HU187110B - Process for producing compositions of antiinflammatoric activity for topical treating - Google Patents

Process for producing compositions of antiinflammatoric activity for topical treating Download PDF

Info

Publication number
HU187110B
HU187110B HU832484A HU248483A HU187110B HU 187110 B HU187110 B HU 187110B HU 832484 A HU832484 A HU 832484A HU 248483 A HU248483 A HU 248483A HU 187110 B HU187110 B HU 187110B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
weight
piroxicam
ointment
skin
film
Prior art date
Application number
HU832484A
Other languages
English (en)
Inventor
Katsumi Ohya
Toshiji Kawazoe
Shinegori Nozawa
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=14821545&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU187110(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HU187110B publication Critical patent/HU187110B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7015—Drug-containing film-forming compositions, e.g. spray-on
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Description

A találmány tárgya olyan, helyi alkalmazásra használatos, új és hatásos gyulladásgátló készítmény, amelynek aktív alkotórésze piroxicam, azaz az N-(2-pirídíI)-2-metíI-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid.
A piroxicam nem-szteroid típusú gyulladásgátló anyag, kémiai leírását a 3 591 584 számú US szabadalmi leírás ismerteti. Megállapították, hogy nagyon hatásos olyan emlősöknél, amelyek krónikus ízületi reumás megbetegedésekben, ízületi deformációkban, alháti fájdalmakban, váll-fájdalmakban, nyak-váll-kar-fájdalom tünet csoportban, traumában vagy foghúzás okozta fájdalmakban szenvednek. A piroxicamot világszerte kapszula-kiszerelésben forgalmazzák és megfigyelték, hogy erős, elnyújtott hatású szer, és e tulajdonsága révén hatásos piroxicam szintet biztosít a vérben, ha naponta egyszer szájon át alkalmazzák.
A 3 591 584 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban csupán megemlítik, hogy a piroxicam kenőccsé alakítható, semmiféle konkrét ki tanítást azonban nem adnak a kenőcs előállítására. A 66 459 számú európai szabadalmi leírásban ugyan szintén megemlítik, hogy a piroxicam kenőccsé alakítható, azonban ebben a leírásban sem található konkrét kitanítás a kenőcs előállítását illetően. Ráadásul e leírás szerint a piroxicamot etilén-diaminnal, monoetanol-aminnal vagy dietanol-aminnal alkotott sója formájában hasznosítják gyógyászati készítmények előállításában. Megjegyezzük, hogy mindkét említett szabadalom a mi szabadalmunk.
Az Arzneim. Forsch., 32 (I). 3. szám, 230. o. (1982) szakirodalmi helyről ismeretes, hogy előállítható piroxicamot tartalmazó krém.
Az előzőekben említett betegségek közül néhány elég hosszú ideig tartó kezelést igényel ahhoz, hogy szükséges legyen elkerülni vagy minimálisra csökkenteni á mellékhatások veszélyét, és így kívánatos, hogy a szájon át történő kezelést helyi kezeléssel helyettesítsék, amint a betegség rekuperatív stádiumba jut. Továbbá a helyi kezelés hatásos enyhe eseteknél, vagy amikor a kóros elváltozást lokalizálták. Célul tűztük ki olyan helyi gyulladásgátló készítmény, azaz kenőcs kidolgozását, amely megfelelő mennyiségű gyulladásgátló piroxicamot, a kiszereléshez szükséges nem-toxikus anyagokat és oldószereket tartalmaz.
A piroxicam gyulladásgátló szerként igen hatásos, de vízben alig oldódik és nem zsíroldható. Ha a piroxicamot szuszpenzióba visszük a hagyományos anyagokkal, kenőcs vagy krém formában nehezen szívódik fel bőrön keresztül, és így nem mutatja a várt gyógyászati hatásokat. Emellett az ilyen kiszerelés nagyon ragacsos és kellemetlen, ha nagy bőrfelületen kell alkalmazni. A hatóanyag nagy része is könnyen elvész a ruhával való érintkezés miatt. Ennek elkerülésére elképzelhető olyan megoldás, hogy a piroxicamot tinktúra formában alkalmazzák, alkoholban, például etanolban történő oldás után. Ennél a megoldásnál azonban a piroxicam az oldószer elpárolgása után kicsapódik a bőrre és nem szívódik fel a bőrön keresztül.
