CN1128536A - 苯并吡喃类化合物及含有这些化合物的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐，其中X是O、S或NH；R和R1各自独立地选自H和C1-C4烷基或者一起表示C2-C6亚烷基；R2是H或C1-C4烷基；R3是(a)含1或2个N杂原子的6元杂环，所述环通过环碳原子与X相连，任选地苯并稠合和任选地被取代，(b)当X是NH时，为式(i)基团，或者(c)当X是NH时，为式(j)基团；和R4是被羟基取代的苯基，并且该苯基任选地被1或2个取代基进一步取代；以及含有这些组合物、其用途、这些化合物的制备方法及用于制备这些化合物的中间体。
Description
本发明涉及苯并吡喃类化合物。尤其是本发明涉及6-(羟基苯基)磺酰基苯并[b]吡喃衍生物及含有这些衍生物的组合物、其用途、这些衍生物的制备方法及用于制备这些衍生物的中间体。
本发明衍生物显示了通过涉及钾通道打开的平滑肌松弛活性。因此，这些衍生物适用于治疗和预防性治疗与变音和/或平滑肌能动性(例如可能出现在肺、膀胱、肠、子宫或心血管系统)有关的疾病。这些疾病包括慢性阻塞呼吸道疾病、哮喘、尿失禁、应激性肠综合征、憩室疾病、食管弛缓不能和高血压。另外，本发明衍生物还适用于治疗外周血管疾病、充血性心力衰竭、肺动脉高血压、心肌和脑局部缺血、绞痛、男性秃发、心率不齐、骨骼肌疲劳/麻痹(肌强直性肌肉营养不良)、青光眼、癫痫、耳鸣、眩晕和痛经。
本发明提供了下式化合物及其可药用盐：-其中X是O、S或NH；
R和R1各自独立地选自H和C1-C4烷基或者一起表示C2-C6亚烷
基；
R2是H或C1-C4烷基；
R3是
(a)含1或2个N杂原子的6元杂环，所述环通过环碳原子与X
相连，任选地苯并稠合和任选地被下列基团取代(包括苯
并稠合部分)：C1-C6烷基、羟基、-OR5、卤素、
-S(O)mR5、氧代、氨基、-NHR5、-N(R5)2、氰基、-CO2R5、
-CONH2、-CONHR5或-CON(R5)2，条件是R3不是N-(C1-C6烷基)
吡啶酮基；
(b)当X是NH时，为下式基团：-
(c)当X是NH时，为下式基团：-
R4是被羟基取代的苯基，并且该苯基任选地被1或2个各自
独立地选自羟基、C1-C6烷基、-OR5、卤素、氰基和硝基的
取代基进一步取代；
R5是C1-C6烷基；
R6是-OR5、-NHR5、-N(R5)2、-SR5或-NHR9；
R7是氰基；
R8是-OR5、-NHR5、-N(R5)2或-NHR9；
R9是任选地被C1-C6烷基、羟基、-OR5、卤素、氰基或硝基
取代的苯基；和
m是0、1或2。在上述定义中，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。含有3个或更多个碳原子的烷基可以是直链或支链的。优选的X是O或NH。更优选的X是O。优选的R、R1和R2各自为C1-C4烷基。更优选的R、R1和R2各自为甲基。优选的R3是(a)含1或2个N杂原子的6元杂环，所述环任选地苯并稠合和任选地被下列基团取代：C1-C4烷基、羟基、卤素或氧代，更优选的是所述环不是完全饱和的，(b)为下式基团：-
或(c)为下式基团：-
更优选的R3是1，2-二氢-2-氧代-1H-吡啶-4-基、1，2-二氢-5，6-二甲基-2-氧代-1H-吡啶-4-基、3-羟基哒嗪-6-基、2，3-二氢-2-甲基-3-氧代哒嗪-6-基、2，3-二氢-2-乙基-3-氧代哒嗪-6-基、1，2-二氢-1-氧代-2H-2，3-二氮杂萘-4-基、1，2-二氢-2-甲基-1-氧代-2，3-二氮杂萘-4-基、2-氯嘧啶-4-基、3，4-二氧代-2-乙氧基环丁-1-烯-1-基或3-氰基-2-甲基异硫脲基。最优选的R3是1，2-二氢-2-氧代-1H-吡啶-4-基或2，3-二氢-2-甲基-3-氧代哒嗪-6-基。优选的R4是被1个或2个羟基取代的苯基。更优选的R4是2-、3-或4-羟基苯基，或是3，4-二羟基苯基。最优选的R4是3-羟基苯基或4-羟基苯基。优选的R6是-SR5。最优选的R6是甲硫基。优选的R8是-OR5。最优选的R8是乙氧基。
该式(I)的化合物的可药用盐包括其酸加成盐和碱盐。
合适的酸加成盐是由形成无毒盐的酸形成的，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
适合的碱盐是由形成无毒盐的碱形成的，例如铝盐、钙盐、镁盐、锌盐和二乙醇胺盐。
合适的盐可参见Berge等的J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19。
该式(I)的化合物可以含有1个或多个不对称碳的原子，因此存在两个或多个立体异构形式。本发明包括式(I)化合物的单个立体异构体及其混合物，以及(如果合适的话)包括式(I)化合物的所有互变异构形式。
非对映异构体的分离可以通过常规技术实现，例如通过将式(I)化合物的立体异构体混合物或其合适的盐或衍生物分级结晶、进行色谱或进行H.P.L.C.。本发明式(I)化合物的单个对映体也可以由相应的旋光纯中间体制备，或者通过例如采用H.P.L.C.，用合适的手性底物拆分相应的外消旋混合物进行制备，或者通过将相应的外消旋混合物与合适的旋光活性酸或碱反应形成的非对映异构的盐分级结晶进行制备。
优选的一组式(I)化合物具有下式：-其中X、R、R1、R2、R3和R4如上述对式(I)化合物所定义。
本发明的式(I)化合物可以通过下列方法进行制备：-1)所有的式(I)化合物可以通过下式化合物的脱保护进行制备：-
其中R10是由保护羟基取代的苯基，并且任选地被1或2个各自独立地选自保护羟基、羟基、C1-C6烷基、-OR5、卤素、氰基和硝基的取代基进一步取代，X、R、R1、R2、R3和R5如上述对式(I)化合物所定义。
各种合适的羟基保护基及其去除方法是本领域专业人员众所周知的，例如参见T.W.Green和P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基”，第二版，Wiley-Interscience，1991。
某些烷基例如甲基和叔丁基可以看作是羟基保护基。因此应该认识到，当R10的苯基被C1-C4烷氧基例如甲氧基或叔丁氧基取代时，它可以用某些脱保护条件转化为羟基苯基。
去除甲基羟基保护基的典型方法是，在合适的有机溶剂例如二氯甲烷中、在室温下，用三溴化硼处理式(II)的甲氧基苯基砜。
三烷基甲硅烷基也可以用作羟基保护基。优选的是叔丁基二甲基甲硅烷基，并且它可以通过用氟离子(例如用氟化四丁铵或氢氟酸)处理去除。
当所制备的式(I)化合物是1，2-二醇时，它可以由式(II)化合物制备，式II中两个羟基以酮缩醇的形式一起被保护。
其中R3如上述对式(I)化合物的R3所定义的(a)的式(II)化合物可以通过与制备式(I)化合物的方法(2)所述相似的方法由式(VI)化合物制备。
其中R3如上述对式(I)化合物的R3所定义的(b)或(c)的式(II)化合物可以如下制备：首先采用与由式(III)化合物制备式(VII)化合物的方法(4)所述相似的方法将式(VI)化合物转化为相应的4-氨基-3-羟基苯并吡喃衍生物，然后根据需要，按照与上述方法(4)、(5)和(7)中的任何一种或多种相似的方法进一步反应，在其上引入所需的4-取代基。2)其中R3如上述对式(I)化合物的R3所定义的(a)，X、R、R1、R2和R4如上述对式(I)化合物所定义的式(I)化合物可以如下所述进行制备，即通过下式化合物：-
其中R、R1、R2和R4如上述对该方法所定义，在碱存在下与下式化合物或者(如果合适)与其互变异构体反应：-
R3XH或者与下式化合物的碱盐进行反应：-
R3XH其中X和R3如上述对该方法所定义。
优选的式R3XH化合物的碱盐包括碱金属盐，例如钠和钾盐。如果使用碱盐，则其通常用合适的碱例如氢化钠由相应的式R3XH化合物就地形成。
如果不使用式R3XH化合物的碱盐，则还需存在合适的碱例如吡啶或三乙胺，尽管通常只需要催化量的碱。
该反应可以在合适的有机溶剂例如乙醇或1，4-二噁烷中、在室温至(优选)溶剂的回流温度下进行。
式(III)化合物可以通过下列方法进行制备：-
其中R10a是由保护羟基取代的苯基，并且它任选地被1或2个各自独立地选自保护羟基、C1-C6烷基、-OR5、卤素、氰基和硝基的取代基进一步取代，并且R、R1、R2、R4和R5如上述方法(2)对式(I)化合物所定义。
在典型的方法中，在叔丁醇钠和四二(三苯膦)钯(O)存在下、在合适的溶剂例如乙醇中、以及在该溶剂的回流温度下，将式(IV)化合物与下式的硫醇反应：-
R10aSH其中R10a如上对该方法所定义。
所产生的式(V)化合物可以在氯化[(R，R)或(S，S)-1，2-二(3，5-二叔丁基水杨酸内酯氨基)]环己烷锰(III)存在下、用次氯酸钠转化为式(VI)的环氧乙烷(参见J.A.C.S.，1991，113，7063)。
然后可以采用常规方法除去式(VI)化合物上的羟基保护基，得到式(III)化合物。
还可以由采用甲基作为羟基保护基R10a的式(Ⅳ)化合物制备式(V)化合物，以使该化合物脱烷基化，得到相应的苯酚，然后在进行氧化反应之前，再用第二个羟基保护基例如苄基保护苯酚。
所有的式(IV)化合物和R10aSH可以通过常规方法制备。3)其中R3如上述对式(I)化合物的R3所定义的(a)，X、R、R1、R2和R4如上述对式(I)化合物所定义的式(I)化合物可以如下所述进行制备，即通过下式化合物：-
其中R10b是被三(C1-C4烷基)甲硅烷氧基(即被羟基保护的三(C1-C4烷基)甲硅烷基)取代的苯基，并且它任选地被1或2个各自独立地选自三(C1-C4烷基)甲硅烷氧基、羟基、C1-C6烷基、-OR5、卤素、氰基和硝基的取代基进一步取代，并且R、R1、R2和R5如上述对式(I)化合物所定义，在碱存在下与下式化合物或者(如果合适)与其互变异构体反应：-
