KR920000047B1 - 피롤리돈 유도체의 제조방법 - Google Patents

피롤리돈 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

피롤리돈 유도체의 제조방법
본 발명은 피롤리돈 유도체 및 그와같은 화합물들의 중간체의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세히는 동물 및 인체에 있어서 각종 병인에 기인하여 손상된 인지 기능을 회복시키는데 유용한 향정신성 화합물인 4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드(옥시라세탐) 및 그의 N-유도체의 제조방법과 중간물질들에 관한 것이다.
옥시라세탐 및 그의 동족체들의 제조방법으로서는 현재 여러가지 방법들이 알려져 있다.
그중 한가지 방법은 감마-아미노-베라-하이드록시부티르산을 출발물질로 사용하는 것으로서, 이는 영국 특허 제1588074호에 발표되어 있고; 또다른 방법은 글리신아미드와 에폭시부타노에이트를 출발물질로 사용하는 것으로서, 이 방법은 이탈리아공화국 특허 출원 제19802 A/84에 개재되어 있다. 본 발명의 목적은 경제적 측면에서 저렴한 가격으로 시판되고 있는 다른 출발 물질들을 사용하여 옥시라세탐과 그의 N-알킬 동족체들을 제조하는 또다른 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일부에서는 하기 구조식(2) 화합물의 하이드록시기를 염기성 조건들하에서 인정하고 산성 조건들하에서는 제거되는 보호기로 보호시켜 하기 구조식(3) 화합물을 얻고, 이어서 알카리금속으로부터 생성된 강한 비-친핵성 염기 존재하에 상기 구조식(3) 화합물을 교리화시켜 하기 구조식(4) 화합물을 얻은후, 산성 조건들하에서 상기 보호기 Port를 제거하고, 임의로 Y가 OR인 생성물을 식 HNR1R2의 아민과 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 구조식(1)을 갖는 4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘 유도체의 제조방법을 제공한다.
Figure kpo00001
상기식들에서, Y는 NR1R2또는 OR로서, R1과 R2는 서로 동일하거나 다르며 수소 또는 C1-3알킬이고, R은 C1-3알킬이며, X는 염소 또는 브롬이고, Prot는 염기성 조건들하에서 안정하고 산성 조건들하에서는 제거될 수 있는 하이드록시 보호기이다.
염기성 조건들하에서 안정하고 산성조건들하에서는 제거될 수 있는 하이드록시 보호기들은 일반적으로 당해 기술분야에 공지되어 있고, 또한 검정교과서, 예컨대 14페이지 이하에서 티.더블유. 그린(T.W.Greene)(John Wiley 1981)은 “유기화학에 있어서의 보호기”(‘Protective Groups in Organic Chemistry’)란 표제로 각종 에테르기들에 관하여 기술하고 있다. 선택된 보호기는 고리화 반응을 방해하지 않도록 입체적으로 지나치게 커서는 안된다. 본 발명자 등은 보호기(Prot)가 트리메틸실릴인 구조식(3) 화합물이 용이하게 고리화될 수 있다는 것을 알아냈으며, 그와같은 현상은 아마도 카르비놀기와 인접한 탄소원자들에 대한 친핵성 공격을 보호기가 차단시킴으로써 야기되는 바람직하지 못한 입체장애에 기인되는 것으로 추론하고 있다. 따라서 상기 보호기로서 테트라하이드로피라닐 또는 α-에톡시에틸, 특히 테트라하이드로피라닐이 바람직하다.
테트라하이드로피라닐 유도체는 디하이드로피란과의 반응으로부터 제조되며, 이 반응은 실온에서, 예컨대 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 벤젠 등으로부터 선택된 용매중에서 산촉매, 바람직하기로 피리딘 파라-톨루엔 설포네이트(PPTS) 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 다른 산촉매의 예로서는 P-톨루엔설폰산, 황산, 포스포릴클로라이드 및 폴리인산을 들 수 있다. PPTS를 사용하는 경우, 그 사용량은 화합물(2)에 대하여 10몰%가 바람직하며, 디하이드로 피란은 약 1.0 내지 1.5몰당량으로 사용하는 것이 바람직하다. 바람직한 Y는 NR1R2이고, R1과 R2가 둘다 수소인 것이 바람직하다.
