FR2571363A1 - Nouveaux derives substitues en 1 du methoxy-4 trimethyl-2,3,6 benzene, leur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant - Google Patents
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Abstract
L'INVENTION CONCERNE UN COMPOSE DE FORMULE II: (CF DESSIN DANS BOPI) AINSI QUE SES ISOMERES ET SES SELS, FORMULE DANS LAQUELLE A, B ET C SONT EGAUX A 0 OU 1, R, R, R, R, R ET RH, ALKYLE C-C, ET R EST UN SUBSTITUANT AYANT DIVERSES SIGNIFICATIONS. L'INVENTION CONCERNE EGALEMENT UN PROCEDE DE FABRICATION DE CES COMPOSES ET DES COMPOSITIONS MEDICAMENTEUSE ET COSMETIQUE CONTENANT LESDITS COMPOSES. UTILISABLE POUR LE TRAITEMENT DE L'ACNE.
Description
NOUVEAUX DERIVES SUBSTITUES EN1 DU METHOXY-4 TRIMETHYL-2,3,6
BENZENE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET COMPOSITIONS
MEDICAMENTEUSE ET COSMETIQUE LES CONTENANT
L'invention concerne de nouveaux composés chimiques constitués par des dérivés substitués en 1 du méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzene, ainsi que le procédé de préparation permettant d'obtenir ces nouveaux composés. L'invention concerne aussi l'utilisation de ces nouveaux composés, soit en cosmétique, soit comme préparations pharmaceutiques dans le traitement des affections dermatologiques liées à un
désordre de la kératinisation (différenciation - proliféra-
tion),---------- dans le traitement des affections dermato-
logiques ou autres à composante inflammatoire et/ou immuno-
allergique, dans le traitement des maladies de dégénérescen-
ce du tissu conjonctif et des tumeurs, dans le traitement
du psoriasis rhumatoide ainsi que comme préparation pharma-
ceutique dans le domaine ophtalmologique, et notamment dans le traitement des cornéopathies. En outre, ces composés peuvent être utilisés dans le traitement de l'atopie telle
que l'eczéma.
L'action thérapeutique de la vitamine A sous sa forme acide,aldéhyde ou alcool est bien connue en dermatologie (voir à cet égard la publication "EXPERIENTIA", volume 34, pages 1105-1119 (1978)); cette action dans le traitement des proliférations cutanées, de l'acné, du psoriasis et des affections analogues sera désignée ci-après par l'expression
générique "action de type rétinoide".
Il faut distinguer les rétinoides des caroténoides car ces familles de produits n'ont ni les mêmes propriétés toxicologiques, ni les mêmes propriétés pharmacologiques (voir publication de Richard Peto dans le "Cancer Surveys"
Vol. 2, No. 2, 1983 "The marked differences between carote-
noids and retinoids: methodological implications for
biochemical epidemiology").
257-1363
2- On a constaté que des produits ayant une structure analogue à la vitamine A présentaient également une action de type rétinoide, mais que l'effet secondaire d'hypervitaminose toxique pouvait, pour certains composés, être multiplié par un facteur plus petit que le facteur multiplicatif de
l'effet rétinoique recherché (voir à cet égard "EUR. J. MED.
CHEM.-CHIMICA THERAPEUTICA, Janvier-février 1980, 15, No. 1, pages 9-15); P. Loeliger et coll. ont décrit,dans cette dernière publication, un dérivé de formule (I):
CH3 H CH3 H
H C C CH CO CHH
HC CH H HH
On a constaté, selon l'invention, que l'on pouvait remplacer la chaîne substituante du composé de formule (I) par une autre chaîne substituante comportant un ou deux noyaux benzéniques, sans perdre pour cela le bénéfice de
l'action de type rétinoide de ces composés.
L'invention a donc pour objet le produit industriel
nouveau que constitue un nouveau composé chimique corres-
pondant à la formule générale (II) _R3 A IilliI: A {c[ cj 1.7 (II)
C H3 35 R
ou ses isomères ainsi que les sels correspondants, formule dans laquelle a, b et c sont des entiers pouvant prendre, indépendamment l'un de l'autre, les valeurs 0 ou 1; R1, R2, R3, R4, R5 et R6 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle en Cl-C61 R7 représente: - un radical C-N; - un radical oxazolinyle; - le radical CH20R8; R8 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1-C6, un radical mono ou polyhydroxyalkyle C2-C6, un radical cyclopentyle, un radical cyclohexyle, OR8 pouvant en outre représenter un radical tétrahydropyrranyle; - un radical correspondant à la formule (III)
_C - R
(III) No formule dans laquelle R9 représente a) un atome d'hydrogène, un radical alkyle Cl-C6, un
radical NR'R", R' et R", identiques ou différents, représen-
tant un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1-C6, un
radical alkényle C3-C4, un radical cyclopentyle ou cyclo-
hexyle ou encore un radical aralkyle ou aryle éventuellement substitué(s), R' et R" pouvant former un hétérocycle avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, le radical R' N pouvant, en outre, être le reste d'un aminoacide ou de
'R"
la glucosamine;
b) un radical -OR10 o R10 représente un atome d'hydro-
gène, un radical alkyle C1-C18, un radical mono ou poly-
hydroxyalkyle C2-C6.
Parmi les radicaux alkyle Cl-C18 particulièrement utili-
sables dans les significations du radical R10, on citera, de préférence, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, éthyl-2
hexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyle.
Parmi les radicaux alkyle Cl-C6, particulièrement utili- sables dans les siqnifications des radicaux R 1 à 6, R8, R9,'R et R", on citera les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle et, de préférence, pour R1 à R6, le radical méthyle.
Parmi les radicaux aryle substitués ou non particulière-
ment utilisables dans les significations des radicaux R' et R", on préfère le radical phényle éventuellement substitué
par un atome d'halogène, un hydroxyle ou un alkoxy C1-C6.
Parmi les radicaux aralkyle particulièrement utilisables dans les significations des radicaux R' et R", on préfère le radical benzyle ou le radical phénétyle, éventuellement
substitués par un groupe hydroxyle ou un groupe alkoxy.
Lorsque les radicaux R' et R" forment un hétérocycle avec l'atome d'azote sur lequel ils se rattachent, celui-ci est, de préférence, un radical pipéridino, morpholino,
pipérazino, pyrrolidino ou (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazino.
Les composés de formule (II) particulièrement préférés sont ceux de structure R7
CH H CH3 I
3 1 31
H H
B3 H3Co 3C
o R7 a les significations précédemment indiquées.