R3XH或者与下式化合物的碱盐进行反应：-
R3XH其中X和R3如上述对该方法所定义。
优选的三(C1-C4烷基)甲硅烷氧基保护基是叔丁基二甲基甲硅烷氧基。
优选的式R3XH化合物的碱盐包括碱金属盐例如钠和钾盐。如果使用碱盐，则其通常用合适的碱例如氢化钠由相应的式R3XH化合物就地形成。
如果不使用式R3XH化合物的碱盐，则还需存在合适的碱例如吡啶或三乙胺，尽管通常只需要催化量的碱。
在典型的方法中，如果不使用式R3XH化合物的碱盐，则在合适的有机溶剂例如1，4-二噁烷、乙醇、异丙醇或二甘醇中、在升高的温度例如在溶剂的回流温度或此温度左右进行该反应。4)其中X是NH、R3是下式基团：-并且R、R1、R2、R4、R5和R7如上述对式(I)化合物所定义的式(I)化合物可以如下所述进行制备，即通过下式化合物：-其中R、R1、R2和R4如上述对该方法所定义，与下式化合物反应：-
(R3S)2C＝NR7其中R5和R7如上述对该方法所定义。
在典型的方法中，在碱催化剂例如吡啶存在下，并且在溶剂例如乙醇中将反应物一起加热。
通过用氨水的乙醇溶液处理式(III)化合物，一般是在40-50℃，可以制备式(VII)化合物。5)其中X是NH、R3是下式基团：-R6是-OR5、-NHR5、-N(R5)2或-NHR9，并且R、R1、R2、R4、R5、R7和R9如上述对式(I)化合物所定义的式(I)化合物可以如下所述进行制备，即通过其中X、R、R1、R2、R3、R4、R5和R7如上述对制备式(I)化合物的方法(4)所定义的式(I)化合物与式R5OH化合物的碱盐(即醇盐衍生物)、或者与式R5NH2、(R5)2NH或R9NH2化合物或(如果需要)其合适的碱盐(其中R5和R9如上对该方法所定义)反应。
合适的式R5OH、R5NH2、(R5)2NH和R9NH2化合物的碱盐包括碱金属盐例如钠和钾盐。
该反应通常在合适的溶剂例如四氢呋喃中、在溶剂的回流温度下进行。6)其中X是NH，R3是含有1或2个N杂原子的6-元杂环(该杂环任选地如上述对式(I)化合物的R3所定义的被取代)，并且R、R1、R2和R4如上述对式(I)化合物所定义的式(I)化合物可以如下所述进行制备：即通过其中R、R1、R2和R4如上述对式(VII)化合物所定义的式(VII)化合物与含有1或2个N杂原子的6-元杂环化合物(该杂环化合物任选地在环碳原子上被离去基团例如卤素(优选氯或溴)或式(C1-C4烷基)S(O)n-(其中n是0、1或2)基团取代，并且任选地如上述对该方法的R3所定义被进一取代)反应。
在典型的方法中，当使用卤素离去基时，在合适的酸受体例如二异丙基乙胺存在下，在合适的溶剂例如1，4-二噁烷中，以及在该溶剂的回流温度左右进行该反应。7)其中X是NH、R3是下式基团：-并且R、R1、R2、R4和R8如上述对式(I)化合物所定义的式(I)化合物可以如下所述进行制备：即通过其中R、R1、R2和R4如上述对式(VII)化合物所定义的式(VII)化合物与下式化合物反应：-其中Z是合适的离去基团例如乙氧基，并且R8如对该方法所定义。
在典型的方法中，将各化合物在合适的溶剂例如乙醇中、在溶剂的回流温度左右一起加热。
式(VIII)化合物可以采用常规方法进行制备。
所有上述反应和用于进行该方法的新原料的制备均是常规的，并且用于进行这些反应或制备的合适试剂与反应条件是本领域专业人员众所周知的，参见文献中的先例和下文的实施例及制备。
通过将式(I)化合物的溶液与所需的酸或碱(根据需要)混合在一起可以容易地制备式(I)化合物的可药用盐。该盐从溶液中沉淀出来，并且经过滤收集或者通过蒸发溶剂进行回收。
式(I)化合物具有平滑肌松弛活性，因为它们能够打开该组织中的钾离子通道。通过包括如下测量电刺激豚鼠气管环的体外松弛的方法可以检验这些化合物的平滑肌松弛活性。
通过向头中吹气将成年雄性豚鼠(Porcellus，500-900g)处死，然后放血。将每个气管切开，置于Krebs溶液(Krebs溶液组合物如下(毫摩尔)：-加入NaCl(119)；KCl(4.7)；NaHCO3(25)；KH2PO4(1.2)；MgSO4(1.2)；CaCl2(2.5)；葡萄糖(11)和吲哚美辛(indomethacin)(2.8μM)以消除内源性前列腺烷酸类的影响：该溶液中通入95％氧气/5％二氧化碳，并将温度保持在37℃的恒温)中。割下边附着的结缔组织，并在与平滑肌带相反的一侧贯穿软骨切开气管。用长棉线将气管条的一端与等轴传感器系在一起，用另一条棉线将气管条的另一端与刺激电极连接在一起。在1g的静应力下，将该标本置于15ml器官浴(organ bath)中，保持温度为37℃，并通入95％氧气/5％二氧化碳。以15分钟的间隔洗涤该组织，使其平衡1小时。
平衡结束时，以1Hz的频率、0.1ms的脉冲宽度和在25-30V的超大伏特下，以每间隔100秒进行10秒的周期刺激该组织。当收缩应答稳定时，向器官浴中加入单一浓度的式(I)化合物或其可药用盐，并继续刺激该组织2小时。
然后测定出相对于对照可引起胆碱能收缩最大抑制的式(I)化合物的最小剂量。
对于给人使用，式(I)化合物及其盐可以单独施用，但是更通常是将其与根据施用途径和标准药物实践选择的药物载体混合施用。
例如，可以将其以下列形式口服给药：含有赋形剂例如淀粉和乳糖的片剂，或者仅含式(I)化合物或其与赋形剂的混合物的胶囊或小珠，或者含有调味剂或着色剂的酏剂、溶液或悬浮液。
还可将其经非肠道注射，例如静脉、肌内或皮下注射。对于非肠道施用，其最好以无菌水溶液的形式使用，该溶液可以含有其它物质，例如足量的盐或葡萄糖以使该溶液与血液等渗。
对于给人口服或非肠道施用来说，式(I)化合物的日剂量水平为0.01-20mg/kg(单次剂量或多次剂量)，优选0.1-5mg/kg。
该化合物的这种片剂或胶囊剂含有1mg-0.5g活性化合物，以根据需要单次或两次或多次施用。最适合于单个患者的实际剂量由医生决定，并且将根据具体患者的年龄、体重和反应而变化。上述剂量是通常情况的举例；当然，作为个别情况，更高或更低的剂量范围是可以的，并且这将包括在本发明范围内。
式(I)化合物还可以经吸入施用，通常是使用合适的推进剂、以装于加压容器或喷雾器中的气溶胶喷雾的形式释放，所述推进剂是例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烃、二氧化碳或其它合适的气体。在加压气溶胶中，剂量单位可以通过提供释放计量量的阀来测定。加压容器或喷雾器可以含有活性化合物的溶液或悬浮液。通过吸入法施用还可以使用干粉吸入器进行。用于吸入器或吹入器中的胶囊和药筒(cartridge)(例如由凝胶制备)可以配制成含有式(I)化合物与合适粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
气溶胶制剂优选配制成每一计量剂量或“吹气”的气溶胶含有20μg-1000μg式(I)化合物或其可药用盐释放给患者。气溶胶总的日剂量为20μg-10mg，它可以以单次剂量或更通常是每日分为多次剂量施用。
或者，式(I)化合物可以以栓剂或阴道栓剂的形式施用，或者可以以洗剂、溶液、乳膏、油膏或粉末的形式局部施用。例如，可以将其掺入由聚乙二醇或液体石蜡组成的乳膏中；或者可以以1-10％的浓度将其掺入由白蜡或白色软石蜡基质与(根据需要)稳定剂或防腐剂组成的油膏中。
因此，本发明还提供了：-i)含有式(I)化合物或其可药用盐以及可药用稀释剂或载体的药物组合物；ii)用作药物的式(I)化合物或其可药用盐或其组合物；iii)式(I)化合物或其可药用盐或其组合物用于制备治疗或预防性治疗与变音和/或平滑肌能动性有关的疾病的药物的用途；iv)如(iii)的用途，其中所述疾病是慢性阻塞呼吸道疾病、哮喘、尿失禁、应激性肠综合征、憩室疾病、食管弛缓不能或高血压；v)治疗或预防与变音和/或平滑肌能动性有关的人体疾病的方法，该方法包括用有效量的式(I)化合物或其可药用盐或其组合物治疗所述的人；vi)如(v)的方法，其中所述疾病是慢性阻塞呼吸道疾病、哮喘、尿失禁、应激性肠综合征、憩室疾病、食管弛缓不能或高血压；和vii)式(II)、(III)、(VIA)和(VII)中间体。
下列实施例用于说明式(I)化合物的制备：-
实施例1
(3S，4R)-4-(2-氯嘧啶-4-基)氨基-3，4-二氢-3-羟基-6-(3-羟基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃
将(3S，4R)-4-(2-氯嘧啶-4-基)氨基-3，4-二氢-3-羟基-6-(3-甲氧基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(0.23g)(参见制备19)溶于二氯甲烷(25ml)中(该烧瓶装有氯化钙干燥管)，并加入三溴化硼(1ml)。在室温搅拌该混合物24小时，形成沉淀。倾析出二氯甲烷，将固体溶于1N氢氧化钠水溶液中，用乙酸乙酯洗涤。将水相酸化，得到胶状物，收集该胶状物并在70℃减压干燥，得到(3S，4R)-4-(2-氯嘧啶-4-基)氨基-3，4-二氢-3-羟基-6-(3-羟基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(0.123g)，为白色固体，熔点＞280℃。LRMSm/z＝475(m)+。1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝10.20(1H，s)，8.15(1H，d)，8.05(1H，d)，7.65(1H，m)，7.50(1H，d)，7.15-7.40(3H，m)，7.00(2H，m)，6.75(1H，d)，5.50(1H，d)，1.40(3H，s)，1.30(3H，s)，1.10(3H，s)ppm.
