NO162494B - Fremgangsm te for fremstilling av et topisk anti-inorisk piroxicam-preparat. - Google Patents

Fremgangsm te for fremstilling av et topisk anti-inorisk piroxicam-preparat. Download PDF

Info

Publication number
NO162494B
NO162494B NO832529A NO832529A NO162494B NO 162494 B NO162494 B NO 162494B NO 832529 A NO832529 A NO 832529A NO 832529 A NO832529 A NO 832529A NO 162494 B NO162494 B NO 162494B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
piroxicam
amount
carbon atoms
total weight
ointment
Prior art date
Application number
NO832529A
Other languages
English (en)
Other versions
NO832529L (no
NO162494C (no
Inventor
Katsumi Ohya
Toshiji Kawazoe
Shigenori Nozawa
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=14821545&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO162494(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO832529L publication Critical patent/NO832529L/no
Publication of NO162494B publication Critical patent/NO162494B/no
Publication of NO162494C publication Critical patent/NO162494C/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7015—Drug-containing film-forming compositions, e.g. spray-on
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Description

Denne oppfinnelsen gjelder en fremgangsmåte for å fremstille nye og nyttige anti-inflammatoriske preparater til topisk administrering, som inneholder som en aktiv ingrediens piroxicam, d.v.s. N-(2-pyridy1)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd, som er en forbindelse med formel:
Mer spesifikt gjelder denne oppfinnelsen fremstilling av visse
nye anti-inflammatoriske farmasøytiske preparater til utvendig bruk, som inneholder en effektiv anti-inflammatorisk mengde piroxicam, ikke-toksiske baser for topiske preparater og egnede oppløsningsmidler til dette.
Piroxicam er et ikke-steroid anti-inflammatorisk middel
som er beskrevet og patentsøkt under sitt kjemiske navn av J.G.Lombardino i US patent nr. 3.541.584, og det er meget effek-
tivt ved behandlinger når det administreres til pattedyr som lider av kronisk artritisk revmatisme, artritis deformans, smer-
ter i nedre del av ryggen, smerter i skuldrene, cerrico-omo-brachial-syndrom, traume eller smerter forårsaket av tannut-
trekking. Piroxicam selges i form av piller over hele verden,
og det er anerkjent som et sterkt legemiddel med lang virkning,
som gir et effektivt blod-innhold av piroxicam når administre-
ring skjer oralt én gang om dagen.
Noen av lidelsene ovenfor krever en relativt langvarig behandling for å unngå bivirkninger eller gjøre dem mindre, og det ville være ønskelig at den orale administrering kunne er-
stattes av en topisk administrering etter hvert som lidelsen når et stadium hvor den helbredes. Videre, den topiske administrering er egnet for et mildt tilfelle eller et tilfelle der skaden er lokal.
Denne oppfinnelsen er ment å skulle gi en fremgangsmåte
for å fremstille anti-inflammatoriske preparater som egner seg til topisk administrering. Slike preparater omfatter en effektiv anti-inflammatorisk mengde av piroxicam, ikke-toksiske baser for topisk prepararat-tillagning og oppløsningsmidler.
Piroxicam er meget aktivt som anti-inflammatorisk middel, men det er mindre oppløselig i vann og er ikke oppløselig i fett. Når piroxicam helt enkelt lages til i suspensjon med vanlige salve- eller krem-baser, absorberes det dårlig gjennom huden og gir ikke den ventede terapeutiske effekt. I tillegg er preparatet som er laget på denne måten, meget klissent og ubehagelig å påføre et større hudområde. De aktive ingredienser i preparatet kan også lett bli borte når de kommer i kontakt med klærne. I denne sammenheng synes det mulig å påføre piroxicam i form av en tinktur etter at dette er oppløst i et alkohol-oppløsningsmiddel såsom etanol. Imidlertid vil piroxicam felles ut på huden på grunn av oppløsningsmidlets fordam-ping, og det vil ikke bli absorbert gjennom huden.