Y가 OH인 경우에 있어서는 -OC2H5이 바람직하다. 강한 비-친핵성 염기로서는 소듐 하이드라이드 또는 포타슘 t-부톡시드가 바람직하다. 고리화 반응은 -10℃ 내지 +30℃ 바람직하게는 약 0℃에서 테트라하이드로푸란(THF), 톨루엔, 메틸렌클로라이드(CH2Cl2) 또는 디옥산과 같은 적당한 용매중에서 수행하는 것이 바람직하다.
알킬 4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘 유도체(4)는, 예컨대 20°-70℃에서, 예를들면 에탄올, 메탄올, 이소프로판올 또는 물등의 적당한 용매중에서, 산 촉매존재하에 가열함으로써 탈보호시킬 수 있다. 바람직한 산촉매는 피리딘 P-톨루엔 설포네이트(PPTS), P-톨루엔설폰산, 염산 또는 황산이다.
알킬-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세테이트((4) Y=OR)는 -10° 내지 +50℃ 온도에서 물, 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매중에서 아민(NHR1R2)을 사용하여 아미노분해 반응을 실시함으로써 Y가 NR1R2인 구조식 (4) 화합물로 전환될 수 있다.
구조식(2)와 (3) 화합물들은 신규물질로서, 본 발명의 중요한 국면을 이루고 있다.
구조식(2) 화합물은 하기 구조식(6) 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00002
적당한 환원제는 하이드라이드 부류의 것들로서, 소듐 보로 하이드라이드(NaBH4)가 바람직하다. 환원반응은 -10° 내지 +30℃, 바람직하게는 약 0℃에서 디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란, 에틸에테르, 2-메톡시에탄올, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올 또는 물 등으로부터 선택된 용매중에서 수행하는 것이 바람직하다.
구조식(6) 화합물은 감마-브로모아세토아세틸 브로마이드 또는 감마-클로로아세토아세틸클로라이드를 하기 구조식(7)의 글리신 유도체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00003
상기식에서, Y는 NR1R2또는 OR로서 R은 C1-3알킬이다.
반응은 -78℃ 내지 10℃ 바람직하게는 -50℃ 내지 -20℃의 저온에서 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔으로부터 선택된 용매중에서 무수조건들하에 수행하는 것이 바람직하다. 이때, 디케텐을 브롬 또는 염소와 반응시켜 브로모아세토아세틸 브로마이드 또는 클로로아세토아세틸클로라이드를 즉석에서 제조하는 것이 바람직하다. 또한, 할로겐을 용액 상태 또는 기체상태로(버블링시켜) 용매중에 용해시킨 디케텐에 가하고, 이어서 글리신 에스테르 또는 구조식(7)의 아미드를 유기 또는 무기 염기 존재하에 가하는 것이 바람직하다. 글리신 에스테르를 사용하는 경우에 있어서는 상기 물질을, 예컨대 염산염과 같은 그의 염들중 하나로부터 즉석에서 유리시키는 것이 바람직하다. 시약들은 동몰비로 사용하는 것이 바람직하며, 어느 한쪽을 과몰량으로 사용하여도 무방하다.
구조식(1), (2), (3) 및 (4)의 화합물들은 적어도 1개의 키랄탄소원자를 가지며, 예컨대 보호기 Prot가 테트라하이드로피라닐인 경우 구조식(3) 및 (4)의 화합물들은 2개의 키랄 탄소원자를 가진다.
본 발명은 전술한 화합물들의 라세믹 혼합물 및 분해된 광학적 이성질체들과 부분입체 이성질체의 혼합물과도 관련된 것이다.
이하에는 실시예들을 기술하여 본 발명을 예시하고자 하며, 단 본 발명이 이들 실시예들로만 제한되지는 않는다는 것은 밝혀두는 바이다.