实施例2
(3S，4R)-3，4-二氢-4-(3，4-二氧代-2-乙氧基环丁-1-烯-1-基)氨基-3-羟基-6-(3-羟基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃
将(3S，4R)-4-氨基-3，4-二氢-3-羟基-6-(3-甲氧基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(0.62g)(参见制备20)和1，2-二乙氧基-3，4-二氧代环丁-1-烯(0.15g)溶于乙醇(10ml)中(该烧瓶装有氯化钙干燥管)，并将该混合物加热回流90分钟。减压除去溶剂，然后将残余物与二氯甲烷共沸，并将粗产物在硅胶上用5∶95甲醇∶二氯甲烷作洗脱剂进行色谱，得到(3S，4R)-3，4-二氢-4-(3，4-二氧代-2-乙氧基环丁-1-烯-1-基)氨基-3-羟基-6-(3-羟基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(0.3g)，为黄色固体。1H-NMR(d6-DMSO)(观察到2个旋转异构体)：δ＝10.20(1H，宽)，9.25(0.5H，宽)，9.00(0.5H，宽)，7.75(2H，m)，7.38(2H，m)，7.25(1H，s)，7.00(2H，m)，5.45(0.5H，d)，5.38(0.5H，s)，5.30(0.5H，s)，4.95(1H，d)，4.75(1H，q)，4.60(1H，宽)，1.45(1.5H，t)，1.38(3H，s)，1.29(1.5H，宽)，1.22(3H，s)，0.99(3H，s)ppm.
实施例3
(3S，4R)-4-(3-氰基-2-甲基异硫脲基)-3，4-二氢-3-羟基-6-(3-羟基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃
将(3S，4R)-4-氨基-3，4-二氢-3-羟基-6-(3-羟基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(0.6g)(参见制备20)和N-氰基二硫代亚氨基碳酸二甲酯(0.24g)溶于吡啶(10ml)中(该烧瓶装有氯化钙干燥管)，并将该混合物在50-60℃加热24小时。减压除去溶剂，将残余物在硅胶上用1∶1乙酸乙酯∶二氯甲烷作洗脱剂进行色谱，得到粗产物，该粗产物与乙酸乙酯共沸，然后与二氯甲烷共沸，之后用乙醚研制(以除去残余的吡啶)，得到(3S，4R)-4-(3-氰基-2-甲基异硫脲基)-3，4-二氢-3-羟基-6-(3-羟基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(0.276g)，为固体。1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝10.25(1H，s)，8.50(1H，d)，7.70(1H，d)，7.50(1H，s)，7.30-7.45(2H，m)，7.25(1H，d)，6.98-7.05(2H，m)，5.45(1H，d)，5.40(1H，s)，2.72(3H，s)，1.37(3H，s)，1.25(3H，s)，1.07(3H，s)ppm
实施例4
(3S，4R)-3，4-二氢-3-羟基-6-(4-羟基苯基)磺酰基-4-(3-羟基哒嗪-6-基)氧-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃
将(3S，4R)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)磺酰基-3，4-二氢-3，4-环氧基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(0.35g)(参见制备14)和3，6-二羟基哒嗪(0.273g)悬浮于无水乙醇(3m1)中，加入无水吡啶(0.065ml)，并将该混合物加热回流4天。减压除去溶剂，将残余物在硅胶上用1∶99甲醇∶乙酸乙酯作洗脱剂进行色谱，得到(3S，4R)-3，4-二氢-3-羟基-6-(4-羟基苯基)磺酰基-4-(3-羟基哒嗪-6-基)氧-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(0.155g)，为白色固体，熔点＞200℃。实测值：C，57.54；H，5.35；N，5.57。C22H22N2O7S，0.20乙酸乙酯理论值：C，57.50；H，4.99；N，5.88％。1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝12.38(1H，s)，7.16(4H，m)，7.25(1H，d)，6.80-7.00(4H，m)，5.80(1H，s)，5.38(1H，s)，1.38(3H，s)，1.30(3H，s)，1.15(3H，s)ppm.
实施例5
(3S，4R)-3，4-二氢-4-(2，3-二氢-2-甲基-3-氧代哒嗪-6-基)氧-3-羟基-6-(4-羟基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃
将(3S，4R)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)磺酰基-3，4-二氢-3，4-环氧基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(1.618g)(参见制备14)和2，3-二氢-2-甲基-3-氧代-6-羟基哒嗪(1.33g)(参见J.Org.Chem，1971，36，3372)悬浮于无水1，4-二噁烷(15ml)中，加入吡啶(0.275ml)，并将该混合物加热回流(该烧瓶装有氯化钙干燥管)3天。减压除去溶剂，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机相并干燥(无水硫酸钠)，减压除去溶剂，将粗产物在硅胶上用1∶99甲醇∶乙酸乙酯作洗脱剂进行色谱，得到(3S，4R)-3，4-二氢-4-(2，3-二氢-2-甲基-3-氧代哒嗪-6-基)氧-3-羟基-6-(4-羟基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(0.352g)，为白色固体。实测值：C，58.13；H，5.00；N，5.70。C23H24N2O7S理论值：C，58.46；H，5.12；N，5.93％。1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝7.65-7.75(4H，m)，7.27(1H，d)，6.82-7.05(4H，m)，5.78(1H，s)，5.36(1H，s)，3.34(3H，s)，1.39(3H，s)，1.30(3H，s)，1.20(3H，s)ppm。
实施例6
(3S，4R)-3，4-二氢-4-(2，3-二氢-2-乙基-3-氧代哒嗪-6-基)氧-3-羟基-6-(4-羟基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃
将(3S，4R)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)磺酰基-3，4-二氢-3，4-环氧基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(1.664g)(参见制备14)和2，3-二氢-2-乙基-3-氧代-6-羟基哒嗪(1.52g)(参见J.Org.Chem，1971，36，3372)悬浮于无水1，4-二噁烷(15ml)中，加入吡啶(0.282ml)，并将该混合物加热回流(该烧瓶装有氯化钙干燥管)3天。减压除去溶剂，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机相并干燥(无水硫酸钠)，减压除去溶剂，将粗产物在硅胶上用1∶99甲醇∶乙酸乙酯作洗脱剂进行色谱，得到(3S，4R)-3，4-二氢-4-(2，3-二氢-2-乙基-3-氧代哒嗪-6-基)氧-3-羟基-6-(4-羟基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(0.340g)，为白色固体，熔点为186-188℃。实测值：C，59.16；H，5.27；N，5.10。C24H26N2O7S，0.10乙酸乙酯的理论值：C，59.16；H，5.45；N，5.65％。1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.52-7.70(4H，m)，7.16(1H，d)，6.72-6.98(4H，m)，5.72(1H，s)，5.30(1H，s)，4.97(1H，m)，4.80(1H，m)，1.28(3H，s)，1.18(6H，m)，1.08(3H，s)ppm.
实施例7
(3S，4R)-3，4-二氢-4-(2，3-二氢-2-甲基-3-氧代哒嗪-6-基)氧-3-羟基-6-(3-羟基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃
将(3S，4R)-6-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)磺酰基-3，4-二氢-3，4-环氧基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(2.0g)(参见制备15)和2，3-二氢-2-甲基-3-氧代-6-羟基哒嗪(1.5g)(参见J.Org.Chem，1971，36，3372)悬浮于乙醇(30ml)中，加入吡啶(0.31g)，并将该混合物加热回流(该烧瓶装有氯化钙干燥管)100小时。冷却后过滤反应物，蒸发滤液，得到固体，将该固体溶于0.5％甲醇/二氯甲烷中，再次过滤。再蒸发滤液，将残余物在硅胶上以0.5∶99.5至3.75∶96.25甲醇∶二氯甲烷的溶剂梯度洗脱进行色谱，得到(3S，4R)-3，4-二氢-4-(2，3-二氢-2-甲基-3-氧代-哒嗪-6-基)氧-3-羟基-6-(3-羟基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(1.0g)，为白色固体。实测值：C，53.20；H，4.79；N，5.22。C23H24N2O7S，0.75二氯甲烷的理论值：C，53.00；H，4.79；N，5.10％。1H-NMR(CDCl3)：δ＝8.04(1H，s)，7.75-7.85(2H，m)，7.30-7.45(3H，m)，6.90-7.10(4H，m)，5.91(1H，s)，3.72(3H，s)，3.32(1H，s)，1.45(3H，s)，1.40(3H，s)，1.30(3H，s)ppm.
