BRPI0809366A2 - Polipeptídeos interligados - Google Patents

Polipeptídeos interligados Download PDF

Info

Publication number
BRPI0809366A2
BRPI0809366A2 BRPI0809366-0A BRPI0809366A BRPI0809366A2 BR PI0809366 A2 BRPI0809366 A2 BR PI0809366A2 BR PI0809366 A BRPI0809366 A BR PI0809366A BR PI0809366 A2 BRPI0809366 A2 BR PI0809366A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
cyclic
acyclic
unbranched
Prior art date
Application number
BRPI0809366-0A
Other languages
English (en)
Inventor
Greogory L Verdine
Young-Woo Kim
Original Assignee
Harvard College
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Harvard College filed Critical Harvard College
Publication of BRPI0809366A2 publication Critical patent/BRPI0809366A2/pt
Publication of BRPI0809366A8 publication Critical patent/BRPI0809366A8/pt
Publication of BRPI0809366B1 publication Critical patent/BRPI0809366B1/pt
Publication of BRPI0809366B8 publication Critical patent/BRPI0809366B8/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
    • C07K1/1072—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides by covalent attachment of residues or functional groups
    • C07K1/1075—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides by covalent attachment of residues or functional groups by covalent attachment of amino acids or peptide residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
    • C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
    • C07K1/113—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides without change of the primary structure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/001—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof by chemical synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4702—Regulators; Modulating activity
    • C07K14/4705—Regulators; Modulating activity stimulating, promoting or activating activity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4746—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used p53
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4747—Apoptosis related proteins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/605—Glucagons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/16—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1)
    • C12N9/22—Ribonucleases RNAses, DNAses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y301/00—Hydrolases acting on ester bonds (3.1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2740/00—Reverse transcribing RNA viruses
    • C12N2740/00011—Details
    • C12N2740/10011—Retroviridae
    • C12N2740/16011—Human Immunodeficiency Virus, HIV
    • C12N2740/16311—Human Immunodeficiency Virus, HIV concerning HIV regulatory proteins
    • C12N2740/16322—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/24011—Flaviviridae
    • C12N2770/24211—Hepacivirus, e.g. hepatitis C virus, hepatitis G virus
    • C12N2770/24222—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes

Description

“POLIPEPTÍDEOS INTERLIGADOS” Informação de Prioridade
O presente pedido reivindica prioridade sob 35 USC § 119 (e) ao pedido provisório de patente US., USSN 60/908.566, emitida em 28 de março de 2007, todo o conteúdo da qual é aqui incorporado por referência.
Antecedentes da Invenção
O importante papel biológico que os peptídeos e polipeptídeos desempenham como hormônios, os inibidores da enzima, substratos, neurotransmissores e neuromediadores tem levado ao uso generalizado de peptídeos ou de peptídeo miméticos em química medicinal como agentes terapêuticos. A conformação bioativa do peptídeo, combinando elementos estruturais, tais como alfa-helicóides, folhas beta, giro, e/ou laços, é importante, pois permite o reconhecimento biológico seletivo de receptores ou enzimas, influenciando na comunicação célula-célula e/ou controle das funções celulares vitais, como o metabolismo, defesa imunológica e reprodução (Babine et al, Chem. Rev. (1997) 97:1359). O alfa-helicóide é um dos principais componentes estruturais dos peptídeos. No entanto, peptídeos alfa-helicóides têm uma propensão para desvendar e formar novelos aleatórios, que são, na maioria dos casos, biologicamente menos ativos ou mesmo inativos, e são altamente suscetíveis à degradação proteolítica.
Grupos de pesquisa têm desenvolvido estratégias para a concepção e síntese de peptídeos mais robustos como terapêutica. Por exemplo, uma estratégia tem sido a incorporar funcionalidades mais robustas na cadeia peptídeo mantendo ainda a conformação original do peptídeo e estrutura secundária (ver, por exemplo, Gante, J. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1994) 33:1699-1720; RMJ Liskamp, Reel. Trav. Chim. Pays-Bas 1994, 113, 1; Giannis, T. Kolter, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1993, 32, 1244; PD Bailey, Peptide Chemistry, Wiley, Nova Iorque, 1990, p. 182, e referências mencionadas). Outra abordagem foi a de estabilizar o peptídeo através de reticulações covalentes (ver, por exemplo, Phelan et al. 1997 J. Am. Chem. Soc. 119:455; Leuc et al. 2003 Proc. Nat1L Acad. Sci . E.U.A. 100:11273; Bracken et al. 1994 J. Am. Chem. Soc. 116:6432; Yan et al. 2004 Bioorg. Med. Chem. 14:1403). No entanto, a maioria das metodologias relatadas envolvem uso de grupos polares e/ou lábeis de reticulação.
Sumário da Invenção
“Grampeamento Peptídeo” é um termo cunhado a partir de uma metodologia sintética em que duas cadeias laterais contendo olefina prèsentes em uma cadeia polipeptídica são unidas de forma covalente (por exemplo, “grampeadas juntas”) usando uma reação de metátese por fecho de anel (RCM) para formar um anel reticulado (ver, a arte da capa de J. Org. Chem. (2001) vol. 66, Emissão 16 que descreve metátese baseado na reticulação de peptídeos alfa-helicóides; Blackwell et al.; Angew Chem. Int. Ed. ( 1994) 37:3281). No entanto, o termo de “grampeamento peptídeo”, como utilizado aqui, engloba a junção de duas cadeias laterais com ligação dupla, duas cadeias laterais contendo ligação tripla, ou uma cadeia lateral contendo ligação dupla e uma cadeia lateral contendo ligação tripla que podem estar presentes em uma cadeia de polipeptídeos, com qualquer número de condições 5 de reação e/ou catalisadores para facilitar tal reação, para fornecer um polipeptídeo com um único “grampeamento”. Além disso, o termo “grampeamento peptídeo”, como utilizado aqui, refere-se a eventos múltiplos e em conjunto de “grampeamento” em uma cadeia polipeptídica única para garantir um polipeptídeo “interligado” (com multiplicidade de grampeamentos).
O grampeamento de um peptídeo utilizando todos os hidrocarbonetos articuladores de ligação cruzada foi mostrado ajudar a manter a sua conformação nativa e/ou estrutura secundária, particularmente em condições fisiologicamente relevantes (ver Schafmiester, et al., J. Am. Chem. Soc. (2000) 122:5891-5892; Walensky et al. Ciência (2004) 305:1466- 1470). Por exemplo, grampear um polipeptídeo por meio de uma reticulação todo hidrocarboneto predisposta a ter uma estrutura secundária alfa-helicoidal pode restringir o polipeptídeo a sua conformação alfa-helicoidal nativa. A estrutura secundária restringida pode, por exemplo, aumentar a resistência de clivagem proteolítica do peptídeo, pode aumentar a hidrofobicidade do peptídeo, pode permitir uma melhor penetração do peptídeo na membrana da célula-alvo (por exemplo, através de um mecanismo de transporte energia-depende, como pinocitose) e/ou pode conduzir a uma melhoria na atividade biológica do peptídeo em relação ao correspondente peptídeo (por exemplo, “não interligados” ou “não grampeados”) não reticulado. Tais restrições foram aplicadas ao apoptose-indutor alfa-helicóide BID-BH3, resultando em uma maior supressão do crescimento maligno de leucemia em um modelo animal em relação ao polipeptídeo não interligados; ver Walensky et al. Science (2004) 305:1466 -1470; Publicação de Pedido de Patente US. No. 2005/02506890 e Publicação de Pedido de Patente US. No. 2006/0008848, cada um dos quais é aqui incorporado por referência.
Os novos polipeptídeos interligados e seus precursores “não interligados” são o foco da presente invenção. A presente invenção fornece novos peptídeos interligados e “não interligados” e métodos para a sua preparação e utilização. A presente invenção também 30 fornece composições farmacêuticas, incluindo composições farmacêuticas para administração oral, compreendendo um polipeptídeo inventivo interligado e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, a presente invenção fornece novos polipeptídeos alfa-helicoidais interligados. Em certas modalidades, os polipeptídeos alfa-helicoidais inventivos mantêm suas estruturas alfa-helicoidais em condições fisiológicas, tal como no 35 corpo de um indivíduo (por exemplo, no trato gastrintestinal; na corrente sanguínea).
Assim, em certas modalidades, a presente invenção proporciona um polipeptídeo substancialmente alfa-helicóide “não interligados” da fórmula: cada ocorrência de K, L1, L2 e M é, independentemente, uma ligação, cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alquileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alquenileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alquinileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalquileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalquenileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalquinileno substituído ou não substituído; arileno substituído ou não substituído, heteroarileno substituído ou não substituído; ou acileno substituído ou não substituído;
cada ocorrência de Ra é, independentemente, hidrogênio; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alifático substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalifático substituído ou não substituído; arila substituída ou não substituída; heteroarila substituída ou não substituída; cíclica ou acíclica, acila substituída ou não substituída; ou Ra é um grupo protetor de amino adequado;
cada ocorrência de Rb é, independentemente, uma cadeia lateral de aminoácido apropriada; hidrogênio; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alifático substituído ou não substituído; cíclico ou cíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalifático substituído ou não substituído; arila substituída ou não substituída; heteroarila substituída ou não substituída; cíclica ou acíclica, acila substituída ou não substituída; hidroxila substituída ou não substituída; tiol substituído ou não substituído; amino substituído ou não substituído; ciano; isociano; halo; ou nitro;
cada ocorrência de R0 é, independentemente, hidrogênio; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alifático substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalifático substituído ou não substituído; arila substituída ou não substituída; heteroarila substituída ou não substituída; cíclica ou acíclica, acila substituída ou não substituída; hidroxila substituída ou não substituída; tiol substituído ou não substituído; amino substituído ou não substituído; ciano; isociano; halo; ou nitro; cada ocorrência de Re é, independentemente, -Re, -ORe, -N(Re)2, ou -SRe1 onde cada ocorrência de Re é, independentemente, hidrogênio, cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alifático substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalifático substituído ou não substituído; arila substituída ou não substituí5 da; heteroarila substituída ou não substituída; acila substituída ou não substituída; uma resina; uma hidroxila apropriada; grupo de proteção amino ou tiol; ou dois grupos Re juntos formam um anel heterocíclico ou heteroaromático de 5 a 6 membros substituídos ou não substituídos;
cada ocorrência de Rf é, independentemente, hidrogênio, cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alifático substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalifático substituído ou não substituído; arila substituída ou não substituída; heteroarila substituída ou não substituída; acila substituída ou não substituída; uma resina; um grupo protetor de amino adequado; um marcador opcionalmente unido com um ligante, onde o Iigante é selecionado de cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alquileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alquenileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alquinileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalquileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalquenileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalquinileno substituído ou não substituído; arileno substituído ou não substituído; heteroarileno substituído ou não substituído; ou acileno substituído ou não substituído; ou Rf e Ra juntos formam um anel heterocíclico ou heteroaromático de 5 a 6 membros substituídos ou não substituídos;
cada ocorrência de Xaa é, independentemente, um aminoácido natural ou não natu
ral;
cada ocorrência de x é, independentemente, um número inteiro entre O e 3; y e z são, independentemente, um número inteiro entre 2 e 6; j é, independentemente, um número inteiro entre 1 e 10; p é um número inteiro entre 0 e 10;
cada ocorrência de s e t é, independentemente, um número inteiro entre 0 e 100; e
onde corresponde a uma ligação dupla ou tripla.
A seqüência de aminoácidos do peptídeo pode ser substancialmente semelhante ou equivalente a um conhecido peptídeo bioativo.
Em certas modalidades, a presente invenção proporciona um polipeptídeo “interligado” substancialmente alfa-helicoidal da fórmula: (JI)
em que
K, L-ι, L2, M, Ra1 Rb1 R01 Rf1 s, t, y, z, j, p e Xaa são como aqui definidos; cada ocorrência de Rkl1 Rll1 e Rlm, é, independentemente, hidrogênio; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alifático substituído ou não substituído; cíclico ou ací5 clico, ramificado ou não ramificado, heteroalifático substituído ou não substituído; arila substituída ou não substituída; heteroarila substituída ou não substituída; acila substituída ou não substituída; hidroxila substituída ou não substituída; tiol substituído ou não substituído; amino substituído ou não substituído; azido; ciano; isociano; halo; nitro;
ou dois grupos adjacentes Rkl são unidos para formar um anel cicloalifático de 5 a 10 8 membros substituídos ou não substituídos; anel cicloheteroalifático de 5 a 8 membros substituídos ou não substituídos; anel arila substituídos ou não substituídos; ou anel heteroarila substituídos ou não substituídos; dois grupos adjacentes Rkl são unidos para formar um anel cicloalifático de 5 a 8 membros substituídos ou não substituídos; anel cicloheteroalifático de 5 a 8 membros substituídos ou não substituídos; anel arila substituídos ou não 15 substituídos; ou anel heteroarila substituídos ou não substituídos; ou dois grupos adjacentes Rlm são unidos para formar um anel cicloalifático de 5 a 8 membros substituídos ou não substituídos; anel cicloheteroalifático de 5 a 8 membros de 5 a 8 membros substituídos ou não substituídos; anel arila substituídos ou não substituídos; ou anel heteroarila substituídos ou não substituídos;
cada ocorrência de u, v, e q, é, independentemente, um número inteiro entre 0 e 4;
e
-----------corresponde a uma ligação simples, dupla ou tripla.
Em certas modalidades, a presente invenção também fornece polipeptídeos substancialmente alfa-helicoidais das fórmulas: R1 -+X
(Ru),
(IlI)
1 \
(IV)
Ki' o
i 0 Ri f-fXAA^-N^^XAA^N^/JLf JCaa^N
K L<
1
>)A (*%
(V)
OU são como definidos aqui.
A presente invenção é também direcionada a um método de produzir um alfapolipeptídeo substancialmente helicoidal, o referido método compreendendo as etapas de:
(i) fornecer um bis-aminoácido da fórmula (A):
onde L1l L2, Ra1 Re1 Rf, RC1 x, e " são definidos neste documento;
(ii) fornecer um aminoácido da fórmula (B):
onde K, Ra1 Rb1 Re1 Rf1 Rc, x, e · São definidos neste documento;
(iii) um aminoácido da fórmula (C):
10
onde M, Ra1 Rb1 Re1 Rf1 Rc1 x, e são definidos neste documento;
(iv) fornecer pelo menos um amino ácido adicional e (v) reagir os referidos aminoácidos de fórmulas (A), (B) e (C) com pelo menos um aminoácido da etapa (iv) para fornecer um polipeptídeo de fórmula (I).
Em certas modalidades, o método acima inclui ainda fazer uma alfa-polipeptídeo substancialmente helicoidal das fórmulas (II) (VII) mediante (vi) tratar o polipeptídeo da etapa (v) com um catalisador. Em certas modalidades, o catalisador é um catalisador de metátese de fechamento do anel.
A presente invenção também fornece um bis-aminoácido tendo a fórmula:
onde Li, L2, Ra1 Re, Rf, RC1 x, e ' são definidos aqui.
Além disso, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma alfa-polipeptídeo substancialmente inventivo helicoidal e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em certas modalidades, a composição farmacêutica é adequada para administração oral. Em certas modalidades, a composição farmacêutica é adequada para administração IV.
A presente invenção também é direcionada a um método de tratar uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo mediante a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma fórmula polipeptídeo substancialmente alfa-helicóidal (II) (VII) a um indivíduo com necessidade disso.
Este pedido se refere a diversas patente emitidas, pedidos de patente publicada, artigos de jornais, e outras publicações, as quais são aqui incorporadas por referência.
Os detalhes de uma ou mais modalidades da invenção são aqui enunciados. Outras características, objetos e vantagens da invenção serão evidentes a partir da descrição, das figuras, dos exemplos e das reivindicações.
[0019] Definições de grupos funcionais específicos e as condições químicas são descritas em mais detalhes abaixo. Para os fins desta invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, Ed. 75., Contracapa, e determinados grupos funcionais são geralmente definida como aqui descritos. Além disso, os princípios gerais de química orgânica, bem como moléculas específicas funcionais e reatividade, são descritos em Química Orgânica, Sorrell Thomas, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith e March, MarchTs
Ra O
Definições Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Nova Iorque, 1989; Carruthers, Some Modern Methods of Organie Synthesis, 3a edição, Cambridge University Press, Cambridge, 1987. Ácidos Os compostos da presente invenção (aminados, por exemplo, e sem grampear,
parcialmente interligados, e peptídeos e polipeptídeos interligados) podem existir, ou seja, formas geométricas ou estereoisoméricas. A presente invenção contempla todos esses compostos, incluindo cis e trans, R e S-enantiômeros, diastereômeros, (D)-isômeros, (L)isômeros, misturas racêmicas e outras misturas destas, que se insiram no escopo da invenção.
Quando um isômero / enantiômero é preferido, ele pode, em algumas modalidades, ser provido substancialmente livre do enantiômero correspondente, e pode também ser referido como “oticamente enriquecido”. Opticamente enriquecido”, como utilizado aqui, significa que o composto é constituído de uma proporção significativamente maior de um enantiômero. Em certas modalidades o composto da presente invenção é constituído de pelo menos cerca de 90% em peso de um enantiômero preferido. Em outras modalidades do complexo é composto de pelo menos cerca de 95%, 98%, ou 99% em peso de um enantiômero preferido. Enantiômeros preferidos podem ser misturas racêmica separadas por qualquer método conhecido para aqueles qualificados na arte, incluindo cromatografia líquida de alta pressão quiral (CLAE) e a formação e cristalização de sais ou quirais preparados por síntese assimétrica. Veja, por exemplo, Jacques, et al Enantiomers, Racemates and (Wiley Interscience, Nova Iorque, 1981), Wilen, SH, et al. Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, EX. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-HilI, NY, 1962), Wilen, SH Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (EX. Eliel, Ed., Univ. Of Notre Dame Press, Notre Dame1 em 1972).
É de assinalar que os compostos da presente invenção, tal como descrito aqui, pode estar substituídos com qualquer número de substituintes ou frações funcionais. Em geral, o termo “substituídas” se precedido pelo “opcionalmente” ou não, e substituintes contidos em fórmulas desta invenção, referem-se à substituição de radicais de hidrogênio em uma 30 dada estrutura com o radical de um substituinte especificado. Quando mais de uma posição em qualquer dada estrutura pode estar substituída com mais de um substituinte selecionado de um grupo específico, o substituinte pode ser o mesmo ou diferente em cada posição. Conforme utilizado aqui, o termo “substituído” é contemplado incluir a substituição de todos os substituintes admissível de compostos orgânicos, um dos substituintes aqui descritoss 35 (por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, alquila, alquenila, alquinila, heteroalifático, heterocíclicos, arila, heteroarila, acila, oxo, imino, tiooxo, ciano, isociano, azido amino, nitro, hidroxila, tiol, halo, etc), e uma combinação destes produtos (por exemplo, alifaticamino, heteroalifaticamino, alquilamino, heteroalquilamino, arilamino, heteroarilamino, alquilarila, arilalquila, alifaticoxi, heteroalifaticoxi, alquiloxi, heteroalquilóxi, arilóxi, heteroariloxi, alifatictioxi, heteroalifatictioxi, alquiltioxi, heteroalquiltioxi, ariltioxi, heteroariltioxi, acilóxi e similares) que resulta na formação de uma molécula estável. A presente invenção contempla qualquer e todas as 5 combinações, a fim de chegar a um substituinte/fração estável. Outros exemplos de substitutentes aplicáveis geralmente são ilustrados modalidades específicas mostradas nos exemplos, que são descritas neste documento. Para efeitos da presente invenção, heteroátomos tais como o nitrogênio pode ter substituintes hidrogênio e/ou qualquer substituinte adequado, conforme descrito neste que satisfaçam as valências dos heteroátomos e resulte 10 na formação de uma molécula estável.
Conforme utilizado aqui, nomes de substituintes que terminam com o sufixo “-eno” se referem a um biradical derivado da remoção de dois átomos de hidrogênio do substituinte. Assim, por exemplo, acila é acileno, alquila é alquileno; alquenila é alquenileno; alquinila é alquinileno; heteroalquil é heteroalquileno, heteroalquenila é heteroalquenileno, heteroalquiila é heteroalquinileno, arila é arileno e heteroarila é heteroarileno.
O termo “acila”, como utilizado aqui, refere-se a um grupo que tem a fórmula geral C(=0)Ra, -C(=0)0Ra, -C(=0)-0C(=0)Ra, -C(=0)SRa, -C(=0)N(Ra)2, -C(=S)Ra, C(=S)N(Ra)2, e -C(=S)S(Ra), -C(=NRa)Ra, -C(=NRa)ORa, -C(=NRa)SRa, e -C(=NRa)N(Ra)2, onde Ra é hidrogênio, halogênio, hidroxila substituídos ou não substituídos; substituídos ou 20 não substituídos tiol; substituídos ou não substituídos aminoácidos; substituídas ou não substituídas acilas, cíclico ou acíclico, substituído ou substituído, ramificadas ou não ramificados alifáticos, cíclicos ou acíclicos, substituídos ou não, ramificado ou não ramificado heteroalifático; cíclico ou acíclico, substituídos ou não, ramificado ou não ramificado de alquila; cíclico ou acíclico, substituídos ou não, ramificado ou não ramificado alquenila; substituídos 25 ou não substituídos alquinila; substituída ou arila substituído, substituído ou heteroarila substituído, alifaticoxi, heteroalifaticoxi, alquiloxi, heteroalquilóxi, arilóxi, heteroariloxi, alifatictioxi, heteroalifatictioxi, alquiltioxi, heteroalquiltioxi, ariltioxi, heteroariltioxi, mono-ou dialifaticamino, mono-ou di-heteroalifaticamino, mono-ou di-alquilamino, mono-ou diheteroalquilamino, mono-ou di-arilamino, ou mono-ou di heteroarilamino; ou dois grupos Ra 30 tomadas em conjunto, formam um anel heterocíclico de 5- ou 6-membros. Grupos acila representativos incluem (-CH0), ácidos carboxílicos (-CO2H), cetonas, haletos de acila, ésteres, amidas, iminas, carbonatos, carbamatos e uréias. Substituintes acila incluem, mas não estão limitados a, qualquer dos substituintes aqui descritoss, que resultem na formação de uma molécula estável (por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, alquila, alquenila, alquinila, 35 heteroalifático, heterocíclicos, arila, heteroarila, acila, oxo, imino, tiooxo, ciano, isociano, azido amino, nitro, hidroxila, tiol, halo, alifaticamino, heteroalifaticamino, alquilamino, heteroalquilamino, arilamino, heteroarilamino, alquilarila, arilalquila, alifaticoxi, heteroalifaticoxi, alquiloxi, heteroalquilóxi, arilóxi, heteroariloxi, alifatictioxi, heteroalifatictioxi, alquiltioxi, heteroalquiltioxi, ariltioxi, heteroariltioxi, acilóxi, e semelhantes, cada um dos quais pode ou não estar adicionalmente substituído).
O termo “acilóxi" se refere a uma “substituição de hidroxila” da fórmula (-OR'), onde R1 é um grupo acila opcionalmente substituído, como aqui definido, e a fração oxigênio está diretamente ligada à molécula principal.
O termo “acileno”, como utilizado aqui, refere-se a um grupo acila tendo a fórmula geral: R0-(C=X1)-R0, -R0-X2(C=X1)-R0, ou -R0-X2(C=X1)X3-R0, em que X11 X2 e X3 é, independentemente, oxigênio, enxofre ou NRR, onde RR é hidrogênio ou alifático, e RO é um alquiIeno opcionalmente substituído, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno, heteroalquenileno, ou grupo heteroalquinileno, tal como definido neste documento. Grupos acileno representativos onde R0 é alquileno incluem -(CH2)t-0(C=0)-(CH2)t-; -(CH2)r-NRr(C=O)-(CH2)r-; (CH2)1-O(C=NRr)-(CH2)T-; -(CH2)T-NRr(C=NRr)-(CH2)T-; -(CH2)t-(C=0)-(CH2)t-; -(CH2)r(C=NRr)-(CH2)r-; -(CH2)T-S(C=S)-(CH2)-r; -(CH2)r-NRr(C=S)-(CH2)r-; -(CH2)r-S(C=NRr)(CH2)r-; -(CH2)r-O(C=S)-(CH2)r-; -(CH2)r(C=S)-(CH2)r-; Or-(CH2)r-S(C=O)-(CH2)r-, and semelhantes, que podem conter um ou mais substituintes, e onde cada ocorrência de xx é, de forma independente, um número inteiro entre 0 a 20. Grupos acileno podem ser cíclicos, acíclicos, ramificado ou não ramificado, substituídos ou não substituídos. Substituintes acileno incluem, mas não estão limitados a, qualquer dos substituintes aqui descritoss, que resultem na formação de uma molécula estável (por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, alquila, alquenila, alquinila, heteroalifático, heterocíclicos, arila, heteroarila, acila, oxo, imino, tiooxo, ciano, isociano, azido amino, nitro, hidroxila, tiol, halo, alifaticamino, heteroalifaticamino, alquilamino, heteroalquilamino, arilamino, heteroarilamino, alquilarila, arilalquila, alifaticoxi, heteroalifaticoxi, alquiloxi, heteroalquilóxi, arilóxi, heteroariloxi, alifatictioxi, heteroalifatictioxi, alquiltioxi, heteroalquiltioxi, ariltioxi, heteroariltioxi, acilóxi, e semelhantes, cada um dos quais pode ou não estar adicionalmente substituído).
O termo “alifático”, como utilizado aqui, inclui tanto saturados e insaturados, não aromáticos, de cadeia linear (isto é, não ramificados), ramificada, acíclica e cíclica (ou seja, carbocíclico) hidrocarbonetos, que estão opcionalmente substituídos com um ou mais gru30 pos funcionais. Como será apreciado por aqueles usualmente versados na técnica, o termo “alifático” é pretendido aqui incluir, mas não limitado a, frações alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila e cicloalquinila. Assim, tal como utilizado aqui, o termo “alquila” inclui grupos alquila linears, ramificados e cíclicos. Uma convenção análoga se aplica aós demais termos genéricos tais como “alquenila”, “alquinila”, e semelhantes. Além disso, como 35 utilizado aqui, os termos “alquila”, “alquenila”, “alquinila”, e semelhantes, abrangem ambos os grupos substituídos e não substituído. Em certas modalidades, como usado aqui “alifáticos” é usado para indicar os grupos alifáticos (cíclicos, acíclicos, substituídos, não substituídos, ramificado ou não ramificado), com 1-20 átomos de carbono. Substituintes dos grupos alifáticos incluem, mas não estão limitados a, qualquer dos substituintes aqui descritoss, que resultem na formação de uma molécula estável (por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, alquila, alquenila, alquinila, heteroalifático, heterocíclicos, arila, heteroarila, acila, oxo, imino, 5 tiooxo, ciano, isociano, azido amino, nitro, hidroxila, tiol, halo, alifaticamino, heteroalifaticamino, alquilamino, heteroalquilamino, arilamino, heteroarilamino, alquilarila, arilalquila, alifaticoxi, heteroalifaticoxi, alquiloxi, heteroalquilóxi, arilóxi, heteroariloxi, alifatictioxi, heteroalifatictioxi, alquiltioxi, heteroalquiltioxi, ariltioxi, heteroariltioxi, acilóxi, e semelhantes, cada um dos quais pode ou não estar adicionalmente substituído).
O termo “alquila”, como utilizado aqui, refere-se saturado, reta ou ramificada cadeia
de radicais de hidrocarbonetos provenientes de uma molécula de hidrocarboneto contendo entre um e vinte átomos de carbono por remoção de um único átomo de hidrogênio. Em algumas modalidades, o grupo alquila empregado na invenção contém 1 a 20 átomos de carbono. Em outra modalidade, o grupo alquila empregado contém 1 a 15 átomos de carbo15 no. Em outra modalidade, o grupo alquila empregado contém 1 a 10 átomos de carbono. Em outra modalidade, o grupo alquila empregado contém 1-8 átomos de carbono. Em outra modalidade, o grupo alquila empregado contém 1-5 átomos de carbono. Exemplos de radicais alquila incluem, mas não estão limitados a, metil, etil, n-propil, isopropil, N-butil, iso-butila, sec-butila, sec-pentil, iso-pentil e ter-butila, n-pentil, neopentil n, -hexil, sec-hexil, N-heptil, n20 octil, n-decil, n-undecil, dodecil e similares, que podem suportar um ou mais substituintes. Substituintes de grupo alquila incluem, mas não estão limitados a, qualquer dos substituintes aqui descritos, que resultem na formação de uma molécula estável (por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, alquila, alquenila, alquinila, heteroalifático, heterocíclicos, arila, heteroarila, acila, oxo, imino, tiooxo, ciano, isociano, azido amino, nitro, hidroxila, tiol, halo, alifatica25 mino, heteroalifaticamino, alquilamino, heteroalquilamino, arilamino, heteroarilamino, alquilarila, arilalquila, alifaticoxi, heteroalifaticoxi, alquiloxi, heteroalquilóxi, arilóxi, heteroariloxi, alifatictioxi, heteroaIifatictioxi, alquiltioxi, heteroalquiltioxi, ariltioxi, heteroariltioxi, acilóxi, e semelhantes, cada um dos quais pode ou não estar adicionalmente substituído).
O termo “alquileno”, como utilizado aqui, refere-se a um biradical derivado de um 30 grupo alquila, tal como aqui definido, pela remoção de dois átomos de hidrogênio. Grupos alquileno podem ser cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, substituídos ou não substituídos. Substituintes de grupo alquileno incluem, mas não estão limitados a, qualquer dos substituintes aqui descritos, que resultem na formação dd uma molécula estável (por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, alquila, alquenila, alquinila, heteroalifático, heterocícli35 cos, arila, heteroarila, acila, oxo, imino, tiooxo, ciano, isociano, azido amino, nitro, hidroxila, tiol, halo, alifaticamino, heteroalifaticamino, alquilamino, heteroalquilamino, arilamino, heteroarilamino, alquilarila, arilalquila, alifaticoxi, heteroalifaticoxi, alquiloxi, heteroalquilóxi, arilóxi, heteroariloxi, alifatictioxi, heteroalifatictioxi, alquiltioxi, heteroalquiltioxi, ariltioxi, heteroariltioxi, acilóxi, e semelhantes, cada um dos quais pode ou não estar adicionalmente substituído).
O termo “alquenila”, como utilizado aqui, denota um grupo monovalente derivado de uma reta ou ramificada fração de hidrocarbonetos de cadeia tendo pelo menos uma ligação carbono-carbono dupla pela remoção de um único átomo de hidrogênio. Em certas modalidades, o grupo alquenila empregado na invenção contém 2-20 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo alquenila empregado na invenção contém 2-15 átomos de carbono. Em outra modalidade, o grupo alquenila empregado contém 2-10 átomos de carbono. Em ainda outras modalidades, o grupo alquenila contém 2-8 átomos de carbono. Em outras modalidades, o grupo alquenila contém 2-5 carbonos. Grupos acila incluem, por exemplo, etenil, propenil, butenil-1-il, metil-2-buteno-1-il, e semelhantes, que pode suportar um ou mais substituintes. Substituintes de grupo alquenila incluem, mas não estão limitados a, qualquer dos substituintes aqui descritos, que resultem na formação de uma molécula estável (por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, alquila, alquenila, alquinila, heteroalifático, heterocíclicos, arila, heteroarila, acila, oxo, imino, tiooxo, ciano, isociano, azido amino, nitro, hidroxila, tiol, halo, alifaticamino, heteroalifaticamino, alquilamino, heteroalquilamino, arilamino, heteroarilamino, alquilarila, arilalquila, alifaticoxi, heteroalifaticoxi, alquiloxi, heteroalquilóxi, arilóxi, heteroariloxi, alifatictioxi, heteroalifatictioxi, alquiltioxi, heteroalquiltioxi, ariltioxi, heteroariltioxi, acilóxi, e semelhantes, cada um dos quais pode ou não estar adicionalmente substituído).
O termo “alquenileno”, como utilizado aqui, refere-se a um biradical derivado de um grupo alquenila, tal como aqui definido, pela remoção de dois átomos de hidrogênio. Grupos alquenileno podem ser cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, substituídos ou não substituídos. Substituintes de grupo alquenileno incluem, mas não estão limitados a, qualquer dos substituintes aqui descritos, que resultem na formação de uma molécula estável (por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, alquila, alquenila, alquinila, heteroalifático, heterocíclicos, arila, heteroarila, acila, oxo, imino, tiooxo, ciano, isociano, azido amino, nitro, hidroxila, tiol, halo, alifaticamino, heteroalifaticamino, alquilamino, heteroalquilamino, arilamino, heteroarilamino, alquilarila, arilalquila, alifaticoxi, heteroalifaticoxi, alquiloxi, heteroalquilóxi, arilóxi, heteroariloxi, alifatictioxi, heteroalifatictioxi, alquiltioxi, heteroalquiltioxi, ariltioxi, heteroariltioxi, acilóxi, e semelhantes, cada um dos quais pode ou não estar adicionalmente substituído).
O termo “alquinila”, como utilizado aqui, refere-se a um grupo monovalente derivado de uma reta ou ramificada cadeia de hidrocarboneto tendo pelo menos uma ligação carbono-carbono tripla pela remoção de um único átomo de hidrogênio. Em certas modalidades, o grupo alquinila empregado na invenção contém 2-20 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo alquinila empregado na invenção contém 2-15 átomos de carbono. Em outra modalidade, o grupo alquinila empregado contém 2-10 átomos de carbono. Em ainda outras modalidades, o grupo alquinila contém 2-8 átomos de carbono. Em ainda outras modalidades, o grupo alquinila contém 2-5 átomos de carbono. Grupos representativos alquinila 5 incluem, mas não estão limitados a, etinil, 2-propinilo (propargil), 1-propinil, e semelhantes, que pode suportar um ou mais substituintes. Substituintes de grupo alquinila incluem, mas não estão limitados a, qualquer dos substituintes descritos aqui, que resultem na formação de uma fração estável (por exemplo, alifático, alquil, alquenil, alquinil, heteroalifático, heterocíclico, aril, heteroaril, acil, oxo, imino, tiooxo, ciano, isociano, amino, azido, nitro, hidroxil, 10 tiol, halo, alifaticamino, heteroalifaticamino, alquilamino, heteroalquilamino, arilamino, heteroarilamino, alquilaril, arilalquil, alifaticoxi, heteroalifaticoxi, alquiloxi, heteroalquilóxi, arilóxi, heteroariloxi, alifatictioxi, heteroalifatictioxi, alquiltioxi, heteroalquiltioxi, ariltioxi, heteroariltioxi, acilóxi, e semelhantes, cada um dos quais pode ou não estar adicionalmente substituído).
O termo “alquinileno”, como utilizado aqui, refere-se a um biradical derivado de um grupo alquinileno, como aqui definido, pela remoção de dois átomos de hidrogênio. Grupos alquinileno podem ser cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, substituídos ou não substituídos. Substituintes de grupo alquinileno incluem, mas não estão limitados a, qualquer dos substituintes aqui descritos, que resultem na formação de uma molécula estável (por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, alquila, alquenila, alquinila, heteroalifático, heterocíclicos, arila, heteroarila, acila, oxo, imino, tiooxo, ciano, isociano, azido amino, nitro, hidroxila, tiol, halo, alifaticamino, heteroalifaticamino, alquilamino, heteroalquilamino, arilamino, heteroarilamino, alquilarila, arilalquila, alifaticoxi, heteroalifaticoxi, alquiloxi, heteroalquilóxi, arilóxi, heteroariloxi, alifatictioxi, heteroalifatictioxi, alquiltioxi, heteroalquiltioxi, ariltioxi, heteroariltioxi, acilóxi, e semelhantes, cada um dos quais pode ou não estar adicionalmente substituído).
O termo “amino”, como utilizado aqui, refere-se a um grupo da fórmula (-NH2). Um “amino substituído” refere-se tanto a uma amina mono-substituída (-NHRh) de uma amina disubstituída (-NRh2), onde o substituinte Rh é qualquer substituinte, como descrito neste documento que resulta na formação de uma molécula estável (por exemplo, um adequado 30 grupo amino-protetor; alifáticos, alquila, alquenila, alquinila, heteroalifático, heterocíclicos, arila, heteroarila, acil, amino, nitro, hidroxila, tiol, halo, alifaticamino, heteroalifaticamino, alquilamino, heteroalquilamino, arilamino, heteroarilamino, alquilarila, arilalquila, alifaticoxi, heteroalifaticoxi, alquiloxi, heteroalquilóxi, arilóxi, heteroariloxi, alifatictioxi, heteroalifatictioxi, alquiltioxi, heteroalquiltioxi, ariltioxi, heteroariltioxi, acilóxi e similares, cada qual pode ou não 35 estar adicionalmente substituído). Em certas modalidades, os substituintes Rh do disubstituído grupo amino (-NRh2) formam um anel heterocíclico de 5- a 6-membros.
O termo “alifaticamino”, refere-se a um “amino substituído” da fórmula (-NRh2), onde Rh é, independentemente, um átomo de hidrogênio ou um opcionalmente substituído grupo alifático, como aqui definido, e a fração amino está diretamente ligada à molécula de origem.
O termo “alifaticoxi”, refere-se a uma “hidroxil substituída” da fórmula (-OR1), onde R1 é um opcionalmente substituído grupo alifático, como aqui definido, e a fração oxigênio está diretamente ligada à molécula de origem.
O termo “alquiloxi" se refere a uma “substituição de hidroxila” da fórmula (-OR'), onde R1 é um opcionalmente substituído grupo alquila, conforme aqui definido, e a fração oxigênio está diretamente ligada à molécula de origem.
O termo “alquiltioxi” se refere a uma “substituição tiol” da fórmula (-SRr), onde Rr é um grupo alquila opcionalmente substituído, conforme aqui definido, e a fração enxofre está diretamente ligada à molécula de origem.
O termo “alquilamino” se refere a um “amino substituído" da fórmula (-NRh2), onde Rh é, independentemente, um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila opcionalmente substituído, como aqui definido, e a fração nitrogênio está diretamente ligada à molécula de origem.
O termo “arila”, como utilizado aqui, refere-se a um sistema aromático de anel mono ou policíclico estável possuindo de 3 a 30 átomos no anel, dos quais todos os átomos do anel são átomos de carbono, e que podem estar substituídos ou não substituídos. Em certas modalidades da presente invenção, “arila” se refere a um sistema anéis aromáticos mono, 20 bi, ou tricíclico C4-C2O que possuem um, ois ou três anéis aromáticos que incluem, mas não estão limitados a, fenila, bifenil, naftil e semelhantes, que podem conter um ou mais substituintes. Substituintes arila incluem, mas não estão limitados a, qualquer dos substituintes aqui descritos, que resultem na formação de uma molécula estável (por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, alquila, alquenila, alquinila, heteroalifático, heterocíclicos, arila, heteroarila, 25 acila, oxo, imino, tiooxo, ciano, isociano, azido amino, nitro, hidroxila, tiol, halo, alifaticamino, heteroalifaticamino, alquilamino, heteroalquilamino, arilamino, heteroarilamino, alquilarila, arilalquila, alifaticoxi, heteroalifaticoxi, alquiloxi, heteroalquilóxi, arilóxi, heteroariloxi, alifatictioxi, heteroalifatictioxi, alquiltioxi, heteroalquiltioxi, ariltioxi, heteroariltioxi, acilóxi, e semelhantes, cada um dos quais pode ou não estar adicionalmente substituído).
O termo “arileno”, como utilizado aqui se refere a um derivado biradical arila prove
niente de um grupo arila, conforme aqui definido, pela remoção de dois átomos de hidrogênio. Grupos arilenos podem estar substituídos ou não substituídos. Substituintes de grupo arileno incluem, mas não estão limitados a, qualquer dos substituintes aqui descritos, que resultem na formação de uma molécula estável (por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, 35 alquila, alquenila, alquinila, heteroalifático, heterocíclicos, arila, heteroarila, acila, oxo, imino, tiooxo, ciano, isociano azido, amino, nitro, hidroxila, tiol, halo, alifaticamino, heteroalifaticamino, alquilamino, heteroalquilamino, arilamino, heteroarilamino, alquilarila, arilalquila, alifaticoxi, heteroalifaticoxi, alquiloxi, heteroalquilóxi, arilóxi, heteroariloxi, alifatictioxi, heteroalifatictioxi, alquiltioxi, heteroalquiltioxi, ariltioxi, heteroariltioxi, acilóxi, e similares, cada um dos quais pode ou não estar adicionalmente substituído). Além disso, grupos arileno podem estar incorporados como um grupo articulador em um alquileno, alquenileno, alquinileno, hete5 roalquileno, heteroalquenileno, ou grupo heteroalquinileno, tal como definido neste documento.
O termo “arilalquila”, como utilizado aqui, refere-se a um grupo alquil aril substituídos, em que os termos “arila” e “alquila" são aqui definidos, e onde o grupo arila é ligado ao grupo alquila, que por sua vez está ligado à molécula de origem. Um grupo representativo arilalquila incluí benzila.
O termo “arilóxi” se refere a uma “substituição de hidroxila” da fórmula (-OR'), onde R1 é um grupo arila opcionalmente substituído, conforme aqui definido, e a fração oxigênio está diretamente ligada à molécula de origem.
Arilamino [0044] O termo refere-se a uma “amino substituído” da fórmula (-NRh2), onde Rh é, independentemente, um átomo de hidrogênio ou um grupo arila opcionalmente substituído, tal como aqui definido, e a fração nitrogênio está diretamente ligada à molécula de origem.
O termo “ariltioxi” se refere a uma “substituição tiol” da fórmula (-SRr), onde Rr é um grupo arila opcionalmente substituído, conforme aqui definido, e a fração enxofre está diretamente ligada à molécula de origem.
O termo “azido”, como utilizado aqui, refere-se a um grupo da fórmula (-N3)· Um “azido opcionalmente substituído” refere-se a um grupo da fórmula (-N3Rt), onde Rt pode ser qualquer substituinte (exceto o hidrogênio). Substituintes incluem, mas não estão limitados a, qualquer dos substituintes aqui descritos, que resultem na formação de uma molécula 25 estável (por exemplo, um adequado grupo amino-protetor; por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, alquila, alquenila, alquinila, heteroalifático, heterocíclicos, arila, nitro heteroarila, acil, ciano, amino, hidroxila, alifaticamino, heteroalifaticamino, alquilamino, heteroalquilamino, arilamino, heteroarilamino, alquilarila, arilalquila, alifaticoxi, heteroalifaticoxi, alquiloxi, heteroalquilóxi, arilóxi, heteroariloxi, alifatictioxi, heteroalifatictioxi, alquiltioxi, heteroalquiltio30 xi, ariltioxi, heteroariltioxi, e semelhantes, cada um dos quais pode ou não estar adicionalmente substituído).
O termo “ciano”, como utilizado aqui, refere-se a um grupo da fórmula (-CN).
Os termos “Halo” e “halogênio”, como aqui utilizados referem-se a um átõmo selecionado de flúor (flúor, -F), cloro (cloro, -Cl), bromo (bromo, -Br) e iodo (iodo, -I).
O termo “heteroalifático”, como utilizado aqui, refere-se a uma fração hidrocarbone
to alifático, como aqui definido, que inclui tanto saturados e insaturados, não aromáticos, de cadeia linear (isto é, não ramificados), ramificada, acíclica, cíclica (ou seja, heterocíclicos) ou hidrocarbonetos policíclicos, que estão opcionalmente substituídos com um ou mais grupos funcionais, e que contêm uma ou mais oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo, ou átomos de silício, por exemplo, no lugar de átomos de carbono. Em certas modalidades, frações heteroalifático são substituídos por reposição independente de um ou mais dos mesmos átomos de hidrogênio com uma ou mais substituintes. Como será notado por aqueles usualmente versados na técnica, “heteroalifático” é pretendido incluir aqui, mas não limitado a, heteroalquil, heteroalquenil, heteroalquinil, heterocicloalquila, heterocicloalquenil e heterocicloalquinil. Assim, o termo “heteroalifático” inclui os termos “heteroalquil”, “heteroalquenil”, “heteroalquinil”, e assim por diante. Além disso, como utilizado aqui, os termos “heteroalquil”, “heteroalquenil”, “heteroalquinil”, e assim por abranger tanto substituídos e não substituído grupos. Em certas modalidades, como usado aqui, “heteroalifático” é usado para indicar os grupos heteroalifáticos (cíclicos, acíclicos, substituídos substituído, ramificado ou não ramificado), com 1-20 átomos de carbono. Grupos substituintes heteroalifáticos incluem, mas não estão limitados a, qualquer dos substituintes aqui descritos, que resultem na formação de uma molécula estável (por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, alquila, alquenila, alquinila, heteroalifático, heterocíclicos, arila, heteroarila, acila, sulfinil, sulfonil, oxo, imino, tiooxo, ciano, isociano, azido amino, nitro, hidroxila, tiol, halo, alifaticamino, heteroalifaticamino, alquilamino, heteroalquilamino, arilamino, heteroarilamino, alquilarila, arilalquila, alifaticoxi, heteroalifaticoxi, alquiloxi, heteroalquilóxi, arilóxi, heteroariloxi, alifatictioxi, heteroalifatictioxi, alquiltioxi, heteroalquiltioxi, ariltioxi, heteroariltioxi, acilóxi, e semelhantes, cada um dos quais pode ou não estar adicionalmente substituído).
O termo “heteroalifaticamino” se refere a um “amino substituído" da fórmula (-NRh2), onde Rt1 é, independentemente, um átomo de hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído heteroalifático, como aqui definido, e a fração nitrogênio está diretamente ligada à molécula de origem.
O termo “heteroalifaticoxi” se refere a uma “substituição de hidroxila” da fórmula (OR1), onde R1 é um grupo opcionalmente substituído heteroalifático, como aqui definido, e a fração oxigênio está diretamente ligada à molécula de origem.
O termo “heteroalifatictioxi” se refere a uma “substituição tiol” da fórmula (-SRr), onde Rr é um grupo opcionalmente substituído heteroalifático, como aqui definido, e a fração enxofre está diretamente ligada à molécula de origem.
O termo “heteroalquila”, como utilizado aqui, refere-se a uma molécula de alquila, tal como definido neste documento, que contêm um oti mais oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo, ou átomos de silício, por exemplo, no lugar de átomos de carbono.
O termo “heteroalquileno”, como utilizado aqui, refere-se a um biradical derivado de um grupo heteroalquil, como aqui definido, pela remoção de dois átomos de hidrogênio. Grupos Heteroalquileno podem ser cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, substituídos ou não substituídos.
Substituintes de grupo heteroalquileno incluem, mas não estão limitados a, qualquer dos substituintes aqui descritos, que resultem na formação de uma molécula estável (por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, alquila, alquenila, alquinila, heteroalifático, hetero5 cíclicos, arila, heteroarila, acila, oxo, imino, tiooxo, ciano, isociano, azido amino, nitro, hidroxila, tiol, halo, alifaticamino, heteroalifaticamino, alquilamino, heteroalquilamino, arilamino, heteroarilamino, alquilarila, arilalquila, alifaticoxi, heteroalifaticoxi, alquiloxi, heteroalquilóxi, arilóxi, heteroariloxi, alifatictioxi, heteroalifatictioxi, alquiltioxi, heteroalquiltioxi, ariltioxi, heteroariltioxi, acilóxi, e semelhantes, cada um dos quais pode ou não estar adicionalmente 10 substituído).
O termo “heteroalquenila”, como utilizado aqui, refere-se a uma molécula de alquenila, tal como definido neste documento, que contêm um ou mais oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo, ou átomos de silício, por exemplo, em lugar de átomos de carbono.
O termo “heteroalquenileno”, como utilizado aqui, refere-se a um biradical derivado de um grupo heteroalquenil, como aqui definido, pela remoção de dois átomos de hidrogênio.
Grupos Heteroalquenileno podem ser cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, substituídos ou não substituídos.
O termo “heteroalquinila”, como utilizado aqui, refere-se a uma molécula de alquiniIa, conforme aqui definidos, que contêm um ou mais átomos de oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo, ou de silício, por exemplo, no lugar de átomos de carbono.
O termo “heteroalquinileno”, como utilizado aqui, refere-se a um biradical derivado de um grupo heteroalquinil, como aqui definido, pela remoção de dois átomos de hidrogênio. Grupos heteroalquinileno podem ser cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, substituídos ou não substituídos.
O termo “heteroalquilamino” se refere a uma “amino substituído” da fórmula (-NRh2), onde Rh é, independentemente, um átomo de hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído heteroalquil, como aqui definido, e a fração nitrogênio está diretamente ligada à molécula de origem.
O termo “heteroalquiloxi” se refere a uma “substituição de hidroxila” da fórmula (
OR'), onde R1 é um grupo opcionalmente substituído heteroalquil, como aqui definido, e a fração oxigênio está diretamente ligada à molécula de origem.
O termo “heteroalquiltioxi” se refere a uma “substituição tiol” da fórmula (-SRr), onde Rr é um grupo opcionalmente substituído heteroalquil, como aqui definido, e a fração enxofre está diretamente ligada à molécula de origem.
O termo “heterocíclico, “heterociclo”, ou “heterociclila”, como utilizados aqui, se refere a um grupo cíclico heteroalifático. Um grupo heterocíclico refere-se sistema de anéis nao aromáticos, parcialmente insaturados ou totalmente saturados, de 3 a 10 membros, que inclui anéis únicos de 3 a 8 átomos de tamanho, e sistemas de anéis aromáticos bi e tricíclicos, que podem incluir grupos aromáticos de cinco ou de seis membros arila ou heteroarila fundidos a um anel não aromático. Estes anéis heterocíclicos incluem aqueles que têm de 5 um a três heteroátomos selecionados independentemente do oxigênio, enxofre e nitrogênio, em que os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados e o heteroátomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. Em certas modalidades, o termo heterocíclico se refere a um anel não aromático de 5, 6 ou 7 membros em que pelo menos um átomo do anel é um heteroátomo selecionado de O, S e N (onde os heteroáto10 mos de nitrogênio e enxofre podem estar opcionalmente oxidados), e os átomos restantes do anel são de carbono, os radicais se juntam ao resto da molécula através de qualquer dos átomos do anel. Grupos heterocicliia incluem, mas não estão limitados a, um grupo bi-ou tricíclicos, compreendendo anéis fundidos de cinco, seis ou sete membros possuindo entre um e três heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, enxofre e 15 nitrogênio, em que (i) cada um anel de5 membros possui de 0 a 2 duplas ligações, cada anel de 6 membros tem de 0 a 2 duplas ligações e cada anel de 7 membros tem de 0 a 3 duplas ligações, (ii) os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem estar opcionalmente oxidados, (iii) o heteroátomo de nitrogênio pode estar opcionalmente quaternizado, e (iv) qualquer dos anéis heterocíclicos acima pode ser fundido a um anel aromático ou heteroari20 Ia. Heterociclos representativos incluem azaciclopropanil, azaciclobutanil, 1,3-diazatidinil, piperidinil, piperazinil, azocanil, tiaranil, thietanil, tetrahidrotiofenil, ditiolanil, tiaciclohexanil, oxiranil, oxetanil, tetrahídrofuranil, tetrahidropuranil, dioxanil, oxatiolanil, morfolinil, tioxanil, tetrahidronaftila e similares, que pode suportar um ou mais substituintes. Substituintes incluem, mas não estão limitados a, qualquer dos substituintes aqui descrito, que resultam na 25 formação de uma molécula estável (por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, alquila, alquenila, alquinila, heteroalifático, heterocíclicos, arila, heteroarila, acila, sulfínil, sulfonil, oxo, imino, tiooxo, ciano, isociano, aminoácidos, azido, nitro, hidroxila, tiol, halo, alifaticamino, heteroalifaticamino, alquilamino, heteroalquilamino, arilamino, heteroarilamino, alquilarila, arilalquila, alifaticoxi, heteroalifaticoxi, alquiloxi, heteroalquilóxi, arilóxi, heteroariloxi, alifatictioxi, hetero30 alifatictioxi, alquiltioxi, heteroalquiltioxi, ariltioxi, heteroariltioxi, acilóxi e assim por diante, cada um dos quais pode ou não estar adicionalmente substituído).
O termo “heteroarila", como utilizado aqui, refere-se a um sistema anel aromático mono ou policíclico estável possuinndo de 3 a 20 átomos no anel, dos quais um átomo de anel é selecionado a partir de S, O e N; zero, um ou dois átomos de anel são heteroátomos 35 adicionais independentemente selecionados a partir de S, O e N, e os átomos do anel restantes são de carbono, os radicais se juntam ao resto da molécula através de qualquer dos átomos do anel. Heteroarilas representativas incluem, mas não estão limitados a pirrolil, pirazolil, imidazólicos, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, tetrazinil, pirolizinil, indolil, quinolinil, isoquinolinil, benzoimidazolil, indazolil, quinolinil, isoquinolinil, quinolizinil, cinnolinil, quinazolinil, phthalazinil, naftridinil, quinoxalinil, tiofenil, tianaftenil, furanil, benzofuranil, benzotiazolil, tiazolinil, isotiazolil, tiadiazolinil, oxazolil, isoxazolil, oxadiaziolil, oxadiaziolil, e 5 semelhantes, que pode suportar um ou mais substituintes. Substituintes heteroarila incluem, mas não estão limitados a, qualquer dos substituintes aqui descritos, que resultem na formação de uma molécula estável (por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, alquila, alquenila, alquinila, heteroalifático, heterocíclicos, arila, heteroarila, acila, sulfínil, sulfonil, oxo, imino, tiooxo, ciano, isociano, azido amino, nitro, hidroxila, tiol, halo, alifaticamino, heteroalifatica10 mino, alquilamino, heteroalquilamino, arilamino, heteroarilamino, alquilarila, arilalquila, alifaticoxi, heteroalifaticoxi, alquiloxi, heteroalquilóxi, arilóxi, heteroariloxi, alifatictioxi, heteroalifatictioxi, alquiltioxi, heteroalquiltioxi, ariltioxi, heteroariltioxi, acilóxi, e semelhantes, cada um dos quais pode ou não estar adicionalmente substituído).
O termo “heteroarileno”, como utilizado aqui, refere-se a um biradical derivado de um grupo heteroarila, como aqui definido, pela remoção de dois átomos de hidrogênio. Grupos heteroarileno podem estar substituídos ou não substituídos. Além disso, grupos heteroarileno pode ser incorporada como um grupo articulador em um grupo alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno, heteroalquenileno, ou grupo heteroalquinileno, tal como definido neste documento. Substituintes de grupo heteroarileno incluem, mas não estão limitados a, qualquer dos substituintes aqui descritos, que resultem na formação de uma molécula estável (por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, alquila, alquenila, alquinila, heteroalifático, heterocíclicos, arila, heteroarila, acila, oxo, imino, tiooxo, ciano, isociano, azido amino, nitro, hidroxila, tiol, halo, alifaticamino, heteroalifaticamino, alquilamino, heteroalquilamino, arilamino, heteroarilamino, alquilarila, arilalquila, alifaticoxi, heteroalifaticoxi, alquiloxi, heteroalquilóxi, arilóxi, heteroariloxi, alifatictioxi, heteroalifatictioxi, alquiltioxi, heteroalquiltioxi, ariltioxi, heteroariltioxi, acilóxi, e semelhantes, cada um dos quais pode ou não estar adicionalmente substituído).
O termo “heteroarilamino” se refere a um “amino substituído” da (-NRh2), onde Rh é, independentemente, um átomo de hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído heteroarila, como aqui definido, e a fração nitrogênio está diretamente ligado ao molécula de origem.
O termo “heteroariloxi” se refere a uma “substituição de hidroxila” da fórmula (-OR'), onde Rl é um grupo opcionalmente substituído heteroarila, como aqui definido, e a fração oxigênio está diretamente ligada à molécula de origem.
O termo “heteroariltioxi” se refere a uma “substituição tiol” da fórmula (-SRr), onde
Rr é um grupo opcionalmente substituído heteroarila, como aqui definido, e a fração enxofre está diretamente ligada à molécula de origem. O termo “hidroxi”, ou “hidroxila”, como utilizado aqui, refere-se a um grupo da fórmula (-OH). Uma “hidroxila substituída” refere-se a um grupo da fórmula (-OR'), onde R' pode ser qualquer substituinte que resulta em uma molécula estável (por exemplo, um adequado grupo protetor hidroxila; alifáticos, alquila, alquenila, alquinila, heteroalifático, hetero5 cíclicos, nitro arila, heteroarila, acil, alquilarila, arilalquila, e semelhantes, cada um dos quais pode ou não estar adicionalmente substituído).
O termo “imino”, como utilizado aqui, refere-se a um grupo da fórmula (= NRr), onde Rr corresponde a hidrogênio ou qualquer substituinte como aqui descrito, que resulta na formação de uma molécula estável (por exemplo, um adequado grupo amino-protetor; alifá10 ticos, alquila, alquenila, alquinila, heteroalifático, heterocíclicos, arila, heteroarila, acila, amino, hidroxila, alquilarila, arilalquila, e semelhantes, cada um dos quais pode ou não estar adicionalmente substituído).
O termo “isociano”, como utilizado aqui, refere-se a um grupo da fórmula (-NC).
Termo “nitro”, como utilizado aqui, refere-se a um grupo da fórmula (-NO2).
O termo “oxo”, como utilizado aqui, refere-se a um grupo da fórmula (=0).
Como usado aqui, o termo de “resina” refere-se a uma resina útil para síntese de fase sólida. Síntese em fase sólida é uma técnica bem conhecida de sintéticos; ver geralmente, Atherton, E., Sheppard, RC Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach, IRL Press, Oxford, Inglaterra, 1989, Stewart JM, Young1 JD Solid Phase Peptide Synthesis, 20 2nd Edition, Pierce Chemical Company, Rockford, 1984, todo o conteúdo de cada um dos quais é aqui incorpordo por referência. Resinas representativas que podem ser utilizadas pela presente invenção incluem, mas não estão limitadas a:
(1) resinas alquenila (por exemplo, resina REM, polímero vinil-sulfona ligados de resina, vinil, resina de poliestireno);
(2) amina resinas funcionalizadas (por exemplo, resina amidina, N-(4-
Benziloxibenzil)hidroxilamina polímero-ligada, (aminometil) poliestireno, polímero ligado (R)(+)-a- metilbenzilamina, resina 2-clorotritil Knorr, 2-N-Fmoc-amino-dibenzocicloepta-1,4- dieno, resina polímero-ligada, resina 4-dieno, polímero ligado resina, 4-[4 -1-(-Fmocaminoetil)-2-metoxi-5-nitrofenoxi] butiramidometil resina de poliestireno, 4- 30 Benziloxibenzilamina, polímero-ligada, 4-Carboxibenzenesulfonamide, polímero-ligada, Bis (ter-tiopseudourea butoxicarbonil), polímero-ligada, dimetilaminometil-poliestireno, Fmoc-3- amino-3-(2-ácido nitrofenil) propiônico, polímero-ligada, N-Metil aminometilada poliestireno, resina PAL, Sieber resinas amida, ter-Butil-N-(2-mercaptoetil carbamato), polímero-ligada, Trifenilclorometano-4-carboxamida ligado polímero);
(3) benzidrilamino (BHA) (por exemplo, cloreto de 2-Clorobenzhidril, polímero-ligada
HMPB-benzidrilamino polímero ligada, 4-Metilbenzhidrol, polímero-ligada, cloreto de Benzidrila, polímero-ligada, benzidrilamina polímero-ligada); (4) resinas Br-funcinalizadas (por exemplo, brometo de 4-(benziloxi) polímero ligado, 4-Bromopolystyreno, resina PPOA bromados, resina Wang bromados, Bromoacetal, polímero-ligada, Bromopolystyreno, HypoGeI ® Br 200, poliestireno A-Br para síntese de peptídeos de metila, brometo de selênio brometo , polímero-ligada, TentaGeI HL-Br,
TentaGeI MB-Br, TentaGeI S-Br, TentaGeI S-Br);
(5) resinas clorometila (por exemplo, 5-[4-(clorometil) fenil] pentil] estireno, polímeros ligado, 4-(benziloxi) benzil ligado, cloreto de 4-Metoxibenzhidril, polímero-ligada);
(6) resinas CHO-funcionalizadas (por exemplo, (4-Formil-3-metoxifenoximetil poliestireno), (4-Formil-3-poliestireno metoxifenoximetil), 3-Benziloxibenzaldehide, polímero
ligada, 4-benziloxi-2,6-dimetoxibenzaldehide, polímero-ligada, Formylpolystyreno, HypoGeI ©200 CHO, resina Indol, PoIiestirenoA-CH (OEt)2, TentaGeI HL-CH (OEt)2);
(7) resinas Cl-funcionalizadas (por exemplo, de polímeros de cloreto de benzoílo ligado, (clorometílico poliestireno), resina Merrifield);
(8) Resinas CO2H funcionalizadas (por exemplo, Carboxietilpolystryreno, HypoGeI ©200 COOH, Poliestireno AM-COOH, TentaGeI HL-COOH, TentaGeI MB-COOH, TentaGeI
S-COOH);
(9) resinas hipo-gel (por exemplo, HypoGeI © 200 FMP, HypoGeI ® 200 PHB, HypoGeI © 200 TRT-OH, HypoGeI © 200 HMB);
(10) resinas-l funcionalizadas (por exemplo, 4-iodofenol, polímero-ligada, lodopolystyrene); Janda-Jels ™ (JandaJeIa Rink-amida, JaMaJeI-NH2, JandaJeI-CI,
JandaJel-4-Mercaptofenol, JandaJeI-OH1 JandaJeI -1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida, JandaJel-1,3,4, 6,7, 8-hidro-2H-pirimido-[1,2-a] pirimidina, JandaJeImorfolina, JandaJel-polipiridina, JandaJel-trifenilfosfina, JandaJeI-Wang);
(11) resinas MBHA (3 [4'-(Hydroximetil) fenoxi] propiónico-4-resina metilbenzhidrilamina, 4-(hidroximetil) polímero de ácido fenoxiacético dever de MBHA
resina, ΗΜΒΑ-4-polímero metilbenzhidrilamine ligado, 4-cloridrato Metilbenzhidrilamine polímero ligado Capacity (amina));
(12) resinas NH2 funcionalizadas ((Aminometil poliestireno), (Aminometil poliestireno), HypoGeI © 200 NH2, Poliestireno AM-NH2, microesferas de poliestireno 2-
aminoetilated, Polystyrol Microesferas 2-bromoetilated, Polystyrol Microesferas 2- hidroxietilada, TentaGeI HL-NH2, Tentagel M Br, Tentagel M NH2, Tentagel M OH, TentaGeI MB-NH2, TentaGeI S-NH2, TentaGeI S-NH2);
(13) resinas-OH funcionalizadas (por exemplo, ácido 4-hidroximetilbenzóico, polímero-ligada, Hidroximetil Resinas, OH-funcionalizadas Wang resinas);
(14) resinas oxima (por exemplo, 4-Clorobenzofenone polímero oxima acoplado,
polímero Benzofenona oxima acoplado, 4-metoxi polímero oxima ligado);
(15 resinas) PEG (ex.: polímeros de etileno glicol ligado); (16) resinas de síntese Boc-/Blz peptídeo (por exemplo, Boc-Lys (Boe)-Lys [Boe-Lys (Boc)J-Cys (Acm)-b-Ala-O-PAM resina, Boe-Lys (Fmoe) Lys-[Boc-Lys (Fmoc)]-b-Ala-0-resina Pam, Boe-Lys (Boe)-Lys [Boe-Lys (Boe)J-Lys (Boe-Lys (Boe)-Lys [Boe-Lys (Boc)])-b-Ala-0- resina PAM, Boe-Lys (Fmoe)-Lys [Boe-Lys (Fmoe)] (Boc-Lys-Lys (Fmoe)-Lys [Boe-Lys
5 (Fmoe) ])-b-Ala-0-resina PAM, Boe-Lys (Boe)-Lys [Boe-Lys (Boe)] (Boc-Lys-Lys (Boc)-Lys [Boe-Lys (Boc)])-Cys (Acm)-b-Ala-OP AM resina, resinas Preloaded PAM);
(17) Fmoc-/t-Bu resinas de síntese de peptídeos (ex.: Fmoc-Lys (Fmoc)-Lys [FmocLys (Fmoc)]-b-Ala-0-Wang resina, Fmoc-Lys (Fmoc)-Lys [ Fmoc-Lys (Fmoc)] (Fmoc-Lys-Lys (Fmoc)-Lys [Fmoc-Lys (Fmoe)])-b-Ala-0-Wang resina, pré-earregados TentaGeI ® S Tritila
Resinas, Preloaded TentaGeI ® Resinas Preloaded Tritila Resinas Preloaded Wang Resinas, Resinas Tritila pré-earregados com Amino Álcoois);
(19) resinas-tiol funcionalizadas (por exemplo, HypoGeI ® S-200 TRT, Poliestireno PM-S-tritil, TentaGeI HL-S-tritil, TentaGeI MB-S-tritil, TentaGeI SS-tritil) e
(20) resinas Wang (por exemplo, Fmoc-Ala-Wang resina, Fmoc-Arg (Pbf)-Wang resina, Fmoc-Arg (Pmc)-Wang resina, Fmoc-Asn (Trt)-Wang resina, Fmoc-Asp (OtBu )
Wang resina, Fmoc-Cys (Acm)-Wang resina, Fmoc-Cys (STBU)-resina Wang, Fmoc-Cys (Trt) Wang resina, Fmoc-Gln (Trt)-Wang resina, Fmoc-Glu (OtBu )-Wang resina, Fmoc-GlyWang resina, Fmoe-His (Trt)-Wang resina, Fmoe-Ile-Wang resina, Fmoe-Leu-Wang resina, Fmoe-Lys (Boe)-Wang resina, Fmoe-Met-Wang resina, Fmoe-D-Met-Wang resina, Fmoc20 Phe-Wang resina, Fmoc-Pro-resina Wang, Fmoe-Ser (tBu)-Wang resina, Fmoe-Ser (Trt)Wang resina, Fmoe-Thr (tBu)-resina Wang, Fmoe-Trp (Boe) Wang resina, Fmoe-Trp-Wang resina, Fmoe-Tyr (tBu)-Resina Wang, Fmoc-Val-resina Wang).
O termo “molécula estável”, como utilizado aqui, de preferência, refere-se a uma molécula que possui estabilidade suficiente para permitir o fabrico, e que mantém a sua integridade, por um período de tempo suficiente para ser útil para os fins aqui detalhados.
Um “adequado grupo amino-protetor”, como utilizado aqui, é bem conhecido na arte e inclui aqueles descritos em detalhe no Protecting Groups in Organic Synthesis, T.W. Greeno e Wuts PGM, 3a edição, John Wiley & Sons, 1999, a totalidade do qual é aqui incorporada por referência. Adequados grupos amino-protetores incluem metil carbamato, 30 carbamao de etila, 9-carbamato fluorenilmetil (Fmoc), 9-(2-carbamato fluorenilmetil sulfo), 9- (2,7-dibromo) carbamato fluoroenilmetil, 2,7-di-t-butil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10- tetrahidrotioxantil)] carbamato de metila (DBD-Tmoc), 4-carbamato metoxifenacil (Fenoc), 2,2,2-carbamato tricloroetila (Troc ), 2-carbamato trimetilsililetil (Teoc), 2-carbamato feniletil (Hz), 1-(1-adamanty l)-l-metil carbamato (Adpoc), 1,1-Dimetil-2-carbamato haloetil, 1,1- 35 dimetilamino 1-2,2-carbamato dibromoetil (BD-J-BOC), I, l-dimetil-2 ,2,2-carbamato tricloroetilo (TCBOC), 1-metil-1-(4-carbamato-1-il bifenil) etila (Bpoc), L-(3,5-di-t-Butilfenil)-1- metil carbamato (J-Bumeoc), 2-(2'-e 4'-carbamato de etila piridil) (Pyoc), 2-(N,Ndiciclohexylcarboxamido) carbamato de etila, J-butil carbamato (COB), 1-carbamato adamantil (Adoc), carbamato de vinil (VOC), carbamato de alilo (alocação), 1-carbamato isopropilallyl (lpaoc), carbamatos cinamil (COC)1 4-carbamato nitrocinnamyl (NOC), 8- carbamato quinolil, N-carbamato hidroxipiperidinil, carbamato alquilditio, carbamato de 5 benzila (CBZ), N-carbamato metoxibenzil (MOZ)1 N-carbamato nitobenzyl, N-carbamato bromobenzil, p-carbamato clorobenzil, 2,4-carbamato diclorobenzílico, 4-carbamato metilsulfinilbenzil (MSZ), 9-carbamato anthrilmetil, carbamato difenilmetil, 2 metiltioetilcarbamato de 2-carbamato metilsulfoniletil, 2-N-carbamato de etila toluenossulfonil), [2-(1,3- ditianil)] carbamato de metila (Dmoc), 4-carbamato metiltiofenil (Mtpc), 2,4-dimetiltiofenil 10 carbamato (MBPC), 2-carbamato phosphonioetil (Peoc), 2-carbamato trifenilphosphonioisopropil (Ppoc), 1,1-dimetil-2-carbamato cianoetil, m-cloro-p-carbamato aciloxibenzyl, N-(dihidroxiboril) carbamato de benzila, 5 carbamato benzisoxazolylmetil -, 2- (trifluorometil)-6-carbamato chromonilmetil (Tcroc), m-nitrofenil carbamato, 3,5-carbamato dimetoxibenzil, o carbamato-nitrobenzilo, 3,4-dimetoxi-6-carbamato nitrobenzilo, fenil (o 15 metil carbamato nitrofenil), derivado fenotiazinil-(10)-carbonil, derivado N’-ptoluenosulfonilaminocarbonil, derivado N-fenilaminotiocarbonil, carbamato-t-amil, S-benzil tiocarbamato, N carbamato-cianobenzil carbamato, ciclobutil, ciclohexil carbamato, carbamato ciclopentil carbamato ciclopropilmetil, N-carbamato deciloxibenzyl, 2,2-carbamato dimetoxicarbonilvinil, 0-(N,N-dimetilcarboxamido) carbamato de benzila, 1,1-dimetil-3-(N,N20 dimetilcarboxamido) propil carbamato, 1,1-carbamato dimetilpropinil, di (2-metil) carbamato de piridila, 2-carbamato furanilmetil, 2-carbamato iodoetíl, carbamato isoborynl, carbamato isobutil, isonicotinil carbamatos, p-(p '- metoxifenilazo) carbamato de benzila, 1-carbamato metilciclobutil, 1-carbamato metilciclohexilo, 1 -metil-1 -carbamato ciclopropilmetil, 1-metil-1 (3,5-dimetoxifenil)carbamato de etila, 1-metil-1-(N-fenilazofenil) carbamato de etila, 1-metil25 1-carbamato feniletil, 1 -metil-1 -(4-piridil) carbamato de etila, fenil, N-(fenilazo) carbamato de benzila, 2,4,6-tri-t-butilfenil carbamato, 4-(trimetilamônio) carbamato de benzila, 2,4,6- carbamato trimetilbenzyl, formamida, acetamida, cloroacetamida, tricloroacetamide, trifluoracetamida, fenilacetamida, 3-fenilpropanamide, picolinamide, 3-pyridilcarboxamide, Nfenilbenzamide benzoylfenilalanil derivados, benzamida, N, O-nitofenilacetamide, o30 acetoacetamide nitrofenoxiacetamide, N'-(acetamida) ditiobenziloxicarbonilamino, 3-(ppropanamida hidroxifenil), 3-(o-propanamida nitrofenil), 2-metil-2-(o-propanamida nitrofenoxi), 2-metil-2-(o-propanamida) fenilazofenoxi, 4-clorobutanamide, 3-metil-3- nitrobutanamide, o nitrocinnamide-, derivados N-Acetilmetionina, o nitrobenzamida-, O(benzoiloximetil) benzamida, 4,5-difenil-3-OXAZOLIN -2-ona, ftalimida-N,N-ditiasuccinimide 35 (DTS), N-2 ,3-difenilmaleimide, N-2, 5-dimetilpirrol, N-1,1,4,4-aduto tetrametildisililazaciclopentano (STABASE), 5-substituído I ,3-dimetil-1,3,5-triazaciclohexan2-ona, 5-substituídos I ,3-dibenzil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona, 1-substituídos 3,5-dinitro-4- piridona, metilamina-N,N-allylamina, N-[2-(trimetilsilil) etoxi] metilamina (SEM), N-3- acetoxipropilamina, N-(l-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-piroolin 3-amine il), sais de amônio quaternário, benzilamine-N,N-di (4-metilamina metoxifenil), Ν-5-dibenzosuberilamina, Ntrifenilmetilamine (Tr)1 N-[(4-difenilmetil metoxifenil)] amina (MMTR ), Ν-9-fenilfluorenilamine 5 (PHF), N-2 ,7-dicloro-9-fluorenílmetileneamina, N-cm ferrocenilmetilamino F (), N-2-N picolylamino-óxido de N-1, 1-dimetiltiometileneamina, N-benzilideneamina, Npmetoxibenzilideneamina, difenilmetileneamine-N,N-[(2-mesitila piridil) metileneamine], N(Ν’,Ν’-dimetilaminometilene) amina ΝΝ'-isopropilidenediamina, Np-nitrobenzilideneamina, salicilideneamine-N,N-5-clorosalicilideneamina, N-(5-cloro-2-fenilmetileneamine hidroxifenil), 10 N-ciclohexylideneamina, N-(5 ,5-dimetil-3-oxo-1 -amina) ciclohexenil, N-N borane derivados, derivados do ácido-difenilborínico, N-amina [fenil (pentacarbonilchromium ou tungstênio) carbonil], N-Quelato de cobre, zinco-N,N-nitroamina, N-nitrosoamina, aminas N-óxido, difenilphosphinamide (DPP), dimetiltiophosphinamide (MPT), difeniltiophosphinamide ( ppt), phosphoramidates dialquil, dibenzil phosphoramidato, difenil phosphoramidato, 15 benzenesulfenamide, o-nitrobenzenesulfenamide (Nps), 2,4-dinitrobenzenesulfenamide, pentaclorobenzenesulfenamide, 2-nitro-4-toluenossulfonamida metoxibenzenesulfenamide, trifenilmetilsulfenamide, 3-nitropyridinesulfenamide (Npys), N-(Ts), benzenossulfonamida, 2,3,6, -trimetil-4-metoxibenzenossulfonamida (MTR), 2,4,6-trimetoxibenzenesulfonamide (Mtb), 2,6-dimetíl-4-metoxibenzenossulfonamida (PME), 2,3, 5 ,6-tetrametil-4- 20 metoxibenzenossulfonamida (MTE), 4-metoxibenzenossulfonamida (MBS), 2,4,6- trimetilbenzenesulfonamide (MTS), 2,6-dimetoxi-4-metilbenzenesulfonamide (IMDS), 2,2,5, 7,8-pentametilchroman-6-sulfonamida (PMC), metanossulfonamida (Ms), /?trimetilsililethanesulfonamide (SES), 9-anthracenesulfonamide, 4-(4’,8’-dimetoxinaphtilmetil benzenossulfonamida) (DNMBS), benzylsulfonamide, trifluorometilsulfonamide e 25 fenacilsulfonamide. [0076] Um “ácido carboxílico adequada proteção do grupo”, ou “protegido carboxílico”, como utilizado aqui, são bem conhecidas na arte e incluir aqueles descritos em detalhe no Greeno (1999). Exemplos de ácidos carboxílicos adequadamente protegidas adicionais incluem, mas não estão limitados a, sílil, alquila, alquenila, arila, e arilalquila protegido ácidos carboxílicos. Exemplos de grupos adequado silil incluir 30 trimetilsilil, trietilsilil, t-butildimetilsilil, t-butildifenilsilil, triisopropilsilil, e assim por diante. Exemplos de grupos alquílicos adequados incluem metil, benzil, p-metoxibenzil, 3,4- tetrahidropiran dimetoxibenzil, tritil, t-butil-2-il. Exemplos de grupos alquenila adequado incluir alilo. Exemplos de grupos arila adequado incluir opcionalmente substituído fenila, bifenil, ou naftil. Exemplos de grupos adequado arilalquila incluir benzil opcionalmente 35 substituído (por exemplo, p-metoxibenzil (MPM)1 3,4-dimetoxibenzil, O-nitrobenzilo, pnitrobenzilo, p-halobenzyl, 2,6-diclorobenzílico, p-cianobenzyl), e 2-e 4-picolil.
Um adequado “grupo protetor hidroxila”, como utilizado aqui, é bem conhecida na arte e incluir aqueles descritos em detalhe no Protecting Groups in Organic Synthesis, Greeno TW e Wuts PGM, 3a edição, John Wiley & Sons, 1999, a totalidade dos quais é aqui incorporada por referência. Adequado proteger grupos hidroxila incluem metil, metoxilmetil (MOM), metiltiometil (MTM), t-butiltiometil, (fenildimetilsilil) metoxímetil (SOMM), 5 benziloximetil (BOM), p-metoxibenziloximetil (PMBM), (4-metoxifenoxi) (metil N-AOM), guaiacolmetil (GUM), t-butoximetil, 4-penteniloximetil (POM), siloximetil, 2 metoxietoximetil(MEM), 2,2,2-tricloroetoximetil, bis (2-metil Cloroetoxi), 2-(trimetilsilil) (etoximetil SEMOR), tetrahidropiranil (THP), 3-bromotetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, 1-metoxiciclohexyl, 4- metoxitetrahidropiranil (MTHP), 4-metoxitetrahidrotiopiranil, 4-S metoxitetrahidrotiopiranil, S10 dióxido de carbono, 1-[(2-cloro-4-metíl) fenil] -4 metoxipiperidina -4-il (CTMP), 1 ,4-dioxano 2-il, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofuranil, 2,3,3 a, 4,5,6,7,7 a-octa-7 ,8,8-trimetil-4 ,7- methanobenzofuran-2-il, 1-etoxi etil, l-(2-etil Cloroetoxi), 1-metil-1-metoxi etílico, 1-metil-1-etil benziloxi, 1-metil-l benziloxi-2-fluoroetil, 2,2,2-tricloroetila, 2-trimetilsililetil, 2-fenilselenil (etílico), t-butil, alil, N clorofenil-, N-metoxifenil, 2,4-metoxibenzil dinitrofenil, benzil, N, 3,4- 15 dimetoxibenzil, o-nitrobenzilo, N - p nitrobenzilo, halobenzil, 2,6-diclorobenzílico, Ncianobenzyl, N-fenilbenzyl, 2-picolil, 4-picolil, 3-metil-2-N-oxido picolil, difenilmetil, p,p’dinitrobenzhidril, 5-trifenilmetil, dibenzosuberil, σ-naphtildifenilmetil, N-metoxifenildifenilmetil, di (p-fenilmetil metoxifenil), tri (N-metoxifenil) metil, 4-(4'-bromofenaciloxifenil) difenilmetil, 4,4',4'-tris (4,5 -) metil diclorophthalimidofenil, 4,4',4,-tris (IevuIinoyIoxifeniI) metil, 4,4',4- tris 20 (benzoyloxifenil) metil, 3-(imidazol-1-il) bis (4’,4’-metil dimetoxifenil), 1,1-bis (4-metoxifenil)-rpyrenilmetil, 9-anthril, 9-(9-fenil) xanthenil, 9-(9-fenil-10-oxo anthril), I ,3-benzoditiolan-2-il, S benzisotiazolil, S-dioxido, trimetilsilil (TMS), trietilsilil (TES), triisopropilsilil (TIPS), dimetilisopropilsilil (IPDMS), dietilisopropilsilil (DEIPS), dimetilthexylsilil, t-butildimetilsilil (TBDMS), t-butildifenilsilil (TBDPS), tribenzylsilil, tri-p-xylylsilil, trifenilsilil, difenilmetilsilil 25 (DPMS), t-butilmetoxifenilsilil (TBMPS), o formato, benzoylformato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, Tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, Fenoxiacetato, N clorofenoxiacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato (levulinato), 4,4- (etileneditio)pentanoato (levulinoylditioacetal), pivaloato, adamantoato, crotonato, 4 metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoate (mesitoate), carbonato de 30 metil alquil, 9-carbonato fluorenilmetil (Fmoc), carbonato de etila alquila, alquila 2,2,2- carbonato tricloroetilo (Troc), 2-(trimetilsilil) carbonato de etila (TMSEC), 2-(fenilsulfonil) carbonato de etila (PSEC)1 2-(trifenilphosphonio) carbonato de etila (Peoc), carbonato de isobutil alquila, alquil vinil carbonato de alila carbonato de alquila, alquila N-nitrofenil carbonato, carbonato de benzila alquila, alquila N-metoxibenzil carbonato, alquil 3,4- 35 dimetoxibenzil carbonato, o alquil-nitrobenzilo Carbonato, alquil N-nitrobenzilo carbonato, S tiocarbonato alquil-benzil, 4-etoxi-l carbonato-napthtil, ditiocarbonate metila, 2-iodobenzoato, 4-azidobutirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(dibromometil) benzoato de 2- formylbenzenesulfonato, 2 -( metiltiometoxi) etila, 4-(metiltiometoxi) butirato, 2 (metiltiometoximetil benzoato), 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1, 1, 3 ,3- Fenoxiacetato tetrametilbutil), 2,4-bis (1, I-Fenoxiacetato dimetilpropil), clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato, (R)-2-metil-2-butenoato, o-metoxicarbonil (benzoato), a5 naftoato, nitrato, alquila Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametilphosphorodiamidato, JV alquil-fenilcarbamato, borato, dimetilphosphinotioyl, 2,4 alquil-dinitrofenilsulfenato, sulfato, metanossulfonato mesylate (), benzylsulfonate e tosilato (Ts). Para proteger 1,2-ou 1,3-dióis, os grupos de proteção incluem metileno acetal, acetaldeído etilideno, 1-J-butiletilideno ketal, 1 ketal feniletilideno, (4-acetal metoxifenil) etilideno, 2,2,2-tricloroetilideno acetal, acetonida, 10 ciclopentilideno ketal, ciclohexilideno ketal, cicloheptilideno ketal, benzilideno acetal, p acetal metoxibenzilideno, 2,4-dimetoxibenzilideno ketal, 3,4-dimetoxibenzilideno acetal, 2 acetal nitrobenzilideno, acetal metoximetilênico, acetal etoximetileno, éster dimetoximetileno orto, 1-éster metoxietilideno orto, 1-éster de orto etoxietilidina, 1 ,2-dimetoxietilideno orto éster, éster de σ-orto metoxibenzilideno, 1-(N,N-etilideno) dimetilamino derivados, cr-(N,N’15 benzilideno) dimetilamino derivados, éster orto 2-oxaciclopentilideno, grupo di-t-butilsilileno (DTBS), derivados 1,3-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxanilídeno) (TIPDS), derivados tetra-tbutoxidisiloxane 1,3-diylideno (DTC), carbonatos cíclicos, boratos cíclico, borato de etila, e borato de fenila.