[실시예 1]
메틸 2-(4-브로모-3-옥소부탄아미도)아세테이트
4.8ml의 디케텐을 30ml의 염화메틸렌에 용해시킨다. 상기 용액을 -50℃로 냉각시키고, 20ml 염화메틸렌중에 용해시킨 3.24ml 브롬 용액을 30분에 걸쳐서 적가한다. 혼합물을 2시간동안 주변 온도에서 교반한다. -40℃에서 20g의 미분쇄된 Na2CO3와 7.9g의 글리신메틸 에스테르 염산염의 잘섞인 혼합물을 한꺼번에 가한다. 90분간 교반하고, 혼합물의 주변온도가 되도록 방치한다. 염을 재빨리 여과한 후, 여액을 주변온도의 진공중에서 농축시킨다. 잔류오일을 에틸아세테이트로 용출시키는 실리카크로마토그래피로 정제한다. 결과로 목적 화합물이 백색분말로 수득되었다. 융점 76-77℃
[실시예 2]
메틸 2-(4-브로모-3-하이드록시부탄아미도)아세테이트
1.5g의 메틸 2-(4-브로모-3-옥소부탄아미도)아세테이트를 15ml의 디메톡시에탄에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 60mg의 NaBH4를 가한다. 5분후, 용매를 진공중에서 증발시키고, 잔류물에 대하여 에틸아세테이트로 용출시키는 실리카 크로마토그래피를 실시한다. 결과로 표제화합물이 백색 분말로 수득되었다. 융점 60-61℃
[실시예 3]
메틸 2-(4-브로모-3-하이드록시부탄아미도)아세테이트
0.76ml의 디케텐을 3.5ml 염화메틸렌에 용해시킨다. 용액을 -30℃로 냉각시키고, 3.5ml 염화메틸렌중의 0.5ml 브롬 용액을 서서히 적가한 후, -30℃에서 10분간 교반한다. 2.8ml 트리에틸아민을 함유하는 염화메틸렌 20ml 중에 1.25g의 글리신 메틸 에스테르 염산염을 현탁시켜 제조한 글리신 메틸에스테르 용액에 상기 용액을 재빨리 적가하고, 30분간 교반한 후, -30℃로 냉각시킨다. 지속적인 교반하에 온도를 주변온도로 환원시킨다. 여과후, 주변온도의 진공중에서 증발시키고, 남은 오일을 20ml 에탄올에 용해시켜 0℃로 냉각시킨 다음 100mg의 NaBH4로 처리한다. 5분후 과량의 하이드라이드를 붉은 산으로 분해시키고, 에탄올을 증발시켜 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시킨 상기 용액을 염수로 세척, 건조, 증발시킨후 실리카 크로마토그래피로 정제(에틸아세테이트로 용출)한다. 결과로 표제의 화합물이 백색 분말로 수득되었다. 융점 60-61℃
[실시예 4]
에틸 2-(4-브로모-3-하이드록시부탄아미도)아세테이트
1.4g의 글리신 에틸에스테르 하이드로클로라이드를 사용하여 전술한 바대로 실시한다. 결과로 백색 분말이 수득되었다. 융점 59-61℃
[실시예 5]
메틸 2-(4-브로모-3-(테트라하이드로푸란-2-일옥시)부탄아미도)-아세테이트
50ml 염화메틸렌중의 300mg 메틸 2-(4-브로모-3-하이드록시 부탄아미도)아세테이트 용액에 30mg 피리디늄 P-톨루엔설포네이트와 1ml 디하이드로피란을 가한다. 주변온도에서 20시간 동안 교반한 후, 용액을 진공중에서 증발시키고, 잔류물을 에테르로 용출시키는 실리카 크래마토그래피로 정제한다. 결과로 무색오일이 수득되었다(수율 92%). Rf0.33(실리카겔 플레이트 두께 0.25, 용출제:디에틸에테르)
[실시예 6]
에틸 2-(4-브로모-3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)부탄아미도)-아세테이트
30ml 염화메틸렌 중의 1g 에틸 2-(4-브로모-3-하이드록시부탄아미도)아세테이트 용액에 100mg 피리디듐 P-톨루엔설포네이프와 1ml 디하이드로피란을 가한다. 3시간 동안 주변온도에서 교반하고, 용매를 진공중에서 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 크로마토그래피(에테르로 용출)한다. 결과로 연한 황토색 오일이 수득되었다(수율 91%). Rf0.5(실리카겔 플레이트, 두께 0.25mm 용출제:에틸아세테이트)
[실시예 7]
에틸 2-(4-클로로-3-옥소부탄아미도)아세테이트
5.08ml 디케텐을 40ml CH2Cl2에 용해시킨다. 상기 용액을 -30℃로 냉각시키고, 염소를 1시간 동안 통과시킨다. 18.6ml 트리에틸아민을 함유하는 160ml 염화메틸렌 중에 9.30g 글리신에틸에스테르 염산염을 현탁시켜 제조한 글리신에틸에스테르의 용액에 상기 용액을 재빨리 적가하고, 혼합물을 30분간 교반한 후, 30℃로 냉각시킨다.