Gél-kenőcs előállítására ismeretes, hogy polimert adagolnak rövidszénláncú alkohol-víz rend2 ' szerbe. Ezt a kiszerelési formát szívesen alkalmazzák helyi kezelésnél, mivel frissítő hatású és nem ragacsos. Sajnálatos módon piroxicammal nem állítható elő gél-kenőcs a szokásos módszerekkel, mivel a piroxicam vízben vagy más oldószerben alig oldódik. Nedvesség jelenlétében a piroxicam hidrát formája alakul ki, amely kevésbé oldódik, mint maga a piroxicam és ez a hidrát forma fokozatosan kikristályosodik. Ez nem csak a piroxicam bőrön át történő felszívódását gátolja, hanem csökkenti a gél-kenőcs bevonó-képességét és stabilitását.
További problémát jelent, hogy a kenőcsöt a bőrön alkalmazva a bőr sói a piroxicam kristályosodását idézik elő. A hidrát forma sárga bevonatot képez a bőrön. A hidrát forma is lejön, ha a bőr a ruhával vagy más anyaggal érintkezik.
Hasonló probléma jelentkezik, ha a gél-kenőcsöt közvetlenül az izzadt bőrön alkalmazzák, mert ilyenkor a kenőcs gél-képző polimer alkotórésze kisózódik és ennek eredményeképpen a kenőcs öszszecsomósodik a bőrön és nem képez filmbevonatot. Ez kellemetlenséget jelent a felhasználónak, és az aktív alkotórész is elvész és a terápiás hatás nagyon gyenge lesz.
Találmányunkban olyan külsőleg használatos új gyulladásgátló készítményt ismertetünk, amelynek a bőr-permeabilitása kitűnő és nincsenek a fent említett hátrányai. Meglepetésre azt találtuk, hogy ha a piroxicam gyulladásgátló hatás kifejtéséhez elegendő mennyiségét vízoldható alappal, oldószerekkel, gélképző anyaggal és szükség esetén megfelelő filmképző anyaggal összekeverjük, olyan külsőleg használatos gyulladásgátló készítményt kapunk, amelynek rendkívül nagy a terápiás hatékonysága és jó a stabilitása. Emellett használata is kényelmes, kellemes.
A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás helyi gyulladásgátló hatású, kenőcs formájú készítmény előállítására, amely 0,3-2,0 súly% piroxicamot, 30-60 súly% vizet, 10-50 súly% 1-4 szénatomot tartalmazó alkanolt, gélképző anyagként 0,2-2,0 súly% karboxi-vinil-polimert, összesen 8-43 súly% mennyiségben szolubilizálószert és adott esetben 0,2-2,0 súly% mennyiségben filmképző anyagként karboxi-metil-cellulóz, hidroxi-etil-cellulóz és polivinil-pirrolidon közül legalább egyet tartalmaz, továbbá pH-ja 6,5 és 9,0 közötti. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy szolubilizálószerként 5-40 súly% mennyiségben 2-ó szénatomot tartalmazó alkilén-glikolok, glicerin és 200-2000 átlagos molekulasúlyú poli-etilén-glikolok mint több-bázisú alkoholok közül legalább egyet és legfeljebb 3,0 súly% mennyiségben 1-4 szénatomot tartalmazó monoalkanol-aminok, 2-8 szénatomot tartalmazó dialkanol-aminok és 3-12 szénatomot tartalmazó tri-alkanol-aminok mint alkanol-aminok közül legalább egyet használunk, és az előállítás során (i) a karboxi-vinil-polimert és adott esetben a filmképző anyagot vízben diszpergáljuk, (ii) az így kapott vizes diszperziót az alkanollal és a többértékű alkohollal elegyítjük, (iii) a piroxicamot az alkanol-amin vizes oldatában oldjuk, (iv) a (iii) lépés szerinti vizes oldatot elegyítjük a (ii) lépés szerinti alkoholos eleggyel, és
187 110 végül a kapott elegyet állandó keveréssel kenőcscsé alakítjuk.
A gyulladásgátló hatás eléréséhez megfelelő piroxicam mennyisége a teljes súlyra vonatkoztatva előnyösen 0,5-1,5 sűly%. Ha a piroxicamot kisebb mennyiségben alkalmazzuk, nem lesz megfelelő a gyulladásgátló hatás; nagyobb mennyiség használata nem gazdaságos.
Alkanolként például metanolt, etanolt, izopropanolt és butanolt használunk.