Um “adequado grupo protetor tiol”, como utilizado aqui, são bem conhecidos na arte e incluem aqueles descritos em detalhe no Protecting Groups in Organic Synthesis, Greeno TW e Wuts PGM, 3a edição, John Wiley & Sons, 1999, a totalidade dos quais é aqui incorporada por referência. Exemplos de adequados grupos protetores tiol adicionais incluem, mas não estão limitados a, tioésteres, carbonatos, tioéteres de alil sulfonatos, tioéteres, tioéteres de silila, tioéteres de alquila, tioéteres de arilalquila, e tioéteres de alquilmercúrio. Exemplos de grupos éster adequados incluem formiatos, acetatos, proprionatos, pentanoatos, crotonatos e benzoatos. Exemplos adequados de grupos éster incluem formiato, formiato de benzoíla, cloroacetato, trifluoroacetato, metóxi acetato, acetato trifenilmetoxi, p-clorofenoxiacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato, 4,4 -(etileneditio pentanoato), pivaloato (trimetilacetato), crotonato, 4-metoxi-crotonato, benzoato, pbenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato. Exemplos de carbonatos adequados incluem 9- fluorenilmetil, etil, 2,2,2-tricloroetila, 2-(trimetilsilil) etil, 2-(fenilsulfonil) etil, vinil, alil e carbonato de P-nitrobenzila. Exemplos de grupos adequado silil incluir trimetilsilil, trietilsilil, tbutildimetilsilil, t-butildifenilsilil éter, triisopropilsilil, e outros éteres trialquilsilil. Exemplos de grupos alquílicos adequados incluem metil, benzil, p-metoxibenzil, 3,4-éter dimetoxibenzil, tritil, t-butil e alil, ou seus derivados. Exemplos de grupos adequado arilalquila incluir benzil, p-metoxibenzil (MPM), 3,4-dimetoxibenzil, O-nitrobenzilo, p-nitrobenzilo, p-halobenzyl, 2,6- diclorobenzílico, p-cianobenzyl, éteres de 2- e 4-picolila. O termo “tio” ou “tiol”, como utilizado aqui, refere-se a um grupo da fórmula (-SH). Um “tiol substituído” refere-se a um grupo da fórmula (-SRr), onde Rr pode ser qualquer substituinte que resulta na formação de uma molécula estável (por exemplo, um adequado grupo protetor tiol; alifáticos, alquila, alquenila, alquinila, heteroalifático Heterocíclicos, arila, heteroarila, acila, sulfinil, sulfonil, ciano, nitro, alquilarila, arilalquila, e semelhantes, cada um dos quais pode ou não estar adicionalmente substituído).
O termo “tiooxo”, como utilizado aqui, refere-se a um grupo da fórmula (=S).
Conforme utilizado aqui, uma “sua forma farmaceuticamente aceitável” inclui os sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-drogas, tautômeros, isômeros, e/ou polimorfos de um composto da presente invenção, tal como definido abaixo e aqui.
Como usado aqui, o termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se aos sais, que são, no âmbito do julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos dos seres humanos e animais inferiores sem toxicidade excessiva, irritação, reação alérgica e similares, e são compatíveis com um razoável custo/benefício. Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na arte. Por exemplo, SM Berge et ali, descreve sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes no J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, aqui incorporados por referência. Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção incluem os derivados adequados orgânicos e inorgânicos de ácidos e bases. Exemplos de farmaceuticamente aceitável, atóxico sais de adição ácidos são sais de um grupo de aminoácidos formados com ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico ou usando outros métodos utilizados na arte, tais como troca iônica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforado, canfossulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, o formato, o tenofovir, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hidroiodide, 2-hidroxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, Iaurato sulfato de sódio, ácido málico, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenesulfonato, nicotinato, nitrato, o oleato, o oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, magnésio, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p-sais toluenossulfonato, undecanoato, valerato, e assim por diante. Sais derivados de bases adequadas incluem metais alcalinos, metais alcalinos, amônio e sais N+ (alquil C1-C4)^ Representante alcalinos ou sais de metal alcalino-terrosos: sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, etc. Além disso sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando amônio, apropriados atóxico, amônio quaternário, cátions e aminas formadas usando como contra-íons haletos, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, e de aril sulfonato de alquila inferior. Como usado aqui, o termo “prodroga” se refere a um derivado do composto original que exige transformação dentro do corpo, a fim de liberar o composto original. Em certos casos, uma pró-droga melhorou física e/ou a entrega de imóveis sobre o composto original. Pró-fármacos são normalmente concebidos para melhorar farmaceuticamente e/ou proprie5 dades farmacocineticamente base associada ao composto original. A vantagem de um fármaco pode estar baseada em suas propriedades físicas, como solubilidade em água melhorado para a administração parenteral em pH fisiológico, em comparação com o composto de origem, ou ele aumenta a absorção do tubo digestivo, ou ele pode aumentar a estabilidade da droga para o armazenamento de longo prazo. Nos últimos anos, vários tipos de deriva10 dos bioreversíveis têm sido exploradas para utilização no projeto de prodrogas. A utilização de ésteres como um tipo prodroga para compostos contendo uma funcionalidade de carboxiIa ou hidroxila é conhecido na arte, tal como descrito, por exemplo, em “The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Interaction” Richard Silverman, publicado pela Academic Press (1992).
Como usado aqui, o termo tautômero “inclui dois ou mais compostos interconversí
veis resultando em pelo menos uma migração formal de um átomo de hidrogênio e pelo menos uma mudança na valência (por exemplo, uma única ligação para uma ligação dupla, uma tripla ligação para uma ligação dupla, ou vice-versa). A proporção exata do tautômeros depende de vários fatores, incluindo temperatura, solvente e pH. Tautomerizações (isto é, a 20 reação fornecendo um par tautomérico) pode ser catalisada por ácido ou base. Tautomerizações representativas incluem a ceto-a-enol; amída-a-ímida; lactama-a-lactima; enamina-aimina; e enamina-a-(a diferentes tautomerizações enamina).
Como usado aqui, o termo “isômeros” inclui qualquer e todos os isômeros geométricos e estereoisômeros. Por exemplo, “isômeros” incluem cis e trans, E-e Z-isômeros, R e S-enantiomers, diastereômeros, (D)-isômeros, (L)-isômeros, misturas racêmicas, e outras misturas desses mencionados, como abrangidos pelo âmbito de aplicação da invenção. Por exemplo, um isômero / enantiômero pode, em algumas modalidades, ser provido praticamente isento do enantiômero correspondente, e pode também ser referido como “oticamente enriquecido. “Oticamente enriquecido”, como utilizado aqui, significa que o composto é constituído de uma proporção significativamente maior de um enantiômero. Em certas modalidades do composto da presente invenção é composta de pelo menos cerca de 90% em peso de um enantiômero preferido. Em outras modalidades do complexo é composto de pelo menos cerca de 95%, 98%, ou 99% em peso de um enantiômero preferido. Enantiômeros preferidos podem ser isoladas a partir de misturas racêmica por qualquer método conhecido para aqueles qualificados na arte, incluindo cromatografia líquida quiral de alta pressão (HPLC) e à formação e cristalização de sais ou quirais preparados por síntese assimétrica. Veja, por exemplo, Jacques, et al. Enantiômeros, racematos e Resoluções (Wiley Interscience, Nova Iorque, 1981), Wilen, SH, et al. Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, EX. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-HilI, NY, 1962), Wilen, SH Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (EX. Eliel, Ed., Univ. Of Notre Dame Press, Notre Dame, em 1972).
Como usado aqui, “polimorfo” se refere a um composto cristalino inventivo existente em mais de uma forma/estrutura cristalina. Quando polimorfismo existe como um resultado da diferença do pacote cristalino, é chamado polimorfismo de empacotamento. O polimorfismo pode também resultar da existência de diferentes confôrmeros da mesma molécula em polimorfismo conformacional. No pseudopolimorfismo os diferentes tipos de cristais são o resultado da hidratação ou solvatação.
O termo “aminoácidos” refere-se a uma molécula contendo tanto um grupo amino e um grupo carboxila. Aminoácidos incluem alfa-amínoácidos e de beta-aminoácidos, as estruturas dos quais são descritos abaixo. Em certas modalidades, um aminoácido é um ácido alfa-aminoácidos.
alfa-aminoácido beta-aminoácido Adequados aminoácidos incluem, sem limitação, os naturais alfa-aminoácidos, tais como D-e L-isômeros dos 20 naturalmente encontrados alfa-aminoácidos encontrados nos peptídeos (por exemplo, A, R, S, C, D, Q, E, G, H, I, L, K, M, F, P, S, T, W, Y, V, tal como previsto na Tabela 1 mostrado abaixo), alfa-aminoácidos naturais (como mostrado nas Tabelas 2 e 3), beta-aminoácidos naturais (por exemplo, beta-alanina), e beta-aminoácidos não naturais.
Os aminoácidos utilizados na construção de peptídeos da presente invenção podem ser preparados por síntese orgânica, ou obtidos por outras vias, como, por exemplo, a degradação do isolamento ou de uma fonte natural. Em certas modalidades da presente invenção, a fórmula -[Xaa]- corresponde à aminoácidos naturais e/ou não-naturais com as seguintes fórmulas:
jOrt- -» ,
onde ReR' corresponde uma cadeia lateral adequado de aminoácidos, como definido abaixo e aqui, e Ra é como definido adiante.
Tabela 1: Adequadas cadeias laterais aminoácidos Alfa-aminoácidos naturais R Rr representativos L-Alanina (A) I -H I ! CQ X lO L-Arginina (R) -CH2CH2CH2-NHC(=NH)NH2 -H L-Asparagina (N) -CH2C(=0)NH2 -H Ácido L-aspártico (D) -CH2CO2H -H L-cisteína (C) -CH2SH -H Ácido L-Glutâmico (E) -CH2CH2CO2H -H L-Glutamina (Q) -CH2CH2C(=0)NH2 -H Glicina (G) -H -H L-histidina (H) -CH2-2-(1 H-imidazol) -H L-isoleucina (I) -Sec-butila -H L-Ieucina (L) -iso-butila -H L-Iisina (K) -CH2CH2CH2CH2NH2 -H L-metionina (M) -CH2CH2SCH3 -H L-fenilalanina (F) -CH2Ph -H L-prolina (P) -2-(pirrolidina) -H L-serina (S) -CH2OH -H L-treonina (T) -CH2CH(OH)(CH3) -H L-tríptofano (W) -CH2-3-(1H-indol) -H L-tirosina (Y) -CH2(p-hidroxifenila) -H L-valina (V) -isopropila -H Tabela 2: Adequadas cadeias laterais aminoácidos Alfa-aminoácidos não R Rr naturais representativos D-Alanina -H CH3 D-Arqinina -H -CH?CH2CH?-NHC(=NH)NH? D-Asparagina -H -CH2C(=0)NH2 Acido D-aspártico -H -CH2CO2H D-cisteína -H -CH2SH Acido D-Glutâmico -H -CH2CH2CO2H D-Glutamina -H -CH2CH2C(=0)NH2 D-histidina -H -CH2-2-(1 H-imidazol) D-isoleucina -H -Sec-butila D-Ieucina -H -iso-butila D-Iisina -H -CH2CH2CH2CH2NH2 D-metionina -H -CH2CH2SCH3 D-fenilalanina -H -CH2Ph D-prolina -H -2-(pirrolidina) D-serina -H -CH2OH D-treonina -H -CH2CH(OH)(CH3) D-triptofano -H -CH2-3-(1H-indol) D-tirosina -H -CH2(p-hidroxifenila) D-valina -H -isopropila Di-vinila -CH=CH2 -CH=CH2 Tabela 2: Continuação
Tabela 2: Adequadas cadeias laterais aminoácidos
Alfa-aminoácidos não naturais representativos R e Rr são iguais a: a-metil-Alanina -H CH3 a-metil-Arginina -H -CH2CH2CH2-NHC(=NH)NH2 a-metil-Asparagina -H -CH2C(=0)NH2 Acido a-metil-aspártico -H -CH2CO2H a-metil-cisteína -H -CH2SH Ácido a-metil-Glutâmico -H -CH2CH2CO2H a-metil-Glutamina -H -CH2CH2C(=0)NH2 a-metil-histidina -H -CH2-2-(1 H-imidazol) a-metil-isoleucina -H -Sec-butila a-metil-leucina -H -iso-butila a-metil-lisina -H -CH2CH2CH2CH2NH2 a-metil-metionina -H -CH2CH2SCH3 a-metil-fenilalanina -H -CH2Ph a-metil-prolina -H -2-(pirrolidina) a-metil-serina -H -CH2OH a-metil-treonina -H -CH2CH(OH)(CH3) a-metil-triptofano -H -CH2-3-(1H-indol) a-metil-tirosina -H -CH2(p-hidroxifenila) a-metil-valina -H -isopropila Di-vinila -CH=CH2 -CH=CH2 norleucina -H -CH2CH2CH2CH3 Tabela 3: adequadas cadeias laterais aminoácidos
Alfa-aminoácidos não naturais representativos R e Rr é igual a hidrogênio ou -CH3, e : Alfa-aminoácidos e bis alfa-aminoácidos termi- -(CH2)g-S-(CH2)9CH=CH2, nalmente insaturados (por exemplo, cisteina -(CH2)g-O-(CH2)gCH=CH2, modificada, Iisina modificada, triptofano modi¬ -(CH2)g-NH-(CH2)gCH=CH2, ficado, serina modificada, treonina modificada, -(CH2)g-(C=O)-S-(CH2)gCH=CH2, prolina modificada, histidina modificada, alani- -(CH2)g-(C=O)-O-(CH2)gCH=CH2, na modificada, e semelhantes) -(CH2)g-(C=O)-NH-(CH2)gCH=CH2, -CH2CH2CH2CH2-NH-(CH2)gCH=CH2, -(C6H5)-P-O-(CH2)gCH=CH2, -CH(CH3)-O-(CH2)gCH=CH2, -CH2CH(-0-CH=CH2)(CH3), -Nstidina-N-((CH2)gCH=CH2), -triptofano-N-((CH2)gCH=CH2), e -(CH2)g+1(CH=CH2), em que: cada ocorencia de g é, independentemente, de O a 10. Existem muitos aminoácidos não naturais conhecidos qualquer dos quais pode ser incluído nos peptídeos da presente invenção. Ver, por exemplo, S. Hunt, The Non-Protein Amino acids: In Chemistry and Biochemistry of the amino acids, editado por GC Barrett, Chapman and Hall, 1985. Alguns exemplos de aminoácidos não-naturais são o 4- hidroxiprolina, desmosina, ácido gama-aminobutírico, beta-butenil cianoalanina, Norvalina, 4-E ()-4 (R)-metil-N-metiM-treonina, N-metil -1-leucina, ácido 1-aminociclopropanocarboxílico, 1-amino-2-fenil-ácido ciclopropanocarboxílico, ácido 1-aminociclobutanocarboxílico, 4-ácido-amino ciclopentenecarboxílico, ácido 3-aminociclohexanocarboxílico, ácido 4-piperidilacético, 4 -amino-l metilpirrol-2-carboxílico, ácido 2,4-diaminobutírico, 2,3-ácido Diaminopropiônico, ácido 2,4-diaminobutírico, ácido 2- aminoheptanedioic, ácido 4-(aminometil) benzóico, ácido 4-aminobenzóico, orto-, meta-e N ara-fenilalaninas substituídas (por exemplo, substituído-C(=0) C6H5; -CF3, -CN, -halo; NO2, CH3), fenilalaninas di-substituídas, tirosinas substituídas, (por exemplo, adicionalmente substituído com -C(=0)C6H5; -CF3; -CN; -halo; -NO2; CH3) e estatina. Além disso, os aminoácidos apropriados para o uso na presente invenção podem ser derivados para incluir resíduos aminoácidos que são hidroxilados, fosforilado, sulfonados, acilados e glicosilados, para citar alguns.
O termo “cadeia lateral de aminoácidos” refere-se a um grupo ligado ao carbono alfa ou beta de um aminoácido. Uma “adequada cadeia lateral aminoácido” inclui, mas não está limitado a qualquer uma das cadeias laterais aminoácidos, tal como definido anteriormente, e tal como previsto nas Tabelas 1 a 3.
Por exemplo, adequadas cadeias laterais aminoácidos incluem metil (como a cadeia lateral alfa-aminoácido para alanina é metila), 4-hidroxifenilmetil (como a cadeia lateral alfa-aminoácido para tirosina é 4-hidroxifenilmetil) e tiometil (como a cadeia lateral alfaaminoácido para cisteína é tiometil), etc. uma “cadeia lateral aminoácido terminalmente insaturado” se refere a uma cadeia lateral aminoácido tendo uma fração terminal insaturada, como uma substituída ou não substituída, ligação dupla, (por exemplo, olefínica) ou uma ligação tripla (por exemplo, acetilênicos), que participa da reação de reticulação com outras frações insaturadas terminais da cadeia polipeptídica. Em certas modalidades, um “cadeia lateral aminoácidos insaturada terminal” é uma cadeia lateral aminoácido olefínica. Em certas modalidades, um “cadeia lateral aminoácidos insaturada terminal” é uma cadeia lateral aminoácidos terminal acetilênica. Em certas modalidades, a fração terminal de uma “cadeia lateral aminoácido terminalmente insaturado” não está adicionalmente substituída. Cadeias laterais aminoácidos terminalmente insaturada incluem, mas não estão limitadas a, cadeias laterais como descrito na Tabela 3.
Um “peptídeo” ou “polipeptídeo” compreende um polímero de resíduos aminoácidos ligados por ligações peptídeos (amido). 0(s) termo (s), como utilizado aqui, se refere a proteínas, polipeptídeos, e peptídeos de qualquer tamanho, estrutura ou função. Normalmente, um peptídeo ou polipeptídeo será de pelo menos três aminoácidos. Um peptídeo ou polipeptídeo pode se referir a uma proteína individual ou um conjunto de proteínas. Proteínas inventivas contêm preferivelmente apenas aminoácidos naturais, embora aminoácidos não naturais (isto é, compostos que não ocorram na natureza mas que possam ser incorporados na cadeia do polipeptídeo) e/ou análogos aminoácidos como são conhecidos na arte possam ser alternativamente empregados. Além disso, um ou mais dos aminoácidos em um peptídeo ou polipeptídeo pode ser modificado, por exemplo, a adição de uma entidade química como um grupo de hidratos de carbono, um grupo hidroxila, um grupo fosfato, um grupo farnesil, um grupo isofarnesila, um grupo de ácidos graxos, um articulador para conjugação, funcionalização, ou outra modificação, etc. Um peptídeo ou um polipeptídeo pode também ser uma única molécula ou pode ser um multi-moleculares complexas, como uma proteína. Um peptídeo ou polipeptídeo pode ser apenas um fragmento de uma proteína natural ou peptídeo. Um peptídeo ou polipeptídeo pode ser natural, de recombinação, ou sintética, ou qualquer combinação destes. Como usado aqui “dipeptídeo" se refere a dois aminoácidos covalentemente ligados.
As seguintes definições são termos mais gerais utilizados no presente pedido:
O termo “indivíduo”, como utilizado aqui, refere-se a qualquer animal. Em certas modalidades, o indivíduo é um mamífero. Em certas modalidades, o termo “indivíduo”, como utilizado aqui, refere-se a um humano (por exemplo, um homem, uma mulher ou uma criança).
A expressão “administrar”, “gerir”, ou “administração”, como aqui utilizado refere-se à implantação, absorção, ingestão, injeção ou inalação, o polipeptídeo inventivo ou compostos.
Os termos “tratamento” ou “tratar”, como utilizado aqui, refere-se a aliviar parcialmente ou totalmente, inibindo, melhorando e/ou aliviando a doença ou condição da qual o indivíduo padece.
Os termos “quantidade eficaz” e “quantidade terapeuticamente eficaz”, como utilizado aqui, referem-se a quantidade ou a concentração de um agente biologicamente ativo conjugado a um polipeptídeo inventivo da invenção reivindicada atualmente, ou a quantidade ou concentração de um polipeptídeo inventivo, que, quando administrado a um indivíduo, é eficaz para, pelo menos parcialmente tratar de uma condição da qual o indivíduo padece.
Conforme utilizado aqui, quando duas entidades são “conjugadas” uma 6m relação à outra, ela estão ligadas por uma interação direta ou indireta covalente ou não covalente. Em certas modalidades, a associação é covalente. Em outras modalidades, a associação é não-covalente. Interações não-covalentes incluem ligações de hidrogênio, interações de van der Waals, interações hidrofóbicas, interações magnéticas, interações eletrostáticas, etc Uma interação indireta covalente é quando duas entidades são covalentemente ligados, opcionalmente, através de um grupo articulador.
Conforme utilizado aqui, um “agente biologicamente ativo” ou “agente terapeuticamente ativo” refere-se a qualquer substância utilizada como medicamento para o tratamen5 to, prevenção, retardo, redução ou melhora de uma doença, condição ou doença, e se refere a um substância que é útil para a terapia, incluindo o tratamento profilático e terapêutico. Um agente biologicamente ativo também inclui um composto que aumenta o efeito ou a eficácia de um outro composto, por exemplo, através do reforço de potência ou de redução dos efeitos adversos dos compostos.
Em certas modalidades, um agente biologicamente ativo é um agente anti-câncer,
antibiótico, agente anti-viral, anti-HIV, agente, agente anti-parasita, agente anti-protozoário, anestésicos, anticoagulantes, inibidor de uma enzima, esteróides agente, esteróides ou nãoesteróides anti-inflamatório, anti-histamínico, um agente imunossupressor, agente antineoplásica, antígenos, vacinas, anticorpos, descongestionantes, sedativos, opióides, anal15 gésicos, anti-pirético, agente de controle de natalidade, o hormônio, a prostaglandina, o agente progestational, agente anti-glaucoma agente, oftalmológico, anti-colinérgicos, analgésicos, anti-depressivos, anti-psicóticos neurotoxina, hipnóticos, calmante, anticonvulsivantes relaxante muscular, anti-Parkinson agente, anti-espasmódico, constritor muscular, bloqueador de canal, miotic agente, agente anti-secretora, agente anti-trombótico, 20 anticoagulante, anti-colinérgicos, /?-adrenérgicos, diuréticos, agente ativo cardiovascular agente, vasoativas, vasodilatador agente, agente anti-hipertensivo, o agente angiogênico, moduladores de interações célula-matriz extracelular (por exemplo, os inibidores de crescimento celular e anti-moléculas de adesão), ou inibidores / intercaladores de DNA, RNA, proteína-proteína interações, interações proteína-receptor, etc.
Representativos agentes biologicamente ativos incluem, mas não estão limitados a
pequenas moléculas orgânicas, tais como compostos de drogas, péptidos, proteínas, carboidratos, monossacarídeos, oligossacarídeos, polissacarídeos, nucleoproteínas, mucoproteínas, lipoproteínas, polipeptídeos sintéticos ou de proteínas, pequenas moléculas ligadas à proteínas, glicoproteínas, esteróides, ácidos nucléicos, DNAs, RNAs, nucleotídeos, nucleo30 sídeos, oligonucleotídeos antisense oligonucleotides, lipídios, hormônios, vitaminas e células. Em certas modalidades, o agente biologicamente ativo é uma célula. Representativas células incluem as células do sistema imunitário (por exemplo, mastócitos, linfócitos, células plasmáticas, macrófagos, células dendríticas, neutrófilos, eosinófilos), células dó tecido conjuntivo (por exemplo, células do sangue, hemácias, leucócitos, megakarocytes, fibroblastos, 35 osteoclastos), as células estaminais (por exemplo,, as células-tronco embrionárias, célulastronco adultas), células ósseas, células gliais, as células pancreáticas, células de rim, células nervosas, células da pele, células do fígado, células musculares, adipócitos, células de Schwann1 células de Langerhans1 bem como (micro)-tecidos como as ilhotas de Langerhans.
Em certas modalidades, o agente biologicamente ativo é uma pequena molécula orgânica. Em certas modalidades, uma pequena molécula orgânica não-peptídicos. Em certas modalidades, uma pequena molécula orgânica não é oligomérica. Em certas modalidades, uma pequena molécula orgânica é um produto natural, ou de produtos naturais-como o composto tendo uma estrutura parcial (por exemplo, uma estrutura) com base na estrutura de um produto natural. Representativos produtos naturais incluem corticóides, penicilinas, prostaglandinas, venenos, toxinas, a morfina, o paclitaxel (Taxol), morfina, cocaína, digitálicos, quinina, tubocurarina, nicotina, muscarina, a artemisinina, cefalosporinas, tetraciclinas, aminoglicosídeos, rifamicinas, cloranfenicol, asperlicin, lovastatina, ciclosporina, um curacin, eleutherobin, discodermolide, bryostatins, dolostatins, cephalostatins, peptídeos antibióticos, epibatidina, α-bungarotoxin, tetrodotoxina, teprotide e neurotoxinas do Clostridium botulinum. Em certas modalidades, uma pequena molécula orgânica é uma droga aprovada pelo Food and Drugs Administração, tal como previsto no Código de Regulamentos Federais (CFR).
Conforme utilizado aqui, um “marcador” refere-se a uma molécula que tem pelo menos um elemento, isótopos, ou grupo funcional incorporado na fração que permite a deteção do polipeptídeo inventivo a qual está afixado. Os marcadores podem ser conectados 20 diretamente (isto é, através de uma ligação) ou pode ser ligado por um articulador (por exemplo, como, por exemplo, alquilenos acíclico ou cíclico, ramificado ou não ramificado, substituídos ou não substituídos; alquenilenos acíclico ou cíclico, ramificado ou não ramificado, substituídos ou não substituídos; alquinilenos acíclico ou cíclico, ramificado ou não ramificado, substituídos ou não substituídos; heteroalquilenos acíclico ou cíclico, ramificado 25 ou não ramificado, substituídos ou não substituídos; heteroalquenilenos acíclico ou cíclico, ramificado ou não ramificado, substituídos ou não substituídos; heteroalquinilenos cíclico ou acíclico, ramificados ou não ramificados, substituídos ou não substituídos; arilenos substituídos ou não substituídos; heteroarilenos substituídos ou não substituídos; ou acileno substituído ou não substituído, ou qualquer combinação dos mesmos, que possa tornar-se um arti30 culador). Será apreciado que o marcador pode ser anexada ao polipeptídeo inventivo em qualquer posição que não interfere com a atividade biológica ou característica do polipeptídeo inventivo que está sendo detectado.
Em geral, um marcador pode cair em qualquer um (ou mais) dos cinfco classes: a) um marcador que contém moléculas isotópicas, que podem ser radioativos ou isótopos pesados, incluindo mas não limitados a, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 31P, 32P, 35S, 67Ga, "m (Tc-99m), 111In, 123I, 125I, 169Yb e 186Re; b) um marcador que contém uma fração imune, que podem ser anticorpos ou antígenos, que podem ser ligado a enzimas (por exemplo, como a peroxidase), c) um marcador que é uma cor, luminescentes, fosforescentes ou fluorescentes frações (por exemplo, como o marcador fluorescente FITC), d) um marcador que tem uma ou mais frações de fotoafinidade, e e) um marcador que tem uma fração Iigante com um ou mais parceiros de ligação conhecida (como a biotina-estreptavidina, FK506-FKBP, etc.) Qualquer 5 destes tipos de marcadores, conforme descrito acima também pode ser referido como “agentes de diagnóstico”, conforme definido neste documento.
Em certas modalidades, como na identificação de um alvo biológico, marcador compreende um isótopo radioativo, de preferência, um isótopo que emite partículas detectáveis, tais como partículas β. Em certas modalidades, um marcador é composto por uma ou 10 mais frações de fotoafinidade para a elucidação direta de interações intermoleculares em sistemas biológicos. Uma variedade de fotóforos conhecidos podem ser empregados, a maioria contando com fotoconversão de compostos diazo, azidas, ou diazirines para nitrenes ou carbenos (ver, Bayley, H., Photogenerated Reagents in Biochemistry and Molecular Biology (1983), Elsevier, Amsterdam, todo o conteúdo do que são aqui incorporadas por 15 referência). Em certas modalidades da invenção, os marcadores photoaffinity empregados são o-, m-e p-azidobenzoyls, substituído uma ou mais moléculas de halogéneo, incluindo mas não limitados a ácido 4-azido-2,3,5,6-tetraflúorbenzóico.
Em certas modalidades, o marcador é composto por um ou mais frações fluorescentes. Em certas modalidades, o marcador é o marcador fluorescente FITC. Em certas modalidades, o marcador compreende uma fração Iigante com um ou mais parceiros Iigantes conhecidos. Em certas modalidades, o marcador compreende a fração Iigante biotina.
Conforme utilizado aqui, um “agente de diagnóstico” refere-se aos agentes da imagem latente. Agentes de imagem representativos incluem, mas não estão limitados a, os utilizados na tomografia por emissão (PET), tomografia assistida por computador (CAT), 25 emissão de fóton único tomografia computadorizada, raio-x, fluoroscopia e ressonância magnética (MRI), anti-eméticos e agentes de contraste. Representativos agentes de diagnóstico incluem mas não estão limitados a, frações fluorescentes, frações luminescentes, frações magnéticas; quelatos de gadolínio (por exemplo, quelatos de gadolínio com DTPA, DTPA-BMA, DOTA e HP-D03A), quelatos de ferro, magnésio quelatos, quelatos de manga30 nês, cobre quelato, cromo quelato, à base de iodo materiais úteis para o CAT e imagem de raios-x, e radionuclídeos. Radionuclídeos adequados incluem, mas não estão limitados a, 123I, 125I, 130I, 131I1 133I, 135I, 47Sc1 72As1 72Se1 90Y1 88Y1 97Ru1 100Pd, 101mRh, 119Sbl 128Bal 197Hg, 211Atl 212Bi, 212Pb, 109Pd, 111In, 67Ga168Ga, 67Cu, 75Br, 77Br1 "mTc, 14C1 13N, 150,32P, 33P, e 18F. Frações fluorescentes e luminescentes incluem, mas não estão limitadas a, uma variedade 35 de diferentes substâncias orgânicas ou inorgânicas pequenas moléculas comumente referido como “corantes”, “marcadores”, ou “indicadores”. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, fluoresceína, rodamina, corantes acridina, Alexa tintas, corantes cianina, etc frações fluorescentes e luminescentes podem incluir uma variedade de proteínas naturais e seus derivados, por exemplo, as variantes geneticamente modificados. Por exemplo, as proteínas fluorescentes incluir a proteína verde fluorescente (GFP), reforçada GFP, vermelho, azul, amarelo, turquesa, safira e proteínas fluorescentes, proteína fluorescente de recife de 5 coral, etc. Proteínas luminescentes incluem luciferase, aequorin e derivados. Numerosos corantes fluorescentes e luminescentes e proteínas são conhecidas na arte (ver, por exemplo, publicação de Patente U.S. No. 2004/0067503; Valeur, B., “Molecular Fluorescence: Principies and Applications”, John Wiley and Sons, 2002; e Handbook of Fluorescent Probes and Research Products, Molecular Probes, 9 edição, 2002).
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
Figura 1. Síntese de peptídeos σ-helicoidal interligadas por metátese olefina de fechamento de anel tandem. (A) Estrutura esquemática de um peptídeo α-helicoidal tetraolefínico projetado para experimentar tandem-RCM. Três rotas tandem regíoisoméricasRCM são possíveis (a + b, c + d, e e + f); estes renderiam produtos 2, 3 e 4, respectivamen15 te. (B) estrutura esquemática do produto único, o peptídeo interligado 4. A configuração estereoquímica do carbono Spiro (ponto vermelho) e a olefina N-terminal foram estabelecidas pela modelagem; a de olefinas C-terminais, não foi estabelecida de forma inequívoca, mas espera-se ser trans. (C) estrutura esquemática do produto de um z +4 +4 reação de reticulação, o peptídeo interligado 8. A configuração estereoquímica do carbono Spiro (ponto ver20 melho) e as olefinas foram estabelecidas pela modelagem. (D) Aminoácidos portadores de olefinas utilizados neste estudo. (A-D) Grupos Azul na dianteira nessas vistas; vermelho para trás.
Figuras 2A-2C. Temperatura-dependente espectros de dicroísmo circular (A 5), e (B) 4. Detalhe: as curvas de fusão térmica e Tm. (C) Comparação das taxas de digestão de tripsina, de 4 contra 5.
Figuras 3A-3C. Espectros de dicroísmo circular temperatura-dependentes (A peptídeo) 9 (97 μΜ), (B) 6 (98 μΜ), (C) 8 (94 μΜ).
Figura 4. Curvas de derretimento térmico Tm.
Figura 5. HPLC cromatograma de peptídeo purificado 9. B 10-64% para 0-12 min; B 64-10% para 1215 min; 10% B por 15-18 min em uma coluna de fase reversa C18 Agilent (3,5 x 150 mm); A: TFA 0,1% em H20, B: acetonitrila, vazão 0,5 mL / min.
Figura 6. HPLC cromatograma de peptídeo purificado 4. B 50-85% para 0-14 min; 85-50% para 14-18 minutos em uma coluna de fase reversa C18 Agilent (3,5 x 150 mm); A: 0,1% TFA em H20, B: acetonitrila, vazão 0,5 mL / min.
Figura 7. HPLC cromatograma de peptídeo purificado 6. 10-100 B% para 0-20 min;
100% B por 20-25 min; 100-10 B% para 25-30 min 10% B por 30-35 min em uma coluna de fase reversa C18 Agilent (3,5 x 150 mm); A: TFA 0,1% em H20, B : acetonitrila, vazão 0,5 mL / min.
Figura 8. HPLC cromatograma de peptídeo purificado 5. 10-100 B% para 0-20 min; 100% B por 20-25 min; 100-10 B% para 25-30 min 10% B por 30-35 min em uma coluna de fase reversa Ci8 Agilent (3,5 x 150 mm); A: TFA 0,1% em H20, B : acetonitrila, vazão 0,5 mL/min.
Figura 9. HPLC cromatograma de peptídeo purificado 8. B 50-85% para 0-14 min; 85-50% para 14-18 minutos em uma coluna de fase reversa Ci8 Agilent (3,5 x 150 mm); A: 0,1% TFA em H20, B; acetonitrila, vazão 0,5 mL / min.
Figura 10. Schematic estruturas de peptídeos 3, 4, 8 e 16.
Figura 11. Representação gráfica do peptídeo global mínimo 4 (A e B) e peptídeo 3
(C e D). O N-terminal se situa nas extremidades de fundo dos peptídeos. Vistas BeD mostram rotação de ~90 ° de A e C, respectivamente. Os alfa-carbonos anexado ao grampo são representadas como esferas, enquanto que a molécula de olefinas é de cor vermelha.
Figura 12. Representação gráfica do peptídeo global mínimo 8 (A e B) e peptídeo 16 (C e D) interligadas peptídeos. O N-terminal se situa nas extrs de fundo dos peptídeos. Vistas BeD mostram rotação de -90 ° de A e C, respectivamente. Os σ-carbonos anexado ao grampo são representadas como esferas, enquanto que a molécula de olefinas é de cor vermelha.
Figura 13. Tripla interligação através da metátese de fechamento de anel tandem do peptídeo polialanina-baseado (S5-Ala-Ala-Ala-B5-Ala-Ala-Ala-B5-Ala-Ala-Ala-S5) em resina.
Figura 14. Cromatograma HPLC a 0, 5, 10, 20, 30, 60, 90, 120, 165 minutos de metátese de fechamento de anel de peptídeo polialanina-baseado com 30% do catalisador de Grubbs.
Figura 15. Um modelo de peptídeo que abriga B5 em i e i+4 (peptídeo 25) não pro
duziu composto de dupla interligação 27, e na condição de único produto isoladamente grampeado 26. Além disso, um peptídeo modelo contendo R5 em i e S5 na posição i+4 (peptídeo 28) não foram submetidos a RCM. Os resultados deste estudo modelo indicaram que o peptídeo 24 da Figura 13 é a estrutura mais provável para o produto triplamente interligado. 30 Este resultado sugere que quatro ou mais ligações cruzadas também podem ser introduzidas ao sistema peptídeo através de esboço rotacional.
Figura 16. O alfa-helicóide do BID domínio BH3 (SAHBa), conforme relatado em Walensky et al. Science (2004) 505:1466, foi estabilizada por grampeamento, conforme relatado aqui, e submetidos ao ensaio de liberação de citocromo C, conforme relatado aqui. Um 35 dos produtos RCM tandem, peptídeo 34, que é menor do que SAHBa por 8 resíduos, apresentou potência similar no efeito de liberação citocromo C, provavelmente através de uma pró-apoptóticas BAX / via BAK. O peptídeo 34 apresentou menor afinidade de ligação para a proteína anti-apoptótica BCL-XL, sugerindo que este peptídeo poderia ter maior especificidade para a proteína BAX do que SAHBa faz.
Figura 17. Representação da síntese de aminoácidos alfa-metil-alfa-terminais insaturados, como descrito por Publicação de Pedido de Patente US. No. 2005/0250680.
Figura 18. Representação da síntese de alfa-metil-alfa-aminoácidos terminais insa
turados, como descrito por Publicação de Pedido de Patente US. No. 2006/0008848.
Figura 19. Representativos de um mecanismo de reação de metátese de fechamento de anel (RCM) usando um catalisador rutênio (Grubbs).
Figura 20. Captação de peptídeos interligados pelas células Jurkat em um teste quantitativo de imunofluorescência. Peptídeos interligados (“múltiplo grampeado”) mostram permeabilidade celular compatível comparação com a sua única “grampeado” análogos.
Figuras 21A-21D. Estabilidades de peptídeos contra cloridrato de guanidina. Peptídeo interligado 4 exibe um alto nível de estabilidade contra o agente de desnaturação, uma vez que continua plenamente helicoidal mesmo em altas concentrações de sal de guanidina. Figuras 22A-22B. Estabilidades de peptídeos contra proteases. Stitched peptídeo 4
mostra um nível maior de estabilidade tanto contra tripsina (A) e quimotripsina (B) do peptídeo grampeado 5.
Figuras 23A-23F. Espectros de dicroísmo circular de peptídeos interligados com várias constituições. Peptídeo triplo interligado Id apresenta um elevado nível de estabilidade térmica.
Figuras 24A-24C. Permeabilidades da célula de peptídeos FITC-marcados analisados por FACS a 37 °C.
Figuras 25A-25C. Penetração celular temperatura-dependente de peptídeos. Peptídeo interligado Ile é menos influenciado pela baixa temperatura comparado ao peptídeo grampeado Md.
Descrição detalhada de certas modalidades da invenção
A presente invenção fornece novos polipeptídeos compreendendo (i) pelo menos dois aminoácidos, cada um com pelo menos uma cadeia lateral aminoácido terminalmente insaturado, e (ii) pelo menos um aminoácido compreendendo pelo menos duas cadeias Iate30 rais aminoácidos terminalmente insaturados. Tais polipeptídeos podem ser reagidos em condições adequadas para formar os polipeptídeos “interligados” inventivos estabilizados. Em certas modalidades, esses múltiplos “grampos”, ou reticulações, as quais compreendem o “ponto de interligação” são usadas para estabilizar a estrutura secundária de polipeptídeos (por exemplo, uma hélice alfa).
A presente invenção também fornece composições farmacêuticas compreendendo
um polipeptídeo inventivo interligado. Além disso, a presente invenção fornece métodos de fabricar e usar os inventivos polipeptídeos interligados. Os inventivos polipeptídeos interligados, como descrito aqui, podem ser úteis, sempre que tais motivos estruturais secundários estabilizados sejam vantajosos, por exemplo, como um agente terapêutico, como um teste biológico, ou como um agente de entrega de drogas. Os peptídeos inventivos podem funcionar como moduladores das interações proteína-proteína, proteína-ligante, ou proteína-receptor. Em certas modalidades, tais polipeptídeos inventivoss interligados são úteis no tratamento de doenças, distúrbios, e/ou condições proliferativas, neurológicas, imunológicas, endocrinológicas, cardiovasculares, hematológicas, e de condições caracterizadas por morte celular precoce ou indesejada.
Representativos motivos estruturais secundários de polipeptídeos e proteínas incluem, mas não estão limitados a, um alfa-helicóide, alfa-L, 3i0 helicóide, π helicóide e helicóides tipo Il (por exemplo, hélices canhotas). Em certas modalidades, o motivo secundário estrutural predominante do polipeptídio inventivo é um alfa-helicóide.
Em um aspecto, a presente invenção fornece um polipeptídeo “não interligado” da fórmula (I):
(!)
onde:
cada ocorrência de K, L-ι, L2 e M é, independentemente, uma ligação, cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alquileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alquenileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alquínileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalquileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalquenileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalquinileno substituído ou não substituído; arileno substituído ou não substituído, heteroarileno substituído ou não substituído; ou acileno substituído ou não substituído;
cada ocorrência de Ra é, independentemente, hidrogênio; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alifático substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalifático substituído ou não substituído; arila substituída ou não substituída; heteroarila substituída ou não substituída; cíclica ou acíclica, acila substituída ou não substituída; ou Ra é um grupo protetor de amino adequado;
cada ocorrência de Rb é, independentemente, uma cadeia lateral de aminoácido apropriada; hidrogênio; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alifático substituído ou não substituído; cíclico ou cíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalifático substituí5 do ou não substituído; arila substituída ou não substituída; heteroarila substituída ou não substituída; cíclica ou acíclica, acila substituída ou não substituída; hidroxila substituída ou não substituída; tiol substituído ou não substituído; amino substituído ou não substituído; ciano; isociano; halo; ou nitro;
cada ocorrência de Rc é, independentemente, hidrogênio; cíclico ou acíclico, ramifi10 cado ou não ramificado, alifático substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalifático substituído ou não substituído; arila substituída ou não substituída; heteroarila substituída ou não substituída; cíclica ou acíclica, acila substituída ou não substituída; hidroxila substituída ou não substituída; tiol substituído ou não substituído; amino substituído ou não substituído; ciano; isociano; halo; ou nitro;
cada ocorrência de Re é, independentemente, -Re, -ORe, -N(Re)2, ou -SRe, onde
cada ocorrência de Re é, independentemente, hidrogênio, cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alifático substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalifático substituído ou não substituído; arila substituída ou não substituída; heteroarila substituída ou não substituída; acila substituída ou não substituída; uma resi20 na; uma hidroxila apropriada; grupo de proteção amino ou tiol; ou dois grupos Re juntos formam um anel heterocíclico ou heteroaromático de 5 a 6 membros substituído ou não substituído;
cada ocorrência de Rf é, independentemente, hidrogênio, cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alifático substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalifático substituído ou não substituído; arila substituída ou não substituída; heteroarila substituída ou não substituída; acila substituída ou não substituída; uma resina; um grupo protetor de amino adequado; um rótulo opcionalmente unido com um ligante, onde o Iigante é selecionado de cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alquileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alquenileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alquinileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalquileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalquenileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalquinileno substituído ou não substituído; arileno substituído ou não substituído; heteroarileno substituído ou não substituído; ou acileno substituído ou não substituído; ou Rf e Ra juntos formam um anel heterocíclico ou heteroaromático de 5 a 6 membros substituído ou não substituído; cada ocorrência de Xaa é, independentemente, um aminoácido natural ou não natural;
cada ocorrência de x é, independentemente, um número inteiro entre 0 e 3; y e z são, independentemente, um número inteiro entre 2 e 6;
j é, independentemente, um número inteiro entre 1 e 10;
p é um número inteiro entre 0 e 10;
cada ocorrência de s e t é, independentemente, um número inteiro entre 0 e 100; e
onde corresponde a uma ligação dupla ou tripla.
Como é compreendido por aqueles usualmente versados na técnica, Rf corresponde ao N-terminal e Re corresponde ao C-terminal da cadeia peptídica.
Sob condições adequadas, um “interligado” polipeptídeo das fórmula (II) é gerado a partir de um polipeptídeo de fórmula (I):
(II)
cada ocorrência de K, L1, L2, e M, é, independentemente, uma ligação, cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alquileno substituído ou não substituído; cíclico ou 15 acíclico, ramificado ou não ramificado, alquenileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alquinileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalquileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalquenileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalquinileno substituído ou não substi20 tuído; arileno substituído ou não substituído; heteroarileno substituído ou não substituído; ou acileno substituído ou não substituído;
cada ocorrência de Ra é, independentemente, hidrogênio; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alifático substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado; heteroalifático substituído ou não substituído; arila substituída ou não substituída; heteroarila substituída ou não substituída; cíclica ou acíclica, arila substituída ou não substituída; ou Ra é um grupo protetor de amino adequado;
cada ocorrência de Rb é, independentemente,um aminoácido lateral adequado; hidrogênio; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alifático substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalifático substituído ou não substituído; arila substituída ou não substituída; heteroarila substituída ou não substituída; cíclica ou acíclica, acila substituída ou não substituída; hidroxila substituída ou não substituída; tiol substituído ou não substituído; amino substituído ou não substituído; ciano; isociano; halo; ou nitro;
cada ocorrência de Re é, independentemente, -Re, -ORe1 -N(Re)2, ou -SRe1 onde cada ocorrência de Re é, independentemente, hidrogênio, cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alifático substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalifático substituído ou não substituído; arila substituída ou não substituída; heteroarila substituída ou não substituída; acila substituída ou não substituída; uma resina; uma hidroxila apropriada; grupo de proteção amino ou tiol; ou dois grupos Re juntos formam um anel heterocíclico ou heteroaromático de 5 a 6 membros substituído ou não substituído;
cada ocorrência de Rf é, independentemente, hidrogênio, cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alifático substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalifático substituído ou não substituído; arila substituída ou não substituída; heteroarila substituída ou não substituída; acila substituída ou não substituída; uma resina; um grupo protetor de amino adequado; um rótulo opcionalmente unido com um ligante, onde o Iigante é selecionado de cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alquileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alquenileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alquinileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalquileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalquenileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalquinileno substituído ou não substituído; arileno substituído ou não substituído; heteroarileno substituído ou não substituído; ou acileno substituído ou não substituído; ou Rf e Ra juntos formam um anel heteroaromático ou hererocíclico de 5 a 6 membros substituído ou não substituído;
cada ocorrência de Rkl1 Rll, e Rlm, é, independentemente, hidrogênio; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alifático substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalifático substituído ou não substituído; arila substituída ou não substituída; heteroarila substituída ou não substituída; acila substituída ou não substituída; hidroxila substituída ou não substituída; tiol substituído ou não substituído; amino substituído ou não substituído; azido; ciano; isociano; halo; nitrd;
ou dois grupos adjacentes Rkl são unidos para formar um anel cicloalifático de 5 a 8 membros substituído ou não substituído; anel cicloheteroalifático de 5 a 8 membros substituído ou não substituído; anel arila substituído ou não substituído; ou anel heteroarila substituído ou não substituído; dois grupos adjacentes Rkl são unidos para formar um anel cicloalifático de 5 a 8 membros substituído ou não substituído; anel cicloheteroalifático de 5 a 8 membros substituído ou não substituído; anel arila substituído ou não substituído; ou anel heteroarila substituído ou não substituído; ou dois grupos adjacentes Rlm são unidos para formar um anel cicloalifático de 5 a 8 membros substituído ou não substituído; anel ciclohe5 teroalifático de 5 a 8 membros de 5 a 8 membros substituído ou não substituído; anel arila substituído ou não substituído; ou anel heteroarila substituído ou não substituído;
cada ocorrência de Xaa é, independentemente, um aminoácido natural ou não natural;
cada ocorrência de x é, independentemente, um número inteiro entre O e 3;
cada ocorrência de y e z é, independentemente, um número inteiro entre 2 e 6;
corresponde a uma ligação simples, dupla ou tripla.
Como será apreciado por aqueles usualmente versados na técnica, um polipeptídeo parcialmente “interligado” de fórmulas (III) a (VII) também pode ser gerado a partir de um polipeptídeo de fórmula (I), sob adequadas condições de reação;
15
cada ocorrência de j é, independentemente, um número inteiro entre 1 e 10; cada ocorrência de p é, independentemente, um número inteiro entre 0 e 10; cada ocorrência de s e t é, independentemente, um número inteiro entre Oe 100; cada ocorrência de u, v, e q, é, independentemente, um número inteiro entre 0 e 4; e onde:
" corresponde a uma ligação dupla ou tripla; e
xAj^-R*
(III)
R
(IV) (VII)
onde:
cada ocorrência de K, L1l L2, e M, é, independentemente, uma ligação, cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alquileno substituído ou não substituído; cíclico ou 5 acíclico, ramificado ou não ramificado, alquenileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alquinileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalquileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalquenileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalquinileno substituído ou não substi10 tuído; arileno substituído ou não substituído; heteroarileno substituído ou não substituído; ou acileno substituído ou não substituído;
cada ocorrência de Ra é, independentemente, hidrogênio; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alifático substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado; heteroalifático substituído ou não substituído; arila substituída ou não substituída; heteroarila substituída ou não substituída; cíclica ou acíclica, arila substituída ou não substituída; ou Ra é um grupo protetor de amino adequado;
cada ocorrência de Rb é, independentemente,um aminoácido lateral adequado; hi5 drogênio; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alifático substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalifático substituído ou não substituído; arila substituída ou não substituída; heteroarila substituída ou não substituída; cíclica ou acíclica, acila substituída ou não substituída; hidroxila substituída ou não substituída; tiol substituído ou não substituído; amino substituído ou não substituído; ciano; isociano; 10 halo; ou nitro;
cada ocorrência de Re é, independentemente, -Re, -ORe, -N(Re)2, ou -SRe, onde cada ocorrência de Re é, independentemente, hidrogênio, cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alifático substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalifático substituído ou não substituído; arila substituída ou não substituí15 da; heteroarila substituída ou não substituída; acila substituída ou não substituída; uma resina; uma hidroxila apropriada; grupo de proteção amino ou tiol; ou dois grupos Re juntos formam um anel heterocíclico ou heteroaromático de 5 a 6 membros substituído ou não substituído;
cada ocorrência de Rf é, independentemente, hidrogênio, cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alifático substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalifático substituído ou não substituído; arila substituída ou não substituída; heteroarila substituída ou não substituída; acila substituída ou não substituída; uma resina; um grupo protetor de amino adequado; um rótulo opcionalmente unido com um ligante, onde o Iigante é selecionado de cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alquileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alquenileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alquinileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalquileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalquenileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalquinileno substituído ou não substituído; arileno substituído ou não substituído; heteroarileno substituído ou não substituído; ou acileno substituído ou não substituído; ou Rf e Ra juntos formam um anel heteroaromático ou hererocíclico de 5 a 6 membros substituído ou não substituído;
cada ocorrência de Rkl, Rll1 e Rlm1 é, independentemente, hidrogênio; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alifático substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalifático substituído ou não substituído; arila substituída ou não substituída; heteroarila substituída ou não substituída; acila substituída ou não substituída; hidroxila substituída ou não substituída; tiol substituído ou não substituído; amino substituído ou não substituído; azido; ciano; isociano; halo; nitro;
ou dois grupos adjacentes Rkl são unidos para formar um anel cicloalifático de 5 a 8 membros substituído ou não substituído; anel cicloheteroalifático de 5 a 8 membros substi5 tuído ou não substituído; anel arila substituído ou não substituído; ou anel heteroarila substituído ou não substituído; dois grupos adjacentes Rkl são unidos para formar um anel cicloalifático de 5 a 8 membros substituído ou não substituído; anel cicloheteroalifático de 5 a 8 membros substituído ou não substituído; anel arila substituído ou não substituído; ou anel heteroarila substituído ou não substituído; ou dois grupos adjacentes Rlm são unidos para 10 formar um anel cicloalifático de 5 a 8 membros substituído ou não substituído; anel cicloheteroalifático de 5 a 8 membros de 5 a 8 membros substituído ou não substituído; anel arila substituído ou não substituído; ou anel heteroarila substituído ou não substituído;
cada ocorrência de Xm é, independentemente, um aminoácido natural ou não natural;
cada ocorrência de x é, independentemente, um número inteiro entre 0 e 3;
cada ocorrência de y e z é, independentemente, um número inteiro entre 2 e 6; cada ocorrência de j é, independentemente, um número inteiro entre 1 e 10; cada ocorrência de p é, independentemente, um número inteiro entre 0 e 10; cada ocorrência de s e t é, independentemente, um número inteiro entre 0 e 100;
cada ocorrência de u, v, e q, é, independentemente, um número inteiro entre 0 e 4;
e onde:
———* corresponde a uma ligação dupla ou tripla; e
----------corresponde a uma ligação simples, dupla ou tripla.
Em certas modalidades, ———**« corresponde a uma ligação dupla.
Em certas modalidades, ————— corresponde a uma ligação tripla.
Em certas modalidades, ——-—corresponde a uma ligação simples.
Em certas modalidades, -----------corresponde a uma ligação dupla.
Em certas modalidades, ------— corresponde a uma ligação tripla.
Em certas modalidades, o polipeptídeo das fórmulas acima (I), (II), (III), (IV) (V), (VI), ou (VII) é um polipeptídeo alfa-helicoidal. Em certas modalidades, o polipeptídeo das fórmulas acima (I), (II), (III), (IV) (V), (VI), ou (VII) é um alfa-polipeptídeo substancialmente helicoidal. Conforme utilizado aqui, a frase “substancialmente alfa-helicoidal” refere-se a um polipeptídeo que adota, em média, ângulos diedros (φ, ψ) de cadeia estrutural em uma faixa de cerca de (-90°, -15°) a cerca de (-35°, -70°). Alternativamente, a frase “substancialmente alfa-helicoidal” refere-se a um polipeptídeo que adota ângulos diedros tais que tal que o ângulo diedro ψ de um resíduo e o ângulo diedro φ do resíduo seguinte soma, em média, cerca de -80° a cerca de -125°. Em certas modalidades, o polipeptídeo inventivo adota ângulos diedro tal que o ângulo diedro ψ de um resíduo e o ângulo diedro φ do resíduo seguinte soma, em média, cerca de -100° a cerca de -110°. Em certas modalidades, o polipeptídeo inventivo adota ângulos diedro tal que o ângulo diedro ψ de um resíduo e o ângulo diedro φ do resíduo seguinte soma -105°. Além disso, a frase “substancialmente alfa-helicoidal” pode se referir a um polipeptídeo tendo pelo menos 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, ou 95% dos aminoácidos fornecidos na cadeia polipeptídica de uma conformação alfa-helicoidal, ou com ângulos diedros, conforme especificado acima e aqui. A confirmação da estrutura secundária alfa-helicoidal de um polipeptídeo pode ser determinada através de técnicas analíticas bem conhecidas, tais como cristalografia de raios X, cristalografia eletrônica, difração de fibra, anisotropia de fluorescência, dicroísmo circular (CD), e espectroscopia de ressonância magnética nuclear.
Em certas modalidades, a presente invenção fornece um polipeptídeo das fórmulas:
(H-al R* O
-Re
(Ru-X1 /
P RC Rc
M' 'R1' -R'
Rt
(Ill-M)
R
L_
-Re
L,^~“
■Rc
OU (VII-*)
onde K, M, L1l L2, Ra1 Rb1 Rc1 Re1 Rf1 Χαα, Rkl, Rll, Rlm, s, t, j, p, y, z, v, u, q, são definidos e descritos acima;
onde----------corresponde a uma ligação simples ou ligação dupla, e
onde u, v e q são, independentemente, 0, 1, 2, 3 ou 4.
Em certas modalidades, todas----------corresponde a uma ligação simples, e u, v
e q são, independentemente, 0, 1, 2, 3 ou 4.
Em certas modalidades, todas----------corresponde a uma ligação dupla, u, v e q
são, independentemente, 0, 1 ou 2.
Em certas modalidades, a presente invenção fornece um polipeptídeo das fórmulas:
(Ill-b) I IV-b)
R
“fXAA}“‘
Re RC
(V-b)
R'4%aa
ou
R
™[xaaH
onde K, M, L1, L2, Ra1 Rb1 Rc1 R81 Rf1 Xaa, Rkl- Rll. Rlm, s, t, j, p, y e z são definidos e descritos acima.
Em certas modalidades, a presente invenção fornece um polipeptídeo das fórmulas: W.vf'
R*
X
•h
-Rc
Rt-f X
(•V-c) I
(VIl-C)
onde Κ, M, L1, L2, Ra1 Rb, Rc1 Re, Rf1 Xaa, Rkl, Rll> Rlm, s, t, j, p, y e z são definidos e descritos acima.
Em certas modalidades, a presente invenção fornece um polipeptídeo de fórmula:
(II-C)
5 onde Κ, M, L1, L2, Ra, Rb, Rc1 Re, Rf, Xaa, Rkl, Rll1 Rlm, s, t, j, p, y e z são definidos e
descritos acima.
Em certas modalidades, cada ocorrência de K, L1, L2 e M, de forma independente,
correponde a uma ligação, cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou
não substituído alquileno C^20; acíclico ou cíclico, ramificado ou nao ramificado, substituído
ou não substituído alquenileno Ci_20; acíclico ou cíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído alquinileno C1^o,' acíclico ou cíclico, ramificado ou não ramificado,
substituído ou não substituído heteroalquileno C^20; acíclico ou cíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído heteroalquenileno C^20; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído heteroalquinileno Ci_2o; substituído ou não substituído arileno Ci_20; substituídos ou não substituídos Ci.20 heteroarileno, ou substituído ou não substituído acileno Ci_20; acíclico ou cíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído alquileno C-M5; cíclico ou acíclico, ramificado ou ramificados, substituído ou não substituído alquenileno Cm5; acíclico ou cíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído alquinileno C-M5; acíclico ou cíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído heteroalquileno Cm5; acíclico ou cíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído heteroalquenileno Cm5; acíclico ou cíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído heteroalquinileno C1--I5; substituído ou não substituído arileno Cm5; substituídos ou não substituídos heteroarileno C-ms. ou substituído ou não substituído acileno Cm5; acíclico ou cíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído alquileno Cm0; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído alquenileno Cm0; acíclico ou cíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído alquinileno Cm0; acíclico ou cíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído heteroalquileno Cm0; acíclico ou cíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído heteroalquenileno Cm0; acíclico ou cíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído heteroalquinileno Cm0; substituído ou não substituído arileno Cm0 arileno; substituídos ou não substituídos heteroarileno C-mo, ou substituído ou não substituído acileno Cmo acileno; acíclico ou cíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído alquileno C-i_8; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído alquenileno Ci_8; acíclico ou cíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído alquinileno Ci_8; acíclico ou cíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído heteroalquileno Cv8; acíclico ou cíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído heteroalquenileno C-i_8; acíclico ou cíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído heteroalquinileno C1^; substituído ou não substituído arileno Cv8 ; substituídos ou não substituídos heteroarileno C-i_8, ou substituído ou não substituído acileno C-|.8; acíclico ou cíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído alquileno Ci.5; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído alquenileno C^5; acíclico ou cíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído alquinileno C1^; acíclico ou cíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído heteroalquileno C^5; acíclico ou cíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído heteroalquenileno C1-S; acíclico ou cíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituídò heteroalquinileno C-|.5; substituído ou não substituído arileno C-i_5; substituídos ou não substituídos heteroarileno Ci_5, ou substituído ou não substituído acileno Ci_5.
Em certas modalidades, K é acíclico. Em certas modalidades, K é não ramificado. Em certas modalidades, K não está substituído. Em certas modalidades, K é uma ligação. Em certas modalidades, K não é uma ligação. Em certas modalidades, M é acíclico. Em certas modalidades, M é não ramificado. Em certas modalidades, M não está substituído. Em certas modalidades, M é uma ligação. Em certas modalidades, M não é uma ligação.
Em certas modalidades, L1 é acíclico. Em certas modalidades, L1 é não ramificado. Em certas modalidades, L1 não está substituído. Em certas modalidades, L1 é uma ligação. Em certas modalidades, L1 não é uma ligação.
Em certas modalidades, L2 é acíclico. Em certas modalidades, L2 é não ramificado. Em certas modalidades, L2 não está substituído. Em certas modalidades, L2 é uma ligação. Em certas modalidades, L2 não é uma ligação.
Em certas modalidades, L1 e L2 são iguais. Em certas modalidades, L1 e L2 são diferentes. Em certas modalidades, quando L1 é uma ligação, L2 não é uma ligação, ou quando L2 é uma ligação, L1 não é uma ligação. Em certas modalidades, um polipeptídeo de qualquer uma das fórmulas acima onde L1 e L2 são ambos ligações é expressamente excluído.
Em certas modalidades, KeM são iguais. Em certas modalidades, KeM são diferentes.
Em certas modalidades, K e L1 são iguais. Em certas modalidades, K e L1 são diferentes. Em certas modalidades, K e L2 são iguais. Em certas modalidades, K e L2 são diferentes.
Em certas modalidades, MeF são iguais. Em certas modalidades, MeF são diferentes. Em certas modalidades, M e L2 são iguais. Em certas modalidades, M e L2 são diferentes.
Em certas modalidades, todos os de K, L1, L2 e M são iguais. Em certas modalidades, a totalidade de K1 L1l L2 e M são diferentes.
Em certas modalidades, cada ocorrência de K, L1, L2 e M, de forma independente, corresponde às fórmulas: -(CH2)gt1; -(CH2)g-S-(CH2)g-, -(CH2)g-(C=O)-S-(CH2)g; -(CH2)g(CH2)g-, -(CH2)g-(C=O)-O-(CH2)g-, -(CH2)g-NH-(CH2)g-, -(CH2)g-(C=O)-NH-(CH2)g-, -(CH2)g. CH(CH3)-O-(CH2)g;
onde cada ocorrência de g é, independentemente, de O a 10, inclusive.
Em certas modalidades, cada ocorrência de K, L1, L2 e M1 de forma independente, corresponde à fórmula -(CH2)g+1-, e g é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.
Em certas modalidades, -[XM]-corresponde à fórmula: 10
15
onde:
cada ocorrência de R e R’ são, independentemente, hidrogênio, ou uma cadeia lateral adequado de aminoácidos como aqui definido, e Ra é como definido anteriormente e acima mencionados.
Adequadas cadeias laterais dos aminoácidos incluem, mas não estão limitadas a, cadeias laterais aminoácidos naturais e artificiais, tal como previsto nas Tabelas 1 a 3, e como aqui descrito. Em certas modalidades, cada ocorrência de Xaa é um ácido alfa-amino, correspondente à fórmula (a). Em certas modalidades, cada ocorrência de Xaa é um Laminoácido natural, conforme provido na Tabela 1. Em certas modalidades, cada ocorrência de Xaa é, de forma independente, um L-aminoácido natural, tal como previsto na Tabela 1, ou um D-aminoácido natural, tal como previsto na Tabela 2.
O grupo Re corresponde ao C-terminal da cadeia peptídica, e corresponde às variáveis -Re, -ORe, -N(Re)2, Ou-SRei em que Re é como definido acima e aqui. Por exemplo, se P<AA]-corresponde a um alfa aminoácido da fórmula:
segue que, em certas modalidades, -[XaaL-R6 corresponde à fórmula:
,R
'R
R
I
• N,
'R1
ou Rl
em que cada ocorrência do Re é, independentemente, hidrogênio; acíclico ou cíclico, ramificado ou não ramificado, substituídos ou não substituídos alifáticos; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído heteroalifático; substituídos ou não substituídos arila, substituídos ou não substituídos heteroarila; substituídos ou 5 não substituídos acil, uma resina, ou um adequado grupo de proteção hidroxila, amino, ou tiol, e dois grupos Re tomados em conjunto podem, opcionalmente, formar anel heterocíclico ou heteroaromático de 5 a 6 membros, substituído ou não substituído.
Em certas modalidades, Reé -ORe1 e Re é hidrogênio, cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, substituídos ou não substituídos alifáticos; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído heteroalifático; substituídos ou não substituídos arila, substituído ou heteroaril não substituído; substituído ou acil não substituído; uma resina, ou um grupo hidroxila adequada proteção.
Em certas modalidades, Re é -SRe1 e Re é hidrogênio, cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, substituídos ou não substituídos alifáticos; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído heteroalifático; substituídos ou não substituídos arila, substituído ou heteroaril não substituído; substituído ou acil não substituído; uma resina, ou um grupo tiol adequada proteção.
Em certas modalidades, Re é -N(Re)2, e cada ocorrência de Re é, independentemente, hidrogênio, cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, substituídos ou não 20 substituídos alifáticos; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído heteroalifático; substituídos ou não substituídos arila, substituídos ou não substituídos heteroarila; substituídos ou não substituídos acil, uma resina, um adequado grupo amino-protetor, ou dois grupos Re juntos formam uma substituídos ou não substituídos anel heterocíclico ou heteroaromático de 5 a 6 membros.
O grupo Rf corresponde ao N-terminal da cadeia peptídica. Por exemplo, se -[Xaa]
corresponde a um alfa aminoácido da fórmula: resulta que, em certas modalidades, R^Xa/Os- corresponde à fórmula:
onde ReR' são definidos como acima e aqui, e
em que Rf é hidrogênio; acíclico ou cíclico, ramificado ou não ramificado, substituídos ou não substituídos alifáticos; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído heteroalifático; arila substituída ou não substituída; heteroarila substituída ou não substituída; substituídas ou não substituídas acilas, uma resina, um adequado grupo amino-protetor; um marcador, opcionalmente, unidos por um articulador, onde o articulador é selecionado a partir acíclico ou cíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído alquileno; cíclico ou acíclico, ramificado ou ramificados, substituído ou não substituído alquenileno; acíclico ou cíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído alquinileno; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído heteroalquileno; acíclico ou cíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído heteroalquenileno; acíclico ou cíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído heteroalquinileno; substituído ou não substituído arileno; substituído ou não substituído heteroarileno, ou substituído ou não substituído acileno, ou Rf e Ra juntos formam um substituído ou não substituído anel heterocíclico ou heteroaromático de 5 a 6 membros.
Em certas modalidades, Rf é hidrogênio. Em certas modalidades, a Rf é alquila C1^. Em certas modalidades, a RF-CH3. Em certas modalidades, Rf é um adequado grupo amino protetor. Em certas modalidades, Rf é -Boc. Em certas modalidades, Rf é -Fmoc. Em certas modalidades, Rf é acila. Em certas modalidades, Rf é -(C=O)CH3.
Em certas modalidades, Rf é um marcador, opcionalmente, unidos por um articulador, onde o articulador é selecionado a partir acíclico ou cíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído alquileno; acíclico ou cíclico, ramificado ou não ramifica25 do, substituído ou não substituído alquenileno; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído alquinileno; acíclico ou cíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído heteroalquileno; acíclico ou cíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído heteroalquenileno; acíclico ou cíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído heteroalquinileno; substituído ou não subs30 tituído arileno; substituído ou não substituído heteroarileno, ou substituído ou não substituído acileno.
Representativos marcadores incluem, mas não estão limitados a FITC e biotina: OH
O
O
H
HN'
Λ
NH
O
FITC
Bietín
Em certas modalidades, o marcador está diretamente ligado ao polipeptídeo inventivo (ou seja, através de uma ligação).
Em certas modalidades, o marcador está indiretamente ligado ao polipeptídeo inventivo (isto é, através de um articulador).
cado, substituído ou não substituído alquileno. Em certas modalidades, o articulador é um cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído alquenileno. Em certas modalidades, o articulador é cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído alquinileno. Em certas modalidades, o articulador é cíclico ou 10 acíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído heteroalquileno. Em certas modalidades, o articulador é cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído heteroalquenileno. Em certas modalidades, o articulador é cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído heteroalquinileno. Em certas modalidades, o articulador é substituído ou arileno não substituído. Em certas 15 modalidades, o articulador é substituído ou não substituído heteroarileno. Em certas modalidades, o articulador é substituído ou não substituído acileno.
Por exemplo, em certas modalidades, o articulador é cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído heteroalquileno selecionados de:
Em certas modalidades, Ra é -CH3. Em certas modalidades, Ra é acila. Em certas modalidades, Ra é -(C=O)CH3.
Em certas modalidades, cada ocorrência de Rb é, independentemente, hidrogênio ou acíclico ou cíclico, ramificado ou não ramificado, substituídos ou não substituídos alifáticos. Em certas modalidades, Rb é hidrogênio ou -CH3. Em certas modalidades, Rb é -CH3.
