PL147503B1 - Method of obtaining a new pyroxiccam containing antiphlogistic agent in the form jelly ointment - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego srodka przeciwzapalnego, uzyte¬ cznego do stosowania zewnetrznego, zawierajacego jako skladnik czynny piroxicam, to jest 1-1- dwutlenek N-(2-pirydylo)-2-metylo-4-hydroksy-2H-l ,2-benzotiazynokarbonamidu-3 o wzorze przedstawionym na rysunku. Bardziej szczególowo, srodek przeciwzapalny wedlug wynalazku zawiera piroxicam w ilosci skutecznej przeciwzapalnie, nietoksyczne podloza do preparowania w wymagana postac i odpowiednie do tego celu rozpuszczalniki.Piroxicamjest niesteroidowym czynnikiem przeciwzapalnym znanym z opisu patentowego St.Zjedn. Ameryki nr 3 591 584, który jest wysoce skuteczny w leczeniu, jezeli podaje sie go ssakom cierpiacym na przewlekly reumatyzm artretyczny, znieksztalcajace zapalenie stawów, bóle krzyza lub barku, zespól szyjno-barkowy, jak równiez cierpiacym z powodu urazu lub bólu po ekstrakcji zeba. Piroxicam wytwarza sie w kapsulkach i w tej postaci uwazany jest za lek o przedluzonym dzialaniu, zapewniajacy skuteczny poziom piroxicamu we krwi po podaniu doustnym raz dziennie.Niektóre ze wspomnianych wyzej chorób wymagaja stosunkowo dlugiego okresu leczenia w celu unikniecia lub zminimalizowania objawów ubocznych i byloby pozadane, zeby gdy choroba osiagnie stadium rekonwalescencji, zastapic podawanie doustne podawaniem zewnetrznym.Oprócz tego, podawanie zewnetrzne jest odpowiednie w przypadkach lagodnych lub w przypad¬ kach, gdy stan zapalny jest zlokalizowany.Piroxicam jest bardzo skuteczny jako srodek przeciwzapalny, ale slabo rozpuszcza sie w wodzie i jest nierozpuszczalny w tluszczach. Jezeli piroxicam wlaczy sie do zawiesiny zwyklych podlozy masci lub kremów, to jest on slabo absorbowany przez skóre i nie wywiera oczekiwanego wplywu leczniczego. Poza tym tak przygotowany srodek jest bardzo kleisty i nieprzyjemny przy stosowaniu na duza powierzchnie skóry. Czynny skladnik srodka moze byc równiez latwo tracony przy kontakcie z ubraniem. W zwiazku z tym, wydawaloby sie mozliwe zastosowanie piroxicamu w postaci nalewki po rozpuszczeniu go w rozpuszczalniku alkoholowym, takim jak etanol. Jednak piroxicam bedzie sie wytracal z takiego roztworu na skórze w wyniku parowania rozpuszczalnika i nie zostanie wchloniety przez skóre.2 147 503 Masc zelowa przygotowuje sie zwykle przez dodanie polimeru do ukladu nizszy alkanol -woda. Jest to na ogól korzystna postac preparatu do podawania zewnetrznego, poniewaz odswieza i nie jest kleiste. Niestety masci zelowej z piroxicanem nie mozna preparowac w znany sposób, poniewaz piroxicam slabo rozpuszcza sie w wodzie, podobnie jak i w jakimkolwiek innym rozpuszczalniku. W obecnosci wilgoci piroxicam przechodzi w wodzian, który jest jeszcze slabiej rozpuszczalny niz sam piroxicam i stopniowo krystalizuje. Powoduje to nie tylko zmniejszenie mozliwosci absorpcji piroxicamu przez skóre, ale i uszkadza warstwe masci zelowej oraz jej stabilnosc.Z europejskiego opisu patentowego nr 66 459 wiadomo, ze piroxicamowi moznac nadac rozpuszczalnosc przez dodanie alkanoloamin do wody stosowanej jako rozpuszczalnik. Dalszy problem powstaje przy stosowaniu masci zelowej na skóre, gdyz sól skóry powoduje krystalizacje piroxicamu. Wodzian piroxicamu tworzy zólte zlogi na skórze. Wodzian wydziela sie równiez w kontakcie z ubraniem lub innym materialem.Podobny problem powstaje gdy masc zelowa stosuje sie bezposrednio na spocona skóre.Polimerowy czynnik zelotwórczy w masci zostaje wysolony, w wyniku czego masc zbija sie na skórze w skupieniu, zamiast tworzyc warstwe. Jest to nieprzyjemne dla uzytkownika i powoduje strate skladnika czynnego, a zatem efekty lecznicze sa niewielkie.Obecnie znaleziono sposób wytwarzania nowego srodka przeciwzapalnego do uzytku zewnetrznego o doskonalej przenikalnosci przez skóre, który nie ma zadnej z wyzej opisanych wad.