DK165164B - Topisk haarvaekstmiddel - Google Patents

Description

DK 165164B

Den foreliggende opfindelse angår et topisk hårvækstmiddel indeholdende minoxidil, som opløser sebum, den olie, ,der omgiver hårfolliklen, og udgør et middel til at gennemtrænge det yderste hudlag, stratum corneura.

5 Minoxidil er en kendt farmaceutisk forbindelse. Den forhandles af The Upjohn Company som det aktjlve stof i "Loni-tenH®-tabletter til behandling af hypertension. Det er ligeledes anvendeligt i topiske midler til behandling af skaldethed. Opbygningen og anvendelsen af denne forbindelse til 10 dette formål er beskrevet i US patentskr if terne nr. 4.139.619 og 4.596.812. Forbindelsen minoxidil har varierende effektivitet til fremme af hårvækst, afhængigt af patienten, graden af skaldethed, dosis og det topiske middels art. For tiden indgives topisk minoxidil i et middel indeholdende propylen-15 glycol, ethanol og vand.

US patentskrift nr. 4.139.619 omhandler topiske min-oxidilmidler indeholdende bærestoffer valgt blandt salver, lotioner, pastaer, geléer, sprayprodukter og aerosoler. US patentskrift nr. 4.596.812 omhandler ligeledes topiske midler 20 med minoxidil. Cooper, J. Pharm. Sci. 73, 1153 (1984) beskriver endvidere midler til forøgelse af hudens overføring af visse farmaceutiske forbindelser.

Det topiske hårvækstmiddel ifølge opfindelsen er ejendommeligt ved, at det omfatter: 25 (a) minoxidil, (b) et opløsningsmiddel, der kan opløse minoxidil, (c) et ikke-polært opløsningsmiddel, som giver den totale tilberedning omtrentlig samme polaritet som humant sebums, og 30 (d) et co-opløsningsmiddel med en polaritet, der ligger mellem polariteten af opløsningsmidlet, som kan opløse minoxidilen, og det ikke-polære opløsningsmiddels, som forøger afgivelsen af minoxidil gennem stratum corneum, idet mængden af co-opløsningsmidlet er mindre end den, der forår-35 sager irritation af huden.

2

DK 165164B

Den foreliggende opfindelse angår således en ikke-vandig, topisk minoxidiltilberedning med forbedret effektivitet.

Ved minoxidil skal forstås 2,4-pyrimidindiamin 5 -6-(1-piperidinyl)-3-oxid, analoge samt salte deraf som beskrevet i US patentskr if terne nr. 4.13.9.619 og 4.596.812.

Egnede opløsningsmidler til minoxidil omfatter propylenglycol, 1,3-butylendiol, polyethylenglycol 200 10 (PEG 200), polyethylenglycol 400 (PEG 400), isopropanol, ethanol, methanol, 1,5—pentandiol, 1,2,6-trihydroxyhexan, 1,7-heptandiol, 1 ,'4-butandiol og N-methylpyrrolidon og beslægtede forbindelser (jfr. f.eks. J. Pharm. Pharmacol.

37, 298-304 (1985).

15 Egnede ikke-polære opløsningsmidler omfatter siliconeolier, såsom følgende flygtige siliconeolier:

Dow Corning® - 344 væske, Dow Corning® - 345 væske, Union Carbide® - V.S. 7207, Union Carbide® - V.S. 7158 og Union Carbide® V.S. 7349 samt følgende ikke-flygtige (eller mindre 20 flygtige) siliconeolier: Dow Corning® - 200 væsker med forskellig viskositet og Union Carbide® - L 45 væsker med forskellig viskositet.

Egnede co-opløsnings- og gennemtrængningsforøgende midler omfatter alkoholer, såsom butanol, hexanol, 25 octanol, decanol, dodecanol og oleylalkohol; aminer, såsom isopropylamin, diisopropylamin, triethylamin, trie-thanolamin og ethylendiamin; carboxylsyrer, såsom olein-syre, linolsyre og linolensyrej estere, såsom dibutylse-bacat, dibutylphthalat, butylbenzoat og ethylcaprat samt 30 andre, såsom "Azone"^N-methylpvrolidon, galdesure salte og urinstof. Oleylalkohol er det foretrukne co-opløsningsmid-del.