Em certas modalidades, cada ocorrência de R01 é, independentemente, hidrogênio;
acíclico ou cíclico, ramificado ou não ramificado, substituídos ou não substituídos alifáticos; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído heteroalifático; arila substituída ou não substituída; substituída ou não substituída heteroarila. Em certas
5
Em certas modalidades, o articulador é cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramifi
O
υ e ^
Em certas modalidades, Ra é hidrogênio. Em certas modalidades, Ra é C1^ alquila. modalidades, cada ocorrência de Rc1 é, independentemente, hidrogênio, ou cíclico ou acíclico, ramificados ou não ramificados, substituídos ou não substituídos alifáticos. Em certas modalidades, cada ocorrência de Rc é, independentemente, hidrogênio ou acíclico ou cíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído alquila. Em certas modalidades, Rb é hidrogênio ou -CH3. Em certas modalidades, cada ocorrência de Rc é hidrogênio.
Em certas modalidades, cada ocorrência de Rkl, Rll, e Rlm, é, independentemente, hidrogênio; acíclico ou cíclico, ramificado ou não ramificado, substituídos ou não substituídos alifáticos; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído heteroalifático; substituído não substituído ou arila, substituídos ou não substituídos heteroarila; substituídas ou não substituídas acilas; substituído ou não substituída hidroxila; substituído ou não substituído tiol; substituídos ou não substituídos aminoácidos; azido; ciano; isociano; halo, ou nitro.
Em certas modalidades, cada ocorrência de Rkl, Rll, e Rlm, é, independentemente, hidrogênio; acíclico ou cíclico, ramificado ou não ramificado, substituídos ou não substituídos alifáticos; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído heteroalifático; substituído não substituído ou arila, substituídos ou não substituídos heteroarila; substituídas ou não substituídas acilas; substituídos ou não substituídos hidroxila; substituídos ou não substituídos tiol; substituídos ou não substituídos aminoácidos; ciano; isociano; halo, ou nitro.
Em certas modalidades, p é 0. Em certas modalidades, p é 1. Em certas modalidades, p é 2. Em certas modalidades, p é 3. Em certas modalidades, p é 4. Em certas modalidades, p é 5. Em certas modalidades, p é 6. Em certas modalidades, p é 7, Em certas modalidades, p é 8. Em certas modalidades, p é 9. Em certas modalidades, p é 10.
As variáveis YeZ indicam como muitos aminoácidos, definido pela variável [Xaa], existem entre os aminoácidos contendo cadeia(s) laterais aminoácido terminalmente insaturados, conforme provido no polipeptídeos de fórmulas (I) a (VII ). Por exemplo, como ilustrado abaixo de um polipeptídeo de fórmula (I), onde p é 0 (adiante designado por fórmula (Ιο)), onde as variáveis Κ, M, L1, L2, Ra1 Rb, Rc, Re, Rf1 Xaa, s, t, j, y e z são definidos e descritos acima e aqui, e em que i representa um sítio de um alfa, alfa-disubstituído (terminais insaturados cadeia lateral de aminoácidos) de aminoácidos, a variável y fornece informações relativamente à posição do aminoácido contendo uma cadeia lateral terminalmente insaturado no lado N-terminal de i, tal como as posições i-3, i-4, i-6, e i-7, e z proporciona informação relativamente à posição do aminoácido contendo uma cadeia lateral terminalmente insaturada no lado C-terminal de i, tal como as posições I+3, i+4, i+6, e i+7. A tabela 3 correlaciona essas posições específicas de i relativamente às variáveis y e z para a fórmuÍ-3. í-4, i-6, /-7 i t -* f, i+4, /-HS, i>7
Tabela 3
t"- ; i-6 i-4 i-3 i I i+3 1+4 1+6 I i+7 y j 6 5 3 I 2 ( 1 £ ! I ^ 3 5 I 6 Em certas modalidades, cada ocorrência de y e z são, independentemente, 2, 3, 5
ou 6.
Em certas modalidades, tanto y e z são 2. Em certas modalidades, tanto y e z são 3. Em certas modalidades, tanto y e z são 5. Em certas modalidades, tanto YeZ são 6.
Em certas modalidades, y é 2 e z é 3. Em certas modalidades, y é 2 e z é 5. Em certas modalidades, y é 2 e Z é 6.
Em certas modalidades, y é 3 e z é 2. Em certas modalidades, y é 3 e z é 5. Em certas modalidades, y é 3 e Z é 6.
Em certas modalidades, y é 5 e z é 2. Em certas modalidades, y é 5 e z é 3. Em certas modalidades, y e z é 5 é 6.
Em certas modalidades, y é 6 e z é 2. Em certas modalidades, y é 6 e z é 3. Em certas modalidades, y é 6 e z é 5.
Em certas modalidades, a presente invenção também fornece produtos utilizados
na síntese de polipeptídeos inventiva. Por exemplo, a presente invenção fornece bisaminoácido da fórmula:
onde L-ι, L2, Ra, R01 Re, Rf, x, e —------- são definidos e descritos acima e aqui.
Em certas modalidades, um ácido amino bis da fórmula (A) tem a seguinte fórmula: onde L1, L2, Ra, R01 Re, Rfsão definidos e descritos acima e aqui.
Em certas modalidades, um ácido amino bis da fórmula (A) tem a seguinte fórmula:
onde Li, L2, Ra1 R01 Re, Rfsão definidos e descritos acima e aqui.
Representativos amino ácidos de fórmula (A) incluem, mas não estão limitados aos 5 conforme ilustrado abaixo, onde Ra, Rf e Re são como aqui definidos. Em certas modalidades, Ra é hidrogênio, e Rf é um adequado grupo amino protetor. Em certas modalidades, Ra é hidrogênio, e Rf é -Boc ou -Fmoc. Em certas modalidades, ambos Ra e Rf são adequados grupos amino protetores. Em certas modalidades, tanto Ra e Rf são hidrogênio. Em certas modalidades, Re é hidrogênio.
Representativos aminoácidos de fórmula (A). A presente invenção é também direcionada aos métodos de síntese e interligadas não polipeptídeos interligados inventiva.
A síntese de um polipeptídeo inventivo envolve primeiramente a seleção de uma seqüência desejada e o número de aminoácidos e ácidos aminados análogos. Como perce5 bido por aqueles usualmente versados na técnica, o número, estereoquímica e tipo de estruturas aminoácidos (natural ou não natural) selecionado dependerá do tamanho do polipeptídeo a ser preparado, a possibilidade dos aminoácidos particulares de gerar um motivo estrutural desejado (por exemplo, uma alfa-helicóide), e quaisquer motivos particulares que são desejáveis para imitar (por exemplo, um doador p53 peptídeo helicoidal).
Uma vez que os aminoácidos são selecionados, a síntese do polipeptídeo inventivo
pode ser feita usando reações padrões de acoplamento e desproteção. Formação de ligações peptídicas e síntese de polipeptídeos são técnicas conhecidas por aqueles usualmente versados na técnica, e englobam tanto métodos em fase sólida e em fase de solução, ver de modo geral, Bodanzky e Bodanzky, The Practice of Peptídeo Synthesis, Springer-Verlag, 15 Berlin, 1984; Atherton e Sheppard, Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach, IRL Press at Oxford University Press, Oxford, Inglaterra, 1989, Stewart e Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd Edition1 Pierce Chemical Company, Rockford1 1984, todo o conteúdo do cada um dos quais são aqui incorporados por referência. Em ambas as técnicas de fase solução e fase sólida, a escolha dos grupos de proteção deve ser considerada, bem 20 como as técnicas específicas de acoplamento a serem utilizadas. Para uma discussão detalhada das técnicas de síntese de peptídeos em fase de solução e as reações em fase sólida, ver, Bioorganic chemistry: Peptides and Proteins, Hecht1 Oxford University Press, Nova York: 1998, todo o conteúdo do que são aqui incorporadas por referência.
Em certas modalidades, o método compreende uma síntese da fase de solução de um polipeptídeo inventivo. A síntese em fase solução, como já mencionado, é uma técnica bem conhecida para a construção de polipeptídeos. Uma representativa síntese de fase solução compreende as etapas de: (1) fornecer um aminoácido protegido no N-terminal com um adequado grupo amino-protetor; (2) fornecer um aminoácido protegido no C-terminal com um adequado grupo protetor ácido carboxílico; (3) acoplamento do aminoácido Nprotegido ao aminoácido C-protegido; (4) deproteção do produto da reação de acoplamento, e (5) repetir os passos (3) a (4) até ser obtido um polipeptídeo, em que pelo menos dois dos aminoácidos acoplados em qualquer das etapas acima inclui cada um pelo menos uma cadeia lateral aminoácido terminalmente insaturado, e pelo menos um aminoácido a,adisubstituído compreende duas cadeias laterais aminoácido terminalmente insaturados. Durante o transcurso da síntese acima, diversos parâmetros podem ser variados, incluindo, mas não limitado, ao posicionamento de aminoácidos com cadeias laterais terminalmente insaturadas, estereoquímica dos aminoácidos, comprimento e funcionalidade da cadeia lateral, e resíduos aminoácidos utilizados. Em certas modalidades, o método compreende uma síntese em fase sólida de um polipeptídeo inventivo. Síntese em fase sólida, como mencionado acima, é uma técnica bem conhecida para a construção de polipeptídeos. Uma representativa síntese de fase sólida compreende as etapas de: (1) fornecer um aminoácido resina ligado; (2) deproteger o aminoácido resina ligado; (3) acoplamento de um aminoácido ao aminoácido resina ligado desprotegido; (4) repetir os passos (3) até um peptídeo desejado ser obtido, em que pelo menos dois dos aminoácidos acoplados em qualquer das etapas acima cinclui cada um pelo menos uma cadeia lateral aminoácido terminalmente insaturado, e pelo menos um aminoácido a,adisubstituído compreende duas cadeias laterais aminoácido terminalmente insaturados. Durante o transcurso da síntese acima, diversos parâmetros podem ser variados, incluindo, mas não limitado, ao posicionamento de aminoácidos com cadeias laterais terminalmente insaturadas, estereoquímica dos aminoácidos, comprimento e funcionalidade da cadeia lateral, e resíduos aminoácidos utilizados.
Depois de um polipeptídeo desejado ser sintetizado usando uma técnica adequada, o polipeptídeo é contatado com um catalisador específico para promover a “interligação” do polipeptídeo. Por exemplo, o peptídeo resina ligado pode ser contatado com um catalisador para promover a “interligação”, ou pode primeiro ser clivado da resina, e então contactado com um catalisador para promover a “interligação”.
Assim, em um aspecto, a presente invenção é dirigida a um método de produzir um polipeptídeo de fórmulas (I), (l-a), (l-b), ou (l-c), compreendendo as etapas de:
(i) fornecer um bis-aminoácido da fórmula:
R O
(A)
(ii) fornecer um aminoácido da fórmula:
Rs O
(B)
(iii) criação de um aminoácido da fórmula: (C)
em que as variáveis K, L1l L2, M1 Ra1 Rb1 R01 Re1 Rf1 x, e * --------- são definidos
neste documento;
(iv) fornecer pelo menos um amino ácido adicional; e
(v) acoplar os referidos aminoácidos de fórmulas (A), (B)1 (C) com pelo menos um aminoácido da etapa (iv) em condições adequadas para fornecer um polipeptídeo de fórmulas (I), (l-a), (Ib), ou (l-c).
Conforme utilizado aqui, a frase “fornecer pelo menos um ácido amino adicional” refere-se a fornecer pelo menos um aminoácido natural ou artificial estruturalmente diferente de um composto da fórmula (A)1 (B) ou (C). O método sintético acima pode empregar qual10 quer e todos os aminoácidos conhecidos, a fim de gerar um polipeptídeo de qualquer uma das fórmulas (I) (VII), e dos seus subgrupos. Em certas modalidades, os aminoácidos sintéticos empregáveis pelo método acima são definidos e descritos neste documento.
Em certas modalidades, a etapa (iv) proporciona pelo menos mais dois (isto é, estruturalmente diferentes) aminoácidos. Em certas modalidades, a etapa (iv) proporciona pelo menos três aminoácidos adicionais. Em certas modalidades, a etapa (iv) proporciona pelo menos mais quatro aminoácidos. Em certas modalidades, a etapa (iv) proporciona pelo menos mais cinco aminoácidos.
Em certas modalidades, a etapa (iv) ainda inclui o fornecimento de um peptídeo que será incorporado no polipeptídeo inventivo. Em certas modalidades, a etapa (iv) ainda inclui 20 o fornecimento de um peptídeo compreendendo pelo menos 2 aminoácidos. Em certas modalidades, a etapa (iv) ainda inclui o fornecimento de um peptídeo compreendendo pelo menos 3 aminoácidos. Em certas modalidades, a etapa (iv) ainda inclui o fornecimento de um peptídeo compreendendo pelo menos 4 aminoácidos. Em certas modalidades, a etapa (iv) ainda inclui o fornecimento de um peptídeo compreendendo pelo menos 5 aminoácidos.
Em certas modalidades, o pelo menos um tipo de aminoácido adicional dopasso (iv)
corresponde às fórmulas:
ou
onde R’, R, Ra, Re e Rf são como aqui definidos.
Diferentes aminoácidos têm diferentes tendências para formar diferentes estruturas secundárias. Por exemplo, metionina (M)1 alanina (A), Ieucina (L)1 o glutamato (E) e Iisina (K)1 todos têm especialmente alta propensão ao alfa-helicoide. Em contraste, P (prolina) e glicina (G), são rompedores do alfa-helicóide. Assim, em certas modalidades, o ácido, pelo menos, um aminoácido da etapa (iv) se refere a um grupo selecionado de alanina, arginina, 5 asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutâmico, glutamina, histidina, isoleucina, Ieucina, lisina, metionina, fenilalanina, serina, treonina, triptofano, tirosina e valina.
Em certas modalidades, a reação acima da etapa (iv) inclui ainda a utilização de um reagente de acoplamento. Reagentes de acoplamento representativos incluem, mas não estão limitados a, benzotriazol-1-iloxi-tris (dimetilamino)-hexafluorofosfato fosfônio (BOP), benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-hexafluorofosfato fosfônio (PyBOP), bromo-trishexafluorofosfato pirrolidino fosfônio (PyBroP)1 1-etil-3-(3-dimetillaminopropil) carbodiimida (EDC), Ν,Ν'-carbonildiimidazol (CDI), 3-(dietoxiphosphoriloxi)-1,2,3-benzotriazin-4 (3H )-ona (DEPBT), l-hidroxi-7-azabenzotriazole (hOAT), l-hidroxi-7-benzotriazol (HoBT)1 2-AZA (7-lhbenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-hexafluorofosfato tetrametiluronium (HATU), 2-(6-cloro-LHbenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-hexafluorofosfato tetrametilaminium (HCTU), 2-(1H-benzotriazol-1- il)-1,1,3,3-hexafluorofosfato tetrametiluronium (HBTU), 0-(7-azabenzotriazole-1-il)-N,N,N’,N’tetrametiluronium tetrafluoroborato (TATU), 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronium tetrafluoroborato (TBTU), N,N,N’,N’-tetrametil-0-(3,4-dihidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazin urânio3-il) tetrafluoroborato (TDBTU), e 0-(N-succinimidil)-1,1,3,3-tetrametil urânio tetrafluoroborato (TSTU)).
Em certas modalidades, a reação acima da etapa (iv) ainda compreende uma base adequada. Bases adequadas incluem, mas não estão limitadas a, carbonato de potássio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de tetrabutilamônio, hidróxido benzyltrimetilammonium, hidróxido trietilbenzilammonium, 1,1,3,3-tetrametilguanídina, 1,8- 25 diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU), N-metilmorfolina, Diisopropiletilamina (DIPEA), tetrametiletilenodiamina (TMEDA), piridina (PY)1 1,4-diazabiciclo [2.2.2] octano (DABCO), Ν,Ν-dimetilamino piridina (DMAP) ou trietilamina (net3).
Em certas modalidades, a reação da etapa (iv) é realizada em um meio adequado. Um meio adequado é um solvente ou uma mistura de solventes que, em combinação com 30 os parceiros combinado reagir e reagentes, facilita o andamento da reação entre eles. Um solvente adequado pode solubilizar um ou mais dos componentes da reação, ou, em alternativa, o solvente adequado pode facilitar a suspensão de um ou mais dos componentes da reação, ver um modo geral, March1S Advanced Organic Chemistry: Reations, Mechanisms, and Structure, MB Smith e J. March, 5th Edition, John Wiley & Sons, 35 2001, e Comprehensive Organic Transformations, RC Larock, 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1999, todo o conteúdo de cada um dos quais são aqui incorporadas por referência. Solventes adequados para isso incluem éteres, hidrocarbonetos halogenados, solventes aromáticos, solventes polares apróticos, ou misturas desses mencionados. Em outras modalidades, o solvente é éter dietílico, dioxano, tetraidrofurano (THF)1 diclorometano (DCM)1 dicloroetano (DCE)1 acetonitrila (ACN)1 clorofórmio, tolueno, benzeno, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), dímetilsulfóxido (DMSO)1 N-metil pirrolidinona (NMP)1 ou misturas desses mencionados.
Em outras modalidades, a reação da etapa (iv) é realizada na temperatura adequada, por exemplo, entre cerca de O 0C e cerca de 100 0C.
A presente invenção é também direcionada a um método de produzir um polipeptídeo de fórmulas (II), (III), (IV) (V), (VI)1 ou (VII)1 ou qualquer dos seus subgrupos, compreendendo a etapas de:
(i) fornecer um bis-aminoácido da fórmula:
(ii) fornecer um aminoácido da fórmula:
(iii) um aminoácido da fórmula:
onde K, L1f L2, M1 Ra1 Rb, Rc, Re, Rf, Xi e----------são como definidos acima;
(iv) fornecer pelo menos um amino ácido adicional; e
(v) acoplar os referidos aminoácidos de fórmulas (A)1 (B)1 (C) com pelo menos um aminoácido da etapa (iv) em condições adequadas para fornecer um polipeptídeo de fórmulas (I)1 (l-a), (Ib)1 ou (l-c); e
(v) tratar o polipeptídeo (v) com um catalisador.
Em certas modalidades, a reação da etapa (iv) dispõe de um reagente de acoplamento adequado, uma base adequada, um meio adequado, e/ou é conduzido a uma temperatura adequada. Como será notado por aqueles usualmente versados na técnica, uma variedade de catalisadores pode ser utilizada na etapa (vi) do método acima. Seleção de um catalisador especial irá variar de acordo com as condições de reação utilizadas e os grupos funcionais presentes no peptídeo particular. Em certas modalidades, o catalisador da etapa (VI) é um 5 catalisador de metátese de fechamento de anel (RCM). Em certas modalidades, o RCM é um catalisador de tungstênio (W), molibdênio (Mo), ou catalisador rutênio (Ru). Em certas modalidades, o catalisador RCM é um catalisador ruthenuim. Adequados catalisadores RCM utilizáveis no método sintético acima incluem catalisadores que são como os descritos adiante, e conforme descrito em Grubbs et al, Ace. Chem. Res. 1995, 28, 446-452; U. S. Pat.
No. 5.811.515; Schrock et al. Organometallics (1982) 1 1645; Gallivan et al. Tetrahedron Cartas (2005) 46:2577-2580; Fürstner et al., J. Am. Chem. Soc. (1999) 121: 9453; e Chem. Eur. J. (2001) 7:5299; todo o conteúdo de cada um dos quais são aqui incorporadas por referência.
modalidades, o catalisador de Schrock é selecionado a partir de qualquer dos seguintes:
catalisador de Schrock
Em certas modalidades, o catalisador RCM é um catalisador de Grubbs. Em certas modalidades, o catalisador de Grubbs é selecionado a partir de qualquer dos seguintes:
Em certas modalidades, o catalisador RCM é um catalisador de Schrock. Em certas
(CFg)2CH3 (C FgIgC \
e
(I-BuO)3W
t-Bu
20
X = Cl; Br; I Cy = cicloexil
Benzilidenobis-(tricieloexilfosfino)-diclororutênio (X=CI) Benzilidenobis-(tricicloexilfosfino)-dibromorutênio (X=Br) Benzilidenobis-(tricicloexilfosfino)-diiodorutênio (X=I);
ΓΛ X=CI; Br; I
R=CidoexiI (Cy); fenil (Ph); benzil (Bn)
1.3-bis(mesitil)-2-imidazolidinilideno)dicloro-(fenilmetileno)(tricicloexil-fosfino)rutênio (X=CI; R=cicloexil)
1,3-bis(mesitil)-2-imidazolidinilideno)dibromo-(fenilmetileno)(tricicloexil
fosfino)rutênio (X=Br; R=cicloexil)
1.3-bis(mesitil)-2-iinidázolidinilideno)diiodo-(fenilmetileno)(tricicloexil-fosfino)rutênio (X=l; R=cicloexil)
1.3-bis(mesitil)-2-imidazolidinilideno)dicloro-(fenilmetileno)(trifenilfosfino)rutênio (X=CI; R=fenil)
1.3-bis(mesitil)-2-imidazolidinilideno)dicloro-(fenilmetileno)(tribenzilfosfino)rutênio (X=CI; R=benzil);
'3 R"
a,
15
Mes""-* \ /
C«j
í \ yes"^
,_. I ^Ci ^
# W-Rti=C
a jjj Vh
R= cicloexil (Cy); fenil (Ph) R- metil; fenil
Br
Em certas modalidades, o catalisador RCM é um catalisador de Grubbs-Hoveyda. Em certas modalidades, o catalisador de Grubbs-Hoveyda é selecionado a partir de qualquer dos seguintes:
f~\
CU H Ftorí/
\
Ύ°~
Em certas modalidades, o catalisador RCM é selecionado a partir de qualquer dos seguintes: Q
catalisador de Blechart
p» Neolyst ™ Ml;. e
v
catalisador de Fürstner
Também será apreciado, que, além de catalisadores RCM1 outros reagentes capé zes de promover a formação da ligação carbono-carbono também podem ser utilizados. Pc 5 exemplo, outras reações que podem ser utilizados, incluem, mas não estão limitadas às rí ações de acoplamento paládio, reações de acoplamento cruzado catalisada por metal d transição, acoplamentos pinacol (terminal aldeídos), hidrozirconação (terminal alcinos), ree ções de adição nucleofílica e reações de acoplamento NHK (Nozaki-Hiyama-Kishi (Fürstne et al., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 12349)). Assim, as apropriadas moléculas reativas sã 10 primeiramente incorporadas nos aminoácidos desejados ou aminoácidos não naturais, e er seguida o peptídeo é submetido às condições de reação para efetuar a “interligação” e subsequente estabilização de uma desejada estrutura secundária.
Em certas modalidades, um composto de fórmula (B) tem a seguinte fórmula:
R' O
15
CB-D
onde K, Ra1 Rc, Re, e Rf são como aqui definidos.
Em certas modalidades, um composto de fórmula (B) tem a seguinte fórmula:
Rs O
(B-2) onde K, Ra1 Rc, Re1 e Rf são como aqui definidos.
Em certas modalidades, um composto de fórmula (C) tem a seguinte fórmula:
(C-i)
na qual M, Ra1 R01 Re1 e Rf são como aqui definidos.
Em certas modalidades, um composto de fórmula (C) tem a seguinte fórmula:
Ri O
Ri ><Γ Tf M vRk
(C-2)
na qual M, Ra, Rc, Re, e Rf são como aqui definidos.
Representativos aminoácidos de fórmulas (B) e (C) (correspondendo a aminoácidos com uma cadeia lateral terminalmente insaturad) incluem, mas não estão limitados àqueles como descritos adiante, onde Ra, Rf e Re são como aqui definidos. Em certas modalidades, Ra é hidrogênio, e Rf é -Boc ou -Fmoc. Em certas modalidades, tanto Ra e Rf são hidrogênio. Em certas modalidades, Re é hidrogênio.
Em certas modalidades, um aminoácido de fórmula (B) é um aminoácido Rconfigurado. Em certas modalidades, um aminoácido R-configurado de fórmula (B) é um Daminoácido. Em certas modalidades, um aminoácido de fórmula (B) é um aminoácido Sconfigurado. Em certas modalidades, um aminoácido S-configurado de fórmula (B) é um L15 aminoácido. Em certas modalidades, um aminoácido de fórmula (B) é racêmico. Em certas modalidades, os aminoácidos de fórmula (B) são uma mistura de aminoácidos D- e L-.
Em certas modalidades, um aminoácido de fórmula (C) é um aminoácido Rconfigurado. Em certas modalidades, um aminoácido R-configurado de fórmula (C) é um Daminoácido. Em certas modalidades, um aminoácido de fórmula (C) é um aminoácido S20 configurados. Em certas modalidades, um aminoácido S-configurado de fórmula (C) é um Laminoácido. Em certas modalidades, um aminoácido de fórmula (C) é racêmico. Em certas modalidades, os aminoácidos de fórmula (C) são uma mistura de aminoácidos D- e L-.
Representativos ácidos aminados de fórmulas (B) e (C) R8
Re
Rs
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método de síntese de um polipeptídeo inventivo compreende as etapas de:
(1) fornecer um número selecionado de aminoácidos compreendendo (i) pelo menos dois aminoácidos, cada um com pelo menos uma cadeia lateral aminoácido terminal
mente insaturado, e (ii) a pelo menos um aminoácido σ,σ-disubstituído aminoácido constituído por duas cadeias laterais aminoácidos terminalmente insaturados;
(2) acoplar o número selecionado de aminoácidos em conjunto para gerar um primeiro peptídeo e
(3) tratar o peptídeo primeiramente com um catalisador adequado para proporcionar um peptídeo interligado.
Em certas modalidades aminoácido divinila, como “um aminoácido σ,σ-disubstituído constituído por duas cadeias laterais aminoácidos terminalmente insaturados” é expressamente excluído.
aminoácido divinila
Em certas modalidades, cada cadeia lateral aminoácido terminalmente insaturado é reativo para metátese de fechamento do anel. Em certas modalidades, o catalisador adequado é um catalisador de metátese anel. Em certas modalidades, o anel de catalisador de metátese de fechamento pode gerar pelo menos duas ligações cruzadas anéis pelo método acima. Dependendo da natureza dos aminoácaidos selecionados e a sua localização específica na cadeia peptídica, peptídeos interligados da presente invenção podem incluir, pelo menos, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, ligações cruzadas, e pode incluir um ou mais isômeros constitucionais/estruturais (isto é, compostos com o mesmo peso molecular, mas com conectividades diferentes). Por exemplo, como descrito no esquema seguinte, em certas modalidades, interligação “tandem” de um polipeptídeo de fórmula (l-c), como descrito acima e aqui, proporciona três possíveis produtos interligados aqui designado como (ll-d), (VIII) e (IX), onde K1 M, L1, L2, Ra, Rb, R0, Re, Rf, Xaa> Rkl, Rll, Rlm, s, t, j, p, y, z, u, q, e v, são as definidas neste documento.
Em certas modalidades, o método sintético acima gera um produto interligado como um produto preferido. Conforme utilizado aqui um “produto preferido” refere-se a apresentar um isômero constitucional como um dos principais constituintes em uma mistura de isôme20 ros. Em certas modalidades, um “produto preferido” refere-se a um isômero constitucional presente como um componente em pelo menos cerca de 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95 %, 98%, ou 99%, de uma mistura de isômeros. Em certas modalidades, o produto preferido corresponde a um composto de fórmula (ll-d).
Em certas modalidades, produtos de reação cruzada abrigados (por exemplo, fórmula (VIII)) ou sobrepostos (por exemplo, a fórmula (IX)) são produtos menores. Em certas modalidades, os produtos de reação cruzada abrigados (por exemplo, fórmula (VIII)) ou de sobreposição (por exemplo, fórmula (IX)) não são gerados a partir da reação.
“Interligação” tandem de um polipeptídeo de fórmula (l-c) O método sintético acima pode ser modificado para incluir pelo menos três grampos de ligações cruzadas por:
(1) fornecer um número selecionado de aminoácidos naturais ou não naturais, em que o referido número compreende: (i) pelo menos quatro aminoácidos, cada um com pelo
menos uma cadeia lateral aminoácido terminalmente insaturado, e (ii) pelo menos um aminoácido σ,σ-disubstituído aminoácido constituído por duas cadeias laterais aminoácidos terminalmente insaturados;
(2) acoplar o número selecionado de aminoácidos em conjunto para gerar um primeiro peptídeo e
(3) tratar o primeiro peptídeo com um catalisador adequado.
Além disso, o método sintético acima pode ser modificado para incluir pelo menos três grampos de ligações cruzadas por:
(1) fornecer um número selecionado de aminoácidos naturais ou não naturais, em que o referido número compreende: (i) pelo menos dois aminoácidos, cada um com pelo
menos uma cadeia lateral aminoácido terminalmente insaturado, e (ii) pelo menos dois σ,σdisubstituído aminoácidos, cada um constituído de duas cadeias laterais aminoácidos terminalmente insaturados;
(2) acoplar o número selecionado de aminoácidos em conjunto para gerar um primeiro peptídeo e
(3) tratar o primeiro peptídeo com um catalisador adequado.
As modificações acima para o método de síntese são fornecidas apenas como exemplo, e não se destinam a limitar o âmbito ou a intenção da presente invenção. A presente invenção contempla todos e quaisquer tipos de modificações a fim de proporcionar, pelo menos, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, grampos reticulados no polipeptídeos acima descrito. Os aminoácidos mencionados acima compreendendo uma a duas cadeias laterais aminoácidos terminalmente insaturados são desse modo incorporados na cadeia polipeptídica, a fim de fornecer cadeias laterais proximais terminalmente insaturadas. Estes cadeias laterais proximais terminalmente insaturadas podem estar no mesmo plano, ou mesmo lado da cadeia polipeptídica como entre si, em qualquer dada conformação do polipeptídeo. Quando do tratamento com um catalisador adequado, essas cadeias laterais proximais reagem entre si por meio do “grampeamento” para fornecer um polipeptídeo interligado, conformacionalmente estabilizado. Em certas modalidades, as cadeias laterais proximais terminalmente insaturadas estão dispostas tal que o “grampo” não interfere com a atividade biológica/terapêutica do polipeptídeo inventivo interligado.
Modificações sintéticas adicionais
Após a “interligação” de um polipeptídeo inventivo, como descrito acima, o método pode ainda compreender modificação() sintética(s) adicionais. Qualquer modificação química ou biológica pode ser feita. Em certas modalidades, tais modificações incluem a redução, oxidação e aditamentos nucleofílicos ou eletrofílicos a um grupo funcional (por exemplo, uma ligação dupla fornecida a partir de uma reação de metátese) da reticulação para fornecer um polipeptídeo sinteticamente interligado. Outras modificações podem incluir a conjugação de um polipeptídeo interligado, ou um polipeptídeo sinteticamente interligado, com um agente biologicamente ativo, na marcador ou agente de diagnóstico em qualquer parte da cadeia de suporte do polipeptídeo interligado, por exemplo, como no N-terminal do polipeptídeo interligado, o C-terminal do polipeptídeo interligado, em uma cadeia lateral aminoácido do polipeptídeo interligado, ou em um ou mais sítios modificados ou não modificados (isto é, a um grampo). Tal modificação pode ser útil para a aplicação do peptídeo ou do agente biologicamente ativo a uma célula, tecido, ou órgão. Tais modificações podem permitir o direcionamento para um determinado tipo de célula ou tecido.
Desse modo, em certas modalidades, o método sintético acima inclui ainda:
(vii) tratar o polipeptídeo da etapa (vi) com um agente devidamente reativo em condições adequadas para fornecer um polipeptídeo interligado sinteticamente modificado.
Será notado por aqueles usualmente versados na técnica que uma grande variedade de reações, condições e “agentes adequadamente reativos” podem ser empregados para promover uma tal transformação, portanto, uma ampla variedade de reações, condições e agentes reativos são vislumbrados, ver de modo geral, March's Advanced Organic Chemistry: Reations, Mechanisms, and Structure, MB Smith e J. March Edition, 5, John Wiley & Sons, 2001; Advance Organic Chemistry, Part B: Reations and Synthesis, Carey e Sundberg, 3rd Edition, Plenum Press, Nova York, 1993; e Comprehensive Organic Transformations, RC Larock, 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1999, a totalidade de cada um dos quais fica aqui incorporados por referência. Representativos “agentes adequadamente reativos” pode ser qualquer agente reativo com uma ligação múltipla (por exemplo, uma ligação dupla ou tripla). Em certas modalidades, suitaby agentes reativos são capazes de reagir com uma ligação dupla ou tripla ligação, por exemplo, através de uma hidrogenação, osmilação, hidroxilação (mono ou di-), aminação, halogenação, cicloadição (por exemplo, ciclopropanação, aziridinação, epoxidação), oxi-mercuração, e/ou uma reação hidroboronação, para fornecer uma funcionalizada ligação simples ou dupla ligação. Será notado por aqueles usualmente versados na técnica que tais transformações acima descritas irão introduzir funcionalidades compatíveis com as estruturas particulares estabilizadas e as desejadas interações biológicas; as funcionalidades incluem, mas não estão limitadas a, hidrogênio, cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, substituídos ou não substituídos alifáticos; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído heteroalifático; substituídos ou não substituídos arila, substituídos ou não substituídos heteroarila; substituídas ou não substituídas acilas; substituídos ou não substituídos hidroxila; substituídos ou não substituídos aminoácidos; substituídos ou não substituídos tiol, halo, ciano, nitro, azido; imino; oxo e tiooxo.
Em outro aspecto, em certas modalidades, o método acima inclui ainda
(vii) tratar o polipeptídeo da etapa (vi) com um agente adequadamente reativo para fornecer um polipeptídeo interligado sinteticamente modificado e
(viii) tratar o modificado polipeptídeo interligado da etapa (vii) com um agente biologicamente ativo para fornecer um modificado polipeptídeo interligado conjugado a um agente biologicamente ativo.
Além disso, em outro aspecto, em certas modalidades, o método acima inclui:
(vii) tratamento do peptídeo interligado da etapa (vi) com um agente biologicamente ativo para fornecer um peptídeo interligado conjugado a um agente biologicamente ativo.
Em outro aspecto, em certas modalidades, o método acima inclui ainda
(vii) tratamento do polipeptídeo da etapa (vi) com um reagente adequado para fornecer um polipeptídeo interligado sinteticamente modificado e
(viii) tratar o modificado polipeptídeo interligado da etapa (vii) com um agente de diagnóstico para fornecer um modificado polipeptídeo interligado conjugado a um agente de diagnóstico.
Além disso, em outro aspecto, em certas modalidades, o método acima inclui:
(vii) tratamento do peptídeo interligado da etapa (vi) com um agente de diagnóstico para fornecer um peptídeo interligado conjugado a um agente de diagnóstico.
A conjugação de um agente (por exemplo, um marcador, um agente de diagnóstico, um agente biologicamente ativo) ao polipeptídeo inventivo pode ser obtida em uma variedade de maneiras diferentes. O agente pode ser conjugado de forma covalente, direta ou indiPol^p^ 0U ou C-tem,inai da cadeia de
rectampntc r -Qe pode ser conjugado covaientemente, direta ou indi
J lZ a ° 'Tme0 "° 10031 de 9ra~ « » N~terminal ou C-.en.ina, da
CO^Ien e, rC°niU9aÇS0 indírete é P- - *™ - mais *■#··
tes A T !nC"reta "a° C0Valen'6 é por mei° * *™ «* ™*· *·*» covalen
covalente?U9aÇa° tambem pode ser através de uma combinação de forças/ligações nSo
covalente 6 '. ° a®ente tamWm pode ser conjugado com um grupo de ligação
covaiente ou nao eov«i*»nt0
covalente ou não covaiente.
10
• ^ S3?®0 adequada, pode ser utilizada na conjugação de um agente biolo
en e ativo e/ou do agente de diagnóstico ao polipeptídeo inventivo da presente invenÇ 6S incluem ^Jações amida, ligações óster, ligações dissulfeto, ligações carbodarn^H 0n°' °arbama,0S' —. wéia, hldrazida, e assim por diante. Em algumas mo. gação é cllvãvei em condições fisiológicas (por exemplo, enzimaticamente
ivavel, chvável com um pH alto ou baixo, com calor, luz, ultra-som, raio-x, etc.) No entanto,
em algumas modalidades, a ligaçSo é cllvável.
Síntese Combinatorial das Novas Estruturas Estabilizadas
. . no,ado Por 3QueIes usualmente versados na técnica que o método
tefco conforme descrito acima também pode ser aplicado â síntese combinatorial dos
das p |OS -nVentiV0SS' Emb°ra 88 *éCni0aS d6 s'"tese combinatorial possam ser aplica. ^ ^ ma's ^ue as técnicas combinatoriaís sejam executadas na fase
sol,da, utilizando técnicas de separação e junção. Durante o curso da síntese combinatorial, anos parametros podem ser variados, incluindo, mas não se limitando a colocação de aminoacdos com cadeias laterais terminalmente insaturadas, estereoquimica de aminoácidos,
comprimento e funcionalidade da cadeia lateral terminalmente insaturada, e os resíduos
έο aminoácidos utilizados.
P te invenção, em um aspecto, fornece métodos para a síntese de bibliote
as dos novos polipeptídecs inventiva, como descrito acima, compreendendo (1) fornecer uma coleção de aminoácidos resina iiaado«5- <o\ 4
- ., . 9 > (2) desproteger cada uma dos referidos amino
os resina ligados; (3) separar a referida cofeta rW Hn *
,· , , cofeta dos desprotegidos aminoacidos resma
ligado na forma de n partes iguais, onde n reDrp^nt* „ - j _.·*
, ,, presenta o numero de diferentes tipos de ami
noacidos a ser acoplado; (4) acoplamento de cad« um
_ . . , a um c^os tipos de aminoácidos ao des
protegido aminoácido; (5) combinar cada uma da«a n .
í0, ' 3 aas n Parcelas juntas, e (6) repetir os passos
Wioj ate um polipeptídeo desejado ser obtido ,
___ . . ’ em cIue pelo menos dois dos aminoácidos
acoplados em qualquer das etapas acima incli amiri * cacla um pelo menos uma cadeia Iaterf
aminoácido terminalmente insaturado, e pelo mt=>nn<; i „
rnmnn., j · I * · arninoácido uma σ,σ-disubstituído
composto por duas cadeias laterais aminoácidnc: %
nolin^nfw^ w t *· „ °ac,dos terminalmente insaturados. Depois de
polipeptídeo desejado ser sintetizada ο ■
a· o peptídeo resina ligado pode ser contatado com catalisador para promover a “interligação”, ou pode primeiro ser clivado da resina, e então contactado com um catalisador para promover a “interligação”.
Será notado por aqueles usualmente versados na técnica que as bibliotecas de compostos que possuem estruturas secundárias estabilizadas podem ser ainda mais diversificadas em específicas frações funcionais após as desejadas estruturas estabilizadas serem formadas. Por exemplo, as funcionalidades aminoácidos livres ou latentes presentes nos reticuladores podem ser diversificadas. Em modalidades particularmente preferidas em ao menos um exemplo, a hidrofilicidade das estruturas estabilizadas pode ser podem ser diversificadas. Em modalidades particularmente preferidas, mas em um exemplo, a hidrofilicidade das estruturas estabilizado pode ser aumentada pela introdução de grupamentos hidroxila. Como será notado por aqueles usualmente versados na técnica, as reações diversificação serão selecionadas para introduzir funcionalidades compatíveis com as estruturas particulares estabilizadas e as interações biológicas desejadas, e estas funcionalidades incluem, mas não estão limitadas a hidrogênio, cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, substituídos ou não substituídos alifáticos; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído heteroalifático; substituídos ou não substituídos arila, substituídos ou não substituídos heteroarila; substituídas ou não substituídas acilas; substituídos ou não substituídos hidroxila; substituídos ou não substituídos aminoácidos; substituídos ou não substituídos tiol, halo, ciano, nitro, azido; ímino; oxo e tiooxo.
Métodos de utilização
A presente invenção fornece um método de tratar uma doença, distúrbio ou condição compreendendo a administração a um indivíduo com diagnóstico ou com susceptibilidade à doença, distúrbio ou condição, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um polipeptídeo inventivo, ou uma sua forma farmaceuticamente aceitável. Representativas doenças, transtornos ou condições que podem ser tratadas pela administração de um polipeptídeo inventivo compreendem distúrbios, ou condições proliferativas, neurológicas, imunológicas, endocrinológicas, cardiovascular, hematológicas e doenças inflamatórias, e condições caracterizadas por morte celular precoce ou indesejada.
Como aqui utilizadas uma doença, distúrbio ou condição proliferativa inclui, mas não está limitado a, câncer, doenças neoplásicas hematopoéticas, doença proliferativa da mama, doença proliferativa do pulmão, doenças proliferativas do cólon, distúrbios proliferativos do fígado, e distúrbios proliferativos do ovário.
Exemplos de tipos de câncer tratável pelo método acima incluem carcinoma, sarcoma, ou distúrbios metastático, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de cólon, câncer de pulmão, fibrossarcoma, myosarcoma, lipossarcoma, condrossarcoma, sarcoma osteogênico, cordoma, angiosarcoma, endotheliosarcoma, Linfangiossarcoma, Iinfoangioendoteliosarcoma, Sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiossarcoma, rabdomiossarcoma, câncer gástrico, câncer de esôfago, câncer retal, câncer pancreático, câncer ovariano, câncer de próstata, câncer uterino, câncer de cabeça e pescoço, câncer de pele, cérebro, células escamosas carcinoma, carcinoma de glândulas sebáceas, o carcinoma papilar, adenocarcinoma papilar, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogênico, carcinoma de células renais, hepatoma, carcinoma do dueto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionário, tumor de Wilms, o câncer do colo do útero, o câncer testicular, carcinoma do pulmão de pequenas células, carcinoma de pulmão não pequenas células de carcinoma da bexiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neurinoma do acústico, oligodendrogliomas, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma, leucemia, Iinfoma ou sarcoma de Kaposi.
Exemplos de doenças neoplásicas hematopoéticas tratáveis pelo método acima inclui doenças que envolvem células hiperplásicas/neoplásicas de origem hematopoiéticas, por exemplo, decorrentes de linhagens mielóide, linfóide ou eritróide, ou de suas células precursoras. Em certas modalidades, as doenças surgem de Ieucemias agudas pouco diferenciadas, por exemplo, leucemia eritroblástica e leucemia megacarioblástica aguda. Adicionais distúrbios mielóides representativos incluem, mas não estão limitados a, leucemia promielóide aguda (APML), leucemia mielóide aguda (LMA) e leucemia mielóide crônica (LMC) (pesquisado em Vaickus, L. (1991) Crit Rev. em Oncol. / Hemotol . 11 :267-97); Iinfomas incluem, mas não estão limitados a leucemia linfoblástica aguda (LLA), que inclui todas as Iinhagem-B ALL e Iinhagem-T ALL, leucemia linfocítica crônica (LLC), leucemia prólinfocítica (PLL), leucemia de células pilosas (STM) e macroglobulinemia de Waldenstrõm (WM). Formas complementares de Iinfomas malignos incluem, mas não estão limitados a Iinfomas não-Hodgkin e suas variantes, Iinfomas de células T periféricas, leucemia/linfoma de células T adulto (ATL), Iinfoma cutâneo de células T (LCCT), leucemia linfocítica granular grande (LGF), doença de Hodgkin e doença de Reed-Stemberg.
Exemplos de doença proliferativa da mama tratáveis pelo método acima inclui hiperplasia epitelial, adenose esclerosante e papiloma de duto pequeno; tumores, por exemplo, tumores do estroma como fibroadenoma, tumor phyllodes, e os sarcomas e os tumores epiteliais como o papiloma de duto grande; carcinoma da mama, incluindo carcinoma in situ (não invasiva), que inclui o carcinoma ductal in situ (incluindo a doença de Paget) e carcinoma Iobular in situ e carcinoma invasivo (infiltrante), incluindo mas não limitados a, carcinoma ductal invasivo, carcinoma Iobular invasivo, carcinoma medular , carcihoma colóide (mucinoso) , carcinoma tubular, e carcinoma papilar invasivo, e diversas neoplasias malignas. Distúrbios na mama masculina incluem, mas não estão limitados a, ginecomastia e carcinoma.
Exemplos de distúrbios proliferativos do pulmão tratáveis pelo método acima incluem, mas não estão limitados a, carcinoma broncogênico, incluindo síndromes paraneoplásicas, carcinoma bronquíolo, tumores neuroendócrinos, como os carcinóides brônquicos, tumores diversos, e tumores metastáticos, patologias do pleura, derrames pleurais incluindo inflamatório, não-inflamatório derrame pleural, pneumotórax e tumores pleurais, incluindo tumores fibrosos solitários (fibroma pleural) e mesotelioma maligno.
Exemplos de distúrbios proliferativos do cólon tratados pelo método acima incluem, mas não estão limitados a, pólipos não-neoplásicos, adenomas, síndromes familial, carcinogênese colo-retal, o carcinoma colorretal, e os tumores carcinóides.
Exemplos de distúrbios proliferativos do fígado tratáveis pelo método acima incluem, mas não estão limitados a, hiperplasias nodulares, os adenomas e tumores malignos, incluindo carcinoma preliminar do fígado e tumores metastáticos.
Exemplos de distúrbios proliferativos do ovário tratáveis pelo método acima incluem, mas não estão limitados a, os tumores de ovário, tais como, tumores do epitélio coelomicos, tumores serosos, tumores mucinosos, tumores do endométrio, adenocarcinoma de 15 células claras, cystadenofibroma, o tumor de Brenner, superfície de tumores epiteliais, tumores de células germinativas como teratomas maduros (benignos), teratomas monodermal, teratomas imaturos malignos, disgerminoma, tumor do seio endodermal, coriocarcinoma; tumores estromais do cordão sexual tais como, tumores de células da granulosa-theca, thecomafibromas, androblastomas, tumores de células colina e os tumores metastáticos como 20 tumores Krukenberg.
Os polipeptídeos aqui descritos também podem ser usados para tratar, prevenir ou diagnosticar condições caracterizadas pela morte celular superativa ou pela morte celular devido a um insulto fisiológico, etc. Alguns exemplos das condições caracterizadas pela morte celular prematura ou indesejada são ou alternativamente indesejadas ou a excessiva 25 proliferação celular inclui, mas não está limitada a condições hipocelular/hipoplástica, acelular/aplástica, ou hipercelular/hiperplástica. Alguns exemplos incluem distúrbios hematológicos que incluem, mas não estão limitados a anemia vanconi, anemia aplástica, talassemia, neutropenia congênita, mielodisplasia. Os polipeptídeos da invenção que atuam para diminuir a apoptose podem ser usados para tratar distúrbios associados com um nível indesejá30 vel de morte celular. Assim, os anti-apoptóticos peptídeos da invenção podem ser usados para tratar distúrbios como os que levam a morte celular associada à infeção viral, por exemplo, infeção associada com a infeção por vírus da imunodeficiência humana (HIV).
Uma grande variedade de doenças neurológicas caracterizam-se pela perda gradual de conjuntos específicos de neurônios, e os peptídeos anti-apoptóticos podem ser utilizados no tratamento destes distúrbios. Essas perturbações incluem a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica (ELA) retinite pigmentosa, atrofia muscular espinhal, e várias formas de degeneração cerebelar. A perda dessas células em doenças não induz a uma resposta inflamatória, e apoptose parece ser o mecanismo de morte celular. Além disso, uma série de doenças hematológicas estão associados com uma diminuição da produção de células sangüíneas. Estes distúrbios incluem a anemia associada à doença crônica, anemia aplástica, neutropenia crônica, e as síndromes mielodisplásicas. Distúrbios 5 da produção de células sangüíneas, como a síndrome mielodisplásica e algumas formas de anemia aplástica, estão associadas com o aumento da morte de células apoptóticas dentro da medula óssea. Esses distúrbios podem resultar da ativação de genes que promovem a apoptose, adquiriram deficiências nas células do estroma ou fatores de sobrevivência hematopoéticas, ou pelos efeitos diretos de toxinas e mediadores de respostas imunes. Duas do10 enças comuns associados à morte celular são infartos do miocárdio e acidente vascular cerebral. Em ambos os transtornos, as células dentro da área central da isquemia, que é produzida em caso de perda aguda do fluxo sangüíneo, parecem morrer rapidamente como resultado de necrose. No entanto, fora da zona central isquêmico, as células morrem, durante um período mais prolongado e morfologicamente parecem morrer por apoptose. Os pep15 tídeos anti-apoptóticos da invenção podem ser usados para tratar todos esses transtornos associados com a morte indesejável de células.
Alguns exemplos de distúrbios neurológicos que podem ser tratados com os polipeptídeos aqui descritos incluem mas não estão limitados a doença de Alzheimer, Síndrome de Down, Holandês tipo hereditário Hemorragia Cerebral hereditária tipo Dutch, Amiloidose, 20 Amiloidose reativa, Nefropatia amilóide familiar com urticária e Surdez, Síndrome de MuckleWells, mieloma idiopático; mieloma Macroglobulinemia-associado, polineuropatia amilóide familal, cardiomiopatia amilóide familial, amilóide cardíaco isolado, amiloidose senil sistêmica, Diabetes inicial adulta, insulinoma, amilóide atrial isolado, carcinoma medular da tireóide, amiloidose familial, hemorragia cerebral hereditária com amiloidose, polineuropatia amiloidó25 tica familial, scrapie, doença de Creutzfeldt-Jacob, síndrome de Gerstmann-Straussler Scheinker, encefalite Espongiforme Bovina, doença mediada por príons, Doença de Huntington, doença de Pick, esclerose lateral amiotrófica (ELA), doença de Parkinson, e doença de corpo de Lewy.
Alguns exemplos de distúrbios endocrinológicos que podem ser tratados com a polipeptídeos aqui descritos incluem mas não estão limitados a diabetes, hipotireoidismo, hipopituitarismo, hipoparatireoidismo, hipogonadismo, distúrbios de fertilidade, etc.
Alguns exemplos de distúrbios imunológicos que podem ser tratados com os polipeptídeos aqui descritos incluem mas não estão limitados a rejeição de órgãos transplantados, artrite, asma, lupus, Dll1 doença de Crohn, esclerose múltipla, diabetes, doenças enxerto contra hospedeiro, doenças auto-imunes, psoríase, artrite reumatóide, etc.
Exemplos de distúrbios cardiovasculares que podem ser tratados ou prevenidos com os polipeptídeos da invenção incluem, mas não estão limitados a, aterosclerose, infarto do miocárdio, derrame, trombose, aneurisma, insuficiência cardíaca, doença isquêmica do coração, angina pectoris, súbita morte cardíaca, doença cardíaca hipertensiva, não-doença dos vasos coronários, tais como arterioloesclerose, doença de pequenos vasos, nefropatia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, xantomas, asma, hipertensão, enfi5 sema e doença pulmonar crônica, ou uma condição cardiovascular associado com procedimentos intervencionistas ( “trauma vascular processual”), como a reestenose após angioplastia, colocação de uma derivação, stent, natural ou sintético, enxertos excisão, permanência do cateter, válvulas ou outros dispositivos implantáveis.
Os interligados peptídeos inventivos podem servir para tratar as doenças acima descritas, doenças, ou condições, mediante o rompimento das interações proteína nativaproteína, proteína-ligante, e/ou proteína-receptor. Por exemplo, muitas interações biologicamente importantes proteína/proteína, tais como p53/MDM2 e Bcl-XI/Bak, são mediadas por uma proteína que doa uma hélice em uma fissura de seu parceiro aceitador do helicóide. A interação das proteínas p53 e MDM2 e mutações no geno p53 foram identificados em praticamente fração dos casos de câncer notificados (ver, Shair Chem. & Biol. 1997, 4, 791, todo o conteúdo do que são aqui incorporadas por referência). À medida que são impostas tensões sobre uma célula, p53 é acreditada orquestrar uma resposta que leva a qualquer um de parada do ciclo celular e reparação do DNA, ou da morte celular programada. Assim como as mutações no geno p53, que alteram a função da proteína p53 diretamente, p53 pode ser alterada por mudanças na MDM2. A proteína MDM2 tem se mostrado ligar à p53 e perturbar a ativação transcricional, mediante associação com o domínio de transativação de p53. Por exemplo, um peptídeo de 11 aminoácidos derivado do domínio transativação de p53 forma um alfa-helicóide anfipático de 2,5 voltas que se insere na fissura de MDM2.
Assim, em certas modalidades, um polipeptídeo inventivo é um polipeptídeo alfa heIicoidal que é capaz de ligar firmemente a um receptor de dupla hélice e romper as interações proteína nativa/proteína. Estas estruturas podem ser rastreados por meio de técnicas de elevada capacidade para identificar peptídeos ótima pequena molécula. Em certas modalidades, um polipeptídeo inventivo é um alfa polipeptídeo p53 helicoidais capazes de se ligar à proteína MDM2 Xenopus. As estruturas romance que perturbam a interação MDM2 pode ser útil para muitas aplicações, incluindo, mas não se limitando a, o controle dos sarcomas de tecidos moles (que superexpressa MDM2, na presença de p53 do tipo selvagem). Estes cânceres podem ser realizadas em cheque com moléculas pequenas que MDM2 poderia interceptar, evitando a supressão de p53. Além disso, desreguladores pequenas moléculas de MDM2 interações p53 poderia ser utilizada como terapia adjuvante para ajudar a controIar e modular a extensão da apoptose dependente da p53 em resposta a quimioterapia convencional.
Em certas modalidades, o polipeptídeo inventivo é homólogo a um peptídeo alfa heIicoidal conhecido. Em certas modalidades, o polipeptídeo inventivo, pelo menos, 80%, 85%, 90%, ou 95% homólogos para um conhecido peptídeo alfa helicoidal.
Além disso, os polipeptídeos inventivoss podem ser úteis na área da ciência dos materiais. Por exemplo, moléculas como lipídios e outras moléculas poliméricas podem ser associadas ao frações peptídeo terminal e, assim, gerar biomateriais potencialmente importante.
Além das utilizações acima referidas, os polipeptídeos inventivoss podem ser utilizados para estudos em Química Bioinorgânica ou em catálise, ou como um Iigante para um metal de transição capaz de imitar um ambiente biológico importante, ou agindo em conjunto com um catalisador de metal de transição particular para o efeito de uma reação química desejada.
Composições Farmacêuticas
A presente invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo um polipeptídeo inventivo interligado, ou uma sua forma farmaceuticamente aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável. Essas composições farmacêuticas, opcionalmente, podem incluir uma ou mais substâncias biologicamente ativas adicionais. De acordo com algumas modalidades, um método de administrar uma composição farmacêutica compreendendo as composições inventivas a um indivíduo que dela necessita é fornecido. Em algumas modalidades, as composições inventivas são administradas a seres humanos. Para efeitos da presente invenção, a frase “ingrediente ativo” geralmente se refere a um polipeptídeo inventivo, como aqui descrito.
Embora as descrições das composições farmacêuticas aqui fornecidas sejam principalmente direcionadas a composições farmacêuticas que são adequados para administração a seres humanos, será entendida por aqueles usualmente versados na técnica que tais composições são geralmente adequadas para a administração a animais de todos os tipos. Modificação da composição farmacêutica adequada para administração a seres humanos a fim de tornar as composições adequadas para a administração de vários animais é bem compreendida, e um usualmente qualificado farmacologista pode usualmente projetar e/ou realizar tal modificação com experimentação usual, se for o caso. Os indivíduos aos quais a administração de composições farmacêuticas da invenção é contemplada incluem, mas não estão limitados a, os seres humanos e/ou outros primatas, mamíferos, incluindo os mamíferos comercialmente relevantes, tais como bovinos, suínos, cavalos, ovelhas, gatos e/ou cães e/ou aves, incluindo aves comercialmente relevantes, tais como galinhas, patos, gansos, e/ou perus.
As formulações das composições farmacêuticas descritas neste documento podem ser preparadas por qualquer método conhecido ou futuramente desenvolvido na arte de farmacologia. Em geral, esses métodos de preparação, incluem a etapa de colocar o ingrediente ativo em associação com um veículo e/ou um ou mais outros ingredientes acessórios e, em seguida, se necessário e/ou desejável, moldar e/ou embalar o produto desejado em uma dose unitária única ou multi-dose.
A composição farmacêutica da invenção pode ser preparada, embalada e/ou co5 mercializadas a granel, como uma dose unitária única, e/ou como uma pluralidade de doses unitárias únicas. Conforme utilizado aqui, uma “dose unitária” é a quantidade doscreta da composição que compreende uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo. A quantidade do ingrediente ativo é geralmente igual à dosagem do fármaco, que seria administrada a um indivíduo e/ou uma conveniente fração de uma dosagem tal como, por exemplo, 10 fração ou um terço de uma tal dosagem.
As quantidades relativas do ingrediente ativo, o veículo farmaceuticamente aceitável, e/ou quaisquer ingredientes adicionais em uma composição farmacêutica da invenção irão variar, dependendo da identidade, tamanho e/ou condição do indivíduo tratado e ainda dependendo da via pela qual a composição deve ser administrada. A título de exemplo, a composição pode compreender entre 0,1% e 100% (p/p) do ingrediente ativo.
As formulações farmacêuticas da presente invenção podem ainda incluir um excipiente farmaceuticamente aceitável, que, como utilizado aqui, inclui qualquer e todos os solventes, meios de dispersão, diluentes ou outros veículos líquidos, auxiliares de dispersão ou de suspensão, agentes tensoativos, agentes isotônicos, agentes de espessamento ou agen20 tes emulsificantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubrificantes e similares, como adequado à desejada forma de dosagem. Remington1S The Science and Practice of Pharmacy, 21a edição, AR Gennaro, (Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2006) revela diversos veículos utilizados na formulação de composições farmacêuticas e conhecidas técnicas para a preparação da mesma. A menos que qualquer veículo convencional seja incompatí25 vel com uma substância ou seus derivados, tais como pela produção de qualquer efeito biológico indesejável ou e outro modo interaja em um modo prejudicial com quaisquer outros componente(s) da composição farmacêutica, seu uso é contemplado estar inserido no escopo dessa invenção.
Em algumas modalidades, o excipiente farmaceuticamente aceitável, é pelo menos, 30 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100% puro. Em algumas modalidades, o excipiente está aprovado para uso em seres humanos e para uso veterinário. Em algumas modalidades, o excipiente é aprovado pelo United States Food and Drug Administration. Em algumas modalidades, o excipiente é de grau farmacêutico. Em algumas modalidades; o excipiente cumpre as normas da United States Pharmacopoeia (USP), a Farmacopéia Européia (EP), a British 35 Pharmacopoeia, e/ou da Farmacopéia Internacional.
Excipientes farmaceuticamente aceitáveis, usados na fabricação de composições farmacêuticas incluem, mas não estão limitados a, diluentes inertes, agentes dispersantes e/ou de granulação, agentes de superfície e/ou emulsificantes, agentes de desintegração, agentes aglutinantes, conservantes, agentes de tamponamento, agentes lubrificantes e/ou óleos. Excipientes podem, opcionalmente, ser incluídos nas formulações inventivas. Excipientes como a manteiga de cacau e ceras supositório, corantes, agentes de revestimento, 5 edulcorantes, flavorizantes, e agentes perfumantes podem estar presentes na composição, de acordo com o critério do formulador.
Diluentes representativos incluem, mas não estão limitados a, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, fosfato de cálcio, fosfato bicálcico, sulfato de cálcio, fosfato de cálcio, lactose, fosfato de sódio, sacarose, celulose, celulose, caulim, manitol, sorbitol, inositol, cloreto de sódio, amido anidro, amido de milho, açúcar em pó, etc, e suas combinações.
Representativos agentes de granulação e/ou de dispersão incluem, mas não estão limitados a, fécula de batata, amido de milho, amido de tapioca, amido glicolato de sódio, argila, ácido algínico, goma de guar, polpa cítrica, ágar, bentonita, celulose e produtos de madeira, esponja natural, resinas de troca catiônica, carbonato de cálcio, silicatos, carbona15 to de sódio, reticulado polivinilpirrolidona) (crospovidona), amido de carboximetil sódio (amido glicolato de sódio), carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio reticulada (croscarmelose), metilcelulose, amido pregelatinizado (amido 1500), amido microcristalino, amido insolúvel em água, carboximetilcelulose de cálcio, alumínio silicato de magnésio (Veegum), Iauril sulfato de sódio, compostos de amônio quaternário, etc, e suas combinações.
Representativos agentes ativos de superfície e/ou emulsificantes incluem, mas não
estão limitados a, por exemplo, emulsificantes naturais (por exemplo, acácia, agar, ácido algínico, alginato de sódio, tragacanto, chondrux, colesterol, xantana, pectina, gelatina, gema de ovo, caseína, gordura de lã, colesterol, cera, e lecitina), argilas coloidais, (por exemplo, bentonita [silicato de alumínio] e Veegum [alumino-silicato de magnésio]), derivados 25 aminoácidos de cadeia longa, álcoois de alto peso molecular, (por exemplo, álcool estearílico, álcool cetílico, álcool oleílico, monoestearato triacetina, etilenoglicol diestearato, monoestearato de glicerila e monoestearato de propilenoglicol, álcool polivinílico), carbomeros (por exemplo, carboxi polimetileno, ácido poliacrílico, polímero de ácido acrílico, e polímero carboxivinílico), carragena, derivados de celulose, por exemplo (carboximetilcelulose de sódio, 30 celulose pó, hidroximetil celulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose), ésteres sorbitano ésteres de ácidos graxos, por exemplo (Monolaurato de polioxietileno sorbitano (Tween 20], polioxietileno sorbitano [Tween 60], monooleato de polioxietileno sorbitan [Tween 80], monopalmitato de sorbitano [Span 40], monoéstearato de sorbitano [Span 60], triestearato de sorbitano [Span 65], monooleato de glicerila, monooleato de sorbi35 tano [Span 80]), ésteres de polioxietileno (por exemplo, Monoestearato de polioxietileno [MYRJ 45], polioxietileno hidrogenado óleo de rícino, óleo de rícino polietoxilado, estearato polioximetileno e Solutol), ésteres sacarose de ácidos graxos, ésteres de polietileno glicol de ácidos graxos (por exemplo, Cremophor), éteres de polioxietileno, (por exemplo, Iauril éter de polioxietileno [Brij 30]), poli (vinil-pirrolidona), Monolaurato de dietileno glicol, oleato de trietanolamina, oleato de sódio, oleato de potássio, oleato de etila, ácido oléico, Iaurato de etila, Iauril sulfato de sódio, Pluronic F 68, poloxamer 188, cetrimônio brometo, cloreto de cetilpiridínio, cloreto, docusato sódico, etc e/ou combinações desses mencionados.
Representativos agentes aglutinantes incluem, mas não estão limitados a, fécula (amido de milho por exemplo, amido e colar), gelatina, açúcares (por exemplo, sacarose, glicose, dextrose, dextrinas, melaço, lactose, lactitol, manitol); gomas naturais e sintéticas (por exemplo, acácia, alginato de sódio, extrato de musgo irlandês, goma Panwar, goma ghatti, mucilagem de cascas IsaPoI, carboximetilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, celulose microcristalina, acetato de celulose, polivinilpirrolidona), alumínio silicato de magnésio (Veegum), e arabogalactana de lariço); alginatos, óxido de polietileno, polietileno glicol, sais de cálcio inorgânicos ácidos; silícico; polimetacrilatos; ceras, água; álcool, etc, e suas combinações.
Conservantes representativos podem incluir anti-oxidantes, agentes quelantes, conservantes antimicrobianos, antifúngicos conservantes, conservantes álcool, conservantes ácidos, e outros conservantes. Representativos antioxidantes incluem, mas não estão limitados a, alfa-tocoferol, ácido ascórbico, palmitato acorbyl, butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, monotioglicerol, metabissulfito de potássio, ácido propiônico, gaiato de propi
lo, ascorbato de sódio, bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio e sulfito de sódio. Representativos quelantes incluem o ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), ácido cítrico, edetato dissódico, edetato dipotássico, ácido etilenodiaminotetracético, ácido fumárico, ácido málico, ácido fosfórico, edetato de sódio, ácido tartárico, e edetato trissódico. Representativos conservantes antimicrobianos incluem, mas não estão limitados a, cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetônio, álcool benzílico, bronopol, cetrimida, cloreto de cetilpiridínio, clorexidina, clorobutanol, clorocresol, cloroxilenol, creolina, álcool etílico, glicerina, hexetidina, imidurea, fenol, fenoxietanol, álcool feniletil, nitrato Fenilmercuric, propilenoglicol, e timerosal. Conservantes Representativos antifúngicos incluem, mas não estão limitados a, paraben butílico, paraben metílico, paraben etílico, propilparabeno, ácido benzóico, ácido hidroxibenzóico, benzoato de potássio, sorbato de potássio, benzoato de sódio, propionato de sódio e ácido sórbico. Representativos conservantes álcool incluem, mas não estão limitados a, etanol, polietileno glicol, fenol, compostos fenólicos, bisfenol A, clorobutanol, hidroxibenzoato e álcool feniletil. Representativos conservantes ácidos incluem, mas não estão limitados a, vitamina A, vitamina C, vitamina E, beta-caroteno, ácido cítrico, ácido acético, ácido desidroacético, ácido ascórbico, ácido sórbico e ácido fítico. Outros conservantes incluem, mas não estão limitados a, tocoferol, acetato de tocoferol, mesilato deteroxime, cetrimida, hidroxianisol (BHA), butil hidroxitoluenado (BHT), etilenodiamina, Iauril sulfato de sódio (SLS), Iauril éter sulfato de sódio (SLES), bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio, sulfito de potássio, metabissulfito de potássio, Glydant Plus1 Fenonip, metilparabeno, Germall 115, GERMABEN
II, NEOLONA, Kathon e Euxyl. Em certas modalidades, o conservante é um anti-oxidante. Em outras modalidades, o conservante é um agente quelante.
Representativos agentes de tamponamento incluem, mas não estão limitados a, so
luções tampão citrato, soluções tampão acetato, soluções tampão de fosfato, cloreto de amônio, carbonato de cálcio, cloreto de cálcio, citrato de cálcio, cálcio glubionato, gluceptato cálcio, gluconato de cálcio, ácido D-glucônico, glicerofosfato de cálcio Iactato de cálcio, ácido propanóico, cálcio levulinato, pentanóico, fosfato de cálcio, ácido fosfórico, fosfato de 10 cálcio tribásico, fosfato de cálcio, acetato de potássio, cloreto de potássio, gluconato de potássio, misturas de potássio, fosfato de potássio dibásico de potássio monobásico fosfato, potássio misturas de fosfato, acetato de sódio, bicarbonato de sódio, cloreto de sódio, citrato de sódio, Iactato de sódio, fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico, misturas de fosfato de sódio, trometamina, hidróxido de magnésio, hidróxido de alumínio, ácido algí15 nico, água apirogênica, isotônicos salina, solução de Ringer com álcool etílico, etc, e suas combinações.
Representativos agentes lubrificantes incluem, mas não estão limitados a, estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, sílica, talco, malte, behanato de glicerina, óleos vegetais hidrogenados, polietileno glicol, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, leucina, Iauril sulfato de magnésio, Iauril sulfato de sódio, etc, e suas combinações.
óleos representativos incluem, mas não estão limitados a, amêndoa, alperce, abacato, babaçu, bergamota, sementes groselha negra, borragem, cade, camomila, canola, cominho, cera de carnaúba, mamona, canela, manteiga de cacau, coco, bacalhau fígado, café, milho, caroço de algodão, ema, eucalipto, prímula, peixe, linhaça, geraniol, cabaça, 25 sementes de uva, avelã, hissopo, isopropílico miristato de jojoba, porca kukui, lavanda, lavanda, limão, Iitsea cubeba, porca mAcademia, malva, sementes de manga, semente meadowfoam, martas, noz moscada, azeite, laranja, vidro laranja, palma, dendê, semente de pêssego, amendoim, semente de papoula, sementes de abóbora, canola, farelo de arroz, alecrim, açafrão, sândalo, sasquana, salgados, espinheiro mar, gergelim, manteiga de kari30 té, silicona, soja, girassol, tea tree, cardo, Tsubaki, vetiver, noz, e óleos de gérmen de trigo. Óleos representativos incluem, mas não estão limitados a, butil triglicérides, estearato caprílico, triglicerídeos cáprico, Ciclometicona, sebacato etílico, dimeticona 360, miristato de isopropila, óleo mineral, octildodecanol, álcoõl oleílico, óleo de silicona, e suas combinações.
Formas líquidas de dosagem para administração oral e parenteral incluem, mas não estão limitados a, farmaceuticamente aceitáveis, emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires. Além dos ingredientes ativos, as formas líquidas de dosagem podem conter diluentes inertes comumente usados na arte, como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes de solubilização e emulsifíers como o álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, benzil álcool, benzoato de benzila, propilenoglicol,
1,3-butileno glicol, dimetilformamida, óleos (em particular, de algodão, amendoim, milho, germe, azeite, mamona, gergelim e óleo), glicerol, álcool tetrahidrofurfurílico, polietileno gli5 col e ésteres de ácidos graxos de sorbitano, e suas misturas. Além de diluentes inertes, as composições orais podem incluir adjuvantes, tais como agentes umectantes, emulsionantes e agentes de suspensão, edulcorantes, flavorizantes, e agentes de perfumar. Em certas modalidades para a administração parenteral, os conjugados da invenção são misturados com agentes de solubilização como Cremophor, álcoois, óleos, azeites modificados, glicóis, 10 polissorbatos, ciclodextrinas, polímeros e suas combinações.
Preparações injetáveis, por exemplo, suspensão aquosa injetável estéril ou oleaginosa podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida utilizando adequados agentes dispersantes ou agentes umectantes e agentes de suspensão. A preparação estéril injetável pode ser uma solução estéril injetável, suspensão ou emulsão em um solvente tóxico 15 parenteral aceitável ou solvente, por exemplo, como uma solução de 1,3-butanodiol. Entre os veículos aceitável e solventes que podem ser utilizados são água, solução de Ringer, USP e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreos são convencionalmente utilizados como solvente ou meio de suspensão. Para esse efeito, qualquer óleo brando fixo pode ser aplicado, incluindo sintética mono ou diglicerídeos. Além disso, os 20 ácidos graxos como o ácido oléico são utilizados na preparação de injetáveis.
As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção bacteriana, ou pela incorporação de agentes esterilizantes em forma de composições sólidas estéreis, que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio estéril injetável antes da usar.
A fim de prolongar o efeito de uma droga, geralmente é desejável diminuir a absor
ção da droga da injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser conseguido através da utilização de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo, com baixa solubilidade em água. A taxa de absorção da droga, então depende da sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a ab30 sorção retardada de uma forma droga administrada de modo parenteral é conseguido mediante dissolver ou suspender a droga em um veículo oleoso.
Composições para a administração retal ou vaginal normalmente são supositórios que podem ser preparados pela mistura de conjugados da presehte invenção, com adequados excipientes ou veículos não irritantes, tais como a manteiga de cacau, polietilenoglicol 35 ou de uma cera de supositório que são sólidas a temperatura ambiente, mas líquidas à temperatura do corpo e, portanto, derretem no reto ou na cavidade vaginal e liberam o ingrediente ativo. Formas farmacêuticas sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e granulados. Em tais formas farmacêuticas sólidas, o ingrediente ativo é misturado com pelo menos um inerte, excipiente farmaceuticamente aceitável ou veículo, como o citrato de sódio ou fosfato bicálcico e/ou a) cargas ou diluentes como o amido, Iactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico, b) ligantes, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginato, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose e acácia, c), umectantes, como o glicerol, d) os agentes de desintegração, como ágar ácido, carbonato de cálcio, amido de batata ou de tapioca, algínico, certos silicatos, e carbonato de sódio, e) agentes de retardar a solução, como parafina, f) aceleradores de absorção, tais como compostos de amônio quaternário, g) agentes umectantes como, por exemplo, álcool cetílico e absorventes monoestearato de glicerol, h), tais como caulim e bentonita, e i) lubrificantes, tais como o estearato de cálcio talco, estearato de magnésio, polietileno glicol sólido, Iauril sulfato de sódio, e suas misturas. No caso de cápsulas, comprimidos e comprimidos, a dosagem pode incluir agentes de tamponamento.
Composições sólidas de um tipo similar podem ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina dura e mole preenchidas utilizando tais excipientes como Iactose ou açúcar do leite bem como polietileno glicóis de alto peso molecular e semelhantes. As formas farmacêuticas sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, comprimidos e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas como revestimentos entéricos e outros revestimentos conhecidos na arte formulação farmacêutica. Eles podem incluir, opcionalmente, agentes de opacificação, e podem ser de uma composição que eles liberam apenas