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze przez polaczenie i zmieszanie piroxicamu w ilosci skutecznej przeciwzapalnie z rozpuszczalnymi w wodzie podlozami, rozpuszczalnikami, czynnikami zelot- wórczymi i, jesli to niezbedne, z odpowiednia iloscia czynników blonotwórczych, mozna wytwa¬ rzac srodek przeciwzapalny do uzytku zewnetrznego o nieoczekiwanie wysokim stopniu skute¬ cznosci leczniczej i dobrej stabilnosci, który ponadto jest przyjemny w uzyciu.Sposób wytwarzania nowego srodka przeciwzapalnego w postaci masci zelowej, zawieraja¬ cego piroxicam rozpuszczony w alkanoloaminach polega wedlug wynalazku na tym, ze 0,2-2% wagowych polimeru karboksywinylowego i ewentualnie 0,2-2% wagowych czynnika blonotwór- czego, takiego jak karboksymetyloceluloza, hydroksymetyloceluloza lub poliwinylopirolidon, dysperguje sie w okolo 30-60% wagowych wody i otrzymana dyspersja wodna miesza sie z 10-50% wagowych nizszego alkanolu o 1-4 atomach wegla i z okolo 5-40% wagowych co najmniej jednego alkoholu wielowodorotlenowego, takiego jak glikol niskoalkilenowy o 2-6 atomach wegla, glice¬ ryna lub glikol polietylenowy o sredniej masie czasteczkowej 200-2000, natomiast 0,3-2,0% wago¬ wych piroxicamu rozpuszcza sie w wodnym roztworze zawierajacym 1-3% wagowych co najmniej jednej alkanolaminy wybranej z jednoalkanoloaminy o 1-4 atomach wegla, dwualkanoloaminy o 2-8 atomach wegla i trójaklanoloaminy o 3-12 atomach wegla, a nastepnie roztwór substancji czynnej laczy sie z mieszanina polimerowa, przy czym pH mieszaniny utrzymuje sie w zakresie 6,5-9, uzupelnia sie ilosc wody do 100% wagowych i otrzymana mieszanine miesza sie w sposób ciagly az do wytwarzania masci zelowej.Przeciwzapalnie skuteczna ilosc piroxamu w srodku korzystnie wynosi okolo 0,3-2,0% wago¬ wych w stosunku ciezaru calosci. Uzycie masci piroxicamowej o nizszym stezeniu prowadzi do niezadawalajacych efektów przeciwzapalnych, ale z drugiej strony, zastosowanie wyzszych stezen jest niekorzystne ze wzgledów ekonomicznych.Nizszymi alkanolami uzywanymi w sposobie wedlug wynalazku sa takie alkanole, jak np. metanol, etanol, izopropanol i butanol. Korzystna ilosc nizszego alkanolu wynosi okolo 10-50% wagowych calosci, co stwierdzono w nastepujacych doswiadczeniach. Przygotowano i oceniono podany nizej zestaw skladników, w którym zmienna byla tylko ilosc nizszego alkanolu (etanolu).Skladniki Piroxicam Carbopol 940 Etanol Glikol propylenowy Hydroksyetyloceluloza Dwuizopropyloamina Woda destylowana % wago^ 0,5 0,7 5-55 20 0,5 1,0 reszta i147503 3 Wlasciwosci Segregacja Kleistosc Swiezosc 5 nie tak nie Ilosc etanolu w % wagowych 10 nie nieznaczna nieznaczna 30 nie nie tak 50 nieznaczna nie tak 55 tak nie tak Jak widac wyraznie z podanych wyników doswiadczen, ilosci alkanolu (etanolu) ponizej 10% daja preparat o niekorzystnych cechach kosmetycznych, takich jak kleistosc i brak swiezosci, natomist ilosc przekraczajaca 50% powoduje segregacje warstwy masci (tworzenie sie miekkich aglomeratów).Korzystna ilosc wody wynosi okolo 30-60% wagowych calosci, co