En salve i gel-form fremstilles ved å tilsette et polymer til et system av en lavere alkanol og vann. Dette er vanligvis en foretrukket form for topisk administrering fordi den er forfriskende og ikke klisset. Uheldigvis kan en salve i gel-form ikke lages til med piroxicam ifølge vanlige teknikker, ettersom piroxicam bare er lite oppløselig i vann eller noe annet oppløsningsmiddel. I nærvær av fuktighet, omvandles piroxicam til et hydrat som er mindre o<p>pløselig enn piroxicam selv, og dette hydratet krystalliserer gradvis ut. Dette re-duserer ikke bare piroxicams evne til å bli absorbert gjennom huden, men forringer også dekke-evnen og stabiliteten av salven i gel-form.
Et videre problem oppstår når salven i gel-form smøres på huden, ved at salter fra huden forårsaker at piroxicam krystalliserer. Dette hydratet danner et gult belegg på huden. Hydratet vil også smitte av når det kommer i kontakt med klær eller andre materialer.
Et lignende problem oppstår når salven i gel-form påføres direkte på svett hud, d.v.s. en polymer gel-dannende ingrediens i salven saltes ut, og som resultat klumper salven seg på huden i stedet for å danne en hinne. Dette gir ubehag for brukeren, og den aktive ingrediens tapes, hvorved det oppnås dårlig terapeutisk effekt.
Det er nå utviklet en fremgangsmåte for fremstilling av et topisk anti-inflammatorisk piroxicam-preparat i gel-
form. Preparatet har utmerket hudgjennomtrengelighet
og ingen av de mangler som er beskrevet ovenfor. Det er så-ledes overraskende funnet at ved å kombinere og blande en effektivt anti-inflammatorisk mengde av piroxicam med vann-oppløselige baser, oppløsningsmidler, gel-dannende midler og,
om nødvendig, en passende mengde hinnedannende midler, kan en oppnå et anti-inflammatorisk preparat til utvendig bruk som har en uventet høy terapeutisk effekt og god stabilitet. Det er,
i tillegg, behagelig å bruke.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen karakteriseres ved at
en effektiv anti-inflammatorisk mengde piroxicam innarbeides i en bærer som inneholder fra 10 til 50 vekt% av en lavere alkanol med fra ett til fire karbonatomer, en gel-dannende mengde karboksyvinylpolymer, fra 5 til 40% av minst én flerverdig alkohol valgt fra gruppen som består av lavere alkylenglykoler med fra to til seks karbonatomer, glycerol og polyetylenglykol med en gjennomsnittlig molekylvekt fra 200 til 2000, og en mengde som kan løse opp piroxicam av minst ett alkanolamin valgt fra gruppen som består av monoalkanolaminer med fra ett til fire karbonatomer, dialkanolaminer med fra to til åtte karbonatomer og trialkanolaminer med fra tre til tolv karbonatomer, og eventuelt en hinne-dannende mengde av minst ett hinne-dannende middel valgt fra gruppen som består av karboksymetylcellulose, hydroksyetylcellulose og polyvinylpyrrolidon,
og tilstrekkelig vann til å utgjøre 100%, idet fremgangsmåten omfatter
(a) dispergering av karboksyvinylpolymeren og, om ønsket, det hinne-dannende middel i vann; (b) blanding av den resulterende vandige dispersjon med den lavere alkanol og den flerverdige alkohol; (c) oppløsning av piroxicamet i en vandig oppløsning av alkanolaminet; og (d) til slutt blanding av den vandige oppløsning som er fremkommet i trinn (c), og den alkoholiske blanding som er fremkommet i trinn (b), og deretter, hvis nødvendig, regulering av pH til en verdi i området fra 6,5 til 9,0 og behandling av den resulterende blanding ved konstant rysting, slik at det dannes en salve i gel-form.