实施例8
(3S，4R)-3，4-二氢-4-(2，3-二氢-2-甲基-3-氧代哒嗪-6-基)氧-3-羟基-6-(2-羟基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃
将(3S，4R)-6-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)磺酰基-3，4-二氢-3，4-环氧基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(0.5g)(参见制备16)和2，3-二氢-2-甲基-3-氧代-6-羟基哒嗪(0.41g)(参见J.Org.Chem，1971，36，3372)悬浮于无水1，4-二噁烷(8ml)中，加入吡啶(0.085g)，并将该混合物加热回流(该烧瓶装有氯化钙干燥管)20小时。减压除去溶剂，残余物与二氯甲烷(30ml)一起搅拌并过滤。蒸发滤液，将残余物在硅胶上用1∶1己烷∶乙酸乙酯作洗脱剂进行色谱，得到所需产物与环氧化物原料的混合物。将该混合物再溶于无水1，4-二噁烷(7ml)中，加入2，3-二氢-2-甲基-3-氧代-6-羟基哒嗪(0.2g)和吡啶(0.08g)，将该反应物再加热回流18小时。减压除去溶剂，将残余物溶于5％甲醇/二氯甲烷中并过滤。蒸发滤液，将残余物在硅胶上用2.5∶97.5甲醇∶二氯甲烷作洗脱剂进行色谱，得到(3S，4R)-3，4-二氢-4-(2，3-二氢-2-甲基-3-氧代哒嗪-6-基)氧-3-羟基-6-(2-羟基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(0.17g)，为黄色泡沫。实测值：C，54.19；H，4.85；N，5.21。C23H24N2O7S，0.625二氯甲烷的理论值：C，54.06；H，4.73；N，5.34％。1H-NMR(CDCl3)：δ＝9.15(1H，s)，7.90(1H，d)，7.75(1H，dd)，7.62(1H，dd)，7.45(1H，m)，6.94-7.10(5H，m)，5.89(1H，s)，3.69(1H，s)，3.48(1H，s)，1.51(3H，s)，1.42(3H，s)，1.25(3H，s)ppm.
实施例9
(3S，4R)-3，4-二氢-4-(1，2-二氢-1-氧代-2H-2，3-二氮杂萘-4-基)氧-3-羟基-6-(4-羟基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃
将(3S，4S)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)磺酰基-3，4-二氢-3，4-环氧基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(0.81g)(参见制备14)、邻苯二甲酰肼(0.88g)、吡啶(0.5ml)和二甘醇(10ml)的混合物在120℃加热210分钟。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液干燥(无水硫酸镁)，蒸发溶剂，将所得胶状物在硅胶上用180∶20∶1二氯甲烷∶甲醇∶35％氨水溶液作洗脱剂进行色谱，得到(3S，4R)-3，4-二氢-4-(1，2-二氢-1-氧代-2H-2，3-二氮杂萘-4-基)氧-3-羟基-6-(4-羟基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(0.091g)，为固体。1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝8.28(1H，d)，7.80-7.95(4H，m)，7.55-7.70(3H，m)，6.95(1H，d)，6.90(1H，d)，6.80(1H，d)，5.41(1H，s)，1.50(3H，s)，1.38(3H，s)，1.28(3H，s)ppm.
实 施例10
(3S，4R)-3，4-二氢-4-(1，2-二氢-2-甲基-1-氧代-2，3-二氮杂萘-4-基)氧-3-羟基-6-(4-羟基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃
将(3S，4S)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)磺酰基-3，4-二氢-3，4-环氧基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(0.71g)(参见制备14)、1，2-二氢-4-羟基-2-甲基-1-氧代-2，3-二氮杂萘(0.846g)(参见制备21)、吡啶(0.4ml)和1，4-二噁烷(10ml)的混合物加热回流4天。减压除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中，首先用稀柠檬酸水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。将有机相干燥(无水硫酸镁)，除去溶剂，将粗产物在硅胶上以100∶1∶0.15至180∶20∶1二氯甲烷∶甲醇∶35％氨水溶液的溶剂梯度洗脱进行色谱，得到(3S，4R)-3，4-二氢-4-(1，2-二氢-2-甲基-1-氧代-2，3-二氮杂萘-4-基)氧-3-羟基-6-(4-羟基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(0.12g)，为固体。1H-NMR(CDCl3)：δ＝8.40(1H，d)，8.26(1H，s)，7.78-7.95(5H，m)，7.68(2H，d)，6.95(1H，d)，6.90(2H，d)，6.09(1H，s)，3.73(3H，s)，1.60(3H，s)，1.50(3H，s)，1.32(3H，s)ppm.
实施例11
(3S，4R)-3，4-二氢-4-(1，2-二氢-2-氧代-1H-吡啶-4-基)氧-3-羟基-6-(3-羟基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃
将(3S，4S)-6-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)磺酰基-3，4-二氢-3，4-环氧基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(0.70g)(参见制备15)和2，4-二羟基吡啶(0.44g)悬浮于乙醇(15ml)中，加入吡啶(0.15g)，并将该混合物加热回流(该烧瓶装有氯化钙干燥管)5天。减压除去溶剂，将残余物与5％甲醇/二氯甲烷一起搅拌，然后过滤。蒸发滤液，将残余物在硅胶上用19∶1二氯甲烷∶甲醇作洗脱剂进行色谱，得到(3S，4R)-3，4-二氢-4-(1，2-二氢-2-氧代-1H-吡啶-4-基)氧-3-羟基-6-(3-羟基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(0.118g)，为白色泡沫。实测值：C，60.58；H，5.04；N，2.67。C23H23NO7S，0.30乙醚的理论值：C，60.60；H，5.46；N，2.92％。1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝10.20(1H，宽)，7.71(1H，dd)，7.62(1H，s)，7.30-7.40(2H，m)，7.25(1H，dd)，7.15(1H，d)，6.95-7.05(2H，m)，6.20(1H，s)，6.06(1H，dd)，5.45(1H，s)，5.40(1H，s)，1.38(3H，s)，1.34(3H，s)，1.10(3H，s)ppm。进一步洗脱得到(3S，4R)-3，4-二氢-4-(1，2-二氢-2-氧代-4-羟基吡啶-1-基)-3-羟基-6-(3-羟基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(0.142g)，为泡沫状。1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝10.50(1H，宽)，7.96(1H，d)，7.62-7.72(2H，m)，7.35(1H，m)，7.20(1H，d)，7.10(1H，s)，6.94-7.00(2H，m)，6.65(1H，dd)，6.20(2H，m)，5.50(1H，s)，1.40(3H，s)，1.32(3H，s)，1.15(3H，s)ppm.
实施例12
(3S，4R)-3，4-二氢-4-(1，2-二氢-5，6-二甲基-2-氧代-1H-吡啶-4-基)氧-3-羟基-6-(3-羟基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃
将(3S，4S)-6-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)磺酰基-3，4-二氢-3，4-环氧基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(0.70g)(参见制备15)和2，4-二羟基-5，6-二甲基吡啶(0.42g)(参见制备23)悬浮于乙醇(15ml)中，加入吡啶(0.12g)。将该混合物加热回流(该烧瓶装有氯化钙干燥管)20天。减压除去溶剂，将残余物与20％甲醇/二氯甲烷(50ml)一起搅拌，过滤并蒸发滤液，得到粗产物，将粗产物在硅胶上以19∶1至9∶1二氯甲烷∶甲醇的溶剂梯度脱剂进行色谱，得到(3S，4R)-3，4-二氢-4-(1，2-二氢-5，6-二甲基-2-氧代-1H-吡啶-4-基)氧-3-羟基-6-(3-羟基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(0.143g)，为固体。1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝10.30(1H，s)，6.96-7.85(8H，m)，6.18(1H，s)，5.45(1H，s)，5.36(1H，s)，2.20(3H，s)，1.84(3H，s)，1.38(3H，s)，1.33(3H，s)，1.12(3H，s)ppm.
实施例13
(3S，4R)-3，4-二氢-4-(2，3-二氢-2-甲基-3-氧代哒嗪-6-基)氧-6-(3，4-二羟基苯基)磺酰基-3-羟基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃
将(3S，4R)-3，4-二氢-4-(2，3-二氢-2-甲基-3-氧代哒嗪-6-基)氧-6-(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基-3-羟基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(0.50g)(参见制备26)溶于二氯甲烷(12ml)中(在氮气氛下)，加入三溴化硼(在二氯甲烷中的1M溶液，4ml)。在室温搅拌该混合物1小时，形成沉淀。加入水(20ml)和二氯甲烷(15ml)，形成不溶的胶，并倾析出溶剂。然后将胶状物在硅胶上用1∶9甲醇∶二氯甲烷作洗脱剂进行色谱，得到(3S，4R)-3，4-二氢-4-(2，3-二氢-2-甲基-3-氧代哒嗪-6-基)氧-6-(3，4-二羟基苯基)磺酰基-3-羟基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(0.33g)，为白色泡沫，然后用乙醚研制该白色泡沫并干燥，得到白色固体。1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝10.10(1H，s)，9.75(1H，s)，7.75(1H，s)，7.65(1H，m)，7.30(1H，d)，7.15(2H，m)，7.05(1H，d)，6.95(1H，d)，6.85(1H，d)，5.80(1H，s)，5.72(1H，s)，3.60(3H，s)，1.40(3H，s)，1.31(3H，s)，1.15(3H，s)ppm.
下列制备用于说明某些前述实施例所用原料的制备。
制备1
丙酸4-溴苯酯
将4-溴苯酚(259g)和4-二甲基氨基吡啶(1.5g)溶于二氯甲烷(1000ml)中，将该溶液在冰浴中冷却，分批加入三乙胺(219g)，保持反应温度低于20℃。然后用1小时加入丙酰氯(137ml)，在室温搅拌所得混合物2小时。该混合物用水洗涤，然后用盐水洗涤，然后干燥(无水硫酸镁)，减压除去溶剂，得到丙酸4-苯酯(344g)，为绿色油。1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.43(2H，d)，6.94(2H，d)，2.52(2H，q)，1.20(3H，t)ppm.
制备2
1-(5-溴-2-羟基苯基)丙-1-酮
将丙酸4-溴苯酯(115g)(参见制备1)和氯化铝(150g)在90℃左右一起加热15分钟。该溶液变黑并产生氯化氢气体。冷却后，将黑色物质小心地加入冰中，形成棕色固体。该混合物用二氯甲烷萃取。分离有机提取物，用盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)，并减压除去溶剂，得到1-(5-溴-2-羟基苯基)丙-1-酮(110g)，为黄色固体。1H-NMR(CDCl3)：δ＝12.28(1H，s)，7.88(1H，d)，7.55(1H，dd)，6.89(1H，d)，3.02(2H，q)，1.27(3H，t)ppm.