stwierdzono w nastepuja¬ cych doswiadczeniach. Przygotowano i oceniono podany nizej zestaw skladników, w którym zmienna byla tylko ilosc wody.Skladniki Piroxicam Carbopol 940 Etanol Glikol propylenowy Hydroksyceluloza Dwuizopropyloamina Woda destylowana % wagowe 0,5 0,7 reszta 10,0 0,5 1,0 20-65 Wlasciwosci tworzenie zelu segregacja kleistosc 20 niedobre tak nie Ilosc wody w % wagowych 30 zadowalajaca nieznaczna nie 40 dobre nie nie 50 dobre nie nie 60 dobre nie nieznaczna 65 dobre nie tak Jak wyraznie widac z podanych wyników doswiadczen najodpowiedniejsze sa podane wyzej ilosci wody, poniewaz jezeli wody jest mniej niz 30% wagowych, zel tworzy sie w stopniu niezada- walajacym i nastepuje rozwarstwienie blonki, natomiast jezeli wody jest wieksza niz 60% wago¬ wych, preparat staje sie kleisty.Jako glikolu niskoalkilenowego o 2-6 atomów wegla mozna uzyc takiego glikolujak glikol etylenowy, glikol propylenowy i glikol butylenowy.Zamiast glikolu mozna równiez uzyc gliceryny lub glikolu polietylenowego o sredniej masie czasteczkowej 200-2000. Mozliwejest uzycie alkoholu jednego tylko rodzaju ze wspomnianych alkoholi wielowodorotlenowych, mozna jednak równiez uzyc wiecej nizjednego rodzaju alkoholu. Korzystnailosc alkoholu wielowodorotlenowego wynosi okolo 5- okolo 40% wagowych calosci, co stwierdzono w nastepujacych doswiadczeniach. Przygo¬ towano i oceniono podany nizej zestaw skladników, w którym zmienna byla ilosc alkoholu wielowodorotlenowego (glikolu propylenowego).Skladniki Piroxicam Carbopol 940 Etanol Glikol propylenowy Hydroksyetyloceluloza Dwuizopropanoloamina Woda destylowana % wagowe 0,5 0,7 20 3-45 0,5 1,0 reszta4 147 503 Wlasciwosci Kleistosc Rozciagliwosc 3 nie niedobra Ilosc glikolu propylenowego w % wagowych 5 nie zadowa¬ lajaca 10 20 40 nie nie nieznaczna dobra dobra dobra 45 tak dobra Jak wyraznie wykazuja powyzsze dane, gdy alkoholu wielowodorotlenowego jest mniej niz 5%, to otrzymana masc nie rozprowadza sie gladko na skórze, poniewaz ma niedobra rozciagli¬ wosc. Uzycie alkoholu wielowodorotlenowego na poziomie nizszym od 40% jest niekorzystne, poniewaz powoduje nieprzyjemne wrazenia po uzyciu, takie jak odczucie kleistosci. Aczkolwiek wiadomo, ze alkohole wielowodorotlenowe rozpuszczaja skladniki czynne w podlozach, szczegól¬ nie niespodziewana cecha znamienna niniejszego wynalazku jest to, ze alkohole wielowodorotle¬ nowe lacznie z wyzej wspomnianymi alkanoloaminami zapobiegaja przeksztalceniu sie piroxicamu w jego wodzian, uniemozliwiajac w ten sposób powstanie wspomnianych, zóltych zlogów na skórze.Na podstawie wskazan ponizszej tablicy 1 staje sie zrozumiale, ze gdy w skladzie preparatu srodka wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku nie ma alkoholi wielowodorotlenowych, piro- xicam wykrystalizowuje jako zólte zlogi na skórze.Tabela 1 Tworzenie sie zóltych zlogów (wodzian piroxicamu) Preparat Alkohol wielowodoro- tlenowy Stezenie Zólte zlogi A Glikol polietyle¬ nowy 20% wag/wag nie B Glikol poli¬ etylenowy 30% wag/wag nie C Glikol poli¬ etylenowy i glikol pro¬ pylenowy 25% wag/wag nie D Brak tak W sposobie wedlug wynalazku czynnik solubilizujacy stosuje sie w celu rozpuszczenia piroxi- camu w podlozach do formulowania. Czynnik solubilizujacy piroxicam jest czynnikiem z klasy alkanoloamin. Stwierdzono, ze jednoalkanoloaminy, dwualkanoloaminy i trójalkanoloaminy sa w wysokim stopniu skuteczne w zwiekszeniu rozpuszczalnosci piroxicamu oraz w zwiekszaniu prze- nikalnosci piroxicamu przez