For at forbedre komponenternes blandbarhed sættes der til co-opløsningsmidlet fortrinsvis endnu et co-opløs-35 ningsmiddel med en polaritet, der ligger mellem minoxidil--opløsningsmidlets og det ikke-polære opløsningsmiddels.

3

DK 165164B

Således er det foretrukne yderligere co-opløsningsmiddel til oleylalkohol, der er det foretrukne gennemtrængningsfor-øgendg middel og co-opløsningsmiddel, isopropanol, som giver en blandbar opløsning med flygtige siliconer (f.eks. Dow 5 Corning® 344 væske). Isopropanolen anvendes især i interval- -let fra ca. 16 til ca. 27 volumen% og giver ønkeltfaseopløs-ninger af alle blandinger, der har interesse. Isopropanolens flygtighed reducerer noget af den olieagtigehed, der forårsages af oleylalkoholen, eftersom der kræves mindre mængder 10 oleylalkohol i disse tilberedninger for at få en blandbar opløsning, end der har været anvendt før tilsætningen af isopropanol. Ethanol kan også anvendes til disse vehikler som et co-opløsningsmiddel, da det "lugter" mindre kemisk, men ethanolen skal foreligge i koncentrationer, der er 5-15 10% højere end isopropanols, og det opnåede vehikel er ikke så effektivt til at opløseliggøre sebum.

Sebum er det forholdsvis ikke-polære materiale, der udskilles fra hudfedtkirtlerne, der findes i hårfolliklen. For at stimulere hårvækst er det ønskeligt at 20 rette topiske minoxidiltilberedninger mod hudfedtkirtlerne. Det foreliggende middel, der er blandbart med humant sebum, opfylder dette formål.

Hildebrand-opløselighedskoefficienter (HSC) (jfr. Vaughn, J. Soc. Cosmet. Chem. 36, 319-333 (sept./okt. 1985)) 25 anvendes til at karakterisere et.blandbart vehikel, idet der anvendes et sebum-opløseliggørende middel med lav (dvs. ikke-polær) Hildebrand-opløselighedskoefficient kombineret med et middel, der fremmer hudgennemtrængningen og med en Hi Idebrand-oplø selighedskoefficient, der ligger mellem 30 det ikke-polære sebumopløsningsmiddels og det mere polære minoxidilopløsningsmiddels. Det opnåede vehikel har en Hildebrand-opløselighedskoefficient, der ligger tæt på humant sebums og kan fuldstændig opløse mængden af sebum på hovedbunden. De for tiden anvendte mere polæ-35 re vehikler til minoxidil kan ikke opløse denne mængde sebum.

* 4

DK 165164B

På basis af sammensætningen af syntetisk (eller kunstigt) sebum ligger Hildebrand (HSC) - opløseligheds- -3/2 koefficienten for sebum på ca. 7 eller 8 cal £ cm Monoxidil udviser den bedste opløselighed i propylengly-5 col, som har en HSC på 14. Blandbarhed (to eller flere væskers evne til at kunne blandes i alle forhold) ses i reglen på denne skala, når der er en forskel på mindre end 2 enheder. For derfor at sænke vehiklets HSC i forhold til ren propylenglycols skal der vælges et opløsningsmiddel med 10 HSC under sebums. Et af de bedst egnede opløsningsmidler er flygtig siliconeolie med en HSC på ca. 5,8 - ca. 5,9. Eftersom siliconeolier er fuldstændigt ublandbare med propylengly-col, er det nødvendigt at tilsætte et co-opløsningsmiddel for at gøre disse to mere blandbare.

15 Dette co-opløsningsmiddel kan kun have HSC mel lem 6 og 14, men den mellemste værdi (ca. 10) kræver den mindste mængde co-opløsningsmiddel og foretrækkes derfor.

Minoxidil absorberes ikke godt gennem huden i de kendte tilberedninger (f.eks. propylenglycol/ethanol/-20 vand). Det er derfor ønskeligt at tilsætte en vehikelkomponent, som forøger hudgennemtrængningen samtidig med, at den gør siliconeolierne og propylenglycol blandbare.