2-6 szénatomszámú alkilén-glikolként etilénglikolt, propilén-glikolt és butilén-glikolt használunk. Glikol helyett 200-2000 átlag molekulasúlyú glicerin vagy polietilén-glikol is alkalmazható. Használhatunk egy vagy több fajta többértékű alkoholt. A többértékű alkohol megfelelő mennyisége a teljes súlyra vonatkoztatva 5-40 súly%. Ha a többértékű alkohol mennyisége 40 súly%-nál nagyobb, a formuláció kellemetlen, ragacsos érzetet kelt a használatkor. A többértékü alkoholok aktív alkotórészeket oldó tulajdonságát már ismerték; találmányunk egyik meglepő felfedezése, hogy a többértékű alkoholok a felsorolt alkanol-aminokkal keverve meggátolják a piroxicam hidrát formába történő konverzióját, és ezáltal megakadályozzák az előzőekben említett sárga bevonat képződését a bőrön.
Az 1. táblázatból látható, hogy amikor a keverékben nincs jelen többértékű alkohol, a piroxicam sárga bevonat formájában kikristályosodik a bőrön;
I. Táblázat
A sárga bevonat (piroxicam-hidrát) kialakulása
A B C D
Többértékű Polieti- Polieti- Polieti- Nincs
alkohol lén-gli- kol lén-gli- kol lén-glikol és propilénglikol
Koncen- tráció 20 súly% 30 súly% 25 súly%
Sárga bevonat Nincs Nincs Nincs Van
Megállapítottuk tehát, hogy a monoalkanolamínok, a dialkanol-aminok és a trialkanolaminok rendkívül hatásosak a piroxicam oldékonyságának és bőr-permeabilitásának növelésében. A monoalkanol-amin metanol-amin, etanolamin, propanol-amin, valamint butanol-amin lehet. A dialkanol-amin dimetanol-amin, dietanolamin és dibutanol-amin lehet. A trialkanol-amin trimetanol-amin, trietanol-amin, tripropanolamint és tributanol-amin lehet.
A felsorolt alkanol-aminok oldó-képességét öszszehasonlító tesztekkel vizsgáltuk. A következő táblázatban ezen aminok és más oldószerek piroxicam-oidóképességét hasonlítottuk össze (2. táblázat):
2. Táblázat
Piroxicam oldhatósága oldószer: víz
Oldószerek Hozzáadott Piroxicam mennyiség oldhatósága (mg/g)
Etanol-amin 10% 392
Dietanol-amin 10% 204
Diizopropanol-amin 10% 195
Diizopropil-adipát 10% 1,2*
Dietil-szebacát 10% 2,0*
N-etil-o-kroton-
-toluidin 10% 1,8*
Izopropil-mirisztát 10% 0,4*
Ammónia 10% 60,0
Kontroll 0 0,01
*: oldószer =1:1 viz-etanol
Használhatunk csak egy fajta alkanol-amint, de többet is. Az alkanol-amin legmegfelelőbb mennyisége 3 súly% az egész mennyiségre vonatkoztatva: ez a mennyiség elegendő ahhoz, hogy a piroxicamot kenőcs formába vigyük.
A találmány szerinti eljárásban gél-képző anyagként karboxi-vinil-polimereket használunk. A karboxi-vinil-polimerek hidrofil polimerek és főleg akrilsavat tartalmazó monomerek polimerizációjával állíthatók elő. Ezek kereskedelmi forgalomban kaphatók, a Goodrich Chemicals, USA Carbopole934, 940 vagy 941 márkanéven, a Wako Pure Chemicals, Japán HIVISWAKO 103,104 vagy 105 márkanéven gyártja.
Vizes oldatban a karboxi-vinil-polimer savas kémhatású, miután a polimer szabad karbon-sav maradékot tartalmaz. A vizes oldatból megfelelő bázissal történő semlegesítés után kívánt viszkozitású viszkózus gél képződik. A megfelelő bázis lehet: a fent említett alkanol-aminok, szervetlen bázisok, úgymint nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kálium-karbonát és szerves bázisok, úgymint alkilamin, dialkil-amin és trialkil-amin. A gélképző anyag megfelelő mennyisége 0,2-2,0 súly%, a teljes súlyra számítva.