skóre. Do jednoalkanoloamin o 1-4 atomach wegla naleza takie, jak metanoloamina, etanoloamina, propanoloamina i butanoloamina. Do dwualkanoloamin o 2-2 atomach wegla naleza takie, jak dwumetanoloamina, dwuetanoloamina, dwupropanoloamina i dwubutanoloamina. Do trójalkanoloamin o 3-12 atomach wegla naleza takie, jak trójmetanoloa- mina, trójetanoloamina, trójpropanoloamina i trójbutanoloamina.Wybitna zdolnosc solubilizujaca tych alkanoloamin mozna wykazac w odniesieniu do wyni¬ ków badan zdolnosci tych amin do rozpuszczania piroxicamuwporównaniu z innymi solubilizato- rami wyszczególnionymi w ponizszej tablicy 2.Tabela 2 Solubilizatory piroxicamu Ilosc Rozpuszczalnosc piroxi- Solubilizator dodana camu (mg/g) rozpuszczalnik: woda 392 204 195 IX 2,0X 1,8X 0,4X 60,0 0,01 x rozpuszczalnik: woda/etanol 1:1 Etanoloamina 10% Dwuetanoloamina 10% Dwuizopropanoloamina 10% Adypinian dwuizopropylu 10% Salacynianetylu 10% N-etylo-o-krotonotoluidyna 10% Mirystynianizopropylu 10% Amoniak 10% Kontrola(brak) 0 i147 503 5 Mozliwe jest uzycie alkanoloamin tylko jednego rodzaju, ale mozna uzyc takze wiecej niz jednego ich rodzaju. Korzystna ilosc alkanoloamin wynosi do 3% wagowych calosci, natomiastjak wynika z przykladu IX, konieczne jest stezenie alkanoloaminy co najmniej 1% wagowy. W celu zbadania znaczenia wartosci z górnego zakresu zawartosci alkanoloaminy przygotowano i oce¬ niono pod katem wartosci pH nastepujace preparaty, w których zmienia sie tylko ilosc alkanoloa¬ miny i wynikajaca z tej ilosci wartosc pH preparatu.Skladnik Piroxicam Carbopol 940 Etanol Glikol propylenowy Hydroksyetyloceluloza Jednoalkanoloamina Woda destylowana pH otrzymanego preparatu 2,00 2,0 20,0 20,0 0,5 3,0 9,04 % wagowe 2,0 2,0 20,0 20,0 0,5 3,5 2,0 2,0 20,0 20,0 0,5 3,0 reszta do 100% 9,81 10,05 2,0 2,0 20,0 20,0 0,5 3,0 9,90 Jak wyraznie wynika z powyzszych danych, gdy stezenie alkanoloaminy przekracza 3,0%, pH otrzymanego preparatu ma wartosc wyzsza od 9,0. Wiadomo, ze przy wartosciach pH wyzszych niz 9,0 piroxicamjest chemicznie nietrwaly, pogarsza sie jego jakosc a nawet moze ulec rozkladowi.Tenfakt ogranicza górna granice wartosci pH do 9,0. Wartosc pH preparatu zalezy od stezenia piroxicamu, polimeru karboksywinylowego (Carbopol 940) i alkanoloaminy. Jezeli zawartosci piroxicamu i polimeru karboksywinylowego odpowiadaja ich górnym granicom, 3% stezenie alkanoloaminy doprowadza pH do wartosci bliskiej 9,0, natomiast wyzsze stezenie aminy powo¬ duje przekroczenie wartosci 9,0, co jest niekorzystne z omówionych wczesniej wzgledów.W sposobie wedlug wynalazku jako czynniki zelotwórcze stosuje sie polimery karboksywiny- lowe, bedace polimerami hydrofilowymi, które wytwraza sie na drodze polimeryzacji monomerów stanowiacych glównie kwas akrylowy. Sa one sprzedawane pod nazwa handlowa Carbopole 934, 940 lub 941 z firmy Goodrich Chemicals ze St. Zjedn. Ameryki jak równiez z firmy Wako Pure Chemicals z Japonii pod nazwa handlowa HIVISWAKO 103, 104 lub 105.Wodny roztwór zawierajacy polimer karboksywinylowy wykazuje odczyn kwasny, poniewaz polimer ma wolne reszty kwasu karboksylowego. Zobojetnienie roztworu wodnego odpowiednia zasada dostarcza lepkiego zelu o wymaganej lepkosci. Odpowiednimi zasadami, których mozna uzyc, sa wspomniane alkanoloaminy, zasady nieorganiczne, takie jak wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy i weglan potasowy, oraz zasady organiczne, takie jak alkiloamina, dwual- kiloamina i trójalkiloamina. Korzystna ilosc czynnika zelotwórczego