Mest foretrukket er oleylalkohol med en HSC på 9,8. En enkeltfase-(dvs. opløsning)-tilberedning kan fremstilles 25 af disse materialer. Dette vehikel kan fuldstændig opløse sebumniveauer på huden, hvorimod kendte minoxidil--tilberedninger ikke opløser de mængder sebum, som rapporteres at befinde sig på hovedbunden.

Med henblik på hudgennemtrængning er det ønske-30 ligt at have mindre oleylalkohol i tilberedningen (f.eks.. et forhold på ca. 1:1 mellem oleylalkohol og propylenglycol). Imidlertid er tilberedningen ikke blandbar i et forhold på 1:1. Der kan fremstilles et enkeltfasesystem (1:1— oleylalkohol/propylenglycol) ved at tilsætte en 35 ikke-flygtig siliconeolie (f.eks. Dow Corning® 200 væske) og et overfladeaktivt middel (f.eks. Union Carbide^ Sil- 5

DK 165164B

wet L-77).

Endvidere er høje koncentrationer af oleylal-kohol^dermalt irriterende. Således foretrækkes oleylal-kohol-koncentrationer fra ca. 10 til ca. 40% af den sam-5 lede opløsning. Det er særlig foretrukket af hensyn til kosmetisk anvendelighed at anvende mindre end ca. 20% o- " leylalkohol, så at midlet giver en mindre olieret "fornemmelse" .

Foretrukne forhold mellem komponenterne er, 10 som følger: På basis af in vitro transdermale data bør mi-noxidil-koncentrationen være fra ca. 1,0 til ca. 2,5 volu-men%? koncentrationen af propylenglycol fra ca. 12 til ca.

25 volumen%; og koncentrationen af oleylalkohol fra ca. 6 15 til ca. 20 volumen%. Disse vehikler giver in vitro minoxidil-overføringsniveauer for human hud, der ligger fra ca. lige så stor for den kendte 2% rainoxidil-tilberedning (20% propy-lenglycol/60% ethanol/20% vand) til ca. 10 gange større overførsel, som det fremgår af eksempel 2.

20 Anvendelsen af topiske minoxidilmidler er kendt af den almindeligt uddannede læge eller dermatolog. Anvendelsen omtales i US patentskrifterne nr. 4.139.619 og 4.596.812.

Opfindelsen vil i det følgende blive nærmere 25 belyst ved hjælp af eksempler.

Eksempel 1

De nedenstående tilberedninger fremstilles i-følge følgende metode: 30 (1) Propylenglycol afmåles og fyldes i en passende beholder.

(2) Propylenglycolen opvarmes til 52-58°C ved hjælp af vandbad og opvarmes i 10-15 minutter, når temperaturen har nået det ønskede interval.

35 (3) Minoxidil afvej es og sættes langsomt til den op varmede propylenglycol under hurtig blanding. Blandingen

O

DK 165164B

6 fortsættes, indtil minoxidilen er fuldstænding opløst (ca.

30-40 minutter). Temperaturen opretholdes på 52-58°C ved hjælp af vandbad.

* (4) Minoxidil-propylenglycol-opløsningen afkøles til 5 stuetemperatur (ca. 25°C).

(5) Oleylalkohol afmåles og sættes til den i trin 4 afkølede opløsning og blandes i ét minut.

(6) Dersom der tilsættes procetyl-10, sættes det til blandingen fra trin 5 o.g blandes på dette tidspunkt i ét 10 minut.

(7) Der sættes Dow Corning® 344 til ovenstående blanding, og der blandes i 5-10 minutter, indtil der fås en homogen blanding.

Tilberedning 1. Minoxidil USP formalet (ca. 90 mg/ml pro-15 pylenglycol for at få en mættet opløsning).

Propylenglycol 15%

Oleylalkohol USP 15%

Dow Corning ®344 (flygtig siliconeolie 70%'

Tilberedning 2. Minoxidil USP formalet (ca. 90 mg/ml pro-20 pylenglycol)

Propylenglycol USP 15%

Oleylalkohol USP 30%

Procetyl-10 (PEG 10 cetylether) 10% 25 Dow Corning® 344 45% *

Tilberedning 3. Minoxidil USP formalet (ca. 90 mg/ml propylenglycol) 30 Propylenglycol USP 12,5%