制备3
6-溴-3，4-二氢-4-氧代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃
将1-(5-溴-2-羟基苯基)丙-1-酮(375g)(参见制备2)溶于无水甲苯(1700ml)和丙酮(2040ml)的混合物中。加入哌啶(748ml)，并将该溶液加热回流7天。减压除去溶剂，将残余物溶于乙醚中，依次用柠檬酸水溶液(×4)、0.5M氢氧化钠水溶液(×4)和盐水(×3)洗涤。分离有机相，减压除去溶剂，得到6-溴-3，4-二氢-4-氧代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(408g)，为橙色油。实测值：C，53.59；H，4.84。C12H13BrO2的理论值：C，53.55；H，4.87％。1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.90(1H，d)，7.50(1H，dd)，6.79(1H，d)，2.70(1H，q)，1.50(3H，s)，1.28(3H，s)，1.17(3H，s)ppm.
制备4
6-溴-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃
将6-溴-3，4-二氢-4-氧代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(407g)(参见制备3)溶于乙醇(1500ml)中，在冰浴中冷却，用20分钟分批加入硼氢化钠(61.4g)。在室温搅拌该混合物3小时。减压除去溶剂，将残余物溶于乙醚中，该混合物首先用水洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层干燥(无水硫酸镁)并除去溶剂，得到粗品的醇。将该醇溶于甲苯(1000ml)中，加入对甲苯磺酸(40g)，并将该混合物加热回流(除去水)2小时。使溶剂体积减少至约500ml，用碳酸钠水溶液洗涤该溶液，然后用盐水洗涤。干燥有机相(无水硫酸镁)并减压除去溶剂，得到6-溴-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(350g)，为橙色油。1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.10(1H，dd)，6.96(1H，d)，6.59(1H，d)，5.96(1H，s)，1.78(3H，s)，1.35(6H，s)ppm.
制备5
6-(4-甲氧基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃
将6-溴-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(9.637g)(参见制备4)溶于无水乙醇(200ml)中，然后加入叔丁醇钠(11.029g)、4-甲氧基苯硫醇(4.9ml)和四二(三苯膦)钯(0)(0.454g)，在氮气氛下将该混合物加热回流48小时。减压除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。将有机层干燥(无水硫酸钠)，减压除去溶剂，将所得到的粗产物在硅胶上用1∶1己烷∶二氯甲烷作洗脱剂进行色谱，得到6-(4-甲氧基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(7.823g)，为黄色油。1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.28(2H，d)，7.05(1H，dd)，6.92(1H，d)，6.84(2H，d)，6.70(1H，d)，6.00(1H，s)，3.80(3H，s)，1.81(3H，s)，1.40(6H，s)ppm.
制备6
6-(3-甲氧基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃
将6-溴-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(6.5g)(参见制备4)溶于无水乙醇(135ml)中，然后加入叔丁醇钠(7.5g)、3-甲氧基苯硫醇(3.6g)和四二(三苯膦)钯(0)(0.35g)，在氮气氛下将该混合物加热回流48小时。再加入四二(三苯膦)钯(0)(0.3g)，并继续加热48小时。减压除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。将有机层干燥(无水硫酸钠)，减压除去溶剂，将所得到的粗产物在硅胶上用1∶1己烷∶二氯甲烷作洗脱剂进行色谱，得到6-(3-甲氧基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(7.2g)，为油状物。1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.05-7.20(3H，m)，6.63-6.78(4H，m)，6.05(1H，s)，3.72(3H，s)，1.83(3H，s)，1.45(6H，s)ppm.
制备7
6-(2-甲氧基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃
将6-溴-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(9.6g)(参见制备4)溶于无水乙醇(200m1)中，然后加入叔丁醇钠(11.0g)、2-甲氧基苯硫醇(5.3g)和四二(三苯膦)钯(0)(0.45g)，在氮气氛下将该混合物加热回流24小时。减压除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。将有机层干燥(无水硫酸钠)，减压除去溶剂，将所得到的粗产物首先在硅胶上用1∶1己烷∶二氯甲烷作洗脱剂进行色谱，然后在硅胶上用24∶1己烷∶乙酸乙酯作洗脱剂进行色谱，得到6-(2-甲氧基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(8.12g)，为油状。1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.10-7.23(3H，m)，6.76-6.85(4H，m)，6.05(1H，s)，3.90(3H，s)，1.83(3H，s)，1.45(6H，s)ppm.
制备8
6-(4-羟基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃将6-(4-甲氧基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(7.816g)(参见制备5)溶于无水2，4，6-可力丁(30ml)中，加入无水碘化锂(10.04g)，在氮气氛下将该混合物加热回流48小时。然后加入另一份碘化锂(9.06g)，继续加热72小时。冷却后，将该混合物溶于二氯甲烷中并用2N盐酸水溶液(×3)洗涤。分离有机层，干燥(无水硫酸钠)，减压除去溶剂，并将残余物在硅胶上用二氯甲烷作洗脱剂进行色谱，得到6-(4-羟基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(5.799g)，为油状。1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.25(2H，d)，7.05(1H，dd)，6.92(1H，d)，6.70-6.80(3H，m)，6.02(1H，s)， 4.92(1H，s)， 1.85(3H，s)， 1.40(6H，s) ppm。
制备9
6-(3-羟基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃
将6-(3-甲氧基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(3.5g)(参见制备6)溶于无水2，4，6-可力丁(15ml)中，加入无水碘化锂(3g)，在氮气氛下将该混合物加热回流24小时。冷却后，将该混合物溶于二氯甲烷中并用2N盐酸水溶液(×3)洗涤。将有机层干燥(无水硫酸钠)，减压除去溶剂，并将残余物在硅胶上以1∶1己烷∶二氯甲烷至二氯甲烷的溶剂梯度洗脱进行色谱，得到6-(3-羟基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(2.25g)，为油状。1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.05-7.21(3H，m)，6.75(2H，m)，6.60(2H，m)，6.04(1H，s)，4.60(1H，broad)，1.86(3H，s)，1.45(6H，s)ppm.
制备10
6-(2-羟基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃
将6-(2-甲氧基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(3.5g)(参见制备7)溶于无水2，4，6-可力丁(15ml)中，加入无水碘化锂(9.0g)，在150℃加热该混合物40小时。冷却后，将该混合物溶于二氯甲烷中并用2N盐酸水溶液(×3)洗涤。将有机层干燥(无水硫酸钠)，减压除去溶剂，并将残余物在硅胶上用1∶1己烷∶二氯甲烷作洗脱剂进行色谱，得到6-(2-羟基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(1.2g)，为油状。1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.50(1H，d)，7.31(1H，t)，7.05(1H，d)，6.90(2H，m)，6.75(1H，d)，6.65(1H，d)，6.55(1H，s)，6.99(1H，s)，1.80(3H，s)，1.37(6H，s)ppm.
制备11
6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃
将6-(4-羟基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(5.799g)(参见制备8)溶于无水二甲基甲酰胺(12ml)中，加入咪唑(2.768g)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.923g)。给烧瓶安装含氯化钙的干燥管，将该混合物在40℃搅拌18小时。然后减压除去溶剂，将残余物在碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。将有机层干燥(无水硫酸钠)，减压除去溶剂，并将粗产物在硅胶上用1∶1己烷∶二氯甲烷作洗脱剂进行色谱，得到6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(6.681g)，为油状。LRMS m/z＝413(m＋1)+。1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.20(2H，d)，7.05(1H，dd)，6.95(1H，d)，6.70-6.80(3H，m)，6.02(1H，s)，1.65(3H，s)，1.41(6H，s)，0.97(9H，s)，0.21(6H，s)ppm.
制备12
6-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃
将6-(3-羟基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(2.2g)(参见制备9)溶于无水二甲基甲酰胺(4ml)中，加入咪唑(1.1g)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.2g)。给烧瓶安装含氯化钙的干燥管，将该混合物在40℃搅拌1小时。加入水，用乙醚萃取该混合物。有机提取液用碳酸氢钠水溶液(×2)洗涤，干燥(无水硫酸钠)，减压除去溶剂，并将粗产物在硅胶上用4∶1己烷∶二氯甲烷作洗脱剂进行色谱，得到6-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(2.84g)，为油状。1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.00-7.18(3H，m)，6.74(2H，d)，6.58(2H，m)，6.00(1H，s)，1.80(3H，s)，1.40(6H，s)，0.88(9H，s)，0.10(6H，s)ppm.
制备13
6-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃
将6-(2-羟基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(1.1g)(参见制备10)溶于无水二甲基甲酰胺(2ml)中，加入咪唑(0.55g)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.61g)。给烧瓶安装含氯化钙的干燥管，将该混合物在40℃搅拌90分钟。加入水，用乙醚萃取该混合物。有机提取液用碳酸氢钠水溶液(×2)洗涤，干燥(无水硫酸钠)，减压除去溶剂，并将粗产物在硅胶上用4∶1己烷∶二氯甲烷作洗脱剂进行色谱，得到6-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(1.43g)，为油状。1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.20(1H，dd)，7.00(2H，m)，6.78(4H，m)，6.05(1H，s)，1.83(3H，s)，1.45(6H，s)，1.05(9H，s)，0.28(6H，s)ppm.
制备14
(3S，4S)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)磺酰基-3，4-二氢-3，4-环氧基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃
将6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(2.182g)(参见制备11)和[(S，S)-1，2-二(3，5-二叔丁基水杨酸内酯氨基)]环己烷氯化镁(III)(J.Am.Chem.Soc.，1991，113，7063)(0.25g)溶于二氯甲烷(10ml)中，加入3M次氯酸钠水溶液(50ml，由4M市售漂白剂制备)。两相系统剧烈搅拌20小时，用二氯甲烷(30ml)稀释，然后分离两层。将有机层干燥(无水硫酸钠)，减压除去溶剂，并将残余物在硅胶上用二氯甲烷作洗脱剂进行色谱，得到(3S，4S)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)磺酰基-3，4-二氢-3，4-环氧基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(1.907g)。HPLC证明该产物为单一的对映体。LRMS m/z＝478(M＋NH4)+。1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.90(1H，d)，7.75(3H，m)，6.90(3H，m)，3.70(1H，d)，1.56(3H，s)，1.51(3H，s)，1.26(3H，s)，0.98(9H，s)，0.25(6H，s)ppm.