A karboxi-vinil-polimer tartalmú gél-kenőcs formuiációk általában stabilak, A hőmérséklettől és időtől csak kismértékben függő, állandó viszkozitásúak. Mint az előzőekben már ismertettük, a karboxi-vinil-polimer tartalmú készítmény bőrre vitelekor különböző problémák jelentkeznek. Előfordul néha, hogy a polimer a verejték sótartalma miatt kisózódik, és lágy agglomerátumot képez, mely könnyen felbomlik. Ilyen esetben a hatóanyag elvész, mielőtt a bőrön át felszívódna és a készítmény a kezelésnél kellemetlen érzetet kelt.
A kezelendő területet a kezelés előtt meg kell tisztítani és le kell törölni. Kimutatták, hogy ha bizonyos hidrofil polimert tartalmaz a készítmény, verejtékes bőrön is lehet helyi kezelést alkalmazni; alkalmas filmréteg alakul ki, és a fenti problémák nem jelentkeznek. Az 55-40 604 számú japán szabadalom hasonló jelenségeket ír le és az említett
187 110 problémák megelőzésére hidroxi-propil-cellulóz használatát javasolja. A találmány szerinti eljárásban alkalmazva azonban a hidroxi-propil-cellulóz hatástalannak bizonyult, helyette poli-vinil-pirrolidon, karboxi-metil-cellulóz és hidroxi-etil-cellulóz 5 alkalmazása adott kielégítő eredményt. Az említett polimerek filmképző képességét vizsgáltuk; az eredményeket a 3. táblázat szemlélteti. A filmképző polimerek használata nagyon jó eredményeket adott; 10
3. Táblázat
Piroxicam kenőcs film-képző képessége' 15
Film-képző anyag Normál bőrön alkalmazva Sós bőrön alkalmazva
Poli-vinil-pirrolidon (1,0%
adagolás) jó film jó film
Karboxi-metil-cellulóz (1,0%
adagolás) jó film jó film
Hidroxi-etil-cellulóz (1,0%
adagolás) jó film jó film
Hidroxi-etil-cellulóz (0,5%
adagolás) jó film jó film
Kis mennyisé- Lágy agglo-
gü lágy agglo- merátum,
Kontroll merátum bomlás
a fenti formulácíó az alábbi összetevőket tartalmazza (4. táblázat):
4. Táblázat 35
Piroxicam kenőcs (1%)
Alkotók
Piroxicam
Karboxi-vinil-polimer
Etanol
Propilén-glikol Etilén-glikol Dietanol-amin Desztillált víz
Súly%
1,0
1,0 40
30,0 20,0 10,0
1,5 maradék rész 45
A filmképző anyag egy vagy több fajtáját (egyszerre) alkalmazhatjuk. A filmképző anyag megfelelő mennyisége 0,2-2 súly% a teljes súlyra számítva.
A találmány szerinti gyulladásgátló készítmény 50 pH tartománya 6,5-9,0, célszerűen 6,5-8,0. Egy adott gyógyszer perkután (bőrön át történő) abszorpciója vagy bőr-penetrációja a zsíroldékpnyság és a víz-oldhatóság arányától (megoszlási koefficiens) függ és a magas érték a megfelelő; azonban a 55 túl magas értékkel ellentétesen csökken az abszorpció és a bőr-penetráció. A piroxicam pKa értéke 1,5-5,1. A találmány szerinti készítmény megfelelő pH tartomány 6,5-8,0-ig teljed, mivel ebben á tartományban a piroxicam részben disszociált forrná- 60 bán van jelen és az alkanol-aminok is itt használhatók. pH =9-nél magasabb értéknél a piroxicam kémiailag nem stabil, sőt felbomolhat vagy a minősége romlik.
A találmány szerinti módszerrel előállított ké- 65 szítmény hosszabb ideig történő tárolás után is stabil marad és kitűnő gyulladásgátló aktivitást mutat, amint azt a következő példák bizonyítják.