Les composés de formule (II) ou--- leurs isomères peuvent se présenter sous forme de leurs sels; il peut s'agir soit de sels de zinc, d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'une amine organique lorsqu'ils comportent au moins une fonction acide libre, soit de sels d'un acide minéral ou organique, notamment de chlorhydrate, de bromhydrate ou de
citrate, lorsqu'ils comportent au moins une fonction amine.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des nouveaux composés de formule (II). Selon l'invention, la synthèse des composés de formule (II) consiste à faire réagir un composé de formule (IV): CH3 ! H0
H30
}. (IV)
H3CO CH3
sur un composé de formule (V):
R3 RV
R2R i p c30 B4 C., R4 6 formules dans lesquelles Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, a, b et c, ont les significations précédemment indiquées,sous réserve que R7 ne peut représenter le groupe de formule (III)
quand R9 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle CI-C6.
Dans les formules (IV) et (V), les groupes B et Bi représentent, l'un un groupe carbonyle, alors que l'autre est: a) ou bien un groupement méthylène-triarylphosphonium de formule (VI): _CH2 - P X Y (Vi) o X est un groupement aryle et Y un anion monovalent d'un acide organique ou inorganique; b) ou bien un groupement méthylène-diaikoxyphosphinyle de formule (VII): iCH2p -(Viip !
o Z représente un alkoxy C!-C4.
Lorsque B et B1 représentent, l'un un groupe carbonyle, et l'autre un groupement méthylène-triarylphosphonium, la réaction est effectuée en présence d'un alcoolate de métal alcalin, tel que le méthylate de sodium, ou en présence d'un oxyde d'alkylène éventuellement substitué par un groupe alkyle, éventuellement dans un solvant tel que le chlorure de méthylène ou le diméthylformamide. La température de réaction est comprise entre la température ambiante et la
température d'ébullition du mélange réactionnel.
Lorsque B et B1 représentent, l'un, un groupe carbonyle, et l'autre un groupement méthylène-dialkoxyphosphinyle, la réaction est effectuée en présence d'une base et, de préférence, en présence d'un solvant organique inerte; la réaction peut être effectuée, par exemple, au moyen d'hydrure de sodium dans du benzène, du toluene, du diméthylformamide, du tétrahydrofuranne, du dioxanne, du diméthoxy-l,2 éthane ou également au moyen d'un alcoolate, par exemple au moyen de méthylate de sodium, dans le méthanol; la réaction est, de préférence, effectuée dans un intervalle de température compris entre 0 C et le point d'ébullition du mélange réactionnel. La condensation peut être également réalisée en utilisant une base minérale, telle que la potasse ou la
soude, dans un solvant organique, tel que le tétrahydro-
furanne. On peut ajouter au mélange réactionnel un éther-
couronne susceptible de complexer le cation métallique contenu dans la base, ce qui permet d'augmenter la force de celle-ci. Les composés de formule (IV) et (V) sont des composés
connus ou peuvent être préparés par des méthodes connues.
Le composé de formule (II) obtenu par le procédé de préparation selon l'invention peut subir des modifications fonctionnelles du substituant R7. Parmi les modifications fonctionnelles de ce substituant R7, on citera, par exemple, la saponification d'un ester d'acide carboxylique ou la réduction du groupe ester d'acide carboxylique en groupe hydroxyméthyle. Le groupe hydroxyméthyle peut également
être oxydé en groupe formyle, ou bien estérifié ou éthérifié.
D'autre part, un groupe carboxyle peut être converti en un
sel, un ester, un amide, un alcool ou en un groupe acétyle.
--------------- Un groupe ester d'acide carboxylique peut être converti en groupe acétyle. Le groupe acétyle peut être converti en groupe alcool secondaire par réduction, et le groupe alcool secondaire peut lui-même être alkylé ou acylé par des modes opératoires connus. Toutes ces modifications fonctionnelles peuvent être réalisées par des
modes opératoires connus en soi.
Les composés de formule (II) sont obtenus à l'état de mélanges cis/trans qu'on peut séparer, si on le désire, de manière connue en soi, en les composés cis et trans ou
ou isomériser en composés entièrement trans.
Selon l'invention, on a constaté que les composés de formule (II) ont une action de type rétinoide et conviennent
particulièrement bien pour traiter les affections dermato-
logiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation prolifération), ainsi que les affections
dermatologiques ou autres à composanhinflammatoire et/ou immuno-
allergique, notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, les acnés séniles,solaires et les acnés médicamenteuses ou professionnelles, les formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et les autres troubles de la kératinisation, et notamment les ichtyoses et états ichtyosiformes, la maladie de Darier, les kératodermies palmo-plantaires, les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen plan, toutes proliférations dermatologiques
bénignes ou malignes, sévères ou étendues; ils sont égale-
ment actifs contre le psoriasis rhumatoîde et dans le traite-
ment de l'atopie cutanée comme l'eczéma.
Enfin, ils trouvent une application dans le domaine
ophtalmologique, notamment pour le traitement des cornéo-
pathies.
Ces composés présentent une bonne activité dans le test
d'inhibition de l'ornithine décarboxylase (ODC) après induc-
tion, par "tape stripping", chez le rat nu (Dermatologica 169 No. 4 (1984) "A Rapid and Simple Test System for the Evaluation of the Inhibitory Activity of Topical Retinoids on Cellotape Stripping Induced ODC Activity in the Hairless
Rat", M. BOUCLIER and al).
Ce test est admis comme mesure de l'action des rétinoides
sur les phénomènes de prolifération cellulaire.
A titre d'indication, dans ce test, l'application topique de 25 nmoles/cm du composé de l'exemple 2, s'est révélée
inhiber significativement (60 % d'inhibition) l'activité ODC.
Les composés selon l'invention présentent une excellente activité comédolytique dans le test sur la souris Rhino décrit par BONNE et al. dans International Journal of Cosmetic
Science 3, 23-28 (1981).
Cette expérimentation est effectuée sur la peau de souris Hairless Rhino préconisée comme modèle de screening d'agents comédolytiquespar VAN SCOTT, en 1972, et basée sur l'image histologique. Cette technique a été reprise par BONNE proposant la quantification du test. La surface de la peau de la souris Rhino présente en effet des formations kystiques dont l'orifice étroit d, rapporté au diamètre du kyste DE définit, selon BONNE, un "profil comédonien" caractéristique. Sur la zone dorsale et interscapulaire, le rapport d,voisin de 0,4 à 0,7 chez le témoin, s'élève après application topique de la substance à tester, en solution,à r D> 1 souris Hairless Rhino males ou femelles, âgées de 2 mois et demi au début de l'expérience, ont été réparties en trois lots: Le premier lot est traité par une solution acétonique de la substance à étudier à la concentration désirée. On applique 200 pl de solution sur le dos, 5 jours consécutifs
par semaine pendant 3 semaines.
