CS238382B2 - Pyrrole derivatives production method - Google Patents
Pyrrole derivatives production method Download PDFInfo
- Publication number
- CS238382B2 CS238382B2 CS827212A CS721282A CS238382B2 CS 238382 B2 CS238382 B2 CS 238382B2 CS 827212 A CS827212 A CS 827212A CS 721282 A CS721282 A CS 721282A CS 238382 B2 CS238382 B2 CS 238382B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- compounds
- administration
- Prior art date
Links
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- -1 amine compound Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 6
- GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxyoxolane Chemical compound COC1CCC(OC)O1 GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FIULGFJIHJJXMT-UHFFFAOYSA-N [C]1[N]C=CC=C1 Chemical compound [C]1[N]C=CC=C1 FIULGFJIHJJXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 claims 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 3
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N C[CH]C Chemical group C[CH]C HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DBVADBHSJCWFKI-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCCl DBVADBHSJCWFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXNLLDBWAKFVRU-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2-pyrrol-1-ylacetonitrile Chemical compound C1=CC=CN1C(C#N)C1=CC=CC=C1 MXNLLDBWAKFVRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMXBWUKQJYTVPA-UHFFFAOYSA-N CC(C)N(CCC(C1=CC=CC=C1)(C(=O)N)N2C=CC=C2)C(C)C Chemical compound CC(C)N(CCC(C1=CC=CC=C1)(C(=O)N)N2C=CC=C2)C(C)C CMXBWUKQJYTVPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKSGLYJEOHLWDG-UHFFFAOYSA-N CC(C)N(CCC(C1=CC=CC=N1)(C(=O)N)N2C=CC=C2)C(C)C Chemical compound CC(C)N(CCC(C1=CC=CC=N1)(C(=O)N)N2C=CC=C2)C(C)C UKSGLYJEOHLWDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- OGSYCVCLXAFDNE-UHFFFAOYSA-N [cyano(phenyl)methyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].N#CC([NH3+])C1=CC=CC=C1 OGSYCVCLXAFDNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002547 anomalous effect Effects 0.000 description 1
- 230000001455 anti-clotting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- NAEPNWOYOBQMBP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-2-pyridin-2-ylacetate Chemical compound CCOC(=O)C(N)C1=CC=CC=N1 NAEPNWOYOBQMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
SOCIALISTICKÁ RIPUBLIKA («) POPIS VYNÁLEZU K PATENTU 238382 (11) (B2) (22) Přihlášeno 02 02 81(21) (PV 7212-82) (51) Int. CIA C 07 D 207/32S C 07 D 207/327//A 61 K 31/40 (40) Zveřejněno 31 08 84 OftAO PRO VYNALttV A oejevY (45) Vydáno 15 04 87 (72)
Autor vynálezu BERNHART CLAUDE ing., SAINT GELY DU FRESC, GAGNOL JEAN PIERRE MUDr., SAINT MARTIN DE LONDRES,GAUTIER PATRICE PhMr., COURNONTERRAL (Francie) (73)
Majitel patentu SANOFI s. A., PARIZ (Francie) í54) Způsob výroby derivátů pyrrolu
Vynález se týká způsobu výroby derivátůpyrrolu, majících antiarytmický účinek aúčinek proti srážení krevních destiček, ja-kož i jejich farmaceuticky vhodných solís minerálními nebo organickými kyselina-mi.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vy-nálezu je možno popsat obecným vzorcem I
(CHJn-N xCH3 \ XH, CONH? CH ύ
CK
Cl-h
fí J ve kterém R1 znamená fenylový zbytek nebo 2-pyri-dylový zbytek, R2 znamená atom vodíku nebo alkylovouskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém ne-bo rozvětveném řetězci. S minerálními nebo organickými kyseli- námi skýtají sloučeniny obecného vzorce Irozpustné soli. Příprava těchto solí s far-maceuticky vhodnými kyselinami spadá rov-něž do rámce vynálezu.