wynosi okolo 0,2-2,0% wagowych calosci, co stwierdzono w nastepujacych doswiadczeniach. Przygotowano i oceniono podany nizej zestaw skladników, w którym zmienna byla ilosc polimeru karboksywinylowego (Carbopol 940). Zmiany te i ich wplyw na lepkosc preparatu podane sa ponizej.Skladniki Piroxicam Carbopol 940 Etanol Glikol propylenowy Hydroksyetyloceluloza Dwuizopropanoloamina Woda destylowana % wagowe 0,5 0,2-2,0 20 20 0,5 1,0 reszta Stezenie polimeru karboksywinylowego w % wagowych 0,1 0,2 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 Lepkosc niska niska srednia srednia srednia srednia wysoka6 147 503 Przy stezeniach ponad 2,0% otrzymane preparaty raczej trudno stosowac na skóre z powodu znacznej lepkosci, natomiast przy stezeniach ponizej 0,2% lepkoscjest zbyt mala. Korzystny zakres jest wiec taki jak podano wyzej a najkorzystniejszy zawiera sie w granicach 0,5-2,0% wagowych polimeru karboksywinylowego.Srodek w postaci masci zelowej zawierajacej polimer karboksywinylowy jest ogólnie biorac stabilny.Ma on stala lepkosc z bardzo niewielkimi odchyleniami w zaleznosci od temperatury lub czasu. Jednak jak wspomniano poprzednio, szereg problemów wynika gdy srodki wytworzone sposobem wedlug wynalazku stosuje sie na skóre. Czasami zdarza sie, ze polimer zostaje wysolony przez sól zawarta w pocie i tworzy miekkie skupienia, które latwo sie rozpadaja. W takim przypadku mozna utracic skladnik czynny, zanim zostanie zaabsorbowany przez skóre, a srodek jest nieprzyjemny w uzyciu.Preparat srodka wedlug wynalazku trzeba wiec stosowac po wytarciu i oczyszczeniu powierzchni, na która ma byc stosowany. Stwierdzono, ze jesli w sklad srodka wlaczy sie pewne polimery hydrofilowe, masc mozna stosowac zewnetrznie nawet na spocona skóre, otrzymujac odpowiednia warstwe i nie napotykajac na opisane trudnosci.Znane sa podobne zjawiska i metoda zapobiegania im przez uzycie hydroksypropylocelulozy.Hydroksypropylocelulozajest jednak nieskutecznajako skladnik srodka wytworzonego sposobem wedlug wynalazku. W sposobie wedlug wynalazku zadawalajace wyniki daja: poliwinylopirolidon, karboksymetyloceluloza i hydroksyetyloceluloza. Zdolnosc blonotwórcza tych polimerów hydro- filowych przedstawiaja wyniki badan w tabeli 3, z której wynika, ze uzycie polimerów blonotwór¬ czych w preparatach wytworzonych sposobem wedlug wynalazku daje bardzo korzystne wyniki.Tabela 3 Zdolnosc blonotwórcza masci z piroxicamem1 Czynnik blonotwóiczy Poliwinylopirolidon (dodany w ilosci 1,0%) Karboksymetyloceluloza (dodana w ilosci 1,0%) Hydroksyetyloceluloza (dodana w ilosci 1,0%) Hydroksyetyloceluloza (dodana w ilosci 0,5%) Kontrola (brak) 1Srodek zawiera skladniki podane w tabeli 4 Skladnik Piroxicam Polimer karboksywinylowy 940 Etanol Glikol propylenowy Glikol etylenowy Dwuetanoloamina Woda destylowana Naniesienie na skóre normalna Odpowiednia warstwa Odpowiednia warstwa Odpowiednia warstwa Odpowiednia warstwa Mala ilosc miekkich skupien Tabela 4 Masc z piroxicamem % wagowe 1,0 1,0 30,0 20,0 10,0 1,5 reszta Naniesienie na skóre z solanka Odpowiednia warstwa Odpowiednia warstwa Odpowiednia warstwa Odpowiednia warstwa Miekkie skupie¬ nia po rozpa¬ dzie d%) Mozliwe jest uzycie czynników blonotwórczych tylko jednego rodzaju, ale mozna takze stosowac kilka z nich. Korzystnailosc czynników blonotwórczych wynosi okolo 0,2-2% wagowych calosci, co potwierdzono doswiadczalnie. Przygotowano i oceniono nastepujace preparaty, w147 503 7 których stezenie kazdego skladnika podano