En effektiv anti-inflammatorisk mengde av piroxicam i preparatet, utgjør fortrinnsvis fra 0,3 til 2,0 vekt%, basert på totalvekten. Bruk av et lavere piroxicam-nivå gir utilfreds-stillende anti-inflammatoriske effekter, men på den annen side, bruk av høyere nivåer er ikke å foretrekke av økonomiske grunner.
De lavere alkanoler er for eksempel metanol, etanol, iso-propanol og butanol. En foretrukket mengde av den lavere alkanol er fra 10 til 50 vekt% av det totale.
En foretrukket mengde vann er fra 30 til 60 vekt% av det totale.
De lavere alkylen-glykoler som har fra to til seks karbonatomer og som kan brukes, inkluderer etylenglykol, propylen-glykol og butylenglykol.
Glycerol eller polyetylenglykol som har en gjennomsnittlig molekylvekt fra 200 til 2000, kan også brukes i stedet for glykol. Det er mulig å bruke bare én sort av slike flerverdige alkoholer, men det kan også brukes mer enn én sort. En foretrukket mengde av den flerverdige alkohol er fra 5 til 40 vekt% av det totale. Bruk av et innhold av flerverdig alkohol større enn 40% er ikke å anbefale, ettersom preparatet gir ubehagelige følelser, såsom klebrighet, etter bruk. Selv om disse flerverdige alkoholene vites å kunne løse opp aktive ingredienser i baser, er det et særlig overraskende trekk ved denne oppfinnelsen at de flerverdige alkoholene i forbindelse med de ovenfor nevnte alkanolaminer forhindrer overføring av piroxicam til dets hydrat, og derved forhindrer dannelsen av det tidligere nevnte gule belegg på huden.
Som tabell 1 nedenfor indikerer, må det være forstått
at når de flerverdige alkoholene ikke er tilstede i preparatet, krystalliserer piroxicam ut som et gult belegg på huden:
I denne oppfinnelsen benyttes et oppløsningshjelpestoff for å løse opp piroxicam i baser før tillaging; det piroxicam-oppløsende middel velges fra klassen av alkanolaminer. Det er oppdaget at monoalkanolamin, dialkanolamin og trialkanolamin er meget effektive når det gjelder å øke piroxicams oppløselighet i preparatet, og også når det gjelder å øke piroxicams hudgjennomtrengelighet. Monoalkanolaminene har fra ett til fire karbonatomer og omfatter metanolamin, etanolamin, propanolamin og butanolamin. Dialkanolaminene har fra to til åtte karbonatomer og omfatter dimetanolamin, dietanolamin, dipropanolamin og dibutanolamin. Trialkanolaminene har fra tre til tolv karbonatomer og omfatter trimetanolamin, trietanolamin, tripropa-nolamin og tributanolamin.
Den markerte evne til å hjelpe oppløseligheten som disse alkanolaminer har, er demonstrert ved referanser til testre-sultater der disse aminenes evne til å løse opp piroxicam sammenlignes med andre oppløsningshjelpestoffer som er oppført i tabellen under (tabell 2):
Det er mulig å bruke bare én type av alkanolaminene, men mer enn en type kan også brukes. En foretrukket mengde av alkanolaminene er opp til rundt 3% av totalvekten: denne mengde er tilstrekkelig til å løse opp piroxicam i salvebasen, men innholdet av alkanolaminer er ikke begrenset til dette området.
I fremgangsmåten i denne oppfinnelsen, brukes karboksyvinyl-polymere som gel-dannende midler. Karboksyvinylpolymere er hydrofile polymere og fremstilles ved å polymerisere mono-mere som vesentlig består av acrylsyre. De er kommersielt til-gjengelige fra Goodrich Chemicals, U.S.A. under handelsnavnet Carbopole 934.940 eller 941, og også fra Wako Pure Chemicals, Japan, under handelsnavnet HIVISWAKO 103, 104 eller 105.
