CS238381B2 - Způsob výroby derivátů pyrrolu - Google Patents

Způsob výroby derivátů pyrrolu Download PDF

Info

Publication number
CS238381B2
CS238381B2 CS827211A CS721182A CS238381B2 CS 238381 B2 CS238381 B2 CS 238381B2 CS 827211 A CS827211 A CS 827211A CS 721182 A CS721182 A CS 721182A CS 238381 B2 CS238381 B2 CS 238381B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
compound
formula
group
pharmaceutically acceptable
ammonia
Prior art date
Application number
CS827211A
Other languages
English (en)
Inventor
Claude Bernhart
Jean P Gagnol
Patrick Gautier
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Priority to CS827211A priority Critical patent/CS238381B2/cs
Publication of CS238381B2 publication Critical patent/CS238381B2/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů pyrrolu, majících ochranný účinek na myokard, antiarytmický účinek a účinek proti srážení krevních destiček, jakož i jejich solí s farmaceuticky vhodnými minerálními nebo organickými kyselinami.

Description

(54) Způsob výroby derivátů pyrrolu
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů pyrrolu, majících ochranný účinek na myokard, antiarytmický účinek a účinek proti srážení krevních destiček, jakož i jejich solí s farmaceuticky vhodnými minerálními nebo organickými kyselinami.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu je možno popsat obecným vzorcem I
Způsob podle vynálezu k výrobě sloučenin obecného vzorce I se vyznačuje tím, že se α-isokyanoester obecného vzorce I
N=C
Ri—CH—COOC2H5
6í·
R'
I
CONH^.
•N
CH, ve kterém
R1 má výše uvedený význam, alkyluje reakcí se sloučeninou obecného vzorce
CH
CH?,
CH ch3
CH (ll
CH \CH3
ZCH3
CH, ve kterém
R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci.
S minerálními nebo organickými kyselinami skýtají sloučeniny obecného vzorce I rozpustné soli. Příprava těchto solí spadá rovněž do rámce vynálezu.
ve kterém hal znamená atom halogenu, v prostředí rozpouštědla v přítomnosti alkálie, načež se na vzniklý produkt působí kyselinou k přeměně isokyanátové skupiny v aminovou skupinu a takto vzniklý produkt se přemění v pyrrolovou sloučeninu reakcí se sloučeninou ze skupiny, zahrnující χ-diketon vzorce
2383 81 • HG—CH2—CHz—CH ; II o o a 2,5-dimethoxytetrahydrofuran, a pak se esterový zbytek takto vzniklého produktu přemění v amidový zbytek působením amoniaku nebo výhodně použitím komplexní soli, vytvořené z lithiumaluminiumhydridu a amoniaku, v prostřádí tetrahydrofuranu, a popřípadě se takto vzniklá sloučenina obecného vzorce I přemění v sůl působením farmaceuticky vhodné minerální nebo organické kyseliny.
Jednotlivé fáze tohoto postupu jšou znázorněny reakčním schématem:
N=C CH
R^-CH-COOC^ > R 1-C-(CHZ)Z-N \h3 (11)
...ΛCOOC^Hg (12 )
ChK \
„CH,
CH, ^2 /Ch r-c-(Ch2)2-n \Ch I cooc2hs \ /CH* CH
CH, l^-C-ÍCH^-N^ CH3 (13)
CH3
I cooc2h5 (14- ) \ zch3
CH XCH, conhz /
CH (CH2)2N \^ch3
CH
CH,
Výchozí látkou je «-isokyanoester. Sloučeniny tohoto typu jsou známy nebo je možno je připravit známými postupy, zejména působením fosgenu na příslušné a-formylaminoestery.
Sloučenina (11) se alkyluje působením sloučeniny obecného vzorce
CH haZ™ ( ch2)2-n
CH, ''•.CH* \ /CH,
CH
CH, ve kterém hal znamená atom halogenu, ve vhodném rozpouštědle a v přítomnosti alkálie, čímž se získá sloučenina (12J. Na tuto sloučeninu se působí kyselinou v organickém roztoku, čímž se získá amin (13).
Tento amin se pak nechá reagovat se sloučeninou ze skupiny, zahrnující diketon vzorce
H—C—CHz—CH2—C—H
II II o o a 2,5-dimethoxytetrahydrofuran, čímž se vytvoří pyrrolový kruh.
Poté se esterový zbytek získané sloučeniny přemění v amidový zbytek působením amoniaku nebo s výhodou použitím komplexní soli, vytvořené z lithiumaluminiumhydridu a amoniaku, 'v prostředí tetrahydrofuranu.
Vzniklá sloučenina obecného vzorce I se pak popřípadě převede ve své farmaceuticky vhodné soli s kyselinami.
Vynález je blíže objasněn dále uvedenými příklady provedení.
Příklad 1
Amid kyseliny 2-methyl-2- (pyrrol-l-yl )-45
