DE2259567A1 - Verfahren zur herstellung von amiden - Google Patents

Verfahren zur herstellung von amiden

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DE2259567A1 DE19722259567 DE2259567A DE2259567A1 DE 2259567 A1 DE2259567 A1 DE 2259567A1 DE 19722259567 DE19722259567 DE 19722259567 DE 2259567 A DE2259567 A DE 2259567A DE 2259567 A1 DE2259567 A1 DE 2259567A1
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Ivar Prof Dr Ugi
Hasso Von Dipl Chem Zychlisnki
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Description

Bayer Aktiengesellschaft 2259567
Zentralbereich Patente, Marken und Lizenzen
509 Leverkusen, Bayerwerk
V Dez. 1972 iva(Pha)
Er/O Verfahren zur Herstellung von Amiden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues, chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung von teilweise bekannten Amiden. Amide der allgemeinen Formel
Ri-CO-NH-R2 (i)
in welcher R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, stehen, sind zum Teil bekannt und wurden im allgemeinen dargestellt, indem man ein aktiviertes Carbonsäurederivat, wie z.B. ein Säurehalogenid oder ein Säureazid mit einem primären Amin umsetzt. Alle diesbezüglichen Verfahren haben den Nachteil, daß einmal alle funktionellen Gruppen, die bei der Darstellung des aktivierten Carbonsäurederivats stören bzw. mit diesem reagieren können, geschützt werden müssen; zum anderen neigen die aktivierten Carbonsäurederivate im Falle der aktivierten a-Aminocarbonsäuren zur Racemisierung am asymmetrischen α-Kohlenstoffatom, besonders in Gegenwart organischer Basen, die notig sind, um bei der Reaktion freiwerdende Säuren zu binden [M. Bodanszky und M.A. Ondetti: "Peptide Synthesis". Interscience Publishers, New York, London, Sidney I966].
Le A 14 333 - 1 -
409825/115A
Bekannt ist weiterhin ein Verfahren zur Darstellung von Verbindungen der Formel (i), wonach aus dem Produkt einer Vierkomponenten-Kondensation, das man aus einer Carbonsäure, einem α-Metallocenylamin, einer Carbonylverbindung und einem Isonitril erhält Γ1. Ugi und K. Offermann, Angew. Chemie 75, 917 (1963)], cler Metallocenylrest unter schonenden Bedingungen abgespalten wird. Siehe dazu das Verfahren der Deutschen Offenlegungsschrift Nr. 1.6'i3.362 .
Der Nachteil dieses Verfahrens liegt darin, daß man als Reaktionsprodukte Diasteromere bzw. Enantiomere und keine optisch einheitlichen Verbindungen erhält.
Es wurde nun gefunden, daß man die teilweise bekannten Carbonsäureamide der Formel
H
Ri-CO-N-R2 (I)
in welcher R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl stehen, erhält, wenn man ein Produkt aus einer Vierkomponenten-Kondensation der Formel
Ri -CO-N-R2
fr-RS (H)
CO-NH-R4
in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen und R3 für einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest steht und R4 für gegebenenfalls substituiertos Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl steht mit einer organischen oder anorganischen Säiire bei Temperaturen von Ji0° bis +50° C umsetzt.
Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß gemä3 der erfindim^sgeciäßen Umsetzung die Spaltung von Verbindungen der Formel (il) selekti\r unter Abspaltung von Verbin-
Le A 14 333 - 2 -
409825/11 R
3 einoeqangen am. 1ί£ρ...
erfolgt well man im Hin
düngen der Formel (i) R^-CO-NH-R2 erfolgt, weil man im Hinblick auf den Stand der Technik erwarten mußte, daß mit gleicher Wahrscheinlichkeit eine Abspaltung des Restes R4 der allgemeinen Formel II und/oder eine Spaltung der Amidbindungen von Verbindungen der allgemeinen Formel (il) erfolgen sollte.
Das erfindungsgemäße Verfahren weist eine Reihe von Vorteilen auf. Bei der Herstellung von Amiden der Formel (il) brauchen Mercapto- und Hydroxylgruppen nicht geschützt zu werden, als Lösungsmittel können somit auch Alkohole und Wasser verwendet werden, die bei der herkömmlichen Umsetzung von aktivierten Carbonsäurederivaten nicht eingesetzt werden können. Zudem erhält man stereochemisch einheitliche Amide der Formel (l), während nach dem Verfahren der Deutschen Offenlegungsschrift Nr. I.643.362, bei welchem aus den Verbindungen der Formel (il) der Rest R2 abgespalten wird, diastereomere oder enantiomere Produkte gebildet werden. Das erfindungsgemäße "Verfahren stellt daher eine große Bereicherung des Standes der Technik dar.