Způsob podle vynálezu k výrobě slouče-nin obecného vzorce I se vyznačuje tím,že se sloučenina obecného vzorce
Rl_CH—A NHz ve kterém R1 má výše uvedený význam aA znamená nitrilovou skupinu —C=N ne- bo esterovou skupinu —COO-alkyl, nechá reagovat se sloučeninou ze skupi- ny zahrnující y-diketon obecného vzorce R2—C—CHz—CHz—C—R2
II II o o ve kterém R2 má výše uvedený význam,a 2,5-dimethoxytetrahydrofuran, načež se vzniklý produkt nechá reagovats aminovým derivátem obecného vzorce 238382 238382 ch3 'CH , , , αζ ch3z ve kterém hal znamená atom halogenu,a pak se zbytek A výchozí sloučeniny pře-mění v amidovou skupinu buď hydrolýzouv případě nitrilové skupiny, nebo působe- ním amoniaku, nebo komplexní soli, vznikléz hydridu hliníku a amoniaku, v případě es-terové skupiny, a takto získaná sloučeninaobecného vzorce I se pak popřípadě převe-de ve svoji farmaceuticky vhodnou sůl s mi-nerální nebo organickou kyselinou.
Způsob podle vynálezu je možno znázor-nit níže uvedeným reakčním schématem,při němž se použije výchozí sloučeniny (8)obecného vzorce
Ri—CH—A NHz kde R1 a A mají výše uvedený význam:
Aminová sloučenina (8) se přemění v pyr-rolovou sloučeninu (9) působením χ-diketo-nu nebo působením 2,5-dimethoxytetrahyd- rofuranu.
Vzniklá sloučenina (9) se alkyluje slou-čeninou vzorce
(CHsJzCH \ N-(CHz)2-hal
Z
(CHajeCH kde hal znamená halogen, v inertním roz-pouštědle, jako je toluen, a v přítomnostizásady, jako je například hydrid sodíku,čímž se získá sloučenina (10), v níž se sku-pina A přemění v amidovou skupinu. Jestli- že A znamená nítrilovou skupinu, tato sehydrolyzuje, například zahříváním s hydro-xidem sodným ve vodně alkoholickém roz-toku. Jestliže A znamená esterovou skupinu,přemění se tato v amidovou skupinu půso-bením amoniaku, nebo v případě objem-ných aminů působením komplexní soli vzni-lé z hydridu hliníku a amoniaku v prostředítetrahydrofuranu.
Vynález je blíže objasněn dále uvedenýmipříklady, kterými však není nikterak ome-zen. Příklad 1
Amid kyseliny 2-fenyl-2-(pyrrol-l-yl)-4--diisopropylaininomáselné (CM 7611) obec- 2 3 8 3 3 2 s 6 ného vzorce I, kde R1 znamená fenylovouskupinu, R2 znamená vodík, každý ze sym-bolů R3 a R4, které jsou shodné, znamenáisopropylovou skupinu a n znamená 2. 1. 2-fen.yl-2- (pyrrol-l-yl)acetonitril
Směs 16,85 g hydrochloridu 2-amino-2--fenyl-acetonitrilu, 8,2 g roztaveného octa-nu sodného a 26,4 g 2,5-dimethoxy-tetrahyd-rofuranu ve 200 ml kyseliny octové se za-hřívá 2 hodiny při teplotě 100 °C. Pak se ky-selina octová odpaří za sníženého tlaku aždo sucha a zbytek se rozpustí v etheru. Vy-loučená tuhá látka se odfiltruje a etherovýroztok se promyje vodou, vysuší síranemsodným a ether se odpaří do sucha.