1.példa
A következő alkotókat egyenletesen összekevertük, és 7,9 pH értékű kenőcsöt kaptunk:
Piroxicam Súly% 1,0
Karboxi-vinil-polimer 940 1,0
Etanol 30,0
Propilén-glikol 30,0
Dietanol-amin 1,5
Hidroxi-etil-cellulóz 0,5
Poli-vinil-pirrolidon K-30 0,5
Desztillált víz maradi
2. példa
A következő alkotókat egyenletesen összekevertük és 7,8 pH értékű kenőcsöt kaptunk:
Piroxicam Súly% 1,0
Karboxi-vinil-polimer 940 1,0
Etanol 30,0
Glicerin 20,0
Poli-etílén-glikol 300 10,0
Diizopropanol-amin 1,7
Desztillált víz maradt
3. példa
A következő alkotókat egyenletesen összekevertük és 8,0 pH értékű kenőcsöt kaptunk:
Súly%
Piroxicam 1,0
Karboxi-vinil-polimer 940 1,0
Etanol 30,0
Propilén-glikol 10,0
Glicerin 10,0
Diizopropanol-amin 1,8
Hidroxi-etil-cellulóz 1,0
Desztillált víz maradt
4. példa
A következő alkotókat egyenletesen összekevertük és 7,3 pH értékű kenőcsöt kaptunk:
Súly%
Piroxicam 1,0
Karboxi-vinil-polimer 940 1,0
Etanol 30,0
Glicerin 30,0
Dietanol-amin 1,3
Desztillált víz maradék rész
187 110
5. példa
A következő alkotókat egyenletesen összekevertük és 7,7 pH értékű kenőcsöt kaptunk:
9. példa
A következő alkotókat egyenletesen összekevertük és 7,7 pH értékű kenőcsöt kaptunk:
Piroxicam Súly% 1,0
Karboxi-vinil-polimer 940 1,0
Etanol 30,0
Propilén-glikol 10,0
Poli-etilén-glikol 300 1,7
Dietanol-amin 1,7
Karboxi-metil-cellulóz 1,0
Desztillált víz maradék rész
6. példa
A következő alkotókat egyenletesen összekever-
tük és 8,2 pH értékű kenőcsöt kaptunk:
Piroxicam Súly% . 1,0
Karboxi-vinil-polimer 940 1,0
Etanol 30,0
Glicerin 20,0
Dietanol-amin 1,3
Trietanol-amin hatásos
Hidroxi-etil-cellulóz mennyiség 0,5
Desztillált víz maradék rész
7. példa
Piroxicam Súly% 0,5
Karboxi-vinil-polimer 940 0,7
Etanol 25,0
Propilén-glikol 20,0
Benzil-alkohol 1,0
Hidroxi-etil-cellulóz 0,4
Diizopropanol-amin 1,2
Viz 51,2
' 70. példa
A következő alkotókat egyenletesen összekevertük és 7,8 pH értékű kenőcsöt kaptunk:
Piroxicam Súly% 1,0
Karboxi-vinil-polimer 0,9
Etanol 30,0
Propilén-glikol 7,5
Poli-etilén-glikol 300 7,5 '
Benzil-alkohol 1,0
Hidroxi-etil-cellulóz 0,5
Diizopropanol-amin 1,7
Viz 49,9
A következő alkotókat egyenletesen összekevertük és 7,6 pH értékű kenőcsöt kaptunk:
Súly%
Piroxicam 1,0
Karboxi-vinil-polimer 940 0,7
Etanol 35,0
Propilén-glikol 20,0
Poli-etilén-glikol 300 10,0
Diizopropanol-amin 1,5
Desztillált víz maradék rész
77. példa
Fájdalomcsillapító vizsgálat
Piroxicam kenőcsöt (1%) állítottunk elő a 10. példában ismertetett módon. A dózis szint: 100 mg/egér. 10 egérből álló csoporttal dolgoztunk, az állatok hátsó lábának mancsán hatáserősítő adalékkal fájdalmat idéztünk elő. A találmányban ismertetett készítmény helyi kezelésnél történő alkalmazását vizsgáltuk. A fájdalom-küszöb értékeket öt órával később mértük, Analgesy-meter (UGO BASILE) készülékkel, a kapott eredményeket a következő táblázat mutatja (5. táblázat):
8. példa
A következő alkotókat egyenletesen összekevertük és 6,7 pH értékű kenőcsöt kaptunk:
Piroxicam Süly% 1,0
Karboxi-vinil-polimer 940 1,0
Etanol 40,0
Poli-etilén-glikol 300 20,0
Diizopropanol-amin 1,0
Trietil-amin hatékony
Desztillált víz mennyiség maradék rész
5. Táblázat
Fájdalom-küszöb érték (g)
Gyógyszer Kezelés előtt öt órával később
Kontroll (nem gyógyszerezett) 46,7 ±3,3 46,7 ± 2,0
1% piroxicam kenőcs 42,2 ±3,2 105,6 ± 17,5
A fenti vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy a találmányban ismertetett készítmény aküv fájdalomcsillapító hatáserősítő adalékkal előidézett fájdalmak esetén.