o ingrediente ativo(s), ou preferencialmente, em uma determinada parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma forma retardada. Exemplos de incorporação de composições que podem ser usados incluem substâncias poliméricas e ceras. Composições sólidas do mesmo tipo podem ser empregadas como reforços em cápsulas de gelatina moles e duras preenchidas com excipientes como a Iactose ou açúcar do leite, bem como glicóis poletileno alto peso molecular e similares.
Os ingredientes ativos podem ser em forma de micro-encapsulado com um ou mais excipientes conforme citado acima. As formas farmacêuticas sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, comprimidos e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas, tais como revestimentos entéricos, revestimentos de controle de liberação e outros revestimentos bem conhecidos na arte formulação farmacêutica. Em tais formas farmacêuticas sólidas o ingrediente ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte, como a sacarose, Iactose ou amido. Essas formas de dosagem pode incluir, como a prática é normal, outras substâncias que não diluentes inertes, por exemplo, de comprimidos de lubrificantes e outros auxiliares de comprimidos de celulose como um estearato de magnésio e microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e comprimidos, a dosagem pode incluir agentes de tamponamento. Eles podem incluir, opcionalmente, agentes de opacificação, pode ser de uma composição que eles liberam o ingrediente ativo (s) apenas, ou preferencialmente, em uma determinada parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma forma retardada. Exemplos de incorporação de composições que podem ser usados incluem substâncias poliméricas e ceras.
Formas farmacêuticas de dosagem para administração tópica e/ou transdérmica de um conjugado desta invenção podem incluir pomadas, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, solventes e/ou correções. Geralmente, o componente ativo é misturado em condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável e/ou quaisquer conser10 vantes necessários e/ou intermediários que possam ser necessários. Além disso, a presente invenção contempla o uso de adesivos transdérmicos, que muitas vezes têm a vantagem de proporcionar a entrega controlada de um ingrediente ativo para o corpo. Essas formas de dosagem pode ser preparado, por exemplo, pela dissolução e/ou dispensação do ingrediente ativo no meio adequado. Em alternativa ou adicionalmente, a taxa pode ser controlada 15 mediante prover uma membrana de controle da taxa e/ou mediante dispensar o ingrediente ativo em uma matriz polimérica e/ou gel.
Dispositivos adequados para utilização na entrega de composições farmacêuticas intradérmicas aqui descritas incluem dispositivos com agulhas curtas como as descritas nas Patentes U.S. Nos. 4.886.499, 5.190.521, 5.328.483, 5.527.288, 4.270.537, 5.015.235, 20 5.141.496 e 5.417.662. Composições intradérmicas podem ser administradas por meio de dispositivos que limitam o comprimento de penetração efetiva de uma agulha na pele, tais como os descritos na publicação PCT WO 99/34850 e equivalentes funcionais da mesma. Dispositivos de injeção de jato que produzem vacinas líquidas para a derme através de um injetor de jato de líquido e/ou através de uma agulha que perfura o estrato córneo e produz 25 um jato que atinge a derme são adequados. Dispositivos de injeção de jato são descritos, por exemplo, nas Patentes U.S. Nos. 5.480.381, 5.599.302, 5.334.144, 5.993.412, 5.649.912, 5.569.189, 5.704.911, 5.383.851, 5.893.397, 5.466.220, 5.339.163, 5.312.335, 5.503.627, 5.064.413, 5.520.639, 4.596.556, 4.790.824, 4.941.880, 4.940.460; e publicações PCT WO 97/37705 e WO 97/13537. Dispositivos balísticos de entrega pó/partícula que utili30 zam gás comprimido para acelerar vacina em forma de pó através das camadas exteriores da pele para a derme são adequados. Em alternativa ou adicionalmente, seringas convencionais podem ser utilizadas no clássico método Mantoux de administração intradérmica.
Formulações adequadas para a administração tópica incluem, mas não estão limitados a, preparações líquidas e/ou semi líquidas, como ungüentos, loções, emulsões óleo em água e/ou água em óleo, tais como cremes, pomadas e/ou pastas, e/ou soluções e/ou suspensões. Formulações administráveis topicamente podem compreender, por exemplo, entre cerca de 1% para cerca de 10% (p/p) ingrediente ativo, embora a concentração do ingrediente ativo possa ser tão elevada quanto o limite de solubilidade do ingrediente ativo no solvente. Formulações para administração tópica pode ainda incluir um ou mais dos ingredientes adicionais descritos neste documento.
A composição farmacêutica da invenção pode ser preparada, embalado, e/ou comercializadas em uma formulação adequada para administração pulmonar através da cavidade bucal. Tal formulação pode incluir partículas secas que compreendem o ingrediente ativo e que têm um diâmetro na faixa de 0,5 a cerca de 7 nanômetros ou a partir de cerca de
1 a cerca de 6 nanômetros. Essas composições são convenientemente na forma de pó seco para a administração através de um dispositivo que contém um reservatório de pó seco para 10 que um fluxo de combustível pode ser direcionado para dispersar o pó e/ou utilizar um recipiente de dispensação auto propulsor de solvente/pó tal como um dispositivo compreendendo o ingrediente ativo dissolvido e/ou suspenso em um propelente de baixo ponto de ebulição em um recipiente vedado. Essas partículas de pó compreendem partículas em que pelo menos 98% das partículas em peso têm um diâmetro superior a 0,5 nanômetros e pelo me15 nos 95% do número de partículas por ter um diâmetro inferior a 7 nanômetros. Alternativamente, pelo menos, 95% das partículas em peso têm um diâmetro superior a 1 nanômetro, e pelo menos 90% do número de partículas tem um diâmetro inferior a 6 nanômetros. Composições de pó seco podem incluir um diluente sólido em pó fino, tal como açúcar e são convenientemente apresentadas de uma forma de dose unitária.
Propelentes de baixo ponto de ebulição incluem geralmente propelentes líquidos
com um ponto de ebulição abaixo de 18 0C à pressão atmosférica. Geralmente, o propulsor pode constituir de 50 a 99,9% (p/p), da composição, e o ingrediente ativo pode constituir de 0,1-20% (p/p) da composição. O propulsor pode ainda incluir ingredientes adicionais como um líquido não-iônico e/ou sólidos de tensoativo aniônico e/ou um diluente sólido (que pode 25 ter um tamanho de partícula de mesma ordem que as partículas que compreendem o ingrediente ativo).
As composições farmacêuticas da invenção formuladas para administração pulmonar podem fornecer o ingrediente ativo na forma de gotículas de uma solução e/ou suspensão. Tais formulações podem ser preparadas, embaladas e/ou comercializadas como solu30 ções aquosas e/ou alcoólicas diluídas e/ou suspensões, opcionalmente estéreis, compreendendo o ingrediente ativo, e podem ser convenientemente administradas utilizando qualquer dispositivo de nebulização e/ou atomização. Tais formulações podem ainda incluir um ou mais ingredientes adicionais, incluindo mas não limitados a, um agente aromatizante, como sacarina sódica, um óleo volátil, um agente tampão, um agente ativo de superfície, e/ou um 35 conservante como metilidroxibenzoato. As gotículas fornecidas por esta via de administração pode ter um diâmetro médio na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 200 nanômetros.
As formulações aqui descritas como sendo úteis para administração pulmonar são úteis para a aplicação intranasal de uma composição farmacêutica da invenção. Outra formulação adequada para a administração intranasal é um pó grosso que compreende o ingrediente ativo e possuindo um tamanho médio de partícula de cerca de 0,2 a 500 micrômetros. Tal formulação é administrada na forma em que é tomado rapé, isto é, realizado por 5 inalação rápida através da passagem nasal a partir de um recipiente do pó mantido próximo das narinas.
Formulações adequadas para a administração nasal podem, por exemplo, compreendem entre cerca de apenas 0,1% (p/p) e até 100% (p/p) do ingrediente ativo, e podem incluir um ou mais dos ingredientes adicionais descritos neste documento. A composição farmacêutica da invenção pode ser preparada, embalada e/ou comercializada em uma formulação adequada para administração oral. Tais formulações podem, por exemplo, seja na forma de comprimidos e/ou pastilhas produzidas usando métodos convencionais e podem, por exemplo, utilizar de 0,1 a 20% (p/p) de ingrediente ativo, o equilíbrio compreendendo uma composição dissolvível e/ou degradável e, opcionalmente, um ou mais dos ingredientes adicionais aqui descritos. Alternativamente, formulações apropriadas para administração oral podem incluir um pó e/ou um aerossol e/ou solução atomizada e/ou suspensão compreendendo o ingrediente ativo. Tais formulações em pó, e/ou em aerossol, quando dispersas, podem ter um tamanho médio de partícula e/ou de gotícula na faica de a partir de cerca de 0,1 até cerca de 200 nanômetros, e pode ainda incluir um ou mais dos ingredientes adicionais descritos neste documento.
A composição farmacêutica da invenção pode ser preparada, embalada e/ou comercializada em uma formulação adequada para a administração oftálmica. Tais formulações podem ser, por exemplo, na forma de colírio, incluindo, por exemplo, uma solução e/ou suspensão a 0,1/1,0% (p/p) do ingrediente ativo em uma veículo líquido qquoso ou oleoso. 25 Essas gotas podem ainda incluir agentes tampões, sais e/ou um ou mais dos ingredientes adicionais descritos neste documento. Outras formulações administráveis de forma oftálmica que são úteis incluem aquelas que compreendem o ingrediente ativo na forma microcristalina e/ou em uma preparação lipossoma. Gotas auriculares e/ou gotas oculares são contempladas como inseridas no âmbito de aplicação desta invenção.
Considerações gerais para a formulação e/ou fabricação de produtos farmacêuticos
podem ser encontrados, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21 ed., LippincottWiIIiams & Wilkins, 2005.
Administração
Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica inventiva é aplicada a um paciente e/ou organismo antes de, em simultâneo com, e/ou após o diagnóstico de uma doença, distúrbio, e/ou condição. Em algumas modalidades, uma quantidade terapêutica de uma composição inventiva é aplicada a um paciente e/ou organismo antes de, em simultâneo com, e/ou após o início dos sintomas de uma doença, distúrbio, e/ou condição. Em algumas modalidades, a quantidade de conjugado inventivo é suficiente para tratar, aliviar, amenizar, aliviar, o atraso do início, inibir a progressão, reduzir a gravidade dos e/ou reduzir a incidência de um ou mais sintomas ou características da doença, distúrbio, e/ou condição.
As composições, de acordo com o método da presente invenção, podem ser administradas com qualquer quantidade e qualquer via de administração eficaz para o tratamento. A quantidade exata necessária vai variar de indivíduo para indivíduo, dependendo da espécie, idade e estado geral do indivíduo, a gravidade da infeção, a composição em parti10 cular, o seu modo de administração, o seu modo de atividade, e assim por diante. As composições da invenção são tipicamente formuladas de forma dose unitária para a facilidade de administração e uniformidade dos dosagem. Será entendido, porém, que o uso diário total das composições da presente invenção será decidido pelo médico assistente no âmbito do julgamento médico de som. A dose terapêutica específica eficaz para qualquer indivíduo 15 em particular ou organismo dependerá de diversos fatores, incluindo a doença a ser tratada e da gravidade da doença, a atividade do ingrediente ativo específico empregado, a composição específica empregada, a idade, peso corporal estado geral de saúde, sexo e dieta do indivíduo, o tempo de administração, via de administração e taxa de excreção do ingrediente ativo específico empregado, da duração do tratamento; drogas usadas em combinação ou 20 coincidente com o ingrediente ativo específico empregado; e como fatores bem conhecidos nas artes médicas.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas por qualquer via. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas da presente invenção são administradas através de uma variedade de rotas, inclusive oral, intravenosa, intra25 muscular, arterial, intramedular, intratecal, subcutânea, intraventricular, transdérmica interdermal, retal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como por pós, pomadas, cremes e/ou gotas), mucosa nasal, bucal, enteral, sublingual; por instilação intratraqueal, instilação brônquica e/ou inalação; e/ou como um spray bucal, spray nasal, e/ou aerossóis. Especificamente as vias contempladas são injeção sistêmica intravenosa, administração regional através do 30 sangue e/ou fornecimento de linfa, e/ou administração direta a um local afetado. Em geral, a rota de administração mais adequada dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a natureza do agente (por exemplo, a sua estabilidade no ambiente do trato gastrintestinal), a condição do indivíduo (por exemplo, se o indivíduo é capaz de tolerar administração oral), etc. Atualmente, a rota oral e/ou spray nasal e/ou rota de aerossol é mais comumente usada 35 para fornecer agentes terapêuticos diretamente para os pulmões e/ou o sistema respiratório. No entanto, a invenção engloba a entrega da composição inventiva farmacêutica por qualquer via apropriada levando em consideração prováveis avanços nas ciências de aplicação da droga.
Em certas modalidades, os conjugados da invenção podem ser administrados em doses suficientes para aplicar de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 40 mg/kg, de cerca de 5 0,5 mg/kg a cerca de 30 mg/kg, de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, ou de cerca de 1 mg/kg a cerca de 25 mg/kg de peso corporal do indivíduo por dia, uma ou mais vezes por dia, para obter o efeito terapêutico desejado. A dose desejada, pode ser entregue três vezes por dia, duas vezes por dia, uma vez por dia, em dias alternados, a cada três dias, cada semana, cada duas semanas, a cada três sema10 nas, ou a cada quatro semanas. Em certas modalidades, a dose desejada pode ser entregue com as administrações múltiplas (por exemplo, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, onze, doze, treze, catorze, ou mais administrações).
Em algumas modalidades, a presente invenção engloba “coquetéis terapêuticos”, compreendendo polipeptídeos inventiva. Em algumas modalidades, o polipeptídeo inventivo 15 compreende uma única espécie que pode se ligar a vários destinos. Em algumas modalidades, diferentes polipeptídeos inventivoss compreendem diferentes espécies de frações direcionadas a alvo, e todas as diferentes espécies de frações direcionadas a alvo podem se ligar a diferentes alvos. Em algumas modalidades, diferentes polipeptídeos inventivoss compreendem diferentes espécies de frações direcionadas a alvo, e todas as diferentes espé20 cies de frações direcionadas a alvo podem se ligar a diferentes alvos. Em algumas modalidades, tais alvos diferentes podem estar associados com o mesmo tipo de célula. Em algumas modalidades, tais alvos diferentes podem estar associados a diferentes tipos de células.
Será notado que os polipeptídeos inventivoss e as composições farmacêuticas da 25 presente invenção podem ser utilizados em terapias de combinação. A combinação particular de terapias (terapêuticas ou procedimentos) para emprego em regime de associação terá em conta a compatibilidade terapêutica desejada e/ou procedimentos e o efeito terapêutico desejado a ser alcançado. Será apreciado que as terapias empregadas podem alcançar um efeito desejado para o mesmo propósito (por exemplo, um conjugado inventivo útil na dete30 ção de tumores podem ser administrado concomitantemente com outro agente útil na deteção de tumores), ou podem ter efeitos diferentes (por exemplo, controle de eventuais efeitos adversos).
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administrados isoladamente ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos. Por “em combinação com”, não se pretende dar a entender que os agentes devem ser administrados ao mesmo tempo e/ou formulados para aplicação em conjunto, embora estes métodos de aplicação estejam inseridos no escopo da invenção. As composições podem ser administradas concomitantemente com, antes de, ou posteriormente a, uma ou mais outras terapêuticas ou procedimentos médicos pretendidos. No geral, cada agente será administrado na dose e/ou em um horário determinado para esse agente. Além disso, a invenção engloba a entrega das composições inventivas farmacêutica em combinação com agentes que possam melho5 rar a sua biodisponibilidade, redução e/ou modificar o seu metabolismo, inibem a sua excreção, e/ou modificar a sua distribuição dentro do corpo.
A combinação especial de terapias (terapêuticas e/ou procedimentos) para empregar em regime de associação terá em conta a compatibilidade terapêutica desejada e/ou processos e/ou o efeito terapêutico desejado a ser alcançado. Será apreciado que as terapi10 as empregado pode obter um efeito desejado para a mesma distúrbio (por exemplo, um polipeptídeo inventivo podem ser administradas concomitantemente com outro agente biologicamente ativo usado para tratar a distúrbio mesmo), e/ou podem conseguir efeitos diferentes (por exemplo, o controle de eventuais efeitos adversos). Em algumas modalidades, polipeptídeos da invenção são administrados com um segundo agente biologicamente ativo que 15 é aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA.
Será ainda notado que agentes biologicamente ativos utilizados nesta combinação podem ser administrados juntamente em uma composição única ou administrados separadamente em diferentes composições.
Em geral, espera-se que os agentes biologicamente ativos utilizados em combinação sejam utilizados em níveis que não excedam os níveis em que eles são utilizados individualmente. Em algumas modalidades, os níveis utilizados em combinação será menor do que aqueles utilizados individualmente.
Em algumas modalidades, composições farmacêuticas inventivas podem ser administradas em combinação com qualquer agente biologicamente ativo ou esquema terapêuti25 co que seja útil para tratar, aliviar, amenizar, aliviar, o atraso do início, inibir a progressão, reduzir a gravidade dos e/ou reduzir a incidência de um ou mais sintomas ou características de câncer. Por exemplo, as composições inventivas podem ser administradas em combinação com as terapias tradicionais do câncer, incluindo mas não limitados a, cirurgia, quimioterapia, radioterapia terapia hormonal, imunoterapia, terapia alternativa ou complementar, e 30 qualquer combinação destas terapias.
Em algumas modalidades, as composições inventivas são administradas em combinação com a cirurgia para remover um tumor. Pelo fato da remoção completa do tumor com o mínimo ou nenhum dano para o restante do corpo do paciente ser geralmente o objetivo do tratamento do câncer, a cirurgia geralmente é realizada para remover fisicamente 35 uma parte ou a totalidade de um tumor. Se a cirurgia não é capaz de remover completamente o tumor, as terapias complementares (por exemplo, quimioterapia, radioterapia terapia hormonal, imunoterapia, terapia complementar ou alternativa) podem ser empregadas. Em algumas modalidades, as composições inventivas são administradas em combinação com a radioterapia. Radioterapia (também conhecido como radioterapia, terapia de raio X, ou irradiação) é o uso de radiação ionizante para matar células cancerosas e retrair tumores. A terapia por radiação pode ser usada para tratar praticamente qualquer tipo de tumores sólidos, incluindo câncers do cérebro, mama, colo, laringe, pulmão, pâncreas, próstata, pele, estômago, útero, ou sarcomas de partes moles. A radiação pode ser usado para tratar leucemia e linfoma. A radioterapia pode ser administrada externamente através de radioterapia externa (RT) ou internamente através de braquiterapia. Normalmente, os efeitos da terapia de radiação são localizados e limitados à região a ser tratada. A terapia de radiação danifica ou destrói as células do tumor em uma área a ser tratada (por exemplo, um órgão-alvo, tecido e/ou celular), danificando o seu material genético, impedindo que as células do tumor de crescer e se dividir. Em geral, as tentativas de terapia de radiação para danificar as células do tumor quanto possível, limitando o dano ao tecido saudável próximo. Por isso, é frequentemente administrada em doses múltiplas, permitindo que o tecido saudável para recuperar entre frações.
Em algumas modalidades, as composições inventivas são administradas em associação com a imunoterapia. A imunoterapia é o uso de mecanismos de imunidade contra tumores que podem ser utilizadas em diversas formas de câncer, como câncer de mama (trastuzumab eg / Herceptin ®), leucemia (por exemplo, gemtuzumab / Mylotarg ®) e linfoma 20 não-Hodgkin (por exemplo, rituximab / Rituxan ®). Em algumas modalidades, os agentes de imunoterapia são anticorpos monoclonais dirigidos contra proteínas que são característicos para as células do câncer em questão. Em algumas modalidades, os agentes de imunoterapia são citocinas que modulam a resposta do sistema imunitário. Em algumas modalidades, os agentes de imunoterapia pode ser vacinas.
Em algumas modalidades, as vacinas podem ser administradas para prevenir e/ou
retardar o aparecimento de câncer. Em algumas modalidades, vacinas contra o câncer de prevenem e/ou retardam o aparecimento do câncer, impedindo a infeção pelo oncogênico agentes infeciosos. Em algumas modalidades, vacinas contra o câncer previnem e/ou retardam o aparecimento de câncer através da montagem de uma resposta imunológica contra o 30 epítopos câncer-específicos. Para dar apenas um exemplo de uma vacina contra o câncer, uma vacina experimental para HPV tipos 16 e 18 mostrou-se com 100% de sucesso na prevenção da infeção com estes tipos de HPV e, portanto, são capazes de prevenir a maioria dos casos de câncer cervical (Harper al al, 2004, The Lancet, 364:1757).
Em algumas modalidades, as composições inventivas são administradas em combinação com tratamentos da medicina complementar e alternativa. Algumas medidas representativas complementares incluem, mas não estão limitadas a, medicina botânica (por exemplo, utilização de visco extrato combinado com a quimioterapia tradicional para o tratamento de tumores sólidos); acupuntura para a gestão associada a quimioterapia náuseas e vômitos e no controle da dor associada com a cirurgia; oração; abordagens psicológicas (por exemplo, “imageamento” ou meditação) para ajudar na dor humor alívio ou melhorar. Algumas medidas alternativas representativos incluem, mas não estão limitados a, dieta e mudanças de estilo de vida (por exemplo, à base de plantas, a dieta de uvas, e a dieta do repolho).
Em algumas modalidades, as composições inventivas são administradas em combinação com qualquer um dos tratamentos de câncer tradicional aqui descritos, que são frequentemente associados com desagradáveis, desconfortáveis, e/ou efeitos secundários perigosos. Por exemplo, a dor crônica muitas vezes resulta em danos nos tecidos devido à continuação do câncer em si ou devido ao tratamento (ou seja, cirurgia, radioterapia, quimioterapia). Em alternativa ou adicionalmente, tais terapias são frequentemente associados com perda de cabelo, náuseas, vômitos, diarréia, constipação, anemia, desnutrição, depressão do sistema imunológico, infeção, sepse, hemorragia, neoplasias secundárias, cardiotoxicidade, hepatotoxicidade, nefrotoxicidade, ototoxicidade, etc. Assim, as composições inventivas que são administrados em combinação com qualquer um dos tratamentos de câncer tradicional aqui descrito podem também ser administradas em combinação com qualquer agente terapêutico ou esquema terapêutico que seja útil para tratar, aliviar, amenizar, aliviar, o atraso do início, inibir a progressão da, reduzir a gravidade dos e/ou reduzir a incidência de um ou mais efeitos colaterais do tratamento do câncer. Para dar apenas alguns exemplos, a dor pode ser tratada com opióides e/ou analgésicos (por exemplo, morfina, oxicodona, antieméticos, etc), náuseas e vômitos podem ser tratados com 5-HT3 inibidores (por exemplo dolasetron / Anzemet ®, granisetron / Kytril ®, ondansetron / Zofran ®, palonsetron / Aloxi ®) e/ou inibidores da substância P (por exemplo, aprepitant / Emend ®); imunossupressão pode ser tratada com uma transfusão de sangue, infeção e/ou sepse pode ser tratada com antibióticos (por exemplo, penicilinas, tetraciclinas, cefalosporinas, sulfonamidas, aminoglicosídeos, etc), e assim por diante.
Em algumas modalidades, as composições inventivas podem ser administradas e/ou os métodos diagnósticos inventivos podem ser realizados em combinação com qualquer agente terapêutico ou esquema terapêutico que é útil para diagnosticar um ou mais sintomas ou características de câncer (por exemplo, detectar a presença de e/ou localizar um tumor). Em algumas modalidades, os conjugados inventivos podem ser usadoso em combinação com um ou mais agentes de diagnóstico. Para dar apenas um èxemplo, conjugados usados para detectar tumores podem ser administrados em combinação com outros agentes úteis na deteção de tumores. Por exemplo, conjugados inventivos podem ser administrados em combinação com a biópsia do tecido tradicional seguido por testes de coloração imuno-histoquímica e serológicos (por exemplo, teste do antígeno prostático no soro). Em alternativa ou adicionalmente, conjugados inventivos podem ser administrados em combinação com um agente de contraste para uso na tomografia computadorizada (TC) e/ou ressonância magnética.
Kits
A invenção fornece uma variedade de kits compreendendo um ou mais dos polipeptídeos da invenção. Por exemplo, a invenção fornece um kit composto por um polipeptídeo inventivo e instruções de utilização. Um kit pode incluir vários polipeptídeos diferentes. Um kit pode incluir qualquer um de uma série de componentes adicionais ou reagentes em qualquer combinação. Todas as várias combinações não estão definidas explicitamente, mas cada combinação está incluída no âmbito da invenção.
De acordo com certas modalidades da invenção, um kit pode incluir, por exemplo, (i) um ou mais polipeptídeos inventivoss e um ou mais agentes biologicamente ativos a serem aplicados, (ii) instruções para administrar o conjugado a um indivíduo que dele necessita.
Kits tipicamente incluem instruções que podem, por exemplo, incluir os protocolos e/ou descrever as condições para a produção de polipeptídeos inventivos, a administração de polipeptídeos inventivoss a um indivíduo que dela necessita, a concepção de novos polipeptídeos inventivos, etc. Kits incluem geralmente uma ou mais vasos ou recipientes de modo que alguns ou todos os componentes individuais e reagentes podem ser alojados separadamente. Kits pode incluir também um meio para que encerram recipientes individuais em confinamento relativamente próximo para venda comercial, por exemplo, uma caixa de plástico, em que as instruções, materiais de embalagens, como isopor, etc, podem ser fechados. Um identificador, por exemplo, um código de barras, identificação por radiofreqüência (etiqueta ID), etc, podem estar presentes ou no kit ou em ou um ou mais dos vasos ou recipientes inclusos no kit. Um identificador pode ser usado, por exemplo, para identificar o kit para fins de controle de qualidade, controle de estoque, controle de circulação e de movimentação entre as estações de trabalho, etc.
Exemplificação
A presente invenção será mais especificamente ilustrada pelos exemplos seguintes. No entanto, deve ser entendido que a invenção não está limitada de nenhum modo a esses exemplos.
Exemplo 1. Interligação de peptídeos alfa-helicoidais por metátese de fechamento
de anel
Para o aminoácido bis-olefínico que proporciona a junção spiro do peptídeo interligado, foi escolhido o bis-pentenilglicina (B5) (Figura 1D). Estudos com grampos simples de hidrocarbonetos estabeleceram que o comprimento de cadeia de cinco carbonos em B5 é ótimo na extremidade C-terminal do grampo i,i+4, quando S-configurado e combinado com o resíduo N-terminal S5; e na extremidade N-terminal do grampo i,i+7, quando R-configurado e combinado com um resíduo C-terminal S8. (Schafmeister et al. J. Am. Chem. Soc. (2000) 122:5891-5892). Peptídeos contendo um N-terminal S5 (i), B5 central (i+4+7) abrigam quatro olefinas terminais, que são equivalentes eletronicamente mas diferenciado regioquímicamente em virtude de sua anexação à cadaeia estrutural do peptídeo.
Considerando-se apenas rotas intramolecular de reação, RCM-tandem pode produzir três produtos regioisoméricos, 2, 3 e 4 (Figura 1A). De atenção especial foi a possibilidade de que as duas olefinas em B5 podem preferencialmente reagir entre si durante RCM (reação a), pelo fato do resultante anel de 9 membros poder ser menor que um ou outro daqueles produzidos através do inter-resíduo RCM.
Para investigar todos os caminhos de reação possível, recorremos a estudos de análise de cada modelo isoladamente, utilizando a seqüência do C-peptídeo de RNase A (Bierzynski, A.; Kim1 PS; Baldwin, RL Proc. Acad. ScL E.U.A. 1982, 79, 2470-2474). Um peptídeo modelo projetado para testar a reação mediante a incorporação de uma só B5, foi 15 um substrato pobre para RCM (Tabela 5, entrada II), devido provavelmente à tensão no anel no estado de transição que leva ao produto ciclonomenil. Uma busca de literatura não conseguiu produzir qualquer exemplo relatado da RCM levando ao produto ciclononenil. O éster etílico do aminoácido B5 Fmoc também falhou em formar o produto ciclononenil em condições semelhantes;em lugar disso, um produto de metátese de 18 membros foi formado co20 mo o produtu exclusivo (Esquema 2).
Tabela 5: Seqüências dos Substratos Peptídeo e Percentual de Conversões para a Reação de Metátese
Seqüência Substrato3 % conversão j SEQ !D No. Rm Ih ■+2h‘ HMxMed I I Aç-EWAETÀAAKFLÀAHÀ, 9 SEQ ID 1 _ 11 I A£^ÍWÀEfAÀ.E^KFLAÃHA SEQ ID 2 a <2* III I Ac- EWAÍsTAAAKFLAAHS* SEQ ID 3 b <2* <2d IV Ac-EWAisTAAJfsK-FLAAHA S EQ ID 4 C <2^ <2* V I Ãc^EWAElAi^KFLÃAH^ SEQ ID 5 d μ------------""1 VI Ae-EWASsTAASsKFLAAHA SEQ ID 6 e >98 V» j Ac.....BWAETAAJtjKFLAAHSt SEQ ID 7 >98 ---........ ------ “seqidT (product 6) 98 IX A c-E WA.*TA A JfjK FLAAHSsc SEQ ID 9 (product 5) >98 X j Ao-EWASjTAABsKFLAAHS, SEQ ID 1(1 (product >98 . XI I Ac-EWASsTAABsKHJtsAHA SEQID Il (product 8') >98 a Metátese foi realizada em suporte sólido com o peptídeo totalmente protegido utilizando 20% mol de catalisador de Grubbs em dicloroetano. bPercentuaI de conversão [produto/(produto+material de partida)], conforme determinado por HPLC de fase reversa após clivagem da resina. cRendimento de produto em seguida a uma segunda reação de metátese de 2 horas utilizando catalisador novo. dProduto RCM não foi detectado. eAsterisco representa ácido alfa-aminoisobutírico (Aib), que foi incorporado para imitar o efeito héliceestabilizante dos aminoácidos alfa.alfa-disubstituído S5 e S8. fProduto Duplo RCM.
Um peptídeo configurado para testar a reação b também falhou em produzir quanti5 dades apreciáveis de produtos (entrada III, Tabela 5). Estes resultados tendo assim indicado que a rota a+b-tandem RCM é desfavorecido, as duas alternativas restantes foram c+d e e+f. Em modelos peptídeos, a reação c falhou e d produziu apenas rendimentos modestos (entradas Vl e VII, respectivamente), como esperado a partir de estudos anteriores (ver Schafmeister, CE; Po, J.; Verdina, GLJ Am. Chem. Soc. 2000, 122, 5891-5892). A excelente 10 seletividade de RCM nesses peptídeos é claramente evidente pela comparação da entrada Vl com IV, em que a inversão de um único centro estereogênico induz a falha de uma reação quase quantitativa.
Das seis reações mono-RCM, inobstante aqueles dois mais eficientes foram e e f. Em caso dessa reatividade preferencial ser mantida com um peptídeo contento todas as 15 quatro amarras com um peptídeo contendo todas as quatro amarras olefínicas requeridas para introduzir um hélice interligado, então pode ser favorecido o suficiente para fornecer produto 4 de forma limpa. Para testar isso, sintetizamos peptídeos 1 e o submeteu a RCM sob as mesmas condições utilizadas nas reações de componentes, então deprotegeu o peptídeo e analisou os produtos por LCMS. Um pico único de produto representou 90% da mis20 tura do produto, com o restante sendo material de partida que não reagiu. Este produto teve a massa molecular esperada do produto de metátese em tandem (isto é, 1 menos 2 equivalentes molar de etileno). Degradação de Edman revelou que apenas aminoácidos contendo olefina foram alterados na reação de RCM. Mediante submeter 1 resina-ligado a uma segunda rodada de RCM, fomos capazes de aumentar a conversão de produto para mais que 25 98%. Os resultados das reações mono-RCM sugeriu 4 ser a estrutura mais provável para o produto tandem-RCM, e essa atribuição foi confirmada por análise computacional dos dois possíveis produtos interligados, 3 e 4. A modelagem molecular indicou que o isômero de dupla ligação de mais baixa energia do produto 4 é mais baixo em energia que o isômero mais estável de 3 em -15 kcal/mol. Isso é em parte devido a três interações syn-pentano 30 que surgem no produto 3. A análise computacional mais aprofundada revelou uma preferência de -2,5 kcal/mol para a olefina i,i+4 a ser configurada cis; a olefina i,i+7 não tinham tal indução configuracional, e portanto a preferência intrínseca do catalisador para produzir olefinas trans provavelmente seja dominante.
Medições de dicroísmo circular (CD) foram realizadas para determinar os efeitos da interligação sobre as preferências conformacionais e estabilidade termina dos peptídeos. O peptídeo 4 interligado apresentou a característica de assinatura CD dos alfa-helicóides, mas foi menos afetada pelo aumento de temperatura que os peptídeos de grampo único 5 e 6 (Figura 2A, 2B e 3B). De fato, enquanto 5 experimentou uma cooperativa transição de derretimento a 57 °C, 4 manteve mais que 50% de sua alfa-helicidade mesmo a 95 0C (ver Figura
4 para dados adicionais de derretimento). A maior estabilidade de hélice do peptídeo 4 que o 5 foi acompanhada pela aumentada resistência à digestão tríptica; mesmo em presença de um grande excesso molar de tripsina, o peptídeo interligado 4 exibiu uma meia-vida de cerca de três horas (172 min, Fig. 2C).
Para investigar a possibilidade de formar peptídeos interligados possuindo constituição i+4+4, foi novamente aplicada as regras de meio-sítio para designar o peptídeo 7 (Tabela 1, entrada XI). Este substrato também foi submetido a RCM eficiente que levou a um 10 produto duplamente reticulado. Análise computacional indicou que ambas as olefinas no produto interligado 8 (Figura 1C) teria de ser cis-configuradas de modo a formar uma alfahelicóide estável. Apesar de 8 claramente apresentar caráter helicoidal maior do que o peptídeo grampeado 5 e menos do que aquele do peptídeo 4 interligado i+4+7, o aparentemente complexo comportamento de derretimento de 8 impediu a determinação precisa Tm.
ExperimentoGeraI
Solventes e reagentes comercialmente disponíveis foram usados como recebidos salvo indicação em contrário. Tetrahidrofurano (THF) foi destilado a partir de sódio metálico na presença de benzofenona sob nitrogênio seco. Diclorometano (CH2CI2) foi destilado a partir de hidreto de cálcio sob nitrogênio seco. Reações envolvendo reagentes sensíveis a umidade foram realizadas sob atmosfera inerte de argônio seco. Todos os vidros foram secos antes do uso, e todas as transferências líquidas foram realizadas com seringas e agulhas seca. Todos os espectros de RMN foram registrados em um espectrômetro Varian modelo Mercury 400. Deslocamentos químicos (S) de 1H e 13C espectros de RMN são reportados em ppm em relação ao solvente residual prótons ou átomos de carbono, respectivamente. Alta resolução de espectros de massa ESI foram obtidos usando um espectrômetro de massa LCT (Micromass Inc., Beverly, MA). Peptídeos foram purificados por HPLC em fase reversa com uma coluna de fase reversa 9,4 250 mm x Ci8 Agilent, utilizando uma série Agilent 1100 HPLC. A análise dos peptídeos purificados foi realizada em uma série Agilent 1100 LC/MSD armadilha electrospray com coluna de fase reversa 3,5 150 mm x C18 Agilent. Esquema 1. Síntese de bis-pentenil glicina B5 Fmoc-protegida
Ph. ^ph KHMDS.THF SI 8N HCi
T
lY
XO,Et
,,COiEl ^ A Et2OiH2O1 rt 1 h
-78-C, THF
FincoOsu
FmocHN^xCG2Et AiBr. Me2g FmocMN^CO2H
Na2COjiAcetone-H2O CM2Q2, rt, 24 d
12 Bs
68% from 10 78% 2-(difenilmetileneamino)-2-(pent-4-enil)hept-6-enoato de etila (11).
Um procedimento descrito anteriormente para dialquilação do éster etílico de N(difenilmetileno)glicina 10 foi após as alterações (ver Denmark, S.E.; Stavenger1 RA; Faucher, A.-M.; Edwards1 JPJ Org. Chem. 1997, 62, 3375 -3389): A uma solução agitada de 5 éster etílico de N-(difenilmetileno)glicina 10 (13,63 g, 51 mmol) em THF (250 mL) foi adicionada uma solução de KHMDS (11,2 g, 56,1 mmol, 1,1 equiv.) em THF (56 mL), através de uma cânula a -78 ° C durante 15 min. Depois de ter agitado a -78 0 C por 1 h, a solução de cor laranja resultante foi tratada com 5-iodo-1-penteno (12 g, 61,2 mmol, 1,2 equiv.). A mistura reacional deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 2 h. A suspensão 10 resultante foi resfriada a -40 °C e uma outra solução de KHMDS (15,3 g, 76,5 mmol, 1,5 equiv.) em THF (77 mL) foi adicionada por meio de uma cânula durante 15 min e agitada por 1h. 5-iodo-1-penteno (16 g, 81,6 mmol, 1,6 equiv.) foi, então, rapidamente adicionado à mistura de cor bordô, e a reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente durante a noite (16 h). A reação foi extinta pela adição de solução saturada de NH4CI em água (100 ml). 15 Os produtos orgânicos foram extraídos com acetato de etila (2 x 150 mL), lavados com solução Na2S2O3 e depois com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi seco sob vácuo durante a noite e utilizada para a reação seguinte sem purificação adicional 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ 7,83-7,12 (m, 10H), 5,80 (m, 2H), 5,02 (dd, J = 17 '.2, 1,6 Hz, 2H), 4,96 (dd, J = 10,4, 1,6 Hz, 20 2H), 3,74 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,05 (dd, J = 14,0, 7,2 Hz, 4H), 1,92 (m, 4H), 1.45 (m, 4H) 1,13 (t, J = 6,8 Hz, 3H); 13C-RMN (100MHz, CDCI3) δ 174,8, 166,0, 141,3, 138,9, 128,5, 128,2, 127,9, 115,0, 69,2, 60,5, 37,5, 34,4, 23,3, 14,2; HRMS (ESI) m / z para C27H34NO2 [M + H]+ calc. 404,2589, encontrado 404,2577.
2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-2-(pent-4-enil)hept-6-enoato de etila (12). A uma solução agitada de 2-(difenilmetilenoamino)-2-(pent-4-enil)hept-6-enoato de
etila bruto 11 (18,2 g, 45,1 mmol) em éter etílico (200 mL) foi adicionada uma solução de ácido clorídrico 6N (45 mL) a 0 0C durante 45 min e a mistura resultante foi agitada por outros 15 min. Os produtos orgânicos foram extraídos com éter etílico (2 x 100 mL), e a camada combinada etherial estava concentrado. O resíduo foi dissolvido em acetona (75 mL), para que uma solução de N-(9-Fluorenilmetoxicarboniloxi) succinimida (16g, 47,5 mmol,
1,05 equiv.) em acetona (75 ml) e uma solução de carbonato de sódio (19,1 g, 180,4 mmol, 4,0 equiv.) em água (150 mL) foram adicionados consecutivamente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. O produto foi extraído com acetato de etila (2 x 150 mL) e a camada orgânica combinada foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada sob 35 pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluição com 7% acetato de etila em n-hexano) para dar 12 como um sólido branco: 1HRMN (400MHz, CDCI3) δ 7,77 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,2 Hz1 2Η), 7,32 (dt, J = 7,2, 0,8 Hz, 2Η), 5,90 (br s, IH), 5,75 m (, 2H), 4,99 (d, J = 17,6 Hz, 2H), 4,95 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 4,39 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,25 (m, 3H), 2,35 (dt, J = 12,8, 4,0 Hz, 2H), 2,02 (m, 4H), 1,76 (dt, J = 12,8, 4,0 Hz, 2H) 1,39 (m, 2H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H),
1,06 (m, 2H); 13C-RMN (100MHz, CDCI3) δ 174,2, 154,0, 144,2, 141,6, 138,5, 127,9, 127,3, 125,3, 120,2, 115,1, 66,3, 64,2, 62,1, 47,6, 35,3, 33,6, 23,6, 14,5; HRMS (ESI) m / z para C29H36NO4 [M + H]+ calculado 462,2644, encontrado 462,2637.
Ácido 2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-2-(pent-4-enil)hept-6-enóico (B5). Um procedimento descrito anteriormente para desalquilação de ésteres foi utilizado após as alterações (ver Node et al, J Org. Chem. 1981, 46, 1991): A uma solução agitada de brometo de alumínio (22,4 g, 84,0 mmol, 3,0 equiv.) em sulfeto de metila (90 mL)foi adicionado lentamente uma solução de 2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-2-pent-4- enil)hept-6-enoato de etila 12 (12,7 g, 27,5 mmol) em diclorometano (90 mL) em 0 0C durante 15 min. A mistura resultante foi permitido à temperatura ambiente e agitado por 24 h. A mistura reacional foi derramada em água e acidificada com HCI diluído. O produto foi extraído com diclorometano (2 x 100 mL) e a camada orgânica combinada foi lavada com água salgada, seca com MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo sólido amarelado foi purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (eluição com metanol 7% em diclorometano) para dar B5 como um sólido branco: 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ 9,94 (bs, IH), 7,78 (d, J = 7,6 Hz1 2H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,33 (dt, (d J = 7,6, 0,8 Hz, 2H), 5,75 (m, 2H), 5,00, J = 18,8 Hz, 2H), 4,96 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 4,42 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,23 (t, J = 6,8 Hz, IH), 2,34 (dt, J = 12,8, 3,6 Hz, 2H), 2,04 (m, 4H), 1,82 (dt, J = 12,8, 3,6 Hz, 2H) 1,40 (m, 2H), 1,17 (m, 2H); 13C-RMN (100MHz, CDCI3) δ 179,2, 154,2, 144,1, 141,6, 138,3, 128,0, 127,3, 125,2, 120,3, 115,2, 66,5, 64,1, 47,5 e 35,2, 33,6, 23,5; HRMS (ESI) m / z para C27H31NO4 [M + H]+ calculado 434,2331, encontrado 434,2334.
Esquema 2. Metátese de éster etílico de bis-pentenil glicina Fmoc-protegido 12
Uma solução de éster etílico de bis-pentenil glicina Fmoc-protegido 12 (116 mg, 0,25 mmol) em 1,2-dicloroetano (desgaseificado, 50 mL de 0,005 M) foi agitado na presença de catalisador de Grubbs 1a geração (41 mg, 0,05 mmol, 20% mol) em temperatura ambiente. Após 19 horas, dados LC/MS provenientes da mistura reacional apresentaram que ape30 nas 5% do material de partida não reagido foi deixado e que pelo menos cinco diferentes isômeros de produto dimérico ciclizado 15 foram formados. A presença de produto monomérico ciclizado 13 não foi detectado. O intermediário 14 não foi detectado, indicando que a segunda metátese (RCM intramolecular) pode ter procedido rapidamente. Após o Solvente ser removido sob pressão reduzida, os produtos foram purificados por cromatografia em 35 coluna de sílica gel (eluição com acetato de etila 12,5% em n-hexano) como uma espuma branca: 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ 7,78-7,75 (m, 4H), 7,65-7,61 (m, 4H), 7,42-7,37 (m, 4H), 7,34-7,29 (m, 4H), 6,01 (br s, 0,6H), 5,95 (br s, 0,3H), 5,92 ( br s, 1,1H), 5,19-5,11 (m, 4Η), 4,39 (d, J = 7,2 Hz, 4H), 2,47-2,41 (m, 2H), 2,26-2,20 (m, 4H), 2,06-1,66 ( m, 10H), 1,54-1,31 (m, 10H), 1,04-0,76 (m, 4H); HRMS (ESI) m / z para C54H66N3O8 [M + NH4]+ calculado 884,4850, encontrado 884,4857.
Síntese de Peptídeos.
Os peptídeos foram preparados usando a química Fmoc em resina Rink Amida
MBHA (Novabiochem) com uma capacidade de carga de 0,66 mmol/g. A resina seca foi inchada com 1-metil-2-pirrolidinona (NMP) por 15 minutos antes de usar. O grupo protetor Fmoc foi removido por tratamento com piperidina 25% em NMP (min 3 x 5). Amino-ácidos naturais foram acoplados por 30 min usando 2-(6-cloro-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3- 10 hexafluorofosfato tetrametilaminium (HCTU) como agente de ativação, 10 equivalentes aminoácido Fmoc-protegido, e 20 equivalentes de diisopropiletilamina (DIPEA) em NMP. Para o acoplamento deamns não naturais portadores de olefina, um tempo de reação de 2 horas foi utilizado com 4 equivalentes de aminoácidos e 8 equivalentes de DIPEA. Após cada acoplamento ou reação de desproteção, a resina foi lavada com NMP (min 3 x 3), CH2CI2 (5x3 15 min), e NMP (min 3 x 3). Após a desproteção Fmoc final, o N-terminal livre foi acetilado por tratamento com 30 equivalentes de ácido acético e 60 equivalentes de DIPEA em NMP por
2 horas.
Metátese e Purificação.
A metátese de fechamento de anel de pepts capeados N-terminais resina-ligados 20 foi realizada usando catalisador de Grubbs 20% molar em 1,2-dicloroetano (DCE) desgaseificado por 2 horas na temperatura ambiente. Quando metátese estava incompleta, a solução de reação foi drenada e a resina foi tratada com catalisador fresco por mais 2 horas. A resina foi lavada com o DCE (5x3 min), CH2CI2 (5x3 min) e metanol (3x3 min) e, em seguida, secas em vácuo durante a noite. Os peptídeos foram clivados da resina por tratamento com 25 uma mistura de ácido trifluoroacético/triisopropilsilano/água (95/2,5/2,5) por 2 horas e precipitada por adição de éter etílico frio. O precipitado foi coletado por centrifugação e lavadas duas vezes com éter etílico frio. Os peptídeos bruto foram dissolvidos em metanol, filtrados para remover a resina, e purificado por HPLC de fase reversa para dar produtos peptídeo puro.
Espectroscopia de Massa por lonização Electrospray
Peptídeo 9. ESIMS para C75H1HN20O21 [M + Hj+ calculado 1627,8, encontrado
1627,6.
Peptídeo 4. ESIMS para C91H137N20Oi9 [M + Hf calculado 1814,0, encontrado 1814,0. Peptídeo 6. ESIMS para C82H123N20O19 [M + Hf calculado 1691,9, encontrado 1691,6. Peptídeo 5. ESIMS para C8SH129N20O19 [M + H]+ calculado 1734,0, encontrado 1734,0. Peptídeo 8. ESIMS para CsaH13IN20Oi9 [M + Hf calculado 1772,0, encontrado 1772,0. Dicroísmo Circular. Peptídeos foram dissolvidos em água até as concentrações descritas, e as concentrações foram determinadas por espectroscopia de absorção (coeficiente de extinção de triptofano, β2βο = 5690 centímetros'1). Espectros de dicroísmo circular foram coletados em um Jasco J-710 spectropolarimeter equipado com um controlador de temperatura usando o seguintes parâmetros de medição padrão: 0,5nm resolução passo, 20 nm/s de velocidade, 10 acumulações, resposta 1 s, 1 nm de largura, 0,1 cm de espessura. Todos os espectros foram convertidos a uma escala uniforme de elipticidade molar após a subtração de fundo. O espectro CD temperatura-dependente de cada peptídeo (94-100 μΜ) foram registradas em temperaturas variadas (4 0C e a cada 10 0C de 10 0C a 90 °C) de 260 a 185 nm. As medições CD com concentrações variadas (18, 48, 70 e 118 μΜ) de peptídeo 4 foram realizadas a 20 0C. Para gerar as curvas térmicas desdobramento, a elipticidade em 222 nm para cada peptídeo (94-100 mM) foi medido a cada 1 0C de 4 0C a 95 0C1 com subida de temperatura de 3 °C/min. Para obter Tm, analisamos as curvas térmicas desdobramento usando um modelo de dois estados, como descrito anteriormente, com intervalo de confiança de 95% (ver Favrin, G.; Irback, A.; Samuelsson, B.; Wallin1 S. biofísico. J. 2003, 85, 1457-1465). Peptídeos interligados 4 e 8 não têm um ponto de transição cooperativa de fusão nesta faixa de temperatura e, portanto, sua Tm não poderia determinada por este método. No entanto, 4 peptídeo retidos mais de 50% dos seus alfa-helicity mesmo em 95 ° C. Ensaio de Digestão do Peptídeo 0,4 mL de tripsina imobilizada em agarose (Pierce, Catalog # 20230) foi lavada com
0,8 mL de um tampão de digestão (0,1 M tampão NH4HC03, pH 8,0). O gel foi separado do buffer depois de cada lavagem por centrifugação. A enzima lavada foi suspenso em 1,6 mL do tampão de digestão. 350 uL de uma solução de peptídeo (24 mM) em tampão de digestão foram misturados com 150 μί de suspensão da enzima e a mistura resultante foi incu25 bada com uma rápida agitação em temperatura ambiente por 10, 30, 90, 135, 180 minutos. A incubação foi extinta por remoção da enzima por filtragem, e o substrato residual no filtrado foi quantificado por detecção de pico com base em HPLC a 280 nm. O ensaio de digestão apresentou cinéticas de primeira ordem. A meia-vida ti/2 foi determinada pela análise da regressão linear utilizando gráfico Kaleida (Synergy Software) de uma marcação de ln[S] 30 versus tempo (min) (T1/2=ln2/inclinação, inclinação: 4,04 ± 0,16 x 10'5 min'1 (4); 7,11 ± 0,66x10'5 min'1 (5)).
Estudo da Modelagem Molecular
Uma pesquisa conformacional Monte Carlo foi realizada para localizar todas as conformações de baixa energia de cada articulador no estado helicoidal. Para gerar conformações de partida para a busca conformacional MC1 um peptídeo polialanina de 15 resíduos foi construído com conformação helicoidal para o lado direito utilizando MacroModel’s Maestro GUI (Macromodel, v.9.1, Schrodinger1 LLC1 New York, NY1 2005). Reticulações hidrocarbonetos foram adicionadas manualmente, e foram totalmente minimizadas enquanto todos os átomos articuladores não cruzados foram mantidos congelados. Para cada isômero, duas distintas pesquisas conformacionais Monte Carlo 10.000 etapas foram corridas. Para todos os cálculos, as energias foram avaliadas utilizando o campo de força OPLS2005, como im5 plementado no Macromodel (Macromodel, v.9.1, Schrodinger, LLC, New York, NY1 2005). Para todas as minimizações o método Gradiente Conjugado Polak-Ribière (PRCG) foi empregado e o critério de convergência para a minimização da norma do gradiente foi definido como <0,05 kJ/mol- Á. Nós empregamos o tratamento de solvatação GB/SA (Still, W. C; Tempczyk, A.; Hawlely, R. C; Hendrickson, TA, A General Treatment of Solvation for Mole10 cular Mechanics, J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 6127-6129.), a modelagem do solvente como clorofórmio como todas as reações de metátese foram realizadas em 1,2-dicloroetano. Cortes de dipolo ligados foram empregados truncar os termos eletrostática e GB. Cortes não-ligados foram os seguintes: 8 A, Van der Waals, em 99999,0 A carga-carga (efetivamente infinita), 203/2 (89,4 A) na carga-dipolo e 20 Á, em dipolo-dipolo. Restrições Harmôni15 ca (100 kJ / mol) foram colocados em cada ângulo diedro da cadeia estrutural para manter a conformação helicoidal em toda a pesquisa. Em cada etapa da pesquisa Monte Cario, 2-5 diedros articuladores cruzados foram selecionados aleatoriamente, e seus valores foram ajustados por 0-180°. O C-terminal adjacente à ligação C-C de cada olefina foi temporariamente quebrado durante cada etapa - permitindo perturbações diedro ao longo do articula20 dor cruzado - e em seguida reanexado após modificação diedral. Após cada etapa até 500 etapas de minimização serem realizadas - se a convergência não foi atingida em menos etapas - e conformações contidas em 50 kJ do mínimo global foram economizados. Após a pesquisa, todas as estruturas restantes foram totalmente minimizadas, e todas as conformações contidas em 15 kJ do mínimo global foram mantidas, enquanto estruturas redundantes 25 (RMSD < 0,25 A) foram removidas. O número de novas estruturas obtidas após a mistura das conformações obtidas a partir da segunda corrida com aquelas obtidas provenientes da primeira corrida foi insignificante, sugerindo que o espaço conformacional tinha sido completamente explorado.
Estudo de modelagem molecular de sistema i,i+4,i+4+7 (peptídeo 4 versus 3).
Modelagem molecular sugere que o isômero de dupla ligação de mais baixa ener
gia do produto 4 é mais baixo em energia que o isômero mais estável de 3 em ~15 kcal/mol (Tabela 6). Isso é em parte devido a três interações syn-pentano que surgem no produto 3: dois estão localizados na junção spiro, enquanto que uma está situada na anexação Nterminal do grampo (Figura 11, CeD). No produto 4, vemos também uma preferência de 35 ~2,5 kcal/mol para uma ligação dupla cis no grampo i,i+4. Embora não exista aparente preferência entálpica para uma ou outra orientação da dupla ligação no grampo i,i+7, a dupla ligação cis parece ser entropicamente favorecida, uma vez que existem mais estados de baixa energia presentes para esse isômero (31 versus 18, Tabela 6). Tabela 6.
Energia (kcal / mol)a Conformações15 i,i4,i+4+7 Peptídeo 4 Peptídeo 3 Peptídeo 4 Peptídeo 3 cis / cis 0,1 (-466,4) 15,3 (-451,2) 31 25 cis / trans 0,0 (- 466,5) 15,8 (-450,7) 18 61 trans / cis 2,5 (-464,0) 14,9 (-451,6) 16 32 trans / trans 2,4 (-464,1) 15,0 (-451,5) 9 45 aEnergia é aquela do mínimo global em relação ao mínimo global do isômero de mais baixa energia; energias absolutas são relatadas em parênteses. bO número de confor
mações localizados dentro de 15 kJ / mol (3,59 kcal) do mínimo global de cada isômero.
Estudo de modelagem molecular de sistema i,i+4,i+4+4 (peptídeo 8 versus 16)
A modelagem molecular sugere que o isômero de dupla ligação de mais baixa energia do produto 8 é mais baixo em energia que o isômero estável de 16 em ~14 kcal/mol (Tabela 7). Isto é em parte devido a quatro interações syn-pentano que estão presentes no 10 produto 16: dois estão localizados na junção spiro, enquanto um está localizado em cada um dos anexos terminais da reticilação à cadeia estrutural do peptídeo (Figura 12, C e D). Vemos que o isômero cis/cis do produto 8 é o mais favorável energeticamente. A adição de uma dupla ligação trans na articulação i,i+4 é desfavorável em ~2kcal, enquanto que a substituição de uma dupla ligação cis por trans no grampo i+4,i+4+4 custa ~6kcal. Curiosamente, 15 o isômero de mais baixa energia quanto ao produto 16 é o isômero trans/trans. A adição de uma ligação cis N-terminal custa ~0,5 kcal, enquanto a produção dessa substituição na articulação C-terminal é desfavorecida em -1,5 kcal.
Tabela 7.
Energia (kcal / mol)a Conformações15 i,i4,i+4+4 Peptídeo 8 Peptídeo 16 Peptídeo 8 Peptídeo 16 cis / cis 0,0 (-462,0) 15,6 (-446,3) 4 16 cis / trans 6,1 (-455,9) 14,1 (-447,9) 12 8 trans / cis 2,3 (-459,7) 15,0 (-446,9) 8 17 trans / trans 8,0 (-453,9) 13,5 (-448,5) 19 8 aEnergia é aquela do mínimo global em relação ao mínimo global do isômero de
mais baixa energia; energias absolutas são relatadas em parênteses. bO número de conformações localizados dentro de 15 kJ / mol (3,59 kcal) do mínimo global de cada isômero.
Exemplo de Interligação Múltipla
Para investigar a possibilidade de peptídeos estabilizados por três e mais ligações cruzadas, peptídeo 17 (Figura 13) foi concebido para conter S5 em i, dois B5 em i+4 e i+8, e 25 S5 em i+12 em suporte sólido e submetido a metátese de fechamento de anel utilizando catalisador de Grubbs 30% em solvente dicloroetano. Pequenas porções da resina contendo peptídeo foram retiradas do vaso reacional no momento indicado (Figura 14), e os produtos foram analisados por LCMS após clivagem. Os resultados LCMS mostram claramente a formação de intermediários de grampo simples e duplo, muitos dos quais acabaram por ser consumidos. Um único pico de produto concorreu para 90% da mistura de produto, que tinha a massa molecular esperada do produto de reticulação tripla (peptídeo 24). Um modelo de peptídeo que abriga B5 em i e i+4 (peptídeo 25 na Figura 15) não produziu o composto 27 de duplo grampo proporcionando somente o produto 26 de grampo simples. Adicional5 mente, um peptídeo modelo contendo R5 em i e S5 na posição i+4 (peptídeo 28) não experimentou RCM para produzir o peptídeo 29 (Figura 15). Os resultados deste estudo indicaram que o modelo do peptídeo 24 peptídeo, conforme representado na figura 13, é a estrutura mais provável para o produto triplo reticulado. Este resultado sugere que quatro ou mais ligações cruzadas também podem ser introduzidas ao sistema peptídeo mediante esboço 10 racional.
Exemplo 2:
Adicionais Peptídeos I Interligados: Outros análogos RNases A Tabela 8.
peptídeo Ac-ZigWAETAASiCFLZisAHA-NHj (SÈQ 11) 12) Ia: IESIMS for C9,HjjsNx,O19 (M/2 s Hf calcd 907.5, found 907.61 peptídeo Ac-RnWAETAABsKFLAAHft-NHi (SEQ ID 13) Ib: ÍESIMS for CwH N O19 ÍM/2 - ΗΓ calcd 928.5, found 928.41 peptídeo Ac-FWAiTsTAABtKn .S5AHA-NH2 (SEQ ID 14) Ic: IEStMS for CwHb2NxO19 fM/2 + Hf calcd «86.5, found 886.41 peptídeo Ac-&EWABsTAABsKFUuAHA-NH;(SEQ ID 15) Id: ÍESIMS for CmHm?N2iQ» fM/2 + Hf calcd 969.1, found 968.81 peptídeo Ac-IinkcrJ-EWASsTAABjKFLAAHSi-NH2 (SEQ ID 16) le: IESIMS for CietH N O2i f\f - - Hf calcd 1022.6, found 1022.41 peptídeo Ac-Iinker 1 -ft,WAET,ΥΛ B5KF L ΛΛ HSVNH · (SEQ ID 17) If: IESIMS for ChmHwJNI11O2I fM/2 + Hf calcd 1043.6, found 1043.2] peptídeo Ac-I inker I -EWASiTAABsICFIJfsAHA-MI2 (SEQ ID 18) ig: ÍESIMS for CwHniN. ,0.·., fM/2 + Hl calcd 1001.6, found 1001.2] peptídeo FITC Iinkvi I-SltW NRT \ λB$KFLAAHSg-NIIi (SEQ TD 19) Ih: IESIMS for Cl?tHH2N2iO27S fM/3 + Hf calcd 811,7, found 811.6] peptídeo FITC-lUikerl-EWAS,TAAB5KFLSsAHA-NHi (SEQ ID 20) li: [ESIMS for C1 rHieoNuOirS [ÍVf/3 + Hji calcd 783.7, found 783.61 Adicionais Peptídeos Il Interligados: Análogos RNases A FITC-marcados
Tabela 9. peptídeo FITC-Iinkerl-EWAETAAAKFLAAHA-NH2 (SEQ ID 21} lia: IESlfvIS for C104Hjj9N2jOsS fM/2 + HV calcd 13 02 5, found 1102.8] peptídeo FITC-Iinkcrl-EWAJfcTAAKFLAAmifr-NH■■ (SEQ ID 22) Nb: IESlMS forí uHi5|N CK-S |M/2 + Hf calcd 1135.0, found J 134.8] peptídeo FlTC-IinkcrI-LWAS,! \ \SJCFLAAH^a-NH» (SEQ ID 23) llc: IESIMS for CulHlilNnO-S |M'2 4- Hf calcd 1135.0, found 1134.8] peptídeo FITC-IinkerI-FWAj^TAAflsKFLAAHSiB-NHj (SEQ ID 24) Md: IESIMS Fot'Ci,4Hi;-N2?0 S |M 2 + Hf calcd 1156.1, found 1155.6] peptídeo FlTC-Imkerl-EWAS5TA \B<JkFLAAHSrNH; (SEQ ID 25) lie: fESIMS forí H, N O2-S fM/2 HI calcd I !96,1, found S 195.6] Adicionais Peptídeos NI Interligados: Análogos peptídeos hidrofílicos interligados
Tabela 10.
peptídeo Ac-EWS^ I DN JrtKQEADfU^-NH2 (SEQ ID 26) llla: IESIMS for C 11 I7N2jO2s (M/2 + HV calcd 887.4. found 888.0] peptídeo Ac-EWSS51 DNBiKQEADRS8-NH; (SEQ ID 27) lllb: ÍESIMS forCneHiidN2JO3* fM/2 + Hf calcd 989.0, found 989.2] peptídeo Ac-EWSS5TDNB5ICQEJf5DRA-NH2 (SEQ ID 28) lllc: ÍESIMS for C^HrMNMO5s Rvi 2 + Hf calcd 968.0, found 968.4] Adicionais Peptídeos IV Interligados: Peptídeos objetivados a HIV-RRE1 Revbaseados Tabela 11
peptídeo Ac-TRQSjRRNBsRRRWREShQR-NHj (SEQ ID 29) IVa: IESIMS for CmHitf3N,,O21ΓΜ/3 + H] calcd 851.5, found 852.0] peptídeo AC-TRQS5RRNBsWRRRiRFRQR Mt (SEQ ID 30) IVb: IhSIMS fur C1.,,Hu-WJm fM/3 + Hf calcd 837.5, found 837.9] peptídeo FrrC-!inker2-TRQSí;RRNB$RRRWRES»QR-NIi.i (SEQ ID 31) IVc: IESIMS for ClUHjlt7NVO29 fM/3 + Hl+ calcd 990.9, found 991,2] peptídeo 1 l-lTC-lií)ker2.THQSíRRNB5WRRflsRERQR.I\I).. iSEQ ID32) IVd: ! í IESIMS ForCiwH70lN4RO79 [M/3 + Hf calcd 976.8. found 977.2] Adicionais Peptídeos V Interligados: Peptídeos objetivados a HIF-Ia1 ARNTbaseados Tabela 12 111
peptídeo j Ac-IL$síMAVBsHMKSLR5«T-NHj (SEQ ID 33) Va: I ÍESIMS for C90HK^OmS2 ΓΜ/2 + Hf calcd 949.6, found 950.0] peptídeo J Ac-ILRMAVS5HMkBsi-RG^NH2 {SEQ ID 34) Vb: f LSlMS fbre*KH,«NisOi6S2 ÍM/2 + Hl' calcd 941.1, found 941.61 peptídeo Vc: t ITC-I inkcrZ- ILSsMAV BsHMKSLRS*T-NHi (SEQ ID 35) I peptídeo Vd: j FÍtC-Íinkef3- ÍLRMÃWsHmSLRGfl-NH2 {SEQ ll> 36) J.............................. .................................. Adicionais Peptídeos Vl Interligados: Peptídeos objetivados a hDM-2 e hDMx, p53- baseados
Tabela 13
peptídeo Ac-LsssETFBsDL WKLLSsEN-NH2 (SEQ ID 37) Via: ÍESIMS for CMttHmiNj0Oji ÍM/2 + Hf calcd 1053.6, found 1054.01 peptídeo Ac-LSS5ETAB5DLWKL LSsEN-NH2 (SEQ ID 38) Vlb: IESIMS Jbr €«HisaNji)036 ÍM/2 + Hf calcd 1015,6» fouad 1016,01 peptídeo FlTc-Iiiikerl-LSSiETPBsDLWKLlLSitEN-NH2 (SEQ ID 39) Vlc: (ESIMS for CiiflHmNiaOj1S ÍM/2 + Hf' calcd 1262.6, found 1262.8] peptídeo FITC-línkcr2-LSSsETABsDLWKLLS*EN-Ní l2 (SEQ ID 40) Vld: [ESlMS for CiaHiriNj2OiiS i'M/2 + Hf calcd 1224.6. found 1224.81 peptídeo BiotÍR-linkcrl-LSSsETFBsDLWKL'LS»EN-NH? (SEQ ID 41) Vle: ÍESIMS for C,...H,«N2<0.„S ÍM/2 + Hf calcd 1260,?, found 1261.2] ~ ■■ I Biotin-linkcrl-LSStETAB4>LWKLL5«EN-NH2fSEQ ID 42) peptídeo j Vlf- 1 [ ÍESIMS for Ci!«Hi*ftNmOjiS ÍM/2 + Hf calcd 1222,7, found 1222JI peptídeo I FrfC^mkerl^DFSBsYWKfl5L-NH2 (SEQ ID 43) Vla‘ 1 ÍESIMS forC«Hi)9NisOa>S ÍM/2 + Hl‘ calcd 916.9, fouod 917,21 peptídeo 1 ^CJinkerl-jísDFSBsYWK^L-N^ (SEQ ID 44) Vl h: I (TM!'IS for C H,, Ni, O70S [M/2 + HV calcd «>16,9, fbrnid 9?7,6] Adicionais Peptídeos Vll Interligados: Peptídeos objetivados a BCL-Xl, BID-BH3-
baseados Tabela 14 112
peptídeo Ae-EDÍIRNiASjHLABsVGDWNiD1SjtSl-NH2 (SEQ ID 45) Vila: ÍESIMS forC I H^N-Au ÍM/2 + HT calcd 1324,7. found 1325,2] peptídeo Ac-NLAS5HLAB5VCiDSV NLDSgSI-NH2 (SEQ ID 46) Vllb: ÍESIMS ibr€v„Hti,X>;Gn ÍM/2 + Hf calcd IOl 1.5%. found 1012,01 peptídeo Ac-NIASsHLAB5VG DNVTSf1DS8-NH2 (SEQ II> 47) Vllc: [HSIMS for Ck.H, <|N,„Q» [M'2 - H] ^lcd 911 5. found 912.01 peptídeo Fl rC-Iinker2-HDIlRNIAS?HLABs\ CiDW \r DSsSI-NH2 (SEQ ID 48) Vlld: ÍESIMS forCi«Hi»N.MOA7S ΓΜ/2 -HT calcd 1533.8, found 1534.4] peptídeo FlTC-líttker2-NIAS5HLABsVGDWNLD$,SI-NH2 (SEQ ID 49) Vlle: ÍESIMS forCmlM.N.nCWÍ ÍM/2 + Hf calcd 1220.6, found 1221,21 peptídeo FITC-Iínker2-NIASsiHLAB5VrGDWN1I DSr-NH2 (SEQ ID 50) Vl If: ÍESIMS for CswHsi7N25OzjS ÍM/2 + HT calcd 1120.6, Found 1120.81 Nl = norleucina
Adicionais Peptídeos VIII Interligados: Peptídeos objetivados a proteínas Id1 hE47- baseados
Tabela 15
peptídeo Ac-LSsILQBiA VQJf5ILGLEQQVRER-NHi (SEQ ID 51) Vllla: ÍESIMS for CtiüHiwNjiO» ÍM * ' Hf calcd 854.9, found 855.21 peptídeo Ac-Ls5ILQBsAvQVILs1iIjEOQv Kl· R-NH2 (SEQ ID 52) Vlllb: fESIMS 1«. t I fet iN.mO» fM/3 + Hf calcd 882.9, found 883.21 peptídeo Ac-LLILOQ W S5ViLB5LEQjR5VRER-NHs. (SEQ ID 53) Vlllc: I1ESIMS for CijoHinNjoO» ÍM/3 + Hf calcd 863.9» found 864.01 peptídeo Ac-LLILQQAVSsVILBsLEQQVRSsR-NH2 (SEQ ID 54) Vllld: ÍESIMS for C ^IImsN.mOw ÍM/3 * FI| talcd 877.6, found 877.6] peptídeo Ac-LLILS5QAVB5VlLZi5LEQQVRER NH, (SEQ ID 55) Vllle: ÍESIMS for CiaHiuNwQs fM/3 + Hl" calcd 863.9, found 864,4] peptídeo Ac-LLlLSsQAVB8VILGLESbQVRER-NH2 (SEQ ID 56) Vl I If: ÍESIMS for CiaH2liN29O2? ÍM/3 + Hf calcd 854,2, found 854.41 peptídeo Ac-L LILSsQAVBjV ILB5LEQS5V RER-N Hb (SEQ ID 57) Vllla: (ESIMS for CirtHM--NxO- JM-3 i II] calcd 876,2, found 876.4] peptídeo FiTC-IinkerZ-LS5ILQB5AVQfl5ILGLLQQVRER-NH2 (SEQ ID 58) Vlllh: ÍESIMS for Cs«H;>!(,NmOj4S fM/3 4 HT calcd 994.2, found 994.5] peptídeo FfTc-Iinkerl-LSsILQB5AVQViLSsLEQQVREtl-NH, (SEQ ID 59) Vllli: IESlMS for Ci44HmNiiQuS ÍM/3 + HV calcd 1022,2, found J022.41 peptídeo FrrC-iinkcr2-LLl'LQQAVS»VlLB5LEQ«íVRER-NHj (SEQ ID 60) Vllli: !i SIMS foi ( H ,'NtjO.hS fM/3 + Hl calcd 1003.2, found 1003.6] peptídeo HiCI nker2 LLiLQQAVSsVlLB5LEQQVRAiR-NH2 (SEQ ID 61) Vlllk: IESlMS for CliIH3wNwQsiS fM/3 + HT calcd 1016.9. found 3017,2] peptídeo FITC-linkcr2-LLlLS5QAVBsVIL*sLEQQVRER-NHJ (SEQ ID 62) Vllli: IESlMS foTCi,-:H??iN OnS [M/3 + HT calcd 1003.2, found 1003.6] peptídeo Fl IC-Iinker2-LLILS Q W Bi5VlLGLESiQVRER-NH2 (SEQ ID 63) Vlllm: ÍESIMS for CwH226NjiOwS í'M/3 + H]" calcd 993.6 found 994,0] peptídeo FITC-linker2-LLILSsQAVBjVILBsLEQSsVRER-NHi (SEQ ID 64) Vl I In: ÍESIMS Ibf Cl^IfeaNiiO«S [M/3 + H]' calcd 1024,9, fewrid 1015.61 Adicionais Peptídeos IX Interligados: Peptídeos objetivados a receptor GLP-1, GLP1-baseados
Tabela 16
peptídeo IXa: HAEGTFTSDVSSY&EGQBjAKEBsJAWÍsVKGR-NHí (SEQ ID 65) ÍESIMS for ClJyH24JN40O4S ΓΜ/3 + H] calcd 1144.94. found 11.45,11 peptídeo IXb: HAEGTFTSDVSS YSsEGQB5AKEFIASiiLVKGR-NH2 (SEQ ID 66) ÍESIMS for CiS6HittNmO4S ÍM/3 4 HT calcd 1128.6, found 1128,8] peptídeo IXc: HAEGTFTSDVSSYLEGQSsAKEBsl AWLVKSsR-NH2 (SEQ ID 67) ÍESIMS for Cs62H25jN4i3O45 ÍM/3 + ΗΓ calcd 1160,3, found 1160,8] peptídeo IXd: HAEGTFTsDVSSYLEGSiAAKBsFiAB5LVKS5R-NH2 (SEQ ID 68) ÍESIMS for ClfiltHjsiNs*Qw fM/3 + HT calcd 1126.3, found 1126.4] peptídeo IXe: HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKSsFiABsLViCifsR-NH2 (SEQ ID 69) peptídeo IXf: ÍESIMS for Ci;ηΗ?4αΝι·.04λ ÍM/3 + HT calcd 1113.9, found 1114.41 HAEGTFTSDftSSYLEGB5AAKEFISgWLVKGR-NH2 (SEQ ID 70) ÍESIMS for CswHjssNwCKw ÍM/3 4 HT cafcd 1166.6, found 1166,4] peptídeo IXg: HAEGTFTSDVSS YLESiQAABjEFIAWLSkKGR-NH2 (SEQ ID 71) IESIMS for ÍM/3 t H| calcd 1157.2, found 1156.81 peptídeo IXh: HAEGTFrSDVSSftLEGQAAB5EFIAW LSeKGR--NH2 (SEQ ID 72) ΓESIMS for CiSMHmNjeOw fM/3 f Hf calcd 1135,9, found 1135.6] peptídeo IXi: HAEGTFTSDVSSsYLEBjQAAICEFSiiAWLVKGR-KHa (SEQ IO 73) [ESIMS for CwiHm1N^O44 ÍM/3 + Hl' calcd 1166.3« found 1166.01 peptídeo IXj: HAEGTFTsDSsSSYB5EGQAAKSisFIAWLVKGR-NH2 (SEQ ID 74) f ESIMS for C(f,uH't‘Nj. Ot« |M/3 t II| alcd 1138.3, found 1138,0] peptídeo Haegtfts5Dvsb5Y LEGQASektn \wlvkgr-nh:2 <seq id 75) IXk: IfSIMS for f, ,-H--N40O4J ÍM/3 + Hf calcd .1170.3, Jound 1170.0] peptídeo IXI: H\tG PFTS5DVSB5YLMsQAAKEFiAWLVKGR-HH2 (SEQ ID 76) [F-SlMS for CimU^íN,..On fM/3 4 Hl calcd 11.61.0, found 1160>] peptídeo IXm: HAEGTFrs5DvsB5YLEB5QAzXs5EFlAWLVKGR-NH; (SEQ ID 77) ÍESIMS for €,6βΗί»Ν»θ4. fM/3 + HT calcd 1173.3, found 1173.2] peptídeo IXn: HAEGTFTSDVM5YLEB5QAAftEFIAWLVKGR-NH2 (SEQ ID 78) ÍESIMS for Ci S3HmNwO4ii ÍM/3 + H | calcd 1147.3. found 1146M Adicionais Peptídeos X Interligados: Peptídeos objetivados a Vírus da Epatite C, NS5A-baseados
Tabela 17
peptídeo Xa: SGSWLRDSsWDWBiCTVLTtWFeKTWLQSKJL-NHj (SEQ ID 79) ÍESIMS IbrCiMH2BKwOieS ÍM/3 + Hf calcd 1127.6, found ! 127,6] peptídeo Xb: SÜSWLRDVWDWISsTVLBsDFKBsWLQSsKL-NHi (SEQ ID 80) ÍESIMS for Cl-MHiwN^Ow JMS 4 HT calcd 1157.7, found 1157.6] peptídeo Xe: SGSWLS<DVWBsWiCTVLS*DFKTWLQSK.L-NH2 (SEQ ID 81) f ESIMS foff CiwH2*,ISUsOnS fM/3 4 HT' calcd 1123.3, found 1123.61 peptídeo Xd: SGSWLS5DVWB5WICft VLTDFItTWLQSKL-NH2 (SEQ ID 82) ÍESIMS Ibr Ci64HjwNisOwS ÍM/3 4 HT calcd II09J, found 1109.21 peptídeo Xe: SGSWLSsDVW'BsW1CB5VLTSsFKTW.LQSKL-NH2 (SEQ ID 83) ÍESIMS Ior C ,tW^O^S fM/3 + HT calcd i 126.0, found 1126,01 peptídeo Xf: SGSWl RDS W SsWiCB5VLTDFKSeWLQSKL-NH3 (SEQ ID 84) ÍESIMS for CtwHMjNwOwS fM/3 4 HT calcd ! 141.7, found 1141.61 peptídeo Xg: SGS WLR£>VW5sWiCB5VL "r/?5FK'rWLQSKL-NH; (SEQ ID 85) ÍESIMS for Ctfrf1HnxNi-OisS [M/3 + Hi calcd 1123.0, found 1122.81 peptídeo Xh: SGS WLIl/?* VWDWICB5 VLTDFKS«WLQSKL-NHj (SEQ ID 86) ÍESIMS for CraH*;«N.«0*S ÍM/3 ■+ H]' calcd 1155.7, found 1155,61 peptídeo Xi: Ac-SGSWLRDSjWDWBsCTVLTDSeiCTWLQSia-NHi (SEQ IO 87) ÍESIMS for CsíisH;'4“Ní,04iS fM/3 + Hf calcd 1141.6. found 1141.61 peptídeo Xj: Ac-SGSWLRDVWDWISsTVLBsDFKBsWLQSüKL-NHi (SEQ IO 88) IESIMS for OnIUiN«O^ fM/3 +HV mkd Il J .7, found J171.61 peptídeo Xk: Ac-SGSWLSsDVU BfW lC I VLSgDFKTW LQSKL-NH2 (SEQ ID 89) ÍESIMS for C|mHí»N«0.wS [M/3 + HT calcd 1137.3, found 1137.21 peptídeo XI: Ac-SGSWUfeDVWBs'WjCtf5VLTDPKTWLQSKL-NH2 (SEQ II) 9») IlSIMS ΓοΚ,·/ΙΙ>* NmOwSIM > i Hf calcd 112* 4 tound 1123.21 peptídeo Xm: At SC SW LSiDX W B5WTCB5X LI S FKTWrLQSKL SIl (SEQ 10 91) ÍESIMS for C · Ή -v KijOj*S fM/3 + HT calcd 1140.0, found 1140,01 peptídeo Xn: Ac-SGSWLRDVWS5WICB5VLTDFKS*WLQSKL-NHj (SEQ ID 92) IESIMS for CViH25-N^O,'S [M/3 - Hj calcd 1155.7. found 1155,6] peptídeo Xo: \c StiSWLRDVWS5WTCB5VL I Λ,ΗKI ALQSKL-NH; (SEQ ID 93) ÍESIMS for CishHjsjN O S fM/3 + Hf calcd 1137.0, found 1136.81 peptídeo Xp: Ac-SGSWLlUifeVWDW K BjiVLTDFKSiiWLQSKL-NH2 (SEQ ID 94} ÍESIMS for CmHifiiN,[M/3 + Hf calcd I !69.7, found 1169.61 peptídeo Xq: Ac-línícer J-SGS WL RD^WDV^sCTVLTD^KT WLQSKL-NH2 (SEQ ID 95) ÍESIMS for Cn.?H3í,íN,»0«S fM/3 ·+ Hf calcd 1218.7, found 1218.61 peptídeo Xr: Ae-Iinker I-SGSW-TRD VWDWTSsTVLBjDFKBs WLQS5KL-NH2 (SEQ ID 96) ÍESIMS for CisfiH279N*^ ÍM/3 + Hf calcd 1248.7, found 1248.91 peptídeo Xs: Ac-Iinkcr I-SGSWi LSsDV WBsWicTVIjr8DFKTWLQSKL-NH3 (SEQ I» 97) fESIMS for CiT9H2^oNjtO«S ÍM/3 +HT" calcd 1214.4. found 1214.41 peptídeo Xt: Ac-linkeri-SGSWLSsDVWBsWlCifjVLTDFKTWLQSKL-NHj (SEQ ID 98) ÍESIMS RjrC1T6H2MKiiO42S fM/3 + HT calcd 1200.3, found 1200,31 peptídeo Xu: Ac-Jinkcri-SGS WLSgD V VV^BsWíCBsVLTSsPKTWLOSK-L-NHi (SEQ ID 99) peptídeo Xv: Ac-JÍnkerl-SGSWLRDVWSsWiCBjVLTDFICStWLQSKJL-NHí (SEQ ID I(M) ÍESIMS tòr [M/3 + Hf calcd 1232.7, found 1232.71 peptídeo Xw: Ac-Iinkerl-SGsw-rLRDvwsiWlCB5VXmsFKTWLQsKL-NH, ISEQ ID 101) ÍESIMS for Ci78H27tNeOwS fM/3 + Hf calcd 1214.0. found 1214.11 peptídeo Xx: Ac-Imkcrl-SGswi-IiRliitVwiDWrICBsVLTDFKSsWLQSKL-NH2 (SEQ ID 102) ÍESIMS for CiaiHwiN4eO4IS FM/3 + Hf calcd 1246.7, found 1246.5] peptídeo Xy: FITC-I inker J-SGS W I. RDSsWfD WBsCTVLTDSiiKTWi,QSK LNfL (SEQ ID 103) ÍESIMS for Ci»H»4N4,0«»S>rM3 - Hl calcd 1334.4, found 1334.11 peptídeo Xz: FlTC-línkerl -SOSWLRDVWDWIS5 i \ LB5DFlCB5WLQS5KL-Nej (SEQ ID 104) ÍESIMS for C*»Hy*N4iO*S fM'3 + H|' calcd 1364.4, found 1364.41 peptídeo Xaa: FlTC-Iinker I-SGS WLSsD V WBiWICTV LSsDFKTWLQSKL-MT? (SEQ ID 105) ÍESIMS for CwsHiwNMOMSi fM/3 + HT calcd 1330.0, found 1330.2] peptídeo Xab: FITC-Jinker l.SGSWLSíDVWBíWIC*sVLTDFKTWLQSKL-NHj (SEQ ID 106) ÍESIMS for CE5t5H27jN3gQ4eS2 ÍM/3 + H | calcd 1316.0, found 1316.11 peptídeo Xac: FITC-I inker I-SGS WLS5DVW'B5WICBs VLTSiFKTWLQSK L-N H2 (SEQ ID 107) peptídeo Xad: F1TC-lÍnkcrI-SGS\VLRDV%?SsWTCB5VLTDFKS»WI,QSKL-NB2 (SEQ ID 108) ÍESIMS ForC2itftH2siN41Q45S2 fM/3 + HT calcd 1348.4, found 1348.21 peptídeo Xae: FlTc-Iinkcrl-SGswfLRDvwrSsWTCBsVLmFKTWLQSKL-MH1 (SEQ ID 109) ÍESIMS for C· ,-H-S1N4IOa4S? fM/3 ■ IU calcd 1329.7, found 1330.01 peptídeo Xaf: FITC-IinkerI-SGS W LRif8V WDVi'IC B5 VLI Dl- KS*WLQSKL-NH? (SEQ ID 110) ÍESIMS JbrC2MH2KlNljlOwSi fM/3 + IIf calcd 1362.4, found 1362.4] peptídeo Xag: Biotin-Iinker I-SGSW LRDJfsWDW B5CT VLT DSaKT W LQSKL-N H ? (SEQ ID 111) IESIMS for CisiH2T7N42OtfS2 iM/3 + Hf calcd 1279,7, Ibund 12X0.1) peptídeo Xah: Bioiin-Itftkcrl -SGSWLRDVWDWLS5TYTBiiDFK.BsWLQS5K I -XH3 ISEQ ID 112) íESlMS for CimHztbN42O43S ÍM/3 + H] calcd 1309.7. found 1310.11 peptídeo Xai: Biolin-Unkerl-SGSW’L5<D VWBç WICTVLS*DFKTWLQSICL-NHj CSEQ ID 113) íESIMS for Css,H,cNmO«S, ÍM/3 + Hl" calcd .1275.4, found 1275.61 peptídeo Xaj: Biotin.lkkerl-SíjSWLSsDVWBsWlCÃsVLTDFKTWLQSKL-NHj: (SEQ ID 114) IESIMS for CiS4HitftNiiO^Sj (M/3 + Hf calcd 1261.4, found 1261.8] peptídeo Xak: Biotin-IinkerLsGswLssDvwB5WICBsVLmFKTwTQsKL-NH2 (SEQ 11) 115) peptídeo Xai: Biotm-Iiiikerl -SGS'WLRDVWS5'WICBsVLTDFKS8WLQSitL-NH2 (SEQ ID Ilé) ÍESLMS for CmHwN4iO^Si fM/3 + Hf calcd 1293,7, found 1294.2] peptídeo Xam: Biotin-Unkerl-SGSW LRDVWSsWICBsVLT«5FKTWLQSKL-NH2 (SEQ ID 117) CESIMS for €i;<ftH2»N«Ü«Sí ÍM/3 + Hf calcd 1275.1, found 5275.3] peptídeo Xan: Biotin-Iiiikcrl-SGSWLR«»VVVDWICBsVLTDFICS*WLQSKL-NHi (SEQ ID 118) fESIMS ForCfs2H293N42OcS2 ÍM/3 + HS' calcd 1307.7, found 1308.31 Adicionais Peptídeos Xl Interligados: Peptídeos objetivados a Myc1 Max-baseados
Tabela 18
[ peptídeo Xl a: Ac-KATEVlQYNiSiRKNBiTHQQDlSsDL-NHMSEQ ID 119) I ESIMS for C H N«Ow ÍM/3 + Hf calcd 992.6, found 992.61 peptídeo Xlb: Ac-KATEYlKilW1 RRKNBsTHQQDLSiiDL-NH2 (SEQ ID 120) (ESlMS forCi.-nHjsNiTOj? ÍM/3 + H]' calcd 1015.9, found 1016.3] Adicionais Peptídeos Xll Interligados: Peptídeos objetivados a MITF, MITFbaseados Tabela 19
peptídeo Ac-TILKASVDYirsRKLBiREQQRASsEL-NH2 (SEQ ID 121) Xlla: fESIMS for CndiWNwOw fM3 + Hf calcd 972.6, found 972,8] peptídeo AcTlLKAS««DYIRKLBsREQQRASeEL-NH;(SEQ ID 122) Xllb: fESIMS for C}vH~*N«0« FM/3 + Hf calcd 991.3. found 991.41 Listagem de Abreviaturas Tabela 20* * onde « se refere a 1/2 de uma dupla ligação C-C que está unida a um outro 1/2 de uma outra dupla ligação C-C (um “grampo” do peptídeo interligado).
Outras modalidades
O mencionado até agora foi uma descrição de algumas modalidades preferidas não Iimitantes da invenção. Será notado por aqueles usualmente versados na técnica que diversas alterações e modificações a essa descrição podem ser feitas sem se afastar do espírito ou o âmbito da presente invenção, tal como definido nas reivindicações apresentadas adiante.