Verwendet man Phenylaceto-N-benzyl^^-dimethoxyphenylglycintert.-butylamid und Trifluoressigsäure als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Fonrelschema wiedergegeben werden:
C8H5-CH2-CO-N-CH2-C8H5
1 /^v CF, COOH
^ C8 H5 -CH2 -CO-N-CH2 -C6 H6 H
CO-IiH-C (CH3) a
In der Formel (il) stehen R1 und/oder R2 vorzugsweise für Alkylreste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen. Sie können substituiert sein durch Halogen, HydroxyT Mercapto-, ^zido-, Nitro-, Alkoxy-, Carbalkoxy-, Carbonyl-, Carboxyl-, Aryl- und substituierten und unsubstituierten Aminogruppen.
Le A Ik 333
40982 5
R3 steht vorzugsweise für folgende gegebenenfalls substituierte aromatische Reste:
Indolyl, Pyrrolyl, Furfuryl, Thienyl, Phenyl und Metallocenyl, insbesondere für die Reste
(I IJ
CO 0-C(CII3) 3
CIL
OH
S ' ' CII3 O
» \t. >/- » Fe Fe (CO).
0-CO-CH,
R4 steht vorzugsweise für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls substituiertes Aryl, insbesondere für tert.-Butyl, Cyclohexyl, 3-Methoxyphenyl. Als Beispiele seien genannt: X-Benzy1-N-phenylacety1-3-indolylglycin-tert.-butylamid, N-Benzy1-X-pheny1acety1-2-pyrrolyl-glyein-tert.-butylamid, N-Bertzyl-\'-phenylacctyl-(l-methyl-2-pyrrolyl)-glycin-tert .-butyl amid, N-Benzyl-N-phenylacetyl-2, '*—dimethoxy—phenylglycintert.-butylamid, N-Benzyl-N-phenylacetyl-ferrocenyl-glycintert .-butylamid.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel (il) sind neu. Sie können nach dem von I. Ugi und K. Offermann, Angew. Chemie 75» 917 (1963) beschriebenen Verfahren mit Hilfe der Vierkomponenten-Kondensation leicht hergestellt werden, indem man eine Carbonsäure, ein prinuires Amin, einen Aldehyd (gegebenenfalls Amin und Aldehyd in Form des entsprechenden Azomethine) mit einem Isonitril in einem für diese
Le A lh 333 -U-
409825/1154
Reaktion geeigneten Lösungsmittel "bei Temperaturen von -kO° bis 100 J timsetzt. Die dabei entstehenden Reaktionsprodukte der allgemeinen Formel (il) werden nach üblichen Methoden isoliert.
Als Verdünnungsmittel bei der erfindungsgemäßen Umsetzung von Verbindungen der Formel (il) zu Endprodukten der Formel (i) kommen alle für die Umsetzung inerten organischen Lösungsmittel anfrage. Hierzu gehören vorzugsweise Eisessig, niedere aliphatische Alkohole, Benzol, Toluol, Äther wie Diäthyläther, Dioxan. Die Verbindungen der Formel (i) können auch ohne Anwesenheit eines Verdiinnungsmittels hergestellt werden.
Die erfindungsgemäße Umsetzung wird in Gegenwart von aromatischen oder organischen Säuren, die mindestens die Stärke der Ameisensäure besitzen, durchgeführt. Vorzugsweise verwendet man neben der Ameisensäure durch Halogen substituierte niedere aliphatische Carbonsäuren oder Sulfonsäuren. Beispielsweise seien genannt: Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure, Trifluormethylsulfonsäure, Perf ltior-n-butyl-sulf onsäure, Chlorwasserstoffsäure in Methanol, Bromwasserstoffsäure in Eisessig.
Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen ~kO° und vorzugsweise zwischen 0° und +35°C vorgenommen. Die Umsetzung wird bei Normaldruck ausgeführt. Bei der Durchführung'des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel (il) eine molare Menge oder einen großen Ueberschuß, vorzugsweise 2 bis 10 Mol, der genannten Säuren ein. Die Aufarbeitung richtet sich nach den physikalischen und chemischen Gegebenheiten der Endprodukte der Formel (l).
Le A lh 333 - 5 -
409825/11'5 Λ
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (i) stellen biologisch wirksame Stoffe dar, die z,B. als Arzneimittel fur mannigfaltige Zwecke dienen (z.B. Antibiotika, Hormone, Euzyme). So können auch Ausgangsprodukte oder Zwischenprodukte höhermolekularer Peptide eingesetzt werden.