Le deuxième lot est traité par. une solution acétonique
du produit de référence à une concentration donnée.
Le troisième lot est traité par l'acétone.
24 heures après la dernière application, on sacrifie les
souris par dislocation des vertèbres cervicales. Deux frag-
ments de peau dorsale sont prélevés sur la zone traitée.
La- technique histologique de BONNE consiste à fixer au KARNOVSKY, à postfixer dans le tétroxyde d'osmium déshydraté, puis à inclure dans l'Epon. Les blocs sont coupés à 2 pm d'épaisseur. Les coupes sont colorées au bleu de toluidine
et observées au microscope.
Les mesures de d ( ouverture du comédon) et de D (diamètre du comédon) (exprimées en gm) sont effectuées avec
un analyseur d'image semi-automatique.
Selon ce protocole, les composés des exemples 2 et 14 ont été testés à la concentration de 0,1 % dans l'acétone, le produit de référence étant l'acide rétinoique à la même concentration. Le rapport r a été trouvé respectivement égal à 1,35 + 0,04 et 1,11 + 0,10. Ces composés présentent, dans ce test, une activité sensiblement égale à celle de l'acide rétinoique. La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de formule (II) et/ou un de ses isomères et/ou un
de ses sels.
Lorsque les composés selon l'invention sont utilisés par voie topi-
que, on observe une bonne activité de ces composés sur une très grande gamme de dilution; on peut utiliser, notamment, des concentrations en produit actif allant de 0,0005 % à 2 % en poids. Il est
bien entendu possible d'utiliser des concentrations supé-
rieures lorsque ceci est rendu nécessaire pour une applica-
tion thérapeutique particulière; toutefois, les concentra-
tions préférées en produit actif sont comprises entre
0,002 % et 1 % en poids. Les compositions topiques se pré-
sentent, avantageusement, sous la forme d'onguents, de gels,
de crèmes, de pommades, de poudres, de teintures, de solu-
tions, de suspensions, d'émulsions, de lotions, de sprays,
de timbres, de tampons imbibés. Les composés selon l'inven-
tion sont mélangés à des supports inertes non toxiques, généralement liquides ou pâteux, appropriés au traitement
par voie topique.
Les composés selon l'invention peuvent être utilisés par voie entérale. Par voie orale, on administre les composés selon l'invention à raison d'environ 2 pg jusqu'à 2 mg par jour et par kg de poids corporel; une posologie excessive 1 1 peut se manifester sous la forme d'une hypervitaminose A reconnaissable à ses symptômes et pouvant faire craindre à une toxicité hépatique nécessitant un contrôle biologique de la fonction hépatique. La dose nécessaire peut être administrée en une ou plusieurs prises.
Pour l'administration par voie orale, les formes appro-
priées sont, par exemple, les comprimés, les gélules, les dragées, les sirops, les suspensions, les émulsions, les
solutions, les poudres, les granulés; un mode d'adminis-
tration préféré consiste à utiliser des gélules contenant
de 0,1 mg à environ 1 mg de produit actif.
Les composés selon l'invention peuvent également être administrés par voie parentérale sous forme de solutions ou suspensions pour perfusions ou injections intraveineuses ou intramusculaires. Dans ce cas, on administre les composés selon l'invention à raison d'environ 2 ig jusqu'à 2 mg par jour et par kg de poids corporel; un mode d'administration préféré consiste à utiliser des solutions ou suspensions
contenant de 0,01 mg à 1 mg environ de produit actif par ml.
Lorsque les composésselon l'invention sont utilisés par voie oculaire, ils se présentent avantageusement sous
forme de solutions ou de poudres à diluer pour collyre.
Le support pharmaceutiquement acceptable peut comporter de l'eau, de la gélatine, du lactose, de l'amidon, du talc,
de la vaseline, de la gomme arabique, des polyalcoylène-
glycols, du stéarate de magnésium. Les comprimés, poudres, dragées, granulés ou gélules peuvent contenir des liants, des charges, des supports pulvérulents. Les solutions, crèmes, suspensions, émulsions ou sirops peuvent contenir des diluants,
des solvants, des épaississants.
Les composés de formule (II), leurs isomères ou leurs sels selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et, notamment, dans le traitement de l'acné, des séborrhées et de la chute des cheveux et pour la repousse des cheveux ainsi que dans le traitement des peaux physiologiquement sèches. Enfin, ils ont un pouvoir
préventif et curatif contre les effets néfastes du soleil.
La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (II) et/ou un de ses isomères et/ou un de ses sels; cette composition peut se présenter sous forme de lotion, gel, crème, savon, shampooing ou
analogues.
La concentration en produit actif dans les compositions cosmétiques selon l'invention est comprise entre 0,0005 et
2 % et, de préférence, entre 0,01 et 1 % en poids.
Dans le traitement des désordres sus-mentionnés, les composés selon l'invention, utilisés dans les compositions ___________--_ --ci-dessus définies, agissent en accroissant
la production épithéliale folliculaire des cellules non-
adhérentes, délogeant ainsi et faisant partir le contenu du comédon acnéique. Ces composés réduisent la taille des glandes sébacées et inhibent partiellement la sécrétion
du sébum.
Les compositions selon l'invention peuvent contenir
des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmé-
tiquement actifs et, notamment: - des agents hydratants comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée,
- des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques tels que ceux dé-
crits dans les brevets français 1.472.021, 1.505.874, 1.560.250,
2.002.461, 2.035.799, 2.011.940, 2.060.407, 2.126.996,
2.133.991, 2.133.992, 2.139.876, 2.158.018, 2.296.406,
2.428.436, 2.468.362, 2.446.277, 2.447.189 et le brevet des Etats-
Unis d'Amérique 2.332.418, et en particulier, la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzylcystéamine, leurs sels et leurs dérivés, la tioxolone, ou encore le peroxyde de benzoyle, - des antibiotiques tels que l'érythromycine et ses
esters, par exemple ceux décrits dans le brevet des Etats-
Unis d'Amérique 2.862.921 ou la demande de brevet français
85.05785, la néomycine, les tétracyclines,ou les polyméthy-
lène-4,5 isothiazolones-3 telles que décrites dans le brevet français 2 492 3764 - des agents favorisant la repousse des cheveux8 comme le "Minoxidil' (diamino-2,4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3)
et ses dérivés, le Diazoxide (chlorométhyl-3 benzothiadiazine-
1,2,4 dioxyde-lgl, le PhénytoTn (diphényl-5,5, imidazolidine-
dione-2,4), l'iodure d'oxapropanium ou encore l'anthraline et ses dérivés,
des agents anti-inflammatoires (stéroldiens et non-
stéroidiens) - des caroténoides et, notamment, le -carotène,
- des agents anti-psoriasiques comme les acides eicosa-
tétraynoique-5,8,11,14 et triynoique-5,8,11, leurs esters et leurs amides, l'anthraline et ses dérivés tels que ceux décrits dans les brevets français: 2.113.952, 2.492.372, 2.492.373, 2o495.934, 2o499o556, ou les demandes de brevets français 84o09203 et 84.10324 ou le brevet des EtatsUnis
d'Amérique 4.299.846, les dérivés --------------------
naphtaléniques et naphtoquinoniques tels que ceux décrits dans le brevet des Etats-inis d'Amérique 4.229.478, le brevet européen
7985 ou le J.I.D. 84 (4) 358 (1985).
Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents de sapidité, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B tels que ceux décrits dans les brevets français 1. 179.387 ou 2.528.420 et des agents anti-oxydants tels que l'a-tocophérol,
le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène.
Pour mieux faire comprendre l'objet de l'invention, on va
en décrire maintenant plusieurs exemples de réalisation.
Tous les composés obtenus dans les exemples 1 à 14 sont de
structure trans.
EXEMPLE 1
Préparation du composé de formule: CH$ CH c02Cff^
CH3O CH$
A une suspension de 10,1 g de bromure de méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzyltriphénylphosphonium dans 50 cm de
tétrahydrofuranne, on ajoute à -70 C,15 cm3 de butyllithium.
On laisse remonter la température à -30 C pendant 30 mn puis
on ajoute, à -70 C, une solution de méthoxycarbonyl-4-d -
méthyl cinnamaldéhyde dans le minimum de tétrahydrofuranne.
On agite pendant une heure à -70 C, puis on laisse remonter le mélange réactionnel à la température ambiante. On verse sur une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et on extrait à l'éther. Apres séchage de la phase organique, le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (solvant = hexane/acétate d'éthyle-97,5/2,5) puis il est recristallisé dans l'éthanol. On obtient 3,4 g d'un composé possédant les caractéristiques suivantes: point de fusion: 120 C 1 max: 326 nm spectre UV: = 28000 (chloroforme) Analyse élémentaire:
C H 0
Calculé 78,83 7,48 13,70 Trouvé 78,67 7,53 13,88
EXEMPLE 2
Préparation du composé de formule:
CH3 CHU 02
H3C On chauffe au reflux pendant une heure une solution de 1,8 g de composé obtenu dans l'exemple 1, en solution dans
cm d'éthanol et 5 cm3 d'eau contenant 1 g de potasse.
On refroidit et on acidifie par de l'acide chlorhydrique 2N.
Apres extraction à l'éther, évaporation du solvant et recristallisation dans l'acétone, on obtient 1,2 g d'un produit possédant les caractéristiques suivantes: point de fusion: 224C spectre UV: { max = 326 nm (chloroforme)
ú = 27'600
Analyse élémentaire
' C H 0
Calculé 78,54 7,19 14,26 Trouvé 78,55 7,22 14,12
EXEMPLE 3
Préparation du composé de formule:
CH- CCCH3
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple i dans lequel le méthoxycarbonyl-4-a-méthyl cinnamaldéhyde est remplacé par le méthoxycarbonyl-4 benzaldéhyde. Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'hexane. Il possède les caractéristiques suivantes:
point de fusion: 104 C -
spectre UV: {a = 19600 ( méthanol) Analyse élémentaire:
C H 0
Calculé 77,39 7,14 15,46 Trouvé 77,26 7,13 15,25
EXEMPLE 4
Préparation du composé de formule:
CH3 CHO
CH3. -.C
C30. CH3
A une suspension de 15,2 g de bromure de méthoxy-4 triméthyl-2,3,6-benzyltriphénylphosphonium dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute, à -70'C, 20 cm3 de solution 1,6 M de butyllithium. On laisse remonter la température
vers 0 C et on agite pendant 30 mn à cette température.
On refroidit à -70 C et on ajoute goutte à goutte une solu-
tion de 5,4 g de diméthoxyméthyl-4 benzaldéhyde dans 2 cm de dichlorométhane. On agite pendant 1 h 30 à -70 C puis on laisse revenir à température ambiante. On ajoute 10 cm
d'acide chlorhydrique 1N. Le produit est extrait à l'éther.
Après évaporation du solvant et recristallisation dans
l'isopropanol, on obtient 4,4 g de cristaux jaune pale.
Ce produit possède les caractéristiques suivantes: point de fusion: 104 C spectre UV: { =18000 ( éthanol =18000( tao) Analyse élémentaire:
__C H O
Calculé 81,40 7,19 11,41 Trouvé 81,21 7,15 11,57
EXEMPLE 5
Préparation du composé de formule: CH3 C02C2Hs
3
CH30 CH3
On dissout 2,87 g de phosphonoacétate de triéthyle dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne. -On ajoute 1,3 g de potasse
broyée et on agite à température ambiante pendant 15 mn.
On introduit goutte à goutte une solution de 3 g de l'aldéhyde
obtenu dans l'exemple 4 dans 15 cm de tétrahydrofuranne.
On agite pendant une heure puis on dilue le mélange réaction-
nel avec du toluene. On filtre sur silice. On obtient, après recristallisation dans l'éthanol, 2 g de cristaux jaunes. Ce produit possède les caractéristiques suivantes: point de fusion: 115 C spectre UV: max 335 nm ( éthanol) is 29000 Analyse élémentaire: l _ _ _ _ _ _l_ _ C | H 0 Calculé 78,83 7,45 13,70 Trouvé 78,79 7,52 13,60 35...
EXEMPLE 6
Préparation du composé de formule: CH3 o CH CC2C2m5
*CH3 CH3
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 5, dans lequel le phosphonoacétate de triéthyle est remplacé par l'éthoxycarbonyl-3 méthyl-2 propen-2-yl
phosphonate de diéthyle.
Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'isopropanol; il possède les caractérigues suivantes: point de fusion: 101 C spectre UV: max = 355 nm (chloroforme) s=42000 Analyse élémentaire: c20 H. o 2o0, Calculé 79,97 7,74 12,29 Trouvé 79,87 7,71 12,25
EXEMPLE 7
Préparation du composé de formule: cH3 CH3 c%0
CH3 CH
303 0O
CH30 CH3
On refroidit à 0 C une solution de 1 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 30 cm3 de ttrahydrofuranne. On lithium et d'aluminium dans 30 cm de tétrahydrofuranne. On ajoute lentement entre 5 et 10 C une solution de 8 g du
composé obtenu dans l'exemple 1 dans 40 cm3 de tétrahydro-
furanne. On maintient à cette température pendant 1 heure puis on ajoute 5 cm d'acétate d'éthyle. Apres addition d'eau, extraction à l'éther, évaporation du solvant et recristallisation dans l'hexane, on obtient 5,4 g de cristaux blancs. Ce produit possède les caractéristiques suivantes: Point de fusion: 89 C spectre UV: max = 302 nm (éthanol)
= 30000
Analyse élémentaire:
C H O
Calculé 81,95 8,13 9,92 Trouvé 81,90 8,15 9,95 ,95
_,,
EXEMPLE 8
Préparation du composé de formule:
CH3 CH X,CHO
H3c H
CH30 CH3 On dissout 4,5 g de composé obtenu dans l'exemple 7 dans cm d'éther. On
ajoute une suspension de 8 g de bioxyde de manganèse dans 90 cm d'hexane. On agite pendant 2 heures puis on ajoute à nouveau 8 g de bioxyde de manganèse. Après
3 heures d'agitation supplémentaires,on filtre-sur célite.
Le solvant est évaporé et le résidu est chromatographié sur
gel de silice (éluant: toluene). On obtient 3,1 g de cris-
taux-jaunes. Ce produit possède les caractéristiques suivantes: point de fusion: 65 C spectre UV: { max = 345 nm (chloroforme) Analyse élémentaire: c H o Calculé 82,46 7,55 9,99 Trouvé 82,35 7,52 10,02
EXEMPLE 9
Préparation du composé de formule:
CH3 CH3 C02C2HS
H3C
CH30 CH3
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 5, dans lequel l'aldéhyde obtenu dans l'exemple 4 est remplacé par l'aldéhyde obtenu dans l'exemple 8. Le produit est recristallisé dans l'éthanol; il possède les caractéristiques suivantes: point de fusion: 93 C spectre UV: {X max = 348 nm (chloroforme) is = 35000 Analyse élémentaire _: _ _| 0
C H 0
Calculé 79,97 7,74 12,29 Trouvé 79,85 7,78 12,10
EXEMPLE 10
Préparation du composé de formule: CH3. Co2H CH3
CH30 CH3
Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé décrit dans l'exemple 5 selon le mode opératoire décrit dans
l'exemple 2.
Le produit est recristallisé dans un mélange eau-acétone (50/50); il possède les caractéristiques suivantes: point de fusion: 184 C spectre UV: max = 348 nm (chloroforme) c= 28500 Analyse élémentaire: c H 0 Calculé 78,23 6,88 14,89 Trouvé |78,47 6,95 14,85
EXEMPLE 11
Préparation du composé de formule:
CH C02H
CH30 CH3
Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé décrit dans l'exemple 3 selon le mode opératoire décrit dans
l'exemple 2.
Le produit est recristallisé dans l'acide acétique; il possède les caractéristiques Suivantes: point de fusion: 214 C spectre UV À{ max = 313 nm (méthanol) spectre UV: ú=19100 Analyse élémentaire:
C H 0
Calculé 77,00 6,80 16,19 Trouvé 76,94 6,74 16,21
2571 363
EXEMPLE 12
Préparation du composé de formule: CH30 CH30 a X Ce compose est obtenu par hydrolyse du composé décrit dans l'exemple 9 selon le mode opératoire décrit dans
l'exemple 2.
Le produit est recristallisé dans un mélange eau-acétone (50/50); il possède les caractéristiques suivantes: point de.fusion: 193 C spectre uv: { max = 350 nm (chloroforme) s=33000 Analyse élémentaire
C'H 0
Calculé 79,53 723 13,24 O Trouvé 79,43 7,25 13,06
EXEMPLE 13
Préparation du composé de formule:
C
CHs C02H
CH30 CH3
Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé décrit dans'l'exemple 6 selon le mode opératoire décrit dans
l'exemple 2.
Le produit est recristallisé dans l'acétone; il possède les caractéristiques suivantes: Point de fusion: 208 C spectre UV:Àmax353 nm (chloroforme) spectreU V:la = 39500 Analyse élémentaire:
C H 0
Calculé 79,53 7,23 13,24 Trouvé 79,38 7,29 13,16
EXEMPLE 14
Préparation du composé de formule:
CONHC2H$
CH$ CH$
CHpC On chauffe pendant 3 heures à 50OC, 1,39 g de composé obtenu dans l'exemple 2 et 0,8 g de carbonyl diimidazole dans 40 cm3 de diméthylformamide. On laisse refroidir et on ajoute 2 cm d'éthylamine. Après une heure à température ambiante, on dilue par 100 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on filtre sur gel de silice. On obtient 1,42 g de produit brut qui, après recristallisation dans l'éthanol, possède les
caractéristiques suivantes: -
Point de fusion: 162 C Spectre UV: {X ma7x 5 322 nm (chloroforme) Analyse élémentaire:
C H N O
Calculé 79,30 8,04 3,85 8,80 Trouvé 79,13 8,14 3,79 8,86
EXEMPLE 15
On prépare la formulation suivante destinée à être conditionnée dans une gélule:
- Composé de l'exemple 1................ 0,050 g-
- Amidon de mais........................ 0,060 g - Lactose, q.s.p.........
............. 0,300 g Les gélules utilisées sont constituées de gélatine..DTD: d'oxyde de titane et d'un conservateur.
On administre à un individu adulte 1 à 3 gélules par jour pour le traitement du psoriasis et on constate une
amélioration significative au bout de 30 jours environ.
EXEMPLE 16
On prépare un gel en réalisant la formulation suivante: - Composé de l'exemple 2................. 0,025 g - Erythromycine base.................
. 4,000 g - Butylhydroxytoluène................... 0,050 g Hydroxypropyl-cellulose vendue par la Société HERCULES sous le nom de "KLUCEL HF" 2,000 g - Ethanol (à 95 ), q.s.p................. 100,000 g Ce gel est appliqué sur une peau à dermatose ou une..DTD: peau acnéique 1 à 3 fois par jour et on constate une amélio-
ration significative dans un délai compris entre 6 et 12
semaines selon la gravité du cas traité.
EXEMPLE 17
On prépare une solution à 0,10 % en réalisant la formu-
lation suivante: - Composé de l'exemple 2.................. 0,1 g Polyéthylène glycol (masse moléculaire = 400).............................
... 80,0 g - Ethanol (à 95 ), q.s.p................. 100,0 g Cette solution est appliquée sur une peau acnéique 1 à..DTD: 3 fois par jour et on constate une amélioration significa-
tive dans un délai compris entre 6 et 12 semaines selon la
gravité du cas traité.
