CS238381B2

CS238381B2 - Způsob výroby derivátů pyrrolu

Info

Publication number: CS238381B2
Application number: CS827211A
Authority: CS
Inventors: Claude Bernhart; Jean P Gagnol; Patrick Gautier
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1981-02-02
Filing date: 1982-10-08
Publication date: 1985-11-13
Also published as: CS238382B2; CS238371B2

Abstract

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů pyrrolu, majících ochranný účinek na myokard, antiarytmický účinek a účinek proti srážení krevních destiček, jakož i jejich solí s farmaceuticky vhodnými minerálními nebo organickými kyselinami.

Description

(54) Způsob výroby derivátů pyrrolu

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu je možno popsat obecným vzorcem I

Způsob podle vynálezu k výrobě sloučenin obecného vzorce I se vyznačuje tím, že se α-isokyanoester obecného vzorce I

N=C

Ri—CH—COOC2H5

6í·

R'

I

CONH^.

•N

CH, ve kterém

R¹ má výše uvedený význam, alkyluje reakcí se sloučeninou obecného vzorce

CH

CH?,

CH ch₃

CH (ll

CH \CH₃

Z^CH3

CH, ve kterém

R¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci.

S minerálními nebo organickými kyselinami skýtají sloučeniny obecného vzorce I rozpustné soli. Příprava těchto solí spadá rovněž do rámce vynálezu.

ve kterém hal znamená atom halogenu, v prostředí rozpouštědla v přítomnosti alkálie, načež se na vzniklý produkt působí kyselinou k přeměně isokyanátové skupiny v aminovou skupinu a takto vzniklý produkt se přemění v pyrrolovou sloučeninu reakcí se sloučeninou ze skupiny, zahrnující χ-diketon vzorce

2383 81 • HG—CH2—CHz—CH ; II o o a 2,5-dimethoxytetrahydrofuran, a pak se esterový zbytek takto vzniklého produktu přemění v amidový zbytek působením amoniaku nebo výhodně použitím komplexní soli, vytvořené z lithiumaluminiumhydridu a amoniaku, v prostřádí tetrahydrofuranu, a popřípadě se takto vzniklá sloučenina obecného vzorce I přemění v sůl působením farmaceuticky vhodné minerální nebo organické kyseliny.

Jednotlivé fáze tohoto postupu jšou znázorněny reakčním schématem:

N=C CH

R^-CH-COOC^ > R ¹-C-(CH_Z)_Z-N \h₃ (11)

...ΛCOOC^Hg (12 )

ChK \

„CH,

CH, ^2 /Ch r-c-(Ch₂)₂-n \_Ch I cooc₂h_s \ /CH* CH

CH, l^-C-ÍCH^-N^ CH₃ (13)

CH₃

I cooc₂h₅ (14- ) \ _zch₃

CH ^XCH, conh_z /

CH (CH₂)₂N \^ch₃

CH

CH,

Výchozí látkou je «-isokyanoester. Sloučeniny tohoto typu jsou známy nebo je možno je připravit známými postupy, zejména působením fosgenu na příslušné a-formylaminoestery.

Sloučenina (11) se alkyluje působením sloučeniny obecného vzorce

CH haZ™ ( ch₂)₂-n

CH, ''•.CH* \ /CH,

CH

CH, ve kterém hal znamená atom halogenu, ve vhodném rozpouštědle a v přítomnosti alkálie, čímž se získá sloučenina (12J. Na tuto sloučeninu se působí kyselinou v organickém roztoku, čímž se získá amin (13).

Tento amin se pak nechá reagovat se sloučeninou ze skupiny, zahrnující diketon vzorce

H—C—CHz—CH2—C—H

II II o o a 2,5-dimethoxytetrahydrofuran, čímž se vytvoří pyrrolový kruh.

Poté se esterový zbytek získané sloučeniny přemění v amidový zbytek působením amoniaku nebo s výhodou použitím komplexní soli, vytvořené z lithiumaluminiumhydridu a amoniaku, 'v prostředí tetrahydrofuranu.

Vzniklá sloučenina obecného vzorce I se pak popřípadě převede ve své farmaceuticky vhodné soli s kyselinami.

Vynález je blíže objasněn dále uvedenými příklady provedení.

Příklad 1

Amid kyseliny 2-methyl-2- (pyrrol-l-yl )-45

-diisopropylaminomáselné (CM 40 019] obecného vzorce I, kde R¹ znamená methylovou skupinu, R² znamená vodík, každý ze symbolů R³ a R'¹ znamená isopropylovou skupinu a n znamená 2

1. Ethýlester kyseliny 2-isokyano-2-methyl-4-diisopropylaminomáselné

Ve 300 ml bezvodého etheru a 120 ml dimethylsulfoxidu se rozpustí 14,54 g ethylesteru kyseliny 2-isokyanopropionové a 19,75 g l-chlor-2-diisopropylaminoethanu. Vzniklý roztok se ochladí v lázni ledu a po částech se přidá suspenze 5,73 g 55- až 60% hydridu sodíku v 90 ml bezvodého etheru. Po skončení přídavku se reakční směs zahřívá' 2 hodiny pod zpětným chladičem, načež se ochladí a vlije do 300 ml ledové vody. Organická fáze se odlije a vodná fáze se třikrát extrahuje etherem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří do sucha.