Zbytek se předestiluje za vysokého vakua;teplota varu za tlaku 4 Pa je v rozmezí 108až 112 °C. Získaný destilát krystaluje. Popřekrystalování z hexanu se získá 8 g v zá-hlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 51°Celsia. 2. 2-f enyl-2- (pyrrol-l-yl ) -4-diisopropyl-aminobutyronitril
Směs 5,16 g nitrilu získaného v odstavci1., 1,3 g natriumamidu a 5,1 g l-chlor-2--diisopropylaminoethanu se zahřívá 2 hodi-ny ve 150 ml toluenu pod zpětným chladi-čem. Po ochlazení se organický roztok ex-trahuje zředěným roztokem kyseliny chlo-rovodíkové. Kyselá vodná fáze se oddělí,zalkalizuje hydroxidem sodným a extrahu-je etherem. Etherový roztok se vysuší a roz-pouštědlo se odpaří do sucha. Zbytek sechromatografuje na sloupci oxidu křemiči-tého, přičemž se jako elučního činidla po-užije směsi hexanu s ethylacetátem (v obje-movém poměru 8:2). Získá se 6,35 g v záhlaví uvedeného pro-duktu, který se použije bez další úpravy přinásledujícím postupu. 3. Amid kyseliny 2-f enyl-2-(pyrrol-l-yl )- -4-diisopropylaminomáselné (CM 7611)
Roztok 6,07 g nitrilu získaného v odstav-ci 2. a 22,5 g hydroxidu draselného ve 180mililitrech 96% ethanolu a 45 ml vody sezahřívá 5 hodin pod zpětným chladičem.
Po odpaření alkoholu se zbytek rozpustíve směsi vody s chloroformem. Organickáfáze se oddělí, vysuší síranem sodným arozpouštědlo se odpaří do sucha. Zbytek sechromatografuje na sloupci oxidu hlinitého.Elucí směsí hexanu s ethylacetátem (v ob-jemovém poměru 8:2) se odstraní nečisto-ty, načež se pro eluování vyráběného pro-duktu použije směsi hexanu s ethylacetátemv objemovém poměru 1 : 1. Překrystalováním z isopropyletheru sezíská 4,5 g bezbarvých krystalů o teplotětání v rozmezí 103 až 104 °C. Příklad 2
Amid kyseliny 2-(pyridyl-2-yl)-2-pyrrol--1-yl)-4-diisopropylaminomáselné (CM 7954)obecného vzorce I, kde R1 znamená 2-pyri-dylovou skupinu, R2 znamená vodík, každýze symbolů R3 a R4, které jsou shodné, zna-mená isopropylovou skupinu a n znamená2. 1. Ethylester kyseliny ·2-(pyrid-2-yl)-2- - (pyrrol-l-yl) octové
Směs 22 g ethylesteru kyseliny 2-amino--2-(pyrid-2-yl) octové, 32,3 g 2,5-dimetho-xytetrahydrofuranu ve 300 ml bezvodéhoethanolu a 150 ml kyseliny octové se za-hřívá 3 hodiny pod zpětným chladičem.
Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženéhotlaku do sucha a zbytek se rozpustí ve vod-ném roztoku hydrogenuhličitanu sodného.Vzniklý roztok se extrahuje etherem a ex-trakt se vysuší síranem sodným. Rozpouš-tědlo se odpaří do sucha a zbytek se pře-destiluje za sníženého tlaku. Teplota varuza tlaku 1,33 Pa je v rozmezí 115 až 122 CC. Získaný destilát vykrystaluje. Získá se11,3 g v záhlaví uvedené sloučeniny o tep-lotě tání v rozmezí 75 až 76 °C. 2. Ethylester kyseliny 2-(pyrid-2-yl)- -2-(pyrrol-l-yl)-4-diisopropylamino-máselné V atmosféře dusíku se po dobu 1,5 hodinyzahřívá při teplotě 100 CC směs 16,65 g es-teru získaného podle odstavce 1., 3,57 ghydridu sodíku a 12,4 g l-chlor-2-diisopro-pylaminoethanu v 500 ml bezvodého to-luenu.