EXEMPLE 18
On prépare une lotion anti-séborrhéique en réalisant la formulation suivante: - Composé de l'exemple 6............. 0,025 g - Propylèneglycol................... 5,000 g - Butylhydroxytoluène............... 0, 100 g - Ethanol (à 95 ), q.s.p............. 100,000 g Cette lotion est appliquée deux fois par jour et on constate une amélioration significative dans un délai compris
entre 2 et 6 semaines.
EXEMPLE 19
On prépare une crème anti-séborrhéique en réalisant la formulation suivante: - Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous le nom de "Myrj 52" par la Société "Atlas"..................... . 4 g - Mélange d'esters laurique de sorbitol et de sorbitan, polyoxyéthyléné à moles d'oxyde d'éthylène vendu sous le nom de "Tween 20" par la Société. "Atlas"..... 1,8 g - Mélange de mono et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de GELEOL par la Sté "GATTEFOSSE".....
............ 4,2 g - Propylène glycol...................... 10 g Butylhydroxyanisole................... 0,01 g Butylhydroxytoluène.........DTD: .......... 0,02 g - Alcool céto-stéarylique............. 6,2 g..DTD: Conservateurs......................... q.s.
- Perhydrosqualène...................... 18 g
- Mélange de triglycérides caprylique-
caprique vendu sous la dénomination de "'Miglycl 812" par la Société "Dynamit Nobel". 4 g - S-carboxyméthyl cystéine.............. 3 g Triéthanolamine 99 %.................. 2,5 g - Composé de l'exemple 14....
.........0,02 g..DTD: 2 5 7 1363
- Eau............................ qsp 100 g
EXEMPLE 20
On prépare une crème anti-séborrhéique en réalisant la formulation suivante: - Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde éthy-
lène)vendu sous le nom de "Myrj 52" par la Socié-
té"Atlas"........................ 4 g - Mélange d'esters laurique de sorbitol et de sorbitan, polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylène, vendu sous le nom de "Tween 20" par la Société "Atlas".... 1,8 g - Mélange de mono et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de GELEOL"par la Sté "GATTEFOSSE".. ................. 4,2 g - Propylène glycol.. ...................10 g - Butylhydroxyanisole................. 0, 01 g -Butylhydroxytoluène................... 0,02 g - Alcool cétostéarylique.. ............ 6,2 g
- Conservateurs........................ q.s.
- Perhydrosqualène...................... 18 g
- Mélange de triglycérides caprylique-
caprique vendu sous la dénomination de "Miglyol 812" par la Société "Dynamit Nobel". 4 g - Amino-5 carboxy-5 thia-3 pentanoate de benzylthio2 êthylammonium. ....... 3 g - Compose de: l'exemple 14............... 0, 02 g - Eau....... qsp 100 g
EXEMPLE 21
On prépare une lotion anhydre en procédant au mélange des ingrédients suivants: - Ethanol............................... 45 g - Propylène glycol...................... 44,85 g - Diméthyléther du polytétrahydrofuranne 10 g - Composé de l'exemple 2.......... 0,1 g Butylhydroxytoluène................... 0,05 g
EXEMPLE 22
On prépare un gel filtrant en procédant au mélange des ingrédients suivants: - Alcool éthylique. .........44 g - Propylène glycol............
.....44,15 g - Polymère de l'acide acrylique vendu sous..DTD: la dénomination "CARBOPOL 940" par la So-
ciété "GOODRICH CHEMICAL CO"...........g...
- Triéthanolamine 99 %.............. 0,5 g - Butylhydroxyanisole..........
... 0,01 g - Butylhydroxytoluène............... 0,02 g - Eau purifiée.....DTD: ................10 g - Composé de l'exemple 2............. 0,02 g..DTD: - Dihydrate de l'acide téréphtalylidène-
3,3' dicamphosulionique -10,10'.... 0,5 g
EXEMPLE 23
On prépare une crème anti-acnéique en procédant au
mélange des ingrédients suivants: -
- Mélange de stéarates de glycérol et de polyéthylène glycol (75 moles) vendu sous le nom de Gelot 64 par la Société GATTEFOSSE...................
.... 15 g - Huile de noyau polyoxyéthyl6née à 6 moles..DTD: d'oxyde d'éthylène vendue sous le nom de "Labra-
fil M 2130 CS" par la Société "GATTEFOSSE"... 8 g - Perhydrosqualène......
...0........... 10 g - Colorant.............................. qs Conservateurs......................... qs Parfums.........................DTD: ...... qs Tioxolone............................. 0,4 g - Polyéthylène glycol de masse moléculaire 400.. 8 g - Eau purifiée........................DTD: . 58,5 g - Sel disodique de l'acide éthylène diamine tétracétique.........DTD: ................. 0,05 g - Composé de l'exemple 2................ 0,05 g..DTD: EXEMPLE 24
On prépare une lotion pour la repousse des cheveux en procédant au mélange des ingrédients suivants: - Propylène glycol................. 20 g Ethanol.......................... 34,92 g - Polyéthylène glycol de masse moléculaire 400 40 g - Eau.............................. 4 g Butylhydroxyanisole.............. 0,01 g - Butylhydroxytoluène............
0,02 g - Composé de l'exemple 2........... 0,05 g Minoxidil............DTD: ............ 1 g..DTD: EXEMPLE 25
On prépare une crème anti-acné en procédant au mélange des ingrédients suivants: - Stearate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous le nom de "Myrj 52" par la Société "Atlas"........ 4 g Mélange d'esters laurique de sorbitol et de sorbitan, polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylène vendu sous le nom de "Tween 20" par la Société "Atlas"-. 1,8 g - Mélange de mono et distéarate de glycérol 4,2 g Propylène glycol................... 10 g - Butylhydroxyanisole..........
... 0,01 g - Butylhydroxytoluène............... 0,02 g - Alcool cétostéarylique........... 6,2 g - Conservateurs..................... qs Diméthyl éther du polytétrahydrofuranne 18 g..DTD: - Mélange de triglycérides caprylique -
caprique vendu sous la dénomination de "Miglyol 812" par la Sté "Dynamit Nobel". 4 g - Composé de l'exemple 14........... 0,02 g - Eau....... i....
................. qsp 100 g..DTD: EXEMPLE 26
On prépare un gel anti-acné en réalisant la formulation suivante: Composé de l'exemple 14........... 0,05 g - Alcool isopropylique..........