교반을 30분간 계속하고, 용매를 진공중에서 증발시킨 후, 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시킨다. 염을 여거하고, 용매를 증발시킨 후, 잔류물에 대하여 에틸아세테이트를 용출제로 사용하여 실리카 크로마토그래피를 실시한다. 결과로 백색 분말 상태의 화합물이 수득되었다. 융점 96-97℃
[실시예 8]
에틸 2-(4-클로로-3-하이드록시부탄아미도)아세테이트
5.08ml 디케텐을 40ml CH2Cl2에 용해시킨다. 상기 용액을 -30℃로 냉각시키고, 염소를 90분간 통과시킨다. 생성된 용액을 전술한 실시예에 따라 제조한 CH2C12160ml 중의 글리신 에틸에스테르의 용액에 재빨리 적가한다. 30분간 교반한 후, 용매를 진공중에서 증발시키고, 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시킨 후, 염을 여거한다.
용매를 증발시키고, 오일성 잔류물을 150ml 에탄올에 용해시킨 후, 얼음중에서 냉각시키고, 1.26g의 NaBH4를 나누어 가한다. 30분후 묽은 염산 몇 방울을 가하고, 용매를 증발시킨후 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 염수로 세척, 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후 잔류물에 대하여 실리카 크로마토그래피(에틸아세테이트로 용출)를 실시한다. 결과로 표제화합물이 백색 분말로 수득되었다. 융점 53-54℃
[실시예 9]
에틸 2-(4-클로로-3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)부탄아미도)-아세테이트
1g의 에틸 2-(4-클로로-3-하이드록시부탄아미도)아세테이트를 10ml의 CH2Cl2에 용해시킨다. 100mg의 피리딘 P-톨루엔설포네이트와 0.5ml의 디하이드로피란을 가한다. 혼합물을 7시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피(에틸 아세테이트 용출)한다. 결과로 무색오일이 수득되었다. Rf0.5(실리카겔 플레이트, 두께 0.25mm 용출제:에틸아세테이트)
[실시예 10]
에틸 2-옥소-4-(테트라하이드로피란-2-일)-1-피롤리딘아세테이트
150ml NaH를 20ml 테트라하이드로푸란에 현탁시키고, 혼합물을 얼음중에서 냉각시킨다. 이 현탁액에 30ml 테트라하이드로푸란 중의 2.5g 에틸 2-(4-브로모-3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)부탄아미도)아세테이트 용액을 가한다. 혼합물을 40분간 교반한 후, 0℃에서 10ml 물중의 1ml 아세트산 용액에 붓는다. 생성된 용액을 에테르로 추출하고 유기상을 NaHCO3포화용액으로 세척한 후, 염수로 세척, 건조 및 증발시킨다. 수득된 조 오일을 실리카 크로마토그래피로 정제(에틸아세테이트로 용출)한다. 결과로 무색오일이 수득되었다. Rf0.32(실리카겔 플레이트, 두께 0.25mm, 용출제:에틸아세테이트)
[실시예 11]
에틸 2-옥소-4-(테트라하이드로피란-2-일)-1-피롤리딘아세테이트
2.24g의 에틸 2-(4-클로로-3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)부탄아미도)-아세테이트를 사용하여 전술한 바대로 실시한다. 결과로 무색오일이 수득되었다. Rf0.32(실리카겔 플레이트, 두께 0.25mm, 용출제:에틸아세테이트).