w ponizszym zestawieniu, natomiast stezenie skladnika blonotwórczego zmienialo sie w podanym nizej zakresie.Skladniki Piroxicam Carbopol 940 Etanol Glikol propylenowy Hydroksyetyloceluloza Dwuizopropyloamina Woda Wlasciwosci Tworzenie blonki Kleistosc % wagowe 0,5 0,7 20 20 0,1-2,5 1,0 reszta Ilosc 0,1 segregacja (miekkie aglornera- ty) nie hydroksyetylocelulozy % wagowe 0,2 1,0 2,0 dobie dobre dobre nie nie nie 2,5 dobre tak Jak wyraznie wynika z powyzszych danych korzystna ilosc skladnika blonotwórczego (hydro¬ ksyetylocelulozy) zawarta jest w podanym wyzej zakresie. Jezeli stezenie skladnika jest nizsze od 0,2%, powstaja miekkie aglomeraty, natomiast stezenie ponad 2,0% powoduje, ze otrzymane preparaty sa zbyt lepkie i przy stosowaniu powoduja wrazenie kleistosci.Poza wyzej wymienionymi srodkami blonotwórczymi, mozna w sklad kompozycji wlaczyc szereg innych skladników w celu podniesienia ich skutecznosci terapeutycznej i trwalosci. Mozna na przyklad wlaczyc w sklad kompozycji srodki antyseptyczne takie jak alkohol etylowy, srodki rozpuszczajace tkanke zrogowaciala takie jak mocznik i odpowiednie dodatki zwiekszajace prze¬ puszczalnosc skóry jak sebacynian dietylu.Srodki przeciwzapalne wytworzone sposobem wedlug wynalazku wykazuja pH w zakresie okolo 6,5 - okolo 9,0, korzystnie 6,5 - 8,0. Ogólnie uwaza sie, ze absorpcja przez skóre lub przenikalnosc przez skóre danego leku jest zalezna od stosunku lipofilowosci do rozpuszczalnosci w wodzie (wspólczynnik podzialu) i ze korzystna jest wysoka wartosc stosunku, ale zbyt wysoka wartosc tego stosunku dziala przeciwnie, czyli obniza absorpcje i przenikalnosc przez skóre.Piroxicam wykazuje wartosc pKa 1,5-5,1. Korzystny zakres pH dla srodków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku wynosi okolo 6,5-8,0, poniewaz piroxicam istnieje w tym zakresie czesciowo w postaci zdysocjowanej, ajak wczesniej wspomniano, mozna tez uzyc alkanoloamine w celu korygowania wartosci pH. Przy pH wyzszym od 9,0 piroxicam jest chemicznie nietrwaly i moze ulec rozkladowi lub moze nastapic obnizenie jakosci.Sposób wytwarzania srodka wedlug wynalazku polega na tym, ze dysperguje sie polimer karboksywinylowy i ewentualnie czynnik blonotwórczy w wodzie, miesza sie otrzymana dyspersja wodna z nizszym alkanolem i alkoholem wielowodorotlenowym, rozpuszcza sie piroxicam w wodnym roztworze alkanoloaminy i na koniec laczy sie roztwór wodny i mieszanine alkoholowa, a nastepnie otrzymana mieszanine miesza sie w sposób ciagly az do wytworzenia masci zelowej.Srodek wytworzony sposobem wedlug wynalazku jest trwaly nawet podczas przechowywnia przez dluzsze okresy czasu i wykazuje wybitna aktywnosc przeciwzapalna, co zilustrowano w nastepujacych przykladach. Przyklady I-X dotycza wytwarzania róznych preparatów srodka wedlug wynalazku.Polimer karboksywinylowy i czynnik blonotwórczy dysperguje sie w wodzie i otrzymana dyspersja wodna miesza sie z nizszym alkanolem i alkoholem wielowodorotlenowym. Piroxicam .rozpuszcza sie w wodnym roztworze alkanoloaminy i laczy sie otrzymany roztwór wodny z mieszanina alkoholowa, a calosc miesza sie w sposób ciagly az do wytworzenia masci zelowej.8 147 503 We wszystkich dalszych przykladach sposób postepowania jest taki sam, z tym, ze w niektó¬ rych z nich nie stosuje sie srodka blonotwórczego.Przyklad I. Preparat w postaci masci przygotowuje sie z nastepujacych skladników: Skladniki % wagowe Piroxicam 1,0 Polimer karboksywinylowy940 1,0 Etanol 30,0 Glikolpropylenowy 30,0 