-diisopropylaminomáselné (CM 40 019] obecného vzorce I, kde R1 znamená methylovou skupinu, R2 znamená vodík, každý ze symbolů R3 a R'1 znamená isopropylovou skupinu a n znamená 2
1. Ethýlester kyseliny 2-isokyano-2-methyl-4-diisopropylaminomáselné
Ve 300 ml bezvodého etheru a 120 ml dimethylsulfoxidu se rozpustí 14,54 g ethylesteru kyseliny 2-isokyanopropionové a 19,75 g l-chlor-2-diisopropylaminoethanu. Vzniklý roztok se ochladí v lázni ledu a po částech se přidá suspenze 5,73 g 55- až 60% hydridu sodíku v 90 ml bezvodého etheru. Po skončení přídavku se reakční směs zahřívá' 2 hodiny pod zpětným chladičem, načež se ochladí a vlije do 300 ml ledové vody. Organická fáze se odlije a vodná fáze se třikrát extrahuje etherem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří do sucha.
Zbytek se předestiluje za sníženého tlaku. Teplota varu za tlaku 93 Pa je v rozmezí 102 až 106 °C. Získá se 16 g v záhlaví uvedené sloučeniny.
2. Ethýlester kyseliny 2-amino-2-methyl-4-diisopropylaminomáselné
Směsí 60 ml bezvodého ethanolu s 1,57 g vody se nechá probublávat plynný chlorovodík až do nasycení.
Pak se reakční směs ochladí na teplotu pod —10 °C a přidá se roztok 16 g isokyanátu, získaného podle odstavce 1 v 18 ml bezvodého ethanolu, načež se teplota směsi nechá postupně vystoupit až na teplotu místnosti, při níž se směs ponechá 20 hodin stát. Pak se rozpouštědlo odpaří do sucha za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v etheru. Vzniklý etherový roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu draselného. Vzniklá vodná fáze se oddělí a extrahuje etherem. Spojené etherové extrakty se vysuší uhličitanem draselným a rozpouštědlo se odpaří do sucha.
Jako zbytek se získá 14,75 g výše uvedeného aminoesteru v podobě olejovité kapaliny, která se bez dalšího zpracování použije v následném postupu.
3. Ethýlester kyseliny 2-methyl-2-(pyrrol-l-yl) -4-diisopropylaminomáselné
Směs 2 g aminoesteru, získaného podle odstavce 2, s 2,17 g 2,5-dimethoxytetrahydrofuranu ve 30 ml bezvodého ethanolu a 15 ml kyseliny octové se zahřívá 18 hodin pod zpětným chladičem. Pak se rozpouštědla odpaří za sníženého tlaku do sucha a zbytek se rozpustí v etheru. Vzniklý etherový roztok se promyje nejprve vodou, pak vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu opět vodou. Po promytí se etherový roztok vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří do sucha. Zbytek se chromatografuje na sloupci kysličníku hlinitého.
Jako elučního činidla se použije směsi pentanu s ethylacetátem (v objemovém poměru 98 : 2). Získá se 1,1 g v záhlaví uvedeného produktu.
4. Amid kyseliny 2-methyl-2-(pyrrol-l-yl J-4-diisopropylaminomáselné (CM 40 019]
Do suspenze 1,14 g lithiumaluminiumhydridu. v 60 ml bezvodého tetrahydrofuranu se uvádí proud plynného amoniaku, až ustane vylučování komplexu. Pak se přidá roztok esteru, získaného postupem podle předchozího odstavce, v tetrahydrofuranu a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti.
Reakční směs se pak hydrolyzuje přidáním 40% roztoku hydroxidu sodného, nerozpustné podíly se odfiltrují a tetrahydrofuran se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v etheru, etherový roztok se promyje vodou, načež se vysuší síranem sodným a odpaří do sucha.
Po překrystalování z petroletheru se ve výtěžku 60 % získá uvedený amid. o teplotě tání v rozmezí 79 až 80 CC.
Příklad 2
Postupem podle příkladu 1, avšak za použití různých výchozích látek se připraví jiné sloučeniny této skupiny a zejména sloučenina obecného vzorce I, kde R] znamená isobutylový zbytek ci-h /
—ClhCH \
CHó
R2 znamená vodík, n znamená 2, a každý ze symbolů R3 a R4 znamená isopropylový zbytek (CM 40 021). Hydrochlorid této sloučeniny má teplotu tání v rozmezí 184 až 186° Celsia.
Sloučeniny obecného vzorce I vyrobené způsobem podle vynálezu, byly podrobeny zkouškám v oblasti veterinární farmakologie. Bylo zjištěno, že se vyznačují antiarytmickýml účinky a účinky proti shlukování krevních destiček.