制备15
(3S，4S)-6-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)磺酰基-3，4-二氢-3，4-环氧基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃
将6-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(21.0g)(参见制备12)、4-苯基吡啶-N-氧化物(2.2g)和[(S，S)-1，2-二(3，5-二叔丁基水杨酸内酯氨基)]环己烷氯化镁(III)(见J.Am.Chem.Soc.，1991，113，7063)(2.25g)溶于二氯甲烷(120ml)中，加入3M次氯酸钠水溶液(500ml，由4M市售漂白剂制备)。两相系统剧烈搅拌24小时，用二氯甲烷稀释，经纤维素基滤器过滤，然后分离两层。有机层用盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，减压除去溶剂，并将残余物在硅胶上用二氯甲烷作洗脱剂进行色谱，得到(3S，4S)-6-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)磺酰基-3，4-二氢-3，4-环氧基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(23.6g)。HPLC证明该产物为单一的对映体。LRMS m/z＝461(m＋1)+。1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.90(1H，d)，7.78(1H，dd)，7.45(1H，d)，7.35(2H，m)，7.00(1H，dd)，6.88(1H，d)，3.70(1H，s)，1.55(3H，s)，1.50(3H，s)，1.30(3H，s)，0.97(9H，s)，0.21(6H，s)ppm.
制备16
(3S，4S)-6-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)磺酰基-3，4-二氢-3，4-环氧基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃
将6-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(1.4g)(参见制备13)和[(S，S)-1，2-二(3，5-二叔丁基水杨酸内酯氨基)]环己烷氯化镁(III)(参见J.Am.Chem.Soc.，1991，113，7063)(0.15g)溶于二氯甲烷(7ml)中，加入3M次氯酸钠水溶液(32ml，由4M市售漂白剂制备)。两相系统剧烈搅拌24小时，然后用二氯甲烷稀释，分离两层。将有机层干燥(无水硫酸钠)，减压除去溶剂，并将残余物在硅胶上用二氯甲烷作洗脱剂进行色谱，得到(3S，4S)-6-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)磺酰基-3，4-二氢-3，4-环氧基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(1.2g)。LRMS m/z＝461(m＋1)+。1H-NMR(CDCl3)：δ＝8.10(1H，dd)，7.85(1H，d)，7.72(1H，dd)，7.45(1H，t)，7.10(1H，1)，6.82(2H，m)，3.68(1H，s)，1.57(3H，s)，1.50(3H，s)，1.28(3H，s)，0.95(9H，s)，0.30(6H，s)ppm.
制备17
(3S，4S)-3，4-二氢-3，4-环氧基-6-(3-甲氧基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃
将6-(3-甲氧基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(4.2g)(参见制备6)和[(S，S)-1，2-二(3，5-二叔丁基水杨酸内酯氨基)]环己烷氯化镁(III)(参见J.Am.Chem.Soc.，1991，113，7063)(0.60g)溶于二氯甲烷(30ml)中，加入3M次氯酸钠水溶液(130ml，由4M市售漂白剂制备)。两相系统剧烈搅拌24小时，然后用二氯甲烷稀释。该混合物经纤维素基滤器过滤，然后分离两层。将有机层干燥(无水硫酸钠)，减压除去溶剂，并将残余物在硅胶上用二氯甲烷作洗脱剂进行色谱，得到(3S，4S)-3，4-二氢-3，4-环氧基-6-(3-甲氧基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(2.0g)，为淡黄色泡沫。LRMSm/z＝361(m＋1)+。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.90(1H，d)，7.78(1H，dd)，7.40-7.50(3H，m)，7.08(1H，dd)，6.89(1H，d)，3.85(3H，s)，3.72(1H，s)，1.55(3H，s)，1.50(3H，s)，1.27(3H，s)ppm.
制备18
(3S，4R)-4-氨基-3，4-二氢-3-羟基-6-(3-甲氧基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃
将(3S，4S)-3，4-二氢-3，4-环氧基-6-(3-甲氧基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(2.0g)(参见制备17)溶于乙醇(15ml)中，加入35％氨水溶液(10ml)。在50℃加热该混合物48小时，然后再加入氨溶液(5ml)，并再加热8小时。减压除去溶剂，将残余物在硅胶上用5∶95甲醇∶二氯甲烷作洗脱剂进行色谱，得到(3S，4R)-4-氨基-3，4-二氢-3-羟基-6-(3-甲氧基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(1.9g)，为泡沫状。实测值：C，58.65；H，5.77；N，3.29。C19H23NO5S，0.22二氯甲烷的理论值：C，58.28；H，5.96；N，3.53％。1H-NMR(CDCl3)：δ＝8.00(1H，s)，7.70(1H，dd)，7.38-7.52(3H，m)，7.08(1H，dd)，6.85(1H，d)，3.90(1H，s)，3.85(3H，s)，2.60(1H，宽)，1.55(2H，宽)，1.49(3H，s)，1.30(3H，s)，1.01(3H，s)ppm.
制备19
(3S，4R)-4-(2-氯嘧啶-4-基)氨基-3，4-二氢-3-羟基-6-(3-甲氧基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃和(3S，4R)-4-(4-氯嘧啶-2-基)氨基-3，4-二氢-3-羟基-6-(3-甲氧基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃
将(3S，4R)-4-氨基-3，4-二氢-3-羟基-6-(3-甲氧基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(0.95g)(参见制备18)溶于无水1，4-二噁烷(10ml)中，加入2，4-二氯嘧啶(0.45g)和二异丙基乙胺(0.39g)，将该混合物加热回流25小时。减压除去溶剂，将残余物与二氯甲烷共沸，然后在硅胶上用4∶1二氯甲烷∶乙酸乙酯作洗脱剂进行色谱，首先得到(3S，4R)-4-(4-氯嘧啶-2-基)氨基-3，4-二氢-3-羟基-6-(3-甲氧基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(0.25g)，为泡沫状。LRMSm/z＝490(m)+。1H-NMR(CDCl3)：δ＝8.01(1H，d)，7.80(1H，dd)，7.38-7.50(4H，m)，7.05(1H，dd)，6.90(1H，dd)，6.80(1H，宽)，5.75(1H，宽)，5.47(1H，d)，4.95(1H，宽)，3.80(1H，s)，1.50(3H，s)，1.45(3H，s)，1.13(3H，s)ppm。再用1∶1二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脱，得到(3S，4R)-4-(2-氯嘧啶-4-基)氨基-3，4-二氢-3-羟基-6-(3-甲氧基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(0.64g)，为白色固体，熔点为228-230℃。LRMS m/z＝490(m)+。1H-NMR(CDCl3)δ：8.07(1H，d)，7.85(1H，s)，7.70(1H，dd)，7.35-7.45(3H，m)，7.08(1H，dd)，6.90(1H，dd)，6.61(1H，dd)，5.79(1H，d)，5.50(1H，宽)，4.65(1H，宽)，3.85(3H，s)，1.50(3H，s)，1.40(3H，s)，1.15(3H，s)ppm。
制备20
(3S，4R)-4-氨基-3，4-二氢-3-羟基-6-(3-羟基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃
将(3S，4S)-6-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)磺酰基-3，4-二氢-3，4-环氧基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(2.2g)(参见制备15)溶于乙醇(25ml)中，加入35％氨水溶液(25ml)。在40-50℃加热该混合物24小时。减压除去溶剂，将残余物在硅胶上用7.5∶92.5甲醇∶二氯甲烷作洗脱剂进行色谱，得到(3S，4R)-4-氨基-3，4-二氢-3-羟基-6-(3-羟基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(1.42g)，为泡沫状。实测值：C，54.39；H，5.22；N，3.19。C18H21NO5S，0.50二氯甲烷的理论值：C，54.75；H，5.46；N，3.45％。1H-NMR(CDCl3)：δ＝8.07(1H，s)，7.70(1H，dd)，7.50(1H，s)，7.41(1H，d)，7.30(1H，d)，6.99(1H，dd)，6.81(1H，d)，3.99(1H，s)，3.50(2H，宽)，1.48(3H，s)，1.28(3H，s)，1.00(3H，s)ppm.
制备21
1，2-二氢-4-羟基-2-甲基-1-氧代-2，3-二氮杂萘
将邻苯二甲酸酐(7.4g)溶于热的乙酸(50ml)中，加入甲基肼(2.7ml)的水(50ml)溶液。将该混合物加热回流15分钟，放冷过夜。过滤出所形成的沉淀，用水洗涤，在65℃减压干燥，得到1，2-二氢-4-羟基-2-甲基-1-氧代-2，3-二氮杂萘(7.6g)，为白色固体，熔点243-244℃。1H-NMR(CD3OD)：δ＝8.28(1H，m)，8.05(1H，m)，7.85(2H，m)，4.87(1H，s)，3.66(3H，s)ppm。
制备22
1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代吡啶
将2，4-二羟基吡啶(3.0g)溶于2N氢氧化钠水溶液(30ml)中，用90分钟滴加硫酸二甲酯(3.7g)。在室温搅拌该混合物过夜，用浓盐酸酸化，减压除去溶剂，残余物在5％甲醇/二氯甲烷中搅拌并过滤。蒸发滤液，粗产物在硅胶上用7∶93甲醇∶二氯甲烷作洗脱剂进行色谱，得到1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代吡啶(0.77g)，为黄色固体，熔点165-169℃。实测值：C，57.28；H，5.47；N，10.89。C6H7NO2的理论值：C，57.59；H，5.64；N，11.19％。1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝10.50(1H，d)，7.50(1H，d)，5.82(1H，dd)，5.55(1H，d)，3.30(3H，s)ppm.