Claims (20)

1. Polipeptídeo substancialmente alfa-helicoidal, CARACTERIZADO por ter a fórmula: <image>image see original document page 121</image> onde: cada ocorrência de K, L1, L2 e M é, independentemente, uma ligação, cíclica ou acíclica, ramificada ou não ramificada, alquileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alquenileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alquinileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalquileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalquenileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalquinileno substituído ou não substituído; arileno substituído ou não substituído, heteroarileno substituído ou não substituído; ou acileno substituído ou não substituído; cada ocorrência de Ra é, independentemente, hidrogênio; cíclica ou acíclica, ramificada ou não ramificada, alifático substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalifático substituído ou não substituído; arila substituída ou não substituída; heteroarila substituída ou não substituída; cíclica ou acíclica, acila substituída ou não substituída; ou Ra é um grupo protetor de amino adequado; cada ocorrência de Rb é, independentemente, uma cadeia lateral de aminoácido apropriada; hidrogênio; cíclica ou acíclica, ramificada ou não ramificada, alifático substituído ou não substituído; cíclico ou cíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalifático substituído ou não substituído; arila substituída ou não substituída; heteroarila substituída ou não substituída; cíclica ou acíclica, acila substituída ou não substituída; hidroxila substituída ou não substituída; tiol substituídaoou não substituído; amino substituído ou não substituído; ciano; isociano; halo; ou nitro; cada ocorrência de Rc é, independentemente, hidrogênio, cíclica ou acíclica, ramificada ou não ramificada, alifático substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalifático substituído ou não substituído; arila substituída ou não substituída; heteroarila substituída ou não substituída; cíclica ou acíclica, acila substituída ou não substituída; hidroxila substituída ou não substituída; tiol substituído ou não substituído, amino substituído ou não substituído; ciano; isociano; halo; ou nitro; cada ocorrência de Re é, independentemente, -Re, -ORe1 -N(Re)2, ou -SR , onde cada ocorrência de Re é, independentemente, hidrogênio, cíclica ou acíclica, ramificada ou não ramificada, alifático substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalifático substituído ou não substituído; arila substituída ou não substituída; heteroarila substituída ou não substituída; acila substituída ou não substituída; uma resina; uma hidroxila apropriada; grupo de proteção amino ou tiol; ou dois grupos Re juntos formam um anel heterocíclico ou heteroaromático de 5 a 6 membros substituído ou não substituído; cada ocorrência de Rf é, independentemente, hidrogênio, cíclica ou acíclica, ramificada ou não ramificada, alifático substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalifático substituído ou não substituído; arila substituída ou não substituída; heteroarila substituída ou não substituída; acila substituída ou não substituída; uma resina; um grupo protetor de amino adequado; um rótulo opcionalmente unido com um ligante, onde o Iigante é selecionado de cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alquileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alquenileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alquinileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalquileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalquenileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalquinileno substituído ou não substituído; arileno substituído ou não substituído; heteroarileno substituído ou não substituído; ou acileno substituído ou não substituído; ou Rf e Ra juntos formam um anel heterocíclico ou heteroaromático de 5 a 6 membros substituído ou não substituído; cada ocorrência de Xaa é, independentemente, um aminoácido natural ou não natural; cada ocorrência de x é, independentemente, um número inteiro entre O e 3; y e z são, independentemente, um número inteiro entre 2 e 6; j é, independentemente, um número inteiro entre 1 e 10; p é um número inteiro entre 0 e 10; cada ocorrência de s e t é, independentemente, um número inteiro entre 0 e 100; e onde corresponde a uma ligação dupla ou tripla.
2. Polipeptídeo substancialmente alfa-helicoidal, CARACTERIZADO por ter a fórmula: <formula>formula see original document page 123</formula> <formula>formula see original document page 124</formula> cada ocorrência de K, L1, L2, e M, é, independentemente, uma ligação, cíclica ou acíclica, ramificada ou não ramificada, alquileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alquenileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alquínileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalquileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalquenileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalquinileno substituído ou não substituído; arileno substituído ou não substituído; heteroarileno substituído ou não substituído; ou acileno substituído ou não substituído; cada ocorrência de Ra é, independentemente, hidrogênio; cíclica ou acíclica, ramificada ou não ramificada, alifático substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado; heteroalifático substituído ou não substituído; arila substituída ou não substituída; heteroarila substituída ou não substituída; cíclica ou acíclica, arila substituída ou não substituída; ou Ra é um grupo protetor de amino adequado; cada ocorrência de Rb é, independentemente,um aminoácido lateral adequado; hidrogênio; cíclica ou acíclica, ramificada ou não ramificada, alifático substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalifático substituído ou não substituído; arila substituída ou não substituída; heteroarila substituída ou não substituída; cíclica ou acíclica, acila substituída ou não substituída; hidroxila substituída ou não substituída; tiol substituído ou não substituído; amino substituído ou não substituído; ciano; isociano; halo; ou nitro; cada ocorrência de Re é, independentemente, -Re, -ORe1 -N(Re)2, ou -SRe1 onde cada ocorrência de Re é, independentemente, hidrogênio, cíclica ou acíclica, ramificada ou não ramificada, alifático substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalifático substituído ou não substituído; arila substituída ou não substituída; heteroarila substituída ou não substituída; acila substituída ou não substituída; uma resina; uma hidroxila apropriada; grupo de proteção amino ou tiol; ou dois grupos Re juntos formam um anel heterocíclico ou heteroaromático de 5 a 6 membros substituído ou não substituído; cada ocorrência de Rf é. independentemente, hidrogênio, cíclica ou acíclica, ramificada ou não ramificada, alifático substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalifático substituído ou não substituído; arila substituída ou não substituída; heteroarila substituída ou não substituída; acila substituída ou não substituída; uma resina; um grupo protetor de amino adequado; um rótulo opcionalmente unido com um Iigante1 onde o Iigante é selecionado de cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alquileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alquenileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alquinileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalquileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalquenileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalquinileno substituído ou não substituído; arileno substituído ou não substituído; heteroarileno substituído ou não substituído; ou acileno substituído ou não substituído; ou Rf e Ra juntos formam um anel heteroaromático ou hererocíclico de 5 a 6 membros substituído ou não substituído; cada ocorrência de Rkl, Rll1 e Rlm1 é, independentemente, hidrogênio; ciclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alifático substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalifático substituído ou não substituído; arila substituída ou não substituída; heteroarila substituída ou não substituída; acila substituída ou não substituída; hidroxila substituída ou não substituída; tiol substituído ou não substituído; amino substituído ou não substituído; azido; ciano; isociano; halo; nitro; ou dois grupos adjacentes Rkl são unidos para formar um anel cicloalifático de 5 a 8 membros substituído ou não substituído; anel cicloheteroalifático de 5 a 8 membros substituído ou não substituído; anel arila substituído ou não substituído; ou anel heteroarila substituído ou não substituído; dois grupos adjacentes Rkl são unidos para formar um anel cicloalifático de 5 a 8 membros substituído ou não substituído; anel cicloheteroalifático de 5 a 8 membros substituído ou não substituído; anel arila substituído ou não substituído, ou anel heteroarila substituído ou não substituído; ou dois grupos adjacentes Rlm são unidos para formar um anel cicloalifático de 5 a 8 membros substituído ou não substituído, anel cicloheteroalifático de 5 a 8 membros de 5 a 8 membros substituído ou não substituído; anel arila substituído ou não substituído; ou anel heteroarila substituído ou não substituído; cada ocorrência de Xaa é, independentemente, um aminoácido natural ou não natural; cada ocorrência de x é, independentemente, um número inteiro entre O e 3; cada ocorrência de y e z é, independentemente, um número inteiro entre 2 e 6; cada ocorrência de j é, independentemente, um número inteiro entre 1 e 10; cada ocorrência de p é, independentemente, um número inteiro entre 0 e 10; cada ocorrência de s e t é, independentemente, um número inteiro entre 0 e 100; cada ocorrência de u, v, e q, é, independentemente, um número inteiro entre 0 e 4; e onde: —corresponde a uma ligação dupla ou tripla; e corresponde a uma ligação simples, dupla ou tripla.
3. Polipeptídeo, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que todos correspondem a ligações duplas.
4. Polipeptídeo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que todos correspondem a ligações duplas ou simples.
5. Polipeptídeo, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que K, L1, L2, e M, independentemente, correspondem a alquileno C^20 substituído ou não substituído, ramificado ou não ramificado, cíclico ou acíclico.
6. Polipeptídeo, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que K, L1, L2, e M independentemente, correspondem a fórmula -(CH2)g+1-, e g é de 0 a 100.
7. Polipeptídeo, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que L1 é uma ligação, L2 não é uma ligação, ou quando L2 for uma ligação, L1 não é uma ligação.
8. Polipeptídeo, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que Ra é hidrogênio.
9. Polipeptídeo, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que Rb é hidrogênio.
10. Polipeptídeo, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que Rf é um rótulo opcionalmente unido por um ligante.
11. Polipeptídeo, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que Rf é um rótulo unido por um Iigante heteroalquileno.
12. Polipeptídeo, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o Iigante heteroalquileno é selecionado de: <formula>formula see original document page127</formula>
13. Polipeptídeo, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o rótulo é selecionado de: <formula>formula see original document page127</formula>
14. Polipeptídeo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido polipeptídeo é selecionado de polipeptídeos da SEQ ID 1 a SEQ ID 122.
15. Método para fabricação de polipeptídeo substancialmente alfa-helicoidal, CARACTERIZADO pelo fato do referido método compreender as etapas de: (i)fornecer um aminoácido-bis da fórmula (A): <formula>formula see original document page127</formula> fornecer um aminoácido da fórmula (B): <formula>formula see original document page127</formula> (ii)fornecer um aminoácido da fórmula (C): <formula>formula see original document page127</formula> (iii)fornecer pelo menos um aminoácido adicional; (iv)acoplar os referidos aminoácidos das fórmulas (A), (B)1 e (C) com pelo menos um aminoácido da etapa (iv) para fornecer um polipeptídeo da fórmula (I).
16. Método para fabricação de polipeptídeo substancialmente alfa-helicoidal, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato do referido método compreender adicionalmente as etapas de: (vi) tratar o polipeptídeo da etapa (v) com um catalisador.
17. Método, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato do referido catalisador ser catalisador de rutênio.
18. Aminoácido-bis, CARACTERIZADO por ser da seguinte fórmula: <formula>formula see original document page 128</formula> cada ocorrência de L1 é, independentemente, uma ligação, cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alquileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alquenileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alquinileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalquileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalquenileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalquinileno substituído ou não substituído; arileno substituído ou não substituído; heteroarileno substituído ou não substituído; ou acileno substituído ou não substituído; cada ocorrência de L2 é ,independentemente, uma ligação, cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alquileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alquenileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alquinileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalquileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalquenileno substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalquinileno substituído ou não substituído; arileno substituído ou não substituído; heteroarileno substituído ou não substituído; ou acileno substituído ou não substituído; cada ocorrência de Ra é, independentemente, hidrogênio, cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alifático substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalifático substituído ou não substituído; arila substituída ou não em que: substituída; heteroarila substituída ou não substituída; cíclica ou acíclica, acila substituída ou não substituída; ou Ra é um grupo protetor de amino adequado. cada ocorrência de R0, é, independentemente, hidrogênio, cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alifático substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalifático substituído ou não substituído; arila substituída ou não substituída; heteroarila substituída ou não substituída; cíclica ou acíclica, acila substituída ou não substituída; hidroxila substituída ou não substituída; tiol substituído ou não substituído; amino substituído ou não substituído; ciano; isociano; halo; ou nitro; cada ocorrência de Re é, independentemente, -RE, -ORE, - N(RE)2, ou -SER, onde cada ocorrência de Re é, independentemente, hidrogênio, cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alifático substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalifático substituído ou não substituído; arila substituída ou não substituída; heteroarila substituída ou não substituída; acila substituída ou não substituída; uma resina, uma hidroxila adequada, amino, ou grupo protetor de tiol; ou dois grupos RE juntos formam um anel heteroaromático ou heterocíclico de 5 a 6 membros substituído ou não substituído. cada ocorrência de Rf é, independentemente, hidrogênio, cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, alifático substituído ou não substituído; cíclico ou acíclico, ramificado ou não ramificado, heteroalifático substituído ou não substituído; arila substituída ou não substituída; heteroarila substituída ou não substituída; acila substituída ou não substituída; uma resina; um grupo protetor de amino adequado; ou Rf e Ra juntos formam um anel heterocíclico ou heteroaromático de 5 a 6 membro substituído ou não substituído. cada ocorrência de x é, independentemente, um número inteiro entre O e 3; e <image>image see original document page 129</image> corresponde a uma ligação dupla ou tripla.
19. Composição farmacêutica, CARACTERIZADO pelo fato de compreender um polipeptídeo substancialmente alfa-helicoidal, de acordo com a reivindicação 2.
20. Método para tratar uma doença, distúrbio, ou condição em um indivíduo, o referido método sendo CARACTERIZADO por compreender admistrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um polipeptídeo substancialmente alfa-helicoidal da reivindicação 2, a um indivíduo que necessite do mesmo.
BRPI0809366A 2007-03-28 2008-03-28 polipeptídeo substancialmente alfa-helicoidal, método para fabricação do mesmo, aminoácido e composição farmacêutica BRPI0809366B8 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US90856607P 2007-03-28 2007-03-28
US60/908.566 2007-03-28
PCT/US2008/058575 WO2008121767A2 (en) 2007-03-28 2008-03-28 Stitched polypeptides