Oleylalkohol USP 25%

Procetyl-10 10%

Dow Corning® 344 52,5% 35 7

DK 165164B

O

Eksempel 2 På basis af ovenstående specifikation og kendte metoder fremstilles alle midlerne ifølge opfindelsen. Der fremstilles tre repræsentative ikke-van-5 dige minoxidil-tilberedninger, der karakteriseres ved deres dermale karakteristika, som følger;

Vehikel _Sammensætning (vol%)_ transport* Propylenglycol Oleylalk. IPA Flyg. silicone 10 Høj (ca. 12X) 25 15 27 33

Middel (ea. 4X) 15 7,5 25 52,5

Lav (ca. 1,5X) 12 6 25 57 * Vehikeltransport defineres som forholdet mellem 15 spidstransportstrømning (1 time) gennem human hud på lig for det anførte vehikel divideret med "standard"-reference vehikel-(20% propylenglycol/ 60% ethanol/20% vand) -spidsminoxidiltransport målt på en del af samme stykke hud.

20 Vægtprocenten af minoxidil i hver af disse tilberedninger er 2,3% i vehiklet med høj transport, 1,3% i vehiklet med middel transport og 1,1% i vehiklet med lav transport, medens referencevehiklet indeholder 2,0%.

2g Autoradiografisk undersøgelse af medikament fordeling i Macaque-aber viser, at en tilberedning, der indeholder 20% propylenglycol, 20% oleylalkohol, 16% i-sopropanol og 44% flygtig silicone har eh ca. 6 fold stigning i medikamentafgivelse til hudfedtkirtlen i 3Q hårfolliklen i forhold til medikamentindholdet uden for hårfolliklen i lige så stor afstand i huden. Standardtilberedningen udviser i det væsentlige ingen forskel i mængder i folliklen og uden for folliklen. Prøver for human dermal in vivo irritation viser minimal ikke-okklu-35 deret dermal irrition med dette middel.

DK 165164 B

8

O

Eksempel 3

Ved hjælp af metoderne i de foregående eksempler og kendte metoder fremstilles følgende midler (alle koncentrationer er anført i volumen%).

5

Tabel I

Ikke-vandige minoxidil-tilberedninger Kone. Kone.

Propylen·- Oleyl- Kone. DC 344 Andet 10 Tilberedn. cUvcol alcohol Silicone olier middel 1 25% 25% 50% 0 2 20% 30% 50% 0 3 20% 20% 60% 0 4 20% 25% 55% 0 15 5 22.5% 22,5% 55% 0 6 15% 25% 60% 0 · 7 30% 20% 50% 0 8 25% 15% 60% 0 9 25% 20% 55% 0 20 10 15% 30% 45% 10% Pro-10* 11 12j5% 25% 57,5% 5% Pro-10* 12 25% 10% 65% 0 13 15% 7.5% 77.5% 0 / / * Pro-10 = procetyl-10-(propylencetylether) over-25 fladeaktivt middel, der sættes til de indledende emulsioner for at forbedre i stabiliteten.

30 35

Claims (3)

0 PATENTKRAV

1. Topisk hårvækstmiddel, kendetegnet ved, at det omfatter 4 (a) minoxidil, 5 (b) et opløsningsmiddel, der kan opløse minoxidil, (c) et ikke-polært opløsningsmiddel, som giver den totale tilberedning omtrentlig den samme polaritet som humant sebums, og (d) et co-opløsningsmiddel med en polaritet, der lig- 10 ger mellem polariteten af opløsningsmidlet, som kan opløse minoxidilen, og det ikke-polære opløsningsmiddels, som forøger afgivelsen af minoxidil gennem stratum corneum, idet mængden af co--opløsningsmidlet er mindre end den,der forårsa-15 ger irritation af huden.

2. Middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at opløsningsmidlet, der kan opløse minoxidil, er propylenglycol, co-opløsningsmidlet er en blanding af o-leylalkohol og isopropanol, og det ikke-polære opløs- 20 ningsmiddel er en flygtig siliconeolie.

3. Middel ifølge krav 2, kendetegnet ved, at koncentrationen af minoxidil er fra ca. 1,0 til ca. 2,5 volumen%, af propylenglycol fra ca. 12 til ca. 25 volumen%, af oleylalkohol fra ca. 6 til ca. 20 volu-25 men%, og af isopropanol fra ca. 16 til ca. 27 voluraen%. 30 35