制备23
2，4-二羟基-5，6-二甲基吡啶
将5，6-二甲基-4-羟基-2-氧代-2H-吡喃(11.92g)(参见J.C.S.P.Perkin Trans.1，1980，2272)溶于1，4-二噁烷(80ml)中，加入35％氨溶液(40ml)的水溶液，并将该混合物加热回流90分钟。将该溶液放冷过夜，滤出沉淀，在90℃减压干燥24小时，得到2，4-二羟基-5，6-二甲基吡啶(3.47g)，为白色固体。1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝10.75(1H，宽)，5.42(1H，s)，2.09(3H，s)，1.78(3H，s)ppm.
制备246-(3，4-二甲氧基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃
将6-溴-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(7.4g)(参见制备4)溶于无水乙醇(150ml)中，加入叔丁醇钠(8.5g)、3，4-二甲氧基苯硫醇(5g)和四二(三苯膦)钯(0)(0.5g)，在氮气氛下将该混合物加热回流24小时。再加入-份四二(三苯膦)钯(0)(0.5g)，并继续加热24小时。减压除去该溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。将有机层干燥(无水硫酸钠)，减压除去该溶剂，将所得到的粗产物在硅胶上用1∶4己烷∶二氯甲烷作洗脱剂进行色谱，得到6-(3，4-二甲氧基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(7.4g)，为黄色油。1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.20(1H，dd)，6.85-7.00(3H，m)，6.80(1H，d)，6.72(1H，d).6.03(1H，s)，3.85(3H，s)，3.80(3H，s)，1.85(3H，s)，1.41(6H，s)ppm.
制备25
(3S，4S)-3，4-二氢-6-(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基-3，4-环氧基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃
将6-(3，4-二甲氧基苯基)硫代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(3.1g)(参见制备24)、4-苯基吡啶-N-氧化物(0.4g)和[(S，S)-1，2-二(3，5-二叔丁基水杨酸内酯氨基)]环己烷氯化镁(III)(参见J.Am.Chem.Soc.，1991，113，7063)(0.4g)溶于二氯甲烷(35m1)中，加入3M次氯酸钠水溶液(100ml，由4M市售漂白剂制备)。两相系统剧烈搅拌24小时，用二氯甲烷稀释，然后分离两层。将有机层干燥(无水硫酸钠)，减压除去溶剂，并将残余物在硅胶上用19∶1二氯甲烷∶乙酸乙酯作洗脱剂进行色谱，得到(3S，4S)-3，4-二氢-6-(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基-3，4-环氧基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(3.0g)，为黄色泡沫。LRMSm/z＝408(m＋NH4)+。1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.89(1H，d)，7.75(1H，dd)，7.53(1H，dd)，7.35(1H，d)，6.80-7.00(2H，m)，3.92(6H，s)，3.71(1H，s)，1.59(3H，s)，1.52(3H，s)，1.29(3H，s)ppm.
制备26
(3S，4R)-3，4-二氢-4-(2，3-二氢-2-甲基-3-氧代哒嗪-6-基)氧-6-(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基-3-羟基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃
将(3S，4R)-3，4-二氢-6-(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基-3，4-环氧基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(3.0g)(参见制备25)和2，3-二氢-2-甲基-3-氧代-6-羟基哒嗪(2.0g)(参见J.Org.Chem，1971，36，3372)悬浮于无水1，4-二噁烷(30ml)中，加入吡啶(0.61g)，并将该混合物加热回流(该烧瓶装有氯化钙干燥管)2天。减压除去溶剂，残余物与5％甲醇/二氯甲烷一起搅拌并过滤。蒸发滤液，将粗产物在硅胶上用2.5∶97.5甲醇∶二氯甲烷作洗脱剂进行色谱，得到(3S，4R)-3，4-二氢-4-(2，3-二氢-2-甲基-3-氧代哒嗪-6-基)氧-6-(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基-3-羟基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃(1.7g)，为黄色泡沫。1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.90(1H，d)，7.75(1H，dd)，7.52(1H，dd)，7.35(1H，s)，7.10(2H，m)，6.90(2H，m)，5.90(1H，s)，3.92(3H，s)，3.90(3H，s)，3.70(3H，s)，1.50(3H，s)，1.40(3H，s)，1.25(3H，s)ppm.
制备27
6-溴-3，4-二氢-4-氧代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃
(制备3化合物的另一途径)a)1-(5-溴-2-羟基苯基)丙-1-酮
在室温、用5分钟向搅拌着的三氯化铝(2.5kg)在二氯甲烷(5000ml)中的混合物中加入丙酰氯(864g)。将该混合物在室温搅拌45分钟，然后用15分钟加入4-溴茴香醚(875g)在二氯甲烷(1000ml)中的溶液。将反应物加热回流6小时，然后冷却，并在室温搅拌过夜。
通过用40分钟缓缓倒入冰(11kg)中终止该反应。将该混合物搅拌30分钟，分离各层。水层进一步用二氯甲烷(2×1000ml)萃取，合并的有机提取物用水(2×2000ml)洗涤。通过在大气压下蒸馏除去有机层三分之二的溶剂。缓缓加入甲醇(3750ml)，同时继续蒸馏。继续蒸馏至釜温达64℃，顶部温度达62℃。然后在此温度下向该溶液中加入水(270ml)，将反应物冷却至沉淀出白色固体。当反应混合物冷却至20℃时，再缓缓加入水(270ml)，在约10℃保持2小时该混合物形成颗粒。
滤出固体，在垫上用甲醇∶水(6∶1体积比)略微洗涤，然后在50℃减压干燥，得到标题化合物(960g)。b)6-溴-3，4-二氢-4-氧代-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃id="d203"> 向搅拌着的部分(a)产物(1.46kg)在丙酮(7300ml)和二甲苯(6570ml)中的溶液中加入哌啶(3.04kg)，并将反应物加热回流5天。
将反应冷却，并依次用水(2×3000ml)、2N盐酸水溶液(2×5000ml)(冰冷却的)、2N氢氧化钠水溶液(3000ml)和水(2×3000ml)洗涤。
将有机层减压浓缩，得到标题化合物(1.46kg)，为棕色油。
药理学数据
选择典型的前述实施例的化合物通过下列方法进行平滑肌松弛活性实验，该方法包括如说明书第18和19页所述测定电刺激豚鼠气管环标本的体外松弛。
所得结果示于下表中，其中测定了相对于对照可引起胆碱能收缩最大抑制的化合物的最小剂量1。
表
| 实施例序号 | 最小剂量1(μM) |
| 1 | 0.1 |
| 2 | 0.3 |
| 3 | 0.1 |
| 4 | 0.03 |
| 5 | 0.01 |
| 9 | 0.3 |
| 12 | 0.1 |
Claims (25)
1.下式化合物或其可药用盐：其中X是O、S或NH；
R和R1各自独立地选自H和C1-C4烷基或者一起表示C2-C6亚烷
基；
R2是H或C1-C4烷基；
R3是
(a)含1或2个N杂原子的6元杂环，所述环通过环碳原子与X
相连，任选地苯并稠合和任选地被下列基团取代，包括苯
并稠合部分：C1-C6烷基、羟基、-OR5、卤素、-S(O)mR5、
氧代、氨基、-NHR5、-N(R5)2、氰基、-CO2R5、-CONH2、
-CONHR5或-CON(R5)2，条件是R3不是N-(C1-C6烷基)吡啶酮
基：
(b)当X是NH时，为下式基团：
；或
(c)当X是NH时，为下式基团：
R4是被羟基取代的苯基，并且该苯基任选地被1或2个各自
独立地选自羟基、C1-C6烷基、-OR5、卤素、氰基和硝基的
取代基进一步取代；
R5是C1-C6烷基；
R6是-OR5、-NHR5、-N(R5)2、-SR5或-NHR9；
R7是氰基；
R8是-OR5、-NHR5、-N(R5)2或-NHR9；
R9是任选地被C1-C6烷基、羟基、-OR5、卤素、氰基或硝基
取代的苯基；和
m是0、1或2。
2.如权利要求1的化合物，其中X是O或NH；R、R1和R2各自为C1-C4烷基；R3是(a)含1或2个N杂原子的6元杂环，所述环任选地苯并稠合和任选地被下列基团取代，包括苯并稠合部分：C1-C4烷基、羟基、卤素或氧代，(b)为下式基团：-
或(c)为下式基团：-
R4是被1个或2个羟基取代的苯基；R6是-SR5；R8是-OR5；并且R5和R7如权利要求1所定义。
3.如权利要求2的化合物，其中X是O；R、R1和R2各自为甲基；R3是1，2-二氢-2-氧代-1H-吡啶-4-基、1，2-二氢-5，6-二甲基-2-氧代-1H-吡啶-4-基、3-羟基哒嗪-6-基、2，3-二氢-2-甲基-3-氧代哒嗪-6-基、2，3-二氢-2-乙基-3-氧代哒嗪-6-基、1，2-二氢-1-氧代-2H-2，3-二氮杂萘-4-基、1，2-二氢-2-甲基-1-氧代-2，3-二氮杂萘-4-基、2-氯嘧啶-4-基、3，4-二氧代-2-乙氧基环丁-1-烯-1-基或3-氰基-2-甲基异硫脲基；并且R4是2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基或3，4-二羟基苯基。