Dwuetanoloamina 1,5 Hydroksyetyloceluloza 0,5 PoliwinylopirolidonK-30 0,5 Wodadestylowana reszta Otrzymana masc ma pH równe 7,9.Przyklad II. Preparat w postaci masci przygotowuje sie z nastepujacych skladników: Skladniki % wagowe Piroxicam 1,0 Polimer karboksywinylowy940 1,0 Etanol 30,0 Gliceryna 20,0 Glikol polietylenowy300 10,0 Dwuizopropanoloamina 1,7 Wodadestylowana reszta.Otrzymana masc ma pH równe 7,8.Przyklad III. Preparat w postaci masci przygotowuje sie z nastepujacych skladników: Skladniki % wagowe Piroxicam 1,0 Polimer karboksywinylowy940 1,0 Etanol 30,0 Glikolpropylenowy 10,0 Gliceryna 10,0 Dwuizopropyloamina 1,8 Hydroksyetyloceluloza 1,0 Wodadestylowana reszta Otrzymana masc ma pH równe 8,0.Przy klad IV. Preparat w postaci masci przygotowuje sie z nastepujacych skladników: Skladniki % wagowe Piroxicam 1,0 Polimer karboksywinylowy940 1,0 Etanol 30,0 Gliceryna 30,0 Dwuetanoloamina 1,3 Wodadestylowana reszta Otrzymana masc ma pH równe 7,3.147 503 9 Przyklad V. Preparat w postaci masci przygotowuje sie z nastepujacych skladników: Skladniki % wagowe Piroxicam 1,0 Polimer karboksywinylowy940 1,0 Etanol 30,0 Glikolpropylenowy 10,0 Glikol polietylenowy300 10,0 Dwuetanoloamina 1,7 Karboksymetyloceluloza 1,0 Wodadestylowana reszta Otrzymana masc ma pH równe 7,7.Przyklad VI. Preparat w postaci masci przygotowuje sie z nastepujacych skladników: Skladniki Piroxicam Polimer karboksywinylowy 940 Etanol Gliceryna Dwuetanoloamina Trójetyloamina Hydroksyetyloceluloza Woda destylowana % wagowe 1,0 1,0 30,0 20,0 1,3 q.s. 0,5 reszta Otrzymana masc ma pH równe 8,2.Przyklad VII. Preparat w postaci masci przygotowuje sie z nstepujacych skladników: Skladniki % wagowe Piroxicam 1,0 Polimer karboksywinylowy940 0,7 Etanol 35,0 Glikolpropylenowy 20,0 Glikol polietylenowy300 10,0 Dwuizopropyloamina 1,5 Wodadestylowana reszta Otrzymana masc ma pH równe 7,6.Przyklad VIII. Preparat w postaci masci przygotowuje sie z nastepujacych skladników: Skladniki % wagowe Piroxicam 1,0 Polimer karboksywinylowy940 1,0 Etanol 40,0 Glikol polietylenowy300 20,0 Dwuizopropanoloamina 1,0 Trójetyloamina q.s.Wodadestylowana reszta Otrzymana masc ma pH równe 6,7.10 147 503 Przyklad IX. Preparat w postaci masci przygotowuje sie z nastepujacych skladników: Skladniki Piroxicam Polimer karboksywinylowy 940 Etanol Glikol propylenowy Alkohol benzylowy Hydroksyetyloceluloza Dwuizopropanoloamina Woda % wagowe 0,5 0,7 25,0 20,0 1,0 0,4 1,2 51,2 Otrzymana masc ma pH równe 7,7.Przyklad X. Preparat w postaci masci przygotowuje sie z nastepujacych skladników: Skladniki Piroxicam Polimer karboksywinylowy Etanol Glikol propylenowy Glikol polietylenowy 300 Alkohol benzylowy Hydroksyetyloceluloza Dwuizopropanoloamina Woda 940 Otrzymana masc ma pH równe 7,8. % wagowe 1,0 0,9 30,0 7,5 7,5 1,0 0,5 1,7 49,9 Przyklad XI. Badanie wlasciwosci przeciwbólowych.Masc z piroxicamem(1%) przygotowana wedlug przykladu X podaje sie miejscowo grupie 10 myszy, w dawce 100 mg na mysz, na tylne lapy, w celu okreslenia wplywów srodkówwytworzonych sposobem wedlug wynalazku na indukowany adiuwantem ból stawów. Pomiarów wartosci progu bólu dokonuje sie po uplywie 5 godzin za pomoca analgesymetru (UGO BASILE). Otrzymane wyniki przedstawiono ponizej w nastepujacej tablicy 5.Tabela 5 Lek Kontrola (bez leku) 1% masc z piroxicamem Przed podaniem 46,7±3,3 42,2±3,2 Wartosc progu bólu (g) 5 godzin po podaniu 46,7±2,0 105,6±17,5 Powyzsze wyniki badan wskazuja, ze srodek wytworzony sposobem wedlug wynalazku jest