187 110
12. példa
Gyulladásgátló aktivitás
A találmányban ismertetett készítmény gyulladásgátló aktivitását carrageninnel előidézett lábödémán vizsgáltuk, patkányokon. Piroxicam kenőcsöt (1%) állítottunk elő a 10. példában ismertetett módon, és helyi kezelést alkalmaztunk 100 mg/ patkány dózis szint mellett. Az eredményeket az alábbi táblázat (6. táblázat) mutatja.
Az ödéma-gátlás %-át hasonlítottuk össze nem gyógyszerezett kontrollal és szájon át történő kezelés (1 mg/kg) eredményével:
6. Táblázat
Gyógyszer % ödéma-gátlás
1% piroxicam kenőcs 41,6
szájon át történő kezelés 39,6
kontroll -
A fenti vizsgálat bebizonyította, hogy a találmányban ismertetett készítmény szignifikánsan gátolja az ödéma kialakulását és van olyan hatásos, mint a szájon át történő piroxicam kezelés.

Claims (1)

  1. Eljárás helyi gyulladásgátló hatású, kenőcs formájú készítmény előállítására; amely 0,3-2,0 súly% N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidot, azaz piroxicamot, 30-60 súly% vizet, 10-50 súly% 1-4 szénatomot tartalmazó alkanolt, gélképző anyagként 5 0,2-2,0 súly% karboxi-vinil-polimert, összesen 8-43 súly% mennyiségben szolubilizálószert és adott esetben 0,2-2,0 súly% mennyiségben filmképző anyagként karboxi-metil-cellulóz, hidroxi-etilcellulóz és poli-vinil-pirrolidon közül legalább Q egyet tartalmaz, továbbá pH-ja 6,5 és 9,0 közötti, azzal jellemezve, hogy szolubilizálószerként 5-40 súly% mennyiségben 2-6 szénatomot tartalmazó alkilén-glikolok, glicerin és 200-2000 átlagos molekulasúlyú poli-etilén-glikolok mint több-bázisú al5 koholok közül legalább egyet és legfeljebb 3,0 \ súly% mennyiségben 1-4 szénatomot tartalmazó monoalkanol-aminok, 2-8 szénatomot tartalmazó dialkanol-aminok és 3-12 szénatomot tartalmazó trialkanol-aminok mint alkanol-aminok közül leg20 alább egyet használunk, és az előállítás során (i) a karboxi-vinil-polimert és adott esetben a filmképző anyagot vízben diszpergáljuk, (ii) az így kapott vizes diszperziót az alkanollal és a többértékű alkohollal elegyítjük, 25 (iii) a piroxicamot az alkanol-amin vizes oldatában oldjuk, (iv) a (iii) lépés szerinti vizes oldatot elegyítjük a (ii) lépés szerinti alkoholos eleggyel, és végül a kapott elegyet állandó keveréssel kenőcs30 csé alakítjuk.
HU832484A 1982-07-13 1983-07-12 Process for producing compositions of antiinflammatoric activity for topical treating HU187110B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP57121853A JPS5913714A (ja) 1982-07-13 1982-07-13 外用消炎鎮痛剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU187110B true HU187110B (en) 1985-11-28

Family

ID=14821545

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU832484A HU187110B (en) 1982-07-13 1983-07-12 Process for producing compositions of antiinflammatoric activity for topical treating

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4678666A (hu)
EP (1) EP0101178B2 (hu)
JP (1) JPS5913714A (hu)
KR (1) KR860001801B1 (hu)
AR (1) AR230375A1 (hu)
AU (1) AU543654B2 (hu)
CA (1) CA1206418A (hu)
CS (1) CS241062B2 (hu)
DD (1) DD209972A5 (hu)
DE (1) DE3373270D1 (hu)
DK (1) DK159640C (hu)
EG (1) EG17670A (hu)
ES (1) ES524094A0 (hu)
FI (1) FI78235C (hu)
GR (1) GR78874B (hu)
HK (1) HK85289A (hu)