Zbytek se předestiluje za sníženého tlaku. Teplota varu za tlaku 93 Pa je v rozmezí 102 až 106 °C. Získá se 16 g v záhlaví uvedené sloučeniny.

2. Ethýlester kyseliny 2-amino-2-methyl-4-diisopropylaminomáselné

Směsí 60 ml bezvodého ethanolu s 1,57 g vody se nechá probublávat plynný chlorovodík až do nasycení.

Pak se reakční směs ochladí na teplotu pod —10 °C a přidá se roztok 16 g isokyanátu, získaného podle odstavce 1 v 18 ml bezvodého ethanolu, načež se teplota směsi nechá postupně vystoupit až na teplotu místnosti, při níž se směs ponechá 20 hodin stát. Pak se rozpouštědlo odpaří do sucha za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v etheru. Vzniklý etherový roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu draselného. Vzniklá vodná fáze se oddělí a extrahuje etherem. Spojené etherové extrakty se vysuší uhličitanem draselným a rozpouštědlo se odpaří do sucha.

Jako zbytek se získá 14,75 g výše uvedeného aminoesteru v podobě olejovité kapaliny, která se bez dalšího zpracování použije v následném postupu.

3. Ethýlester kyseliny 2-methyl-2-(pyrrol-l-yl) -4-diisopropylaminomáselné

Směs 2 g aminoesteru, získaného podle odstavce 2, s 2,17 g 2,5-dimethoxytetrahydrofuranu ve 30 ml bezvodého ethanolu a 15 ml kyseliny octové se zahřívá 18 hodin pod zpětným chladičem. Pak se rozpouštědla odpaří za sníženého tlaku do sucha a zbytek se rozpustí v etheru. Vzniklý etherový roztok se promyje nejprve vodou, pak vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu opět vodou. Po promytí se etherový roztok vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří do sucha. Zbytek se chromatografuje na sloupci kysličníku hlinitého.

Jako elučního činidla se použije směsi pentanu s ethylacetátem (v objemovém poměru 98 : 2). Získá se 1,1 g v záhlaví uvedeného produktu.

4. Amid kyseliny 2-methyl-2-(pyrrol-l-yl J-4-diisopropylaminomáselné (CM 40 019]

Do suspenze 1,14 g lithiumaluminiumhydridu. v 60 ml bezvodého tetrahydrofuranu se uvádí proud plynného amoniaku, až ustane vylučování komplexu. Pak se přidá roztok esteru, získaného postupem podle předchozího odstavce, v tetrahydrofuranu a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti.

Reakční směs se pak hydrolyzuje přidáním 40% roztoku hydroxidu sodného, nerozpustné podíly se odfiltrují a tetrahydrofuran se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v etheru, etherový roztok se promyje vodou, načež se vysuší síranem sodným a odpaří do sucha.

Po překrystalování z petroletheru se ve výtěžku 60 % získá uvedený amid. o teplotě tání v rozmezí 79 až 80 ^CC.

Příklad 2

Postupem podle příkladu 1, avšak za použití různých výchozích látek se připraví jiné sloučeniny této skupiny a zejména sloučenina obecného vzorce I, kde R^] znamená isobutylový zbytek ci-h /

—ClhCH \

CHó

R² znamená vodík, n znamená 2, a každý ze symbolů R³ a R⁴ znamená isopropylový zbytek (CM 40 021). Hydrochlorid této sloučeniny má teplotu tání v rozmezí 184 až 186° Celsia.

Sloučeniny obecného vzorce I vyrobené způsobem podle vynálezu, byly podrobeny zkouškám v oblasti veterinární farmakologie. Bylo zjištěno, že se vyznačují antiarytmickýml účinky a účinky proti shlukování krevních destiček.

Claims

pRedmEt

VYNÁLEZU

Způsob výroby derivátů pyrrolu obecného vzorce 1

CH conh₂ ve kterém

Rf znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, jakož i jejich solí s farmaceuticky vhodnými kyselinami, vyznačující se tím, že se a isokyanoester obecného vzorce

R¹—CH—COOCžHs !

N=C ve kterém

R¹ má výše uvedený význam, alkyluje reakcí se sloučeninou obecného vzorce

CH

CH, ve kterém hal znamená atom halogenu, v prostředí rozpouštědla v přítomnosti alkálie, načež se na získaný produkt působí kyselinou k přeměně isokyanátové skupiny v aminoskupinu a takto získaný produkt se přemění v pyrrolovou sloučeninu reakcí se sloučeninou ze skupiny, zahrnující χ-diketon vzorce

H—C—CH2—CH2—C—H

O O a 2,5-dimethoxytetrahydrofuran, a pak se esterový zbytek takto vzniklého produktu přemění v amidový zbytek působením amoniaku nebo výhodně použitím komplexní soli, vytvořené z lithiumaluminiumhydridu a amoniaku, v prostředí tetrahydrofuranu, a popřípadě se takto vzniklá sloučenina obecného vzorce I přemění v sůl působením farmaceuticky vhodné minerální nebo organické kyseliny.