En vandig oppløsning som inneholder karboksyvinyl-polymer er sur ettersom polymeren har frie karboksylsyre-rester. Nøy-tralisering av den vandige oppløsningen med en passende base, gir en viskøs gel med ønsket viskositet. De passende baser som kan brukes, er de før nevnte alkanolaminer, inorganiske baser, såsom natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd og kaliumkarbo-nat, og organiske baser såsom alkylamin, dialkylamin og tri-alkylamin. En foretrukket mengde av det gel-dannende middel
er fra 0,2% til 2,0% av totalvekten.
Et preparat som er en salve i gel-form, og som inneholder karboksyvinyl-polymer, er vanligvis stabilt. Det har konstant viskositet med svært liten variasjon på grunn av temperatur eller tid. Imidlertid, som tidligere beskrevet her, mange problemer oppstår når preparater fremstilt ifølge denne oppfinnelsen som inneholder karboksyvinyl-polymer, påføres huden. Noen ganger hender det at polymeret saltes ut av saltet i svetten og danner myke klumper som lett sønderdeles. I slike tilfeller kan den aktive ingrediens bli borte før den er absorbert gjennom huden og preparatet gir en ubehagelig følelse ved påføring.
I samsvar med dette må preparatet påføres etter at området som skal smøres er tørret og renset. Det er oppdaget at hvis visse hydrofile polymere inkluderes i preparatet, kan salven påføres topisk selv på svettende hud, og det dannes en passende hinne uten problemene ovenfor.
Japansk offentliggjort patentanmeldelse nr. 55-40.604 beskriver et lignende fenomen og beskriver en fremgangsmåte for å forhindre det samme, ved bruk av hydroksypropylcellulose. Hydroksypropylcellulose har imidlertid vist seg å være ineffek-tivt når det blandes med preparatene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen. For formålet i denne oppfinnelsen, er polyvinylpyrrolidon, karboksymetylcellulose og hydroksyetylcellulose tilfredsstillende. Disse hydrofile polymeres evne til å danne hinne er illustrert ved test-resultatene i tabell 3, som vist nedenfor, der bruken av hinne-dannende polymere i preparater fremstilt ifølge denne oppfinnelsen, vises å gi meget gunstige virkninger:
Det er mulig å bruke bare ett slag hinne-dannende middel, men mer enn ett slag kan også brukes. En foretrukket mengde av de hinne-dannende midler er fra 0,2% til 2,0% av totalvekten.
I tillegg til de ovenfor nevnte hinne-dannende midler, kan forskjellige andre ingredienser innlemmes i de anti-inf lammatoriske preparater for å bedre deres terapeutiske effekt og stabilitet. Dette inkluderer antiseptiske forbindelser såsom benzylalkohol, midler for oppløsning av hornaktig vev, såsom urinstoff og egnede ^hjelpestoffer for øket hudgjennomtrengelighet, såsom dietylsebacat, som er vel kjent for de kyndige innen faget.
De anti-inflammatoriske preparater har et pH-område fra 6,5 til 9,0, og fortrinnsvis fra 6,5 til 8,0.
Generelt er det antatt at den percutane absorbsjon eller hudgjennomtrengelighet av et gitt medikament er avhengig av for-holdet mellom de lipofile egenskaper og vannoppløselighet (fordelingskoeffisient) og at et stort forholdstall er å foretrekke, men at et for stort forholdstall på uheldig vis minsker absorbsjonen og hudgjennomtrengeligheten. Piroxicam har en pKQ-verdi fra 1,5 til 5,1. Det foretrukne pH-område for preparatene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen, er fra 6,5
til 8,0, ettersom det er i det området piroxicam er til-
stede i en delvis dissosiert form og alkanolaminene også kan brukes. Ved en pH høyere enn 9,0, er piroxicam kjemisk ustabil og kan til og med dekomponere eller forringes i kvalitet.