HU (1) HU187110B (hu)
IE (1) IE54844B1 (hu)
IL (1) IL69207A0 (hu)
IN (1) IN159679B (hu)
NO (1) NO162494C (hu)
NZ (1) NZ204870A (hu)
PH (1) PH18117A (hu)
PL (1) PL147503B1 (hu)
PT (1) PT77016B (hu)
SG (1) SG30489G (hu)
ZA (1) ZA835058B (hu)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6168413A (ja) * 1984-09-10 1986-04-08 Lion Corp 外用ゲル組成物
IT1196307B (it) * 1984-10-22 1988-11-16 Chiesi Farma Spa Formulazioni farmaceutiche acquose di piroxicam monoidrato
US4654169A (en) * 1985-02-06 1987-03-31 Givaudan Corporation Phenyl-aliphatic oximes as odorants
JPS61212516A (ja) * 1985-03-18 1986-09-20 Toyobo Co Ltd ピロキシカム軟膏剤
JPH0794394B2 (ja) * 1986-12-24 1995-10-11 前田薬品工業株式会社 消炎鎮痛外用貼付剤
US5332577A (en) * 1988-12-27 1994-07-26 Dermamed Transdermal administration to humans and animals
US5241925A (en) * 1988-12-27 1993-09-07 Dermamed Apparatus and techniques for administering veterinary medicaments
US5599768A (en) * 1989-09-21 1997-02-04 E. I. Du Pont De Nemours And Company Stabilization of non-aqueous suspensions
US4988500A (en) * 1989-09-29 1991-01-29 The Procter & Gamble Company Oral compositions
US5324521A (en) * 1989-12-18 1994-06-28 Dermamed Systems for transdermal administration of medicaments
DE59003020D1 (de) * 1990-04-26 1993-11-11 Sagitta Arzneimittel Gmbh Piroxicam enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung zur topischen Anwendung.
FR2679135B1 (fr) * 1991-07-18 1995-05-19 Europhta Sa Laboratoire Nouvelles compositions ophtalmiques a adhesivite amelioree et leurs procedes de preparation.
US5362758A (en) * 1992-09-18 1994-11-08 Pfizer Inc. Ophthalmic piroxicam solution
HU209518B (en) * 1992-12-23 1994-06-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for production of free of skin damaging effect unguent preparation containing piroxicam
US5436241A (en) * 1994-01-14 1995-07-25 Bristol-Myers Squibb Company Topical anti-inflammatory compositions containing piroxicam
ES2074030B1 (es) * 1994-01-31 1996-02-01 S A L V A T Lab Sa Composiciones portadoras, autocalentadoras y aplicables en terapeutica por via topica.
US5905092A (en) * 1994-09-27 1999-05-18 Virotex Corporation Reel/Frame Topical antibiotic composition providing optimal moisture environment for rapid wound healing that reduces skin contraction
US5807568A (en) * 1994-12-27 1998-09-15 Mcneil-Ppc, Inc. Enhanced delivery of topical compositions containing flurbiprofen
GB2305603A (en) * 1995-09-26 1997-04-16 Allied Medical Group Topical cooling gels for reducing excess body fat
KR100288190B1 (ko) * 1998-02-09 2001-04-16 김용규 피록시캄 함유 알콜성 하이드로겔 조성물
KR100342945B1 (ko) * 1999-03-09 2002-07-02 민경윤 항진균제의 외용 약제 조성물 및 이의 제조방법
IL142037A0 (en) 2001-03-15 2002-03-10 Agis Ind 1983 Ltd Pharmaceutical compositions containing a non-steroidal anti-inflammatory drug
KR100406576B1 (ko) * 2001-06-23 2003-11-20 최후균 경피투여용 패취제
US20060067958A1 (en) * 2004-09-24 2006-03-30 Unilab Pharmatech, Ltd. Pharmaceutical topical gel compositions
JP2006188500A (ja) * 2004-12-08 2006-07-20 Toyama Chem Co Ltd ピロキシカムを含有する外用液剤
JOP20200109A1 (ar) 2012-04-23 2017-06-16 Otsuka Pharma Co Ltd مستحضر قابل للحقن
KR102319497B1 (ko) 2016-03-02 2021-11-01 노반, 인크. 염증 치료용 조성물 및 염증 치료 방법
KR20210133821A (ko) 2020-04-29 2021-11-08 신신제약 주식회사 피록시캄을 함유하는 경피 흡수 제제