.. 40 g - Polymère de l'acide acrylique vendu sous la dénomination "CARBOPOL 940T1 par la Société "GOODRICH CHEMICAL CO"........... 1 g Triéthanolamine 99 %.............. 0,6 g Butylhydroxyanisole..............DTD: . 0,01 g Butylhydroxytoluène............... 0,02 g - Tioxolone..........DTD: ............... 0,5 g - Propylène glycol.................. 8 g - Eau purifiée...................... qsp 100 g..DTD: EXEMPLE 27
On prépare une crème filtrante en réalisant la formulation suivante: Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène)vendu sous le nom de "Myrj 52" par la Société "Atlas"................ 4,4 g - Alcool céto-stéarylique........... 6,2 g - Mélange de mono et distéarate de glycérol (GELEOL).......................... 4,3 g - Butylhydroxyanisole...
.......... 0,05 g - Butylhydroxytoluène............... 0,05 g - Gomme de xanthane................. 0,25 g - Myristate d'isopropyle............ 4 g - Composé de l'exemple 14............. 0,1 g..DTD: - Dihydrate de l'acide téréphtalylidène-
3,3' dicamphosulfonique-10,10'.... 2 g - Triéthanolamine 99 %............. . 1 g - Eau déminéralisée................. qsp 100 g
EXEMPLE 28
On prépare une lotion pour la repousse des cheveux en procédant au mélange des ingrédients suivants: - Propylène glycol.............. 13,96 g Polyéthylène glycol de masse moléculaire: 300............. 40 g Polyéthylène glycol de masse moléculaire 1500.............. 32 g Isopropanol........ 12 g - Butylhydroxyanisole........... 0,01 g Butylhydroxytoluène........... 0,02 g - Composé de l'exemple 14....... 0, 01 g - Minoxidil..................... 2 g
SXEMPLE 29
Il s'agit d'un kit anti-acné comprenant deux parties: a) on prépare un gel en réalisant la formulation suivante: - alcool éthylique.............. 48,4 g - Propylene glycol.............. 50 g - Polymère de l'acide acrylique vendu
sous la dénomination "CARBOPOL 940"-
par la Société "GOODRICH CHEMICAL CO" 1 g - Diisopropanolamine 99 %....... 0,3 g - Butylhydroxyanisole........... 0,05 g - Butylhydroxytoluène......
.... 0,05 g - a-tocophérol.................. 0,1 g - Composé de l'exemple 14. 0,1 g Dans cette partie, on peut remplacer le composé de..DTD: l'exemple 14 par celui de l'exemple 2.
b) On prépare un gel en réalisant la formulation suivante: - Alcool éthylique.............. 5 g - Propylène glycol.............. 5 g - Sel disodique de l'acide éthylène diamine tétracétique.......... 0,05 g Polymère de l'acide acrylique vendu sous la dénomination "CARBOPOL 940" par la Société "GOODRICH CHEMICAL CO"......... 1 g - Triéthanolamine 99 %.
....... 1 g - Lauryl sulfate de sodium...... 0,1 g - Eau purifiée.........DTD: ......... 75,05 g - Peroxyde de benzoyle hydraté à 25 % 12,8 g Le mélange des deux gels se fera extemporanément, poids..DTD: pour poids.
Il est bien entendu que les exemples ci-dessus décrits ne sont aucunement limitatifs et pourront donner lieu à toutes modifications désirables, sans sortir pour cela du
cadre de l'invention.
Claims (24)
1. Composé correspondant à la formule (II) _ _ I I Dc I.R7
3 H1, CP P
NFC C1 I,..
:11111 tCIa R4 3CO CH3 H R2 (l ou ses isomères ainsi que les sels correspondants, formule dans laquelle a, b et c sont des entiers pouvantprendre, indépendamment l'un de l'autre, les valeurs 0 ou 1; R1, R2, R3, R4, R5 et R6 représentent, indépendamment un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle en C 1-C6 R7 représente - un radical C=N - un radical oxazolinyle - le radical CH2OR8 R8 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1-C 6 un radical mono ou polyhydroxyalkyle C2-C6, un radical cyclopentyle, un radical cyclohexyle, OR8 pouvant en outre représenter un radical têtrahydropyrranyle; - un radical correspondant à la formule (III) c/_ R il (III) formule dans laquelle Ra représente a) 'u n atome d'hydrogène, un radical alkyle C1-C6 un
radical NR'R", R' et R", identiques ou différents, représen-
tant un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1-C6, un
3 radical alknyle C3-C4, un radical cyclopentyle ou cyclo-
hexyle ou encore un radical aralkyle ou aryle éventuellement substitué(s), R' et R" pouvant former un hétérocycle avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, le radical R' N pouvant, en outre, être le reste d'un aminoacide ou de la glucosamine;
b) un radical -OR10 o Ri0 représente un atome d'hydro-
gène, un radical alkyle Cl-C18, un radical mono ou poly-
hydroxyalkyle C2-C6.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R1, R2, R3, R4, R5 et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R7 désigne un radical carboxyle, un radical alcoxycarbonyle, un radical formyle, un radical hydroxyméthyle ou un radical amino-carbonyle. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule:
7
CH3 H CH3
HC j H B H3C/,I C eCfC <Cf9X
H3CO / CH
3 3
o R7 a les significations données dans la revendication 1..
4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, ledit
composé étant un sel d'un composé correspondant à la formule (II) (ou à un isomère), caractérisé par le fait que ledit sel est un sel de zinc, d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'une amine organique, lorsque le composé de formule (II) (ou un isomère) comporte au moins une fonction acide libre, ou un sel d'acide minéral ou organique, notamment chlorhydrate, bromhydrate ou citrate, lorsque le composé de formule (II)
(ou un isomère) comporte au moins une fonction amine.
5. Procédé de préparation d'un composé selon l'une des
revendications 1 à 4, caractérisé par le fait que l'on fait
réagir un composé de formule (IV):
H30 CH3
sur un composé de formule (V)':
R3 RS
R1R
20.w :.
I formules dans lesquelles R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, a, b et c, ont les significations indiquées à la revendication 1, so-us réserve que R7 ne peut représenter le groupe de formule (III)
--C --R (III).
9il quand R9 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle Cl-C6, les groupes B et B dans les formules (IV) et (V) ci-dessus représentant, l'un un groupe carbonyle, alors que.l'autre est: a) ou bien un groupement méthylène-triarylphosphonium de formule (VI):
-CH--P [X] -Y (VI)
o X est un groupement aryle et Y un anion monovalent d'un acide organique ou inorganique; b) ou bien un groupement méthylène- dialkoxyphosphinyle de formule (VII):
- C "2P[ 2 (VII).
o Z représente un alkoxy C1-C4.