I samsvar med dette, kan preparatene fremstilles på den måten som er beskrevet nedenfor: 1. Dispergering av karboksyvinylpolymer og, om ønsket, et hinne-dannende middel i destillert vann; 2. uniform blanding av det ovenfor nevnte med lavere alkanoler, glykoler, glycerol eller polyetylenglykoler 3. uavhengig oppløsning av piroxicam i en vandig oppløsning av alkanolamin inntil det er fullstendig oppløst, og om
nødvendig, tilsetning av et nøytraliserende reagens; og 4. tilsetning av den resulterende blandingen fra trinn 3 til blandingen som ble dannet i trinn 2 og blanding under konstant rysting slik at det dannes en salve i gel-form.
Preparatene som fremstilles på denne måten, er stabile selv etter lagring i et lengre tidsrom og viser utmerket anti-inflammatorisk virkning, som synes klart ut fra de følgende eksempler. Disse eksemplene illustrerer videre denne oppfinnelsen, men må ikke tolkes som noen begrensning av denne.
Eksempel 1
De følgende ingredienser ble forenet og blandet jevnt sammen slik at det ble dannet et salve-preparat med pH 7,9:
Eksempel 2
De følgende ingredienser ble forenet og blandet jevnt slik at det ble dannet et salve-preparat med pH 7,8:
Eksempel 3
De følgende ingredienser ble forenet og blandet jevnt slik at det ble dannet et salve-preparat med pH 8,0:
Eksempel 4
De følgende ingredienser ble forenet og blandet jevnt slik at det ble dannet et salve-preparat med pH 7,3:
Eksempel 5
De følgende ingredienser ble forenet og blandet jevnt slik at det ble dannet et salve-preparat med pH 7,7:
Eksempel 6
De følgende ingredienser ble forenet og blandet jevnt slik at det ble dannet et salve-preparat med pH 8,2:
Eksempel 7
De følgende ingredienser ble forenet og blandet jevnt slik at det ble dannet et salve-preparat med pH 7,6:
Eksempel 8
De følgende ingredienser ble forenet og blandet jevnt slik at det ble dannet et salve-preparat med pH 6,7:
Eksempel 9
De følgende ingredienser ble forenet og blandet jevnt slik at det ble dannet et salve-preparat med pH 7,7:
Eksempel 10
De følgende ingredienser ble forenet og blandet jevnt slik at det ble dannet et salve-preparat med pH 7,8:
Eksempel 11
Smertestillende utprøving
Piroxicam-salve (1%) fremstilt i henhold til eksempel 10 og i et doseringsnivå på 100 mg pr. mus, ble administrert topisk til en gruppe på ti mus, på potene av deres bakben, for å bestemme virkningen av preparatene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen på smerter påført i leddene. Verdier for smerte-tersklene ble målt fem timer senere ved hjelp av et Analgesy-meter (UGO BASILE) og resultatene som ble oppnådd er vist nedenfor i den følgende tabell (tabell 5):
Testresultatene ovenfor indikerer at preparatene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen, er aktive smertestillende midler mot smerter som er påført leddene.
Eksempel 12
Anti- inflammatorisk virkning
Den anti-inflammatoriske virkning av preparatene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen ble bestemt ved å benytte standard-testen med karragenin-indusert rottefot-ødem. [CA. Winter et al., Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicin, Vol.111, s.544 (1962)]. Piroxicam-salve (1%) fremstilt i henhold til eksempel 10, ble administrert topisk i et doseringsnivå på 100 mg pr. rotte. Resultatene som fremkom er vist i tabellen nedenfor (tabell 6) som prosent hindring av ødem-dannelse sammenlignet med kontrollen uten medi-kamentbehandling og den orale administrering av piroxicam
(1 mg/kg)
Testresultatene ovenfor viser at preparatene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen signifikant forhindrer dannelsen av ødem, og de er like effektive som oral administrering av piroxicam.