KR20240015682A (ko) * 2021-05-28 2024-02-05 베테리너리 파마시 코퍼레이션 수용성 복합체 조성물 및 이의 방법

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3541584A (en) 1968-08-14 1970-11-17 Bendix Corp Control for fog simulator effects
US3591584A (en) * 1968-08-27 1971-07-06 Pfizer Benzothiazine dioxides
JPS52156913A (en) * 1976-06-21 1977-12-27 Toko Yakuhin Kogyo Kk Production of injectionable medicine
JPS5381616A (en) * 1976-12-27 1978-07-19 Kowa Co Production of antiinflammatory and anodyne ointment
JPS5540604A (en) 1978-09-14 1980-03-22 Mitsui Toatsu Chem Inc Improved local topicum
US4434164A (en) * 1981-06-01 1984-02-28 Pfizer Inc. Crystalline benzothiazine dioxide salts

Also Published As

Publication number Publication date
IE831611L (en) 1984-01-13
FI832536L (fi) 1984-01-14
FI78235C (fi) 1989-07-10
EP0101178B2 (en) 1992-08-12
EP0101178B1 (en) 1987-09-02
CS241062B2 (en) 1986-03-13
JPS5913714A (ja) 1984-01-24
JPH0338250B2 (hu) 1991-06-10
PT77016B (en) 1986-05-05
IN159679B (hu) 1987-05-30
DK320583D0 (da) 1983-07-12
PL242971A1 (en) 1985-05-21
ES8500738A1 (es) 1984-11-01
US4678666A (en) 1987-07-07
AU543654B2 (en) 1985-04-26
ES524094A0 (es) 1984-11-01
ZA835058B (en) 1984-03-28
EG17670A (en) 1991-03-30
FI78235B (fi) 1989-03-31
KR840005340A (ko) 1984-11-12
DE3373270D1 (en) 1987-10-08
NO832529L (no) 1984-01-16
NZ204870A (en) 1986-06-11
DK159640C (da) 1991-04-08
NO162494C (no) 1990-01-10
DK320583A (da) 1984-01-14
HK85289A (en) 1989-11-03
IE54844B1 (en) 1990-02-28
AR230375A1 (es) 1984-04-30
KR860001801B1 (ko) 1986-10-23
AU1676783A (en) 1984-01-19
NO162494B (no) 1989-10-02
GR78874B (hu) 1984-10-02
CS528283A2 (en) 1985-07-16
EP0101178A2 (en) 1984-02-22
DK159640B (da) 1990-11-12
PT77016A (en) 1983-08-01
EP0101178A3 (en) 1985-05-22
PH18117A (en) 1985-03-22
FI832536A0 (fi) 1983-07-12
SG30489G (en) 1989-08-11
CA1206418A (en) 1986-06-24
DD209972A5 (de) 1984-05-30
IL69207A0 (en) 1983-11-30
PL147503B1 (en) 1989-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU187110B (en) Process for producing compositions of antiinflammatoric activity for topical treating
US4316887A (en) Composition for topical application and method for preparing the same
US6083996A (en) Topical compositions for NSAI drug delivery
JPH0325406B2 (hu)
MX2008015599A (es) Composiciones topicas.
PT96550A (pt) Processo para a libertacao percutanea de ibuprofeno utilizando gel hidro-alcoolico
JP2007153910A (ja) 抗真菌マニキュア組成物
JP2005503318A (ja) 医薬組成物
JPH03193728A (ja) 消炎鎮痛貼付剤
US4670254A (en) Gel preparations for topical application of diclofenac sodium
US20080138391A1 (en) Skin-friendly drug complexes for transdermal administration
JPS6218526B2 (hu)
WO2009125667A1 (ja) 塩酸ブテナフィン含有水性貼付剤
KR100288190B1 (ko) 피록시캄 함유 알콜성 하이드로겔 조성물
JP3002733B2 (ja) インドメタシン含有貼付剤
JPH0421646B2 (hu)
JP2548686B2 (ja) 外用薬剤組成物
JPH07106982B2 (ja) 外用薬剤組成物
JPS6251626A (ja) 外用ゲル組成物
JPH0696527B2 (ja) 消炎鎮痛ゲル剤
JPS63290817A (ja) 透明状軟膏基剤
GB2392384A (en) Compositions for topical application
JP2003171205A (ja) ゲル状昆虫忌避製剤
JPS61165325A (ja) 消炎鎮痛ゲル軟膏剤
TR2021007476A2 (tr) Kas gevşeti̇ci̇ ajanlar i̇le kombi̇nasyon hali̇nde i̇ndometazi̇n i̇çeren topi̇kal bi̇leşi̇mler

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628