6. Procédé selon la revendication 5, dans lequel B et B1 représentent l'un un groupe carbonyle et l'autre un groupe méthylène- triarylphosphonium, caractérisé par le fait que
la réaction des composés (IV) et (V) est effectuée en pré-
sence d'un alcoolate de métal-alcalin, tel que le méthylate de sodium, ou en présence d'un oxyde d'alkylène éventuellement substitué par un groupe alkyle, notamment dans un solvant tel que le chlorure de méthylène ou le diméthylformamide,
la température de réaction étant comprise entre la tempé-
rature ambiante et la température d'ébullition du mélange réactionnel. 7. Procédé selon la revendication 5, dans lequel B et B
représentent, l'un un groupe carbonyle et l'autre un grou-
pement méthylène-dialkoxyphosphinyle, caractérisé par le fait que la réaction'des composés (IV) et (V) est effectuée en présence d'une base et, de préférence, en présence d'un solvant organique inerte, dans un intervalle de température compris entre 0 C et le point d'ébullition du mélange
réactionnel.
8. Procédé selon l'une des revendications 5 à 7,
caractérisé par le fait que le composé obtenu par réaction des composes de formule (IV) et (V) subit ultérieurement
des modifications fonctionnelles du substituant R7.
9. Procédé selon la revendication 8, dans lequel le substituant R7 est un groupe carboxyle, caractérisé par le fait que la modification de R7 est une conversion en un sel,
un ester, un amide ou un alcool.
10. Composition médicamenteuse, caractérisée par le fait
qu'elle comporte, dans un support pharmaceutiquement accep-
table, au moins un composé selon l'une des revendications 1 à
4. 11. Composition selon la revendication 10, caractérisée par le fait qu'elle est destinée au traitement des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation
(différenciation - prolifération) et des affections derma-
tologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immuno-allergique, notamment au traitement des acnés, de l'ichtyose et des états ichtyosiformes, de la maladie de Darier,: des kératodermies
palmo-plantaires, des leucoplasies et des états leucoplasi-
formes, de toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, du lichen et du psoriasis, du psoriasis rhumatolde, des atopies cutanées comme l'eczéma ou au traitement
d'affections ophtalmologiques telles que les cornéopathies.
12. Composition selon l'une des revendications 10 ou 11,
utilisable par voie topique, caractérisée par le fait que
la concentration en composé(s) selon l'une des revendications
1 à 4 est comprise entre 0,0005 % et 2 % en poids.
13. Composition selon la revendication 12, caractérisée par le fait que la concentration en composé(s) selon l'une
des revendications 1 à 4 est comprise entre 0,02 % et 1 %
en poids.
14. Composition selon l'une des revendications 10 à 13,
caractérisée par le fait qu'elle est administrable par voie topique, notamment sous forme d'onguent, de gel, de crème, de pommade, de poudre, de teinture, de solution, de suspension, d'émulsion, de lotion, de spray, de timbre ou de tampon imbibé.
15. Composition selon l'une des revendications 10 ou 11,
caractérisée par le fait qu'elle est utilisable par voie entérale. 16. Composition selon la revendication 15, utilisable par voie orale, caractérisée par le fait qu'elle est administrée à raison d'environ 2 pg jusqu'à 2 mg de composé(s) selon l'une
des revendications 1 à 4, par jour et par kg de poids corporel.
17. Composition selon la revendication 16, caractérisée par le fait qu'elle est présentée sous forme de gélules contenant de 0,1 mg à environ 1 mg de composé(s) selon l'une
des revendications 1 à 4.
18. Composition selon l'une des revendications 10 ou 11,
caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de solution ou suspension destinée à être administrée par voie parentérale. 19. Composition selon la revendication 18, caractérisée par le fait qu'elle est administrée à raison de 2 pg jusqu'à
2 mg de composé(s) selon l'une des revendications 1 à 4,
par jour et par kg de poids corporel.
20. Composition selon l'une des revendications 18 ou 19,
caractérisée par le fait qu'elle contient,par ml de solution ou suspensionde 0,01 à 1 mg de composé(s) selon l'une des
revendications 1 à 4.
21. Composition selon l'une des revendications 10 ou 11,
caractérisée par le fait qu'elle est administrable par voie oculaire. 22. Composition selon la revendication 10, caractérisée par le fait que le support pharmaceutiquement acceptable de la composition renferme au moins un produit pris dans le groupe formé par l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon,
le talc, la vaseline, la gomme arabique, les polyalcoylène-
glycols, le stearate de magnésium, les diluants, les solvants,
les épaississants.
23. Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un support cosmétiquement acceptable,
au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 4.
24. Composition selon la revendication 23, caractérisée par le fait qu'elle est utilisée, en hygiène corporelle et capillaire, dans le traitement de l'acné, des séborrhées, de la chute des cheveux, pour la repousse des cheveux, dans le traitement des peaux physiologiquement sèches et dans la
prévention et le traitement des effets néfastes du soleil.
25. Composition selon l'une des revendications 23 ou 24,
caractérisée par le fait que le(s) composé(s) selon l'une
des revendications 1 à 4 est (sont) présent(s) à une concen-
tration comprise entre 0,0005 et 2 % en poids et, de préféren-
ce, entre 0,01 et 1%.
26. Composition selon l'une des revendications 23 à 25,
caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de
lotion, de gel, de crème, de savon ou de shampooing.
27. Composition selon l'une des revendications 10 à
26, caractérisée par le fait qu'elle contient des additifs
inertes ou pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs.
28. Composition selon la revendication 27, caractérisée par le fait que les additifs sont pris dans le groupe formé par les agents hydratants, les agents anti-séborrhéiques et anti-acnéiques, les antibiotiques, les agents favorisant la repousse des cheveux, les agents anti-inflammatoires, les caroténoides, les agents anti-psoriasiques, les agents de sapidité, les agents conservateurs, les agents stabilisants, les agents régulateurs d'humidité, les agents régulateurs de pH, les agents modificateurs de pression osmotique, les agents émulsionnants, les filtres UV-A et UV-B et les agents anti-oxydants.
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Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| EP0051514A1 (fr) * | 1980-10-23 | 1982-05-12 | SOCIETE DE RECHERCHES INDUSTRIELLES S.O.R.I. Société anonyme dite: | Dérivé d'acide cinnamoyl-cinnamique, son procédé de préparation et son application en thérapeutique |
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|---|---|---|---|---|
| US4326055A (en) * | 1977-12-22 | 1982-04-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stilbene derivatives |
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-
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Patent Citations (1)
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Non-Patent Citations (1)
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|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 81, 1974, page 558, résumé no. 120813m, Columbus, Ohio, US; G. NYBRAATEN et al.: "Improved O-methylation of carotenoids", & ACTA CHEM. SCAND., SER. B 1974, 28(5), 584-6 * |
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