hydrofilní polymery, připravené polymerací monomerů, které jsou odvozeny od kyseliny akrylové. Tyto polymery je možno běžně získat [Goodrich Chemical USA, Carbopole 934 940 nebo 941 a Wako· Pure Chemicals, Japonsko Hivisxako 103, 104 nebo* 105j.
Vodný roztok s obsahem karboxyvlnylového polymeru je kyselý, protože polymer obsahuje volné karboxylové skupiny. Neutralizací tohoto vodného roztoku příslušnou zásadou vytvoří gel s požadovanou viskozitou. Jako zásady je pro toto použití možno užít například některý ze svrchu uvedených alkanolaminů, dále anorganické zásady jako hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan draselný, mimoto je možno užít také organické báze, například alkylaminy, dialkylaminy nebo trialkylaminy.
Výhodné množství činidla tvořícího gel je 0,2 až 2,0 hmotnostních %.
Prostředek pro místní podání gelového typu s obsahem karboxyvinylového polymeru je obvykle stálý. Má stálou viskozitu s velmi malými změnami vlivem teploty nebo času. Jak již bylo uvedeno, vznikají určité problémy v případě nanesení prostředku s obsahem karboxyvinylového polymeru na pokožku. Někdy dochází k jeho vysolení působením chloridu sodného v potu a pak se tvoří shluky, které se snadno rozpadají. V takovém případě dochází ke ztrátám účinné látky ještě před vstřebáním pokožkou a mimoto je použití prostředku subjektivně nepříjemné.
Prostředek je tedy nutno nanášet na očištěnou pokožku. Bylo prokázáno, že v případě, že se do prostředku včlení určité hydrofilní polymery, je možno nanášet prostředek místně i na zapocenou kůži za vzniku filmu.
V japonské zveřejněné patentové přihlášce č. 55—40 604 je popsán podobný jev, kterému se brání použitím hydroxypropylcelulózy. Hydroxypropylcelulóza však je neúčin241062 tvářet film byla prokázána v pokusech, jejichž výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 3. Je zřejmé, že bylo dosaženo velmi dobrých výsledků.
ná při použití prostředku podle vynálezu.
Pro toto použití je vhodnější polyvinylpyrrolidon, karboxymethylcelulóza a hydroxyethylcelulóza. Schopnost těchto látek vyTabulka 3
Schopnost prostředku s obsahem piroxicamu1 tvořit film
Činidlo napomáhající tvorbě filmu aplikace na normální kůži aplikace na kůži s roztokem chloridu sodného polyvinylpyrrolidon (1,0%) karboxymethylcelulóza (1,0%) hydroxyethylcelulóza (1,0%) hydroxyethylcelulóza (0,5 % j Kontrola dobrý film dobrý film dobrý film dobrý film malé množství měkkých shluků dobrý film dobrý film dobrý film dobrý film velké množství měkkých shluků íPoužitý prostředek měl složení, uvedené v následující tabulce 4
Tabulka 4
Prostředek s obsahem 1 % piroxicamu
Složka Hmot. %
piroxicam 1,0
karboxyvinylový polymer 940 1,0
ethanol 30,0
propylenglykol 20,0
ethylenglykol 10,0
diethanolamin 1,5
destilovaná voda do 100
Je možno užít pouze jeden typ činidla, napomáhajícího vzniku filmu nebo většího počtu těchto činidel. Výhodné množství tohoto činidla se pohybuje v rozmezí 0,2 až 2,0 hmotnostní %, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
Protizánětlivý prostředek pro místní použití, vyrobený způsobem podle vynálezu, má pH 6,5 až 9,0, s výhodou 6,5 až 8,0. Obvykle se má za to, že vstřebávání dané účinné látky pokožkou závisí na poměru rozpustnosti v tucích a rozpustnosti ve vodě tak, že se dává přednost vysokému poměru, avšak příliš vysoký poměr již také snižuje absorpci a průnik kůží. Hodnota pKa pro piroxicam je 1,5 až 5,1. Výhodná hodnota pH pro prostředek podle vynálezu je 6,5 až 8,0, protože v této oblasti je účinná látka přítomna částečně v dosociované formě a v tomtéž rozmezí je také možno užít alkanolalminy. Při pH vyšším než 9,0 je piroxicam chemicky nestálý a může se rozložit nebo se kvalita přípravku zhorší.