aktywnym czynnikiem przeciwbólowym w bólu stawów wywolanym adiuwantem.Przyklad XII. Aktywnosc przeciwzapalna.Aktywnosc przeciwzapalna srodka wytworzonego sposobem wedlug wynalazku okresla sie za pomoca testu obrzeku stopy indukowanego karagenem u szczurów [C.A.Winter i wsp., Provedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 111, 544 (1962)]. Masc z piroxamem (1%) przygotowana wedlug przykladu X podaje sie miejscowo w dawce 100 mg na szczura. Otrzymane wyniki przedstawiono w ponizszej tabeli 6 jako % zahamowania tworzenia sie obrzeku, w porównaniu do kontroli nie potraktowanej lekiem, oraz do doustnego podania piroxicamu (1 mg/kg).147 503 Tabela 6 Lek % zahamowania tworzenia sie obrzeku 1% masc z piroxicamem 41,6 Podaniedoustne 39,6 Kontrola — Wyniki powyzszego testu wskazuja, ze srodek wytworzony sposobem wedlug wynalazku znaczaco hamuje tworzenie sie obrzeku i jest skuteczny jak piroxicam podany droga doustna.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowego srodka przeciwzapalnego w postaci masci zelowej zawierajacego piroxicam rozpuszczony w alkanoloaminach, znamienny tym, ze 0,2-2% wagowych polimeru karboksywinylowego i ewentualnie 0,2-2% wagowych czynnika blonotwórczego, takiego jak kar- boksymetyloceluloza, hydroksymetyloceluloza lub poliwinylopirolidon, dysperguje sie w okolo 30-60% wagowych wody i otrzymana dyspersje wodna miesza sie z 10-50% wagowych nizszego alkanolu o 1-4 atomach wegla i z okolo 5-40% wagowych co najmniej jednego alkoholu wielowo¬ dorotlenowego, takiego jak glikol niskoalkilenowy o 2-6 atomach wegla, gliceryna lub glikol polietylenowy o sredniej masie czasteczkowej 200-2000, natomiast 0,3-2,0% wagowych piroxicamu rozpuszcza sie w wodnym roztworze zawierajacym 1-3% wagowych co najmniej jednej alkanoloa- miny wybranej z jednoalkanoloaminy o 1-4 atomach wegla, dwualkanoloaminy o 2-8 atomach wegla i trójalkanoloaminy o 3-12 atomach wegla, a nastepnie roztwór substancji czynnej laczy sie z mieszanina polimerowa, przy czym pH mieszaniny otrzymuje sie w zakresie 6,5-9, uzupelnia sie ilosc wody do 100% wagowych i otrzymana mieszanine miesza sie w sposób ciagly az do wytworze¬ nia masci zelowej.147503 i Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowego srodka przeciwzapalnego w postaci masci zelowej zawierajacego piroxicam rozpuszczony w alkanoloaminach, znamienny tym, ze 0,2-2% wagowych polimeru karboksywinylowego i ewentualnie 0,2-2% wagowych czynnika blonotwórczego, takiego jak kar- boksymetyloceluloza, hydroksymetyloceluloza lub poliwinylopirolidon, dysperguje sie w okolo 30-60% wagowych wody i otrzymana dyspersje wodna miesza sie z 10-50% wagowych nizszego alkanolu o 1-4 atomach wegla i z okolo 5-40% wagowych co najmniej jednego alkoholu wielowo¬ dorotlenowego, takiego jak glikol niskoalkilenowy o 2-6 atomach wegla, gliceryna lub glikol polietylenowy o sredniej masie czasteczkowej 200-2000, natomiast 0,3-2,0% wagowych piroxicamu rozpuszcza sie w wodnym roztworze zawierajacym 1-3% wagowych co najmniej jednej alkanoloa- miny wybranej z jednoalkanoloaminy o 1-4 atomach wegla, dwualkanoloaminy o 2-8 atomach wegla i trójalkanoloaminy o 3-12 atomach wegla, a nastepnie roztwór substancji czynnej laczy sie z mieszanina polimerowa, przy czym pH mieszaniny otrzymuje sie w zakresie 6,5-9, uzupelnia sie ilosc wody do 100% wagowych i otrzymana mieszanine miesza sie w sposób ciagly az do wytworze¬ nia masci zelowej.147503 i Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 400 zl PL PL