Po ochlazení se vzniklý roztok promyjevodou, síranem sodným a rozpouštědlo seodpaří do sucha. Zbytek se chromatografu-je na sloupci oxidu hlinitého, přičemž sejako elučního činidla použije směsi penta-nu s ethylacetátem v objemovém poměru95 : 5. Získá se 17,8 g v záhlaví uvedenésloučeniny o teplotě tání v rozmezí 45 až47 °C. 3. Amid kyseliny 2-(pyrid-2-yl)-2-(pyrrol- -l-y])-4-diisopropylaminomáselné (CM 7954)
Suspenzí 1,14 g lithiumaluminiumliydriduv 60 ml bezvodého tetrahydrofuranu se ne-chá probublávat proud bezvodého amonia-ku až do skončení vylučování komplexu.Pak se přidá roztok 7,14 g esteru získanéhopodle odstavce 2. ve 40 ml tetrahydrofura-nu a směs se míchá při teplotě místnosti podobu 24 hodin.
Pak se směs podrobí hydrolýze přidáním40% roztoku hydroxidu sodného, nerozpust-né podíly se odfiltrují a tetrahydrofuran se
238382 odpaří do sucha. Zbytek se vyjme etherem,vzniklý organický roztok se promyje vo-dou, vysuší síranem sodným a odpaří dosucha. Zbytek se překrystaluje z isopropyl-etheru. Získá se 3,35 g bezbarvých krystalů o tep-lotě tání v rozmezí 128 až 129 °C. Příklad 3
Postupy, obdobnými postupům popsanýmv předchozích příkladech, je za použití pří-slušných výchozích sloučenin možno připra-vit zejména sloučeninu obecného vzorce I,kde R1 znamená fenylový zbytek, R2 zname-ná methylový zbytek, n znamená 2, R3 zna-mená isopropylový zbytek a R4 znamená téžisopropylový zbytek (sloučenina č. 7640} oteplotě tání v rozmezí 106 až 107 °C.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vy-nálezu byly podrobeny zkouškám v oblastiveterinární farmakologie, aby byly prokázá-ny jejich výhodné vlastnosti.
Arytimcké vlastnosti
Postup
Antiarytmický účinek těchto sloučenin bylzkoušen na případu ventrikulární arytmiezvířat.
Psi sloužící jako pokusná zvířata se ane-stetizují, načež se jim zpětnou katetrizacízavede do koronární oběhové soustavy ko- vová spirála. Současně se psu na zádechupevní mikrovysílač, modulující frekvenci,který se napojí na dvě prekordiální elektro-dy. U psa opět uloženého do kóje se projevípostupná trombóza přední interventrikulár-ní tepny. Tím dojde k lokalizovanému trans-murálnímu infarktu myokardu, který je pří-činou anormální, avšak opakující se elek-trické aktivity: ventrikulární tachykardie. V tomto stavu se zkoumané sloučeninyorálně aplikují a telemetrická soustavaumožňuje sledovat postupný vývoj disryt-mie.
Elektronickým způsobem je umožněno tr-valé měření sinusálních systolických a pa-tologických komplexů.
Takto je možno kvantitativně vyhodnotitstupeň a trvání účinku zkoumané sloučeni-ny. Výsledky Výsledky získané při aplikaci jednotli-vých sloučenin vyrobených způsobem po-dle vynálezu jsou uvedeny v následující ta-bulce. Účinek zkoumaných látek na ventrikulár-ní tachykardii je vyjádřen buď opětnýmustavením sinusálního rytmu, nebo výraz-ným zlepšením poměru počet anormálních komplexůpočet sinusálních komplexů
TABULKA
Sloučenina Dávka, Počet pokus- Účinek na ventrikulární tachykardii (kódové číslo) mg/kg p. o. ných zvířat CM 7611 50 3 sinusální rytmus nebo zlepšení v rozmezí 70 až 90 % po dobu 3 nebo 4 hodin CM 7640 50 1 sinusální rytmus nebo 90% zlepšení trvající 90 minut Účinnost proti shlukování krevníchdestiček
Postup
Zkoušky účinnosti proti shlukování krev-ních destiček in vitro a ex vivo byly pro-váděny turbidimetrickou metodou podle Bor-na.
Zkoušky in vitro byly provedeny s krevníplazmou obsahující velký počet destiček,připravenou z žilní lidské krve.
Byly připraveny roztoky zkoumaných lá-tek v acetonu o koncentraci 2 x 10“2 mo-lu, zejména roztoky sloučenin kódovéhooznačení CM 7611 a 7640.
Vzorky krve pro stanovení stupně shlu-kování krevních destiček byly odebíránypřed podáváním zkoumané sloučeniny, pak 2 hodiny po podání 50 mg/kg v prvý den a2 hodiny po posledním podání v pátý den.
Shlukování krevních destiček bylo kvan-tifikováno grafickým stanovením maximálnímíry shlukování. Výsledky jsou vyjádřeny v % inhibicetohoto parametru, stanoveného při aplikacikontrolních roztoků (100% shlukování).Výsledky
Zkoušky in vitro
Ze zkoumaných sloučenin se dvě ukázalybýt obzvláště účinnými proti shlukováníkrevních destiček vyvolanému kolagenem.Jsou to sloučeniny kódového označení CM
Claims (1)
- 238382 10 7640 a CM 7611 (IC 50 přibližně při koncen-traci 30 μΐηοΐύ). Tyto výsledky ukazují, že sloučeniny vy-robené způsobem podle vynálezu se vyzna-čují výraznou účinností na experimentálnídisrytmii a mají značnou účinnost protishlukování krevních destiček. Proto je mož-no sloučenin obecného vzorce I použít vhumánním lékařství pro ochranu myokardu,k léčení poruch ventrikulárního rytmuischemického původu, jakož i ke korekcishlukování krevních destiček. Sloučeniny podle vynálezu mohou býtaplikovány v galenických přípravcích proorální aplikaci (tablety, pilulky atd.] a proparenterální aplikaci (injekční roztoky vampulkách]. Denní dávka, potřebná k vyvolání účinkuproti shlukování krevních destiček nebo kobnovení sinusálního rytmu u člověka, jev rozmezí 50 až 150 mg při intravenózníaplikaci a v rozmezí 400 až 800 mg při orál-ní aplikaci. p&edmEt vynalezu Způsob výroby derivátů pyrrolu obecnéhovzorce I pinu, nechá reagovat se sloučeninou ze sku-piny, zahrnující χ-diketon obecného vzorceI CONH / CH ch3 CH, '3 R'2— c_ CHz— CH2—C — R2 ve kterém R2 má výše uvedený význam,a 2,5-dimethoxytetrahydrofura.n, načež se vzniklý produkt nechá reagovats aminovou sloučeninou obecného vzorce tn ve kterém R1 znamená fenylový zbytek nebo 2-pyri-dylový zbytek, R2 znamená atom vodíku nebo alkylovouskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímémnebo rozvětveném řetězci,, jakož i jejich farmaceuticky vhodných so-lí s minerálními nebo organickými kyseli-nami, vyznačující se tím, že se sloučeninaobecného vzorce R1—CH—A NHz ve kterém R1 má výše uvedený význam aA znamená nitrílovou nebo esterovou sku- CH, CH^ CH CH3\H7 Hat ch3 ve kterém hal znamená atom halogenu,a pak se zbytek A výchozí sloučeniny pře-mění v amidovou skupinu buď hydrolýzouv případě nitrilové skupiny, nebo působe-ním amoniaku nebo komplexní soli, vznik-lé z hydridu hliníku a amoniaku, v případěesterové skupiny, a takto získaná slouče-nina obecného vzorce 1 se pak popřípaděpřevede ve farmaceuticky vhodnou sůl sminerální nebo organickou kyselinou.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS827212A CS238382B2 (en) | 1981-02-02 | 1982-10-08 | Pyrrole derivatives production method |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS71881A CS238371B2 (cs) | 1981-02-02 | 1981-02-02 | Způsob výroby derivátů pyrrolu |
| CS827212A CS238382B2 (en) | 1981-02-02 | 1982-10-08 | Pyrrole derivatives production method |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS238382B2 true CS238382B2 (en) | 1985-11-13 |
Family
ID=5339811
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS71881A CS238371B2 (cs) | 1981-02-02 | 1981-02-02 | Způsob výroby derivátů pyrrolu |
| CS827211A CS238381B2 (cs) | 1981-02-02 | 1982-10-08 | Způsob výroby derivátů pyrrolu |
| CS827212A CS238382B2 (en) | 1981-02-02 | 1982-10-08 | Pyrrole derivatives production method |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS71881A CS238371B2 (cs) | 1981-02-02 | 1981-02-02 | Způsob výroby derivátů pyrrolu |
| CS827211A CS238381B2 (cs) | 1981-02-02 | 1982-10-08 | Způsob výroby derivátů pyrrolu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (3) | CS238371B2 (cs) |
-
1981
- 1981-02-02 CS CS71881A patent/CS238371B2/cs unknown
-
1982
- 1982-10-08 CS CS827211A patent/CS238381B2/cs unknown
- 1982-10-08 CS CS827212A patent/CS238382B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS238381B2 (cs) | 1985-11-13 |
| CS238371B2 (cs) | 1985-11-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ99698A3 (cs) | Heterocyklické deriváty s indolinovým, indolovým nebo tetrahydrochinolinovým cyklem a jejich farmaceutické použití | |
| JPH0428269B2 (cs) | ||
| DE68925270T2 (de) | Pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[1,5-a]pyrimidinderivate und diese enthaltende Arzneimittel | |
| JPH072770A (ja) | 新規な置換インドール類、その製造法及びそのインドール類を含有する製剤組成物 | |
| JPS60178855A (ja) | 新規なアミノグアニジン誘導体 | |
| JPS6261960A (ja) | 不可逆性ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤 | |
| JPS641474B2 (cs) | ||
| DE69011901T2 (de) | 1-Arylsulfonyl-2-piperidinon-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel und sie enthaltende Zusammensetzungen. | |
| JPS625970A (ja) | ピラジン誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤 | |
| CS238382B2 (en) | Pyrrole derivatives production method | |
| JPS6379875A (ja) | 複素環式第一アミンのジセレノビス安息香酸、それを製造するための方法及びそれを含有する医薬 | |
| FR2460934A1 (fr) | Derives d'isoquinoleine contenant du soufre, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0475214A1 (en) | Caffeic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
| KR880001715B1 (ko) | 1-푸릴-3,4-디하이드로이소퀴놀린의 제조방법 | |
| JP4471663B2 (ja) | ペプチドデホルミラーゼ阻害剤 | |
| JPS63154663A (ja) | ３，５−ジ−タ−シヤリ−ブチル−４−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体 | |
| US4256753A (en) | 4-(2-Pyridylamino)phenylacetic acid derivatives | |
| JPH0115501B2 (cs) | ||
| US3907999A (en) | Substituted dibenzocyclooctene compositions | |
| KR850000431B1 (ko) | 피롤 유도체의 제조방법 | |
| US4329343A (en) | Pyrrole amides and therapeutic use thereof | |
| SU1200849A3 (ru) | Способ получени производных пиррола | |
| US3876788A (en) | Heterocyclic compounds in the treatment of inflammatory of arthritic conditions | |
| US3711505A (en) | 2-(2-imidazolin-2-ylthio)-acetanilides | |
| JPS584749A (ja) | アミノベンジルアミン誘導体、その製法および薬剤としての用途 |