Prostředek podle vynálezu se tedy připravuje následujícím způsobem:
1) disperguje se karboxyvinylový polymer a popřípadě činidlo, napomáhající tvorbě filmu v destilované vodě,
3) nezávisle se rozpustí piroxicam ve vodném roztoku alkanolaminu až do úplného rozpuštění, popřípadě za přidání neutralizačního činidla a
4) směs ze stupně 3 se přidá ke směsi ze stupně 2 a obě směsi se promísí na prostředek typu gelu.
Takto získaný prostředek je stálý dlouhou dobu při skladování a má velmi dobré protizánětlivé vlastnosti, jak bude zřejmé z následujících příkladů.
Příklad 1
Prostředek pro zevní použití gelového typu o pH 7,9 je možno získat smísením následujících složek:
Složka
Hmotnostní % piroxicam karboxyvinylpolymer 940 ethanol propylenglykol diethanolamin hydroxyethylcelulóza polyvinylpyrrolidon K-30 destilovaná voda
1,0
1,0
30,0
30,0
1,5
0,5
0,5 zbývající podíl do 100
Příklad 2
Prostředek pro zevní použití gelového typu o pH 7,8 je možno získat smísením ná sledujících složek:
Složka piroxicam
Hmotnostní %
1,0
2) disperze se smísí homogenně s nižšími alkanoly, glykoly, glycerolem nebo polyethylenglykolem,
241062
9 10
karboxyvinylpolymer 940 1,0 Složka Hmotnostní %
ethanol 30.0
glycerin 20.0 piroxicam 1,0
polyethylenglykol 300 10,0 karboxyvinylpolymer 940 1,0
diisopropanolamin 1,7 ethanol 30,0
destilovaná voda zbývající podíl glycerin 20,0
do 100 diethanolamin 1,3
triethylamin dostatečné množství
Příklad 3 hydroxyethylcelulóza 0,5
destilovaná veda zbývající podíl
Prostředek pro zevní použití gelového ty- do 100
pu o pH 8,0 je možno získat smísením ná-
sledujících složek: Příklad 7
Složka Hmotnostní % Prostředek pro zevní poi :žití volového ty-
pu o pH 7,6 je možno získat smísením ná-
piroxicam 1,0 sledujících složek:
karboxyvinylpolymer 940 1,0
ethanol 30,0 Složka Hmotnostní %
propylenglykoí 10,0
glycerin 10,0 piroxicam 1,0
diisopropanolamin 1,8 karboxyvinylpolymer 940 0,7
hydroxyethylcelulóza 1,0 ethanol 35,0
destilovaná voda zbývající podíl propylenglykoí 20,0
do 100 polyethylenglykol 300 10,0
diisopropanolamin 1,5
Příklad 4 destilovaná voda zbývající podíl
do 100
Prostředek pro zevní použití gelového ty- Příklad 8 6
pu o pH 7,3 je možno získat smísením ná-
sledujících složek: Prostředek pro zevní použití gelového ty-
pu o pH 6,7 je možno získat smísením ná-
Složka Hmotnostní % sledujících složek:
piroxicam 1,0 Složka Hmotnostní %
karboxyvinylpolymer 940 1,0
ethanol 30,0 piroxicam 1,0
glycerin 30,0 karboxyvinylpolymer 940 1,0
diethanolamin 1,3 ethanol 40,0
destilovaná voda zbývající podíl polyethylenglykol 300 20,0
do 100 diisopropanolamin 1,0
triethylamin dostatečné množství
Příklad 5 destilovaná voda zbývající podíl
do-100
Prostředek pro zevní použití gelového ty-
pu o pH 7,7 je možno získat smísením ná- Příklad 9
sledujících složek:
Prostředek pro zevní použití gelového- ty-
Složka Hmotnostní °/o pu o pH 7,7 je možno získat smísením ná-
sledujících složek:
piroxicam 1,0
karboxyvinylpolymer 940 1,0 Složka Hmotnostní %
ethanol 30,0
propylenglykoí 10,0 piroxicam 0,5
polyethylenglykol 300 10.0 karboxyvinylpolymer 940 0,7
diethanolamin 1.7 ethanol 25,0
karboxymethylcelulóza 1,0 propylenglykoí 20,0
destilovaná voda zbývající podíl benzylalkohol 1,0
do 100 hydroxyethylcelulóza 0,4
diisopropanolamin 1,2
Příklad 6 voda 51,2
Prostředek pro zevní použití gelového ty- Přikladlo pu o pH 8,2 je možno získat smísením následujících složek: Prostředek pro zevní použití gelového typu o pH 7,8 je možno získat smísením následujících složek:
Složka Hmotnostní %
piroxicam 1,0
karboxyvinylpolymer 940 0,9
ethanol 30,0
propylenglykoí 7,5
polyethylenglykol 300 7,5
benzylalkohol 1,0
hydroxyethylcelulóza 0,5
diisopropanolamin 1,7
voda 49,9
Příklad 11
Analgetické zkoušky
Prostředek podle příkladu 10 s obsahem 1 % piroxicamu byl zkoumán v dávce 100 miligramů na myš tak, že skupině 10 myší byl prostředek nanesen místně na zadní tlapky a pak byl zkoumán analgetický účinek na bolest, vyvolanou v kloubech. Práh pro bolestivý podnět byl měřen po- 5 hodinách analgesimetrem (UGO BASILE), výsledky jsou shrnuty v následující tabulce
Tabulka 5
Zkoumaná látka
Práh bolestivosti (g) před podáním hodin po podání kontrola °/o piroxicam
46,7 + 3,3
42,2 + 3,2
46,7 + 2,0
105,6 + 17,5
Ze svrchu uvedených výsledků je zřejmé, žc· prostředek, vyrobený způsobem podle vynálezu má místní analgetickou účinnost.
Příklad 12
Protizánětlivý účinek &
Protizánětlivá účinnost prostředku, vyrobeného způsobem podle vynálezu byla stanovena při použití standardního testu otoku krysí tlapky, který byl způsoben karrageni nem. Metoda byla popsána v publikaci C. A. Winter a další, Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, sv. 111, str. 544 [1962]. Prostředek s koncentrací piroxicamu 1 °/o, připravený podle příkladu 10 byl podáván místně v dávce 100 mg na krysu. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 6 jako inhibice tvorby otoku v % ve srovnání s neošetřenými kontrolními zvířaty a se zvířaty, jímž byl podáván piroxicam perorálně v dávce 1 mg/kg.
Tabulka 6
Ošetření % inhibice otoku % piroxicam ve formě prostředku pro místní podání41,6 perorální podání39,6 kontrola—
Z výsledků je zřejmé, že prostředky, vyrobené způsobem podle vynálezu brání tvorbě otoku stejně účinně jako perorální prostředky.

Claims (3)

  1. pRedmEt vynalezu
    1. Způsob výroby protizánětlivého prostředku pro místní podání ve formě gelu, obsahujícího ve vodném systému protizánětlivé účinné množství pyroxicamu, 10 až 50 % hmotnostních nižšího alkoholu, karboxyvinylový polymer v množství, potřebném pro vznik gelu, 5 až 40 % hmotnostních alespoň jednoho vícesytného· alkoholu, alespoň jeden alkanolamin v množství, umožňujícím rozpustnost piroxicamu a popřípadě účinné množství alespoň jednoho prostředku, napomáhajícího tvorbě filmu a mimoto vodu do· 100 °/o, kde protizánětlivý prostředek má pH 6,5 až 9,0, vyznačující se tím, že se
    a) disperguje ve vodě hydrofilní karboxyvinylový polymer na bázi kyseliny akrylové o průměrné molekulové hmotnosti 1 250 000 až 4 000 00, a popřípadě prostředek napomáhající tvorbě filmu vybraný ze skupiny, zahrnující karbioxymethylcelulózu, hydroxymethylcelulózu a polyvmylpyrrolidon ve vodě, za vzniku vodné disperze,
    b) výsledná vodná disperze se smísí s nižším alkoholem o 1 až 4 atomech uhlíku a vícesytným alkoholem, zvoleným ze skupiny zahrnující nižší aikylenglykol o 2 až 6 atomech uhlíku, glycerol a polyethylenglykol s průměrnou molekulovou hmotností 200 až 2 000,
    c) piroxicam se rozpustí ve vodném roztoku alkanolaminu, zvoleném ze skupiny zahrnující monoalkanolamin o 1 až 4 atomech uhlíku, dialkanolamin o 2 až 8 atomech uhlíku a trialkanolamin o 3 až 12 atomech uhlíku a
    d) vodný roztok ze stupně c) a výsledná vodná disperze, získaná ve stupni b) se smíchají a výsledná směs se mísí až do vzniku gelu.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se piroxicam užije v koncentraci 0,3 až
    2,0 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
  3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že karboxyvinylový polymer se užije v koncentraci 0,2 až 2,0 % hmotnostních, vztaženo· na celkovou hmotnost prostředku.
CS835282A 1982-07-13 1983-07-12 Method of anti-inflammation agent production for local application CS241062B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP57121853A JPS5913714A (ja) 1982-07-13 1982-07-13 外用消炎鎮痛剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS528283A2 CS528283A2 (en) 1985-07-16
CS241062B2 true CS241062B2 (en) 1986-03-13

Family

ID=14821545

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS835282A CS241062B2 (en) 1982-07-13 1983-07-12 Method of anti-inflammation agent production for local application

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4678666A (cs)
EP (1) EP0101178B2 (cs)
JP (1) JPS5913714A (cs)
KR (1) KR860001801B1 (cs)
AR (1) AR230375A1 (cs)
AU (1) AU543654B2 (cs)
CA (1) CA1206418A (cs)
CS (1) CS241062B2 (cs)
DD (1) DD209972A5 (cs)
DE (1) DE3373270D1 (cs)
DK (1) DK159640C (cs)
EG (1) EG17670A (cs)
ES (1) ES524094A0 (cs)
FI (1) FI78235C (cs)
GR (1) GR78874B (cs)
HK (1) HK85289A (cs)
HU (1) HU187110B (cs)
IE (1) IE54844B1 (cs)
IL (1) IL69207A0 (cs)
IN (1) IN159679B (cs)
NO (1) NO162494C (cs)
NZ (1) NZ204870A (cs)
PH (1) PH18117A (cs)
PL (1) PL147503B1 (cs)
PT (1) PT77016B (cs)
SG (1) SG30489G (cs)
ZA (1) ZA835058B (cs)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6168413A (ja) * 1984-09-10 1986-04-08 Lion Corp 外用ゲル組成物
IT1196307B (it) * 1984-10-22 1988-11-16 Chiesi Farma Spa Formulazioni farmaceutiche acquose di piroxicam monoidrato
US4654169A (en) * 1985-02-06 1987-03-31 Givaudan Corporation Phenyl-aliphatic oximes as odorants
JPS61212516A (ja) * 1985-03-18 1986-09-20 Toyobo Co Ltd ピロキシカム軟膏剤
JPH0794394B2 (ja) * 1986-12-24 1995-10-11 前田薬品工業株式会社 消炎鎮痛外用貼付剤
US5332577A (en) * 1988-12-27 1994-07-26 Dermamed Transdermal administration to humans and animals
US5241925A (en) * 1988-12-27 1993-09-07 Dermamed Apparatus and techniques for administering veterinary medicaments
US5599768A (en) * 1989-09-21 1997-02-04 E. I. Du Pont De Nemours And Company Stabilization of non-aqueous suspensions
US4988500A (en) * 1989-09-29 1991-01-29 The Procter & Gamble Company Oral compositions
US5324521A (en) * 1989-12-18 1994-06-28 Dermamed Systems for transdermal administration of medicaments
DE59003020D1 (de) * 1990-04-26 1993-11-11 Sagitta Arzneimittel Gmbh Piroxicam enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung zur topischen Anwendung.
FR2679135B1 (fr) * 1991-07-18 1995-05-19 Europhta Sa Laboratoire Nouvelles compositions ophtalmiques a adhesivite amelioree et leurs procedes de preparation.
US5362758A (en) * 1992-09-18 1994-11-08 Pfizer Inc. Ophthalmic piroxicam solution
HU209518B (en) * 1992-12-23 1994-06-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for production of free of skin damaging effect unguent preparation containing piroxicam
US5436241A (en) * 1994-01-14 1995-07-25 Bristol-Myers Squibb Company Topical anti-inflammatory compositions containing piroxicam
ES2074030B1 (es) * 1994-01-31 1996-02-01 S A L V A T Lab Sa Composiciones portadoras, autocalentadoras y aplicables en terapeutica por via topica.
US5905092A (en) * 1994-09-27 1999-05-18 Virotex Corporation Reel/Frame Topical antibiotic composition providing optimal moisture environment for rapid wound healing that reduces skin contraction
US5807568A (en) * 1994-12-27 1998-09-15 Mcneil-Ppc, Inc. Enhanced delivery of topical compositions containing flurbiprofen
GB2305603A (en) * 1995-09-26 1997-04-16 Allied Medical Group Topical cooling gels for reducing excess body fat
KR100288190B1 (ko) * 1998-02-09 2001-04-16 김용규 피록시캄 함유 알콜성 하이드로겔 조성물
KR100342945B1 (ko) * 1999-03-09 2002-07-02 민경윤 항진균제의 외용 약제 조성물 및 이의 제조방법
IL142037A0 (en) 2001-03-15 2002-03-10 Agis Ind 1983 Ltd Pharmaceutical compositions containing a non-steroidal anti-inflammatory drug
KR100406576B1 (ko) * 2001-06-23 2003-11-20 최후균 경피투여용 패취제
US20060067958A1 (en) * 2004-09-24 2006-03-30 Unilab Pharmatech, Ltd. Pharmaceutical topical gel compositions
JP2006188500A (ja) * 2004-12-08 2006-07-20 Toyama Chem Co Ltd ピロキシカムを含有する外用液剤
JOP20200109A1 (ar) 2012-04-23 2017-06-16 Otsuka Pharma Co Ltd مستحضر قابل للحقن
KR102319497B1 (ko) 2016-03-02 2021-11-01 노반, 인크. 염증 치료용 조성물 및 염증 치료 방법
KR20210133821A (ko) 2020-04-29 2021-11-08 신신제약 주식회사 피록시캄을 함유하는 경피 흡수 제제
KR20240015682A (ko) * 2021-05-28 2024-02-05 베테리너리 파마시 코퍼레이션 수용성 복합체 조성물 및 이의 방법

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3541584A (en) 1968-08-14 1970-11-17 Bendix Corp Control for fog simulator effects
US3591584A (en) * 1968-08-27 1971-07-06 Pfizer Benzothiazine dioxides
JPS52156913A (en) * 1976-06-21 1977-12-27 Toko Yakuhin Kogyo Kk Production of injectionable medicine
JPS5381616A (en) * 1976-12-27 1978-07-19 Kowa Co Production of antiinflammatory and anodyne ointment
JPS5540604A (en) 1978-09-14 1980-03-22 Mitsui Toatsu Chem Inc Improved local topicum
US4434164A (en) * 1981-06-01 1984-02-28 Pfizer Inc. Crystalline benzothiazine dioxide salts

Also Published As

Publication number Publication date
IE831611L (en) 1984-01-13
HU187110B (en) 1985-11-28
FI832536L (fi) 1984-01-14
FI78235C (fi) 1989-07-10
EP0101178B2 (en) 1992-08-12
EP0101178B1 (en) 1987-09-02
JPS5913714A (ja) 1984-01-24
JPH0338250B2 (cs) 1991-06-10
PT77016B (en) 1986-05-05
IN159679B (cs) 1987-05-30
DK320583D0 (da) 1983-07-12
PL242971A1 (en) 1985-05-21
ES8500738A1 (es) 1984-11-01
US4678666A (en) 1987-07-07
AU543654B2 (en) 1985-04-26
ES524094A0 (es) 1984-11-01
ZA835058B (en) 1984-03-28
EG17670A (en) 1991-03-30
FI78235B (fi) 1989-03-31
KR840005340A (ko) 1984-11-12
DE3373270D1 (en) 1987-10-08
NO832529L (no) 1984-01-16
NZ204870A (en) 1986-06-11
DK159640C (da) 1991-04-08
NO162494C (no) 1990-01-10
DK320583A (da) 1984-01-14
HK85289A (en) 1989-11-03
IE54844B1 (en) 1990-02-28
AR230375A1 (es) 1984-04-30
KR860001801B1 (ko) 1986-10-23
AU1676783A (en) 1984-01-19
NO162494B (no) 1989-10-02
GR78874B (cs) 1984-10-02
CS528283A2 (en) 1985-07-16
EP0101178A2 (en) 1984-02-22
DK159640B (da) 1990-11-12
PT77016A (en) 1983-08-01
EP0101178A3 (en) 1985-05-22
PH18117A (en) 1985-03-22
FI832536A0 (fi) 1983-07-12
SG30489G (en) 1989-08-11
CA1206418A (en) 1986-06-24
DD209972A5 (de) 1984-05-30
IL69207A0 (en) 1983-11-30
PL147503B1 (en) 1989-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS241062B2 (en) Method of anti-inflammation agent production for local application
US4316887A (en) Composition for topical application and method for preparing the same
US4472376A (en) Pharmaceutical insertion compositions and a process for producing the same
PT503988E (pt) Composicoes para o tratamento de onicomicoses
AU3989199A (en) Topical compositions for prostaglandin E1 delivery
US4670254A (en) Gel preparations for topical application of diclofenac sodium
EP0007595B1 (en) Preparations of clotrimazole and process for preparing same
JPH10152433A (ja) 被膜形成性抗真菌剤組成物
KR100413143B1 (ko) 국소용 니메설라이드 겔 시스템
HU225044B1 (en) Nimesulide containing topical pharmaceutical compositions and process for their preparation
PL172663B1 (pl) hydroksyetoksy)metylo]guanine (acyklowir) lub sól albo ester tego zwiazku PL PL PL PL PL PL PL PL
CN114206387A (zh) 以抗真菌药作为有效成分的药物组合物
JPH07557B2 (ja) 皮膚炎に対する治療用組成物
JPS6218526B2 (cs)
WO2016157112A1 (en) Topical spray compositions of mometasone furoate
JPS59219218A (ja) 局所用作用持続組成物
JP2548686B2 (ja) 外用薬剤組成物
RU2799329C1 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая противогрибковое средство в качестве активного ингредиента
EA018384B1 (ru) Композиция дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата для наружного местного применения
RU2140258C1 (ru) Гидрофильная фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительным действием
JPH0242812B2 (cs)
WO2001003774A2 (en) Pharmaceutical composition for the treatment of calcification
JPS60166617A (ja) 塩酸ニカルジピン外用剤
SK141993A3 (en) Treatmental unguent without irritative reaction for skin and the method of its preparation