4.如权利要求3的化合物，其中R3是1，2-二氢-2-氧代-1H-吡啶-4-基或2，3-二氢-2-甲基-3-氧代哒嗪-6-基；并且R4是3-羟基苯基或4-羟基苯基。
5.下式的前述任一权利要求所要求的化合物：-其中X、R、R1、R2、R3和R4如前述任一权利要求所定义。
6.如权利要求1的化合物，选自：3，4-二氢-4-(2，3-二氢-2-甲基-3-氧代哒嗪-6-基)氧-3-羟基-6-(3-羟基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃和3，4-二氢-4-(2，3-二氢-2-甲基-3-氧代哒嗪-6-基)氧-3-羟基-6-(4-羟基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃或其可药用盐或其(3S，4R)-立体异构形式。
7.药物组合物，该组合物含有前述任一权利要求所定义的式(I)化合物或其可药用盐以及可药用稀释剂或载体。
8.用作药物的如权利要求1-6和7中任何一项分别要求的式(I)化合物或其可药用盐或其组合物。
9.如权利要求1-6和7中任何一项分别要求的式(I)化合物或其可药用盐或其组合物用于制备治疗或预防性治疗与变音和/或平滑肌能动性有关的疾病的药物的用途。
10.如权利要求9的用途，其中所述疾病是慢性阻塞呼吸道疾病、哮喘、尿失禁、应激性肠综合征、憩室疾病、食管弛缓不能或高血压。
11.治疗或预防与变音和/或平滑肌能动性有关的人体疾病的方法，该方法包括用有效量的如权利要求1-6和7中任何一项分别要求的式(I)化合物或其可药用盐或其组合物治疗所述的人。
12.如权利要求11的方法，其中所述疾病是慢性阻塞呼吸道疾病、哮喘、尿失禁、应激性肠综合征、憩室疾病、食管弛缓不能或高血压。
13.下式化合物：-其中R10是由保护羟基取代的苯基，并且任选地被1或2个各自独立地选自保护羟基、羟基、C1-C6烷基、-OR5、卤素、氰基和硝基的取代基进一步取代；R10b是被三(C1-C4烷基)甲硅烷氧基取代的苯基，并且它任选地被1或2个各自独立地选自三(C1-C4烷基)甲硅烷氧基、羟基、C1-C6烷基、-OR5、卤素、氰基和硝基的取代基进一步取代，并且X、R、R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1所定义。
14.如权利要求1 3的式(VIA)化合物，其中R10b中所定义的三(C1-C4烷基)甲硅烷氧基是叔丁基二甲基甲硅烷氧基，或者如权利要求13的式(II)化合物，其中R10中所定义的保护羟基是C1-C4烷氧基或三(C1-C4烷基)甲硅烷氧基，并且优选甲氧基或叔丁基二甲基甲硅烷氧基。
15.下式化合物或其可药用盐的制备方法：-
其中X是O、S或NH；
R和R1各自独立地选自H和C1-C4烷基或者一起表示C2-C6亚烷
基；
R2是H或C1-C4烷基；
R3是
(a)含1或2个N杂原子的6元杂环，所述环通过环碳原子与X
相连，任选地苯并稠合和任选地被下列基团取代(包括苯
并稠合部分)：C1-C6烷基、羟基、-OR5、卤素、
-S(O)mR5、氧代、氨基、-NHR5、-N(R5)2、氰基、-CO2R5、
-CONH2、-CONHR5或-CON(R5)2，条件是R3不是N-(C1-C6烷基)
吡啶酮基；
(b)当X是NH时，为下式基团：
(c)当X是NH时，为下式基团：
R4是被羟基取代的苯基，并且该苯基任选地被1或2个各自
独立地选自羟基、C1-C6烷基、-OR5、卤素、氰基和硝基的
取代基进一步取代；
R5是C1-C6烷基；
R6是-OR5、-NHR5、-N(R5)2、-SR5或-NHR9；
R7是氰基：
R8是-OR5、-NHR5、-N(R5)2或-NHR9；
R9是任选地被C1-C6烷基、羟基、-OR5、卤素、氰基或硝基
取代的苯基；和
m是0、1或2，该方法包括：(i)将下式化合物脱保护：-其中R10是由保护羟基取代的苯基，并且任选地被1或2个各自独立地选自保护羟基、羟基、C1-C6烷基、-OR5、卤素、氰基和硝基的取代基进一步取代，X、R、R1、R2、R3和R5如上述该权利要求对式(I)化合物所定义；(ii)为了制备其中R3如上述该权利要求对式(I)化合物的R3所定义的(a)，X、R、R1、R2和R4如上述该权利要求对式(I)化合物所定义的式(I)化合物，将下式化合物：-其中R、R1、R2和R4如上述该权利要求对式(I)化合物所定义，在碱存在下与下式化合物或者(如果合适)与其互变异构体反应：-
R3XH或者与下式化合物的碱盐进行反应：-
R3XH其中X如上述该权利要求对式(I)化合物所定义，并且R3如上述对该方法(ii)所定义：
(iii)为了制备其中R3如上述该权利要求对式(I)化合物的R3所定义的(a)，X、R、R1、R2和R4如上述该权利要求对式(I)化合物所定义的式(I)化合物，将下式化合物：-
其中R10b是被三(C1-C4烷基)甲硅烷氧基取代的苯基，并且它任选地被1或2个各自独立地选自三(C1-C4烷基)甲硅烷氧基、羟基、C1-C6烷基、-OR5、卤素、氰基和硝基的取代基进-步取代，并且R、R1、R2和R5如上述该权利要求对式(I)化合物所定义，在碱存在下与下式化合物或者(如果合适)与其互变异构体反应：-
R3XH或者与下式化合物的碱盐进行反应：-
R3XH其中X如上述该权利要求对式(I)化合物所定义，并且R3如上述对该方法(iii)所定义；
(iv)为了制备其中X是NH、R3是下式基团：-
并且R、R1、R2、R4、R5和R7如上述该权利要求对式(I)化合物所定义的式(I)化合物，将下式化合物：-其中R、R1、R2和R4如上述该权利要求对式(I)化合物所定义，与下式化合物反应：-
(R3S)2C＝NR7其中R5和R7如上述该权利要求对式(I)化合物所定义；(v)为了制备其中X是NH、R3是下式基团：-R6是-OR5、-NHR5、-N(R5)2或-NHR9，并且R、R1、R2、R4、R5、R7和R9如上述该权利要求对式(I)化合物所定义的式(I)化合物，将其中X、R、R1、R2、R3、R4、R5和R7如上述该权利要求对制备式(I)化合物的方法(iv)所定义的式(I)化合物与式R5OH化合物的碱盐、或者与式R5NH2、(R5)2NH或R9NH2化合物或(如果合适)其碱盐(其中R5和R9如上述该权利要求对式(I)化合物所定义)反应；
(vi)为了制备其中X是NH、R3是含有1或2个N杂原子的6-元杂环(该杂环任选地如上述该权利要求对式(I)化合物的R3所定义的(a)被取代)，并且R、R1、R2和R4如上述该权利要求对式(I)化合物所定义的式(I)化合物，将其中R、R1、R2和R4如上述该权利要求对式(VII)化合物所定义的式(VII)化合物与含有1或2个N杂原子的6-元杂环化合物(该杂环化合物任选地在环碳原子上被离去基团取代，并且任选地如上述对该方法(vi)的R3所定义被进一取代)反应；或者(vii)为了制备其中X是NH、R3是下式基团：-
并且R、R1、R2、R4和R8如上述该权利要求对式(I)化合物所定义的式(I)化合物，将其中R、R1、R2和R4如上述该权利要求对式(VH)化合物所定义的式(VII)化合物与下式化合物反应：-
其中Z是离去基团，并且R8如上述该权利要求对式(I)化合物所定义：在进行任何所述方法(i)至(vii)之后，任选地将式(I)化合物转化为其可药用盐。
16.如权利要求15(i)的方法，其中R10中所定义的保护羟基是C1-C4烷氧基或三(C1-C4烷基)甲硅烷氧基和优选甲氧基或叔丁基二甲基甲硅烷氧基。
17.如权利要求15(iii)的方法，其中R10b中所定义的三(C1-C4烷基)甲硅烷氧基是叔丁基二甲基甲硅烷氧基。
18.如权利要求15(ii)或15(iii)的方法，该方法是在碱存在下用下式化合物或其互变异构体进行：-
R3XH。
19.如权利要求18的方法，其中所述碱是吡啶或三乙胺。
20.如权利要求15的方法，其中X是O或NH：R、R1和R2各自为C1-C4烷基；R3是(a)含1或2个N杂原子的6元杂环，所述环任选地苯并稠合和任选地被下列基团取代，包括苯并稠合部分：C1-C4烷基、羟基、卤素或氧代，(b)为下式基团：-
或(c)为下式基团：-R4是被1个或2个羟基取代的苯基；R6是-SR5；R8是-OR5；并且R5和R7如权利要求15所定义。
21.如权利要求20的方法，其中X是O；R、R1和R2各自为甲基；R3是1，2-二氢-2-氧代-1H-吡啶-4-基、1，2-二氢-5，6-二甲基-2-氧代-1H-吡啶-4-基、3-羟基哒嗪-6-基、2，3-二氢-2-甲基-3-氧代哒嗪-6-基、2，3-二氢-2-乙基-3-氧代哒嗪-6-基、1，2-二氢-1-氧代-2H-2，3-二氮杂萘-4-基、1，2-二氢-2-甲基-1-氧代-2，3-二氮杂萘-4-基、2-氯嘧啶-4-基、3，4-二氧代-2-乙氧基环丁-1-烯-1-基或3-氰基-2-甲基异硫脲基；并且R4是2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基或3，4-二羟基苯基。
22.如权利要求21的方法，其中R3是1，2-二氢-2-氧代-1H-吡啶-4-基或2，3-二氢-2-甲基-3-氧代哒嗪-6-基；并且R4是3-羟基苯基或4-羟基苯基。
23.如权利要求15-22中任何一项所要求的方法，该方法用于制备下式化合物：-其中X、R、R1、R2、R3和R4如权利要求15-22中任何一项所定义。
24.如权利要求15-19中任何一项的方法，该方法用于制备选自下列的化合物：3，4-二氢-4-(2，3-二氢-2-甲基-3-氧代哒嗪-6-基)氧-3-羟基-6-(3-羟基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃和3，4-二氢-4-(2，3-二氢-2-甲基-3-氧代哒嗪-6-基)氧-3-羟基-6-(4-羟基苯基)磺酰基-2，2，3-三甲基-2H-苯并[b]吡喃或其可药用盐或任何其(3S，4R)-立体异构形式。
25.药物组合物的制备方法，该方法包括将按照前述权利要求15-24中任何一项的方法所制备的式(I)化合物或其可药用盐与可药用稀释剂或载体一起混合。
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