Claims (6)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et topisk antiinflam-matorisk piroxicam-preparat som en salve i gel-form, karakterisert ved at en effektiv anti-inflammatorisk mengde piroxicam innarbeides i en bærer som inneholder fra 10% til 50 vekt% av en lavere alkanol med fra ett til fire karbonatomer, en gel-dannende mengde karboksyvinyl-polymer, fra 5% til 40% av minst én flerverdig alkohol valgt fra gruppen som består av lavere alkylenglykoler med fra to til seks karbonatomer, glycerol og polyetylenglykol med en gjennomsnittlig molekylvekt fra 200 til 2000, og en mengde som kan løse opp piroxicam av minst ett alkanolamin valgt fra gruppen som består av monoalkanolaminer med fra ett til fire karbonatomer, dialkanolaminer med fra to til åtte karbonatomer og trialkanolaminer med fra tre til tolv karbonatomer, og eventuelt en hinne-dannende mengde av minst ett hinne-dannende middel valgt fra gruppen som består av karboksymetylcellulose, hydroksyetylcellulose og polyvinylpyrrolidon, og tilstrekkelig vann til å utgjøre 100%, idet fremgangsmåten omfatter (a) dispergering av karboksyvinylpolymeren og, om ønsket, det hinne-dannende middel i vann; (b) blanding av den resulterende vandige dispersjon med den lavere alkanol og den flerverdige alkohol; (c) oppløsning av piroxicamet i en vandig oppløsning av alkanolaminet; og (d) til slutt blanding av den vandige oppløsning som er fremkommet i trinn (c), og den alkoholiske blanding som er fremkommet i trinn (b), og deretter, hvis nødvendig, regulering av pH til en verdi i området fra 6,5 til 9,0, og behandling av den resulterende endelige blanding ved konstant rysting, slik at det dannes en salve i gel-form.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at piroxicam anvendes i en mengde fra 0,3% til 2,0% av totalvekten.
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at karboksyvinylpolymer anvendes i en mengde fra 0,2% til 2,0% av totalvekten.
4. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at alkanolaminet anvendes i en mengde på opp til 3,0% av totalvekten.
5. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at vann anvendes i en mengde fra rundt 30% til 60% av totalvekten.
6. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at det hinne-dannende middel anvendes i en mengde fra 0,2% til 2,0% av totalvekten.
NO832529A 1982-07-13 1983-07-12 Fremgangsmaate for fremstilling av et topisk anti-inflammatorisk piroxicam-preparat. NO162494C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP57121853A JPS5913714A (ja) 1982-07-13 1982-07-13 外用消炎鎮痛剤

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO832529L NO832529L (no) 1984-01-16
NO162494B true NO162494B (no) 1989-10-02
NO162494C NO162494C (no) 1990-01-10

Family

ID=14821545

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO832529A NO162494C (no) 1982-07-13 1983-07-12 Fremgangsmaate for fremstilling av et topisk anti-inflammatorisk piroxicam-preparat.

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4678666A (no)
EP (1) EP0101178B2 (no)
JP (1) JPS5913714A (no)
KR (1) KR860001801B1 (no)
AR (1) AR230375A1 (no)
AU (1) AU543654B2 (no)
CA (1) CA1206418A (no)
CS (1) CS241062B2 (no)
DD (1) DD209972A5 (no)
DE (1) DE3373270D1 (no)
DK (1) DK159640C (no)
EG (1) EG17670A (no)
ES (1) ES524094A0 (no)
FI (1) FI78235C (no)
GR (1) GR78874B (no)
HK (1) HK85289A (no)
HU (1) HU187110B (no)
IE (1) IE54844B1 (no)
IL (1) IL69207A0 (no)
IN (1) IN159679B (no)
NO (1) NO162494C (no)
NZ (1) NZ204870A (no)
PH (1) PH18117A (no)
PL (1) PL147503B1 (no)
PT (1) PT77016B (no)
SG (1) SG30489G (no)
ZA (1) ZA835058B (no)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6168413A (ja) * 1984-09-10 1986-04-08 Lion Corp 外用ゲル組成物
IT1196307B (it) * 1984-10-22 1988-11-16 Chiesi Farma Spa Formulazioni farmaceutiche acquose di piroxicam monoidrato
US4654169A (en) * 1985-02-06 1987-03-31 Givaudan Corporation Phenyl-aliphatic oximes as odorants
JPS61212516A (ja) * 1985-03-18 1986-09-20 Toyobo Co Ltd ピロキシカム軟膏剤
JPH0794394B2 (ja) * 1986-12-24 1995-10-11 前田薬品工業株式会社 消炎鎮痛外用貼付剤
US5332577A (en) * 1988-12-27 1994-07-26 Dermamed Transdermal administration to humans and animals
US5241925A (en) * 1988-12-27 1993-09-07 Dermamed Apparatus and techniques for administering veterinary medicaments
US5599768A (en) * 1989-09-21 1997-02-04 E. I. Du Pont De Nemours And Company Stabilization of non-aqueous suspensions
US4988500A (en) * 1989-09-29 1991-01-29 The Procter & Gamble Company Oral compositions
US5324521A (en) * 1989-12-18 1994-06-28 Dermamed Systems for transdermal administration of medicaments
DE59003020D1 (de) * 1990-04-26 1993-11-11 Sagitta Arzneimittel Gmbh Piroxicam enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung zur topischen Anwendung.
FR2679135B1 (fr) * 1991-07-18 1995-05-19 Europhta Sa Laboratoire Nouvelles compositions ophtalmiques a adhesivite amelioree et leurs procedes de preparation.
US5362758A (en) * 1992-09-18 1994-11-08 Pfizer Inc. Ophthalmic piroxicam solution
HU209518B (en) * 1992-12-23 1994-06-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for production of free of skin damaging effect unguent preparation containing piroxicam
US5436241A (en) * 1994-01-14 1995-07-25 Bristol-Myers Squibb Company Topical anti-inflammatory compositions containing piroxicam
ES2074030B1 (es) * 1994-01-31 1996-02-01 S A L V A T Lab Sa Composiciones portadoras, autocalentadoras y aplicables en terapeutica por via topica.
US5905092A (en) * 1994-09-27 1999-05-18 Virotex Corporation Reel/Frame Topical antibiotic composition providing optimal moisture environment for rapid wound healing that reduces skin contraction
US5807568A (en) * 1994-12-27 1998-09-15 Mcneil-Ppc, Inc. Enhanced delivery of topical compositions containing flurbiprofen
GB2305603A (en) * 1995-09-26 1997-04-16 Allied Medical Group Topical cooling gels for reducing excess body fat
KR100288190B1 (ko) * 1998-02-09 2001-04-16 김용규 피록시캄 함유 알콜성 하이드로겔 조성물
KR100342945B1 (ko) * 1999-03-09 2002-07-02 민경윤 항진균제의 외용 약제 조성물 및 이의 제조방법
IL142037A0 (en) 2001-03-15 2002-03-10 Agis Ind 1983 Ltd Pharmaceutical compositions containing a non-steroidal anti-inflammatory drug
KR100406576B1 (ko) * 2001-06-23 2003-11-20 최후균 경피투여용 패취제
US20060067958A1 (en) * 2004-09-24 2006-03-30 Unilab Pharmatech, Ltd. Pharmaceutical topical gel compositions
JP2006188500A (ja) * 2004-12-08 2006-07-20 Toyama Chem Co Ltd ピロキシカムを含有する外用液剤
JOP20200109A1 (ar) 2012-04-23 2017-06-16 Otsuka Pharma Co Ltd مستحضر قابل للحقن
KR102319497B1 (ko) 2016-03-02 2021-11-01 노반, 인크. 염증 치료용 조성물 및 염증 치료 방법
KR20210133821A (ko) 2020-04-29 2021-11-08 신신제약 주식회사 피록시캄을 함유하는 경피 흡수 제제
KR20240015682A (ko) * 2021-05-28 2024-02-05 베테리너리 파마시 코퍼레이션 수용성 복합체 조성물 및 이의 방법

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3541584A (en) 1968-08-14 1970-11-17 Bendix Corp Control for fog simulator effects
US3591584A (en) * 1968-08-27 1971-07-06 Pfizer Benzothiazine dioxides
JPS52156913A (en) * 1976-06-21 1977-12-27 Toko Yakuhin Kogyo Kk Production of injectionable medicine
JPS5381616A (en) * 1976-12-27 1978-07-19 Kowa Co Production of antiinflammatory and anodyne ointment
JPS5540604A (en) 1978-09-14 1980-03-22 Mitsui Toatsu Chem Inc Improved local topicum
US4434164A (en) * 1981-06-01 1984-02-28 Pfizer Inc. Crystalline benzothiazine dioxide salts

Also Published As

Publication number Publication date
IE831611L (en) 1984-01-13
HU187110B (en) 1985-11-28
FI832536L (fi) 1984-01-14
FI78235C (fi) 1989-07-10
EP0101178B2 (en) 1992-08-12
EP0101178B1 (en) 1987-09-02
CS241062B2 (en) 1986-03-13
JPS5913714A (ja) 1984-01-24
JPH0338250B2 (no) 1991-06-10
PT77016B (en) 1986-05-05
IN159679B (no) 1987-05-30
DK320583D0 (da) 1983-07-12
PL242971A1 (en) 1985-05-21
ES8500738A1 (es) 1984-11-01
US4678666A (en) 1987-07-07
AU543654B2 (en) 1985-04-26
ES524094A0 (es) 1984-11-01
ZA835058B (en) 1984-03-28
EG17670A (en) 1991-03-30
FI78235B (fi) 1989-03-31
KR840005340A (ko) 1984-11-12
DE3373270D1 (en) 1987-10-08
NO832529L (no) 1984-01-16
NZ204870A (en) 1986-06-11
DK159640C (da) 1991-04-08
NO162494C (no) 1990-01-10
DK320583A (da) 1984-01-14
HK85289A (en) 1989-11-03
IE54844B1 (en) 1990-02-28
AR230375A1 (es) 1984-04-30
KR860001801B1 (ko) 1986-10-23
AU1676783A (en) 1984-01-19
GR78874B (no) 1984-10-02
CS528283A2 (en) 1985-07-16
EP0101178A2 (en) 1984-02-22
DK159640B (da) 1990-11-12
PT77016A (en) 1983-08-01
EP0101178A3 (en) 1985-05-22
PH18117A (en) 1985-03-22
FI832536A0 (fi) 1983-07-12
SG30489G (en) 1989-08-11
CA1206418A (en) 1986-06-24
DD209972A5 (de) 1984-05-30
IL69207A0 (en) 1983-11-30
PL147503B1 (en) 1989-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO162494B (no) Fremgangsm te for fremstilling av et topisk anti-inorisk piroxicam-preparat.
US5807568A (en) Enhanced delivery of topical compositions containing flurbiprofen
AU701872B2 (en) Gel for treatment of skin diseases and for disinfection of the skin
US4316887A (en) Composition for topical application and method for preparing the same
CN104428003B (zh) 双氯芬酸制剂
JPH0325406B2 (no)
JPH03193728A (ja) 消炎鎮痛貼付剤
EP0007595B1 (en) Preparations of clotrimazole and process for preparing same
US4670254A (en) Gel preparations for topical application of diclofenac sodium
CN111615381A (zh) 水凝胶贴剂形式的用于经皮施用的药物组合物
RU2138266C1 (ru) Противовоспалительные композиции местного применения, содержащие пироксикам, способ солюбилизации пироксикама
WO2011049058A1 (ja) ジクロフェナクナトリウム含有水性貼付剤
CA2578552A1 (en) Medicinal composition for percutaneous perospirone administration
CN110693860A (zh) 一种含酮洛芬的凝胶贴膏及其制备方法
JPS6218526B2 (no)
WO2009125667A1 (ja) 塩酸ブテナフィン含有水性貼付剤
WO2016137411A1 (en) Topical spray composition comprising ibuprofen and lidocaine
US20240100042A1 (en) Brucine gel plaster and preparation method and use thereof
JPS5962518A (ja) 局所用外用剤およびその製造法
JPH07106982B2 (ja) 外用薬剤組成物
JPH0696527B2 (ja) 消炎鎮痛ゲル剤
RU2799329C1 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая противогрибковое средство в качестве активного ингредиента
JPS61165325A (ja) 消炎鎮痛ゲル軟膏剤
JPS63290817A (ja) 透明状軟膏基剤
JPH09110702A (ja) 海洋深層水含有ゲル製剤

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired

Free format text: EXPIRED IN JULY 2003