Claims (1)

  1. pRedmEt
    VYNÁLEZU
    Způsob výroby derivátů pyrrolu obecného vzorce 1
    CH conh2 ve kterém
    Rf znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, jakož i jejich solí s farmaceuticky vhodnými kyselinami, vyznačující se tím, že se a isokyanoester obecného vzorce
    R1—CH—COOCžHs !
    N=C ve kterém
    R1 má výše uvedený význam, alkyluje reakcí se sloučeninou obecného vzorce
    CH
    CH, ve kterém hal znamená atom halogenu, v prostředí rozpouštědla v přítomnosti alkálie, načež se na získaný produkt působí kyselinou k přeměně isokyanátové skupiny v aminoskupinu a takto získaný produkt se přemění v pyrrolovou sloučeninu reakcí se sloučeninou ze skupiny, zahrnující χ-diketon vzorce
    H—C—CH2—CH2—C—H
    O O a 2,5-dimethoxytetrahydrofuran, a pak se esterový zbytek takto vzniklého produktu přemění v amidový zbytek působením amoniaku nebo výhodně použitím komplexní soli, vytvořené z lithiumaluminiumhydridu a amoniaku, v prostředí tetrahydrofuranu, a popřípadě se takto vzniklá sloučenina obecného vzorce I přemění v sůl působením farmaceuticky vhodné minerální nebo organické kyseliny.
CS827211A 1981-02-02 1982-10-08 Způsob výroby derivátů pyrrolu CS238381B2 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS827211A CS238381B2 (cs) 1981-02-02 1982-10-08 Způsob výroby derivátů pyrrolu

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS71881A CS238371B2 (cs) 1981-02-02 1981-02-02 Způsob výroby derivátů pyrrolu
CS827211A CS238381B2 (cs) 1981-02-02 1982-10-08 Způsob výroby derivátů pyrrolu

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS238381B2 true CS238381B2 (cs) 1985-11-13

Family

ID=5339811

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS71881A CS238371B2 (cs) 1981-02-02 1981-02-02 Způsob výroby derivátů pyrrolu
CS827211A CS238381B2 (cs) 1981-02-02 1982-10-08 Způsob výroby derivátů pyrrolu
CS827212A CS238382B2 (en) 1981-02-02 1982-10-08 Pyrrole derivatives production method

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS71881A CS238371B2 (cs) 1981-02-02 1981-02-02 Způsob výroby derivátů pyrrolu

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS827212A CS238382B2 (en) 1981-02-02 1982-10-08 Pyrrole derivatives production method

Country Status (1)

Country Link
CS (3) CS238371B2 (cs)

Also Published As

Publication number Publication date
CS238382B2 (en) 1985-11-13
CS238371B2 (cs) 1985-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2000511173A (ja) 一酸化窒素産生阻害剤としての新規なインドリルおよびベンゾフラニルカルボキサミド
SU481155A3 (ru) Способ получени -(фурил-метил)морфинанов
CZ282068B6 (cs) 3-Methoxy-4-[1-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyl]-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamid, jeho farmaceuticky přijatelná sůl, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky tyto látky obsahující
EP0453159A1 (en) Synthesis of (S)-3-(thien-2-ylthio)butyric acid analogs
US4049659A (en) Process for the preparation of 4-oxo-hexahydro-pyrazinoisoquinoline derivatives
FI75156B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya 2,3,4-trinor-m-inter-fenylen-prosta-cyklinderivat med blodplatteaggregationshaemmande effekt.
PL118158B1 (en) Process for preparing novel halogen derivatives of mercaptoacyloaminoacidscilaminokislot
US4128561A (en) Process for the preparation of 2-(2-thienyl)-ethylamine and derivatives thereof
SU847923A3 (ru) Способ получени 7 -/ -2-амино- 2-(Низший АлКилСульфОНилАМиНОфЕНил)- АцЕТилАМиНО/-3МЕТОКСи-3-цЕфЕМ-4- КАРбОНОВыХ КиСлОТ или иХ СОлЕй
CS238381B2 (cs) Způsob výroby derivátů pyrrolu
US5654429A (en) Method for the preparation of 3-amino-2-chloro-4-alkylpyridines
JPH02504518A (ja) 5員の窒素含有ヘテロ芳香族化合物の製造方法
US3758546A (en) Methoxy amine derivatives and process for preparing them
FI113859B (fi) Uusia menetelmiä (S)-4-amino-hepta-5,6-dieenihapon ja sen välituotteiden valmistamiseksi sekä uudet välituotteet
RU2040526C1 (ru) Бициклические 1-аза-циклоалканы, смесь их изомеров или индивидуальные изомеры, или их фармакологически переносимые кислотно-аддитивные соли
EP0198190B1 (en) Compounds having antiplatelet aggregation activity, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
KR850000427B1 (ko) 피롤 유도체의 제조방법
JPH05508633A (ja) デフェロキサミンの調製に用いる中間体
CA2083977A1 (en) Pyrroline n-oxide derivatives
US4299968A (en) Novel thiophene compounds
HU195485B (en) Process for producing aromatic carboxylic acid derivatives and -carboxamide derivatives
US4506077A (en) Tin complexes of indoline-2-carboxylic acids and esters prepared from o-nitrophenylpyruvic acids and esters
US4360681A (en) Novel thiophene compounds
Li et al. Syntheses of di‐heterocyclic compounds; pyrazolylimidazoles and isoxazolylimidazoles
PL168848B1 (pl) Sposób wytwarzania podstawionego kwasu alkenowego i jego pochodnych PL PL PL