Publications (4)

Publication Number Publication Date
BRPI0809366A2 true BRPI0809366A2 (pt) 2014-09-16
BRPI0809366A8 BRPI0809366A8 (pt) 2019-01-29
BRPI0809366B1 BRPI0809366B1 (pt) 2021-02-23
BRPI0809366B8 BRPI0809366B8 (pt) 2021-05-25

Family

ID=39808865

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0809366A BRPI0809366B8 (pt) 2007-03-28 2008-03-28 polipeptídeo substancialmente alfa-helicoidal, método para fabricação do mesmo, aminoácido e composição farmacêutica

Country Status (12)

Country Link
US (3) US8592377B2 (pt)
EP (3) EP3159352B1 (pt)
JP (5) JP5631201B2 (pt)
KR (3) KR101525754B1 (pt)
CN (1) CN101730708B (pt)
AU (1) AU2008232709C1 (pt)
BR (1) BRPI0809366B8 (pt)
CA (1) CA2682174C (pt)
ES (2) ES2430067T3 (pt)
HK (1) HK1140215A1 (pt)
IL (2) IL201227A (pt)
WO (1) WO2008121767A2 (pt)

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7192713B1 (en) 1999-05-18 2007-03-20 President And Fellows Of Harvard College Stabilized compounds having secondary structure motifs
PL2332968T3 (pl) * 2003-11-05 2017-08-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilizowane alfa-helikalne peptydy i ich zastosowania
US7202332B2 (en) 2004-05-27 2007-04-10 New York University Methods for preparing internally constrained peptides and peptidomimetics
EP2997973A1 (en) 2006-11-15 2016-03-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabalized maml peptides and uses thereof
CN105061577A (zh) 2006-12-14 2015-11-18 爱勒让治疗公司 双巯基大环化系统
US8889632B2 (en) 2007-01-31 2014-11-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized p53 peptides and uses thereof
CN109627287A (zh) 2007-02-23 2019-04-16 爱勒让治疗公司 三唑大环系统
CN101730708B (zh) 2007-03-28 2013-09-18 哈佛大学校长及研究员协会 缝合多肽
US10716828B2 (en) * 2007-05-02 2020-07-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of modulating cellular homeostatic pathways and cellular survival
JP5653219B2 (ja) * 2007-12-31 2015-01-14 ニューヨーク ユニバーシティ 水素結合サロゲートをベースとする人工ヘリックスによるウイルス宿主膜融合の制御
US20090275519A1 (en) 2008-02-08 2009-11-05 Aileron Therapeutics, Inc. Therapeutic peptidomimetic macrocycles
US20110144303A1 (en) * 2008-04-08 2011-06-16 Aileron Therapeutics, Inc. Biologically Active Peptidomimetic Macrocycles
WO2010011313A2 (en) 2008-07-23 2010-01-28 President And Fellows Of Harvard College Ligation of stapled polypeptides
CN102482336B (zh) * 2008-09-22 2015-05-06 爱勒让治疗公司 拟肽大环化合物
AU2009294874A1 (en) * 2008-09-22 2010-03-25 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
CA2737921C (en) 2008-09-22 2019-01-15 Aileron Therapeutics, Inc. Methods for preparing purified alpha-helical peptidomimetic macrocycle compositions with low metal ppm levels
NZ592537A (en) 2008-10-17 2012-07-27 Dana Farber Cancer Inst Inc Muc-1 cytoplasmic domain peptides as inhibitors of cancer
EP2344519B1 (en) 2008-11-07 2016-09-28 The General Hospital Corporation C-terminal fragments of glucagon-like peptide-1 (glp-1)
US9458202B2 (en) 2008-11-24 2016-10-04 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles with improved properties
JP2012515172A (ja) 2009-01-14 2012-07-05 エルロン・セラピューティクス・インコーポレイテッド ペプチド模倣大環状分子
MX2011012625A (es) 2009-05-27 2012-04-20 Dana Faber Cancer Inst Inc Inhibicion de la inflamacion usando los antagonistas de mucina 1 (muc1).
CN102510755A (zh) * 2009-07-13 2012-06-20 哈佛大学校长及研究员协会 双功能钉接多肽和其用途
CA2774973A1 (en) 2009-09-22 2011-03-31 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
BR112012008831A2 (pt) * 2009-10-14 2019-09-24 Aileron Therapeutics Inc macrociclos de peptideomiméticos aprimorados.
JP5689892B2 (ja) * 2009-10-28 2015-03-25 クセリア ファーマシューティカルズ エーピーエスＸｅｌｌｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＡｐＳ ２−アミノ−３−メチル−ヘキサ−５エン酸、及びバシトラシン等のペプチドの生成におけるその使用方法
WO2011100688A1 (en) 2010-02-12 2011-08-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Improved antagonists of muc1
MX2013001131A (es) * 2010-07-28 2013-10-17 Amylin Pharmaceuticals Llc Compuestos agonistas del receptor del peptido similar al glucagon tipo 1 que tienen regiones estabilizadas.
CA2807685C (en) 2010-08-13 2020-10-06 Aileron Therapeutics, Inc. P53 derived peptidomimetic macrocycle
WO2012040459A2 (en) * 2010-09-22 2012-03-29 President And Fellows Of Harvard College Beta-catenin targeting peptides and uses thereof
WO2012061466A2 (en) * 2010-11-02 2012-05-10 The General Hospital Corporation Methods for treating steatotic disease
CA2817568A1 (en) 2010-11-12 2012-05-18 The Salk Institute For Biological Studies Intellectual Property And Tech Nology Transfer Cancer therapies and diagnostics
WO2012142604A2 (en) 2011-04-15 2012-10-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Targeting deregulated wnt signaling in cancer using stabilized alpha-helices of bcl-9
WO2012174423A1 (en) * 2011-06-17 2012-12-20 President And Fellows Of Harvard College Stabilized polypeptides as regulators of rab gtpase function
EP2729157B1 (en) 2011-07-06 2019-01-16 The General Hospital Corporation A pentapeptide derived from the c-terminus of glucagon-like peptide 1 (glp-1) for use in treatment
US9096684B2 (en) 2011-10-18 2015-08-04 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
JP2015504048A (ja) * 2011-12-21 2015-02-05 ニューヨーク・ユニバーシティ タンパク質分解抵抗性水素結合サロゲートヘリックス
US10077290B2 (en) 2011-12-29 2018-09-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized antiviral fusion helices
JP6450192B2 (ja) 2012-02-15 2019-01-09 エイルロン セラピューティクス，インコーポレイテッド トリアゾール架橋した、およびチオエーテル架橋したペプチドミメティック大環状化合物
WO2013123266A1 (en) * 2012-02-15 2013-08-22 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
US9044421B2 (en) 2012-03-28 2015-06-02 Genus Oncology, Llc Treating MUC1-expressing cancers with combination therapies
US9878056B2 (en) 2012-04-02 2018-01-30 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cosmetic proteins and peptides
CA3113959A1 (en) 2012-09-26 2014-04-03 President And Fellows Of Harvard College Proline-locked stapled peptides and uses thereof
US20150225471A1 (en) 2012-10-01 2015-08-13 President And Fellows Of Harvard College Stabilized polypeptide insulin receptor modulators
US9604919B2 (en) 2012-11-01 2017-03-28 Aileron Therapeutics, Inc. Disubstituted amino acids and methods of preparation and use thereof
WO2014138429A2 (en) 2013-03-06 2014-09-12 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and use thereof in regulating hif1alpha
CN110105434A (zh) * 2013-03-13 2019-08-09 哈佛大学的校长及成员们 钉合且缝合的多肽及其用途
US10308926B2 (en) * 2013-03-15 2019-06-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stablized EZH2 peptides
CA2906775A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bh4 stabilized peptides and uses thereof
AU2014227824B2 (en) 2013-03-15 2018-09-27 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized SOS1 peptides
JP2016523241A (ja) 2013-06-14 2016-08-08 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 安定化されたポリペプチドインスリン受容体調節剤
JP2017503749A (ja) * 2013-10-01 2017-02-02 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 安定化されたポリペプチドおよびその使用
US10774114B2 (en) 2014-03-10 2020-09-15 Fondation The Ark Respiratory syncytial virus (RSV) replication inhibitors
KR20230085225A (ko) 2014-03-20 2023-06-13 에이치 리 모피트 캔서 센터 앤드 리서어치 인스티튜트 아이엔씨 입양 세포 요법을 위한 종양-침윤 림프구
WO2015153560A1 (en) 2014-03-31 2015-10-08 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Stabilized peptoid-peptide hybrids and uses thereof
WO2015158810A1 (en) 2014-04-17 2015-10-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Polypeptides and uses thereof for reducing cd95-mediated cell motility
CN111620940A (zh) 2014-05-21 2020-09-04 哈佛大学的校长及成员们 Ras抑制肽和其用途
AU2015320549A1 (en) * 2014-09-24 2017-04-13 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
SG11201702175YA (en) 2014-09-24 2017-04-27 Aileron Therapeutics Inc Peptidomimetic macrocycles and formulations thereof
CA2979999A1 (en) 2015-03-18 2016-09-22 Massachusetts Institute Of Technology Selective mcl-1 binding peptides
BR112017019738A2 (pt) 2015-03-20 2018-05-29 Aileron Therapeutics Inc macrociclos peptidomiméticos e usos dos mesmos
WO2016209978A2 (en) 2015-06-22 2016-12-29 University Of Utah Research Foundation Thiol-ene based peptide stapling and uses thereof
KR20180037185A (ko) * 2015-06-25 2018-04-11 난양 테크놀러지컬 유니버시티 광범위의 항감염성 펩티드
WO2017004548A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
EP3317294B1 (en) 2015-07-02 2023-03-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized anti-microbial peptides
JP7049989B2 (ja) 2015-08-28 2022-04-07 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド Ｂｆｌ－１と結合するペプチド
WO2017040990A1 (en) 2015-09-03 2017-03-09 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
EP3347372A4 (en) 2015-09-10 2019-09-04 Aileron Therapeutics, Inc. PEPTIDOMIMETIC MACROCYCLES AS MODULATORS OF MCL-1
WO2017136652A1 (en) * 2016-02-04 2017-08-10 Tarveda Therapeutics, Inc. Stapled peptide conjugates and particles
AU2017228333C1 (en) 2016-02-29 2022-03-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stapled intracellular-targeting antimicrobial peptides to treat infection
US11567082B2 (en) 2016-07-01 2023-01-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions, assays, and methods for direct modulation of fatty acid metabolism
WO2018017485A1 (en) 2016-07-17 2018-01-25 University Of Utah Research Foundation Thiol-yne based peptide stapling and uses thereof
US11198715B2 (en) 2016-07-22 2021-12-14 Massachusetts Institute Of Technology Selective Bfl-1 peptides
EP3503924B1 (en) 2016-08-26 2022-12-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bcl-w polypeptides and mimetics for treating or preventing chemotherapy-induced peripheral neuropathy and hearing loss
US20200031895A1 (en) 2016-12-16 2020-01-30 Biogen Ma Inc. Stabilized proteolytically activated growth differentiation factor 11
SG11201908863VA (en) 2017-03-24 2019-10-30 Agency Science Tech & Res Building blocks for stapled peptides
SG11201908856PA (en) * 2017-03-24 2019-10-30 Agency Science Tech & Res Stapled peptides
AU2018304230A1 (en) 2017-07-19 2020-02-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized anti-microbial peptides for the treatment of antibiotic-resistant bacterial infections
MA50101A (fr) 2017-09-07 2020-07-15 Fog Pharmaceuticals Inc Agents de modulation des fonctions de la bêta-caténine et méthodes associées
JP2021506800A (ja) 2017-12-15 2021-02-22 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド 構造安定化および／またはシステイン反応性ｎｏｘａペプチドによるアポトーシスタンパク質の選択的標的化
CA3078682A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized peptide-mediated targeted protein degradation
CA3089279A1 (en) 2018-02-07 2019-08-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Cell-permeable stapled peptide modules for cellular delivery
WO2019178313A1 (en) 2018-03-14 2019-09-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized peptides for biomarker detection
US11091522B2 (en) 2018-07-23 2021-08-17 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
EP3852783A1 (en) 2018-09-17 2021-07-28 Massachusetts Institute of Technology Peptides selective for bcl-2 family proteins
US20220169688A1 (en) 2019-04-18 2022-06-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Selective targeting of ubiquitin- and ubiquitin-like e1-activating enzymes by structurally-stabilized peptides
US11345725B2 (en) 2019-09-16 2022-05-31 Research Foundation Of The City University Of New York Bis-thioether stapled peptides as inhibitors of PRC2 function
US20220402980A1 (en) 2019-11-15 2022-12-22 Ospedale San Raffaele S.R.L. Chromogranin a-derived peptides and uses thereof
EP4077361A1 (en) 2019-12-16 2022-10-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Structurally-stabilized oncolytic peptides and uses thereof
WO2021127493A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Structurally-stabilized glucagon-like peptide 1 peptides and uses thereof
EP3842449A1 (en) * 2019-12-23 2021-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Stapled olefin co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors
EP3872170A1 (en) * 2020-02-25 2021-09-01 University of Georgia Research Foundation, Inc. Chemically-stabilized allosteric modulators of leucine-rich repeat kinase 2 (lrrk2)
WO2021178714A2 (en) 2020-03-04 2021-09-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. ANTIVIRAL STRUCTURALLY-STABILIZED SARS-CoV-2 PEPTIDES AND USES THEREOF
EP4139360A1 (en) 2020-04-22 2023-03-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antiviral structurally-stabilized ace2 helix 1 peptides and uses thereof
CA3179873A1 (en) 2020-04-27 2021-11-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Structurally-stabilized and hdmx-selective p53 peptides and uses thereof
US20230330238A1 (en) 2020-10-14 2023-10-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Chimeric conjugates for degradation of viral and host proteins and methods of use
EP4240395A1 (en) 2020-11-05 2023-09-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antiviral structurally-stabilized ebolavirus peptides and uses thereof
CN112858395B (zh) * 2021-01-08 2022-12-27 中国工程物理研究院激光聚变研究中心 具有实时检测功能的放射性材料容器