Le A 14 333 - .6 -
L 0 9 8 2 5 / ι 1 5 U
Beispiele
Beispiel 1; Spaltung von N-Benzyl-N-phenylacetyl-3-indolylglyc in—tert. — butylamid
;i, 5 g N-Benzyl-N-phenylacetyl^-indolylglycin-tert.-butylaniid werden in 20 ml Trifluoressigsäure gelöst und 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann gibt man auf wäßrige Natriumkarbonatlösung und extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphase mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und engt im Vakuum ein.
Ausbeute: 1,6 g (70 £ d.Th.) Phenylessigsäure-benzylamid, vom Schmelzpunkt 1210C.
Beispiel 2: Spaltung von X-Benzyl—N-phenyl—acetyl—3—pyrrolylglycin-tert.-butylamid
4,0 g N-Benzyl-N-phenylacetyl-3—pyrrolylglycin—tert.—"butyl— amid werden in 20 ml Trifluoressigsäure gelöst und 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann gibt man auf wäßrige Katriumkarbonatlösung und extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphase mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Reaktionsprodukt wird aus Wasser umkristallisiert.
Ausbeute: 1,3 g (60 fr d.Th.) Phenylessigsäurebenzylamid vom Schmelzpunkt 121°C.
Beispiel 3: Spaltung von N-Benzyl-N-phenylacetyl-(l-methyl-2-pyrrolyl)-glycin-tert.-butylamid
k , 2 g X—Benzyl-N-phenylacetyl— (l—me'thyl-2—pyrrolyl )-glycin~ tert.-buxylanid werden in 20 ml Trifluoressigsäure gelöst und
Le A Ik 533 _ - _
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4 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann gibt man auf wäßrige Natriumkarbonatlösung und extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphase mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Reaktionsprodukt wird aus Wasser umkristallisiert.
Ausbeute: 1,4 g (63 % d.Th.) Phenylessigsäurebenzylamid vom Schmelzpunkt 1220C.
Beispiel 4: Spaltung von N-Benzyl-N-phenyl-acetyl-2,4-dimethoxyphenylglycin-tert.-butylamid
4,7 g des Produkts werden in 20 ml Trifluoressigsäure gelöst und 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann gibt man auf wäßrige Natriumkarbonatlösung und extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphase mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Reaktionsprodukt wird aus Wasser umkristallisiert.
Ausbeute: 0,85 g (58 % d.Th.) Phenylessigsäurebenzylamid, Fp. 12 O0C.
Beispiel 5'· Spaltung von N-Benzyl-N-phenylacetyl-ferrocenylglycin-tert.-butylamid
5,2 g N-Benzyl-N-phenylacetyl-ferrocenylglycin-tert.-butylamid werden in 20 ml Trifluoressigsäure gelöst und 20 Stunden boi Raumtemperatur stehen gelassen. Dann gibt man auf wäßrige Natriumkarbonatlösung und extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphase mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Reaktionsprodukt wird aus Wasser umkristallisiert.
Ausbeute: 0,92 g (41 £ d.Th.) Phenylessigsäurebenzylamid, Fp. 1220C.
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Herstellung der Ausgangsstoffe
C, H5 -CH2 -CO-N-CiI2 -C6 H5 Cf"
CO-NH-C-CHt
ι
CH3
15,6 g Phenylessigsäure, 10,7 g Benzylamin und 14,5 g 3-Formylindol werden.in 200 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur unter gutem Rühren mit 8,3 g tert.-Butyl-isonitril tropfenweise versetzt. Nach 48 Stunden wird' im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Chloroform aufgenommen, zuerst mit 1 η Salzsaure, dann mit wäßriger Bikarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird die Chloroformlösung im Vakuum eingeengt.
Man erhält 30 g (66 fc der Theorie) N-Benzyl-N-phenylacetyl-3-indolylglycin-tert,'-butylamid vom Schmelzpunkt 21S- 220° C.
C6 H5 -CH2 -CO-N-CH2 -C6 H5
cc11
V H
CH3
CO-NH-C-CH
Le A 14 333
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13,6 g Phenylessigsäure, 10,7 g Benzylamin und 9,5 g 2-Formylpyrrol werden in 180 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur unter gutem Rühren mit 8,3gtert.-Butylisonitril tropfenweise versetzt. Nach IS Stxmden wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Chloroform aufgenommen, zuerst mit 1 η Salzsäure, dann mit wäßriger Bikarhonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird im Vakuum eingeengt. Man erhält 18 g {h5 ^c der Theorie) N—Benzyl-N—phenyl ace ty 1-2-pyrr ο IyI glycin-t er t.-butyl araid vom Schmelzpunkt 1530C.
C * Ce H5 -CII2 -CO-N-CH2 -C8 H5
CH3 CH3
CO-ΝΠ C-CH,
CH3
13,6 g Phenylessigsäure, 10,7 g Benzylamin und 10,9 ζ 1-Methyl-2-formylpyrrol werden in 180 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur unter gutem Rühren mit 8,3 g tert.-Butylisonitri1 tropfenweise versetzt. Nach 18 Stunden wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Chloroform aufgenommen, zuerst mit 1 η Salzsäure, dann mit wäßriger I>i':arbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird im Vakuum eingeengt. Man erhält 2h g (63 C der Theorie) N-Benzyl-N-phenylacetyl-(1-methyl-2-pyrrolyl)-glycin-tert. butylamid vom Schmelzpunkt l6S°C.
BAD
Le A 1^ 3:>'j - 10 -
^0982 ::; / 1 I 5 U
D.
j H5 -CH2 -CO-N-CH2 -C8 Π5
OCH3
CO-NH-
-C-CH3 CH3
13,6 g Phenylessigsäure, 10,7 g Benzylamin und l6,6 g 2,4-Dimethoxybenzaldehyd werden in 180 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur unter gutem Rühren mit 8,3 g tert.—Butylis oni tr il tropfenweise versetzt. Nach 12 Stunden wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Chloroform aufgenommen, zuerst mit 1 η Salzsäure, dann mit wäßriger Bikarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsiilfat wird im Vakuum eingeengt. Man erhält 3^,5 £ (S3 fc der Theorie) N-Benzyl-N-phenylacetyl-2,^-dimethoxyphenylglycin—tert.—butylamid vom Schmelzpunkt 213° C.
E.
Ce H5 -CH2 -CO-N-CHo -Cff H5
Ke
CH3
CO-XH—C-CH3 CH3
13,6 g Phenylessigsäure, 10,7 g Benzylamin und 21,4 g Ferrocenaldehyd werden in 180 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur unter gutem Rühren mit 8,3 g tert.-Butylisonitril
Le Ä 14 "Χ·Ί>
- 11 O 9 8 2 ;- / ■ 1 - U
BAD ORSQfNAi
tropfenweise versetzt. Nach 18 Stunden wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Chloroform aufgenommen, zuerst mit 1 η Salzsäure, dann mit wäßriger Bikarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird im Vakuum eingeengt. Man erhält 40 g (77 # der Theorie) N-Benzyl-N-phenylacetyl-ferrocenylglycin-tert.-hutylamid vom Schmelzpunkt 175 - 1760C.
Le A 14 333 - 12 -
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Claims (3)

  1. Patentansprüche
    l) Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureamiden der Formel
    Ri-CO-NH-R2 (i)
    in welcher
    R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    Ri -CO-N-R2
    CH-R3 (II) CO-NH-R4
    in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen und R3 für einen gegebenenfalls substituierten
    aromatischen Rest steht und R4 für gegebenenfalls substituiertes Alkyl,
    Cycloalkyl oder Aryl steht,
    mit einer organischen oder anorganischen Säure bei Temperaturen von -kO° C bis +50° C umsetzt.
  2. 2) Verfahren nach 'Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (ll) einsetzt in welcher R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und für gegebenenfalls substituierte Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen stehen,
    R3 für einen gegebenenfalls substituierten Indolyl-, Pyrrolylr, Furfuryl-, Thienyl-jPhenyl- oder Metallocenylrest steht,
    Le A Jh 333 - 13 -
    409825/11 5
    R4 für Alkyl mit 1 bis 6 Kohl ι-πν to Γ Γη t οη«·π , <'v< I «>n 1 KyI mit 5 bis 7 Kohl ens tof fntomen odor /'!«robniion fnl 1 fi .miiIih ti tuiertes·Phenyl stellt.
  3. 3) Verfahren nach Anspruch I1 dnriurrh r.cltonn/.t' I < :hn·« I , <ln(3 man die Umsetzung mit oiner or/'.nn 1 κ<·1μ·π oiler unorganischen Säure in Gegenwart eines Lösuncsinl tt^ls durch l'nhrl..
    h) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch p.pkonn/.oi clino t, (\nP> man als Säure, eine Säure aus der IleLho Arno 1 sonsauro, Trifluoressigsäure, TrichloressißsKuro, Tr1Γ1uormethylsulfonsäure, methanolische ChlorwasHcrstoffsatu'o verwendet.
    Le A 14 loo
    BAD ORIGINAL
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US20160297751A1 (en) * 2013-09-10 2016-10-13 University-Industry Cooperation Group Of Kyung Hee University Novel bis-amide derivative and use thereof

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