[실시예 12]
에틸 4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세테이트
0.16g의 에틸 2-옥소-4-(테트라하이드로피란-2-일)-1-피롤리딘아세테이트를 16ml 피리디늄 P-톨루엔설포네이트를 함유하는 5ml 에탄올에 용해시킨다. 상기 혼합물을 4시간동안 35℃로 가열하고, 에탄올을 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 크로마토그래피한다. 결과로 표제화합물이 무색오일로 수득되었다(오일 62%).
[실시예 13]
4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
실시예 12에서 수득된 7.1g의 에틸 4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세테이트를 7.1ml 암모니아용액 (d25=0.90)에 용해시킨 용액을 15시간 동안 주변온도에서 교반한다. 이것을 140ml 아세톤으로 희석하고, 혼합물을 침전되는 고무(gum)가 백색 결정체로 고화될때까지 주변온도에서 교반한다.
진공중에서 여과한 후, 건조시켜 4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드가 수득되었다. 융점 160-162℃

Claims (8)

  1. 하기 구조식(2) 화합물의 하이드록시기를 염기성 조건들하에서 안정하고 산성 조건들하에서는 제거될 수 있는 보호기로 보호시켜 하기 구조식(3) 화합물을 얻고, 이이서 알카리 금속으로부터 생성된 강한 비친핵성 염기 존재하에 상기 구조식(3) 화할물을 고리화시켜 하기 구조식(4) 화합물을 얻은후, 산성 조건들하에서 보호기(Port기)를 제거하고, 임의로 Y가 OR인 생성물을 식 HNR1R2의 아민과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 구조식(1) 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00004
    상기식들에서, Y는 NR1R2또는 OR기로서, R1과 R2는 서로 동일하거나 다르며 수소 또는 C1-3알킬이고, R은 C1-3알킬이며, X는 염소 또는 브롬이고, Port는 염기성 조건들하에서 안정하고 산성조건들하에서는 제거될 수 있는 하이드록시-보호기이다.
  2. 제1항에 있어서, 강한 염기가 소듐 하이드라이드 또는 포타슘 t-부톡시드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Port가 테트라하이드로피라닐 또는 α-에톡시에틸인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 구조식(1), (2), (3) 및 (4)의 모든 화합물에서 Y가 NR1R2이고 R1과 R2는 둘다 수소인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 구조식(1), (2), (3) 및 (4)의 모든 화합물에서 Y가 -OC2H5인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 하기 구조식(6)의 화합물을 환원시켜 상기 구조식(2)의 화합물이 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
    Figure kpo00005
    (상기식에서, Y는 NR1R2또는 OR로서, R1과 R2는 서로 동일하거나 다르며 수소 또는 C1-3알킬이고, R은 C1-3알킬이다).
  7. 제6항에 있어서, 감마-브로모아세토아세틸브로모마이드 또는 감마-클로로아세토아세틸클로라이드를 하기 구조식(7)의 글리신 유도체와 반응시켜 상기 구조식(6)의 화합물이 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
    Figure kpo00006
    (상기식에서, Y는 NR1R2또는 OR로서, R1과 R2는 수소 또는 C1-3알킬이고, R은 C1-3알킬이다).
  8. 제7항에 있어서, 디케텐을 브롬 또는 염소와 반응시킴으로써 감마-브로모아세토아세틸브로마이드 또는 감마-클로로아세토아세틸클로라이드가 즉석에서 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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