Family Cites Families (594)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4000259A (en) 1975-06-16 1976-12-28 American Home Products Corporation Cyclic dodecapeptide analogs of somatostatin and intermediates
US4438270A (en) 1977-07-11 1984-03-20 Merrell Toraude Et Compagnie α-Halomethyl derivatives of α-amino acids
US4191754A (en) 1979-02-28 1980-03-04 Merck & Co., Inc. Bicyclic somatostatin analogs
US4270537A (en) 1979-11-19 1981-06-02 Romaine Richard A Automatic hypodermic syringe
AU550730B2 (en) 1982-03-09 1986-04-10 Commonwealth Of Australia, The Automated metal detection
US4728726A (en) 1982-10-04 1988-03-01 The Salk Institute For Biological Studies GRF analogs IIIb
US4518586A (en) 1983-01-13 1985-05-21 The Salk Institute For Biological Studies GRF Analogs III
US5416073A (en) 1983-08-10 1995-05-16 The Adminstrators Of The Tulane Educational Fund Growth hormone-releasing peptides and method of treating animals, therewith
US4596556A (en) 1985-03-25 1986-06-24 Bioject, Inc. Hypodermic injection apparatus
US4683195A (en) 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
US5036045A (en) 1985-09-12 1991-07-30 The University Of Virginia Alumni Patents Foundation Method for increasing growth hormone secretion
US4730006A (en) 1986-01-27 1988-03-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Derivatives of 2,6-diamino-3-haloheptanedioic acid
US4880778A (en) 1986-05-12 1989-11-14 Eastman Kodak Company Combinations having synergistic growth hormone releasing activity and methods for use thereof
HU906340D0 (en) 1986-10-13 1991-04-29 Sandoz Ag Synthesis in solid phase for producing peptonic alcohols
CA1283827C (en) 1986-12-18 1991-05-07 Giorgio Cirelli Appliance for injection of liquid formulations
GB8704027D0 (en) 1987-02-20 1987-03-25 Owen Mumford Ltd Syringe needle combination
US5112808A (en) 1987-05-11 1992-05-12 American Cyanamid Company Alkylated hormone-releasing peptides and method of treatig mammals therewith
US4790824A (en) 1987-06-19 1988-12-13 Bioject, Inc. Non-invasive hypodermic injection device
US4941880A (en) 1987-06-19 1990-07-17 Bioject, Inc. Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly
US4940460A (en) 1987-06-19 1990-07-10 Bioject, Inc. Patient-fillable and non-invasive hypodermic injection device assembly
US5877277A (en) 1987-09-24 1999-03-02 Biomeasure, Inc. Octapeptide bombesin analogs
US5453418A (en) 1988-03-07 1995-09-26 Eli Lilly And Company Ractopamine and growth hormone combinations
US5339163A (en) 1988-03-16 1994-08-16 Canon Kabushiki Kaisha Automatic exposure control device using plural image plane detection areas
WO1989009233A1 (en) 1988-03-24 1989-10-05 Terrapin Technologies, Inc. Molecular sticks for controlling protein conformation
US5094951A (en) 1988-06-21 1992-03-10 Chiron Corporation Production of glucose oxidase in recombinant systems
US5043322A (en) 1988-07-22 1991-08-27 The Salk Institute For Biological Studies Cyclic GRF analogs
FR2638359A1 (fr) 1988-11-03 1990-05-04 Tino Dalto Guide de seringue avec reglage de la profondeur de penetration de l'aiguille dans la peau
US5384309A (en) 1989-07-17 1995-01-24 Genentech, Inc. Cyclized peptides and their use as platelet aggregation inhibitors
US5120859A (en) 1989-09-22 1992-06-09 Genentech, Inc. Chimeric amino acid analogues
US5650133A (en) 1990-01-19 1997-07-22 Nycomed Salutar Macrocyclic polyaza dichelates linked through ring nitrogens via an amide or ester functionality
US5712418A (en) 1989-10-23 1998-01-27 Research Corporation Technologies, Inc. Synthesis and use of amino acid fluorides as peptide coupling reagents
US5580957A (en) 1989-10-30 1996-12-03 The Salk Institute For Biological Studies GnRH analogs
US5169932A (en) 1989-10-30 1992-12-08 The Salk Institute For Biological Studies Gnrh analogs
US5296468A (en) 1989-10-30 1994-03-22 The Salk Institute For Biological Studies GnRH analogs
US5352796A (en) 1989-10-30 1994-10-04 The Salk Institute For Biological Studies Amino acids useful in making GnRH analogs
US5064413A (en) 1989-11-09 1991-11-12 Bioject, Inc. Needleless hypodermic injection device
US5312335A (en) 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5245009A (en) 1990-03-23 1993-09-14 The Salk Institute For Biological Studies CRF antagonists
CA2047042A1 (en) 1990-07-19 1992-01-20 John Hannah Cyclic hiv principal neutralizing determinant peptides
US6331318B1 (en) 1994-09-30 2001-12-18 Emisphere Technologies Inc. Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems
US5629020A (en) 1994-04-22 1997-05-13 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for drug delivery
US5714167A (en) 1992-06-15 1998-02-03 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5190521A (en) 1990-08-22 1993-03-02 Tecnol Medical Products, Inc. Apparatus and method for raising a skin wheal and anesthetizing skin
JPH06501950A (ja) 1990-10-11 1994-03-03 ベーリンガー　インゲルハイム　コマンディトゲゼルシャフト 環状ペプチド、その調製法およびその薬理組成物としての使用
DE69118826T2 (de) 1990-11-27 1996-11-14 Fuji Photo Film Co Ltd Propenamidderivate, deren Polymere, Copolymere und deren Verwendung
US5124454A (en) 1990-11-30 1992-06-23 Minnesota Mining And Manufacturing Company Polycyclic diamines and method of preparation
US5527288A (en) 1990-12-13 1996-06-18 Elan Medical Technologies Limited Intradermal drug delivery device and method for intradermal delivery of drugs
WO1992013878A2 (en) 1991-02-07 1992-08-20 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Conformationally restricted mimetics of beta turns and beta bulges and peptides containing the same
US5747469A (en) 1991-03-06 1998-05-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions comprising DNA damaging agents and p53
US5744450A (en) 1991-03-14 1998-04-28 The Salk Institute For Biological Studies GnRH analogs
EP0525838A3 (en) 1991-04-09 1993-02-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Growth hormone releasing factor analogs
US5262519A (en) 1991-05-15 1993-11-16 The Salk Institute For Biological Studies GRF analogs XI
US5364851A (en) 1991-06-14 1994-11-15 International Synthecon, Llc Conformationally restricted biologically active peptides, methods for their production and uses thereof
CA2072249C (en) 1991-06-28 2003-06-17 Saiko Hosokawa Human monoclonal antibody specifically binding to surface antigen of cancer cell membrane
GB9114949D0 (en) 1991-07-11 1991-08-28 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
ATE155486T1 (de) 1991-08-13 1997-08-15 Takeda Chemical Industries Ltd Zyklische peptide und ihre verwendung
US7517644B1 (en) 1991-08-23 2009-04-14 Larry J. Smith Method and compositions for cellular reprogramming
GB9118204D0 (en) 1991-08-23 1991-10-09 Weston Terence E Needle-less injector
SE9102652D0 (sv) 1991-09-13 1991-09-13 Kabi Pharmacia Ab Injection needle arrangement
IL103252A (en) 1991-09-30 1997-03-18 Du Pont Merck Pharma CYCLIC COMPOUNDS USEFUL AS INHIBITORS OF PLATELET GLYCOPROTEIN IIb/IIIa AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
ES2133295T3 (es) 1991-11-19 1999-09-16 Takeda Chemical Industries Ltd Peptidos ciclicos y su uso.
US5328483A (en) 1992-02-27 1994-07-12 Jacoby Richard M Intradermal injection device with medication and needle guard
AU691645B2 (en) 1992-04-03 1998-05-21 California Institute Of Technology High activity ruthenium or osmium metal carbene complexes for olefin metathesis reactions and synthesis thereof
US5411860A (en) 1992-04-07 1995-05-02 The Johns Hopkins University Amplification of human MDM2 gene in human tumors
WO1993024525A1 (en) 1992-05-26 1993-12-09 Rijksuniversiteit Leiden PEPTIDES OF HUMAN p53 PROTEIN FOR USE IN HUMAN T CELL RESPONSE INDUCING COMPOSITIONS, AND HUMAN p53 PROTEIN-SPECIFIC CYTOTOXIC T-LYMPHOCYTES
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
JPH07509128A (ja) 1992-07-13 1995-10-12 バイオネブラスカ・インコーポレーテッド 組換型ポリペプチドの修飾方法
US5383851A (en) 1992-07-24 1995-01-24 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5569189A (en) 1992-09-28 1996-10-29 Equidyne Systems, Inc. hypodermic jet injector
US5334144A (en) 1992-10-30 1994-08-02 Becton, Dickinson And Company Single use disposable needleless injector
US5371070A (en) 1992-11-09 1994-12-06 The Salk Institute For Biological Studies Bicyclic GnRH antagonists and a method for regulating the secretion of gonadotropins
JPH08507070A (ja) 1993-02-22 1996-07-30 アルザ・コーポレーション 活性物質の経口投与のための組成物
AU6415894A (en) 1993-03-29 1994-10-24 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Cyclic compounds useful as inhibitors of platelet glycoprotein iib/iiia
US5643957A (en) 1993-04-22 1997-07-01 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
CA2161108A1 (en) 1993-04-23 1994-11-10 Herbert J. Evans Polypeptides that include conformation-constraining groups which flank a protein-protein interaction site
US5446128A (en) 1993-06-18 1995-08-29 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Alpha-helix mimetics and methods relating thereto
PL180612B1 (pl) 1993-08-09 2001-03-30 Biomeasure Pochodna peptydu PL PL PL PL PL PL PL PL PL
US5622852A (en) 1994-10-31 1997-04-22 Washington University Bcl-x/Bcl-2 associated cell death regulator
US5536814A (en) 1993-09-27 1996-07-16 La Jolla Cancer Research Foundation Integrin-binding peptides
AU1211895A (en) 1993-11-22 1995-06-13 Onyx Pharmaceuticals P53-binding polypeptides and polynucleotides encoding same
US6287787B1 (en) 1993-11-24 2001-09-11 Torrey Pines Institute For Molecular Studies Dimeric oligopeptide mixture sets
WO1995022546A1 (en) 1994-02-18 1995-08-24 Cell Therapeutics, Inc. Intracellular signalling mediators
WO1995024176A1 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Bioject, Inc. Ampule filling device
US5466220A (en) 1994-03-08 1995-11-14 Bioject, Inc. Drug vial mixing and transfer device
US5506207A (en) 1994-03-18 1996-04-09 The Salk Institute For Biological Studies GNRH antagonists XIII
US5824483A (en) 1994-05-18 1998-10-20 Pence Inc. Conformationally-restricted combinatiorial library composition and method
JP3166482B2 (ja) 1994-06-07 2001-05-14 日産自動車株式会社 反射干渉作用を有する発色構造体
IL109943A (en) 1994-06-08 2006-08-01 Develogen Israel Ltd Conformationally constrained backbone cyclized peptide analogs
US6407059B1 (en) 1994-06-08 2002-06-18 Peptor Limited Conformationally constrained backbone cyclized peptide analogs
US7553929B2 (en) 1994-06-13 2009-06-30 Vanderbilt University Cell permeable peptides for inhibition of inflammatory reactions and methods of use
US5807746A (en) 1994-06-13 1998-09-15 Vanderbilt University Method for importing biologically active molecules into cells
US5770377A (en) 1994-07-20 1998-06-23 University Of Dundee Interruption of binding of MDM2 and P53 protein and therapeutic application thereof
US5702908A (en) 1994-07-20 1997-12-30 University Of Dundee Interruption of binding of MDM2 and p53 protein and therapeutic application thereof
EP0782709B1 (en) 1994-09-19 2009-11-18 Ricardo J. Moro Detection of cancer
CA2158782C (en) 1994-09-23 2010-01-12 Pierrette Gaudreau Marker for growth hormone-releasing factor receptors
US5681928A (en) 1994-12-16 1997-10-28 The Salk Institute For Biological Studies Betides and methods for screening peptides using same
CA2209183A1 (en) 1994-12-29 1996-07-11 Joel L. Pomerantz Chimeric dna-binding proteins
US5599302A (en) 1995-01-09 1997-02-04 Medi-Ject Corporation Medical injection system and method, gas spring thereof and launching device using gas spring
US5792747A (en) 1995-01-24 1998-08-11 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Highly potent agonists of growth hormone releasing hormone
US6169073B1 (en) 1995-02-16 2001-01-02 Bayer Corporation Peptides and peptidomimetics with structural similarity to human p53 that activate p53 function
EP0729972A1 (de) 1995-02-28 1996-09-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydronaphthalin-Peptidderivate
US6514942B1 (en) 1995-03-14 2003-02-04 The Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for stimulating T-lymphocytes
US5675001A (en) 1995-03-14 1997-10-07 Hoffman/Barrett, L.L.C. Heteroatom-functionalized porphyrazines and multimetallic complexes and polymers derived therefrom
US5700775A (en) 1995-03-24 1997-12-23 Gutniak; Mark K. Method and treatment composition for decreasing patient time in catabolic state after traumatic injury
US5650386A (en) 1995-03-31 1997-07-22 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for oral delivery of active agents
BR9604880A (pt) 1995-03-31 1998-05-19 Emisphere Tech Inc Composto composição forma de unidade de dosagem métodos para administração de um agente biologicamente ativo para preparar uma composição para administração de um agente ativo e para preparar um composto e composição farmacológica
US6090958A (en) 1995-03-31 2000-07-18 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6054556A (en) 1995-04-10 2000-04-25 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Melanocortin receptor antagonists and agonists
US5731408A (en) 1995-04-10 1998-03-24 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Peptides having potent antagonist and agonist bioactivities at melanocortin receptors
WO1996032126A1 (en) 1995-04-14 1996-10-17 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Analogs of growth hormone-releasing factor
US5672584A (en) 1995-04-25 1997-09-30 The University Of Kansas Cyclic prodrugs of peptides and peptide nucleic acids having improved metabolic stability and cell membrane permeability
MX9708500A (es) 1995-05-04 1998-02-28 Scripps Research Inst Sintesis de proteinas mediante ligacion quimica nativa.
US6184344B1 (en) 1995-05-04 2001-02-06 The Scripps Research Institute Synthesis of proteins by native chemical ligation
US5730723A (en) 1995-10-10 1998-03-24 Visionary Medical Products Corporation, Inc. Gas pressured needle-less injection device and method
US6458764B1 (en) 1995-05-26 2002-10-01 Theratechnologies Inc. GRF analogs with increased biological potency
US6020311A (en) 1995-05-26 2000-02-01 Theratechnologies, Inc. GRF analogs with increased biological potency
WO1996037514A1 (en) 1995-05-26 1996-11-28 Theratechnologies Inc. Chimeric fatty body-pro-grf analogs with increased biological potency
US5817789A (en) 1995-06-06 1998-10-06 Transkaryotic Therapies, Inc. Chimeric proteins for use in transport of a selected substance into cells
US6051554A (en) 1995-06-07 2000-04-18 Peptor Limited Conformationally constrained backbone cyclized somatostatin analogs
US6413994B1 (en) 1999-02-22 2002-07-02 The Salk Institute For Biological Studies Modulators of peroxisome proliferator activated receptor-gamma, and methods for the use thereof
US5811515A (en) 1995-06-12 1998-09-22 California Institute Of Technology Synthesis of conformationally restricted amino acids, peptides, and peptidomimetics by catalytic ring closing metathesis
FR2738151B1 (fr) 1995-09-04 1997-09-26 Rhone Poulenc Rorer Sa Antagonistes de l'activite oncogenique de la proteine mdm2, et leur utilisation dans le traitement des cancers
EP0766966A3 (en) 1995-09-08 2001-02-28 Eli Lilly And Company Method of treating insulin resistance
US5750499A (en) 1995-10-18 1998-05-12 The Salk Institute For Biological Studies Receptor-selective somatostatin analogs
GB9521544D0 (en) 1995-10-20 1995-12-20 Univ Dundee Activation of P53 protein and therapeutic applications thereof
US6123964A (en) 1995-10-27 2000-09-26 Merck & Co., Inc. Wet granulation formulation of a growth hormone secretagogue
US5840833A (en) 1995-10-27 1998-11-24 Molecumetics, Ltd Alpha-helix mimetics and methods relating thereto
ATE424412T1 (de) 1995-12-22 2009-03-15 Novo Nordisk As Verbindungen mit wachstumshormon-freisetzenden eigenschaften
US5807983A (en) 1995-12-28 1998-09-15 The Salk Institute For Biological Studies GNRH antagonist betides
US5893397A (en) 1996-01-12 1999-04-13 Bioject Inc. Medication vial/syringe liquid-transfer apparatus
EP0880357A4 (en) 1996-01-17 1999-05-12 California Inst Of Techn SYNTHESIS OF CONFORMATORICALLY RESTRICTED AMINO ACIDS, PEPTIDES AND PEPTIDOMIMETIC COMPOUNDS BY CATALYTIC RINGCLOSE METATHESIS
AU4385696A (en) 1996-01-18 1997-08-11 Christian Gronhoj Larsen Synthetic il-10 analogues
US5849954A (en) 1996-01-18 1998-12-15 Research Corporation Technologies, Inc. Method of peptide synthesis
US5849691A (en) 1996-02-20 1998-12-15 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Peptidomimetic inhibitors of cathepsin D and plasmepsins I and II
SI9720025A (sl) 1996-03-29 1999-08-31 Emishphere Technologies, Inc. Spojine in sestavki za prenos aktivne snovi
GB9607549D0 (en) 1996-04-11 1996-06-12 Weston Medical Ltd Spring-powered dispensing device
JP3792777B2 (ja) 1996-05-10 2006-07-05 株式会社カネカ １−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体の製造方法
AU3220097A (en) 1996-05-22 1997-12-09 Arch Development Corporation Sleep quality improvement using a growth hormone secretagogue
US5817752A (en) 1996-06-06 1998-10-06 La Jolla Pharmaceutical Company Cyclic polypeptides comprising a thioether linkage and methods for their preparation
US5817627A (en) 1996-06-14 1998-10-06 Theratechnologies Inc. Long-acting galenical formulation for GRF peptides
EP0812856B1 (en) 1996-06-14 1999-09-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for removing N-terminal methionine
US5663316A (en) 1996-06-18 1997-09-02 Clontech Laboratories, Inc. BBC6 gene for regulation of cell death
US7083983B2 (en) 1996-07-05 2006-08-01 Cancer Research Campaign Technology Limited Inhibitors of the interaction between P53 and MDM2
NZ333609A (en) 1996-07-05 2000-08-25 Cancer Res Campaign Tech Peptide inhibitors of the interaction between P35 and MDM2 and the treatment of tumor cells
WO1998003473A1 (en) 1996-07-22 1998-01-29 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
US5955593A (en) 1996-09-09 1999-09-21 Washington University BH3 interacting domain death agonist
US20020064546A1 (en) 1996-09-13 2002-05-30 J. Milton Harris Degradable poly(ethylene glycol) hydrogels with controlled half-life and precursors therefor
US5965703A (en) 1996-09-20 1999-10-12 Idun Pharmaceuticals Human bad polypeptides, encoding nucleic acids and methods of use
GB9619757D0 (en) 1996-09-21 1996-11-06 Knoll Ag Chemical process
US5856445A (en) 1996-10-18 1999-01-05 Washington University Serine substituted mutants of BCL-XL /BCL-2 associated cell death regulator
JP4024309B2 (ja) 1996-10-22 2007-12-19 第一三共株式会社 新規な感染症治療薬
US6271198B1 (en) 1996-11-06 2001-08-07 Genentech, Inc. Constrained helical peptides and methods of making same
AU734337B2 (en) 1996-11-21 2001-06-14 Promega Corporation Alkyl peptide amides and applications
US6313088B1 (en) 1997-02-07 2001-11-06 Emisphere Technologies, Inc. 8-[(2-hydroxy-4-methoxy benzoyl) amino]-octanoic acid compositions for delivering active agents
US6060513A (en) 1997-02-07 2000-05-09 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
JP2001512475A (ja) 1997-02-20 2001-08-21 イエダ リサーチ アンド デベロップメント カンパニー リミテッド 抗病原性合成ペプチドおよびこれらを含む組成物
US6849428B1 (en) 1997-03-05 2005-02-01 New England Biolabs, Inc. Intein-mediated protein ligation of expressed proteins
US6635740B1 (en) 1997-03-27 2003-10-21 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Ligand/lytic peptide compositions and methods of use
AU6895598A (en) 1997-04-11 1998-11-11 Eli Lilly And Company Combinatorial libraries of peptidomimetic macrocycles and processes therefor
GB9708092D0 (en) 1997-04-22 1997-06-11 Univ Dundee Materials and methods relating to inhibiting the interaction of p53 and mdm2
US6329368B1 (en) 1997-05-09 2001-12-11 The Regents Of The University Of California Endocrine modulation with positive modulators of AMPA type glutamate receptors
CA2289960A1 (en) 1997-05-15 1998-11-19 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Peptides having a cyclic structure and restoring the activities of p53 protein to mutant p53 protein
US5993412A (en) 1997-05-19 1999-11-30 Bioject, Inc. Injection apparatus
US6127341A (en) 1997-06-20 2000-10-03 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
US6248358B1 (en) 1998-08-25 2001-06-19 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets and methods of making and using the same
US7064193B1 (en) 1997-09-17 2006-06-20 The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Therapeutic molecules
US6420136B1 (en) 1997-09-26 2002-07-16 University Technologies International, Inc. Method of modulating p53 activity
US6165732A (en) 1997-10-14 2000-12-26 Washington University Method for identifying apoptosis modulating compounds
US6875594B2 (en) 1997-11-13 2005-04-05 The Rockefeller University Methods of ligating expressed proteins
WO1999029343A1 (en) 1997-12-09 1999-06-17 Thomas Jefferson University Method of treating bladder cancer with wild type vaccinia virus
ATE255422T1 (de) 1998-01-07 2003-12-15 Debio Rech Pharma Sa Abbaubare, heterobifunktionelle polyethylenglykolacrylate, sowie damit herstellbare gele und konjugate
IT1298087B1 (it) 1998-01-08 1999-12-20 Fiderm S R L Dispositivo per il controllo della profondita' di penetrazione di un ago, in particolare applicabile ad una siringa per iniezioni
US6030997A (en) 1998-01-21 2000-02-29 Eilat; Eran Acid labile prodrugs
DK1051194T3 (da) 1998-01-29 2003-09-01 Kinerton Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af absorberbare mikropartikler
IL137388A (en) 1998-01-29 2005-05-17 Poly Med Inc Absorbable microparticles
JP4394279B2 (ja) 1998-03-09 2010-01-06 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ 酵素加水分解に対する傾向が減少した薬理学的に活性なペプチド複合体
AU767185B2 (en) 1998-03-23 2003-11-06 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of compounds and libraries of compounds
AP1117A (en) 1998-04-15 2002-11-02 Aventis Pharma Inc Process for the preparation of resin-bound cyclic peptides.
US6190699B1 (en) 1998-05-08 2001-02-20 Nzl Corporation Method of incorporating proteins or peptides into a matrix and administration thereof through mucosa
CA2319495A1 (en) 1998-06-08 1999-12-16 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
US6326354B1 (en) 1998-08-19 2001-12-04 Washington University Modulation of apoptosis with bid
US7173005B2 (en) 1998-09-02 2007-02-06 Antyra Inc. Insulin and IGF-1 receptor agonists and antagonists
US6194402B1 (en) 1998-09-02 2001-02-27 Merck & Co., Inc. Enhancement of return to independent living status with a growth hormone secretagogue
US6572856B1 (en) 1998-09-10 2003-06-03 The University Of Virginia Patent Foundation Methods for the prevention and treatment of cancer using anti-C3b(i) antibodies
US6696063B1 (en) 1998-12-30 2004-02-24 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Treatment of HIV-associated dysmorphia/dysmetabolic syndrome (HADDS) with or without lipodystrophy
EP1143943B1 (en) 1999-01-29 2007-12-12 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois USE OF p53 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF SIDE EFFECTS OF CANCER THERAPY
US6372490B1 (en) 1999-02-23 2002-04-16 Curagen Corporation Nucleic acid encoding the MDM interacting protein
EP1216309A2 (en) 1999-03-01 2002-06-26 Variagenics, Inc. Methods for targeting rna molecules
SK13082001A3 (sk) 1999-03-29 2002-03-05 The Procter & Gamble Company Cyklický peptidový analóg a jeho výroba
US6444425B1 (en) 1999-04-02 2002-09-03 Corixa Corporation Compounds for therapy and diagnosis of lung cancer and methods for their use
US6713280B1 (en) 1999-04-07 2004-03-30 Thomas Jefferson University Enhancement of peptide cellular uptake
DE60020554D1 (de) 1999-04-27 2005-07-07 Aionix Invest Ltd Zusatz für die wiederherstellung des wachstumhormonspiegels
US20090175821A1 (en) 1999-05-17 2009-07-09 Bridon Dominique P Modified therapeutic peptides with extended half-lives in vivo
EP1591453A1 (en) 1999-05-17 2005-11-02 ConjuChem Inc. Modified peptides yy and conjugates thereof
US7192713B1 (en) 1999-05-18 2007-03-20 President And Fellows Of Harvard College Stabilized compounds having secondary structure motifs
US6583299B1 (en) * 1999-05-20 2003-06-24 G.D. Searle & Co. α-amino-β-sulfonyl hydroxamic acid compounds
WO2000071096A2 (en) 1999-05-24 2000-11-30 Introgen Therapeutics, Inc. Methods and compositions for non-viral gene therapy for treatment of hyperproliferative diseases
KR20020047096A (ko) 1999-07-26 2002-06-21 크로커 사무엘 에스 초활성 돼지 성장 호르몬 분비 호르몬 유사체
US6461634B1 (en) 1999-08-20 2002-10-08 Edward Marshall Food-based delivery of HGH-stimulating and other nutritional supplements
US20080032931A1 (en) 1999-08-25 2008-02-07 Steward Lance E Activatable clostridial toxins
US6696418B1 (en) 1999-09-01 2004-02-24 Pfizer Inc. Somatostatin antagonists and agonists that act at the SST subtype 2 receptor
US20020016298A1 (en) 1999-09-01 2002-02-07 Hay Bruce A. Somatostatin antagonists and agonists that act at the sst subtype 2 receptor
US20030181367A1 (en) 1999-09-27 2003-09-25 O'mahony Daniel Conjugates of membrane translocating agents and pharmaceutically active agents
AU1925701A (en) 1999-11-22 2001-06-04 Zymogenetics Inc. Method of forming a peptide-receptor complex with zsig33
US6831155B2 (en) 1999-12-08 2004-12-14 President And Fellows Of Harvard College Inhibition of p53 degradation
US6348558B1 (en) 1999-12-10 2002-02-19 Shearwater Corporation Hydrolytically degradable polymers and hydrogels made therefrom
US6579967B1 (en) 1999-12-14 2003-06-17 The Salk Institute For Biological Studies Receptor-selective somatostatin analogs
ATE319996T1 (de) 1999-12-16 2006-03-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Verfahren zum auffinden eines heilmittels für krebs mit hilfe von interaktionsdomänen von p53 und mortalin
GB0018891D0 (en) 2000-08-01 2000-09-20 Novartis Ag Organic compounds
US20010020012A1 (en) 2000-02-01 2001-09-06 Andersen Maibritt Bansholm Use of compounds for the regulation of food intake
DE10009341A1 (de) 2000-02-22 2001-09-06 Florian Kern Verfahren zur antigen-spezifischen Stimulation von T-Lymphozyten
US6495674B1 (en) 2000-02-25 2002-12-17 The Salk Institute For Biological Studies Evectins and their use
US20020002198A1 (en) 2000-04-17 2002-01-03 Parr Tyler B. Chemical synergy to elevate growth hormone release in vertebrates
US6495589B2 (en) 2000-04-28 2002-12-17 Pfizer Inc. Somatostatin antagonists and agonists that act at the SST subtype 2 receptor
US6897286B2 (en) 2000-05-11 2005-05-24 Zymogenetics, Inc. Zsig33-like peptides
CA2380423A1 (en) 2000-05-17 2001-11-22 Bionebraska, Inc. Peptide pharmaceutical formulations
ATE446758T1 (de) 2000-05-31 2009-11-15 Pfizer Prod Inc Verwendung von wachstumshormonsekretagoga zur förderung der beweglichkeit des verdauungstrakts
IL143690A0 (en) 2000-06-19 2002-04-21 Pfizer Prod Inc The use of growth hormone secretagogues to treat systemic lupus erythematosus and inflammatory bowel disease
IL143942A0 (en) 2000-06-29 2002-04-21 Pfizer Prod Inc Use of growth hormone secretagogues for treatment of physical performance decline
US7166712B2 (en) 2000-07-12 2007-01-23 Philadelphia, Health And Education Corporation Mammalian MDM2 binding proteins and uses thereof
IL144468A0 (en) 2000-07-27 2002-05-23 Pfizer Prod Inc Use of growth hormone secretagogues for improvement of functional health status
US7049290B2 (en) 2000-07-28 2006-05-23 Universität Zürich Essential downstream component of the wingless signaling pathway and therapeutic and diagnostic applications based thereon
JP2004509079A (ja) 2000-08-02 2004-03-25 セラテクノロジーズ・インコーポレーテッド 効力が増大した修飾生体ペプチド
US20040228866A1 (en) 2000-08-04 2004-11-18 Ludwig Institute For Cancer Research Suppressor genes
WO2002013833A2 (en) 2000-08-16 2002-02-21 Georgetown University Medical Center SMALL MOLECULE INHIBITORS TARGETED AT Bcl-2
MXPA03001771A (es) 2000-08-30 2003-06-04 Pfizer Prod Inc Formulaciones de liberacion sostenida para secretagogos de hormona del crecimiento.
IL145106A0 (en) 2000-08-30 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Intermittent administration of a geowth hormone secretagogue
WO2002019963A2 (en) 2000-09-08 2002-03-14 Gryphon Therapeutics, Inc. Synthetic erythropoiesis stimulating proteins
US6720330B2 (en) 2000-11-17 2004-04-13 Pfizer Inc. Somatostatin antagonists and agonists that act at the SST subtype 2 receptor
US20030074679A1 (en) 2000-12-12 2003-04-17 Schwartz Robert J. Administration of nucleic acid sequence to female animal to enhance growth in offspring
WO2002064790A2 (en) 2000-12-19 2002-08-22 The Johns Hopkins University Jfy1 protein induces rapid apoptosis
US20020091090A1 (en) 2000-12-28 2002-07-11 Cole Bridget M. Somatostatin antagonists and agonists
CU23157A1 (es) 2001-01-03 2006-07-18 Ct Ingenieria Genetica Biotech COMPOSICION FARMACéUTICA PARA EL TRATAMIENTO DEL DANO TISULAR DEBIDO A FALTA DE IRRIGACION SANGUINEA ARTERIAL
BR0206919A (pt) 2001-02-02 2004-07-06 Conjuchem Inc Derivados de fator de liberação de hormÈnio de crescimento de longa duração
EP1363934B1 (en) 2001-02-23 2014-10-08 Polyphor Ltd. Template-fixed peptidomimetics with antimicrobial activity
GB0104588D0 (en) 2001-02-24 2001-04-11 Univ Dundee Novel p-53 inducible protein
DE10109813A1 (de) 2001-03-01 2002-09-12 Thomas Stanislawski Tumor-Peptidantigen aus humanem mdm2 Proto-Onkogen
US20050054770A1 (en) 2001-03-09 2005-03-10 Spatola Arno F. Helicomimetics and stabilized lxxll peptidomimetics
US7019109B2 (en) 2001-03-16 2006-03-28 The Salk Institute For Bilogical Studies SSTR1-selective analogs
RU2259375C2 (ru) 2001-04-09 2005-08-27 Дзе Администрейторс Оф Дзе Тьюлейн Эдьюкейшнл Фанд Агонисты соматостатина
US6368617B1 (en) 2001-05-15 2002-04-09 Reliv' International, Inc. Dietary supplement
DE60227802D1 (de) 2001-06-05 2008-09-04 Elan Pharma Int Ltd Mahlvorrichtung und verfahren zu deren betrieb
JP2004536834A (ja) 2001-07-06 2004-12-09 オークランド ユニサーヴィシズ リミテッド 高血圧症治療
WO2003014056A1 (en) 2001-08-08 2003-02-20 Kaneka Corporation Process for producing optically active 2-substituted carboxylic acid
AU2002324909A1 (en) 2001-09-07 2003-03-24 Baylor College Of Medicine Linear dna fragments for gene expression
US20040106548A1 (en) 2001-09-07 2004-06-03 Schmidt Michelle A Conformationally constrained labeled peptides for imaging and therapy
US20020045192A1 (en) 2001-09-19 2002-04-18 St. Jude Children's Research Hospital Arf and HDM2 interaction domains and methods of use thereof
EP1312363A1 (en) 2001-09-28 2003-05-21 Pfizer Products Inc. Methods of treatment and kits comprising a growth hormone secretagogue
US20030083241A1 (en) 2001-11-01 2003-05-01 Young Charles W. Use of somatostatin receptor agonists in the treatment of human disorders of sleep hypoxia and oxygen deprivation
CN101157924A (zh) 2001-12-11 2008-04-09 人体基因组科学有限公司 嗜中性白细胞因子α
EP1321474A1 (en) 2001-12-18 2003-06-25 Universite De Geneve A method for inducing apoptosis
EP1455814B1 (en) 2001-12-18 2012-04-04 Alizé Pharma SAS Pharmaceutical compositions comprising unacylated ghrelin for use in the treatment of insulin resistance
AU2002367160A1 (en) 2001-12-24 2003-07-15 Auckland Uniservices Limited Therapy for growth hormone induced insulin resistance in juveniles with growth disorders
WO2003057158A2 (en) 2001-12-31 2003-07-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Method of treating apoptosis and compositions thereof
WO2003059933A2 (en) 2002-01-03 2003-07-24 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Conformationally constrained c-backbone cyclic peptides
EP1499731B1 (en) 2002-02-07 2011-05-25 Baylor College Of Medicine Modified pituitary gland development in offspring from expectant mother animals treated with growth hormone releasing hormone therapy
JP2006514914A (ja) 2002-02-14 2006-05-18 バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン 有機溶媒中および乾燥状態のペプチドの安定化における製剤の戦略
WO2003070892A2 (en) 2002-02-15 2003-08-28 The Regents Of The University Of Michigan Inhibitors of rgs proteins
US20030166138A1 (en) 2002-02-21 2003-09-04 Todd Kinsella Cyclic peptides and analogs useful to treat allergies
JP2005520562A (ja) 2002-03-26 2005-07-14 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト 成長ホルモン分泌促進受容体（ｇｈｓ）に関連する疾患の診断および治療
US7498134B2 (en) 2002-03-30 2009-03-03 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York HAUSP-Mdm2 interaction and uses thereof
US7524630B2 (en) 2002-04-22 2009-04-28 University Of Florida Research Foundation, Inc. Functionalized nanoparticles and methods of use
AU2003235504A1 (en) 2002-05-13 2003-11-11 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Method for cytoprotection through mdm2 and hdm2 inhibition
AU2003247435A1 (en) 2002-05-30 2003-12-19 European Molecular Biology Laboratory Combinatorial chemical library ii
US7375234B2 (en) 2002-05-30 2008-05-20 The Scripps Research Institute Copper-catalysed ligation of azides and acetylenes
US7208154B2 (en) 2002-06-03 2007-04-24 Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for the treatment of MHC-associated conditions
SE0201863D0 (en) 2002-06-18 2002-06-18 Cepep Ab Cell penetrating peptides
WO2004007675A2 (en) 2002-07-15 2004-01-22 The Johns Hopkins University Neuronal and optic nerve gene expression patterns
AU2003259172A1 (en) 2002-07-24 2004-02-09 The Salk Institute For Biological Studies Receptor (sstr4)- selective somatostatin analogs
AU2003261774A1 (en) 2002-09-06 2004-03-29 Kaneka Corporation PROCESS FOR PRODUCING L-Alpha-METHYLCYSTEINE DERIVATIVE
US20040171809A1 (en) 2002-09-09 2004-09-02 Korsmeyer Stanley J. BH3 peptides and method of use thereof
EP1539959A2 (en) 2002-09-18 2005-06-15 Centre Hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM) Ghrh analogues
WO2004026896A2 (en) 2002-09-23 2004-04-01 Medivir Ab Hcv ns-3 serine protease inhibitors
EP1556084A4 (en) 2002-10-07 2006-01-11 Zymogenetics Inc METHOD FOR REGULATING THE BODY WEIGHT
ATE537186T1 (de) 2002-10-07 2011-12-15 Ludwig Inst For Cancer Res Ltd P53-bindendes polypeptid
EP1407779A1 (en) 2002-10-10 2004-04-14 Gastrotech A/S Use of ghrelin for treating low body weight and body fat in gastrectomized individuals
CA2814266A1 (en) 2002-10-24 2004-05-06 Dow Global Technologies Llc Stabilization of olefin metathesis product mixtures
EP2135867B1 (en) 2002-11-07 2013-09-25 Kosan Biosciences Incorporated Trans-9, 10-dehydroepothilone C and trans-9, 10-dehydroepothilone D, analogs thereof and methods of making the same
JP4551222B2 (ja) * 2002-11-08 2010-09-22 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐｐａｒアゴニストとしての置換４−アルコキシオキサゾール誘導体
US20050227932A1 (en) 2002-11-13 2005-10-13 Tianbao Lu Combinational therapy involving a small molecule inhibitor of the MDM2: p53 interaction
US7166575B2 (en) 2002-12-17 2007-01-23 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of peptide YY and methods for treating and preventing obesity
WO2004056869A1 (en) 2002-12-20 2004-07-08 7Tm Pharma A/S Ghrelin receptor inverse agonist for regulation of feeding behaviours
US20070032417A1 (en) 2002-12-24 2007-02-08 Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Peptides and therapeutic uses thereof
WO2004063963A2 (en) 2003-01-08 2004-07-29 Xencor, Inc. Novel proteins with altered immunogenicity
US20040231909A1 (en) 2003-01-15 2004-11-25 Tai-Yang Luh Motorized vehicle having forward and backward differential structure
US20040204358A1 (en) 2003-01-28 2004-10-14 Advisys, Inc. Reducing culling in herd animals growth hormone releasing hormone (GHRH)
WO2004067548A2 (en) 2003-01-31 2004-08-12 Theratechnologies Inc. Chemically modified metabolites of regulatory peptides and methods of producing and using same
WO2004073729A1 (ja) 2003-02-21 2004-09-02 Translational Research Ltd. 薬物の経鼻投与用組成物
CA2517285A1 (en) 2003-02-26 2004-09-10 Japan Science And Technology Agency Transcriptional factor inducing apoptosis in cancer cell
EP1452868A2 (en) 2003-02-27 2004-09-01 Pepscan Systems B.V. Method for selecting a candidate drug compound
US20070060512A1 (en) 2003-03-04 2007-03-15 Homayoun Sadeghi Dipeptidyl-peptidase protected protein
WO2004084943A1 (en) 2003-03-19 2004-10-07 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc Use of antagonists of ghrelin or ghrelin receptor to treat intestinal inflammation
US7632920B2 (en) 2003-04-10 2009-12-15 Schering Corporation Soluble, stable form of HDM2, crystalline forms thereof and methods of use thereof
KR101161823B1 (ko) 2003-05-01 2012-07-03 코넬 리서치 화운데이션,인크. 세포로 분자를 전달하는 방법 및 이것을 위한 캐리어 복합체
CN102174102A (zh) 2003-05-15 2011-09-07 塔夫茨大学信托人 肽和多肽药物的稳定类似物
WO2004105789A1 (en) 2003-05-29 2004-12-09 Theratechnologies Inc. Grf analog compositions and their use
AU2003902743A0 (en) 2003-06-02 2003-06-19 Promics Pty Limited Process for the preparation of cyclic peptides
WO2005004895A2 (en) 2003-06-09 2005-01-20 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of growth hormone
USRE42013E1 (en) 2003-06-18 2010-12-28 Tranzyme Pharma Inc. Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
US7491695B2 (en) 2003-06-18 2009-02-17 Tranzyme Pharma Inc. Methods of using macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
US20090198050A1 (en) 2003-06-18 2009-08-06 Tranzyme Pharma Inc. Macrocyclic Modulators of the Ghrelin Receptor
USRE42624E1 (en) 2003-06-18 2011-08-16 Tranzyme Pharma Inc. Methods of using macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
US7476653B2 (en) 2003-06-18 2009-01-13 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
US7521420B2 (en) 2003-06-18 2009-04-21 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic antagonists of the motilin receptor
WO2005000876A2 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Proteologics, Inc. Ring finger family proteins and uses related thereto
WO2005007675A2 (en) 2003-07-09 2005-01-27 The Scripps Research Institute TRIAZOLE &epsiv;-AMINO ACIDS
US20070185031A1 (en) 2003-07-14 2007-08-09 Northwestern University Reducing polyglutamine-based aggregation
GB0317815D0 (en) 2003-07-30 2003-09-03 Amersham Health As Imaging agents
CA2536112A1 (en) 2003-08-20 2005-03-03 Northern Sydney And Central Coast Area Health Service Methods for enhancing embryo viability
US7968080B2 (en) 2003-08-20 2011-06-28 The Regents Of The University Of California Somatostatin analogs with inhibitory activity to growth hormone release
WO2005027913A1 (en) 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a growth hormone secretagogue
CA2540452A1 (en) 2003-10-03 2005-04-14 Merck & Co., Inc. Benzylether and benzylamino beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
PT1670444E (pt) 2003-10-03 2011-07-29 Veijlen N V Utilização de derivados do ácido indoleacético que aumentam o nível de igf-1 no soro para a preparação de uma composição terapêutica para o tratamento de várias doenças
GB0323728D0 (en) 2003-10-10 2003-11-12 Royal College Of Surgeons Ie Peptidomimetics and uses thereof
EP1673386A2 (en) 2003-10-16 2006-06-28 AplaGen GmbH Stabilized alpha-helical peptides
WO2005044840A2 (en) 2003-10-17 2005-05-19 The Cbr Institute For Biomedical Research, Inc. Modulation of anergy and methods for isolating anergy-modulating compounds
US7893025B2 (en) 2003-10-20 2011-02-22 Theratechnolgies Inc. Use of growth hormone releasing factor analogs in treating patients suffering from wasting
US7273927B2 (en) 2003-11-03 2007-09-25 University Of Massachusetts Mdm2 splice variants
PL2332968T3 (pl) * 2003-11-05 2017-08-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilizowane alfa-helikalne peptydy i ich zastosowania
US20050147581A1 (en) 2003-11-19 2005-07-07 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Macromolecular drug complexes having improved stability and therapeutic use of the same
WO2005074521A2 (en) 2004-01-30 2005-08-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York C-TERMINAL p53 PALINDROMIC PEPTIDE THAT INDUCES APOPTOSIS OF CELLS WITH ABERRANT p53 AND USES THEREOF
US20070161551A1 (en) 2004-02-10 2007-07-12 De Luca Giampiero Methods and compositions for the treatment of lipodystrophy
GB0404731D0 (en) 2004-03-03 2004-04-07 Indp Administrative Inst Nims Method and products for the selective degradation of proteins
US20050203009A1 (en) 2004-03-12 2005-09-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation VPAC1 selective antagonists and their pharmacological methods of use
WO2005090388A1 (en) 2004-03-19 2005-09-29 The University Of Queensland Alpha helical mimics, their uses and methods for their production
JP2007531769A (ja) 2004-03-30 2007-11-08 サファイア セラピューティクス インコーポレイテッド 成長ホルモン分泌促進薬を使用したｃ−反応性蛋白質の低減方法
JP2007532495A (ja) 2004-04-07 2007-11-15 ガストロテック・ファルマ・アクティーゼルスカブ グレリン欠乏を治療するための分泌促進薬の使用
US7034050B2 (en) 2004-04-28 2006-04-25 Romano Deghenghi Pseudopeptides growth hormone secretagogues
US7407929B2 (en) 2004-05-07 2008-08-05 Boston Biomedical Research Institute Leptin peptide antagonists
BRPI0511328A (pt) 2004-05-18 2007-12-04 Hoffmann La Roche cis-imidazolinas
US7202332B2 (en) 2004-05-27 2007-04-10 New York University Methods for preparing internally constrained peptides and peptidomimetics
CN100335467C (zh) 2004-06-04 2007-09-05 中国科学院上海有机化学研究所 一锅法区域选择性合成5－碘代－1，4－二取代－1，2，3－三氮唑化合物
US7501397B2 (en) 2004-06-04 2009-03-10 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Helical peptidomimetics with enhanced activity
EP1602663A1 (en) 2004-06-04 2005-12-07 Chiralix B.V. Triazole-linked glycoamino acids and glycopeptides
US7842815B2 (en) 2004-06-17 2010-11-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for inhibiting the interaction of BCL proteins with binding partners
US7893278B2 (en) 2004-06-17 2011-02-22 Hoffman-La Roche Inc. CIS-imidazolines
US7632924B2 (en) 2004-06-18 2009-12-15 Ambrx, Inc. Antigen-binding polypeptides and their uses
WO2006010118A2 (en) 2004-07-09 2006-01-26 The Regents Of The University Of Michigan Conformationally constrained smac mimetics and the uses thereof
KR101380200B1 (ko) 2004-08-12 2014-04-01 헬신 세라퓨틱스 (유.에스.) 인크. 성장 호르몬 분비촉진제를 이용하여 위장관계의 운동성을촉진하는 방법
US8039456B2 (en) 2004-08-12 2011-10-18 Helsinn Therapeutics (U.S.), Inc. Method of stimulating the motility of the gastrointestinal system using ipamorelin
US20080261873A1 (en) 2004-08-18 2008-10-23 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Growth-Hormone Secretagogues
US7151084B2 (en) 2004-12-27 2006-12-19 Miller Landon C G Compound and method of treating neurogenic conditions using non-steroidal anti-inflammatory drug complexes
US7074775B2 (en) 2004-09-14 2006-07-11 Miller Landon C G Aminobutyramide conjugate and a pharmaceutical composition for treatment of neuronal disorders
US7157421B2 (en) 2004-12-27 2007-01-02 Miller Landon C G Piracetam and piracetam analog conjugate and a pharmaceutical composition for treatment of neuronal disorders
US7402652B2 (en) 2004-09-14 2008-07-22 Miller Landon C G Baclofen conjugate and a pharmaceutical composition for treatment of neuronal disorders
US9598470B2 (en) 2004-10-07 2017-03-21 Craig W. Beattie Compositions and methods to prevent cancer by stabilizing P53 through non MDM2-mediated pathways
AU2005297366B2 (en) 2004-10-20 2011-12-08 Theratechnologies Inc. GH secretagogues and uses thereof
WO2006050034A1 (en) 2004-10-29 2006-05-11 Schering Corporation Substituted 5-carboxyamide pyrazoles and [1,2,4]triazoles as antiviral agents
US7998930B2 (en) 2004-11-04 2011-08-16 Hanall Biopharma Co., Ltd. Modified growth hormones
US20060148715A1 (en) 2004-12-20 2006-07-06 Baylor College Of Medicine Structural requirements for STAT3 binding and recruitment to phosphotyrosine ligands
GB0428187D0 (en) 2004-12-23 2005-01-26 Univ Liverpool Cancer treatment
NZ560504A (en) 2005-01-24 2009-07-31 Pepscan Systems Bv Binding compounds, immunogenic compounds and peptidomimetics
FR2881430B1 (fr) 2005-02-01 2010-10-22 Servier Lab Nouveaux peptides interagissant avec les membres anti-apoptotiques de la famille de proteines bcl-2 et utilisations
US7759383B2 (en) 2005-02-22 2010-07-20 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of MDM2 and the uses thereof
EP2316847A3 (en) 2005-03-15 2012-01-18 Allergan, Inc. Modified clostridial toxins with enhanced targeting capabilities for endogenous clostridial toxin receptor systems
WO2006103666A2 (en) 2005-03-28 2006-10-05 Yeda Research And Development Co. Ltd. Isolated bid polypeptides, polynucleotides encoding same and antibodies directed thereagainst and methods of using same for inducing cell cycle arrest or apoptosis
US8324153B2 (en) 2008-05-06 2012-12-04 New York Blood Center, Inc. Antiviral cell-penetrating peptides
WO2006122931A1 (en) 2005-05-20 2006-11-23 Biovitrum Ab (Publ) Beta-carboline derivatives and theri use as ghsr modulators
EP1891090A2 (en) 2005-06-13 2008-02-27 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic ghrelin receptor antagonists and inverse agonists and methods of using the same
US20090275648A1 (en) 2005-06-13 2009-11-05 Fraser Graeme L Macrocyclic ghrelin receptor antagonists and inverse agonists and methods of using the same
US20070020620A1 (en) 2005-07-14 2007-01-25 Finn M G Compositions and methods for coupling a plurality of compounds to a scaffold
JP2009501731A (ja) 2005-07-21 2009-01-22 ニューサウス イノベーションズ ピティ リミテッド 癌を治療する方法
CA2616396C (en) 2005-07-22 2013-07-23 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R Growth hormone secretagogues
EP1757290A1 (en) 2005-08-16 2007-02-28 Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors
CN105111302A (zh) 2005-09-28 2015-12-02 益普生制药股份有限公司 生长素释放肽类似物
US20070161544A1 (en) 2006-01-06 2007-07-12 Peter Wipf Selective targeting agents for mitcochondria
US20110143992A1 (en) 2006-02-13 2011-06-16 Dennis Taub Methods and Compositions Related to GHS-R Antagonists
US7538190B2 (en) 2006-02-17 2009-05-26 Polychip Pharmaceuticals Pty Ltd Methods for the synthesis of two or more dicarba bridges in organic compounds
US7745573B2 (en) 2006-02-17 2010-06-29 Polychip Pharmaceuticals Pty Ltd. Conotoxin analogues and methods for synthesis of intramolecular dicarba bridge-containing peptides
GB0603295D0 (en) 2006-02-18 2006-03-29 Ardana Bioscience Ltd Methods and kits
CU23592A1 (es) 2006-02-28 2010-11-11 Ct Ingenieria Genetica Biotech Método para prevenir y eliminar las fibrosis y otras formas de depósito patológico en los tejidos aplicando el péptido secretagogo ghrp-6
AU2007227641B2 (en) 2006-03-13 2012-11-29 Liat Mintz Use of ghrelin splice variant for treating cachexia and/or anorexia and/or anorexia-cachexia and/or malnutrition and/or lipodystrophy and/or muscle wasting and/or appetite stimulation
JP2010523466A (ja) 2006-04-13 2010-07-15 グラクソ グループ リミテッド 成長ホルモン分泌促進因子受容体アゴニストとしてのアリールおよびヘテロアリールスルホンアミド類
WO2007127457A2 (en) 2006-04-28 2007-11-08 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Ghrelin/growth hormone releasing peptide/growth hormone secretatogue receptor antagonists and uses thereof
GB0611405D0 (en) 2006-06-09 2006-07-19 Univ Belfast FKBP-L: A novel inhibitor of angiogenesis
US8084022B2 (en) 2006-06-23 2011-12-27 Aegis Therapeutics, Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US8226949B2 (en) 2006-06-23 2012-07-24 Aegis Therapeutics Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US8173594B2 (en) 2006-06-23 2012-05-08 Aegis Therapeutics, Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US7998927B2 (en) 2006-06-23 2011-08-16 Aegis Therapeutics, Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US7425542B2 (en) 2006-06-23 2008-09-16 Aegis Therapeutics, Inc. Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US20090326193A1 (en) 2006-06-23 2009-12-31 Aegis Therapeutics Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
EP2037919A2 (en) 2006-06-30 2009-03-25 Schering Corporation Method of using substituted piperidines that increase p53 activity
KR20090042779A (ko) 2006-06-30 2009-04-30 쉐링 코포레이션 Ｐ53 활성을 증가시키는 치환된 피페리딘 및 이의 사용
US8088733B2 (en) 2006-07-06 2012-01-03 Tranzyme Pharma Inc. Methods of using macrocyclic agonists of the ghrelin receptor for treatment of gastrointestinal motility disorders
EP2051725A4 (en) 2006-07-11 2011-06-15 Harkness Pharmaceuticals Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF GRAIN WITH SATURATION FACTORS
EP2052253A2 (en) 2006-07-26 2009-04-29 Pepscan Systems B.V. Immunogenic compounds and protein mimics
WO2008014216A1 (en) 2006-07-28 2008-01-31 St. Jude Children's Research Hospital Method for treating ocular cancer
US7737174B2 (en) 2006-08-30 2010-06-15 The Regents Of The University Of Michigan Indole inhibitors of MDM2 and the uses thereof
DE602007010664D1 (de) 2006-09-04 2010-12-30 Univ Dundee P53 aktivierende benzoylharnstoff- und benzoylthioharnstoff-verbindungen
WO2008033557A2 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Click chemistry-derived cyclic peptidomimetics as integrin markers
US7897394B2 (en) 2006-09-21 2011-03-01 Intrexon Corporation Endoplasmic reticulum localization signals
JP2010504298A (ja) 2006-09-21 2010-02-12 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー オキシンドール誘導体
BRPI0717169C1 (pt) 2006-09-27 2012-12-04 Ipsen Pharma Sas análogos de grelina substituìda no n-terminal
CA2664365A1 (en) 2006-09-28 2008-04-03 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors
ES2387827T3 (es) 2006-10-05 2012-10-02 New York Blood Center, Inc. Péptidos antivirales helicoidales, de pequeño tamaño, terapéuticos estabilizados
KR100860060B1 (ko) 2006-10-12 2008-09-24 한국과학기술연구원 ＨＩＦ-１α Ｃ-말단 펩타이드와 ＣＢＰ 또는 ｐ３００단백질과의 결합을 정량분석하는 방법 및 상기 방법을이용한 단백질 복합체 형성을 저해하는 억제제의 스크리닝방법
SI2076535T1 (sl) 2006-10-16 2013-07-31 The Salk Institute For Biological Studies Antagonisti somatostatina, selektivni za receptor (SSTR2)
US8691761B2 (en) 2006-10-16 2014-04-08 Jean E. F. Rivier Somatostatin receptor 2 antagonists
EP2997973A1 (en) 2006-11-15 2016-03-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabalized maml peptides and uses thereof
US7932397B2 (en) 2006-11-22 2011-04-26 Massachusetts Institute Of Technology Olefin metathesis catalysts and related methods
CN105061577A (zh) 2006-12-14 2015-11-18 爱勒让治疗公司 双巯基大环化系统
US7981998B2 (en) 2006-12-14 2011-07-19 Aileron Therapeutics, Inc. Bis-sulfhydryl macrocyclization systems
EP2121007A1 (en) 2006-12-21 2009-11-25 Cytos Biotechnology AG Circular ccr5 peptide conjugates and uses thereof
WO2008092281A1 (en) 2007-01-29 2008-08-07 Polyphor Ltd. Template-fixed peptidomimetics
US8889632B2 (en) 2007-01-31 2014-11-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized p53 peptides and uses thereof
CA2677399C (en) 2007-02-09 2016-09-13 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic ghrelin receptor modulators and methods of using the same
CN101244053B (zh) 2007-02-16 2010-12-08 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 以多西他赛为主组分的新的分散体系
CN109627287A (zh) 2007-02-23 2019-04-16 爱勒让治疗公司 三唑大环系统
WO2008106507A2 (en) 2007-02-27 2008-09-04 University Of South Florida Mdm2/mdmx inhibitor peptide
WO2008112941A1 (en) 2007-03-13 2008-09-18 Board Of Regents The University Of Texas System Composition and method for the treatment of diseases affected by a peptide receptor
CN101730708B (zh) 2007-03-28 2013-09-18 哈佛大学校长及研究员协会 缝合多肽
TWI429436B (zh) 2007-04-10 2014-03-11 Helsinn Therapeutics Us Inc 使用生長激素促泌素治療或預防嘔吐之方法
US20080260820A1 (en) 2007-04-19 2008-10-23 Gilles Borrelly Oral dosage formulations of protease-resistant polypeptides
US10716828B2 (en) 2007-05-02 2020-07-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of modulating cellular homeostatic pathways and cellular survival
EP2150537A4 (en) 2007-06-01 2010-09-22 Acologix Inc STABLE PEPTIDE FORMULATION AT HIGH TEMPERATURE
WO2009009727A2 (en) 2007-07-12 2009-01-15 Akela Pharma Srl Ghrh analogs and therapeutic uses thereof
RU2007133287A (ru) 2007-09-05 2009-03-10 Ионов Иль Давидович (RU) Противопсориатическое средство и способ его применения (варианты)
KR20100056523A (ko) 2007-09-11 2010-05-27 몬도바이오테크 래보래토리즈 아게 치료제로서의 ｇｒｆ-1 (1-29) 및 코르티코트로핀-방출 인자의 용도
AU2008303955A1 (en) 2007-09-11 2009-04-02 Mondobiotech Laboratories Ag Use of melanocyte-stimulating hormone release-inhibiting factor as a therapeutic agent in the treatment of Pseudomonas aeruginosa infection
EP2187950A1 (en) 2007-09-11 2010-05-26 Mondobiotech Laboratories AG Use of insulin c-peptide, alone or in combination with glp-1, as a therapeutic agent
US20100298393A1 (en) 2007-09-17 2010-11-25 Peter Vanderklish Modulation of Growth Hormone, DHEA, and Cortisol with Positive Modulators of AMPA Type Glutamate Receptors
WO2009037343A1 (en) 2007-09-21 2009-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of the interaction between mdm2 and p53
WO2009042237A2 (en) 2007-09-26 2009-04-02 Dana Farber Cancer Institute Methods and compositions for modulating bcl-2 family polypeptides
SI2225271T1 (sl) 2007-12-03 2013-10-30 Italfarmaco S.P.A. Novi selektivni analogi somatostatina
JP5653219B2 (ja) 2007-12-31 2015-01-14 ニューヨーク ユニバーシティ 水素結合サロゲートをベースとする人工ヘリックスによるウイルス宿主膜融合の制御
SI2235064T1 (sl) 2008-01-07 2016-04-29 Amgen Inc. Metoda za izdelavo heterodimernih molekul - protitelesa fc z uporabo elektrostatičnih usmerjevalnih učinkov
DK2245464T3 (en) 2008-01-25 2017-02-20 Multivir Inc P53 BIOMARKETS
AU2009206684C1 (en) 2008-01-25 2014-12-04 Massachusetts Institute Of Technology Catalysts for metathesis reactons including enantioselective olefin metathesis, and related methods
US20090275519A1 (en) 2008-02-08 2009-11-05 Aileron Therapeutics, Inc. Therapeutic peptidomimetic macrocycles
US20090326192A1 (en) 2008-04-08 2009-12-31 Aileron Therapeutics, Inc. Biologically active peptidomimetic macrocycles
US20110144303A1 (en) 2008-04-08 2011-06-16 Aileron Therapeutics, Inc. Biologically Active Peptidomimetic Macrocycles
US20110250685A1 (en) 2008-06-03 2011-10-13 Nash Huw M Compositions and methods for enhancing cellular transport of biomolecules
US8343760B2 (en) 2008-06-05 2013-01-01 University Of Maryland, Baltimore p53 activator peptides
EP2310028B1 (en) 2008-06-12 2016-11-16 Ipsen Bioinnovation Limited Fusion proteins for use in the treatment of acromegaly
US20110158973A1 (en) 2008-06-12 2011-06-30 Syntaxin Limited Suppression of cancers
US8796216B2 (en) 2008-06-12 2014-08-05 Syntaxin Limited Suppression of neuroendocrine diseases
AU2009259034B2 (en) 2008-06-12 2013-10-31 Ipsen Bioinnovation Limited Suppression of cancers
WO2009158395A1 (en) 2008-06-25 2009-12-30 Braasch Biotech Llc Compositions and methods for enhanced somatostatin immunogenicity
WO2010011313A2 (en) 2008-07-23 2010-01-28 President And Fellows Of Harvard College Ligation of stapled polypeptides
GB0813873D0 (en) 2008-07-30 2008-09-03 Univ Dundee Compounds
EP2318552B1 (en) 2008-09-05 2016-11-23 TOMA Biosciences, Inc. Methods for stratifying and annotating cancer drug treatment options
WO2010033617A2 (en) 2008-09-16 2010-03-25 The Research Foundation Of State University Of New York Stapled peptides and method of synthesis
CA2737614A1 (en) 2008-09-18 2010-03-25 New York University Inhibiting interaction between hif-1.alpha. and p300/cbp with hydrogen bond surrogate-based helices
CA2737040C (en) 2008-09-19 2017-05-02 Nektar Therapeutics Polymer conjugates of therapeutic peptides
CN102482336B (zh) 2008-09-22 2015-05-06 爱勒让治疗公司 拟肽大环化合物
EP2331567A1 (en) 2008-09-22 2011-06-15 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
AU2009294871A1 (en) 2008-09-22 2010-03-25 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
CA2737921C (en) 2008-09-22 2019-01-15 Aileron Therapeutics, Inc. Methods for preparing purified alpha-helical peptidomimetic macrocycle compositions with low metal ppm levels
AU2009294874A1 (en) 2008-09-22 2010-03-25 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
AU2009294869A1 (en) 2008-09-22 2010-03-25 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
US20110218155A1 (en) 2008-10-10 2011-09-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Chemical modulators of pro-apoptotic bax and bcl-2 polypeptides
JP2010120881A (ja) 2008-11-19 2010-06-03 Keio Gijuku ヒト癌タンパク質ＭＤＭ２とヒト癌抑制タンパク質ｐ５３との相互作用阻害ペプチド及びその使用
KR101298168B1 (ko) 2008-11-21 2013-08-20 충남대학교산학협력단 스네일―ｐ５３ 간의 결합을 저해하는 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 암질환 치료제
US9458202B2 (en) 2008-11-24 2016-10-04 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles with improved properties
WO2010065572A1 (en) 2008-12-04 2010-06-10 The Salk Institute For Biological Studies Sstr1-selective analogs
EP2358748B1 (en) 2008-12-09 2016-07-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods and compositions for specific modulation of mcl-1
US20100152114A1 (en) 2008-12-12 2010-06-17 Univ Of Miami And Usa By Dept Of Veterans Affairs Antioxidant activity of GH-RH Antagonists
JP2012515172A (ja) 2009-01-14 2012-07-05 エルロン・セラピューティクス・インコーポレイテッド ペプチド模倣大環状分子
WO2010083501A2 (en) 2009-01-16 2010-07-22 University Of South Florida Alpha-helix mimetic using a 2,5-oligopyrimidine scaffold
US8217051B2 (en) 2009-02-17 2012-07-10 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
US20100239589A1 (en) 2009-02-23 2010-09-23 Salk Institute For Biological Studies Methods and Compositions for Ameliorating Diabetes and Symptoms Thereof
FR2942798B1 (fr) 2009-03-05 2011-04-08 Centre Nat Rech Scient Peptides utilisables pour le traitement de la leucemie lymphoide chronique
WO2010107485A1 (en) 2009-03-17 2010-09-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York E3 ligase inhibitors
US20100267636A1 (en) 2009-04-20 2010-10-21 Theratechnologies Inc. Use of cytochrome p450-metabolized drugs and grf molecules in combination therapy
US8666718B2 (en) 2009-04-22 2014-03-04 The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Structure of the C-terminal region of the insulin receptor α-chain and of the insulin-like growth factor receptor α-chain
US8076482B2 (en) 2009-04-23 2011-12-13 Hoffmann-La Roche Inc. 3,3′-spiroindolinone derivatives
US8883721B2 (en) 2009-05-12 2014-11-11 Mcgill University Methods of inhibiting the ghrelin/growth hormone secretatogue receptor pathway and uses thereof
US20100303794A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Allergan, Inc. Methods of Treating Urogenital-Neurological Disorders Using Glucagon Like Hormone Retargeted Endopepidases
US20100303791A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Allergan, Inc. Methods of Treating Chronic Neurogenic Inflammation Using Glucagon Like Hormone Retargeted Endopepidases
JP2010286127A (ja) 2009-06-09 2010-12-24 Daikin Ind Ltd 吸着熱交換器
WO2011005219A1 (en) 2009-07-07 2011-01-13 Agency For Science, Technology And Research Novel mdm2 binding peptides and uses thereof
CN102510755A (zh) 2009-07-13 2012-06-20 哈佛大学校长及研究员协会 双功能钉接多肽和其用途
BR112012008075A2 (pt) 2009-08-26 2016-03-01 Novartis Ag compostos de heteroarila tetrassubstituídos e seu uso como moduladores de mdm2 e/ou mdm4
CA2774973A1 (en) 2009-09-22 2011-03-31 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
KR20120081166A (ko) 2009-09-30 2012-07-18 트랜자임 파르마 인크 매크로시클릭 그렐린 수용체 효능제의 염, 용매화물 및 약제학적 조성물 및 이를 사용하는 방법
BR112012008831A2 (pt) 2009-10-14 2019-09-24 Aileron Therapeutics Inc macrociclos de peptideomiméticos aprimorados.
US8017607B2 (en) 2009-10-14 2011-09-13 Hoffmann-La Roche Inc. N-substituted-pyrrolidines as inhibitors of MDM2-P-53 interactions
US20110105389A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Hoveyda Hamid R Macrocyclic Ghrelin Receptor Antagonists and Inverse Agonists and Methods of Using the Same
US20120283269A1 (en) 2009-11-04 2012-11-08 Health Research Inc. Method and Compositions for Suppression of Aging
KR20120099462A (ko) 2009-11-12 2012-09-10 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시건 스피로-옥신돌 ｍｄｍ2 길항제
US20110118283A1 (en) 2009-11-17 2011-05-19 Qingjie Ding Substituted Pyrrolidine-2-Carboxamides
US8088815B2 (en) 2009-12-02 2012-01-03 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
US8658170B2 (en) 2010-01-06 2014-02-25 Joseph P. Errico Combination therapy with MDM2 and EFGR inhibitors
KR101220516B1 (ko) 2010-01-21 2013-01-10 연세대학교 산학협력단 항－ｍｄｍ２를 발현하는 인간 성체줄기세포 및 그의 용도
EP2534140B1 (en) 2010-02-08 2018-04-11 Trustees of Boston College Efficient methods for z- or cis-selective cross-metathesis
US8288431B2 (en) 2010-02-17 2012-10-16 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted spiroindolinones
WO2011106650A2 (en) 2010-02-27 2011-09-01 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Novel p53-mdm2/p53-mdm4 antagonists to treat proliferative disease
WO2011127058A2 (en) 2010-04-09 2011-10-13 The Regents Of The University Of Michigan Biomarkers for mdm2 inhibitors for use in treating disease
US9782454B2 (en) 2010-04-22 2017-10-10 Longevity Biotech, Inc. Highly active polypeptides and methods of making and using the same
WO2011143208A1 (en) 2010-05-13 2011-11-17 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon superfamily peptides exhibiting g protein-coupled receptor activity
KR20130062931A (ko) 2010-05-13 2013-06-13 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션 핵 호르몬 수용체 활성을 나타내는 글루카곤 슈퍼패밀리 펩티드
US8980249B2 (en) 2010-06-03 2015-03-17 University Of Miami Agonists of growth hormone releasing hormone as effectors for survival and proliferation of pancreatic islets
EP2582715B1 (en) 2010-06-16 2018-11-28 The Administrators of the Tulane Educational Fund Growth hormone secretatogue receptor antagonists and uses thereof
US20110313167A1 (en) 2010-06-22 2011-12-22 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Substituted Heterocycles as Therapeutic agents for treating cancer
US20130177979A1 (en) 2010-06-22 2013-07-11 University Of Central Florida Research Foundation, Inc. Methods and compositions for cell permeable stat3 inhibitor
US20130137849A1 (en) 2010-06-24 2013-05-30 Indiana University Research And Technology Corporation Dipeptide linked medicinal agents
RU2580317C2 (ru) 2010-06-24 2016-04-10 Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн Пептидные пролекарства, принадлежащие к суперсемейству амид-содержащих глюкагонов
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
WO2012012352A2 (en) 2010-07-19 2012-01-26 Amidebio, Llc Modified peptides and proteins
US8975232B2 (en) 2010-07-29 2015-03-10 President And Fellows Of Harvard College Macrocyclic kinase inhibitors and uses thereof
CA2807685C (en) 2010-08-13 2020-10-06 Aileron Therapeutics, Inc. P53 derived peptidomimetic macrocycle
JP2013537191A (ja) 2010-09-08 2013-09-30 ユニバーシティー オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケーション ｐ５３−Ｍｄｍ２アンタゴニスト
US20120065210A1 (en) 2010-09-15 2012-03-15 Xin-Jie Chu Substituted hexahydropyrrolo[1,2-c]imidazolones
EP2616095A4 (en) 2010-09-16 2014-03-19 Univ Miami ACCELERATING WOUND HEALING WITH HORMONE FOR RELEASE OF GROWTH HORMONE AND AGONISTS
EP2431035A1 (en) 2010-09-16 2012-03-21 Æterna Zentaris GmbH Novel Triazole Derivatives with Improved Receptor Activity and Bioavailability Properties as Ghrelin Antagonists of Growth Hormone Secretagogue Receptors
CN102399283B (zh) 2010-09-17 2013-05-29 中国农业大学 水貂生长激素释放激素cDNA及其应用
CN102399284B (zh) 2010-09-17 2013-05-29 中国农业大学 狐狸生长激素释放激素cDNA及其应用
US20120071499A1 (en) 2010-09-20 2012-03-22 Xin-Jie Chu Substituted Spiro[3H-Indole-3,6'(5'H)-[1H]Pyrrolo[1,2c]Imidazole-1',2(1H,2'H)-diones
WO2012040459A2 (en) 2010-09-22 2012-03-29 President And Fellows Of Harvard College Beta-catenin targeting peptides and uses thereof
US20130225603A1 (en) 2010-09-27 2013-08-29 Serrata Llc Mdm2 inhibitors for treatment of ocular conditions
US9266860B2 (en) 2010-09-30 2016-02-23 St. Jude Children's Research Hospital Aryl-substituted imidazoles
US9169295B2 (en) 2010-10-13 2015-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Macrocycles and macrocycle stabilized peptides
FR2967072B1 (fr) 2010-11-05 2013-03-29 Univ Dundee Procede pour ameliorer la production de virus et semences vaccinales influenza
CA2817568A1 (en) 2010-11-12 2012-05-18 The Salk Institute For Biological Studies Intellectual Property And Tech Nology Transfer Cancer therapies and diagnostics
CA2817585A1 (en) 2010-11-12 2012-05-18 The Regents Of The University Of Michigan Spiro-oxindole mdm2 antagonists
WO2012076513A1 (en) 2010-12-09 2012-06-14 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-cyano-1-hydroxymethyl-2-phenylpyrrolidine derivatives as inhibitors of mdm2-p53 interactions useful for the treatment of cancer
WO2012083078A2 (en) 2010-12-15 2012-06-21 The Research Foundation Of State University Of New York Croos-linked peptides and proteins, methods of making same, and uses thereof
WO2012083181A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Indiana University Research And Technology Corporation Alpha helix mimetics and methods for using
BR112013014522A2 (pt) 2010-12-16 2017-09-26 Roche Glycart Ag anticorpo anti-cd20 afucosilado e seu uso, composição e método para tratamento de um paciente que sofre de câncer
US20130253011A1 (en) 2010-12-17 2013-09-26 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
EP2474625B1 (en) 2011-01-05 2016-11-02 Daniela Kandioler Method for determining the p53 status of a tumour
EP2474624B1 (en) 2011-01-05 2016-08-17 Daniela Kandioler Response prediction in cancer treatment (p53 adapted cancer therapy)
US20130302909A1 (en) 2011-01-14 2013-11-14 Theratechnologies Inc. Assessment of igf-1 levels in hiv-infected subjects and uses thereof
JP5950587B2 (ja) 2011-02-28 2016-07-13 キヤノン株式会社 多孔質ガラスの製造方法および光学部材の製造方法
JP6239979B2 (ja) 2011-03-04 2017-11-29 ニューヨーク・ユニバーシティ Ｒａｓの調節因子としての水素結合代替大環状分子
CN103415530A (zh) 2011-03-09 2013-11-27 Jitsubo株式会社 新型的含有非肽性交联结构的交联肽、以及该交联肽的合成方法和用于该方法的新型有机化合物
HUE038714T2 (hu) 2011-03-10 2018-11-28 Daiichi Sankyo Co Ltd Dispiropirrolidin származék
CA2834657A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Kinemed, Inc. Chemical modification of apolipoprotein mimetic peptides for the production of therapeutic agents
WO2012173846A2 (en) 2011-06-06 2012-12-20 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
JP2014520120A (ja) 2011-06-17 2014-08-21 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 安定化した変異型ｍａｍｌペプチドおよびその使用
WO2012174423A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 President And Fellows Of Harvard College Stabilized polypeptides as regulators of rab gtpase function
GB201110390D0 (en) 2011-06-20 2011-08-03 Medical Res Council Compounds for use in stabilising p53 mutants
US20120328692A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 University Of Maryland, Baltimore Potent d-peptide antagonists of mdm2 and mdmx for anticancer therapy
CN103889437A (zh) 2011-08-31 2014-06-25 纽约大学 硫醚、醚和烷基胺连接的氢键替代物肽模拟物
EP2753635A4 (en) 2011-09-09 2015-08-12 Agency Science Tech & Res PEPTIDES THAT ACTIVATE P53 PROTEIN
WO2013049250A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Amgen Inc. Heterocyclic compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
US9096684B2 (en) 2011-10-18 2015-08-04 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
WO2013059530A2 (en) 2011-10-18 2013-04-25 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
EP2771008A4 (en) 2011-10-28 2015-04-08 Merck Sharp & Dohme MACROCYCLES INCREASING P53 ACTIVITY AND USES THEREOF
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
CA2761253A1 (en) 2011-12-07 2013-06-07 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
WO2013116829A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 The Trustees Of Princeton University Novel engineered potent cytotoxic stapled bh3 peptides
WO2013123266A1 (en) 2012-02-15 2013-08-22 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
JP6450192B2 (ja) 2012-02-15 2019-01-09 エイルロン セラピューティクス，インコーポレイテッド トリアゾール架橋した、およびチオエーテル架橋したペプチドミメティック大環状化合物
US9890429B2 (en) 2012-02-29 2018-02-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions, kits, and methods for the identification, assessment, prevention, and therapy of cancer
US9880171B2 (en) 2012-03-02 2018-01-30 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. iASPP phosphorylation and metastatic potential
US9216170B2 (en) 2012-03-19 2015-12-22 Hoffmann-La Roche Inc. Combination therapy for proliferative disorders
EP2844249A4 (en) 2012-05-02 2016-03-09 Univ Kansas State MACROCYCLIC AND PEPTIDOMIMETIC COMPOUNDS AS VIRUZIDES AGAINST 3C OR 3C LIKE PROTEASES OF PICORNIVERS, CALICIVIRES AND CORONA VIRUSES
EP2880447B1 (en) 2012-07-31 2019-05-15 Novartis AG Markers associated with sensitivity to inhibitors of human double minute 2 (mdm2)
US20150198619A1 (en) 2012-09-25 2015-07-16 The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Structure of insulin in complex with n- and c-terminal regions of the insulin receptor alpha-chain
CA3113959A1 (en) 2012-09-26 2014-04-03 President And Fellows Of Harvard College Proline-locked stapled peptides and uses thereof
US20150225471A1 (en) 2012-10-01 2015-08-13 President And Fellows Of Harvard College Stabilized polypeptide insulin receptor modulators
US9604919B2 (en) 2012-11-01 2017-03-28 Aileron Therapeutics, Inc. Disubstituted amino acids and methods of preparation and use thereof
WO2014115080A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
AU2014223547B2 (en) 2013-02-28 2017-11-16 Amgen Inc. A benzoic acid derivative MDM2 inhibitor for the treatment of cancer
WO2014138429A2 (en) 2013-03-06 2014-09-12 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and use thereof in regulating hif1alpha
CN110105434A (zh) 2013-03-13 2019-08-09 哈佛大学的校长及成员们 钉合且缝合的多肽及其用途
AU2014227883B9 (en) 2013-03-15 2020-09-10 Life Technologies Corporation Classification and actionability indices for lung cancer
US9198910B2 (en) 2013-04-04 2015-12-01 The Translational Genomics Research Institute Methods for the treatment of cancer
AU2014253932B2 (en) 2013-04-16 2020-04-30 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Companion diagnostic for CDK4 inhibitors
US20160122405A1 (en) 2013-06-06 2016-05-05 President And Fellows Of Harvard College Homeodomain fusion proteins and uses thereof
JP2016523241A (ja) 2013-06-14 2016-08-08 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 安定化されたポリペプチドインスリン受容体調節剤
AU2014286237B2 (en) 2013-07-03 2020-08-20 F. Hoffmann-La Roche Ag mRNA-based gene expression for personalizing patient cancer therapy with an MDM2 antagonist
US9268662B2 (en) 2013-08-01 2016-02-23 Oracle International Corporation Method and system for a high availability framework
US20160022720A1 (en) 2013-08-02 2016-01-28 Children's Hospital Medical Center Compositions and methods for treating disease states associated with activated t cells and/or b cells
JP2017503749A (ja) 2013-10-01 2017-02-02 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 安定化されたポリペプチドおよびその使用
US20160115556A1 (en) 2013-10-19 2016-04-28 Trovagene, Inc. Detecting mutations in disease over time
LT3068393T (lt) 2013-11-11 2022-08-10 Amgen Inc. Kombinuota terapija, įskaitant mdm2 inhibitorių ir vieną arba daugiau papildomų farmaciškai aktyvių agentų, skirta vėžiui gydyti
SG11201604504VA (en) 2013-12-05 2016-07-28 Hoffmann La Roche Novel combination treatment for acute myeloid leukemia (aml)
MX2016008363A (es) 2013-12-23 2016-09-08 Novartis Ag Combinaciones farmaceuticas.
RU2016129953A (ru) 2013-12-23 2018-01-30 Новартис Аг Фармацевтические комбинации
EP3094746A1 (en) 2014-01-14 2016-11-23 Daiichi Sankyo Company, Limited Gene signatures associated with sensitivity to mdm2 inhibitors
WO2015157508A1 (en) 2014-04-09 2015-10-15 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles with pth activity
WO2015179799A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 The General Hospital Corporation DD1alpha RECEPTOR AND USES THEREOF IN IMMUNE DISORDERS
TW201613576A (en) 2014-06-26 2016-04-16 Novartis Ag Intermittent dosing of MDM2 inhibitor
US11344620B2 (en) 2014-09-13 2022-05-31 Novartis Ag Combination therapies
SG11201702175YA (en) 2014-09-24 2017-04-27 Aileron Therapeutics Inc Peptidomimetic macrocycles and formulations thereof
AU2015320549A1 (en) 2014-09-24 2017-04-13 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
WO2016056673A1 (en) 2014-10-09 2016-04-14 Daiichi Sankyo Company, Limited Algorithms for gene signature-based predictor of sensitivity to mdm2 inhibitors
CN106716131B (zh) 2014-10-10 2020-07-24 豪夫迈·罗氏有限公司 Mdm2拮抗剂的癌症疗法的患者个性化方法
US10302644B2 (en) 2014-11-04 2019-05-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for treating multiple myeloma
RU2739942C2 (ru) 2014-12-24 2020-12-30 Дженентек, Инк. Терапевтические, диагностические и прогностические способы для рака мочевого пузыря
BR112017019738A2 (pt) 2015-03-20 2018-05-29 Aileron Therapeutics Inc macrociclos peptidomiméticos e usos dos mesmos
WO2017004548A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
EP3317294B1 (en) 2015-07-02 2023-03-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized anti-microbial peptides
US20170037105A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
WO2017040990A1 (en) 2015-09-03 2017-03-09 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
EP3347372A4 (en) 2015-09-10 2019-09-04 Aileron Therapeutics, Inc. PEPTIDOMIMETIC MACROCYCLES AS MODULATORS OF MCL-1
EP3432904A4 (en) 2016-03-21 2020-03-11 Aileron Therapeutics, Inc. COMPANION DIAGNOSTIC TOOL FOR PEPTIDOMIMETIC MACROCYCLES
WO2017205786A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Aileron Therapeutics, Inc. Cell permeable peptidomimetic macrocycles
US20170360881A1 (en) 2016-06-17 2017-12-21 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
KR101525754B1 (ko) 2015-06-09
WO2008121767A3 (en) 2009-01-08
ES2430067T3 (es) 2013-11-18
JP2016094476A (ja) 2016-05-26
CN101730708A (zh) 2010-06-09
KR20090126308A (ko) 2009-12-08
KR101623985B1 (ko) 2016-05-25
EP3159352A1 (en) 2017-04-26
JP2010522769A (ja) 2010-07-08
EP2508531A1 (en) 2012-10-10
BRPI0809366B8 (pt) 2021-05-25
IL221062B (en) 2018-06-28
AU2008232709A1 (en) 2008-10-09
JP5631201B2 (ja) 2014-11-26
HK1140215A1 (en) 2010-10-08
CN101730708B (zh) 2013-09-18
JP6363122B2 (ja) 2018-07-25
BRPI0809366B1 (pt) 2021-02-23
US20170066799A1 (en) 2017-03-09
US20140011979A1 (en) 2014-01-09
KR20140117695A (ko) 2014-10-07
WO2008121767A2 (en) 2008-10-09
BRPI0809366A8 (pt) 2019-01-29
EP3159352B1 (en) 2023-08-02
KR20160061439A (ko) 2016-05-31
US20100184645A1 (en) 2010-07-22
CA2682174C (en) 2021-04-06
US10301351B2 (en) 2019-05-28
AU2008232709B2 (en) 2014-05-29
EP2142562A2 (en) 2010-01-13
IL221062A0 (en) 2012-08-30
US8592377B2 (en) 2013-11-26
AU2008232709C1 (en) 2015-01-15
IL201227A (en) 2017-11-30
JP2018044018A (ja) 2018-03-22
IL201227A0 (en) 2010-05-31
JP2020007344A (ja) 2020-01-16
US9556227B2 (en) 2017-01-31
JP2014193932A (ja) 2014-10-09
ES2610531T3 (es) 2017-04-28
EP2142562B1 (en) 2013-07-03
EP2508531B1 (en) 2016-10-19
CA2682174A1 (en) 2008-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2021203014B2 (en) Stapled and stitched polypeptides and uses thereof
BRPI0809366A2 (pt) Polipeptídeos interligados
US8957026B2 (en) Beta-catenin targeting peptides and uses thereof
ES2874525T3 (es) Péptidos grapados bloqueados con prolina y usos de los mismos
AU2017202063A1 (en) Stitched polypeptides

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 23/02/2021, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 28/03/2008 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF